《原著》あたらしい眼科29（5）：669.678，2012c細菌性結膜炎および細菌性角膜炎に対する1.5％レボフロキサシン点眼液（DE-108点眼液）の第III相臨床試験大橋裕一＊1井上幸次＊2秦野寛＊3外園千恵＊4＊1愛媛大学大学院医学系研究科視機能外科学分野＊2鳥取大学医学部視覚病態学＊3ルミネはたの眼科＊4京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学PhaseIIIClinicalTrialof1.5％LevofloxacinOphthalmicSolution（DE-108）inBacterialConjunctivitisandBacterialKeratitisYuichiOhashi1）,YoshitsuguInoue2）,HiroshiHatano3）andChieSotozono4）1）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,3）HatanoEyeClinic,4）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：細菌性結膜炎および細菌性角膜炎患者における1.5％レボフロキサシン点眼液（1.5％LVFX点眼液，DE-108点眼液）の有効性と安全性を検討する．対象および方法：細菌性結膜炎患者221例，細菌性角膜炎患者17例を対象にオープンラベルで多施設共同試験を実施した．有効性は抗菌点眼薬臨床評価のガイドラインおよび日本眼感染症学会の効果判定基準に従い臨床効果より，安全性は副作用の発現率より評価した．結果：有効率は細菌性結膜炎で100.0％（170/170例），細菌性角膜炎でも100.0％（6/6例）であった．著効率は細菌性結膜炎で90.6％（154/170例），細菌性角膜炎で100.0％（6/6例）であった．副作用発現率は2.9％（7/238例）で，重篤な副作用は認められなかった．結論：1.5％LVFX点眼液は外眼部感染症に対して高い有効性と安全性を示した．また，高い著効率から，早期のqualityoflife改善が期待される．Purpose：Toevaluatetheefficacyandsafetyof1.5％levofloxacin（LVFX）ophthalmicsolutionintreatingbacterialconjunctivitis（BC）andbacterialkeratitis（BK）.SubjectsandMethods：221patientswithBCand17patientswithBKenrolledinanopen-labeled,multicenterstudy.Efficacyandsafetywereevaluatedonthebasisofclinicalefficacyandtheincidenceofadversedrugreactions（ADR）,respectively.Result：Theefficacyratewas100.0％forbothBCgroup（170/170）andBKgroup（6/6）.Therespectivemarkedefficacyrateswere90.6％（154/170）and100.0％（6/6）.TheoverallincidenceofADRwas2.9％（7/238）.NoseriousADRwasobserved.Conclusion：Theseresultsindicatethat1.5％LVFXophthalmicsolutionishighlyeffectiveagainstmajorbacterialinfectionsoftheexternaleye,withgoodsafety.Inaddition,thehighmarkedefficacyratesuggeststhat1.5％LVFXophthalmicsolutionmightimprovepatientqualityoflifeduringtheearlyperiodofdisease.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（5）：669.678,2012〕Keywords：細菌性結膜炎，細菌性角膜炎，レボフロキサシン，キノロン系，第III相臨床試験．bacterialconjunctivitis,bacterialkeratitis,levofloxacin,quinolone,phaseIIIclinicaltrial.はじめに広い抗菌スペクトル，強い抗菌力，そして良好な組織移行性から，キノロン系抗菌点眼薬が外眼部感染症治療の第一選択薬として使用されている．これまでに数多くのキノロン系抗菌点眼薬が開発されているが，そのなかでも，レボフロキサシン（levofloxacin：LVFX）は，中性付近での水溶性が高く，良好な眼内移行を示すことから最も点眼液に適しており1,2），0.5％LVFX点眼液（クラビットR点眼液0.5％）として2000年に発売されて以来，高い有効性と安全性をもとに汎用されてきた．〔別刷請求先〕大橋裕一：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学大学院医学系研究科視機能外科学分野Reprintrequests：YuichiOhashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,Shitsukawa,Toon,Ehime791-0295,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（89）669 キノロン系抗菌薬は，細菌のDNAジャイレースおよびト表2試験実施医療機関一覧（試験実施時，順不同，敬称略）ポイソメラーゼIVを阻害することによりDNA複製を阻止することで抗菌力を示す．PK-PD（PharmacokineicsPharmacodynamics）理論からは濃度依存的な薬剤に分類されており，安全性面で問題がない限りにおいて，眼組織中濃度を最大限に高めることで治療効果のさらなる向上と耐性菌の出現抑制も期待できるとされている3,4）．1.5％LVFX点眼液は，LVFXの高い水溶性を活かし，従来の0.5％LVFX点眼液を高濃度化した製剤である．ウサギでの検討において用量依存的な眼組織移行を示すことが確認されており1），ヒトにおいても高い眼組織移行が期待されるほか，その非臨床試験結果から，クラビットR点眼液0.5％と同等の安全性を確保できると推察されている5）．実際，アメリカではすでに，1.5％LVFX点眼液（販売名IQUIXR）が，2007年より角膜潰瘍を対象疾患として医療現場で使用されており，多数例において，その有効性および安全性が確認されているところである6）．わが国ではこれまで治療効果の向上および耐性菌出現抑制を目的とした高濃度キノロン系抗菌点眼薬の臨床試験の報告はない．今回，高濃度製剤化した1.5％LVFX点眼液について，細菌性結膜炎および細菌性角膜炎を対象とし，有効性と安全性をオープンラベルの多施設共同試験で検討したので報告する．I対象および方法本試験は，ヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し，以下の対象および方法で実施された．1.対象おもな選択基準・除外基準は表1に示した．対象は全国24医療機関（表2）において受診した細菌性結医療機関名試験責任医師名医療法人社団さくら有鄰堂板橋眼科医院板橋隆三さど眼科佐渡一成堀之内駅前眼科黒田章仁医療法人社団博陽会おおたけ眼科つきみ野医院大竹博司医療法人湘陽会ルミネはたの眼科秦野寛医療法人社団秀光会かわばた眼科川端秀仁医療法人社団富士青陵会なかじま眼科中島徹むらまつ眼科医院村松知幸たはら眼科田原恭治医療法人仁志会西眼科病院岩西宏樹医療法人社団景和会大内眼科大内景子医療法人幸友会岡本眼科クリニック岡本茂樹医療法人聖光会鷹の子病院眼科島村一郎医療法人社団馨風会徳島診療所中川尚高田ようこアイクリニック高田洋子金井たかはし眼科高橋義徳東京女子医科大学東医療センター眼科松原正男医療法人社団シー・オー・アイいしだ眼科石田玲子医療法人創正会イワサキ眼科医院岩崎直樹杉浦眼科杉浦寅男医療法人財団神戸海星病院眼科片上千加子医療法人出田会出田眼科病院佐々木香る医療法人社団松六会道玄坂糸井眼科医院糸井素純特定医療法人財団明徳会総合新川橋病院眼科薄井紀夫膜炎および細菌性角膜炎患者であり，選択基準は7歳以上の性別および入院・外来を問わない患者で，細菌性結膜炎患者の場合は眼脂および結膜充血のスコアがそれぞれ（＋）以上，細菌性角膜炎患者の場合は角膜浸潤のスコアが（＋）以上の症例とした．試験開始前にすべての被験者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．表1おもな選択基準および除外基準1）おもな選択基準（1）7歳以上である（2）臨床所見より細菌性結膜炎または細菌性角膜炎と診断された患者で，以下の基準を満たす①細菌性結膜炎：眼脂および結膜充血のスコアがそれぞれ（＋）以上②細菌性角膜炎：角膜浸潤のスコアが（＋）以上2）おもな除外基準（1）臨床所見より，細菌以外による眼感染またはこれらの混合感染が否定できない（2）臨床所見より，アレルギー性結膜炎が疑われる，または試験期間中に症状が発現する恐れがある（3）同意取得3カ月以内に内眼手術（レーザー治療を含む）および角膜屈折矯正手術の既往を有する（4）試験期間中に使用する予定の薬剤に対し，薬物アレルギーの既往歴がある（5）同意取得前1週間以内に抗生物質，合成抗菌薬が投与された（6）同意取得前1週間以内に副腎皮質ステロイド剤（眼瞼以外への皮膚局所投与は可とする）が投与された（7）コンタクトレンズの装用が必要である670あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（90） 表3検査・観察スケジュール有害事象については，被験薬との因果関係は問わず，被験0日目3日目7日目14日目試験中止時薬投与後に観察されたすべての自覚症状の発現・悪化および試験責任医師・分担医師が医学的に有害と判断した他覚所見被験者背景○の発現・悪化を有害事象とした．また，有害事象のうち，被点眼遵守状況○○○○自覚症状○○○○○験薬との因果関係が明確に否定できないものを副作用とし他覚所見○○○○○た．視力検査○○○臨床検査については0日目および試験終了時または中止時臨床検査○○○に，血液学的検査，血液生化学検査および尿検査を実施し，細菌検査○○○○○臨床検査値の異常変動の有無を確認した．有害事象○○○○○眼科的検査については0日目および試験終了時または中止時に，5m試視力表（またはそれに相当するもの）を用いて2.試験方法視力を測定し，その推移について検討した．a.試験薬剤4.併用薬剤および併用療法被験薬である1.5％LVFX点眼液として，1ml中にLVFX試験期間中の併用薬剤に関しては，被験薬以外の抗菌薬水和物15mg含有する防腐剤を含まない微黄色.黄色澄明（抗生物質，合成抗菌薬），副腎皮質ステロイド剤（眼瞼を除な水性点眼液を用いた．く皮膚局所投与は可）およびすべての眼局所投与製剤を禁止b.試験デザイン・投与方法した．ただし，細菌性角膜炎に対する散瞳剤の点眼は認め本試験はオープンラベルによる多施設共同試験として実施た．した．また，試験期間中の併用療法に関しては，眼に対するレー被験者から文書による同意取得後，試験期間に移行した．ザー手術，観血的手術およびコンタクトレンズの装用を禁止被験薬の用法用量は細菌性結膜炎については1回1滴，1した．日3回とし，細菌性角膜炎については1回1滴，1日3.85.評価方法回（症状に応じて適宜増減可）とした．点眼期間は14日間a.有効性（許容範囲17日以内）とした．ただし，すべての自覚症状・主要評価項目は，臨床効果とし，抗菌点眼薬臨床評価のガ他覚所見が消失した場合には7日目で終了可とした．イドライン（案）および日本眼感染症学会の制定した効果判試験開始時（0日目），3日目，7日目，14日目の来院時に定基準（1985年）に基づき，「著効」，「有効」，「無効」，「悪表3のスケジュールに定められた検査・観察を実施した．化」の4段階に分類し，本剤の評価を行った（表4）．3.検査・観察項目および検査・観察時期副次評価項目は，検出菌の消失日数，主症状の消失日数，被験者背景については年齢，性別および眼の合併症の有無主症状，自覚症状・他覚所見の合計スコアの推移とした．などに関する情報を収集した．両眼が細菌性結膜炎または細菌性角膜炎を罹患していた場自覚症状については異物感，流涙，眼痛，眼掻痒感および合には，選択基準を満たし，かつ主症状の点数が高いほうの羞明について，その症状の程度を確認し（.）.（＋＋＋）点で点眼を評価対象眼とし，主症状の点数が同じ場合には，自覚症数化した．他覚所見については眼脂，結膜充血，結膜浮腫，状・他覚所見の点数の合計が高いほうの眼とした．また，合眼瞼腫脹，角膜浸潤，角膜上皮欠損，前房内炎症，角膜浮腫計スコアも同じ場合には，右眼を評価対象眼とした．および毛様充血について，その所見の程度を確認し（.）.初診時の細菌検査で複数の菌が検出された場合において（＋＋＋）点で点数化した．自覚症状，他覚所見の点数化の基準は，特定菌（Haemophilusinfluenzae，Moraxellaspecies，は以下のとおりとした．Pseudomonasaeruginosa，Streptococcuspneumoniae，（＋＋＋）：症状・所見が高度のものStaphylococcusaureus）が検出された場合はこれを起炎菌と（＋＋）：症状・所見が中等度のものし，特定菌以外の菌のみが検出された場合は検出された菌す（＋）：症状・所見が軽度のものべてを起炎菌として取り扱った．（±）：症状・所見がほぼないものb.安全性（.）：症状・所見がないもの安全性は，有害事象および副作用，臨床検査値の異常変細菌検査については評価対象眼の患部を綿棒で擦過して検動，眼科的検査（視力検査）結果の推移をもとに評価した．体を採取し，カルチャースワブに封入し，三菱化学メディエ6.解析方法ンス株式会社が分離，同定および薬剤感受性試験を実施し有効性の解析対象集団の検討には，最大の解析対象集団た．（FAS：FullAnalysisSet）を対象とし，診断名別に解析を（91）あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012671 表4臨床効果判定基準著効：3日目の観察までに検出菌が消失し，かつ7日目の観察までに主症状が消失しているもの．ただし7日目の観察までに自覚症状・他覚所見の合計スコアが1/4以下にならないものは有効とする．有効：以下1.3のいずれかを満たすもの．1．7日目の観察までに検出菌が消失し，かつ14日目の観察までに主症状が消失しているもの．ただし14日目の観察までに自覚症状・他覚所見の合計スコアが1/4以下にならないものは無効とする．2．3日目の観察までに検出菌が消失し，かつ7日目の観察までに自覚症状・他覚所見の合計スコアが1/2以下になったもの．3．検出菌が消失しなくても，7日目の観察までに自覚症状・他覚所見の合計スコアが1/3以下になったもの．無効：有効以上に該当する効果を示さなかったもの．悪化：有効以上に該当する効果を示さず，かつ主症状または自覚症状・他覚所見の合計スコアが0日目の観察より悪化したもの．検出菌の消失とは，以下のいずれかを満たす場合とする．①0日目の細菌検査で，特定菌（インフルエンザ菌，モラクセラ菌，緑膿菌，肺炎球菌，黄色ブドウ球菌）が検出され，以降の細菌検査でその特定菌が検出されなかった場合（特定菌以外の菌の有無は問わない）．②0日目の細菌検査で，特定菌が検出されないが，特定菌以外の菌が検出され，以降の細菌検査でその菌が検出されなかった場合．行った．主要評価項目である臨床効果については，分布を集計し，有効率の95％信頼区間を算出した．副次評価項目のうち，検出菌の消失日数および主症状の消失日数については，3日目，7日目，14日目，消失せずに分類し，分布を集計した．主症状および自覚症状・他覚所見の合計スコアの推移については，時期別の測定値を示し，0日目に対する前後比率の集計を行い，対応あるt検定を行った．安全性の解析対象集団の検討には，被験薬を少なくとも1回点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られている被験者を対象とし，診断名別に解析を行った．安全性の解析のうち，有害事象および副作用については，発現例数と発現率を集計した．また，臨床検査値については，各検査項目別の異常変動の発現例数と発現率を集計し，連続量データについては，対応のあるt検定を，順序尺度データに関しては符号検定を行った．視力検査については，対応のあるt検定を行った．検定の有意水準は両側5％とし，信頼区間は両側95％とした．解析ソフトはSASversion9.1（SASInstituteInc.,Cary,NC）を用いた．II結果1.被験者背景文書同意が得られ，試験に組み入れられた症例は238例（細菌性結膜炎221例，細菌性角膜炎17例）であった．そのうち，菌陰性例などを除く176例（細菌性結膜炎170例，細菌性角膜炎6例）が有効性解析対象集団としてFASに採用された．また，238例（細菌性結膜炎221例，細菌性角膜炎17例）すべてが安全性解析対象集団として採用された（図1）．FASにおける被験者背景を表5に示す．年齢の平均は50.8±22.2歳，8.87歳の幅広い患者層が組み入れられた．2.有効性a.臨床効果本剤の点眼による臨床効果を疾患別に図2に示した．有効率（著効または有効であった症例の割合）は，細菌性有効性解析対象（FAS）の被験者：176例細菌性結膜炎：170例細菌性角膜炎：6例安全性解析対象の被験者：238例細菌性結膜炎：221例細菌性角膜炎：17例文書同意を得た被験者：238例細菌性結膜炎：221例細菌性角膜炎：17例安全性解析対象除外：0例細菌性結膜炎：0例細菌性角膜炎：0例有効性解析対象（FAS）除外：62例細菌性結膜炎：51例細菌性角膜炎：11例図1有効性および安全性の解析対象集団の内訳672あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（92） 表5被験者背景項目分類細菌性結膜炎細菌性角膜炎合計例数1706176性別男性女性83（48.8）87（51.2）2（33.3）4（66.7）85（48.3）91（51.7）年齢Minimum.MaximumMean±SD15歳未満（小児）15歳以上（非小児）65歳未満（非高齢者）65歳以上（高齢者）8.8750.4±22.14（2.4）166（97.6）105（61.8）65（38.2）27.8362.8±24.20（0.0）6（100.0）2（33.3）4（66.7）8.8750.8±22.24（2.3）172（97.7）107（60.8）69（39.2）眼の合併症の有無なしあり122（71.8）48（28.2）4（66.7）2（33.3）126（71.6）50（28.4）例数（％）．■：著効：有効全体（n＝176）90.9％9.1％細菌性結膜炎90.6％9.4％（n＝170）細菌性角膜炎（n＝6）100.0％0102030405060708090100割合（％）図2臨床効果細菌性結膜炎および細菌性角膜炎の著効率はそれぞれ90.6％および100.0％，有効率はいずれも100.0％であった．結膜炎で100.0％（170/170例），細菌性角膜炎でも100.0％（6/6例）であり，無効例および悪化例は認められなかった．著効率（著効であった症例の割合）は，細菌性結膜炎で90.6％（154/170例），細菌性角膜炎で100.0％（6/6例）であった．b.初診時検出菌消失日数初診時検出菌の消失日数を表6に示した．3日目までに検出菌が消失した症例の割合は，細菌性結膜炎で95.3％（162/170例），細菌性角膜炎で100.0％（6/6例）であった．細菌性結膜炎の1例（検出菌：Corynebacteriumspecies，a-hemolyticstreptococci）を除くすべての症例において，7日目までに検出菌の消失を認めた．c.主症状消失日数主症状の消失日数を表7に示した．7日目までに主症状が消失した症例の割合は，細菌性結膜炎で96.5％（164/170例），細菌性角膜炎で100.0％（6/6例）であった．細菌性結膜炎の2例を除くすべての症例において，14日目までに主症状の消失を認めた．（93）表6初診時検出菌消失日数分類例数3日目7日目14日目消失せず細菌性結膜炎170162（95.3）7（4.1）0（0.0）1（0.6）細菌性角膜炎66（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）全体176168（95.5）7（4.0）0（0.0）1（0.6）例数（％）．表7主症状消失日数分類例数3日目7日目14日目消失せず細菌性結膜炎170115（67.6）49（28.8）4（2.4）2（1.2）細菌性角膜炎64（66.7）2（33.3）0（0.0）0（0.0）全体176119（67.6）51（29.0）4（2.3）2（1.1）例数（％）．d.主症状スコア，自覚症状・他覚所見の合計スコアの推移主症状スコアの推移を図3に示した．細菌性結膜炎および細菌性角膜炎のいずれにおいても，主症状スコアは，0日目と比較して3日目から有意な改善を認めた．（細菌性結膜炎：3日目，7日目および14日目いずれもp＜0.001，細菌性角膜炎：3日目および7日目ではp＜0.001，14日目ではp値算出不能）自覚症状・他覚所見の合計スコアの推移を図4に示した．細菌性結膜炎および細菌性角膜炎のいずれにおいても，自覚症状・他覚所見の合計のスコアは，0日目と比較して3日目から有意な改善を認めた．（細菌性結膜炎：3日目，7日目および14日目いずれもp＜0.001，細菌性角膜炎：3日目および7日目ではp＜0.001，14日目ではp＝0.007）e.臨床分離株の薬剤感受性試験に登録された238例より分離された菌株数は330株であった．おもな検出菌はグラム陽性球菌が44.5％（147/330株），グラム陽性桿菌が27.3％（90/330株）であった．臨床あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012673 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：細菌性結膜炎：細菌性角膜炎＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：細菌性結膜炎：細菌性角膜炎162.014120日目＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：細菌性結膜炎：細菌性角膜炎合計スコア1.5主症状スコア108641.00.520＊＊＊＊＊＊0.03日目7日目14日目0日目3日目7日目14日目n＝（170）（170）（167）（70）（6）（6）（6）（2）図3主症状スコアの推移（実測値）細菌性結膜炎および細菌性角膜炎のいずれにおいても，主症状スコアは，0日目と比較して3日目から有意な改善を認めた．（＊＊＊：p＜0.001，対応あるt検定）分離株のLVFXに対する薬剤感受性を表8に示した．特定菌に分類される菌種に対するLVFXのMIC90（90％最小発育阻止濃度）は，Staphylococcusaureus（MSSA）で0.5μg/ml，Streptococcuspneumoniaeで1μg/ml，Haemophilusinfluenzaeで≦0.06μg/mlであった．また，Corynebacteriumspecies，Staphylococcusepidermidis（MRSE）およびStaphylococcusepidermidis（MSSE）に対するLVFXのMIC90について，Corynebacteriumspeciesで128μg/ml，Staphylococcusepidermidis（MRSE）で4μg/ml，Staphylococcusepidermidis（MSSE）で0.25μg/mlであった．f.初診時検出菌別の臨床効果本試験より初診時に検出された菌の初診時検出菌別の臨床効果を表9に示した．MIC90が比較的高値であったCorynebacteriumspeciesを含め，検出されたすべての菌種において有効率100.0％であった．3.安全性a.有害事象および副作用本試験に登録した238例，全例が安全性解析対象集団として採用された．試験期間中に発現した有害事象および副作用の発現率を表10に，副作用一覧を表11に示した．有害事象の発現率は10.9％（26/238例，28件）で，副作用の発現率は2.9％（7/238例，7件）であった．最も多く認められた副作用は「眼刺激」1.3％（3/238例，3件）であった．0.5％LVFX点眼液から1.5％LVFX点眼液に高濃度化することにより新たに認められた副作用は，軽度の「味覚異常（苦味）」0.8％（2/238例，2件）のみであった．有害事象の発現による中止例は2.1％（5/238例，5件）で認められた．そのうち副作用の発現による中止例は「じんま674あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012n＝（170）（170）（167）（70）（6）（6）（6）（2）図4自覚症状・他覚所見の合計スコアの推移（実測値）細菌性結膜炎および細菌性角膜炎のいずれにおいても，自覚症状・他覚所見の合計のスコアは，0日目と比較して3日目から有意な改善を認めた．（＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，対応あるt検定）疹（両大腿部の湿疹および四肢の掻痒感）」の1例のみであった．本事象は軽度であり被験薬投与中止後に速やかに消失した．本事象を含め，認められたすべての副作用の程度は軽度であり，試験期間中または試験期間終了後に速やかに回復した．また，年齢や性別による，副作用の発現率および重症度の差はみられなかった．b.臨床検査値の異常変動薬剤との因果関係が否定できない臨床検査値の異常変動は認められなかった．c.眼科的検査（視力検査）臨床的に問題となる視力の変動は認められなかった．III考察今回，0.5％LVFX点眼液を高濃度製剤化した1.5％LVFX点眼液の有効性と安全性を，細菌性結膜炎および細菌性角膜炎を対象としたオープンラベルの多施設共同試験により検討した．細菌性結膜炎および細菌性角膜炎に対する有効率は，いずれも100.0％であり，高い臨床効果が認められた．細菌性結膜炎および細菌性角膜炎でそれぞれ90.6％および100.0％と非常に高い著効率を示し，早期からQOL（qualityoflife）の改善が期待できる薬剤であることがうかがわれた．過去にも，本試験と同様の有効性評価基準を用いて，多くのキノロン系抗菌点眼薬が臨床試験において評価されてきた7.19）が，小児対象の試験のように患者層が限定されているケースや症例数が少数のケースを除き，有効率100.0％を示した報告はこれまでにない．過去に実施された臨床試験（第II相試験，第III相試験，一般臨床試験の累計）での0.5％（94） 表8臨床分離株のLVFXに対する薬剤感受性分類菌名株数薬剤MICrangeMIC50MIC80MIC90Staphylococcusaureus（MSSA）35LVFX0.12.0.50.250.250.5Staphylococcusaureus（MRSA）1LVFX8.8───Staphylococcusepidermidis（MSSE）32LVFX≦0.06.20.250.250.25Staphylococcusepidermidis（MRSE）26LVFX0.12.8444グラム陽性球菌Coagulasenegativestaphylococci10LVFX0.12.10.250.50.5Streptococcuspneumoniae27LVFX0.25.10.511GroupGstreptococci2LVFX0.25.0.5───a-hemolyticstreptococci10LVFX0.12.2111Enterococcusfaecalis4LVFX0.5.1111グラム陽性桿菌Corynebacteriumspecies90LVFX≦0.06.＞1280.564128Klebsiellaoxytoca2LVFX≦0.06.≦0.06───Enterobacteraerogenes1LVFX≦0.06.≦0.06───Enterobacterspecies1LVFX≦0.06.≦0.06───Serratiamarcescens2LVFX≦0.06.0.12───Proteusmirabilis1LVFX1.1───Proteusvulgaris1LVFX≦0.06.≦0.06───Providenciarettgeri1LVFX0.25.0.25───Pantoeaagglomerans5LVFX≦0.06.≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06Citrobacterkoseri1LVFX≦0.06.≦0.06───グラム陰性桿菌Burkholderiacepacia1LVFX0.5.0.5───Stenotrophomonasmaltophilia1LVFX1.1───Acinetobactercalcoaceticus1LVFX≦0.06.≦0.06───Acinetobacterspecies2LVFX0.5.0.5───Alcaligenesxylosoxidans10LVFX1.2122Alcaligenesfaecalis1LVFX1.1───Comamonasacidovorans4LVFX0.12.0.120.120.120.12Sphingomonaspaucimobilis1LVFX0.25.0.25───Nonglucosefermentativegram-negativerods6LVFX≦0.06.20.250.52Haemophilusinfluenzae19LVFX≦0.06.≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06嫌気性グラム陽性菌Propionibacteriumacnes30LVFX0.5.0.50.50.50.5Anaerobicgram-positiverods1LVFX0.25.0.25───嫌気性グラム陰性菌Prevotellaspecies1LVFX0.25.0.25───全体330LVFX≦0.06.＞1280.518※3株未満の場合はMIC値を算出せず．LVFX点眼液（クラビットR点眼液0.5％）の著効率は，細菌性結膜炎および細菌性角膜炎に対して，それぞれ64.5％および71.4％であり，今回の1.5％LVFX点眼液の著効率はこれらの値を大きく上回っている．さらに，これまでに報告されている他のキノロン系抗菌点眼薬の著効率についてみても，0.3％ガチフロキサシン点眼液の細菌性結膜炎に対する57.6％10），細菌性角膜炎に対する44.4％11），0.5％モキシフ（95）ロキサシン点眼液の細菌性結膜炎に対する46.0％17）および53.8％19），細菌性角膜炎に対する30.0％18），0.3％トスフロキサシン点眼液の細菌性結膜炎に対する37.5％14）および38.0％15），細菌性角膜炎に対する36.4％14）の数値を1.5％LVFX点眼液の著効率は凌駕している．同様の傾向は，菌あるいは症状消失率にもうかがえる．たとえば，1.5％LVFX点眼液の場合，初診時検出菌が3日目あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012675 表9初診時検出菌別臨床効果臨床効果疾患名菌名例数著効有効無効悪化有効率Staphylococcusaureus（MSSA）3433（97.1）1（2.9）0（0.0）0（0.0）100.0Staphylococcusaureus（MRSA）11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Staphylococcusepidermidis（MSSE）3028（93.3）2（6.7）0（0.0）0（0.0）100.0Staphylococcusepidermidis（MRSE）2322（95.7）1（4.3）0（0.0）0（0.0）100.0Coagulasenegativestaphylococci87（87.5）1（12.5）0（0.0）0（0.0）100.0Streptococcuspneumoniae2520（80.0）5（20.0）0（0.0）0（0.0）100.0GroupGstreptococci22（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0a-hemolyticstreptococci87（87.5）1（12.5）0（0.0）0（0.0）100.0Enterococcusfaecalis44（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Corynebacteriumspecies7463（85.1）11（14.9）0（0.0）0（0.0）100.0Klebsiellaoxytoca22（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Enterobacteraerogenes11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Enterobacterspecies11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0細菌性結膜炎Serratiamarcescens11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Proteusmirabilis11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Proteusvulgaris11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Pantoeaagglomerans44（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Citrobacterkoseri11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Burkholderiacepacia11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Acinetobactercalcoaceticus11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Alcaligenesxylosoxidans77（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Comamonasacidovorans33（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Nonglucosefermentativegram-negativerods22（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Haemophilusinfluenzae1716（94.1）1（5.9）0（0.0）0（0.0）100.0Propionibacteriumacnes1310（76.9）3（23.1）0（0.0）0（0.0）100.0Anaerobicgram-positiverods10（0.0）1（100.0）0（0.0）0（0.0）100.0Prevotellaspecies11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Staphylococcusaureus（MSSA）11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0細菌性角膜炎Staphylococcusepidermidis（MSSE）11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Corynebacteriumspecies55（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0Serratiamarcescens11（100.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）100.0例数（％）．表10有害事象および副作用の発現率項目細菌性結膜炎細菌性角膜炎合計例数22117238有害事象24（10.9）2（11.8）26（10.9）副作用6（2.7）1（5.9）7（2.9）例数（％）．676あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012までに消失した症例の割合は，細菌性結膜炎で95.3％，細菌性角膜炎で100.0％，主症状が7日目までに消失した症例の割合は，細菌性結膜炎で96.5％，細菌性角膜炎で100.0％であったが，他方で，過去に実施されたクラビットR点眼液0.5％の臨床試験（第II相試験，第III相試験，一般臨床試験の累計）における，3日目までに初診時検出菌が消失した症例の割合は，細菌性結膜炎で84.1％，細菌性角膜炎で90.0％，主症状が7日目までに消失した症例の割合は，細菌性結（96） 表11副作用発現率一覧細菌性結膜炎細菌性角膜炎全体器官大分類（SOC）基本語（PT）発現率：6/221（2.7）重症度発現率：1/17（5.9）重症度発現率：7/238（2.9）重症度軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度眼刺激2（0.9）──1（5.9）──3（1.3）──眼障害眼掻痒症1（0.5）─────1（0.4）──小計3（1.4）──1（5.9）──4（1.7）──味覚異常2（0.9）─────2（0.8）──神経系障害小計2（0.9）─────2（0.8）──皮膚およびじんま疹1（0.5）─────1（0.4）──皮下組織障害小計1（0.5）─────1（0.4）──合計（件数）6──1──7──例数（％）．膜炎で78.0％，細菌性角膜炎で86.7％にとどまっている．また，0.5％モキシフロキサシン点眼液についても，3日目までに初診時検出菌が消失した症例の割合は，細菌性結膜炎で76.3％17）および82.3％19），細菌性角膜炎で70.0％18），主症状が7日目までに消失した症例の割合は，細菌性結膜炎で60.4％17）および70.0％19），細菌性角膜炎で40.0％18）であり，1.5％LVFX点眼液には及ばない．このように，1.5％LVFX点眼液による早期の菌消失は視機能の維持・改善に，早期の症状消失は患者のQOL向上につながることが大いに期待される．本試験における初診時検出菌については，グラム陽性菌の割合が高く，細菌性結膜炎の場合，Corynebacteriumspecies，Staphylococcusepidermidis，Staphylococcusaureus，Propionibacteriumacnes，Streptococcuspneumoniae，Haemophilusinfluenzaeが上位を占めた．1.5％LVFX点眼液はグラム陰性菌のほか，MIC90が比較的高値を示したCorynebacteriumspeciesを含むグラム陽性菌に対しても高い臨床効果を示しており，すべての菌種に対して有効以上であった．なお，本試験で臨床分離された菌株の薬剤感受性を，クラビットR点眼液0.5％の発売後の5年間（2000年5月から2004年12月まで）で実施された全国サーベイランスの薬剤感受性結果20.22），ならびにCOI（Core-NetworkofOcularInfection）による細菌性結膜炎における検出菌・薬剤感受性に関する5年間（2004年11月から2009年12月まで）の動向調査23）と比較しても顕著な低下はない．ただし，MICが高値を示す菌種も一部検出されており，これについては引き続きその動向を慎重に追跡していく必要がある．1.5％LVFX点眼液の副作用の発現頻度は2.9％であり，他の抗菌点眼薬の副作用発現率（1.69.5.83％：クラビットR（97）点眼液0.5％，ガチフロR点眼液0.3％，ベガモックスR点眼液0.5％およびオゼックスR点眼液0.3％の添付文書より）と比較して同程度の安全性であった．投与中止に至った副作用として「じんま疹」1例がみられたが，これは，クラビットR点眼液0.5％およびその他のキノロン系抗菌点眼薬でもこれまで認められている範疇のものである．その他の副作用の程度はすべて軽度であり，高濃度化することにより新たに認められた副作用は，LVFXの原薬の苦味に由来すると思われる軽度の「味覚異常（苦味）」2例のみであり，また，副作用の発現率や重症度について，年齢および性別による差はみられなかった．米国ではすでに2007年より，角膜潰瘍を対象疾患として1.5％LVFX点眼液（販売名IQUIXR）が，医療現場で使用されているが，安全性に関する問題は特に認められていない．一方で，今回の対象疾患は細菌性結膜炎および細菌性角膜炎に限定されているため，今後は，他の疾患での安全性の確認は必要である．近年，PK-PD理論のもと，抗菌薬の有効性は薬物動態と密接に関連することが示されている．全身薬の領域では，高用量製剤であるクラビットR錠500mgが2009年7月より販売されており，PK-PDの観点から，高い治療効果と耐性菌の出現抑制に期待が寄せられている．本剤についても，invitroシミュレーションモデルにおいて，0.5％LVFX点眼液よりも優れた，Staphylococcusaureus（MSSA）およびPseudomonasaeruginosaに対する耐性化の抑制効果を有することが確認されている．細菌性眼感染症の診療においては，起炎菌が特定できない場合，疾患・菌種によっては症状の進行が急速で予後不良の場合もあるため24.27），重症化を阻止するには，早期診断に加えて早期治療を確実かつ効果的に行うことが肝要である．幅広い菌種に対して高い有効性と安全性を併せ持つ1.5％あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012677 LVFX点眼液の登場により，重症患者への治療もより効率的となり，結果として，医療現場での満足度が高まることが期待される．ただし，世界的に抗菌薬の創出が困難な状況下では，無用な耐性菌の出現を抑制するために，本剤の適正使用を推進していくことが重要である．文献1）河嶋洋一，高階秀雄，臼井正彦：オフロキサシンおよびレボフロキサシン点眼液の薬動力学的パラメーター．あたらしい眼科12：791-794,19952）佐々木一之，三井幸彦，福田正道ほか：点眼用抗菌薬の眼内薬動力学的パラメーターとしてのAQCmaxの測定．あたらしい眼科12：787-790,19953）佐藤玲子，谷川原祐介：2．抗菌薬のPK/PD．医薬ジャーナル41：67-74,20054）PrestonSL,DrusanoGL,BermanALetal：Pharmacodynamicsoflevofloxacin：anewparadigmforearlyclinicaltrials.JAMA279：125-129,19985）ClarkL,BezwadaP,HosoiKetal：Comprehensiveevaluationofoculartoxicityoftopicallevofloxacininrabbitandprimatemodels.JToxicolCutanOculToxicol23：1-18,20046）McDonaldMB：Researchreviewandupdate：IQUIX（levofloxacin1.5％）.IntOphthalmolClin46：47-60,20067）臼井正彦：レボフロキサシン点眼液の臨床第二相試験─多施設二重盲検法─．あたらしい眼科14：299-307,19978）臼井正彦：レボフロキサシン点眼液の臨床第III相試験─多施設二重盲検法─．あたらしい眼科14：641-648,19979）臼井正彦：レボフロキサシン点眼液の第三相一般臨床試験．あたらしい眼科14：1113-1118,199710）大橋裕一，秦野寛：細菌性結膜炎に対するガチフロキサシン点眼液の臨床第III相試験（多施設無作為化二重盲検比較試験）．あたらしい眼科22：123-131,200511）大橋裕一，秦野寛：0.3％ガチフロキサシン点眼液の多施設一般臨床試験．あたらしい眼科22：1155-1161,200512）秦野寛，大橋裕一，宮永嘉隆ほか：小児の細菌性外眼部感染症に対するガチフロキサシン点眼液の臨床成績．あたらしい眼科22：827-831,200513）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の急性細菌性結膜炎を対象としたプラセボとの二重遮蔽比較試験．あたらしい眼科23（別巻）：55-67,200614）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の細菌性外眼部感染症を対象とするオープン試験．あたらしい眼科23（別巻）：68-80,200615）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：ニューキノロン系抗菌点眼液TN-3262a（0.3％トシル酸トスフロキサシン点眼液）の細菌性結膜炎を対象としたレボフロキサシンとの二重遮蔽比較多施設共同試験．あたらしい眼科23（別巻）：95-110,200616）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の小児の細菌性外眼部感染症を対象とする非対照非遮蔽多施設共同試験．あたらしい眼科23（別巻）：118-129,200617）下村嘉一，大橋裕一，松本光希ほか：細菌性結膜炎に対するMoxifloxacin点眼液の臨床第III相比較試験─多施設無作為化二重遮蔽比較試験─．あたらしい眼科24：1381-1394,200718）松本光希，大橋裕一，臼井正彦ほか：細菌性角膜炎（角膜上皮炎，角膜潰瘍）に対するMoxifloxacin点眼液の臨床第III相試験─多施設共同試験─．あたらしい眼科24：13951405,200719）岡本茂樹，大橋裕一，臼井正彦ほか：細菌性外眼部感染症に対するMoxifloxacin点眼液の臨床第III相試験（多施設共同試験）．あたらしい眼科24：1661-1674,200720）松崎薫，小山英明，渡部恵美子ほか：眼科領域における細菌感染症起炎菌のlevofloxacin感受性について．化学療法の領域19：431-440,200321）松崎薫，渡部恵美子，鹿野美奈ほか：2002年2月から2003年6月の期間に細菌性眼感染症患者より分離された各種新鮮臨床分離株のLevofloxacin感受性．あたらしい眼科21：1539-1546,200422）小林寅喆，松崎薫，志藤久美子ほか：細菌性眼感染症患者より分離された各種新鮮臨床分離株のLevofloxacin感受性動向について．あたらしい眼科23：237-243,200623）小早川信一郎，井上幸次，大橋裕一ほか：細菌性結膜炎における検出菌・薬剤感受性に関する5年間の動向調査（多施設共同研究）．あたらしい眼科28：679-687,201124）松本光希：2.感染症細菌性角膜潰瘍．眼の感染・免疫疾患正しい診断と治療の手引き，p28-33，メジカルビュー社，199725）井上幸次，大橋裕一，浅利誠志ほか：感染性角膜炎診療ガイドライン．日眼会誌111：769-809,200726）松本光希：細菌性角膜炎の起炎菌別の特徴のポイントは？．あたらしい眼科26（臨増）：20-22,200927）北川和子：細菌性角膜炎の治療のポイントは？あたらしい眼科26（臨増）：32-34,2009＊＊＊678あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（98）
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細菌性結膜炎および細菌性角膜炎に対する1.5％レボフロ キサシン点眼液（DE-108点眼液）の第III相臨床試験
2012年5月31日 木曜日ソフトコンタクトレンズ装用上におけるヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアルロン酸ナトリウムPF点眼液0.1％「日点」）の安全性
2012年5月31日 木曜日《原著》あたらしい眼科29（5）：665.668，2012cソフトコンタクトレンズ装用上におけるヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアルロン酸ナトリウムPF点眼液0.1％「日点」）の安全性小玉裕司＊小玉眼科医院SafetyStudyofSodiumHyaluronatePFOphthalmicSolution0.1％（NITTEN）forSoftContactLensWearersYujiKodamaKodamaEyeClinic角結膜上皮障害治療用点眼薬のヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアルロン酸ナトリウムPF点眼液0.1％「日点」，以下，ヒアルロン酸PF点眼液）には防腐剤が添加されておらず，角結膜やソフトコンタクトレンズ（SCL）に対する影響が塩化ベンザルコニウムを防腐剤に使用している点眼薬よりも少ない可能性が考えられる．今回，ドライアイを有するボランティアを対象として4種類のSCL（ワンデーアキュビューRトゥルーアイTM，メダリストRワンデープラス，デイリーズRアクア，ワンデーアキュビューR）装用中にヒアルロン酸PF点眼液を点眼した場合の安全性およびSCLへの主成分ならびにホウ酸（ホウ素として）の吸着について検討を行った．その結果，SCL中に主成分は検出されず，ホウ酸はSCLの種類によって検出されたが検出量はいずれもごく微量であり，フィッティングの変化も認められなかった．また，ヒアルロン酸PF点眼液による角結膜の障害や副作用は認められなかった．医師の管理の下に定期検査を十分に行えば，SCL装用上においてヒアルロン酸PF点眼液を使用しても，問題はないものと考えられた．SodiumHyaluronatePFOphthalmicSolution0.1％（NITTEN）,whichisusedfortreatingkeratoconjunctivalepithelialdisorders,containsnopreservatives.Therefore,itsinfluenceonthekeratoconjunctivaandsoftcontactlens（SCL）maybelessthanthatofophthalmicsolutionsthatusebenzalkoniumchlorideasapreservative.HealthyadultvolunteerswhotendtohavedryeyewereincludedinthisstudyinvestigatingthesafetyandSCLabsorptionoftheactiveingredientandboricacid（asboron）inSodiumHyaluronatePFOphthalmicSolutioninstilledinwearersof4typesofonedaydisposableSCL（1-DAYACUVUERTruEyeTM,MedalistR1-DAYPLUS,DAILIESRAQUAand1-DAYACUVUER）.ResultsshowedthattheactiveingredientandboricacidweredetectedineachtypeofSCL；however,thelevelsdetectedwereverylowandnochangewasobservedintheSCLfitting.Furthermore,nokeratoconjunctivaldisordersorotheradverseeffectswereobserved.Withsufficientperiodicinspectionsunderadoctor’ssupervision,theuseofSodiumHyaluronatePFOphthalmicSolutioninthepresenceofSCLisconsideredsafe.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（5）：665.668,2012〕Keywords：ヒアルロン酸ナトリウム点眼液，ソフトコンタクトレンズ，防腐剤，ホウ酸，副作用．sodiumhyaluronateophthalmicsolution,softcontactlens,preservative,boricacid,adverseeffect.はじめにかという質問は，患者からのみならず医師（眼科医を含む）点眼液には有効となる主薬剤のほかに，等張化剤，緩衝剤，からもよく投げかけられる．特にソフトコンタクトレンズ可溶化剤，安定化剤，粘稠化剤，防腐剤などが含まれている．（SCL）においては，防腐剤のSCL内への貯留や蓄積の可能コンタクトレンズ（CL）装用上，点眼液を使用してもよいの性があり，SCL上の点眼液使用は禁忌であるという考え方〔別刷請求先〕小玉裕司：〒610-0121京都府城陽市寺田水度坂15-459小玉眼科医院Reprintrequests：YujiKodama,M.D.,KodamaEyeClinic,15-459Mitosaka,Terada,JoyoCity,Kyoto610-0121,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（85）665 が一般的である．しかし，臨床の場においてはCLを装用したまま点眼液を使用することが望ましい症例がアレルギー性結膜炎やドライアイの患者などを中心として少なからず認められる1）．CL装用中に防腐剤を含有する点眼薬を使用した場合，CLに防腐剤が吸着，蓄積されることによってCLの変性をきたしたり2），吸着された防腐剤が角結膜に障害を与える可能性があるため，CLを装用したまま点眼することは原則として避けるよう指導されている3）．点眼薬の防腐剤として最も汎用されているものは塩化ベンザルコニウム（BAK）であるが，BAKは角膜上皮障害や接触性皮膚炎などの副作用が問題視されている4.6）．筆者は過去にBAKおよびBAK以外の防腐剤であるクロロブタノールとパラベン類（パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸プロピル）を使用した点眼液のCL装用上点眼における安全性について検討を行い，医師の管理の下に定期検査を十分に行えば問題がないことを報告した7,8）．しかし，主成分や防腐剤以外の添加物のCLへの吸着が問題となる可能性も考えられる．特にホウ酸は等張化剤あるいは緩衝剤として多くの点眼液（防腐剤フリーの点眼液も含む）に配合されており，そのCL装用上の使用による眼障害の可能性の検討が必要と考えられる．今回，ヒアルロン酸PF点眼液の各種ワンデータイプのSCL装用上点眼における安全性およびSCLへの主成分ならびにホウ酸の吸着について検討を行ったので，その結果について報告する．I対象および方法1.対象ならびに使用レンズSCLの使用が可能なドライアイ傾向を示すボランティア5名（年齢30.45歳，平均35歳，女性5名）を対象とした．なお，被験者には試験の実施に先立ち，試験の趣旨と内容について十分な説明を行い，同意を得た．ワンデータイプのSCLの中からワンデーアキュビューRトゥルーアイTM，メダリストRワンデープラス，デイリーズRアクア，ワンデーアキュビューRの4種類のレンズを装用させた（表1）．2.方法被験者の両眼にSCLを装用させた後，ヒアルロン酸PF点眼液を1回2滴，2時間間隔で6回，両眼に点眼した．最終点眼後5分以内に被験者の両眼からSCLを装脱し，回収したSCLの1枚は主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウム定量用とし，他方の1枚はホウ酸定量用とした．a.精製ヒアルロン酸ナトリウムの定量被験者から装脱・回収したSCLを1枚ずつカルバゾール硫酸法による発色法（紫外可視吸光度測定法）によりSCLに吸着していた精製ヒアルロン酸ナトリウムを定量した．b.ホウ酸（ホウ素）の定量被験者から装脱・回収したSCLをICP（inductivelycoupledplasma）発光分光分析によりSCLに吸着していたホウ酸をホウ素として定量した．3.涙液検査点眼開始前に涙液層破壊時間（BUT）計測と綿糸法を実施した．4.自覚症状点眼開始前，SCL装用中（2時間おき），SCL装脱直後に掻痒感，異物感，眼脂について問診した．5.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前とSCL装脱直後にフルオレセイン染色による角結膜の観察と眼瞼結膜および眼球結膜の充血，浮腫，乳頭の観察を行った．点眼開始前，SCL装脱直前にSCLフィッティング状態の判定を行った．6.副作用投与期間中に発現した症状のうち，試験薬との因果関係が否定できないものを副作用とした．II結果自覚症状については点眼開始前，SCL装用中，SCL装脱後において，特に異常を訴える症例はなかった．涙液検査については，綿糸法では正常領域であった．BUTは1眼で4秒，1眼で3秒の症例がある以外は正常領域であった．試験開始前において，全例に軽度の角結膜上皮表1使用レンズ使用レンズFDA（米国食品・医薬品局）分類ワンデーアキュビューRトゥルーアイTMグループIメダリストRワンデープラスグループIIデイリーズRアクアグループIIワンデーアキュビューRグループIV酸素透過係数Dk値：〔×10.11（cm2/sec）・（mlO2/ml×mmHg）〕100222628含水率（％）46596958中心厚（mm）（.3.00D）直径（mm）0.08514.00.0914.20.1013.80.08414.2666あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（86） 障害が認められた．経過観察中，点眼投与による副作用は全例において認められなかった．以下に各SCLに吸着した精製ヒアルロン酸ナトリウム，ホウ酸の定量結果（表2）と，細隙灯顕微鏡検査によって観察された結果を記す．1.ワンデーアキュビューRトゥルーアイTMa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量結果を表2に示す．主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウムは5検体すべて検出限界（10μg/SCL）に近い測定値であった．ホウ酸は1.1μg/SCLを超えるものは5検体中2検体から検出され，検出量はそれぞれ17.7μg/SCLおよび16.6μg/SCLであった．残りの3検体は検出限界（1.1μg/SCL）に近い測定値であった．b.細隙灯顕微鏡検査SCLフィッティング状態は良好であった．10眼中5眼において角膜上皮障害の軽減が認められた．表2SCLから検出された主成分およびホウ酸量使用SCL検出量（μg/SCL）精製ヒアルロン酸ナトリウムホウ素（ホウ酸として）ワンデーアキュビューRトゥルーアイTM平均値±SD141612131514±1.60.3（1.7）3.1（17.7）0.3（1.7）2.9（16.6）0.4（2.3）1.4±1.5（8.0±8.4）メダリストRワンデープラス平均値±SDNDNDNDNDND─NDNDNDNDND─デイリーズRアクア平均値±SD──────3.7（21.2）3.4（19.4）2.3（13.2）2.1（12.0）1.3（7.4）2.6±1.0（14.6±5.6）ワンデーアキュビューR平均値±SDNDNDNDNDND─0.3（1.7）0.5（2.9）NDNDND0.4±0.1（2.3±0.8）検出限界（μg/SCL）100.2（1.1）SD：標準偏差，ND：検出限界以下．（87）2.メダリストRワンデープラスa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウム，ホウ酸ともに5検体すべて検出限界以下であった．b.細隙灯顕微鏡検査SCLフィッティング状態は良好であった．10眼中2眼において角膜上皮障害の軽減が認められた．3.デイリーズRアクアa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウムは本定量法では測定できなかった．ホウ酸は5検体すべてから検出され，平均検出量は14.6±5.6μg/SCLであった．b.細隙灯顕微鏡検査SCLフィッティング状態は良好であった．10眼中2眼において角膜上皮障害の軽減が認められた．4.ワンデーアキュビューRa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウムは5検体すべて検出限界以下であった．ホウ酸は5検体中3検体が検出限界以下，2検体が検出限界に近い測定値であった．b.細隙灯顕微鏡検査SCLフィッティング状態は良好であった．10眼中6眼において角膜上皮障害の軽減が認められた．III考按現在市販されているほとんどの点眼薬には防腐剤としてBAK，パラベン類，クロロブタノールなどが含有されており，これらの防腐剤が角膜上皮に障害をもたらすことは基礎および臨床の面から多くの報告がなされている9.15）．また，防腐剤はCLに吸着することが報告されている2,16.19）．筆者はBAKよりも角膜上皮に対する影響が少ないクロロブタノールとパラベン類を防腐剤に使用した点眼液の従来型SCL装用上点眼における安全性について検討を行い，問題がないことを報告した7）が，点眼薬には防腐剤以外にも添加物が含有されており，特にホウ酸は等張化剤や緩衝剤として多くの点眼液に配合されているため，SCLへの吸着を検討しておく必要があると思われる．東原はホウ酸を含んだBAKフリーの人工涙液に各種SCL（O2オプティクス，エアオプティクスTM，2Wプレミオ，アキュビューRオアシス，ワンデーピュア，ワンデーアキュビューR，デイリーズRアクアコンフォートプラス，デイリーズRアクア）を4時間浸漬するとレンズの種類によっては，その直径が変化することを発表（東原尚代：ソフトコンタクトレンズと点眼液の相互作用．第64回日本臨床眼科学会モーニングセミナー，2010，神戸）している．このことはレンズのフィッティングに変化をもたらす可能性を示唆したものあたらしい眼科Vol.29，No.5，2012667 である．しかし，今回の実験のような1回2滴の2時間間隔，1日6回点眼においてはレンズのフィッティングに影響は認められなかった．点眼した防腐剤の涙液中濃度は比較的速やかに涙液により希釈され，15分以内で1/10以下になるという報告がある21）．どのくらいの頻回点眼でレンズサイズへの影響が認められるのかは今後の検討を待たねばならないが，少なくとも15分以上の間隔を空ければ問題ないと考えられる．日本におけるCLの市場は1日交換終日装用SCLが増加傾向にあり，筆者自身の症例では約30％を占める．また，1日交換終日装用SCLにも新しい素材であるシリコーンハイドロゲルを導入したものが市販されており普及が進んでいる．シリコーンハイドロゲルSCLは従来型素材のSCLの欠点である酸素透過性を改善するため，酸素透過性に優れたシリコーンを含む含水性の素材，シリコーンハイドロゲルを用いることにより，低含水性でありながら高酸素透過性を実現したSCLである．これにより，従来型SCLで問題となっていた慢性的な酸素不足による角膜障害や眼の乾燥感を軽減することが可能となった．しかし，シリコーンハイドロゲルSCLは従来型SCLと素材，表面処理，含水率などが異なるため，点眼薬の主成分や添加物のSCLへの吸着が異なる可能性が考えられる19）．今回，ヒアルロン酸PF点眼液を用いて，シリコーンハイドロゲルSCLを含む4種類のワンデータイプのSCL装用上点眼における安全性およびSCLへの主成分ならびにホウ酸の吸着について検討を行った．その結果，ホウ酸はSCLの種類によって検出されたが，検出量はいずれもごく微量であり，主成分である精製ヒアルロン酸ナトリウムはSCLへの吸着が認められなかった．主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウムの定量法はカルバゾール硫酸法による発色法（紫外可視吸光度測定法）を実施し，試料として直接SCLを試験に供したが，デイリーズRアクアにおいてはSCL中の色素がカルバゾールと化学反応して発色定量を妨害したと思われ測定不能であった．そこで，新たにSCLをヒアルロン酸PF点眼液に24時間浸漬した試験を追加した．SCLを浸漬した後のヒアルロン酸PF点眼液を試料として測定し，吸着量を算出した．その結果，試料液中の精製ヒアルロン酸ナトリウムは減少せず，SCLへの吸着は認められなかった．このことから，今回測定不能であったデイリーズアクアへの精製ヒアルロン酸ナトリウムの吸着はないと考えられる．また，SCL装用中の点眼使用による症状の悪化やSCLフィッティング状態に異常は認められず，副作用も認められなかった．以上の結果より，医師の管理の下に定期検査を十分に行えば，SCL装用上においてヒアルロン酸PF点眼液を使用しても，問題はほとんどないものと考えられた．668あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012文献1）小玉裕司，北浦孝一：コンタクトレンズ装用上における点眼使用の安全性について．あたらしい眼科17：267-271,20002）岩本英尋，山田美由紀，萩野昭彦ほか：塩化ベンザルコニウム（BAK）による酸素透過性ハードコンタクトレンズ表面の変質について．日コレ誌35：219-225,19933）上田倫子：眼科病棟の服薬指導4．月刊薬事36：13871397,19944）高橋信夫，佐々木一之：防腐剤とその眼に与える影響．眼科31：43-48,19895）平塚義宗，木村泰朗，藤田邦彦ほか：点眼薬防腐剤によると思われる不可逆的角膜上皮障害．臨眼48：1099-1102,19946）山田利律子，山田誠一，安室洋子ほか：保存剤塩化ベンザルコニウムによるアレルギー性結膜炎─第2報─．アレルギーの臨床7：1029-1031,19877）小玉裕司：シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ装用上におけるアシタザノラスト水和物点眼液（ゼペリン点眼液）の安全性．あたらしい眼科26：553-556,20098）小玉裕司：コンタクトレンズ装用上におけるアシタザノラスト水和物点眼液（ゼペリン点眼液）の安全性．あたらしい眼科20：373-377,20039）GassetAR：Benzalkoniumchloridetoxicitytothehumancornea.AmJOphthalmol84：169-171,197710）PfisterRR,BursteinN：Theeffectofophthalmicdrugs,vehiclesandpreservativesoncornealepithelium：Ascanningelectronmicroscopestudy.InvestOphthalmol15：246-259,197611）BursteinNL：Cornealcytotoxicityoftopicallyapplieddrugs,vehiclesandpreservatives.SurvOphthalmol25：15-30,198012）高橋信夫，向井佳子：点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの細胞毒性とその作用機序─細胞培養学的検討─．日本の眼科58：945-950,198713）島﨑潤：点眼剤の防腐剤とその副作用．眼科33：533538,199114）濱野孝，坪田一男，今安正樹：点眼薬中の防腐剤が角膜上皮に及ぼす影響─涙液中LDH活性を指標として─．眼紀42：780-783,199115）中村雅胤，山下哲司，西田輝夫ほか：塩化ベンザルコニウムの家兎角膜上皮に対する影響．日コレ誌35：238-241,199316）水谷聡，伊藤康雄，白木美香ほか：コンタクトレンズと防腐剤の影響について（第1報）─取り込みと放出─．日コレ誌34：267-276,199217）河野素子，伊藤孝雄，水谷潤ほか：コンタクトレンズと防腐剤の影響について（第2報）─RGPCL素材におけるBAKの研究─．日コレ誌34：277-282,199218）﨑元卓：治療用コンタクトレンズへの防腐剤の吸着．日コレ誌35：177-182,199319）植田喜一，柳井亮二：シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズとマルチパーパスソリューション，点眼薬．あたらしい眼科25：923-930,200820）中村雅胤，西田輝夫：防腐剤の功罪．眼科NewSight②点眼液─常識と非常識─（大橋裕一編），p36-43，メジカルビュー社，1994（88）
新しいアデノウイルス迅速診断法「クイックナビ-アデノ」の臨床評価
2012年5月31日 木曜日《第48回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科29（5）：659.663，2012c新しいアデノウイルス迅速診断法「クイックナビ-アデノ」の臨床評価宮永嘉隆＊1中川尚＊2秦野寛＊3井上賢治＊4市側稔博＊5内野美樹＊6鴨下泉＊7北川均＊8熊谷謙次郎＊9栗山茂＊10小林康彦＊11小見山和也＊12佐藤信祐＊13佐野友紀＊14髙嶋隆行＊15高橋京一＊16高橋義徳＊17田中律子＊18沼崎啓＊19林真＊20深川和己＊21＊1西葛西・井上眼科病院＊2徳島診療所＊3ルミネはたの眼科＊4お茶の水井上眼科クリニック＊5ひまわり眼科＊6両国眼科クリニック＊7鴨下眼科クリニック＊8北川眼科クリニックふたわ＊9熊谷眼科クリニック＊10栗山眼科クリニック＊11こばやし眼科クリニック＊12こみやま眼科＊13養明堂眼科＊14佐野眼科医院＊15たかしまアイクリニック＊16たかはし眼科クリニック＊17立川通クリニック＊18やはしら眼科＊19国際医療福祉大学病院＊20薬円台眼科＊21飯田橋眼科クリニックEvaluationofaNewRapidDiagnosisKitforAdenovirus,Quick-NaviTM-AdenoYoshitakaMiyanaga1）,HisashiNakagawa2）,HiroshiHatano3）,KenjiInoue4）,ToshihiroIchikawa5）,MikiUchino6）,IzumiKamoshita7）,HitoshiKitagawa8）,KenjiroKumagai9）,ShigeruKuriyama10）,YasuhikoKobayashi11）,KazuyaKomiyama12）,NobutakaSato13）,TomonoriSano14）,TakayukiTakashima15）,KyoichiTakahashi16）,YoshinoriTakahashi17）,RitsukoTanaka18）,KeiNumazaki19）,MakoHayashi20）andKazumiFukagawa21）1）Nishikasai-InouyeEyeHospital,2）TokushimaEyeClinic,3）HatanoEyeClinic,4）OchanomizuInouyeEyeClinic,5）HimawariEyeClinic,6）RyogokuEyeClinic,7）KamoshitaEyeClinic,8）KitagawaEyeClinicFutawa,9）KumagaiEyeClinic,10）KuriyamaEyeClinic,11）KobayashiOphthalmologyClinic,12）KomiyamaEyeClinic,13）YoumeidoEyeClinic,14）SanoEyeClinic,15）TakashimaEyeClinic,16）TakahashiEyeClinic17）TachikawaDoriClinic,18）YahashiraEyeClinic,19）InternationalUniversityofHealthandWelfareHospital,20）YakuendaiEyeClinic,21）IidabashiEyeClinic2009年8月.2010年9月に21施設の医療機関へ結膜炎症状で受診した計592名を対象に迅速診断を行った．うち324例はクイックナビとチェックAdを，その他268例はキャピリアアデノを同時検査した．試料は各社スワブで採取した角結膜拭い液を用い添付文書に準じて測定した．クイックナビは判定時間8分，他2製品は15分を要した．確認法としてpolymerasechainreaction（PCR）検査を実施した．クイックナビとチェックAd，クイックナビとキャピリアアデノとの陽性一致率はそれぞれ91.2％，100％，陰性一致率は98.4％，99.0％，全体一致率96.9％，99.3％と良好であった．また，クイックナビとPCR法との全体一致率は90.2％であった．Wecarriedoutaquickdiagnosisof592patientswhopresentedwithconjunctivitissymptomsatatotalof21hospitalsandclinicsfromAugust2009toSeptember2010.Wetested324ofthepatientswithQuickNaviTM-AdenoandCheckAd,andtheother268withQuickNaviTM-AdenoandCapiliaAdeno,atthesametime.Wecollectedconjunctivalsamplesfromthecorneroftheeyeusingthesterileswabincludedwitheachkit；thetestswereperformedaccordingtothemanufacturer’srespectiveprotocol.QuickNaviTM-Adenorequired8minforjudgment,theothersrequired15min.Polymerasechainreaction（PCR）assaywasalsoperformed,asaconfirmationmethod.ThepositiveagreementratesforQuickNaviTM-AdenoandCheckAd,andQuickNaviTM-AdenoandCapiliaAdenowere91.2％and100％,respectively.Thenegativeagreementrateswere98.4％and99.0％,andtheoverallagreementrateswere96.9％and99.3％,allshowinggoodconcordance.TheoverallagreementratebetweenQuickNaviTM-AdenoandthePCRassaywas90.2％.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（5）：659.663,2012〕〔別刷請求先〕宮永嘉隆：〒134-0088東京都江戸川区西葛西5-4-9西葛西・井上眼科病院Reprintrequests：YoshitakaMiyanaga,M.D.,Nishikasai-InouyeEyeHospital,5-4-9Nishikasai,Edogawa-ku,Tokyo134-0088,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（79）659 〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（5）：000.000,2012〕Keywords：アデノウイルス，イムノクロマトグラフィ，流行性角結膜炎，迅速診断キット．adenovirus,immunochromatography,epidemickeratoconjunctivitis,rapiddiagnosiskit.はじめにアデノウイルスによる流行性角結膜炎は日常診療で頻繁に遭遇するウイルス性結膜炎の一つである．その感染力の強さから，家庭内のみならず学校・院内感染をもひき起こし，しばしば問題となる．現在，適確な治療薬となる抗ウイルス薬などはないが故に，眼所見からの判断と迅速かつ簡便な検査でアデノウイルス角結膜炎と診断することが感染防止につながる．現在，わが国においてはイムノクロマトグラフィ法による迅速診断キットが用いられている1.4）．確定診断にはウイルス分離や血清学的診断などが確実であるが，その場での迅速な診断が必要であるため特別な機器を使用しない迅速キットが汎用されている．今回筆者らは新しく開発された迅速診断キット「クイックナビ-アデノ（以下，クイックナビ）」について臨床評価の機会を得た．そこで本キットと従来品2製品との基礎検討を行うとともに臨床評価をすることを目的とした．I対象および方法1.基礎検討a.診断キットの検出感度培養したウイルス株を用いて表1に示したクイックナビ，キャピリアアデノ（以下，キャピリア），チェックAd（以下，チェック）の3種の診断キットについて，検出感度の比較を行った．デンカ生研㈱で保有している血清型同定済みのアデノウイルス臨床分離株の希釈液30μlを試料として各キットに添付の検体浮遊液に浮遊後，それぞれの添付文書に従って測定した．b.採取用スワブにおける採取効率の検討クイックナビの採取用綿棒である植毛スワブと，従来のコットンスワブとの採取量について，擬似検体を用いて比較した．市販のソフトゼリー（原材料：デキストリン，増粘多糖類）を4％に調製し，シャーレに分注しゼリー状に固めたものを擬似検体とした．あらかじめ各スワブの重さを計量し，擬似検体を専用機器〔デジタルフォースゲージAD-4932A50N，エー・アンド・デイ㈱〕を用いて一定の力を加え擦過した．擦過後，各スワブを計量し擬似検体の採取量を比較した（各測定n＝10）．2.臨床評価患者から採取した角結膜拭い液について，診断キットおよびpolymerasechainreaction（PCR）法の結果を比較した．a.対象2009年8月.2010年9月までに全国21施設の眼科診療施設を受診し，ウイルス性結膜炎が疑われた患者計592名を対象にアデノウイルス迅速診断を行った．b.方法検体は同意の得られた患者1人につき，各診断キットに付属の綿棒各々をA，Bとし，角結膜拭い液を同時に2本採取した．今回の検討では擦過回数や順序などの細かな方法の指定はしておらず各施設任意の擦過方法で採取した．c.診断キット診断キットは表1のクイックナビ，キャピリア，チェックを使用した．患者1人につき前出の綿棒Aをクイックナビ，綿棒Bをキャピリアまたはチェックで同時検査し，それぞれの添付文書に従い結果を判定した．陽性の判定はテストラインが出現し，かつコントロールラインも出現した時点で行った．陰性の判定はクイックナビが8分後，キャピリアとチェックは15分後に行った．計592例のうち268例はクイックナビとキャピリアを，324例はクイックナビとチェックを同時に検査することができた．d.PCR法確認法として診断キットの試料残液を凍結保存し，その後デンカ生研㈱においてQIAampMinEluteVirusSpinKit（QIAGEN）にてウイルスDNAを抽出した．PCRはFujimotoらの方法5）およびEchavarriaらの方法6）に従い，アデノウイルスのヘキソン部分にプライマーを設定した．表1検討に用いたアデノウイルス診断キットクイックナビ-アデノキャピリアアデノチェックAd製造元/販売元測定原理標識物質判定までの所要時間形態採取用綿棒デンカ生研/大塚製薬イムノクロマト法着色ラテックス8分デバイス型植毛タイプタウンズ/わかもと製薬イムノクロマト法金コロイド15分デバイス型コットンタイプ大蔵製薬/参天製薬イムノクロマト法金コロイド15分デバイス型コットンタイプ660あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（80） II結果1.基礎検討a.診断キットの検出感度各キットともに血清型によって検出感度にばらつきがみられたものの，クイックナビの各血清型に対する検出感度はキャピリアの2.4倍，チェックの4倍と他の診断キットに比べ良好な結果であった（表2）．b.採取用スワブにおける採取効率の検討植毛スワブおよびコットンスワブに加えた力（N：ニュートン）に対し，それぞれの擬似検体採取量をプロットした（図1）．採取量を比較すると，植毛スワブはコットンスワブに対し約5倍の採取能力があることがわかった（p＜0.05）．2.臨床検討クイックナビとキャピリア，クイックナビとチェックで同時検査ができた計592例のうち，クイックナビで陽性になったのは130例（陽性率21.9％），陰性となったのは462例であった．a.クイックナビとキャピリアの相関性試験クイックナビとキャピリアを同時検査できた計268例において陽性一致率は100.0％（62/62），陰性一致率は99.0％（204/206）であり，全体一致率は99.3％（266/268）であっ50403020100図1採取用スワブにおける採取効率の検討各測定n＝10，＊p＜0.05．た（表3）．このうちクイックナビ陽性，キャピリア陰性の2検体はPCR法陽性であった．b.クイックナビとチェックの相関性試験クイックナビとチェックを同時検査できた計324例において陽性一致率は91.2％（62/68），陰性一致率は98.4％（252/256）であり，全体一致率は96.9％（314/324）であった（表4）．このうちクイックナビ陽性，チェック陰性の4検体のうち，3検体はPCR陽性，1検体は陰性であった．クイックナビ陰性，チェック陽性の6検体はすべてPCR陽性であった．ゼリー採取量（mg）＊＊＊＊：植毛スワブ：コットンスワブ0.040.060.080.10綿棒に加える力（N：ニュートン）表2培養ウイルスによる検出限界比較アデノウイルス8型ウイルス力価：5.6×107（TCID50/ml）アデノウイルス8型検体希釈倍数検出感度キット1×1032×1034×1038×10316×10332×103TCID50/mlクイックナビ（8分）＋＋＋＋＋.3.5×103キャピリア＋＋＋＋..7×103チェック＋＋＋…1.4×104アデノウイルス19型ウイルス力価：5.6×107（TCID50/ml）アデノウイルス19型検体希釈倍数検出感度キット1×1032×1034×1038×10316×10332×103TCID50/mlクイックナビ（8分）＋＋＋＋..7×103キャピリア＋＋.N.T.N.T.N.T.2.8×104チェック＋＋.N.T.N.T.N.T.2.8×104アデノウイルス37型ウイルス力価：1.8×108（TCID50/ml）アデノウイルス37型検体希釈倍数検出感度キット1×1032×1034×1038×10316×10332×103TCID50/mlクイックナビ（8分）＋＋＋＋＋.1.1×104キャピリア＋＋＋.N.T.N.T.4.5×104チェック＋＋＋.N.T.N.T.4.5×104TCID50：50％組織培養感染量，N.T.：NotTested．（81）あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012661 表3クイックナビにおける対照品キャピリアとの相関性キャピリア＋.計＋62264.0204204計クイックナビ62206268陽性一致率100.0％（62/62）．陰性一致率99.0％（204/206）．全体一致率99.3％（266/268）．表5PCR法と比較した各キットの感度・特異性診断キットクイックナビ感度特異性70.6％（125/177）98.6％（411/417）キャピリア感度特異性75.6％（59/78）98.4％（187/190）チェック感度特異性67.3％（66/98）99.1％（222/224）c.PCR法と比較した各キットの感度・特異性各キットの感度・特異性を示した（表5）．クイックナビにおいてPCR法で確認ができた計594例のうちクイックナビとPCR法との感度は70.6％（125/177），特異性は98.6％（411/417），全体一致率は90.2％（536/594）であった．キャピリアにおいてPCR法で確認ができた計268例のうちキャピリアとPCR法との感度は75.6％（59/78），特異性は98.4％（187/190），全体一致率は91.8％（246/268）であった．チェックにおいては，PCR法用の検体2例が不足していたためPCR法で確認ができたのは計322例であった．チェックとPCR法との感度は67.3％（66/98），特異性は99.1％（222/224），全体一致率は89.4％（288/322）であった．III考察今回筆者らは新しく開発されたクイックナビ-アデノの臨床評価を行った．従来品と比べ反応時間も8分と従来品の約1/2であり迅速性に優れていた．感度・特異性も良好であった．クイックナビの特長は，最終判定時間が8分と従来品に比べ短いこと，付属の採取用綿棒は綿球部分がフロック加工された植毛スワブという点にある．この植毛スワブでは従来のコットンスワブに比べ，より多くの上皮細胞を回収することができ，検体浮遊液への放出効率が高いという結果も報告されている7,8）．アデノウイルス迅速診断キットでは，できるだけ多くの感染結膜上皮細胞を採取することが推奨されてい662あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012表4クイックナビにおける対照品チェックとの相関性チェック＋.計＋62466.6252258計クイックナビ68256324陽性一致率91.2％（62/68）．陰性一致率98.4％（252/256）．全体一致率96.9％（314/324）．る9）が，植毛スワブでは従来のコットンスワブに比べて1/2程度の力で角結膜上皮細胞を回収できる可能性が示唆され，検体採取時における被験者の苦痛などの負担軽減につながると思われる．今回の臨床評価では，検体採取順序や擦過回数などの細かな指定をしなかった．そのためいくつかの症例で結果が乖離し，原因として検体採取誤差の影響が考えられた．各キットの偽陽性率はクイックナビ（6/131＝4.58％），キャピリア（2/68＝2.94％），チェック（3/62＝4.84％）となり，偽陽性数が少ないことから統計的な有意差を議論することはできないが，どのキットも同じ程度の偽陽性率といってよいと考えられる．このデータはキットの偽陽性であるとともに，一方ではPCR法の偽陰性の可能性も否定できない．PCR法は検体由来の阻害物質の影響や，検体中でのDNAの保存安定性の影響を完全に排除することは困難であり，ある程度の偽陰性は発生するものと考えられる．既報1.4）では偽陽性の報告はなかったが，アデノウイルスの上気道感染症による既報10.13）ではわずかながら偽陽性も報告されており，検討結果は妥当なものであると考えられた．今回PCR法では定量を行わなかったため検出感度以下のウイルス量であったのか，また診断キットで使用する抗体はそれぞれ異なるが，それら抗体の反応性の違いが若干の差異につながったのかは不明である．クイックナビのPCR法を対照とした感度・特異性は従来品と有意な差は認められなかった（p＞0.05）．それぞれの診断キットの感度は既報2.4）と比較してほぼ同等であったが，クイックナビの開発時における咽頭拭い液のデータでは陽性例の90％程度が3分以内に陽性と判定できており10），本キットの反応時間は短く迅速性に優れていた．感染力が強く二次感染の恐れのある感染症に対し，検査において約1/2の時間短縮は，院内感染の機会を減らすことに有効であると考える．現在市販されている診断キットは測定原理上PCR法の感度には及ばないが，診断キットで陽性であればアデノウイルス感染症と診断は可能である．しかし，今日診断キットでの陽性率は臨床でアデノウイルスを疑って検査するとその陽性率はいずれも20.25％くらいであり，他の多くは陰性にな（82） る．陰性であった症例はどのような被験者であったかを十分考察しなくてはならない．恐らく疑わしきはすべて入れてしまうという臨床上の慣例から，正確に言うとウイルス性結膜炎ではない，細菌性結膜炎あるいはアレルギー性結膜炎の被験者を捉えてアデノウイルス検査していることが考えられる．今回検討を行った2009年および2010年のアデノウイルス結膜炎の流行状況は過去10年間で最も低い流行レベルであった13）．これらが陽性率の低さの原因につながったであろうと思われる．診断キットの感度は検体採取部位や採取時期，採取者の手技熟練度，ウイルスの血清型や増殖の程度など，さまざまな要因によって影響を受ける可能性がある．症状があるにもかかわらずキットで陽性にならない場合などは診断キットの性能や限界を十分に理解したうえで使用することが求められる．今後はごく微量のウイルスも捉えるような診断法の開発が陰性率を大幅に減少させるであろうことも考えると，さらなる開発が望まれる．文献1）UchioE,AokiK,SaitoWetal：RapiddiagnosisofadenoviralconjunctivitisonconjunctivalSwabby10-minuteimmunochromatography.Ophthalmology104：1294-1299,19972）大口剛司，有賀俊英，三浦里香ほか：アデノウイルス迅速診断キット「キャピリアアデノ」の検討．臨眼59：11891192,20053）有賀俊英，三浦里香，田川義継ほか：改良版アデノチェックの臨床的検討．臨眼59：1183-1188,20054）竹内聡，中川尚，米本淳一ほか：高感度アデノウイルス結膜炎迅速診断キットの評価─アデノウイルス結膜炎迅速診断キット，キャピリアアデノとアデノチェックの比較─．あたらしい眼科23：921-924,20065）FujimotoT,OkafujiT,OkafujiTetal：Evaluationofabedsideimmunochromatographictestfordetectionofadenovirusinrespiratorysamples,bycomparisontovirusisolation,PCR,andreal-timePCR.JClinMicrobiol42：5489-5492,20046）EchavarriaM,FormanM,TicehurstJetal：PCRmethodfordetectionofadenovirusinurineofhealthyandhumanimmunodeficiencyvirus-infectedindividuals.JClinMicrobiol36：3323-3326,19987）DaleyP,CastricianoS,CherneskyMetal：Comparisonofflockedandrayonswabsforcollectionofrespiratoryepithelialcellsfromuninfectedvolunteersandsymptomaticpatients.JClinMicrobiol44：2265-2267,20068）齋藤玲子，QianY，MaiLほか：新しいインフルエンザウイルス抗原迅速診断薬クイックナビTM-Fluの検討．医学と薬学60：323-324,20089）中川尚：ウイルス性結膜炎のガイドライン第4章検査．日眼会誌107：17-23,200310）三田村敬子，清水英明，山崎雅彦ほか：新しいアデノウイルス迅速診断薬クイックナビTM-アデノの検討．医学と薬学60：143-150,200811）原三千丸：アデノウイルス気道感染症のイムノクロマト法キットによる迅速診断．小児科臨床61：195-202,200812）高崎好生，進藤静生，山下祐二ほか：白金・金コロイドを用いた新しいアデノウイルス迅速診断キット“イムノエースアデノ”の評価．臨牀と研究86：672-675,200913）国立感染症研究所感染症情報センター：http://idsc.nih.go.jp/idwr/kanja/weeklygraph/15EKC.html＊＊＊（83）あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012663
My boom 4．
2012年5月31日 木曜日監修＝大橋裕一連載④MyboomMyboom第4回「加瀬諭」本連載「Myboom」は，リレー形式で，全国の眼科医の臨床やプライベートにおけるこだわりを紹介するコーナーです．その先生の意外な側面を垣間見ることができるかも知れません．目標は，全都道府県の眼科医を紹介形式でつなげる！？です．●は掲載済を示す連載④MyboomMyboom第4回「加瀬諭」本連載「Myboom」は，リレー形式で，全国の眼科医の臨床やプライベートにおけるこだわりを紹介するコーナーです．その先生の意外な側面を垣間見ることができるかも知れません．目標は，全都道府県の眼科医を紹介形式でつなげる！？です．●は掲載済を示す自己紹介加瀬諭（かせ・さとる）北海道大学大学院医学研究科医学専攻感覚器病学講座眼科学分野私は北海道札幌西高校卒業後，鳥取大学医学部に入学しました．学生の頃は卓球部に所属し，大学卒業後は鳥取大学の病理の大学院へ進み，全身病理を学びました．平成15年4月から北海道大学眼科学教室において，眼科学一般を学びました．その後，北米ドヘニー眼研究所へ留学し，StephenJRyan教授の研究室にて眼内血管新生について研究し，NarsingARao教授に眼病理を学びました．現在北大眼科へ帰室し，臨床，研究を行っております．Myboom1：症例報告一例報告を含めた症例報告を書いたり，読んだりするのが，myboomです．症例報告は邦文であれ英文であれ，すべての掲載された論文に意味があると思っております．症例報告は基本的に短報ですので，読み切るのにもあまり時間を要しませんので，診療に支障をきたしません．症例報告は当然ながら，日々の診療に直接役立つ内容ですので，興味をもって読むことができます．症例報告を書く側としては，私は研究面では眼病理を専門にしておりますので，臨床所見を病理組織学的に明らかにするような報告が好きです．しかし，今日種々の有名な英文雑誌において，残念ながら症例報告のスペースが削減の方向になっております．英文にて症例報告を掲載させることが，非常に狭き門になっている現状があります．一方，このような現状があるからこそ，有名雑誌に（69）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY症例報告を掲載することができた折には，その喜びは甚大です．もちろん，邦文での症例報告にも細心の注意を払い，投稿しているつもりです．邦文の症例報告は，身近の眼科医の目に止まる可能性が欧文報告より多いので，読んでいただいて少しでも感動を与えられるように努めております．また，実際症例報告を書くことは，所見を正確に記載したり，鑑別診断を文章にしたりなど，臨床の腕を上げるいい機会かと思っております．今後も有意義な症例報告を一編でも多く掲載できるよう，挑戦していくつもりです．Myboom2：翼状片における無切除Z型切開回転術翼状片は研修医の頃から診ておりましたが，術後の経過がいつも思わしくありませんでした．その背景に，翼状片の病理をよく知らない自分がいることに気付きました．そこで摘出した増殖組織の病理組織を観察すると，このありふれた眼表面疾患が如何に多彩な像を呈しているのか，驚かされました．その後，翼状片の病理学的研究に興味を抱くようになりました．しかし某病理医からは，こんな組織を診て何がおもろいのか，とまで言われました．この現状は，翼状片の病理学的研究は眼科医が担うべきであり，さもなければ，その病態は解明されず永遠に闇の中に埋もれてしまうことを意味すると思います．実際，翼状片は細胞異型の乏しい上皮成分と，新生血管，炎症細胞，線維芽細胞を主体とする間質成分に分けることが可能です．前者では細胞周期関連蛋白や液性因子の発現がみられ，これらが後者と関連し病態を形成しております．この事実は，私の翼状片の概念に影響を及ぼしました．翼状片の治療は，増殖組織の切除と結膜の再建と言われますが，私は翼状片の増殖組織をむやみに切除せず再建材料に利用するのがベターなのではないか，という考えに至りました．そこで無切除Z型切開あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012649 〔写真1〕1人娘とともに（当時1歳）回転術を開発してきました．これまで術後6カ月以上経過観察が可能であった症例では，今のところ良好な創口を形成することが可能であり，67％で1D以上の乱視改善効果がありました．縫着された増殖組織は，術後6カ月で菲薄化し，新生血管は退縮しました．本法は増殖組織を切除することなく手術操作が容易です．今後も症例数や経過観察期間を増やし，この手術の有用性を明らかにしたいと思っております．Myboom3：イクメン（写真1）育児に携わる男性をイクメンというそうです．私には5歳になる一人娘がおります．イクメンは私のmyboomの一つです．娘が生まれたての頃は，夜中に人工乳を作って飲ませたり，排泄処理，入浴も行ってきました．3.4歳頃になりますと，排泄処理などの問題は解消されてきましたが，口が達者になり，屁理屈を言うようになってきました．公共の場で大騒ぎをしたり，おもちゃを買え，など際限なく無謀な要求をしてくるようになりました．成長とともに，日本語によるコミュニケーションが可能になってきたことを双方で自覚しており，自分の欲求を親に言えば叶うつもりでいるようです．そこで，言葉によるしつけをしなくてはならなくなりました．子供とは年上の友達のように親しく接する親がいるようですが，私は決してそのようなスタンスは取らず，親はあくまで子供の指導者，保護者であり，一線を画す姿勢を取っております．褒めてやるときも，赤ちゃん言葉のようなくだけた表現はなるべく使わず，ダメなことはダメ，ときには「オイ！」「このタコが！」といってしまうこともあります．しゃーないと思っています．ある程度，親側の威嚇も必要で，その甲斐あってか，娘と二人で夜を過ごすこともありますが，その際にもだらし650あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012のない甘えは私にはしてきません．今後も子供と誠実に向き合っていくつもりです．Myboom4：ワイン学生のころは，仲間と部屋飲みをするときに，某コンビニで買い込んで，酔うためにワインを飲んでいた記憶があり，荒んだ暮らしをしておりました．ワインに対して評価が変わった転帰は，数年前に民間の病院へ出向したときに訪れました．診療の合間に，某ワインスクールに通う機会を得ました．当該スクールでは，ワインの作り方，特徴などの総論的な講義から，フランス，イタリアワインなどの各論までワインについていろいろ学ぶことができました．それ以降，ワインの魅力に魅せられてきました．実際の私のワインへのスタンスは，ここで得られた知識を元に，如何に安価で自分の納得できるワインを得られるか，をモットーにしております．自宅では赤ワインを購入することが多く，フルボトルで1,500円以内のものを選びます．何かいいことがあった際には2,000円台に手を伸ばします．一日で飲みきれない場合には，再度コルクをして冷蔵保存します．他方，高級ワインは経済的にまったく縁がありません．1,500円以内でも，濃厚系のワインを得ることは十分可能です．実際の私なりの選定方法は，ここでは紙上の関係上，述べません．基本的に私は産地とぶどう種，アルコール度数を重視して購入しております．一方，生産者などにはあまりこだわっておりません．ワインを飲むと，人によっては，これはまだ若いとか，渋いとか否定的なコメントをされる方がおられます．私は自分の選んだワインについては，そのワインの良さを最大限評価するようにしております．否定的なことを言ってしまうと，その1本のワインを精神的に楽しむことができなくなってしまいます．安価で自分の飲みたいワイン選び，今後も趣味として探求します．次回のプレゼンターは大阪医科大学の植木麻理先生にお願いしました．植木先生は，子育ての傍ら，網膜硝子体手術，緑内障手術の術者としてご活躍されております．加えて留学先では眼病理も学び，眼科学の分野において非常に多彩な活動をされており，われわれ若手眼科医から慕われる魅力的な女性医師です．注）「Myboom」は和製英語であり，正しくは「Myobsession」と表現します．ただ，国内で広く使われているため，本誌ではこの言葉を採用しています．（70）
眼研究こぼれ話 28．偉大な学者たち ノーベル賞受賞者の中で
2012年5月31日 木曜日●連載眼研究こぼれ話桑原登一郎元米国立眼研究所実験病理部長偉大な学者たちノーベル賞受賞者の中でノーベル賞が，科学者の受ける最高の賞であることは，だれでも知っている．ところが，コロンビア大学のザッカーマン女史という社会学者が，2，3年前からノーベル賞歴史家として活躍し，ノーベル賞選考には，相当に疑わしい事柄がつきまとっていると言い出した．ストックホルムのノーベル委員会から優秀な医学生理学関係者を推薦するようにと書類をわれわれのところに持って来る．そうして世界中の学者たちから推薦された候補者を，委員会で審議して，受賞者を決定するらしいが，この第一段階の際，いろいろとキャンペーンが始まるらしい．私たちも，推薦協力の依頼状を受け取ることとなる．ザッカーマン女史は，この第一段階で，政治的策動が動いて，真実を曲げる可能性があることを指摘している．このような陰性的な話は止（よ）そう．反対に，私は身の回りにノーベル賞をもらった学者がたくさんいる環境で生活する幸福を味わって来た．ハーバード大学には十数人，このNIHには，23人の受賞者がいて，私はこれらの偉い学者に直接会ったり，話を聞いたりすることがしばしばあって，常に刺激を受けているのである．一流の学者はほとんど，肉体的にも健康であって，身の回りに，気持ちのいいふん囲気を持っている．そうして，高度に訓練されたバレーのダンサーとか，名優，またはオリンピックに活躍する体操選手のようなプロとしての美しさがある．夜遅く，駐車場でばったり出会ったりしたとき，彼らの深々としたまなざしにうっとりさせられたりしたことは再度でない．努力を重ねた後に，国際的に認められた（67）▲フロリダの学会にて（向かって右から二人目はノーベル賞受賞者のウォールド教授）ような偉い人々は，本当に偉いのである．また，このような超一流学者は，例外なく，たいへんな勉強家でもある．最高の頭脳を持っているだけでなく，寸陰を惜しんで専門とすることに全力を注いでいる．そうして，学問的な意見を述べるとき，ショーマンぶらなく，哲学的表現をしない．常に前向きの姿勢で，過去の自説を平気で更新し続けている．どの角度から見ても受賞が当然であるような人物であることが多い．このように名実共に偉い学者は数少ないが，私たちは，実に無数の学者たちに取り囲まれている．偉い学者でも，老化し始めるか，仕事に行き詰まってくると，えてして，哲学的表現で，自分の弱点をカモフラージュし始める．また，そのような人はショーマン風の衒（てら）いを始めてくる．そんなところが，ノーベル賞受賞者と一般学者との違いかもしれない．もちろん，ノーベル賞とは，関係のない技術員や，下級研究員のなかには，学者らしいいでたちをすることで，学問が出来たと思っている連中もいあたらしい眼科Vol.29，No.5，20126470910-1810/12/\100/頁/JCOPY 眼研究こぼれ話眼研究こぼれ話る．仕事の上で認めてもらえない不満を，仕方なく挙動，服装にすりかえて，人々に存在を知らせようとするらしい．なかには，そのような格好をした先生が，集談会などで，アゴひげによだれを流して眠っていたりする．ところが，このような研究者はまだ良性とも言える．少なくとも，何かコツコツと仕事をしているから．レコグニション，つまりごほうびにありつけなかった研究者のなかには，悪質の不満分子となる人もいる．同僚，上司を万事につけて中傷し，ご本人の自滅ばかりでなく，たくさんの人々に巻き添えの無駄（.だ）を余儀無くさせている．学者と呼ばれる人々にも，上から下までいろいろとあることは，他の世界と全く同じである．（原文のまま．「日刊新愛媛」より転載）☆☆☆648あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（68）
現場発，病院と患者のためのシステム 4．電子カルテのユーザーインターフェイス（その2）
2012年5月31日 木曜日連載④現場発，病院と患者のためのシステム連載④現場発，病院と患者のためのシステム前回は，一般論として，ユーザーインターフェ電子カルテのユーザーインターフェイス（その2）イス（UI）の出来不出来が使い勝手を左右することを紹介しましたが，今回はBPR（BusinessProcessReengineering）とUIとの関係につ杉浦和史＊き例を挙げて説明します．.BPRを踏まえたユーザーインターフェイス（UI）BPRの解釈はいろいろありますが，簡単にいえば，過去の仕事のやり方の延長線上ではなく，本来どうあるべきかを踏まえた仕事の内容，手順を考えることです．前者は改善であり，後者は改革ともいえます．BPRをしないまま，つまり業務を見直さないまま今の仕事を写し取った機能と手順のシステムでは効果は期待できません．このBPRとUIとの関連につき，簡単な例で説明します．手術時には，必要に応じてカルテに記載されている情報を参照しますが，これは，情報のある媒体が紙から電子になった場合でも同様に必要なことです．最近の電子ペーパーのようにパラパラとめくって必要な情報を見つける機能がそれに相当すると思うのが一般的ですが，BPR的な発想はそうではありません．当該手術に必要な情報はなにかを調べます．その情報は，手術を迅速的確に進めるために必要十分なものでなければなりません．これを洗い出し，見やすくレイアウトして画面に表示させます．これによって，“どこかに”書いてある手術に必要な情報をパラパラとめくって捜す手間がいらなくなります．もちろん，想定外の情報を参照しなければならない場合もあり，それも簡単な操作でできるようにしておかなければならないのはいうまでもありません．いかにスムーズにパラパラめくるかに知恵を絞るのではなく，手術に必要な情報は何か，それを見やすく表示するにはどうすれば良いのかを考えるわけです．前者は職人的技術者の発想，後者はBPRを理解している技術者の発想で作られるUIといえます．診察，手術のみならず，多種多様な業務が相互に関連して動いている院内業務を電子的に処理するシステムは，このようにして作られなければなりませんが，そうではないのが現状です．問題もあります．それは，医師によって好みがあり見解が分かれることと，声の大きな医師や，ITに明るいといわれている医師の意見が反映されやすいということです．それによって局所最適に陥る場合もあります．一部分の最適化のために，他にしわ寄せが生じ，病院全体で評価した場合のスループット（処理能力）が，全体最適を考えて作られた場合のそれを下回ることがあり，注意を要します．一方，各層各位の意見をすべて反映することは難しく，誰もが納得するバラ色のUIは実現不可能です．では，どうすればいいのでしょう．UIに関する確固たるコンセプトをもち，出された要望の採否をこのコンセプトに照らして決める，当院ではこの方法を採っています．もっとも，コンセプトなどという大げさなものではなく，①クリック回数が少ない，②ボタンの数が少ない，③作業実態にあった画面レイアウトと遷移，④簡潔なガイド，メッセージ，⑤手，指，腕，目の動きが少ないこと，これだけです．色，ボタンの形，全体の配色，見た目のスッキリ感も，親しみをもってもらうには必要なことですが，これはその方面の専門家に任せるしかありません．当院では日経コンピュータの情報システム大賞を受賞したM-Magicという予約業務を主体とする院内リソースマネジメントシステムがあります．手作り感満載で実用一点張りといわれているこのシステムですが，UI設計の基本は，BPR後，現場の作業実態を踏まえることなので，それは実現されています．見た目のブラッシュアップは，その次．時間的，予算的に余裕ができたら，それを専門とするデザイナーに任せます．＊KazushiSugiura：宮田眼科病院CIO（65）あたらしい眼科Vol.29，No.5，20126450910-1810/12/\100/頁/JCOPY （ａ）作業が変わる毎にメニューに戻って作業名を指定するメニュー●業務A○業務B○業務Cメニュー●作業1○作業2○作業3作業1画面メニュー○作業1●作業2○作業3作業2画面メニュー○作業1○作業2●作業3作業3画面（ｂ）業務Ａを選んだらメニューに戻らず，連続して処理するメニュー●業務A○業務B○業務C作業1画面作業2画面作業3画面図1画面遷移の方法.UI考察の例実際にどのように考えて作るのかを，当院の場合で紹介します．1.連続性のある作業の画面遷移の配慮・業務Aが作業1，2，3で構成されている・作業1，2，3はその順番に処理される・作業1，2，3を同じ画面にはしない（画面に複数の機能を入れることになり，煩雑，見にくくなる）・画面は作業単位に分ける以上の条件で画面遷移を考えると，図1のように2通りになります．どのような遷移にするかは，業務の性格を理解し，現場の作業実態を観察して決めますが，一般的には（a）は使い勝手の良いUIとはいえません．しかし，このようなケースをよく見かけます．それは，十分なBPRを行わず，使う場面を想定せず，一般論で作るからではないかと思われます．通常，（b）ですが，画面遷移のためにどこかをクリックするのではなく，今やっている作業の終了あるいは区切りをトリガーにすると，思考を中断することなく，流れるように作業が続きます．もちろん，分岐が発生し，遷移先画面が異なることがあります．このような場合でも，分岐条件をシステムが判定し，人が介在することなく，適切な画面に自動的に移れるようになっていると，操作ミスがなく，ストレスを感じることもなく作業することができます．2.実態を反映した操作負荷軽減当院では，現在，院内の業務すべてを対象にしたシステム化プロジェクトが進行中です．BPRを行いつつ，UIの設計に気をつけていますが，対光反応検査を例に，操作の負荷（手間）を少なくするために工夫したことを紹介します．表1対光反応検査眼反応右左直接＋＋＋＋間接＋＋＋＋この検査は，正常な場合，表1に示すように，直接，間接，左右眼が同じ反応を示すという傾向があるようです．正常な場合のほうが多いという当院の実績を踏まえた入力方法を検討し，ほとんどの場合で操作回数を減らすことができる仕様にしました．結果を入力する枠を画面上に用意すれば良いという発想ではなく，このようにシステムに載せる対象業務の特徴を観察し，それを踏まえたUIにすることで操作性能を上げることができます．☆☆☆646あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（66）
硝子体手術のワンポイントアドバイス 108．陳旧性黄斑円孔に対する硝子体手術（中級編）
2012年5月31日 木曜日硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載108108陳旧性黄斑円孔に対する硝子体手術（中級編）池田恒彦大阪医科大学眼科●陳旧性黄斑円孔の臨床的特徴発症後の経過が長い特発性黄斑円孔では，黄斑円孔径が大きくなっているだけではなく，fluidcuffが消失あるいは縮小していることが多い．また，黄斑円孔底の網膜色素上皮の色調にムラがあったり，光干渉断層計（OCT）で色素上皮が硝子体腔に向かって顆粒状に増殖している症例も発症後の経過が長い可能性がある．このような症例では，黄斑円孔縁の網膜の伸展性が極端に低下していることがある．●陳旧性黄斑円孔に対する硝子体手術時の工夫通常，特発性黄斑円孔の硝子体手術時に黄斑円孔周囲の内境界膜.離を施行すると，黄斑円孔縁の網膜の伸展性が回復し，バックフラッシュニードルの吸引のみで黄斑円孔縁が求心的に引き寄せられる．しかし，黄斑円孔縁の網膜の伸展性が極端に低下している陳旧例では上記の操作で黄斑円孔径は縮小しないことが多い（図1）．もともとの黄斑円孔径が大きいと，そのまま液-空気置換を施行して伏臥位を保持しても黄斑円孔の閉鎖が得られないこともある．このような症例に対して筆者はバックフラッシュニードルを用いて，黄斑円孔縁の網膜を求心的に牽引し，黄斑円孔径をできるだけ小さくしたうえで液-空気置換を施行する方法をとっている．●本操作の注意点黄斑円孔縁を求心的に牽引する際の注意点としては，過度の牽引あるいは圧迫により黄斑円孔縁の網膜および網膜色素上皮を損傷しないことである．本操作時には，必ず拡大レンズを用いて十分な視認性を確保し，灌流圧を下げて，低い吸引圧でゆっくりと黄斑円孔縁の網膜を中央部に向かって牽引する（図2）．灌流圧が高いと黄斑円孔縁の網膜を吸引してしまうこともあるので注意が必要である．ダイアモンドダストイレイサーを使用することもあるが，黄斑円孔縁の網膜を過度に牽引して損傷しないように心がける．ある程度黄斑円孔縁の網膜がほぐされたような状態になれば，黄斑円孔径が灌流下でも小さくなる（図3）．その時点で静かに液-空気置換を行う．図1術中所見（1）黄斑円孔縁の網膜の伸展性が極端に低下している陳旧例では，内境界膜.離施行後にバックフラッシュニードルで吸引しても黄斑円孔径が縮小しないことが多い．図2術中所見（2）低い吸引圧でゆっくりと黄斑円孔縁の網膜を中央部に向かって牽引する．図3術中所見（3）ある程度黄斑円孔縁の網膜がほぐされたような状態になれば，黄斑円孔径が灌流下でも小さくなる．（63）あたらしい眼科Vol.29，No.5，20126430910-1810/12/\100/頁/JCOPY
眼科医のための先端医療 137．委縮型加齢黄斑変性の原因解明と治療の可能性
2012年5月31日 木曜日監修＝坂本泰二◆シリーズ第137回◆眼科医のための先端医療山下英俊萎縮型加齢黄斑変性の原因解明と治療の可能性兼子裕規（市立四日市病院/名古屋大学医学部眼科）はじめに本誌を読まれている多くの先生方がご存知のとおり，加齢黄斑変性は先進国におけるおもな失明原因の一つです1）．加齢黄斑変性には大きく分けて滲出型と萎縮型があります．滲出型加齢黄斑変性のおもな原因は脈絡膜新生血管で，現在光線力学的療法（PDT）や抗血管内皮増殖因子（VEGF）薬の硝子体内投与が一定の治療効果を示しています．一方，萎縮型加齢黄斑変性はおもに網膜色素上皮細胞の萎縮が主体で，根本的な治療法がないのが現状です2）．なぜ網膜色素上皮が萎縮していくか，という根本的な原因がはっきりしていません．今回紹介する内容は，この萎縮型加齢黄斑変性の原因解明とそこから考えられる治療法の可能性についての話です．DICER1の発現低下アメリカ合衆国ケンタッキー大学のJayakrishnaAmbati医師らのグループは，萎縮型加齢黄斑変性の原因を追求する目的で，同疾患患者の網膜色素上皮細胞におけるさまざまな蛋白質・メッセンジャーRNA（mRNA）の発現レベルを調べました．その結果，DICER1という酵素の発現が患者の網膜色素上皮細胞において減少していることを発見しました3）．このDICER1はmicroRNA（miRNA）の生成に重要な酵素として知られており，当初Ambati医師らはmiRNAの異常があるのではないかと推測しました．しかし，患者の網膜色素上皮細胞におけるmiRNA発現には明らかな異常がありませんでした．また，miRNAは発生の段階から生物にとって欠かすことのできない要素であることが明らかにされていたので4），眼球が完全に成長しきった後から発症する加齢黄斑変性の原因としてmiRNAの減少を考えるのには矛盾が生じました．（61）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY図1萎縮型加齢黄斑変性のメカニズム….DICER1……Alu…………萎縮型加齢黄斑変性で蓄積する謎のRNAそこでつぎに，萎縮型加齢黄斑変性の網膜色素上皮細胞中にどのようなRNAが存在するかを調べました．RNAに結合する抗体を用いて，萎縮型加齢黄斑変性患者の網膜色素上皮からRNAを抽出しその塩基配列を調べたのです．その結果，AluとよばれるRNAが患者の網膜色素上皮細胞に大量に存在することがわかりました．一方，このRNAは眼疾患をもたない正常な網膜色素上皮細胞からはまったく検出されませんでした．これまでAluは機能が不明ないわゆる“RNAのゴミ”といわれていましたが，このAluをマウスの網膜下に注射したところ，網膜色素上皮が急激に死んでいくことが実験で確かめられ，初めてAlu自体が網膜色素上皮細胞に悪い影響を及ぼすことが示されました．DICER1はAluの蓄積を予防していた興味深いことにこのAluはDICER1によって小さく分解されることが実験で初めて確認されました．さらに，DICER1によって分解された小さなRNAを網膜下に注射しても，網膜色素上皮は変性しませんでした．以上のことから，萎縮型加齢黄斑変性の原因は加齢によって網膜色素上皮細胞内のDICER1が減少することから始まり，それによって分解されずに残ったAluという大量のRNAのゴミが網膜色素上皮細胞内にたまって，そのAlu自体の毒性によって網膜色素上皮細胞が変性していくというシナリオが確認されました．萎縮型加齢黄斑変性の治療への応用これらの発見は非常に価値のあるもので，萎縮型加齢黄斑変性の発症メカニズムを解明する大きな手掛かりとなりました．それと同時に，網膜色素上皮細胞内のDICER1の発現を低下させない，もしくは補うことによあたらしい眼科Vol.29，No.5，2012641 ってAluの貯留を予防し，網膜色素上皮細胞の変性を予防できる可能性が示されたのです．今まで有効な治療法がなかった萎縮型加齢黄斑変性の患者にとっては，これは一筋の光明を与えるものになったといえるでしょう．今後DICER1とAluRNAの研究がさらに進むことで，萎縮型加齢黄斑変性で社会的失明に至る患者がいなくなる日もそう遠くないかもしれません．文献1）JagerRD,MielerWF,MillerJW：Age-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed358：2606-2617,20082）AmbatiJ,AmbatiBK,YooSHetal：Age-relatedmaculardegeneration：etiology,pathogenesis,andtherapeuticstrategies.SurvOphthalmol48：257-293,20033）KanekoH,DridiS,TaralloVetal：DICER1deficitinducesAluRNAtoxicityinage-relatedmaculardegeneration.Nature471：325-330,20114）KrolJ,LoedigeI,FilipowiczW：ThewidespreadregulationofmicroRNAbiogenesis,functionanddecay.NatRevGenet11：597-610,2010■「萎縮型加齢黄斑変性の原因解明と治療の可能性」を読んで■今回はわれわれ眼科医が頻繁に遭遇するがなかなかな疾患で臨床に即した研究から原因を突き止めた今回治療のきっかけをつかめないでいる萎縮型加齢黄斑変の成功は，今後の研究のモデルケースにもなる研究成性の病態について，最先端の知見を兼子裕規先生にわ果として歴史に残るものかもしれません．かりやすく解説していただきました．萎縮型加齢黄斑長期にわたり徐々に病状が変化していく加齢に伴う変性の原因は，加齢によって網膜色素上皮細胞内で疾患の研究では，今回のように患者についての研究とAluという大量のRNAのゴミ処理ができなくなって，並行して，正常なpopulationとの比較がきわめて有網膜色素上皮細胞内に蓄積し，Alu自体の毒性によっ効な研究手法となりえます．疾患のデータは病院を広て網膜色素上皮細胞が変性していくというシナリオがく連合することで集積ができますが，正常なpopula明解に示されています．分子病態が解明されると，原tionのデータ集積は困難が伴うことがしばしばです．因となる分子をターゲットにした新しい治療法が開発アメリカ，イギリスなどでは患者のデータを蓄積するされる可能性が出てきます．興味深いのはJayakrish-だけでなく，大規模なコホート研究が行われ，多くのnaAmbati教授のグループが体系的，網羅的に萎縮正常人をきちんと経過観察するシステムをもっていま型加齢黄斑変性の網膜色素上皮細胞中にどのようなす．もちろん，これは地域の医療のレベルを上げて地RNAが存在するかを調べ上げた結果として分子病態域の住民の医療に貢献しつつ行われるコホート研究でにまで到達したという研究方法です．多くの因子が関す．日本でもこのような大規模なコホートを構築して連する可能性のある加齢に伴う疾患の病態解明の研究いくことは，地域医療のレベルアップのためにも大変手法，戦略的アプローチはまだまだ開発途上です．そ重要なことと考えます．のなかで，動物モデルを作製することがきわめて困難山形大学医学部眼科山下英俊☆☆☆642あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（62）
緑内障：眼内房水動態：圧感受性排出と圧不感性排出
2012年5月31日 木曜日●連載143緑内障セミナー監修＝岩田和雄山本哲也143.眼内房水動態：千原悦夫京都府宇治市・千原眼科圧感受性排出と圧不感性排出眼房水の産生には概日リズムがあり，排出は眼圧に左右されず一定の排出を維持するぶどう膜強膜流出路と，眼圧に比例して増えるSchlemm管系流出路がある．正常眼において低眼圧（夜間）では前者が，高眼圧（日中）では後者が優位になるが，抗緑内障薬はそれぞれ作用点が異なるために薬効に差異が出現する．●房水産生機構緑内障の治療において眼圧は重要な指標であり，その値は眼内に分泌される眼房水と眼外に排出される房水量のバランスで決まる．眼房水は腎臓の近位尿細管に類似した機能をもつ毛様体によって血液からつくられ，角膜，水晶体，硝子体などの無血管組織に糖，アミノ酸や酸素を供給するとともに乳酸，ピルビン酸，炭酸ガスなどの老廃物を清掃する役割を果たしているが，もう一つの重要な役割は眼球に一定の内圧を加え，眼球の虚脱を防ぐことである．また，房水はアスコルビン酸の濃度が高く，線維柱帯内のグルコースアミノグリカンがゲル化したりゾル化したりする均衡に関与している．眼房水は限外濾過，拡散，能動輸送の3つの機序によって産生されるが，pseudo-facilityが認められないことから能動輸送の役割が最も大きいと考えられている．ヒトの24時間の平均房水流量は2.3μl/分であるが，これには概日リズムがあり，最大は朝8.12時の2.91±0.71μl/分であり，正午から午後16時までは2.66±0.58μl/分で夜中の0時から朝6時までは1.23±0.41μl/分と日中の半分以下に落ちる．この房水産生に男女差はないが，年齢とともに低下し10年で約3.2％低下する1）．房水の産生量はb遮断薬によって2.51μl/分から1.92μl/分へと落ちるが，この効果は夜間には得られない1）．●房水排出機構これに対して房水排出機構はおもなものが2つあり，いずれも隅角に存在する（図1）．一つは眼内圧の水準によって多大な影響を受けるSchlemm管系排出路であり，もう一つは眼内圧の影響を受けにくいぶどう膜強膜路系排出である．この2大ルートのほかに虹彩などの血管か（59）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY図1隅角の組織図眼球前部では隅角底で上皮が欠損しており，体積流がぶどう膜強膜流に重要な役割を果たす．また，Schlemm管（S）の上皮はgiantvacuoleを形成し，受動的に房水を流す機能がある．ら吸収される房水や網膜色素上皮が能動的に網膜下液を排出していることによる若干の陰圧などが作用しており，これは全体の房水排出量の5.10％を占めると考えられている．●Schlemm管系の房水排出毛様体で産生された房水は隅角から線維柱帯ぶどう膜部，強角膜線維柱帯，傍管組織を通過してSchlemm管に入り集合管から房水静脈を経て体循環に戻る．ここでSchlemm管の内壁ではエネルギーを必要としないgiantvacuoleの形成があり，これがSchlemm管腔に向かってはじける形で房水がSchlemm管内に移行する．この房水排出系は眼圧が房水静脈圧に到達するまでは働かず，その後は眼圧水準に比例してほぼ線形に増加するが，房水流出率は一定ではなく，眼圧が1mmHg上がるにつれて1.2％ずつ低下する2）．しかし，臨床で遭遇する眼圧水準では大きなずれはないのでおおよそ0.3あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012639 μl/min/mmHgと考えて差し支えない．●ぶどう膜強膜流出路この経路は虹彩根部の疎な組織間を通して毛様体上腔.実質細胞間隙にゆくもので，房水はここで毛様体の組織液と混じり強膜のコラーゲン線維間，神経周囲，血管周囲などを通って上強膜に抜けるので他の器官におけるリンパ管のような役割をしている．このルートの機能が圧不感性である理由は，眼内圧が上がれば毛様体内の圧力も上がるので（pseudo-facility），前房内圧と毛様体内組織圧の差は変わらないためとされている．眼圧に対する反応は0.01.0.02μl/分/mmHgとSchlemm管系の30分の1程度である3）．サルの実験データに基づいてぶどう膜強膜流出路とSchlemm管系の房水排出量と眼圧の関係を示したのが図2である．眼圧は房水産生量と房水流出量が一致するところにおちつく．このモデル眼で午前中の房水産生量2.91μlに相当する眼圧は14.55mmHgであり，房水排出に占めるぶどう膜強膜流出路の割合は32.4％になる．ところが夜になって房水産生量が1.23μlに落ちるとバ：ぶどう膜強膜流：経Schlemm管流5：虹彩・色素上皮排出：全排出量4.543.5分）l/32.5（μ量2出1.5房水排10.50眼圧（mmHg）図2サルモデル眼における房水排出量と眼圧水準ぶどう膜強膜流は圧不感性で，4mmHgで0.6μl/分に達した後，ほとんど増えない．しかし，Schlemm管系の房水排出は圧感受性で房水静脈圧を超えてからは眼圧にほぼ比例して房水排出が増える．その他に虹彩血管からの吸収と網膜色素上皮のポンプ作用による若干の房水排出がある．正常な個体の房水産生は概日リズムがあり2.91（青実線）.1.23（オレンジ実線）μl/分の間で変動するので，この図に示すようなモデルでは日中眼圧が9.1（オレンジ破線）.14.5（青破線）mmHgの間で変動することになる．036912151821242730ランスが取れる眼圧は9.13mmHgになり，房水排出に占めるぶどう膜強膜流出路の割合は72.4％になる．この相関図からわかるように，房水排出を分担するぶどう膜強膜流出路とSchlemm管流出路の比率は房水産生量によって変わる．ただ，ぶどう膜強膜流出量については動物による差が知られており，イヌ，サル，ネコでは0.3.1.0μl/分，ヒトでは0.2μl/分程度といわれている4）．●薬物の影響毛様筋は強膜岬と線維柱帯につながっており，また虹彩は毛様筋および線維柱帯のぶどう膜網とつながっている．ここに作用する薬剤の代表はコリン作動薬であり，毛様体筋収縮はSchlemm管系の房水排出を促進するが，組織間隙を狭めるのでぶどう膜強膜流出路の機能を落とす．ただし，ムスカリン受容体のサブタイプ（M2，M3）のうちM2が毛様体縦走筋により多く分布するといった密度差があり，これが複雑な反応を生み出す．現在開発が進められているROCK阻害薬のおもな作用部位もここであるが作用機序は異なる．プロスタグランジン製剤は細胞間隙の物質を溶かす作用がありぶどう膜強膜流を約2.2倍にするが，Schlemm管系にも作用するといわれ，特に濃度の高いイソプロピルウノプロストンはここに作用する割合が高い．これに対しb遮断薬や炭酸脱水酵素阻害薬は毛様体からの房水産生を落とす．高眼圧緑内障では，どこが強く障害されているかによって薬物の効き方に違いが出てくることを理解して処方する必要がある．文献1）BrubakerRF：Flowofaqueoushumorinhumans.InvestOphthalmolVisSci32：3145-3166,19912）BrubakerRF：Theeffectofintraocularpressureonconventionaloutflowresistanceintheenucleatedhumaneye.InvestOphthalmol14：286-292,19753）BillA：Conventionalanduveoscleraldrainageofaqueoushumourinthecynomolgusmonkeyatnormalandhighintraocularpressure.ExpEyeRes5：45-54,19664）BillA：Uveoscleraldrainageofaqueoushumorinhumaneyes.ExpEyeRes12：275,1971☆☆☆640あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（60）
屈折矯正手術：後房型有水晶体眼内レンズ挿入眼に生じた裂孔原性網膜剥離
2012年5月31日 木曜日屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─監修＝木下茂●連載144大橋裕一坪田一男144.後房型有水晶体眼内レンズ挿入眼に生じた山村陽バプテスト眼科クリニック裂孔原性網膜.離後房型有水晶体眼内レンズであるICLTM挿入眼に生じた裂孔原性網膜.離に対し，ICLTMと水晶体を温存した25ゲージ硝子体手術を施行した．術中，ICLTMの形状により網膜周辺部の視認性は低下していたが網膜は復位し，術後約2年以上経過した現在までの経過は良好である．術式の選択を慎重に行う必要はあるが，同手術は有用な治療法の一つと考えられる．後房型有水晶体眼内レンズであるICLTM（implantablecollamerlens：STAARSurgical社）は，2010年2月にわが国で唯一承認を受けた有水晶体眼内レンズであり，LASIK（laserinsitukeratomileusis）などの角膜屈折矯正手術が不適応の強度近視眼のみならず，軽度の円錐角膜眼への応用や偽水晶体眼へのピギーバックとしての応用も報告されている．さらに2011年11月には乱視矯正用のICLTMも認可され，ICLTM挿入術は有用な眼内屈折矯正手術として今後も症例数の増加が予想される．しかし，日本眼科学会による屈折矯正手術のガイドライン1）では，術後の経過観察について以下の術後合併症に留意しなければならないと記載されている．すなわち，①術後感染性眼内炎，②ハロー・グレア，③角膜内皮障害，④術後一過性眼圧上昇およびステロイド緑内障，⑤白内障，⑥閉塞隅角緑内障，⑦網膜.離，⑧近視性脈絡網膜萎縮，⑨虹彩切開あるいは虹彩切除による光視症である．本稿では，ICLTM挿入眼に生じた裂孔原性網膜.離に対し，ICLTMと水晶体を温存した25ゲージ硝子体手術図1術前眼底写真左眼底耳側深部に硝子体出血を伴うスリット状の巨大裂孔を認め，黄斑を含まない約1象限の網膜が.離していた．を施行した症例を経験したので紹介したい2）．●症例患者：43歳，男性．現病歴：2008年3月，網膜周辺部に明らかな変性巣がない両眼の強度近視に対し，ICLTM挿入術を当院にて施行し術後経過は良好であったが，9カ月後に左眼の霧視を自覚し受診となる．再診時所見：視力は右眼1.0（n.c.），左眼1.2（n.c.）眼圧は右眼14mmHg，左眼13mmHg，角膜内皮細胞(，)密度はそれぞれ2,551/mm2，2,833/mm2であった．前眼部，中間透光体に異常はなく，ICLTMの位置も特に問題はみられなかった．左眼の耳側深部に硝子体出血を伴うスリット状の巨大な網膜裂孔を認め，黄斑を含まない約1象限の網膜が.離していた（図1）．手術：網膜周辺部に明らかな変性巣のない深部裂孔であり，水晶体の混濁はなかったため，ICLTMと水晶体を温存した25ゲージ硝子体手術を選択し，通常の観察システム下で型通りに手術を施行した．ICLTMと水晶体接触の危険性を抑えるため，強膜の圧迫操作は最低限にと（57）あたらしい眼科Vol.29，No.5，20126370910-1810/12/\100/頁/JCOPY 光学部径全長エッジ光学部フットプレート光学部径全長エッジ光学部フットプレート図3ICLTMの形状矯正度数によって光学部径（4.65，5.00，5.25，5.50mm）は異なり，角膜横径に応じて全長（11.5，12.0，12.5，13.0mm）は選択される．どめた．術中の視認性について後極部は問題なかったが，周辺部はICLTMの形状による影響を受け著明に低下していた．具体的には，光学部とエッジと水晶体それぞれの境界部分では硝子体カッターの先端が多重に見えるなどの現象を経験した（図2）．術後経過：術後約2年以上経過した現在も網膜は復位しており，視力1.0（1.2×cyl.0.5DAx180°）で，明らかな白内障の進行や角膜内皮細胞密度（2,618/mm2）の減少およびICLTMの位置異常も認めていない．当院では，2006年11月から2011年12月までの期間に110眼の症例に対し，ICLTM挿入術を施行してきたが，現在までに網膜.離を生じたのは本症例のみである（発症率約0.9％）．Martinez-Castilloら3）の771眼で検討した報告によると，術後約5年の経過では2.07％の割合で網膜.離が発症し，時期は平均29.12カ月で，選択した術式は強膜バックリング術が62.5％，ICLTMと水晶体を温存した硝子体手術が31.25％であったとしている．発症原因と638あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012abc図2術中の眼底視認性ICLTMの光学部，エッジと水晶体それぞれの境界部分では，硝子体カッターの先端が多重に見えるなど周辺部の視認性は低下していた（a，b）．後極部の視認性については問題なかった（c）．して，硝子体基底部前後の硝子体に働く牽引力の関与や毛様体との物理的な接触による炎症の関与などが指摘されている4,5）．術中の視認性を低下させる要因としてICLTMの形状が考えられる．ICLTMの矯正範囲は.3.0..23.0D（等価球面度数では.1.75..19.0D）と広いが，矯正度数によって光学部径（4.65，5.00，5.25，5.50mm）が異なり，矯正度数が大きいほど光学部径は小さくなる．さらに，光学部周囲にはエッジとよばれる長方形様の形状をしたプレート構造があり，角膜横径に応じて全長（11.5，12.0，12.5，13.0mm）が選択される（図3）．ICLTMと水晶体を温存した25ゲージ硝子体手術は，術中の網膜周辺部の視認性低下や術後の核白内障進行や角膜内皮細胞密度減少の問題はあるが，適切に症例を選択すれば有用な治療法の一つであると考えられる．文献1）屈折矯正手術のガイドライン─日本眼科学会屈折矯正手術に関する委員会答申─．日眼会誌114：692-694,20102）山村陽，稗田牧，木下茂：後房型有水晶体眼内レンズ挿入眼に生じた裂孔原性網膜.離の1例．眼科手術24：333-337,20113）Ruiz-MorenoJM,MonteroJA,delaVegaCetal：Retinaldetachmentinmyopiceyesafterphakicintraocularlensimplantation.JRefractSurg22：247-252,20064）PanozzoG,ParoliniB：Relationshipsbetweenvitreoretinalandrefractivesurgery.Ophthalmology108：1663-1668,20015）RizzoS,BeltingC,Genovesi-EbertF：Twocasesofgiantretinaltearafterimplantationofaphakicintraocularlens.Retina23：411-413,2003（58）