特集●屈折と調節アップデート―眼科診療におけるMissingData―あたらしい眼科31(5):629.635,2014特集●屈折と調節アップデート―眼科診療におけるMissingData―あたらしい眼科31(5):629.635,2014調節の神経機構NeuralCorrelatesofAccommodationandVergenceintheVisualSystem原直人*はじめに調節は,毛様体筋の輪状線維が収縮して水晶体の厚さが増し屈折率が増加して,より近方に焦点を移動させる反応である.瞳孔が外側から見える反応であるのに対して,調節反応自体の表現が不明な点など機能の解明を難解にしていたが,さまざまな疾病の原因究明により調節障害の原因や責任病巣がわかってきている(表1).調節を考えるうえで大切なことは,調節系として独立してはいるが,輻湊系が働くと調節系も働くといった2つの運動が共存して起こるいわゆる近見反応を形成している(図1)ことである.調節・輻湊といった近見反応の神経機構の解明は,新潟大学生理学(板東武彦教授)と札幌医科大学眼科学(故大塚賢二教授)の精力的な研究によりなされ,これまでの神経生理学的な研究結果から,輻湊と調節の神経細胞は近傍にあることが多いこと,両者にかかわる細胞あるいはそれぞれに独立した細胞が存在することがわかっている.これは調節と輻湊が近見反応としてクロスリンクした相互運動であることを示しているので調節・輻湊といった近見反応の脳ネットワークと密接に関係して制御されていることを理解する必要がある(図2).ヒト脳損症例および神経生理学的データをもとに調節の中枢神経経路について述べる.Iヒトの脳損傷による調節障害老視や内眼筋麻痺など核下性病変により麻痺を呈することは周知の事実である.一方,核性,核上性脳損傷に表1調節障害をきたす疾病と責任病巣1.調節麻痺(不全)i.核下性病変①老視②内眼筋麻痺③転移癌(リンパ腫,乳癌,肺癌,大腸癌など)④筋無力症⑤ボツリヌス中毒⑥筋ジストロフィ⑦むち打ち症ii.核上・核性病変①大脳皮質病変②小脳病変③上丘,視蓋前域病変④IT眼症(中枢性疲労として)2.調節痙攣①偽近視②頭頸部外傷③中枢神経系(神経梅毒,松果下腫瘍,代謝性脳症,Chiari奇形,Wernicke脳症など)よる調節不全・麻痺の報告はきわめて少ないが,神経機構を知るうえで重要な症例を下記に示す.1)大脳の調節・輻湊に関係する領域としては,後頭・頭頂葉連合野が知られている.Ohtsukaらは1),左中大脳動脈閉塞による両側)後頭・頭頂葉連合野梗塞症例で輻湊不全と動的・静的な調節反応の減弱不全を報告している(図3A).後頭-頭頂葉損傷症例は,この領域が近見反応に重要な役割を果たしていることを示す.2)小脳損傷により調節の動的特性が障害される(図*NaotoHara:神奈川歯科大学附属病院横浜クリニック眼科〔別刷請求先〕原直人:〒221-0835横浜市神奈川区鶴屋町3-31-6神奈川歯科大学附属病院横浜クリニック眼科0910-1810/14/\100/頁/JCOPY(3)629Feedback視標接近両眼視差輻湊制御系輻湊眼球運動ボケ拡大焦点調節制御系瞳孔制御系調節性輻湊輻湊性調節縮瞳焦点調節Feedback補助的鮮明な像単一の像焦点深度を深く(明視域)近見反応図1調節―輻湊のクロスリンクと近見反応調節系として独立しているが,輻湊系クロスリンクがあり,輻湊系が働くと調節系も働くといった2つ運動が共存している.視覚野調節前頭眼野(FEF)V3V2V1中脳網様体小脳核動眼神経核(Edinger-Westphal核)毛様神経節視覚情報橋被蓋網様核(NRTP)EW頭頂眼野(LIP野)V5上丘外側膝状体眼外側膝状体視神経毛様体神経節視索視放線対光反射EW核図2B近見反応における縮瞳・調節(毛様体)の反応と対光反射の経路の違い視覚野から後頭─頭頂葉連合野─前頭野で処理された調節の信号はEW核へ,輻湊の運動信号は動眼神経核内直筋亜核へ伝えられる(黒線).図2A調節の神経機構映像のボケ,両眼視差情報が,外側膝状体から第一次視覚野へ至る膝状体系および膝状体外系視覚処理(上丘・視床を介して高次視覚領に至る)の入力系で第五次視覚領に視覚情報が入力し,ここで視覚情報から輻湊運動や調節(近見反応)の命令が作成される.またこの領域は大脳縮瞳からも信号を受けている.ここから近見反応の情報は,前頭葉を経てプロモーター回路に運動信号が伝達されて,運動信号が形成される.小脳にも運動信号が並行して伝達され情報の微調節が行われる.これらは中脳近見反応ニューロンに至り,調節の信号はEW核へ,輻湊の運動信号は動眼神経核内直筋亜核へ伝えられる.3B)2,3).小脳は,より正確な調節反応が得られるよう調節応答の動的特性の改善に関与しているものと思われる.3)両側)の上丘吻側障害症例が,調節・輻湊麻痺を呈した4)ことは,上丘が近見反応に関連した領域であることを示している.マイナスレンズ装用によるボケ刺激に対する積極的な調節反応行った際の脳血流の変化をみた正常被験者によ630あたらしい眼科Vol.31,No.5,2014(4)032Time(s)PreoperationPostoperation644D10s4D10s32Time(s)PreoperationPostoperation644D10s4D10s8052110AR(D)AR(D)AR=AS40AS(D)15(s)05100510StaticresponseDynamicresponse図3A両側後頭・頭頂葉連合部脳梗塞〔文献1)より〕るPET研究5)では,後頭葉,小脳と側頭葉で増加がみAccommodationstimulusandresponse(D)られ,一方で脳血流減少領域は,前頭葉と頭頂葉領域で認められた(図4).6543210II調節の生理的特性調節を発現する視覚刺激として,ボケ(blur)が契機として起こる.しかし網膜像のボケは定量性に乏しく,また距離の情報や方向を脳は判定できないが,視標の大きさや明るさの変化,両眼視差に関係した視覚情報を手がかりとして,ボケの小さくなる方向に調節機能を起こす.視覚刺激以外には,皮膚に対する強い接触刺激,重力変化のような前庭系の入力により調節反応が起こることは興味深い.最終的に動眼神経・副交感神経のEdinger-Westphal(EW)核から毛様神経節に至り毛様体の収縮をきたす.毛様体筋は自律神経系の副交感神経系の支配を受けている.通常心血管系・呼吸器系などの自律神経系では神経活動を随意的に制御することはできないが調節の制御は,随意運動として機能を発現する.近見反応をどの程度行ったか,中枢神経系の出す調節反応は輻湊角などの情報をモニターすることで判定されている.通常の視環境では,物体が接近に伴って近づいてきた場合には,刺激としての網膜像のボケと両眼不一致が同時に起こり近見反応が発動される.焦点深度のために最初に検出されるのは両眼視差なので,反応としての輻湊(5)StepstimulirighteyelefteyeStepstimulirighteyelefteye図3B小脳腫瘍摘出前後の調節反応術後には動的な調節反応の改善がみられる〔文献2)より〕.の潜時が約200ミリ秒,調節の潜時は約300ミリ秒と長い5).したがって両眼視差刺激に対する輻湊は,ボケ刺激に対する輻湊(調節性輻湊)よりも応答が速く,近見視した際にはじめに起こるのは融像性輻湊であり,ついで輻湊に伴いクロスリンクによる輻湊性調節,像のボケに基づく調節が起こる.後者2つの長潜時は,毛様体筋の収縮→水晶体の厚さが増す一連の末梢性機構を発現あたらしい眼科Vol.31,No.5,2014631AB4.03.0Response(D)2.01.00.01.00.0-1.0-2.0Stimulus(D)-3.0-4.0-5.0Pupildiometer(mm)○1.0□1.5▲2.0●2.5■3.0図5近見反応の焦点深度と縮瞳縮瞳径約3mmでは,調節力を約0.7D程度補っていることになる.近見反応の縮瞳は,調節力の補償が役割と考えられる.〔文献6)より改変〕Occipital(BA17/18),cerebellarandtemporalregion図4ヒト調節関連領域のPET研究A:調節ボケ刺激の与え方.B:調節関連領域.〔文献4)より〕する時間と考えられる.また,輻湊はフィードバック制御により非常に精度が高く誤差は少ないが,調節は焦点深度の分だけ誤差,調節ラグを持つことになる7)(図5).これらは,実際の日常の近見反応では輻湊が重要な役割を持っていることを示している.近見反応に伴う縮瞳の潜時は,対光反射の縮瞳と比べて80.100ミリ秒長く,調節の潜時(約300ミリ秒)とほぼ等しく8),この潜時も脳高次機能の情報処理に費やされている.II調節・輻湊の神経経路・機構の解明(図1)1.大脳大脳で重要な神経構造は,第五次視覚領(V5)である.Jampel9)が,サル大脳刺激上側頭溝の周囲の皮質表面の刺激により,輻湊運動,調節の増加および縮瞳の近見反応3要素が起こることを観察した(図6A).またBarris10)は,ネコの大脳後頭葉後外側部の刺激により縮瞳(6)632あたらしい眼科Vol.31,No.5,2014がみられ,その部分の破壊により瞳孔散大が起こることを見出している.大脳後頭葉調節・輻湊に関係する領域としては,ネコlateralsuprasylvian(LS)area,サルLIParea(ネコLSareaと相同とされる)である(図6B)11.14).この領域に調節の自発性の変化に先行して活動する細胞が見出されている.筆者らのネコLSareaの破壊実験では,輻湊障害と調節機能低下を示した15).破壊後は,輻湊と調節反応は全消失しなかったが,輻湊と調節反応量の低下と各反応の潜時の延長を認めた(図7)ことは,この領域の脆弱性が外斜視成因となり得る可能性を示唆している.ヒトではLSareaに相当するV5が,輻湊16)と調節,そして3次元立体映像を見る際にかかわる領域である17).臨床的にも先に挙げたごとく,Ohtsukaらの報告がある1).2.前頭葉(前頭眼野)奥行のある動きに対して反応する領域が前頭眼野(frontaleyefield:FEF)である18,19)が,Jampelの電気刺激実験では調節に変化がみられなかった.しかし前頭葉は,固視といった随意運動には必須な領域であり,調節には重要な役割を持つことが推定される3).LIPという領域は,近接感に対する輻湊や調節指令を前頭葉といった運動発令領域に情報を送るので,感覚と運動の擦り合わせをする領域であることから,FEFとLIPは調節・輻湊の制御において相互に連絡しているものと思われる.この領域の刺激により近方への焦点調節が起こることが示され,調節と輻湊の制御に関与している.3.小脳小脳も,調節系のなかでは重要は役割を果たしている.小脳虫部には,受容野が広く,遠近の視標の動きに対して感受性を持つ細胞もみられることから,大脳視覚野で処理された視覚情報が橋核を経て小脳へ伝えられる可能性が高い.この部位は,電気刺激により衝動性眼球運動および滑動性眼球運動が誘発されることから,各種の眼球運動に関与していることを示唆している.ネコ小脳核の刺激により短毛様体神経から調節に関係する誘発電位を記録できる20).また小脳中位核は自発性の調節に(7)AMONKEYacruatesulcus★★★★★★★★★★★★★★★★★★×××××××××××××××●●●●●●●●●●●●●principalsulcuslunatef.superiorexternalcalcarinesulcustemporalsulcusBanteriorCATlateralsuprsylvianareaPMLSmiddlesuprasylvianposterolateralsulcussulcusposteriorsuprasylviansulcusArea20図6大脳後頭―頭頂葉の調節・輻湊に関係する領域A:Jampelの実験の結果のまとめ.●:調節,瞳孔の縮瞳,輻湊の3要素すべてを起こす部位.〇:縮瞳と輻湊を起こす部位.☆:衝動性眼球運動,散瞳,瞬目などが起こる.B:LS野とは,ネコの大脳視覚連合野の一つであるlateralsuprasylvianareaであり,調節,輻湊,縮瞳の近見反応3要素に関係した領域.先行して活動する細胞も見いだされている.HosobaらはCampbell型オプトメータを用いて,小脳室頂核と中位核の電気刺激により近方への調節が起こる21)ことを見いだしている.4.脳幹a.中脳短毛様体神経の電気刺激による誘発電位の変化から中脳のマッピングを行った.研究によれば,この誘発電位の速い成分が調節に,遅い成分が縮瞳に関係していた22).縮瞳と調節に関係する領域が,視蓋前野・後交連・中心灰白質の外側の内側中脳視蓋,動眼神経核吻側部および動眼神経根に沿った腹側視蓋野に見いだされていあたらしい眼科Vol.31,No.5,2014633調節ABC輻湊輻湊調節BC輻湊輻湊調節図7LS領破壊前後の近見反応の変化調節応答,輻湊とも大きさが顕著に減少したものの,消失することはない.〔文献15)より改変〕る.よって調節系は縮瞳系とともに後交連⇒内側中脳被蓋⇒中心灰白質腹側⇒動眼神経核吻側部に位置するEW核に至ると考えられる(図1B).1984年Mays23)は,中脳の調節関連細胞と輻湊関連細胞,いわゆる“中脳近見反応細胞(nearresponseneurons)”を見いだした.この細胞群は,調節の中間中枢としての役割を持つ.輻湊に関しては位置や速度情報に関連した細胞が存在し神経積分器をなしている領域でもある.b.橋核奥行に関する視覚刺激に応答する脳の部位として橋脳幹部(橋核)24,25)でも応答する細胞がみられる.橋核は,小脳との相互の関連が強いことから,調節情報の連絡があると考えられる.c.上丘上丘吻側領域の調節・輻湊領域は大脳皮質のLSarea調節・輻湊領域から直接の下降性投射を受けている26).この上丘領域は脳幹の調節・輻湊および固視関連領域に投射し近見反応を駆動させている.衝動性眼球運動を抑制し27.29)固視させて,同時にその視標に対して焦点を合わせる調節反応を発動し“眼位保持”に至る機能的連係に関係している.心理物理学的な手法からも,中心窩から外れるほど直線的に焦点深度が深くなっていく30)ことから,調節機能は,中心視領域に対応していることも重要な特徴である.まとめ神経生理学的な知見をもとに調節の神経機構をまとめた(図2A).大脳皮質のFEF,LIPは,調節・輻湊の制御信号を上丘に投射し,その後脳幹の調節,輻湊,瞳孔そして固視領域に投射し,近見反応を駆動する.そして衝動性眼球運動を抑制して,中心固視を継続する.この経路が近見反応,調節の重要な主たる経路である.そしてFEFおよびLIPは橋核に投射し,調節・輻湊の制御信号を小脳に送っている.この小脳は脳幹の調節,輻湊領域の活動を制御しながら,より正確な反応が得られるように働いている.また,近見反応の輻湊と調節の連(4)634あたらしい眼科Vol.31,No.5,2014(8)関(4)領域の候補は,輻湊と調節の細胞が共存する部位であるV5,小脳核,脳幹の上丘・橋核および中脳のnearresponseneuronと思われる.文献1)OhtsukaK,MaekawaH,TakedaMetal:Accomodationandconvergenceinsufficiencywithleftmiddlecerebralarteryocclusion.AmJOphthalmol106:60-64,19982)KawasakiT,KiyosawaM,FujinoTetal:Slowaccommodationreleasewithacerebellarlesion.BrJOphthalmol77:678,19933)OhtsukaK,SawaM:Frequencycharacteristicsofaccommodationinapatientwithagenesisoftheposteriorvermisandnormalsubjects.BrJOphthalmol81:476-480,19974)OhtsukaK,MaedaS,OguriN:Accommodationandconvergencepalsycausedbylesionsinthebilateralrostralsuperiorcolliculus.AmJOphthalmol133:425-427,20025)RichterHO,LeeJT,PardoJV:Neuroanatomicalcorrelatesofthenearresponse:voluntarymodulationofaccommodation/vergenceinthehumanvisualsystem.EurJNeurosci12:311-321,20006)SemmlowJ,HeeremaD:Thesynkineticinteractionofconvergenceaccommodationandaccommodativeconvergence.VisionRes19:1237-1242,19797)WardPA,CharmanWN:Effectofpupilsizeonsteadystateaccommodation.VisionRes25:1317-1326,19858)CampbellFW,WestheimerG:Dynamicsofaccommodationresponsesofthehumaneye.JPhysiol151:285-295,19609)JampelRS:Convergence,divergence,pupillaryreactionsandaccommodationoftheeyesfromfaradicstimulationofthemacaquebrain.JCompNeurol115:371-399,196010)BarrisRW:Apupillo-constrictorareainthecerebralcortexofthecatanditsrelationshiptothepretectalarea.JCompNeurol63:353-368,193611)BandoT,TsukudaK,YamanotoNetal:CorticalneuronsinandaroundtheClare-Bishoparearelatedwithlensaccommodationinthecat.BrainRes225:195-199,198112)BandoT,YamamotoN,TsukaharaN:Corticalneuronsrelatedtolensaccommodationinposteriorlateralsuprasylvianareaincats.JNeurophysiol52:879-891,198413)TakadaR,HaraN,YamamotoKetal:Effectsoflocalizedlesionsinthelateralsuprasylviancortexonconvergenceeyemovementincats.NeurosciRes36:275-283,200014)TakagiM,TodaH,YoshizawaTetal:Ocularconvergence-relatedneuronalresponsesinthelateralsuprasylvianareaofalertcats.NeurosciRes15:229-234,199215)原直人,石川哲,戸田春男ほか:眼の焦点調節に大脳が果たす役割についての研究(1)ネコ外側シルビウス上領破壊前後における焦点調節の変化の検討.北里医学23:466-477,199316)HasebeH,OyamadaH,KinomuraSetal:Humancorticalareasactivatedinrelationtovergenceeyemovements-aPETstudy.Neuroimage10:200-208,199917)松井康,小野弓,原直人:3D映像視聴による自律神経への影響3D映像注視時と2D映像注視時の脳活動の差異近赤外分光法(NIRS)での検討.自律神経48:214-216,201118)AkaoT,KurkinSA,FukushimaJetal:Visualandvergenceeyemovement-relatedresponsesofpursuitneuronsinthecaudalfrontaleyefieldstomotion-in-depthstimuli.ExpBrainRes164:92-108,200519)FukushimaK,YamanobeT,ShinmeiYetal:Codingofsmootheyemovementsinthree-dimensionalspacebyfrontalcortex.Nature419:157-162,200220)HultbornH,MoriK,TsukaharaN:Cerebellarinfluenceonparasympatheticneuronesinnervatingintra-ocularmuscles.BrainRes159:269-278,197821)HosobaM,BandoT,TsukaharaN:Thecerebellarcontrolofaccommodationoftheeyeinthecat.BrainRes153:495-505,197822)HultbornH,MoriK,TsukaharaN:Theneuronalpathwaysubservingthepupillarylightreflex.BrainRes159:255-267,197823)MaysLE,GamlinPD:Neuronalcircuitrycontrollingthenearresponse.CurrOpinNeurobiol5:763-768,199524)BakerJ,GibsonA,GlicksteinMetal:Visualcellsinthepontinenucleiofthecat.JPhysiol255:415-433,197625)GamlinPD,ClarkeRJ:Single-unitactivityintheprimatenucleusreticularistegmentipontisrelatedtovergenceandocularaccommodation.JNeurophysiol73:2115-2119,199526)MaekawaH,OhtsukaK:Afferentandefferentconnectionsofthecorticalaccommodationareainthecat.NeurosciRes17:315-323,199327)MunozDP,GuittonD:Fixationandorientationcontrolbythetecto-reticulo-spinalsysteminthecatwhoseheadisunrestrained.RevNeurol(Paris)145:567-579,198928)MunozDP,GuittonD:Controloforientinggazeshiftsbythetectoreticulospinalsysteminthehead-free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