特集●目が赤いあたらしい眼科28（11）：1533.1537，2011特集●目が赤いあたらしい眼科28（11）：1533.1537，2011血SubconjunctivalHemorrhage山本康明＊はじめに結膜下出血は，“目が赤い”ということが主訴になる本命的な疾患で，結膜下に斑状あるいはしみ状に出血が貯留した状態をいう．Fukuyamaらによると眼科外来患者の2.9％を占める高頻度な疾患である1）．しかし，一般に特別な治療は必要ないにもかかわらず，不安がって受診する患者や他科医師，看護師からの要望によって，しばしば時間外対応を迫られることもあるやっかいな疾患である．出血の原因は多々あげられるが，実は原因不明例が全体の30.50％と最も多く1.3），いまだその出血メカニズムには不明な点が多い．最近では結膜弛緩などの年齢変化，ドライアイなどとのかかわりが着目されている．本稿では，筆者らが試みた疫学的調査の結果をもとに，結膜下出血の病態を整理して解説する．I臨床所見と見分け方臨床所見は結膜下への小さな点状やしみ状の出血から広範に広がるものまでさまざまで（図1），球結膜のどの部位にも起こりうる．細隙灯顕微鏡検査による診断は少なくとも眼科医にとっては容易である．眼科医以外の者にとっては充血か出血かを見きわめることが眼科医の診療要請を必要とするかどうかの判断をするうえで重要で，結膜血管の拡張像がなく赤い部位の結膜血管走行がみえないこと，さらには視力症状，痛みなどを伴っていないことなどが鑑別点になる．充血や眼脂を伴う場合では感染性結膜炎が，また結膜裂傷，前房出血，虹彩炎などの所見を伴う場合では外傷や眼球打撲に伴う出血が疑われ，原疾患の精査治療の必要から安易に判断を他者に任せて放置すべきではない．特に，出血に隠れた結膜裂傷は注意深く診ないと見逃すこともある．II原因出血の原因は，結膜血管を破綻させる作用を及ぼしている原因（出血メカニズム）と，血管を破綻しやすくしている原因（危険因子）とを分けて考える必要がある．原因は外傷性，手術などの医原性，エンテロウイルスによる急性出血性結膜炎などの炎症性，白血病や血液凝固異常など，いきみや嘔吐による（Valsalvamaneuver）静脈圧上昇，あるいは眼疾患を伴わない“原因不明”の結膜下出血（いわゆる特発性）に分類できる．さらに因果関係が定かではないケースも多いが，高血圧，糖尿病といった基礎疾患に伴うものも原因として考えられている（表1）．これらのなかで，結膜血管を破綻させる作用になる外傷や手術などの直接原因がない特発性症例の出血メカニズムはなにか？ということが最も興味深いところであるが，現在までそのメカニズムを明らかにした報告はない．以下に筆者らがこの難問の解答を探るために行った特発性結膜下出血の多施設調査をもとに，出血メカニズムの一案を紹介する．＊YasuakiYamamoto：松山赤十字病院眼科〔別刷請求先〕山本康明：〒790-0826松山市文京町1松山赤十字病院眼科0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（21）1533 abcabcd表1結膜下出血の原因1外傷性結膜裂傷，眼球打撲，穿孔性眼外傷，眼球破裂，吹き抜け骨折による血管損傷など2医原性結膜下注射，硝子体注射，手術操作など3炎症性急性出血性結膜炎，流行性角結膜炎などをはじめとする感染性結膜炎4出血性血小板減少性紫斑病，白血病，ワーファリン内服などの血液疾患，凝固因子異常および出血傾向5Valsalvaいきみ，嘔吐など急激な静脈圧上昇maneuver6特発性原因不明，最近注目されている要因（結膜弛緩症，ドライアイ）基礎疾患に伴う高血圧，糖尿病，高脂血症などとされるものIII特発性結膜下出血の罹患率筆者らは愛媛大学の関連6施設に受診した特発性結膜下出血患者212例〔平均年齢56.6±14.6（SD）歳〕について，問診，アンケート，細隙灯顕微鏡検査を行った．対象からは，外傷，急性結膜炎など他の眼疾患による出1534あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011図1出血所見a：点状の出血．b：しみ状の出血．c：瞼裂部への結膜下出血．d：瞼縁下方に広がる結膜下出血．：基礎疾患なし：基礎疾患あり：罹患率0.000350.00030.000250.00020.000150.00010.000050年代1102030405060708090症例数6050403020100罹患率図2特発性結膜下出血の年齢階級別症例数と罹患率血とコントロールされていない高血圧，糖尿病患者は除外している．図2に年代別症例数と罹患率を示す．症例数は30歳代以降に年齢とともに増加し，50歳代にピークとなる．（22） 60.70歳はやや減少するが多くの症例がみられている．ところが，80歳代以上になると極端に減ってしまう．年齢が進むにつれて頻度が上がるのであれば，加齢性変化により血管が弱くなり，出血を起こしやすくなることから容易に納得できる．しかし，80歳以上の症例が少なくなるのはなぜだろうか？人口構成の影響はあるかもしれないが，対象施設のある愛媛県の人口比率から算出した年齢階級別罹患率（図2の折れ線）でみても，70歳代までに比べて極端に80歳代の罹患率は低い．60.70歳はやや減少するが多くの症例がみられている．ところが，80歳代以上になると極端に減ってしまう．年齢が進むにつれて頻度が上がるのであれば，加齢性変化により血管が弱くなり，出血を起こしやすくなることから容易に納得できる．しかし，80歳以上の症例が少なくなるのはなぜだろうか？人口構成の影響はあるかもしれないが，対象施設のある愛媛県の人口比率から算出した年齢階級別罹患率（図2の折れ線）でみても，70歳代までに比べて極端に80歳代の罹患率は低い．これらの事実は加齢や高血圧などのagerelatedfactorのような危険因子だけではこの疾患のメカニズムが説明できないことを示している．つまり，特発性結膜下出血の原因として基礎疾患などよりも大きな主因として血管を破綻させた何らかのメカニズムがあることをうかがわせ，それは30歳代に始まり70歳代まで継続し，とりわけ50歳代で強く作用しているものであるはず，という推察がなりたつ．IV特発性結膜下出血の出血部位と年齢上記の調査による対象者の出血部位を，上眼瞼縁の位置より上側，上下の瞼縁の間，下眼瞼縁の位置より下側の3つの領域に分類し，それぞれ症例数と割合を図3に鼻側60例耳側80例5例：両側に広がる例症例数（％）瞼裂間145例（68.4％）下方瞼縁56例（26.4％）上方瞼縁11例（5.2％）上瞼縁下瞼縁図3212例の出血部位示した．瞼裂間が145例，68.4％（平均年齢±SD：55.7±13.7），下方瞼縁は56例，26.4％（58.6±15.4），上方瞼縁は11例，5.2％（57.5±20.6）で，瞼裂間での出血が突出して多いことがわかる．V結膜弛緩症と出血部位特発性結膜下出血と結膜弛緩症の関係については以前から大橋らを中心に着目されていた2,4）が，すでに1942年にHughesら5）が結膜弛緩症の特徴の一つとして結膜下出血を起こすことをあげている．最近，三村らは結膜下出血の出血部位と結膜弛緩の程度との相関を報告した6）．しかし，結膜弛緩症は加齢に伴って進行するagerelatedfactorの一つである．したがって，単純に結膜弛緩が強いほど出血しやすいとすれば，80歳以上の高齢者の結膜下出血頻度が少ない点が矛盾する．では，結膜弛緩症と結膜下出血のかかわりはどのようなものだろうか?図4に先の多施設調査の対象症例の結膜弛緩スコアの頻度を出血部位別に示した．いずれにおいても結膜弛緩スコア2の中程度例が45％前後で最も多い．スコア1の軽症例も30.40％近くを占めている．一方，弛緩スコア3とシビアな症例は下方瞼縁への出血群には比較的多くみられるが，全体としてかなり少ないことがわかる．これらの結果は改めて，特発性結膜下出血が結膜弛緩が強い高齢者に多いものではなく，中程度あるいは初期の結膜弛緩症をもつ中高年の眼に多いものであることスコアの頻度（％）100908070600.045.545.59.15.539.346.29.010.730.442.916.1：350：2：140：03020100上眼瞼縁出血瞼裂間出血下眼瞼縁出血図4結膜弛緩スコアの頻度（23）あたらしい眼科Vol.28，No.11，20111535 を示している．を示している．以上示してきた特徴を説明しうる特発性結膜下出血の出血メカニズムとは何であろうか?以下に大橋が20年来提唱してきたメカニズムを紹介する．球結膜血管は表層側に瞼結膜からの末梢である後結膜動脈が分布し，深層に前毛様動脈が強膜に貫通する直前で分枝した前結膜動脈があり，輪部結膜で反回した後吻合を形成して角膜周囲血管網となっている．輪部側あるいは強膜側深層の血管は固着して動かないが，表層結膜の血管は結膜下組織の退行性変化である結膜弛緩症が始まると強膜との結合がルーズになり，瞬目に伴って瞼に引き上げられたり，押し下げられたりして動くようになる（図5）．この様子はCCDカメラを装着した細隙灯顕微鏡でビデオ撮影すると容易に観察できる．大橋は，この瞬目時の結膜のズレ動きが出血を起こすのではないかと提唱している．この説を調べるため，筆者らは無作為に抽出したボランティア90人に対し結膜下出血を起こしたことがあるかないかを聴取し，瞬目に伴う血管のズレ動きの大きさを画像上で定量した．結膜血管のズレ動きの大きさを0.3mm以上（大）と以下（小）の2群に分け，結膜下出血既往率を算出した（図6）．統計的な分析は出血例数が少ないことと，出血既往がない眼を対照にしても明日に出血既往の割合（％）or年齢（歳）8070605040：出血既往あり％：出血あり年齢3020100小群大群結膜ズレ動き眼数出血既往あり眼数出血既往あり％平均年齢出血既往あり平均年齢小群511019.668.171.8大群391538.459.156.0図6結膜血管のズレ動きと結膜下出血の既往も出血を起こすかもしれないという可能性があって難しいが，ある傾向はみてとれる．結膜血管のズレ動きが0.3mm以上の眼における出血既往率は38.4％と高く，これらの平均年齢は56歳であった．この結果は，先の調査において結膜弛緩スコア2で出血割合が高く，弛緩スコア3の症例が少なかった事実と年齢的によく一致する．すなわち，中年期に結膜弛緩が始まり，瞬目時の結膜表層血管が大きく動きやすくなる．それだけで瞬目のたびに出血するわけではないため，さらに何らかの要因でこの動きが増強し，結膜血管にその耐久性を超えるテ開瞼終了時開瞼開始後図5瞬目に伴う表層結膜血管の動き表層結膜血管のズレ1536あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011（24） ンションが加わった瞬間に血管が破綻して出血していると考えられる．ンションが加わった瞬間に血管が破綻して出血していると考えられる．結膜下出血患者を問診していると，寝不足だったり，眼が疲れたりしているという話をよく聞く．先の特発性結膜下出血の多施設調査において，出血時あるいはその前の日などに何をしていたかというアンケートを行ったところ，種々の生活背景を得たなかで，約4割の患者が，出血の前日に夜更かし，あるいはVDT作業や読書など，長時間近業をしていたということがわかった．これらは実はドライアイの誘発因子と重なっていることに気づく．これは推察にすぎないが，特に全体の2/3以上を占める瞼裂間での出血メカニズムとして，眼表面の乾燥による瞬目時の摩擦増強が出血時点のメカニズムに大きな役割を果たしている可能性が考えられる．瞬目時の結膜のズレ動きは上瞼の動きによる瞼裂間のみに起こっているわけではない．下眼瞼は眼輪筋作用で瞬目時に鼻側方向へ動くが，これに伴って瞼縁下方の球結膜も引き動かされており，このことは下瞼縁での出血の一因かもしれない．さらに下方瞼縁での出血群は，瞼裂間の出血群よりもやや高年で，結膜弛緩が進行して結膜円蓋側に及ぶようになると，下眼瞼縁に弛緩結膜が重積するようになるが，これに含まれる結膜血管への瞼縁の動きによるストレスがより強くなることが予想される．加えて，結膜下組織がルーズで出血自体が重力によって下方に広がりやすいという要因も重なり，下方瞼縁での特発性結膜下出血を形成するものと考えられる．最初の疑問に戻り，80歳以上になると特発性結膜下出血の頻度が低くなる理由は，高齢者では眼瞼挙筋，眼輪筋あるいは瞼自体が衰え，瞼縁より下に重積した重度の弛緩結膜を持ち上げるほどのテンション（眼瞼圧）がなくなり，瞬目に伴う結膜のズレ動きが小さくなるためと考えれば説明がつく．結膜のズレ動きの調査において，結膜の動きが小さい群でも，19.6％には出血既往がみられているが，これらは平均年齢71.8歳と比較的高齢で，出血血管の脆弱性の要因が強いのかもしれない．VII新たな治療の可能性原因不明でくり返し再発する結膜下出血に対し，先に述べた理論によれば眼表面の摩擦を減らす目的でドライアイの有無を調べたり，ドライアイ治療薬を試みることには妥当性があるかもしれない．また，結膜弛緩症の手術で出血の再発や，出血の程度も軽減できることを横井らが報告（第62回日本臨床眼科学会）している．すなわち，弛緩した結膜を除去し，強膜との癒着を作ることが過剰な表層結膜の動きを止め，出血を減らす効果になると考えられる．おわりに以上，結膜下出血について，特に従来“原因不明”とされる症例の病態を中心に稿を進めてきた．紹介したメカニズムだけですべてを解説できるとはいえないが，特発性結膜下出血の出血メカニズムには結膜弛緩症と瞬目，ドライアイが密接にかかわる可能性を示した．“目が真っ赤になったんですが”と心配してくる患者にこれまで“何もなくても出血することがあります”“治療は様子をみるだけです”とあいまいに説明するしかなかった特発性症例に対して，再発予防の観点からドライアイ治療や結膜弛緩症治療を積極的に提示することは，患者の不安を取り除くという意味からも日常診療の新たな光明となるかもしれない．今後さらなる病態の解明と治療効果の評価が待たれる．文献1）FukuyamaJ,HayasakaS,YamadaKetal：Causesofsub-conjunctivalhemorrhage.Ophthalmologica200：63-67,19902）山本美佐子，平野直彦，春田恭照ほか：球結膜弛緩現象と特発性結膜下出血．あたらしい眼科11：1103-1106,19943）MimuraT,UsuiT,YamagamiSetal：Recentcausesofsubconjunctivalhemorrhage.Ophthalmologica224：133137,20104）大橋裕一：結膜下出血の発生機序について教えて下さい．あたらしい眼科10（臨増）：156-158,19935）HughesWL：Conjunctivochalasis.AmJOphthalmol25：48-51,19426）MimuraT,UsuiT,YamagamiSetal：Subconjunctivalhemorrhageandconjunctivochalasis.Ophthalmology116：1880-1886,2009（25）あたらしい眼科Vol.28，No.11，20111537
‘記事’ カテゴリーのアーカイブ
結膜下出血
2011年11月30日 水曜日コンタクトレンズ障害
2011年11月30日 水曜日特集●目が赤いあたらしい眼科28（11）：1527.1532，2011特集●目が赤いあたらしい眼科28（11）：1527.1532，2011ContactLensProblems稲葉昌丸＊はじめに重症角膜感染症による充血，コンタクトレンズ（CL）の着脱操作などによる結膜下出血，ドライアイや結膜炎が原因となった充血のCL装用による増悪などについてはここではふれず，日常診療で遭遇しやすい目の発赤を対象とする．ハードCL（HCL）装用時の発赤とソフトCL（SCL）装用時の発赤は，原因や対処法が異なることが多いので，HCLとSCLに分けて発赤の原因と対処法を考えるのが実用的である．IHCL，SCL共通の原因による充血1.CL下異物，CL後面の汚れホコリ，眼脂などがCL下に迷入し，あるいはCL後面に汚れが付着して角膜上皮障害が生ずると，眼痛，流涙とともに充血が起きる．SCLでは装着時に異物が入ることが多いが，HCLでは装用中にも異物が入る．放置すると角膜浸潤を生じ，毛様充血が悪化する．SCL下の異物は眼痛，流涙が明確でないことも多く，SCL下の微細な繊維などの異物は見逃しやすい．CL装用後，時間が経つにつれて悪化する充血は，CLを外してフルオレセイン染色を行い，角膜上皮障害の有無を確認する必要がある（図1，2）．2.CLの欠け，亀裂角膜上皮障害を起こせば充血の原因となるが，SCL図11日使い捨てSCLの下に迷入した繊維様異物と，それによる角膜上皮障害図2HCL後面に付着した汚れによる角膜上皮障害＊MasamaruInaba：稲葉眼科〔別刷請求先〕稲葉昌丸：〒530-0001大阪市北区梅田1-3-1大阪駅前第一ビル1F稲葉眼科0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（15）1527 のエッジ部のみの欠けや，SCL後面に段差ができない程度の浅い亀裂は，通常充血にまで至らない．のエッジ部のみの欠けや，SCL後面に段差ができない程度の浅い亀裂は，通常充血にまで至らない．赤1.フィッティング不良によるものa.固着HCLの瞬目による引き上げが不十分になると，HCLが角膜，あるいは角結膜にまたがって固着した状態になる．特に遠近両用HCLは後面形状の性質から，単焦点HCLより固着しやすい．眼瞼越しに押し上げても容易には動かず，脱直後の角膜にHCLの圧痕が明瞭に観察される（図3）．HCL下に角膜上皮.脱物や分泌物などのdebrisの貯留が観察されることもある．HCLの固着したエッジやdebrisによって眼表面が障害されると，角膜上皮障害，結膜上皮障害，充血，異物感や眼痛などが起きる．b.3時9時ステイニング角膜の水平方向，すなわち3時9時の方向に生じる角結膜上皮障害に伴って球結膜充血が発生する．原因はつぎのように分けられる．1）物理的干渉：角膜は直乱視が多く，弱主経線である水平方向の角膜とHCLエッジが物理的に干渉しやすく，角膜上皮障害や角膜の菲薄化，障害部位への血管や結膜上皮の侵入，充血が起きることがある．輪部結膜にHCLエッジが当たれば，結膜上皮障害とこれに伴う球結膜充血も発生する（図4）．2）盗涙1）：HCL下には涙液が貯留するが，特にエッジ部後面（エッジリフト部）には瞬目時のHCL動きに伴って，HCL周囲の涙液が取り込まれるため，HCL外側の角膜は乾燥し，角膜上下眼瞼にカバーされない3時9時方向に角膜上皮障害が生じる．3）瞬目減少：HCLは水を通さないため，HCL下の角膜中央部は乾燥せず，乾燥感が生じない代わりに，瞬目が減少する．このためHCLと上下眼瞼に覆われていない3時9時方向の眼表面が乾燥し，障害される．2.HCLの機械的刺激によるもの瞬目時のHCLと上眼瞼結膜の摩擦によって，眼瞼結膜炎を生じることがある．HCL表面が汚れや劣化で不整になっているときに起きやすい．乳頭増殖が生ずれ図3HCLの固着によって生じた，エッジ部の圧痕と角膜上皮障害図4HCLのエッジと眼表面の物理的干渉によって生じた，角結膜上皮障害と充血1528あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011（16） ば，CL関連乳頭結膜炎（CLPC：contactlens-associatedpapillaryconjunctivitis）とよばれる．程度の強いものは巨大乳頭結膜炎（GPC）ともよばれる．眼脂や，HCLの汚れ，上方ずれが主症状であるが，重症化すれば球結膜充血を伴う．3.HCLの酸素透過性不良によるもの過去のポリメチルメタクリレート（PMMA）製のHCLでは，低酸素負荷のため，角膜上皮，実質の浮腫と，これに伴う朦視，毛様充血を生ずることがあった．現代のガス透過性HCLではこのような症状はほとんど認められない．IIISCL装用による発赤1.フィッティング不良によるものSCLのフィッティングがタイトな場合，エッジ部が球結膜を圧迫して球結膜充血の原因となる（図5）．まぶた越しに押してもSCLがスムーズに上下しない，エッジ部で球結膜血管が屈曲している，といった状態があれば，タイトフィットを疑う．2.SCLの機械的刺激によるものHCL同様，瞬目時の摩擦によって，CLPCを生じることがある．素材が硬めの低含水率SCLや汚れたSCLに起きやすい．シリコーンハイドロゲルCLは低含水率で硬めのものが多いため，CLPCを起こしやすい傾向がある（図6）．球結膜の充血に，SCLの汚れや上方ずれ，眼脂を伴う場合には，上眼瞼を翻転してCLPCの有無を確認する必要がある．3.SCLが原因となった眼表面の障害によるものa.スマイルマーク様点状表層角膜症（SPK）SCLの乾燥によって発生するSPK．ほとんどは無症状だが，程度が強ければ不快感や充血の原因となる．b.SEAL（superiorepithelialarcuatelesion）瞬目時のSCLと角膜との摩擦が原因となって発生すると考えられる，角膜上方周辺部に限局した角膜上皮障害．軽度であれば自覚症状，発赤は生じないが，程度が強ければ異物感，眼痛と同時に，SEALが発生した部位図5aタイトなフィッティングのSCLによって生じた球結膜充血図5b脱後染色するとエッジの圧痕が明瞭である．図6低含水率SCLによって生じた強度のCLPC（GPC）（17）あたらしい眼科Vol.28，No.11，20111529 に一致して充血が発生する（図7）．SCLの硬さが大きな要因であり，そのため，素材が硬い低含水率SCLに発生しやすいと考えられる．に一致して充血が発生する（図7）．SCLの硬さが大きな要因であり，そのため，素材が硬い低含水率SCLに発生しやすいと考えられる．.SLK（superiorlimbickeratoconjunctivitis）SLKの病因は明確でないが，SCLによる機械的障害もSLKの原因あるいは悪化要因と考えられる．SEALと類似した状況で，球結膜を含むより周辺部の眼表面まで障害することが原因と考えられる．上方の毛様充血，球結膜充血を起こす．乾燥がSLKの原因と思われる場合はSEALとは逆に，低含水率SCLへの変更も考える．d.結膜上皮障害SCLのエッジ部に一致して認められる弧状の球結膜ステイニング（図8）．SCLを長時間装用すれば，ほと図7シリコーンハイドロゲルCLによって生じたSEALと局所の充血んどの例に認められ，球結膜とSCLの擦れによって生ずると考えられる．SCLの乾燥，硬さ，エッジデザインなどによって程度は異なる．通常は無症状だが，程度が強ければ障害部位の球結膜充血が生ずることもある．4.SCLケア用品が原因となった眼表面の障害によるものa.角膜ステイニングSCL消毒剤とSCLの組み合わせによっては，軽度の角膜上皮障害が生じやすいことが知られている．ほとんどの場合は自覚症状もないが，程度が強ければ，しみるなどの自覚症状とともに充血を生じることがある．b.アレルギー酵素を含む蛋白除去剤を使用した場合，蛋白分解酵素や分解産物に対するアレルギーが生じ，球結膜，眼瞼結膜の充血，浮腫，濾胞生成などが起きることがある．c.中和忘れSCL消毒剤のうち，過酸化水素剤，ポビドンヨード剤は中和操作が必要である．特に過酸化水素剤を中和せずに装用すると眼表面を障害し，強い痛みとともに球結膜，眼瞼結膜の充血を起こす（図9）．程度によっては角膜上皮，結膜上皮のステイニングも生じる．ただちに洗眼すれば後遺症はなく，充血も半日程度で軽減する．ポビドンヨード剤は中和せずに装用しても強い症状は出にくい．図8SCLのエッジによって生じた球結膜染色この程度では充血は起きない．図9過酸化水素剤の中和忘れによる充血1530あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011（18） 5.5.のa.CLPU（contactlens.inducedperipheralulcer）角膜周辺部，中間周辺部に輪郭明瞭な直径0.1.2mm程度の点状潰瘍として発生する．異物感から疼痛，流涙とともに充血を生じる．ほとんどは連続装用例で発生し，SCL表面などに存在する黄色ブドウ球菌の毒素，あるいは分泌物などが，SCLの汚れなどによって発生した角膜上皮の欠損部を通過して免疫反応を起こすものと考えられている2）．b.CLARE（contactlens.inducedacuteredeye）SCL装用者に急に発生する毛様充血，球結膜充血であり，疼痛，流涙，羞明などを伴う．角膜表層浸潤が点状に多発し，角膜上皮浮腫も白っぽい点状病巣として認められる．CLPU同様，SCLの連続装用に発生しやすい．SCLやSCLケース内液にPseudomonas，Serratia，インフルエンザ菌などのグラム陰性菌による汚染が認められることが多く，これらの病原菌の毒素，分泌物などに対する免疫反応が，炎症と充血の原因と考えられている3）．c.消毒不良によると思われる結膜炎CLAREほど強い自覚症状はないが，発赤，不快感，羞明などを伴い（図10a），輪部結膜に1.数カ所の点状浮腫（図10b）と，当該部位の球結膜充血を認める．角図10a消毒力の弱い多目的用剤使用者に認められた急性結膜炎消毒不良が原因と考えられる．図10c多目的用剤使用者に認められた角膜上皮障害程度が強ければ，角膜上皮に点状病巣も認められる．図10b球結膜充血と結節様浮腫結膜輪部に結節様の浮腫とびらんを認めることもある（右図は左図のフルオレセイン染色）．（19）あたらしい眼科Vol.28，No.11，20111531 膜病変はないか，軽度（図10c）である．CLAREの軽症とも考えられるが，終日装用の装用者がほとんどであり，CLAREとは病原菌，あるいは発症機序に違いがある可能性がある．消毒力が弱い（スタンドアローン基準に合致しない）タイプの多目的用剤使用者に，夏に発生しやすいことから，SCLケア不良によるSCLケース内液汚染が原因と推測される．膜病変はないか，軽度（図10c）である．CLAREの軽症とも考えられるが，終日装用の装用者がほとんどであり，CLAREとは病原菌，あるいは発症機序に違いがある可能性がある．消毒力が弱い（スタンドアローン基準に合致しない）タイプの多目的用剤使用者に，夏に発生しやすいことから，SCLケア不良によるSCLケース内液汚染が原因と推測される．酸素不足現在のSCLのほとんどは終日装用に十分なレベルの酸素透過率を有しているが，従来のHEMA（水酸化エチル・メタクリレート）などの素材のSCLからシリコーンハイドロゲル素材のSCLに変更すると，輪部球結膜の充血が減少することが知られている4）．シリコーンハイドロゲルCLが乾燥しにくいこと，高い酸素透過性によって眼表面への低酸素負荷がなくなることが原因ともいわれている文献1）横井則彦，小室青：涙液動態．日コレ誌43：67-71,20012）WuP,StapletonF,WillcoxMD：Thecausesofandcuresforcontactlens-inducedperipheralulcer.EyeContactLens29（1Suppl）：S63-S66,20033）HoldenBA,HoodDL,GrantTetal：Gram-negativebacteriacaninducecontactlensrelatedacuteredeye（CLARE）responses.CLAOJ22：47-52,19964）NillsonSEG：Seven-dayextendedwearand30-daycontinuouswearofhighoxygentransmissibilitysoftsiliconehydrogelcontactlenses：Arandomized1-yearstudyof504patients.CLAOJ27：125-136,20011532あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011（20）
角結膜上皮障害に伴う充血
2011年11月30日 水曜日特集●目が赤いあたらしい眼科28（11）：1521.1526，2011特集●目が赤いあたらしい眼科28（11）：1521.1526，2011HyperemiaDuetoKeratoconjunctivalEpithelialDisorders重安千花＊山田昌和＊はじめに角結膜上皮障害に伴う充血は結膜充血と毛様充血に大きく分けられる．結膜充血と毛様充血のどちらを呈するかは，病変の主座がオキュラーサーフェス（眼表面）なのか，眼球の一部とみなされる場所にあるのかによって決まってくるようである．本稿では角結膜上皮障害に伴う充血について概説する．I結膜充血？毛様充血？：InputとOutputの違い眼に感染，異物，外傷などのストレスが加わった場合に異常を感知し，Inputするおもなシステムとして三叉神経系と結膜リンパ系があり，炎症反応として眼動脈の分枝血管の拡張，すなわち充血としてOutputする．充血は「局所の血液流入量が増加し，血管が拡張した状態」と定義され，血管拡張作用物質である一酸化窒素，プロスタグランジン，ロイコトリエン，ヒスタミンなどが傷害された細胞から放出されることにより血流の増加を起こし，炎症に対する免疫反応の場を提供する1,2）．病変の主座によりこのInputとOutputの機序に違いがあり，結膜上皮および角膜上皮表層はオキュラーサーフェスとみなされ，結膜充血となり，角膜上皮深層以降は眼球の一部とみなされ，毛様充血となることが多い3）．1.結膜の炎症と結膜充血結膜のInputとしての神経系は，三叉神経第1枝の眼神経から分枝した涙腺神経，前頭神経，鼻毛様体神経，第2枝の上顎神経から分枝した眼窩下神経が分布する．涙腺神経は上下眼瞼の耳側，前頭神経は上眼瞼鼻側，鼻毛様体神経の分枝である長後毛様体神経は球結膜，眼窩下神経は下眼瞼鼻側を支配する．結膜のInputとしてのリンパ系組織としては円蓋部結膜のリンパ装置があり，免疫におもに関与している．結膜のOutputとしての血管系は，眼動脈より分枝した眼瞼動脈が眼瞼・円蓋部結膜・後方球結膜を経由した後，後結膜動脈として結膜の後方より分布し，輪部を除く球結膜全体を還流する．結膜の炎症の際には後結膜動脈系の血管拡張を起こすため，充血は結膜円蓋部に強く，輪部に近づくほど弱くなり，結膜の表層に生じるため，鮮紅色を呈する．図1は，結膜弛緩症でみられた結膜充血の典型例である．結膜の炎症に伴う充血は，関与する動脈により球結膜充血，瞼結膜充血またはその両者の混在などにさらに分類することができる．2.角膜の炎症と毛様充血角膜のInputとしての神経系は，三叉神経第1枝の眼神経より分枝した短後毛様体神経および長後毛様体神経の両者が角膜輪部付近で神経叢を作った後，角膜の表層と深層に分布する．短後毛様体神経はぶどう膜・強膜などの眼球組織を支配する神経，長後毛様体神経は球結膜を支配する神経であり，角膜は眼球および付属器の両＊ChikaShigeyasu&MasakazuYamada：国立病院機構東京医療センター・感覚器センター・視覚研究部〔別刷請求先〕重安千花：〒152-8902東京都目黒区東が丘2-5-1国立病院機構東京医療センター・感覚器センター・視覚研究部0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（9）1521 図1結膜弛緩症に伴う結膜充血瞬目に伴う弛緩結膜への機械的な刺激により周辺で充血が強く，瞼結膜も充血しやすい．者を支配する神経が通っているのが特徴である．角膜のInputとしてのリンパ系組織としては輪部球結膜に存在するリンパ装置がある．角膜のOutputとしては，眼動脈より分枝した前毛様動脈は強膜・虹彩・毛様体などを経由した後，前結膜動脈として角膜周辺に角膜輪部周囲血管網を形成する．角膜に炎症が生じた際には前結膜動脈系の血管拡張を起こすため，角膜輪部に近いほど強く，上強膜を中心とする深層に生じるため，紫紅色となる4）．図2は，感染性角膜炎でみられた毛様充血の典型例である．角膜の炎症に伴う充血は，一般的には毛様充血が主体であるものの，角膜の病巣の深さにより，毛様充血が主体となる場合，結膜充血が主体となる場合，両者が混在する場合などさまざまな形を取る．点状表層角膜症など角膜上皮の表層に病変がとどまる場合であれば結膜充血を呈することが多く，角膜上皮びらんや角膜浸潤など角膜上皮全層から実質にまで病変が及ぶ場合は毛様充血を呈する．角膜上皮は眼表面の一部とみなされる一方で，角膜上皮深層からは眼球の一部とみなされるようである．II診断のポイント角結膜上皮障害をきたす原因，疾患は多彩であり，臨床の場では問診の情報に加えて，細隙灯顕微鏡を駆使して診断に必要な情報を収集しなければならない．疾患を1522あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011図2感染性角膜炎に伴う毛様充血角膜に中央部病巣があり，周辺部角膜の浮腫状混濁を呈している．全周性の特に輪部に強い毛様充血を認め，前房内炎症も強い．図3再発性上皮びらん（発作時）の充血全周性に強い毛様充血がみられる．鑑別していく際に，把握しておきたい情報として以下のような点があげられる．1．経過：急性・慢性2．罹患眼：両眼性・片眼性3．充血の範囲：びまん性・限局性4．充血の位置：上方・下方・瞼裂部・全体5．充血の種類：結膜充血・毛様充血6．随伴症状：眼脂・疼痛・.痒感など角結膜疾患では，経過によっても充血の程度に差がみられるようである．図3は再発性上皮びらん（発作時）（10） 図4糸状角膜炎を伴う涙液減少症の充血瞼裂間に多数の糸状物がみられるが，毛様充血は軽度である．の例で，全周性に強い毛様充血がみられる．このように急性の角膜上皮びらんでは強い充血を伴うことが多い．一方，図4は糸状角膜炎を伴う涙液減少症の例で，瞼裂間に多数の糸状物がみられるが，毛様充血は軽度である．糸状角膜炎は角膜上皮の全層に及ぶ障害という意味では角膜上皮びらんと同じと考えられるが，充血の程度には大きな差がある．涙液減少症は経過が慢性であること，慢性の上皮障害により角膜知覚が低下する場合があり，神経系のInputが減少すること，などが要因として考えられる．III角結膜上皮障害に充血を伴う疾患1.涙液減少型ドライアイドライアイは慢性の眼表面疾患を包括する幅広い疾患概念であり，涙液減少型と涙液蒸発亢進型の2つに大別されている．角結膜上皮障害はドライアイの主要所見であり，特に涙液減少型の代表疾患であるSjogren症候群においては免疫の関与がみられるため，ある程度の結膜充血を伴うことが多い．ドライアイは慢性の経過をたどり，角結膜上皮障害は両眼性に，軽症例ではおもに下方.瞼裂部を中心に点状表層角膜症（superficialpunctuatekeratopathy：SPK）を示し，重症例ではびまん性ではあるものの，やはり下方優位であることが多い．涙液膜は瞼裂に沿った部分か（11）ら破綻しやすいため，下方を中心に病変が生じやすいと考えられている．涙液減少型ドライアイの特徴として結膜上皮障害のほうが角膜上皮障害よりも早くから出現し，後まで残るとされ，特にSjogren症候群では免疫学的な炎症による結膜上皮の障害が背景にあり，結膜上皮障害が強い．涙液減少型ドライアイの充血は角結膜表層の上皮障害による，オキュラーサーフェスの障害に伴う結膜充血である．上皮表層の障害で慢性の経過をたどるため，充血は軽度のことが多い．自覚症状としては乾燥感，上皮障害に伴う異物感が多く，.痒感を訴えることもあるが，糸状角膜炎を伴わなければ疼痛にまで至る例は少ない．上皮細胞の脱落に伴う粘液性の眼脂を伴うこともある．2.マイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）MGDに伴う角結膜上皮障害は，蒸発亢進型ドライアイの代表的疾患である．閉塞性MGDと脂漏性MGDに大きく分類されるが，臨床的頻度の高い閉塞性MGDはマイボーム腺開口部が閉塞し，マイボーム腺の萎縮をきたす疾患である．慢性・両眼性であり，涙液油層の障害により涙液膜が不安定となり，角膜下方にSPKを生じる．ただし，涙液量が保たれている場合には角結膜上皮障害は生じにくい．眼瞼縁の粘膜皮膚移行部がマイボーム腺開口部を越えて皮膚側に移行し，開口部の角化，血管侵入を伴うことがあり，瞼縁の充血がみられることがある（図5）．脂漏性MGDでは，閉塞性MGDよりも炎症の関与が強い（図6）．細菌の脂肪分解酵素（リパーゼ）により遊離脂肪酸の過剰産生，分泌が生じて，炎症や上皮障害の一因になると考えられている．充血は角結膜上皮障害に伴う充血というよりはむしろ眼瞼炎を中心に眼表面に広がる炎症に伴う結膜充血である．3.ブドウ球菌性眼瞼炎ブドウ球菌性眼瞼炎に伴う角結膜上皮障害は眼瞼縁の睫毛根部におけるブドウ球菌の増殖を原因とする，ブドウ球菌のもつ外毒素に対する上皮の反応である5）．慢性に眼瞼縁の睫毛部にフィブリン様沈着物を生じ，あたらしい眼科Vol.28，No.11，20111523 図5閉塞性マイボーム腺機能不全に伴う結膜充血マイボーム腺開口部の角化，血管侵入を伴い，瞼縁の充血がみられる．図7ブドウ球菌性眼瞼炎に伴う充血眼瞼から眼表面全体に強い炎症が波及した症例である．眼瞼縁の皮膚と結膜に慢性的な充血を認める．collaretteとよばれる特徴的な所見を呈する（図7）．炎症が角膜に波及すると，角膜下方1/3を中心にSPKを生じることがある．ブドウ球菌に対する感染アレルギーによるカタル性角膜浸潤や角膜フリクテンがみられることもある．充血は球結膜充血および軽度の乳頭増殖を伴った慢性結膜炎症による．随伴症状は眼瞼の熱感，疼痛，異物感などであり，視力障害は少ない．4.上輪部角結膜炎（superiorlimbickeratoconjunctivitis：SLK）SLKに伴う角結膜上皮障害は球結膜と上眼瞼との摩1524あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011図6脂漏性マイボーム腺機能不全に伴う結膜充血角膜下方のfoamingに接する部分に点状表層角膜炎を生じており，瞼縁炎症から波及する結膜充血がみられる．図8上輪部角結膜炎に伴う結膜充血正面では全体に淡い球結膜充血がみられ，上方球結膜には限局した角結膜上皮障害，強い充血がみられる．擦が病因と考えられている慢性炎症性の角化性疾患である6）．中高年女性に多く，慢性，両眼性の上方球結膜，輪部，角膜に限局した角結膜上皮障害を呈する（図8）．病変部の角結膜上皮には，摩擦の亢進による糸状物がみられることも多い7）．充血は，上方の球結膜に限局して強い充血がみられることが特徴である．重症例では上方輪部に肥厚性の充血を伴う．随伴症状は異物感，灼熱感である．（12） 5.5.結膜弛緩症に伴う角結膜上皮障害は弛緩結膜の上に生じる異所性メニスカスによる涙液の不安定性のために生じる．発症には機械的刺激と続発性の炎症性変化も関与しており，その病態により流涙，ドライアイ，結膜充血のおもに3つの症状を呈する．高齢者に多く，慢性，両眼性の下方角膜上皮障害がみられることもあるが，病態によりさまざまである．結膜充血が強いタイプでは瞬目に伴う弛緩結膜への機械的な刺激により結膜充血がみられ，周辺で充血が強く，瞼結膜も充血しやすい（図1を参照）．随伴症状は異物感や間歇性流涙である．6.感染性角膜炎感染性角膜炎の起炎菌は細菌，真菌，ウイルス，原虫など多岐にわたり，症状の程度や臨床経過も異なる．何らかの角膜上皮障害や免疫能低下などの易感染性を契機に発症することが多く，現在ではコンタクトレンズを誘因とする例が最も多い．頻度の多い細菌性角膜炎は，急性，片眼性の経過をとり，比較的角膜中央の浸潤病巣に一致した上皮欠損を一般的に伴う．病変周囲の角膜は実質浮腫，Descemet膜皺襞を伴い，前房内炎症もみられる．充血は深層血管の全周性，びまん性の毛様充血であり，特に輪部付近で強い（図2を参照）．随伴症状は強い痛み，眼脂，羞明などである．7.非感染性角膜炎非感染性角膜炎に伴う角膜上皮障害は免疫が強く関与しており，角膜周辺部に発症しやすい．重篤なMooren潰瘍（蚕食性角膜潰瘍）から治療に反応しやすい角膜フリクテンまで病態は幅広い．感染性角膜潰瘍との特徴の比較を述べる．感染性角膜潰瘍と比較すると経過はやや遅く，発症当初は片眼性のことが多いが，両眼性にも発症しうる．角膜周辺に多く，病変周囲に炎症細胞の浸潤はほとんどみられず，角膜浮腫もない．病巣は表在性であることが多く，前房内炎症もみられない．充血は角膜病巣部に限局した毛様充血であり，輪部付近で強いが，炎症所見は感染性角膜炎と比較すると弱い（図9）．眼痛，眼脂も軽微である．8.薬剤起因性角膜症薬剤毒性による角結膜上皮障害はおもに点眼薬の細胞毒性により生じる．点眼アレルギーとは異なるが，薬剤起因性偽眼類天疱瘡など免疫反応が関与する場合もある．薬剤起因性角膜症は段階的に進行し，4段階に分類さ図9非感染性角膜炎（カタル性角膜潰瘍）に伴う毛様充血角膜の周辺部に病巣があり，病変周囲に炎症所見はほとんどみられない．病巣部に限局した毛様充血を認め，輪部付近に強い．図10薬剤毒性に伴う結膜充血上皮の流れに沿ったハリケーン角膜炎，epithelialcracklineを認める．角膜上皮障害の程度に比べ，結膜上皮障害は比較的軽微であり，結膜充血も少ない．（13）あたらしい眼科Vol.28，No.11，20111525 れている．角膜上皮のバリア機能が障害を受けた結果，上皮の脱落，透過性が亢進し，①点状表層角膜症，②渦状（ハリケーン）角膜炎，③epithelialcrackline，④遷延性上皮欠損に至るれている．角膜上皮のバリア機能が障害を受けた結果，上皮の脱落，透過性が亢進し，①点状表層角膜症，②渦状（ハリケーン）角膜炎，③epithelialcrackline，④遷延性上皮欠損に至る．角膜上皮障害のほうが結膜上皮障害よりも早くから出現し，後まで残るのが特徴であり，ドライアイとの鑑別に有用である．結膜上皮は角膜上皮と比較してバリア機能が低く，薬剤が上皮間をくぐりぬけるため，結膜上皮そのものは薬剤の直接的な影響を受けにくいためと考えられている9）．充血はオキュラーサーフェスの障害に伴う結膜充血であるが，角膜上皮障害の程度の割には比較的軽度であることも特徴といえる（図10）．輪部結膜の腫脹性充血，原因不明の濾胞，乳頭形成，マイボーム腺機能障害や涙点閉鎖などがみられることもある10）．随伴症状は障害の程度により異物感から疼痛までさまざまであるが，強い疼痛を訴えることは少ない．おわりに神経系，リンパ系のInputの機序の違いにより，オキュラーサーフェスの障害時は結膜充血，眼球の一部としての障害時は毛様充血としてOutputすることを述べた．臨床の場においては両者の混在がみられることも多く，これらの機序を踏まえたうえで細隙灯顕微鏡検査の際に病態把握の参考になれば幸いである．文献1）PapasEB：Thelimbalvasculature.ContactLensandAnteriorEye26：71-76,20032）Sensoryinnervationoftheeye.In：LevinLA,NilssonSFE,VerHoeveSetaleds,Adler’sPhysiologyoftheEye,11thed,p374-375,Mosby,Missouri,20113）山田昌和，根木昭，田野保雄ほか：なぜ角膜の炎症では毛様充血がみられるのか？眼のサイエンス眼疾患の謎．p48-49，文光堂，20104）薄井紀夫：主訴からのdecisiontree（専門医への紹介のポイント）眼の充血．眼科46：909-916,20045）鈴木智：基本的な角膜上皮疾患の考え方と治療方法マイボーム腺・眼瞼関連角膜上皮疾患．あたらしい眼科23：297-302,20066）WrightP：Superiorlimbickeratoconjunctivitis.TransOphthalmolSocUK92：555-560,19727）横井則彦，西井正和：涙液異常（ドライアイ・マイボーム腺異常）．眼科47：1619-1631,20058）大橋裕一：薬剤アレルギーの病態と治療（細胞毒性によるもの）．眼科NewInsight第2巻，点眼薬─常識と非常識─．p78-85，メジカルビュー，19949）横井則彦：結膜と眼薬理．Q1角膜上皮と結膜上皮のバリアー機能の違いについて教えてください．あたらしい眼科10（臨増）：203-206,199310）望月清文：薬剤性角結膜疾患．眼科47：1646-1656,200511）山田昌和：結膜と眼薬理．Q6結膜の薬剤毒性（防腐剤など）について教えてください．あたらしい眼科10（臨増）：223225,19931526あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011（14）
結膜炎
2011年11月30日 水曜日特集●目が赤いあたらしい眼科28（11）：1515.1520，2011特集●目が赤いあたらしい眼科28（11）：1515.1520，2011Conjunctivitis中川尚＊はじめに充血を主訴とする疾患のなかで，最も頻度が高いものは結膜炎である．結膜炎は急性結膜炎と慢性結膜炎に大別できる．本稿では，急性結膜炎の見分け方を中心に解説し，慢性結膜炎では，感染性疾患の代表例として涙小管炎のみを取り上げる．その他の薬剤性結膜炎，眼瞼疾患に関連した慢性結膜炎などについては，次項を参照していただきたい．結膜炎の原因を表1にまとめた．それぞれの疾患の各論的事項は成書に譲り，ここでは臨床現場における鑑別診断のポイントについて述べる．I臨床診断結膜炎診断の第一歩は臨床所見による鑑別診断である．1.結膜炎の基本病変すべての結膜炎に共通する所見は，充血と眼脂である．結膜炎でみられる充血は「結膜充血」であり，色は鮮紅色で角膜から遠ざかるに従って強くなる．表在性の血管の拡張であるため，指などで押すと結膜とともに移動する．瞼結膜にも充血がみられる．結膜充血は血管収縮剤の点眼によって消失する．結膜炎の基本病変は，瞼結膜にみられる濾胞，乳頭，偽膜で，そのほか球結膜には出血，浮腫，輪部腫脹などを伴うことがある．表1結膜炎の原因感染性細菌（インフルエンザ菌，肺炎球菌，ブドウ球菌，など）ウイルス（アデノウイルス，エンテロウイルス，単純ヘルペスウイルス，など）クラミジア非感染性アレルギー性（季節性，通年性，春季カタル，など）物理・化学的（光化学スモッグ，紫外線，など）図1濾胞円蓋部から瞼結膜にかけて濾胞形成がみられる（クラミジア結膜炎成人例）．a.濾胞濾胞は瞼結膜から円蓋部にかけてみられる隆起性病変で（図1），種々の刺激によって結膜固有層に形成されたリンパ濾胞である．ウイルス感染，クラミジア感染など＊HisashiNakagawa：徳島診療所〔別刷請求先〕中川尚：〒189-0024東京都東村山市富士見町1-2-14徳島診療所0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（3）1515 でみられる．ウイルス性の濾胞は結膜の充血，混濁，浮腫のために明瞭に観察できないことも多い．これに比べ，クラミジア性の濾胞は大型，充実性で目立つ．慢性期には融合して堤防状を示す．生後8週未満の乳児は結膜下の腺様組織が未発達なため，濾胞形成が起こらない．でみられる．ウイルス性の濾胞は結膜の充血，混濁，浮腫のために明瞭に観察できないことも多い．これに比べ，クラミジア性の濾胞は大型，充実性で目立つ．慢性期には融合して堤防状を示す．生後8週未満の乳児は結膜下の腺様組織が未発達なため，濾胞形成が起こらない．結膜の炎症が長期に及ぶと粘膜の肥厚と上皮下組織の増殖が起こる．表面からみると中心に血管をもつ小さな顆粒状の所見を示す（図2）．アレルギー炎症や，種々の結膜炎の慢性期に観察され，ときに著しい増殖で乳頭が融合し巨大乳頭がつくられることがある．c.偽膜分泌物中の線維素が白血球や細胞の残渣などとともに瞼結膜表面に膜を形成することがあり，これを偽膜とよぶ．軽度なものは半透明の薄い膜で，重症化すると白いゴム様になる（図3）．ウイルス性，クラミジア性結膜炎でみられ，特に線維素析出能の高い小児に好発する．d.結膜下出血結膜炎に伴って球結膜下に出血がみられることがある．急性出血性結膜炎（AHC）（図4）やアデノウイルス結膜炎，細菌性では淋菌や肺炎球菌による結膜炎でも観察される．図2乳頭上瞼結膜にみられた乳頭増殖（クラミジア結膜炎の慢性期）．図3偽膜白いゴム状の偽膜が上下の瞼結膜に認められる（アデノウイルス結膜炎）．図4球結膜下出血図5球結膜浮腫エンテロウイルス70によるAHCの症例．エンテロウイルス70によるAHCでみられた著明な球結膜浮腫．1516あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011（4） 図6輪部腫脹，浸潤眼球型春季カタルの輪部病変．膠様の白色浸潤がみられる．e.球結膜浮腫結膜の炎症により血管の透過性が亢進して，血管から水分の漏出が起こると浮腫を生じる．アレルギー性炎症やウイルス性結膜炎などで著明な浮腫をみることがある（図5）．f.輪部腫脹輪部はアレルギー炎症の好発部位であり，春季カタルでは輪部の著しい腫脹と浸潤（増殖性炎症）が起こる（図6）．クラミジア感染では上輪部に限局して浸潤が起こり，ときに角膜表層の血管侵入（micropannus）を伴う．アデノウイルス結膜炎との鑑別点の一つである．2.眼瞼，角膜，涙道，耳前リンパ節などの付随所見結膜炎では，結膜以外の周囲組織の変化に鑑別のヒントが隠されていることも少なくない1）．a.眼瞼単純ヘルペスウイルス（HSV）による眼瞼結膜炎では，発赤を伴った小水疱が形成され中心部には臍窩とよばれる凹みがある．皮疹が瞼縁にできるとしばしば水疱が破れてびらん化し，フルオレセインで染色される．眼部帯状ヘルペスでは，皮疹が三叉神経の支配領域に沿って分布するのが特徴である．そのほか伝染性軟属腫では，濾胞性結膜炎と同時に眼瞼皮膚に臍窩をもつ小さな腫瘤が観察される．ヘルペスに似た皮疹は，顔面の伝染性膿痂疹でもみられることがある．皮疹が平坦で，臍窩がない点が異なる．（5）図7単純ヘルペスウイルス結膜炎の角結膜病変球結膜の地図状潰瘍と樹枝状角膜炎が認められる．b.角膜診察時にフルオレセインで必ず角結膜表面を観察することと，輪部，特に上輪部，上方角膜を観察することが大切である．ヘルペス性結膜炎では角膜に星状，樹枝状潰瘍を合併することがある．また輪部結膜や球結膜にも星状，地図状潰瘍を伴う場合もある（図7）．アデノウイルス結膜炎に合併する角膜混濁は，多発性角膜上皮下浸潤（MSI）とよばれ，発症後1週間から10日以降にみられる．初期には浸潤病巣の表面が点状にフルオレセインに染色される．AHCの初期には点状表層角膜炎がみられる．春季カタルでは角膜上方を中心に強い表層角膜炎がみられ，高度になると上皮が.げて「落屑様」となる．さらに重症例では，シールド潰瘍，角膜プラークが形成される．c.涙道涙点からの膿の排出があれば涙道に感染が存在する可能性がある．涙点の拡大，涙点周囲の噴火口状の隆起性変化などは，涙小管炎を疑う．涙点からのポリープ様腫瘤，涙小管部の硬結なども涙小管炎を疑う所見である．涙道の通水検査を行い，涙道閉塞の有無，涙小管の状態を確認する．d.耳前リンパ節耳前リンパ節腫脹を示すのは，ウイルス性かクラミジア性である．正常でもリンパ節を触れることがあるので，正常にはない「圧痛」に注意する必要がある．ウイあたらしい眼科Vol.28，No.11，20111517 ルス性でもリンパ節腫脹を欠くことがある．ルス性でもリンパ節腫脹を欠くことがある．眼脂を見分ける結膜所見とならんで結膜炎の鑑別において重要なのは，眼脂の肉眼的性状を見分けることである2）．眼脂の性状はそこに含まれる白血球の種類や割合を反映しており，これによって結膜炎の原因を推定することができる（表2）．眼脂は好中球の割合が高いほど粘性が高く色調が黄色みを帯び，逆にリンパ球（単核球）の比率が高ければ，漿液性あるいは漿液線維素性眼脂となる．一般に以下の4つを区別する3）．a.漿液線維素性眼脂水っぽく糸を引くような眼脂．患者はしばしば「涙が多い」と表現する．ウイルス性結膜炎でみられる．そのほか，物理化学的刺激による結膜炎でも漿液性眼脂がみられる．表2眼脂の肉眼的性状による鑑別診断眼脂の性状原因漿液性/漿液線維素性物理・化学的，アデノウイルス，エンテロウイルス粘液性アレルギー，乾性角結膜炎粘液膿性細菌，クラミジア，HSV，麻疹膿性淋菌，髄膜炎菌b.粘液性眼脂粘稠度の高い白色の眼脂．アレルギー疾患や乾性角結膜炎の際に観察される．c.粘液膿性眼脂やや黄色みを帯びた粘液性の眼脂．細菌性結膜炎でみられる．そのほか，クラミジア結膜炎やウイルス性ではHSV，麻疹，風疹，ムンプスなどでも同様の眼脂をみる．d.膿性眼脂膿のように黄色みを帯びた粘稠度の高い眼脂．多量の膿性眼脂をみたら，まず淋菌性結膜炎を考える．同じナイセリア属の髄膜炎菌の感染でも同様の眼脂がみられる．4.臨床病型今まで述べてきた結膜所見や眼脂の性状から臨床病型を決める．眼脂の肉眼的特徴を含めて，総合的に臨床診断を決定する（図8）a.カタル性カタル性炎とは「水っぽい炎症」という意味である．充血（結膜血管の拡張）があって結膜表面は水っぽく光沢があり，瞼結膜には濾胞も乳頭もみられないものをいう．これに粘液膿性眼脂がみられれば，典型的な細菌性原因眼脂の性状臨床病型結膜炎結膜炎カタル性漿液性物理・化学的粘液膿性細菌濾胞性漿液線維素性アデノウイルスエンテロウイルス粘液膿性クラミジアHSV乳頭性粘液性アレルギー粘液膿性細菌クラミジア（慢性感染）膿性淋菌化膿性偽膜性さまざまウイルスクラミジア図8臨床病型と眼脂の性状による鑑別診断1518あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011（6） 表表おもな白血球付随所見考えるべき原因好中球細菌（球菌・桿菌）細菌封入体，形質細胞，封入体，リンパ球クラミジアリンパ球好中球の混在（1.2割）アデノウイルス，エンテロウイルス好中球の混在（4.5割），多核巨細胞単純ヘルペスウイルス好酸球好塩基球アレルギー結膜炎の臨床像である．b.濾胞性瞼結膜から円蓋部の濾胞形成を主要所見とする結膜炎．これには，種々のウイルス性，クラミジア性が含まれる．いずれも耳前リンパ節腫脹を伴うため鑑別に苦慮することが多いが，眼脂の性状の差である程度鑑別できる（表3）．c.乳頭性乳頭増殖を主病変とするもの．慢性結膜炎の多くはこのタイプとなる．特殊なものに，コンタクトレンズ（CL）による巨大乳頭結膜炎，石垣状巨大乳頭を示す春季カタルなどのアレルギー性結膜炎がある．d.化膿性膿性眼脂を主要所見とする結膜炎．淋菌，髄膜炎菌による結膜炎のほか，新生児のクラミジア結膜炎も化膿性結膜炎を示す．e.偽膜性瞼結膜に偽膜形成がみられるもの．偽膜性結膜炎を示すのは，ウイルス性（アデノウイルス，HSV），新生児クラミジアなどである．II病因診断に必要な検査結膜炎の場合，臨床診断のみで経験的治療（エンピリック治療）を行う場合も多く，実際ほとんどの症例は問題なく治癒する．しかし，ときに誤診から治癒が遅れたり合併症をひき起こしたりする例に遭遇する．結膜炎診療のスキルアップの観点からは，病因検索を行うことをお勧めしたい．1.塗抹検鏡眼脂の肉眼的性状は，結膜炎の原因を考えるうえでの重要な情報源であると述べたが，その顕微鏡所見を知る（7）図9アデノウイルス結膜炎の眼脂塗抹標本（ディフ・クイック染色）90％近くがリンパ球（単核球）で占められている．ことにより，情報量は数倍にも増える4）．細菌やクラミジアなど光学顕微鏡で観察できる微生物なら，その場で迅速病因診断が可能である．眼脂を検体として，ディフクイック染色などの簡易染色キットを用いれば，5分前後の所要時間で施行できる．検鏡のポイントを以下にまとめる．a.白血球の種類眼脂に含まれる白血球の種類の違いにより，結膜炎の原因を推定できる（表3）．好中球優位であれば細菌性，クラミジア性を，リンパ球優位であれば，ウイルス性をまず考える（図9）．類似の濾胞性結膜炎を示すアデノウイルス，HSV，クラミジアの鑑別診断にも役立つ．好酸球が観察されれば，アレルギーの診断が確定する．b.病原体の有無細菌，クラミジアは光学顕微鏡で観察することができる．これらの微生物を発見できれば，病因が確定できる．細菌では，形態的特徴とグラム染色性から菌種まであたらしい眼科Vol.28，No.11，20111519 図10細菌性結膜炎の眼脂塗抹標本（フェイバーG染色）好中球優位の白血球浸潤があり，ランセット型のグラム陽性の双球菌が多数みられる．肺炎球菌が分離された例．推定することも可能である（図10）．培養のむずかしい放線菌（アクチノマイセスなど）感染症の診断では，塗抹検鏡が威力を発揮する．2.病原体の検出感染症診断のゴールド・スタンダードは原因微生物の分離・同定である．細菌感染を疑った場合は結膜ぬぐい液から細菌培養を行う．菌種によっては発育しにくいものもあるので，検査を依頼する際に目的菌種を伝えておき，適した条件で培養してもらうことが重要である．細菌分離培養には，起炎菌の薬剤感受性を知るという大きな利点がある．ウイルス分離は，細胞の準備や検査の所要時間などから，臨床現場での診断方法としては不向きである．抗原検出は，ウイルスやクラミジアの診断に用いられている．簡易キットが汎用されているが，感度や特異性などのキットの特徴を十分に理解して使用する必要がある．アデノウイルス抗原検出キットは感度が約80％程度なので，偽陰性に注意が必要である．より感度の高い微生物検出方法として遺伝子検出（polymerasechainreaction：PCR）があり，細菌，ウイルス，クラミジアなどに利用されている．これらの特異的検査は，特定の微生物をターゲットにした方法であり，陽性であれば病因診断の根拠となるが，陰性の場合に他のどのような原因を考えるべきか，その情報が何も残らないのが欠点である．このようなとき，塗抹所見から鑑別に関する重要な情報が得られることが多い．おわりに充血を起こす代表的疾患である結膜炎について，鑑別診断の実際を中心に述べた．最も基本的かつ重要なものは臨床所見である．臨床診断を下した後，できる限り病因検索を行って自分の診断が正しかったかどうか確認しよう．このような作業をくり返すことにより，結膜炎を見分ける臨床力が培われる．文献1）中川尚：結膜以外を観察する．眼科診療クオリファイ2，結膜炎オールラウンド（大橋裕一編），p31-35，中山書店，20102）秦野寛：眼脂を見分ける．眼科診療クオリファイ2，結膜炎オールラウンド（大橋裕一編），p6-9，中山書店，20103）内田幸男：結膜の症候学．眼科MOOK33，結膜疾患（田中直彦編），p16-24，金原出版，19874）中川尚：スメアを採る．眼科診療クオリファイ2，結膜炎オールラウンド（大橋裕一編），p25-30，中山書店，20101520あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011（8）
序説：目が赤い
2011年11月30日 水曜日●序説あたらしい眼科28（11）：1513，2011●序説あたらしい眼科28（11）：1513，2011いDisordersPresentingwithRedEye中尾雄三＊大橋裕一＊＊私たち眼科医の日常診療のなかで，「目が赤い」は最も頻繁に遭遇する基本的な症状の一つである．その発症機序はさまざまで，外的な刺激，反応性，炎症，外傷，眼圧上昇，循環障害，血液異常がある．病的な意味としては眼球自体に障害がある場合と背景に全身的な問題を抱えている場合があり，対応の仕方は比較的軽症で簡単な治療で予後良好なもの，視機能や全身状態に悪化をきたすため迅速で的確な検査や処置を必要とするもの，と大きく分けられる．診察の場で「目が赤い」を診たとき，どのように検査を進め，なにの疾患と診断し，いかに治療するか，について一度は頭の中で整理しておく必要がある．この特集「目が赤い」では実際の眼科診療の場で直面するいくつかのケースを想定してテーマをあげ，それぞれの部門のエキスパートに各疾患の特徴，検査，治療について詳しく，判りやすく解説していただいた．まず，眼科外来診療で最も頻度の高い「結膜炎」の基本病型と眼所見の見分け方を中川尚先生に，「特発性結膜下出血」はその疫学調査の結果と考察につき山本康明先生に，「角膜上皮障害」では結膜充血と毛様充血の違い，鑑別のポイント，角膜上皮障害をきたす疾患の解説を重安千花・山田昌和両先生に，「コンタクトレンズ障害」ではハードおよびソフトコンタクトレンズ装用時に発生する発赤とその対応を稲葉昌丸先生に，「緑内障発作」はその発生病態と緊急の対処法について溝上志朗先生に，それぞれ述べていただいた．全身疾患を背景とする疾患では，「ぶどう膜炎」にみられる充血は感染性と非感染性に分けて橋田徳康・大黒伸行両先生に，「強膜炎」については潜在する全身疾患の重要性と治療法選択を堀純子先生に，そして「結膜腫瘍」については充血を伴う結膜腫瘍につき良性と悪性の鑑別点とその治療法を日野智之・外園千恵両先生に解説していただいた．また，「循環障害」では静脈うっ血，血液過粘稠度症候群の詳細な解説を児玉俊夫先生に，「眼窩炎症性疾患」ではさまざまな眼窩疾患の特徴と鑑別法について前久保知行・中馬秀樹両先生にご執筆をお願いした．たかが「目が赤い」，されど「目が赤い」である．熟読していただければこの症状のもつ多様性に気づき，検査，診断，治療に際しての慎重な対応に思いを馳せられることであろう．今回の特集「目が赤い」が皆様の日々の眼科診療に大いに役立つことを期待してお届けする．＊YuzoNakao：近畿大学医学部附属堺病院眼科＊＊YuichiOhashi：愛媛大学大学院感覚機能医学講座視機能外科学分野（眼科学）0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（1）1513
日本人での10 年間の長期観察例による水晶体透明度指数の予測
2011年10月31日 月曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（135）1503《原著》あたらしい眼科28（10）：1503?1507，2011cはじめに加齢に伴う水晶体の評価法として，前眼部解析装置（EAS-1000，ニデック）を用いた水晶体各層の後方散乱光強度（lightscatteringintensity：LSI）および水晶体厚測定の手法は再現性が高くこれまで多くの報告がある1～7）．筆者らは水晶体全体の加齢変化を捉える指標として，水晶体の透〔別刷請求先〕三田哲大：〒920-0293石川県河北郡内灘町大学1-1金沢医科大学眼科学教室Reprintrequests：NorihiroMita,DepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity,1-1Daigaku,Uchinadamachi,Kahokugun,Ishikawa920-0293,JAPAN日本人での10年間の長期観察例による水晶体透明度指数の予測三田哲大＊1初坂奈津子＊1渋谷恵理＊1坂本保夫＊1,2,4長田ひろみ＊1稲垣伸亮＊1柴田奈央子＊1矢口裕基＊1,3佐々木一之＊1,2,4佐々木洋＊1,2＊1金沢医科大学眼科学教室＊2金沢医科大学総合医学研究所環境原性視覚病態研究部門＊3穴水総合病院眼科＊4東北文化学園大学医療福祉学部リハビリテーション学科視覚機能学専攻AssessingPredictiveAccuracyofLensTransparencyPropertyvia10-YearFollow-upinJapaneseNorihiroMita1）,NatsukoHatsusaka1）,EriShibuya1）,YasuoSakamoto1,2,4）,HiromiOsada1）,ShinsukeInagaki1）,NaokoShibata1）,HiromotoYaguchi1,3）,KazuyukiSasaki1,2,4）andHiroshiSasaki1,2）1）DepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity,2）DivisionofVisionResearchforEnvironmentalHealth,KanazawaMedicalUniversity,3）DepartmentofOphthalmology,AnamizuGeneralHospital,4）VisualScienceCourse,DepartmentofRehabilitation,FacultyofMedicalScienceandWelfare,TohokuBunkaGakuenUniversity目的：水晶体の透明度の正常加齢変化を捉えるために筆者らが考案した指数であるlenstransparencyproperty（LTP）は，lightscatteringintensity（LSI）の値から算出される．今回筆者らはLSIとLTPの予測精度を検証した．対象および方法：水晶体の透明性（WHO分類3主病型0以下）を10年間維持した74名の右眼から前眼部解析装置（EAS-1000，ニデック）を用いてLSIを計測しLTPを算出した．LSIとLTPの実測値を回帰式からの推計値と比較した．結果：初回計測時のLSIとLTPの平均値と10年後の実測値の平均値は，皮質最透明部を除き有意な相関関係にあった．前?，前成人核，前胎生核，中心間層におけるLSIの誤差率は6.9％，4.8％，3.8％，6.6％であり，LTPの誤差率は6.4％であった．結論：LSIおよびLTPは横断的な疫学データを使用することにより10年後を予測することが可能である．Purpose：Lenstransparencyproperty（LTP）,anindexformulatedbytheauthor’sgrouptodescribenormalage-relatedlenschangesandtransparency,isobtainedfromvaluesoflightscatteringintensity（LSI）.WeexaminedthepredictiveaccuracyofLSIandLTP.SubjectsandMethods：Intherighteyesof74Japaneseadultswhoselenseshadremainedtransparent（WHOGrade0orlessfor3maintypesofcataract）for10years,LSIwasmeasuredbyanteriorsegmentanalyzer（EAS-1000,NIDEK）andLTPwascalculated.TheactualvaluesofLSIandLTPwerecomparedwithcorrespondingvaluesestimatedusingaregressionformula.Result：MeanvaluesofLSIandLTPatbaselineand10yearslaterweresignificantlycorrelated,excludingthemosttransparentpartofthecortex.ErrorratesforLSIinanteriorcapsule,anterioradultcortex,anteriorembryonicnucleusandcentralinnerlayerwere6.9％,4.8％,3.8％and6.6％respectively.ErrorrateforLTPwas6.4％.Conclusion：LSIandLTPafter10yearsarepredictableusingcross-sectionalepidemiologicdata.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（10）：1503?1507,2011〕Keywords：散乱光強度，水晶体透明度指数，水晶体加齢変化，EAS-1000．lightscatteringintensity,lenstransparencyproperty,agingchangeofcrystallinelens,EAS-1000.1504あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（136）明度を各層におけるLSIで定量化し，さらに水晶体厚を考慮した水晶体透明度指数（lenstransparencyproperty：LTP）の有用性を提唱してきた6）．水晶体のLSIおよび水晶体厚は加齢に伴い増加することが報告されている1～7）が，これらの報告はすべて横断的な疫学調査をもとにしたものであり，縦断的疫学調査で検討したものはない．縦断的な調査により長期でのLSIおよびLTPの変化量の予測が可能となれば水晶体の正常加齢変化を知るうえで有用な指標となる可能性がある．日本人における10年間の長期観察例において，LSIおよびLTPの予測値と実測値との差から，これらの予測精度を検証した．I対象および方法石川県輪島市門前町で進行中のMonzenEyeStudyへの参加者で2009年までに10年間の経過観察が終了した186名を対象とした．このなかでEAS画像から屈折異常以外の眼疾患および，たとえば固視不良のような後方散乱光強度計測に影響を与えるような症例を除き，水晶体の透明性（WHO分類：程度0以下）を10年間維持していた74名74眼の右眼を対象とした．初回受診時年齢は59.2±5.2歳（49～71歳）であった．ミドリンRP（参天製薬）による極大散瞳下，前眼部解析装置（EAS-1000，ニデック）で視軸上の前?（A），皮質最透明部（B），前成人核（C），前胎生核（D），中心間層（E）のLSIおよびA-C間（Lac），C-E間（Lce），A-E間（Lae）の光学距離を求めた（図1）．LTPは既報式に従い6），LTP＝A＋C×Lac＋E×Laeより算出した．統計解析ソフトは「R」（version2.11.1オープンソース）を使用し，回帰式および一元配置分散分析（ANCOVA）について有意水準は5％とした．II結果初年度および10年目においてB層を除くA，C，D，Eの4層で年齢とLSIに有意な相関がみられた．初年度と10年後の近似式については前?と皮質最透明部を除き統計学的に同一近似式であった（図2，表1）．初年度の近似式から予測した10年後予測LSI値と10年後の実測LSI値の差（誤差表1後方散乱光強度における近似式─前?と皮質最透明部を除き，初年度と10年後の回帰式は同じものであると言える．─近似式初年度10年後ANCOVA散乱光強度（ｃｃｔ）Ay＝43.039e0.01xR2＝0.075p＝0.019y＝0.922e0.0212xR2＝0.315p＜0.01傾き：p＜0.05切片：NSBy＝39.617e0.0026xR2＝0.005p＝0.565y＝46.209e0.0001xR2＝0.001p＝0.984─Cy＝22.164e0.0273xR2＝0.316p＜0.01y＝30.055e0.022xR2＝0.249p＜0.01傾き：NS切片：NSDy＝24.181e0.0171xR2＝0.234p＜0.01y＝8.444e0.0213xR2＝0.285p＜0.01傾き：NS切片：NSEy＝15.037e0.0208xR2＝0.281p＜0.01y＝4.445e0.0221xR2＝0.267p＜0.01傾き：NS切片：NS図1A～Eの各点でのLSIおよびA?C間（Lac），A?E間（Lae）の光学距離からのLTPの算出年齢（歳）200150100500後方散乱光強度（cct）4555657585A（初年度）B（初年度）C（初年度）D（初年度）E（初年度）A（10年後）B（10年後）C（10年後）D（10年後）E（10年後）図2水晶体各層における年齢と後方散乱光強度の相関各年度とも皮質最透明部を除き有意な相関が認められた．（137）あたらしい眼科Vol.28，No.10，20111505率）は少なく，前?6.9％，前成人核4.8％，前胎生核3.8％，中心間層6.6％であった（図3）．年齢と光学距離の相関を図4および表2に示す．初年度と10年後のLacの近似式は同一近似式であるとみなせた（ANCOVA，傾き：p＝0.772，切片：p＝0.254）．初年度の近似式から予測した10年後予測値と10年後の実測値との誤差率はLac：5.3％，Lae：3.7％であり，予測精度はきわめて良好であった（図5）．年齢とLTPの相関について初年度ではy＝73.554e0.0243x（R2＝0.4019，p＜0.01），10年後ではy＝62.536e0.0274x（R2＝0.4258，p＜0.01）であり，両者の指数関数は統計学的に同一であった（図6）（ANCOVA，傾き：p＝0.553，切片：p＝0.344）．初年度の近似式から10年後を予測した予測値と10年後の実測値との誤差率は54歳以下：2.2％，55～59歳：10.3％，60歳以上：6.7％であった（図7）．III考按日本人一般住民において，前?および皮質最透明部を除いたLSIおよびLTPでは横断的データから縦断的なデータを表2光学距離における近似式─Laeにおいて初年度と10年後の近似式は同じものであると言える．─近似式初年度10年後ANCOVA光学距離（㎜）Lacy＝0.0094x＋0.3967R2＝0.066p＝0.028y＝0.0112x＋0.3312R2＝0.0734p＝0.019傾き：NS切片：NSLcey＝?0.0021x＋1.5858R2＝0.0138p＝0.318y＝0.0007x＋1.4303R2＝0.0004p＝0.858─Laey＝0.0073x＋1.9825R2＝0.0329p＝0.122y＝0.0119x＋1.7615R2＝0.0594p＝0.036─0100200300400500600700800405060708090水晶体透明度指数（LTP）年齢（歳）：初年度：10年後図6年齢とLTPの相関00.511.522.53455055606570758085光学距離（mm）年齢（歳）Lae（初年度）Lce（初年度）Lac（初年度）Lae（10年後）Lce（10年後）Lac（10年後）図4年齢と光学距離の相関初年度のLac，10年後のLacとLaeに有意な相関が認められた．020406080100120140160180200後方散乱光強度（cct）前?前成人核前胎生核中心間層■10年後実測値921418268■10年後予測値861487964誤差率6.9％4.8％3.8％6.6％図310年後における後方散乱光強度の実測値と予測値の比較皮質最透明部に関しては誤差率を求めることができなかった．0.000.501.001.502.002.503.00光学距離（mm）LacLae■10年後実測値1.1062.582■10年後予測値1.0472.488誤差率5.3％3.7％図510年後における光学距離の実測値と予測値の比較1506あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（138）予測することが可能であった．横断的データにおいてLSIおよびLTPが加齢に伴い増加するのは過去の報告と一致している1～6）．LSIが加齢に伴い指数関数的に増加しているのは，日本人を対象とした藤澤らの報告2）と同様であった．LTPについては透明水晶体を有する健常者と糖尿病患者の比較で白内障発症率が高い糖尿病眼において高値を示すことが報告されている6）．さらに，透明水晶体を有する日本人，アイスランド人，中国系シンガポール人の比較で，白内障有病率の高いシンガポール人でLTPは有意に高値を示すことを筆者らは報告している8）．これらの結果からもLTPは水晶体透明度の加齢変化の指標として有用であると考えている．今回の結果から，日本人の透明水晶体眼では横断的調査で得られたLTPから10年後のLTPの予測がきわめて高い精度で可能であることが明らかになった．LTPはLSIと水晶体厚の両者から求める値であるが，LSIとしては前?部，皮質部，核部それぞれについて加齢との相関が最も高い3層の値を使用している．水晶体透明度の評価にこの3層のLSIのみを用いることが最良であるかについては今後さらに検討が必要であると考える．また，水晶体各層のLSIと発症混濁病型の関連についてもこれまでに報告がなく，今後検討が必要である．水晶体厚については厚い水晶体は核混濁のリスクが高く，薄い水晶体は皮質混濁のリスクが高いことが報告されている9）．LTPの計算式では，LSIが水晶体深部ほど減衰することを考慮し，LSIに層間厚を補正因子として使用している．したがって，LTPはおもにLSI成分からの水晶体透明度の評価法であると考えてよい．厚い水晶体で発症リスクが上昇し，核部のLSIが著明に増加する核混濁の予測にLTPは有効である可能性が高い．薄い水晶体で発症リスクが高い可能性があることが報告9）されている皮質白内障は，水晶体周辺から混濁を生じることが多いためLTPの測定で用いているLSIとは関連が低い可能性がある．皮質混濁発症の予測性については，LSI以外の因子の関与も含め検討を要する課題であろう．近年，強度近視に対する屈折矯正手術の手段として有水晶体眼にphakicIOL（眼内レンズ）の有効性がいわれているが，神谷ら10）は平均37歳（21～59歳）の術後4年で12.5％，Lacknerら11）は術後1年で4.9％，術後3年で5.3％，Sanders12）のFDA（米国食品医薬品局）臨床試験では術後5年で5.9％に白内障（前?下混濁）が発症していることを報告している．同じ透明水晶体でも，正常加齢変化より水晶体の不透明化が進んだ症例にphakicIOLを挿入した場合，phakicIOL特有の合併症である前?下白内障以外にも術後早期に加齢白内障を発症する可能性がある．水晶体加齢変化を評価できるLTPの使用は本手術適応の判定にきわめて有用であり，phakicIOL手術におけるLTP有効性の前向き調査が望まれる．同様に硝子体手術においても，水晶体再建術併用の有無の評価は容易ではない．河村ら13）は50歳以上において術後4年以内に50％が核白内障を発症し手術が必要になることを報告しており，50歳以上の症例については透明水晶体でも水晶体再建術が併用されることが多い．しかし，同一年齢であっても水晶体透明度は異なり，白内障発症リスクは同じではないはずである．LTPにより術前の水晶体透明度を評価できれば，無用な水晶体再建術の併用を避けることができ，若年者でもLTPが高値であれば水晶体再建術を併用の判定ができるかもしれない．本研究の対象は10年間透明水晶体を維持した症例であるため，10年間で白内障を発症した症例は除外した．したがって，現段階においてLTPの予測が可能であるのは健常眼の加齢変化のみである点が本研究の欠点である．しかし，白内障発症眼では透明水晶体眼よりLSIの増加が大きいことが予想され，今回の10年での予測値を白内障が発症していない健常者における正常値とすることで，この値を有意に上回る場合は病的変化として判定できるかもしれない．今後は白内障発症眼および手術施行例も対象に含め，日本人におけるLTPの予測精度および白内障発症予測精度について検討したい．IV結論水晶体の透明度を示す指数であるLSIおよびLTPは，横断的なデータから10年後の予測が可能であることが明らかになった．文献1）FujisawaK,SasakiK：Changesinlightscatteringintensityofthetransparentlenesofsubjectsselectedfrompopulation-basedsurveysdependingonage：analysisthroughscheimpflugimages.OphthalmicRes27：89-101,0100200300400500600水晶体透明度指数（LTP）54歳以下55～59歳60歳以上全体■10年後実測値327417473426■10年後予測値334374442399誤差率2.2％10.3％6.7％6.4％図710年後におけるLTPの実測値と予測値の比較（139）あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011150719952）HokwinO,DragomirescuV,LaserH：MeasurementsoflenstransparencyoritsdisturbancesbydensitometricimageanalysisofScheimpflugphotographs.GraefesArchClinExpOphthalmol219：255-262,19823）SasakiK,HiiragiM,SakamotoY：Changeofcrystallinelenstransparencywithinhealthyindividuals.LensRes3：239-251,19864）HockwinO,SasakiK,LeskeMC：Physiologicchangesoflenstransparencyduringageing：AScheimpflugphotographystudy.DevOphthalmol17：72-74,19895）DubbelmanM,HeijdeGL,WeeberHA：ThethicknessoftheaginghumanslensobtainedfromcorrectedScheimpflugimages.OptomVisSci78：411-416,20016）SasakiH,HokwinO,KasugaTetal：Anindexforhumanlenstransparencyrelatedtoageandlenslayer：comparisionbetweennormalvolunteersanddiabeticpatientswithstillclearlens.OphthalmicRes31：93-103,19997）SasakiH,KasugaT,OnoMetal：Agingchangesoflenstransparencyinsubjectswithnoncataractouseye.DevOphthalmol27：102-108,19978）SasakiK,SasakiH,FribertJetal：Racialdifferencesoflenstransparencypropertieswithagingandprevalenceofage-relatedcataractapplyingaWHOclassificationsystem.OphthalmicRes36：332-340,20049）KleinBE,KleinR,MossSE：Lensthicknessandfiveyearcumulativeincidenceofcataracts：TheBeaverDamEyeStudy.OphthalmicEpidemiol：7：243-248,200010）KamiyaK,ShimizuK,IgarashiAetal：Four-yearfollow-upofposteriorchamberphakicintraocularlensimplantationformoderatetohighmyopia.ArchOphthalmol127：845-850,200911）LancknerB,PiehS,SchmidingerGetal：Long-termresultsofimplantationofphakicposteriorchamberintraocularlenses.JCataractRefractSurgey30：2269-2276,200412）SandersDR：Anteriorsubcapsularopacitiesandcataracts5yearsaftersurgeryinthevisianimplantablecollamerlensFDAtrial.JRefractSurg24：566-570,200813）河村知英，佐藤幸裕，島田宏之：裂孔原性網膜?離に対する一次的硝子体手術．眼臨91：1528-1530,1997＊＊＊
下鼻側および下耳側からのTrabeculotomyの術後成績
2011年10月31日 月曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（131）1499《原著》あたらしい眼科28（10）：1499?1502，2011cはじめに線維柱帯切開術（trabeculotomy：LOT）の初回手術では，将来の濾過手術の可能性を考慮して上方結膜を温存するのが望ましいと考えられている1）．これまでLOTにおいて切開部位による眼圧下降の差は上方からのアプローチおよび下方からのアプローチでは差がないという報告が散見される2?4）．LOTの初回手術における下方アプローチとして耳側からのアプローチと鼻側からのアプローチの2つがあるが，解剖学的にSchlemm管に開口しているコレクターチャネルの数は耳側より鼻側のほうが多いと報告されている5）ことから下鼻側アプローチと下耳側アプローチとで術後の眼圧に差が生じる可能性が考えられるものの詳細な報告は少ない．そこで，今回筆者らは初回LOTにおける下鼻側からのアプローチと下耳側からのアプローチで術後の眼圧下降に差があるかを検討する目的で，同一術者が同一患者に対して片眼は下耳側アプローチ，僚眼は下鼻側アプローチのLOTを施行し術後成績を比較検討したので報告する．〔別刷請求先〕渡部恵：〒060-8543札幌市中央区南1条西16丁目札幌医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：MegumiWatanabe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,S1W16,Chuo-ku,Sapporo,Hokkaido060-8543,JAPAN下鼻側および下耳側からのTrabeculotomyの術後成績渡部恵＊1稲富周一郎＊1近藤みどり＊2田中祥恵＊3片井麻貴＊4大黒幾代＊1大黒浩＊1＊1札幌医科大学医学部眼科学講座＊2千歳市民病院眼科＊3JR札幌病院眼科＊4札幌逓信病院眼科ComparisonofTrabeculotomyviaInferonasalandInferotemporalApproachesMegumiWatanabe1）,ShuichiroInatomi1）,MidoriKondo2）,SachieTanaka3）,MakiKatai4）,IkuyoOhguro1）andHiroshiOhguro1）1）DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,ChitoseCityHospital,3）DepartmentofOphthalmology,JRSapporoHospital,4）DepartmentofOphthalmology,SapporoTeishinHospitalTrabeculotomy（LOT）の術後成績を切開部位で比較した．対象は両眼にLOTを施行し，術後3カ月以上経過観察できた22例44眼で，年齢は60.0±12.6歳，病型は原発開放隅角緑内障16例，落屑緑内障1例，発達緑内障4例，ステロイド緑内障1例．術後経過観察期間は3?21カ月（平均9.5カ月）であった．強膜弁は同一患者に片眼は下鼻側に，僚眼は下耳側に作製した．術前および術後12カ月における眼圧は下鼻側群で18.2±5.2mmHg，14.9±3.8mmHg，下耳側群で17.5±4.2mmHg，14.9±2.4mmHgと両群ともに術前より有意に下降したが，2群間での差は認められなかった．最終観察時での16mmHg以下へのコントロール率は下鼻側群で42.5％，下耳側群で30.7％であったが，2群間に有意差はなかった．LOTにおける下鼻側切開と下耳側切開では術後成績に差はみられなかった．Wecomparedsurgicaloutcomesoftrabeculotomy（LOT）viainferonasalandinferotemporalapproaches.Thegroupcomprised44eyes：32withprimaryopen-angleglaucoma,2withexfoliationglaucoma,8withdevelopmentalglaucomaand2withsteroidglaucoma.Meanpatientagewas60.0±12.6yearsandmeanfollow-upperiodwas9.5months.LOTwasperfomedviatheinferonasalsideinthelefteyeandviatheinferotemporalsideintherighteyeofthesamepatient.Intraocularpressure（IOP）significantlydecreasedto14.9±3.8mmHgfrombaselineintheinferonasal-approacheyesand14.9±2.4mmHgfrombaselineintheinferotemporal-approacheyesat12monthspostoperatively.ThesuccessrateofIOPreaching16mmHgatfinalobservationwas42.5％intheinferonasalapproacheyesand30.7％intheinferotemporal-approacheyes.ThisstudyrevealednosignificantadvantageinIOPreductionbetweentheinferonasalapproachandtheinferotemporalapproach.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（10）：1499?1502,2011〕Keywords：緑内障，線維柱帯切開術，手術成績．glaucoma,trabeculotomy,surgicaloutcome.1500あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（132）I対象および方法対象は2008年1月から2010年4月までに札幌医科大学附属病院眼科でLOTを施行した169眼のうち片眼を下耳側に，僚眼を下鼻側アプローチとし，術後3カ月以上経過が観察できた22例44眼（うち14眼に白内障同時手術）をレトロスペクティブに選択した．内訳は男性9例18眼，女性13例26眼であった．年齢は60.0±12.6歳（平均±標準偏差），病型は原発開放隅角緑内障16例，落屑緑内障1例，発達緑内障4例，ステロイド緑内障1例，術後経過観察期間は3?21カ月（平均9.5カ月）であった．術式は結膜を円蓋部基底にて切開後，輪部基底で4×4mmの強膜一枚弁（3角弁：4例8眼，4角弁：18例36眼）を作製，部位は同一患者に片眼は下鼻側に（右眼：1眼，左眼：21眼），僚眼は下耳側（右眼：21眼，左眼：1眼）に作製した．Schlemm管を同定後にトラベクロトームを挿入し内壁を切開した．強膜弁を10-0ナイロン糸にて1?2針縫合，結膜を8-0バイクリルRで縫合した．同一患者は原則的に同一術者が手術を施行した．術後は全例，前房出血が創部に貯留しないように，前房出血が引けるまで術創と反対の側臥位をとらせた．下鼻側アプトーチ群と下耳側アプローチ群で術前後における眼圧，薬剤スコア，術後合併症について検討した．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用いて，術前，術後1，3，6，9，12カ月に測定した．薬剤スコアは緑内障点眼薬を1点，アセダゾラミド内服を2点とした．眼圧コントロール率はKaplan-Meier生命表法により検討し，エンドポイントは2回連続して18mmHgと16mmHgを超えた最初の時点，またはアセタゾラミドの内服，追加の緑内障手術を行った時点とした．統計学的検討は平均眼圧の比較および薬剤スコアの群内比較にはWilcoxsonsigned-ranktestを用い，群間比較にはWilcoxsonranksumtestを用い，眼圧コントロール率の比較にはlog-ranktestを，術後合併症にはFisher’sexacttestをそれぞれ用いた．II結果1.眼圧経過術前後の眼圧経過を表1と図1に示す．術前の眼圧は下鼻側アプローチ群と下耳側アプローチ群で差がなかった．下鼻側群では術前18.2±5.2mmHgが術後1カ月，3カ月，6カ月，9カ月および12カ月でそれぞれ15.6±3.6mmHg，15.4mmHg±2.8mmHg，14.3mmHg，14.3±2.2mmHg，14.7±3.6mmHgであった．下耳側群では術前17.5±4.2mmHg，術後1カ月，3カ月，6カ月，9カ月および12カ月でそれぞれ15.1±4.4mmHg，14.4±2.3mmHg，14.1±2.0mmHg，14.2±2.3mmHg，14.9±2.4mmHgであった．両群とも術前に比べ術後いずれの時点においても有意な眼圧下降を示した（p＜0.01）．しかし，下鼻側群と下耳側群の群間での比較はいずれの時点においても有意差はなかった．術後は緑内障点眼薬は基本的に中止とし，眼圧下降が得られない場合にのみ緑内障点眼薬を適宜追加した．緑内障点眼薬に関してはスコア化したものを後述する．2.眼圧コントロール率眼圧コントロール率を図2，3に示す．最終観察時において18mmHg以下へのコントロール率は下鼻側群で69.7％，下耳側群で73.9％，16mmHg以下への眼圧コントロール率は下鼻側群で42.5％，下耳側群で30.7％でいずれも2群間に有意差は認められなかった．表1術前後の眼圧（mmHg）術前1カ月3カ月6カ月9カ月12カ月下鼻側群18.2±5.2（n＝22）15.6±3.6＊（n＝22）15.4±2.8＊（n＝22）14.3±2.5＊（n＝16）14.3±2.2＊（n＝11）14.7±3.6＊（n＝10）下耳側群17.5±4.2（n＝22）15.0±4.3＊（n＝22）14.4±2.3＊（n＝22）14.1±2.0＊（n＝16）14.2±2.3＊（n＝11）14.6±2.4＊（n＝10）Wilcoxonsigned-ranktest：＊p＜0.01．両群ともに術前よりも術後は有意に眼圧下降した．下鼻側群と下耳側群の比較においては，差は認められなかった．0510152025術前術後136912眼圧（mmHg）経過観察期間（月）：下鼻側群：下耳側群＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊図1眼圧の経過Wilcoxonsigned-ranktest：＊p＜0.01．（133）あたらしい眼科Vol.28，No.10，201115013.薬剤スコア薬剤スコアを表2に示す．点眼数は，両群とも術前に3.0±0.7点であったが，術後に1.3±0.1点と術前より有意に減少した（p＜0.01）．2群間には差が認められなかった．4.術後併発症術後併発症を表3に示す．軽度の浅前房を下耳側群の2眼に認めたが，経過観察で数日のうちに改善した．下耳側群の1眼にSeidel陽性を認めたが，ヒアルロン酸製剤の点眼で数日で改善した．重篤な合併症を生じたものはいなかった．2群間に有意差は認められなかった．緑内障の追加手術となったのが，下鼻側群で1眼，下耳側群で2眼であったが，いずれも術後6カ月以上経過して追加手術を行った．III考按LOTは房水流出抵抗が高いとされている内皮網を切開することで流出抵抗を減少させ眼圧下降をはかる流出路再建術である．房水は毛様体筋で産生され，線維柱帯，Schlemm管を通り上強膜静脈へと流れる．Schlemm管が正常眼と緑内障眼では内腔の広さに差があり，正常眼のほうが広く，内腔が広いほうが房水流出能が高いという報告がある6）．これは内壁の抵抗が高いために生ずるもので，LOTで内壁を切開することで眼圧が下降するのはこのためである．部位による差としては，Kagemannら7）がSchlemm管内腔に開口しているコレクターチャネルがある部位のほうが内腔が広く，鼻側と耳側で比較すると鼻側のほうが面積が広かったと報告している．他に組織学的にコレクターチャネルは耳側よりも鼻側に多く分布されているとの報告もあった5）．したがって，正常な房水流出路を再建するLOTではSchlemm管から後方の流出抵抗が術後成績に大きく関与すると予想されるため，集合管の分布に差がある下鼻側アプローチと下耳側アプローチでは術後成績が違う可能性が考えられた．LOTにおける鼻側および耳側アプローチの比較報告は，筆者らの知る限りは見受けられなかったものの，上方および下方の比較では眼圧下降や薬剤スコアなどの術後成績は差がないとする報告であった．今回の検討では鼻側および耳側アプローチにおいて術後の眼圧下降や薬剤スコア，眼圧コントロール率，合併症で両群間での差が認められなかったことから，LOTは上下に加えて鼻側，耳側いずれの方向から行っても基本的に安定した眼圧下降が得られる術式であることが示された．12カ月まで追跡できた症例は10例と少なかったため，今後症例を増やしてさらなる検討をする必要があると思われた．本稿の要旨は第34回日本眼科手術学会で発表した．文献1）黒田真一郎：トラベクトロミー初回は上からか下からか．月刊眼科診療プラクティス98巻，緑内障診療のトラブルシューティング（根木昭編），p150，文光堂，20032）浦野哲，三好和，山本佳乃ほか：白内障手術を併用した上方および下方からの線維柱帯切開術の検討．あたらしい眼科25：1149-1152,20083）南部裕之，尾辻剛，桑原敦子ほか：下方から行ったトラベクロトミー＋サイヌストミーの成績．眼科手術15：389-391,2002表2薬剤スコア（点）下鼻側群下耳側群術前3±0.73±0.7術後1.3±1.1＊1.3±1.1＊Wilcoxonsigned-ranktest：＊p＜0.01．両群ともに術後の緑内障治療薬数は有意に減少した．2群間に有意差は認められなかった．表3術後併発症全体下鼻側群下耳側群浅前房2（4.5％）02Seidel陽性1（2.3％）01重篤な合併症を生じたものはいなかった．2群間で有意差は認められなかった．00.10.20.30.40.50.60.70.80.910510152025累積生存率（％）経過観察期間（月）：下鼻側69.7％：下耳側73.9％図2眼圧コントロール率（18mmHg以下）00.10.20.30.40.50.60.70.80.910510152025累積生存率（％）経過観察期間（月）：下鼻側42.5％：下耳側30.7％図3眼圧コントロール率（16mmHg以下）1502あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（134）4）鶴丸修士，三好和，新井三樹ほか：偽水晶体眼緑内障に行った下方からの線維柱帯切開術の成績．臨眼100：859-862,20065）MichaelJH,JorgeAA,JoanEetal：Theexternalcollectorchannels.HistologyoftheHumanEye,p145-154,Saunders,Philadelphia,19716）AllinghamRR,deKaterAW,EthierCRetal：Schlemm’scanalandprimaryopenangleglaucoma：CorrelationbetweenSchlemm’scanaldimensionsandoutflowfacility.ExpEyeRes62：101-109,19967）KagemannL,WollsteinG,IshikawaHetal：IdentificationandassessmentofSchlemm’scanalbyspectral-domainopticalcoherencetomography.InvestOphthalmlVisSci51：4054-4059,2010＊＊＊
Bevacizumab併用線維柱帯切除術の中期術後成績
2011年10月31日 月曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（127）1495《原著》あたらしい眼科28（10）：1495?1498，2011cはじめに増殖糖尿病網膜症1），網膜静脈閉塞症をはじめとする虚血性眼疾患2）に続発することの多い血管新生緑内障は難治性で予後不良である．薬物治療・網膜光凝固で対処できる症例は比較的少なく，線維柱帯切除術を施行せざるをえないことが多い．近年マイトマイシンCなどの代謝拮抗薬の併用によって，術後成績の向上は認められたものの，血管新生緑内障の場合，術中術後の著しい前房出血，強膜開窓部の閉鎖などにより房水の流出が阻害され，十分な眼圧下降が得られなくなり再手術になる場合もあり治療がむずかしい3）．このような症例に対して筆者らの施設ではbevacizumab（AvastinR）を術前に硝子体内投与するbevacizumab併用線維柱帯切除術を行っている．抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor：血管内皮〔別刷請求先〕齋藤美幸：〒700-8558岡山市北区鹿田町2丁目5番1号岡山大学大学院医歯薬学総合研究科眼科学Reprintrequests：MiyukiSaito,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OkayamaUniversityGraduateSchoolofMedicine,DentistryandPharmaceuticalSciences,2-5-1Shikatacho,Okayama,Okayama700-8558,JAPANBevacizumab併用線維柱帯切除術の中期術後成績齋藤美幸＊1内藤知子＊1松下恭子＊1山本直子＊1河田哲宏＊1大月洋＊1高橋真紀子＊2＊1岡山大学大学院医歯薬学総合研究科眼科学＊2笠岡第一病院眼科MiddlePeriodSurgicalOutcomeofTrabeculectomywithAdjunctiveIntravitrealBevacizumabInjectionforNeovascularGlaucomaMiyukiSaito1）,TomokoNaito1）,KyokoMatsushita1）,NaokoYamamoto1）,TetsuhiroKawata1）,HiroshiOhtsuki1）andMakikoTakahashi2）1）DepartmentofOphthalmology,OkayamaUniversityGraduateSchoolofMedicine,DentistryandPharmaceuticalSciences,2）DepartmentofOphthalmology,KasaokaDaiichiHospital血管新生緑内障に対して行った線維柱帯切除術の術後成績におけるbevacizumab術前硝子体内投与の効果を検討した．線維柱帯切除術を施行した29例31眼を対象とし，後ろ向きに検討した．対象をbevacizumab投与群15眼と非投与群16眼の2群に分け，術後の眼圧経過，術後合併症を比較・検討した．投与群と非投与群の最終受診時眼圧はそれぞれ11.9±6.6mmHg，15.6±9.1mmHgであり，両群とも有意に眼圧下降が得られた（p＜0.0001，p＜0.0001）．Kaplan-Meier生命表分析による眼圧20mmHg以下への生存率は，術後24カ月の時点で投与群90.9％，非投与群59.1％であり，投与群で有意に良好であった（p＝0.0495）．また，術後追加処置として非投与群では著明な前房出血に対し前房洗浄を2眼に要したが，投与群では処置を要した症例はなかった．Bevacizumab併用線維柱帯切除術は，術後の合併症を軽減させ，術後の眼圧を良好にコントロールできる可能性がある．Aretrospectivecasecontrolstudywasperformedon31eyesof29consecutivecasesthathadundergonetrabeculectomywithmitomycinC（MMC）forneovascularglaucoma.Theeyesweredividedinto2groups：15eyesreceivedMMCtrabeculectomywithpreoperativeIVB（IVB＋group）and16eyesreceivedMMCtrabeculectomyonly（IVB?group）.Postoperativeintraocularpressure（IOP）,probabilityofsuccessandcomplicationswerecomparedbetweenthegroups.MeanIOPatlastvisitwas11.9±6.6mmHgintheIVB＋groupand15.6±9.1mmHgintheIVB?group.IOPreducedsignificantlyinbothgroups.TheKaplan-Meiermethodshowedthatthesurvivalrateatpostoperative24monthswassignificantlydifferentinbothgroups.IntheIVB?group,2eyesrequiredanteriorchamberlavage,whileintheIVB＋groupnoeyehadthatextentofhyphema.IVBisaneffectivemodalityforreducingpostoperativecomplicationsoftrabeculectomyforneovascularglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（10）：1495?1498,2011〕Keywords：bevacizumab，血管新生緑内障，線維柱帯切除術．bevacizumab,neovascularglaucoma,trabeculectomy.1496あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（128）増殖因子）抗体としてbevacizumabは転移性大腸癌の治療などに使用されており，日本では2007年4月に製造・販売が承認されたが，眼科領域の疾患には適応のない静脈注射用製剤である．しかし，眼内の新生血管の発生・増殖にも重要な役割を果たすことが知られており，虚血性網膜疾患（糖尿病網膜症，網膜静脈閉塞症など）および脈絡膜新生血管（加齢黄斑変性症，強度近視など）の治療のために抗VEGF薬としてbevacizumabが使用され，海外では良好な結果が報告されている4,5）．それを踏まえ，現在日本でもbevacizumabが臨床診療に多く用いられている6）．筆者らは血管新生緑内障に対する線維柱帯切除術にbevacizumabを併用することにより，術後の重篤な合併症が減少し，術後管理が容易となることを報告した7）．今回は，さらに経過観察期間を延ばし，血管新生緑内障に対して行ったbevacizumab併用線維柱帯切除術の中期術後成績を検討したので報告する．I対象および方法対象は2005年2月から2008年12月までの間に岡山大学病院で線維柱帯切除術を施行した血管新生緑内障症例29例31眼（男性19例，女性10例）である．2007年11月以降の症例には，基本的に全例bevacizumabを使用している．線維柱帯切除術前にbevacizumab投与を行った例を投与群，行わなかった例を非投与群とし，線維柱帯切除術後の眼圧経過・術後合併症について，後ろ向きに比較検討した．投与群は硝子体内にbevacizumab1.25mgを注入し，投与後平均5.7±4.8（1?14）日後に線維柱帯切除術を施行した．投与方法はbevacizumab1.25mg/0.05mlを30ゲージ針の注射筒にとり，必要に応じた量の前房水を抜去し眼圧降下させたのち経毛様体扁平部的に硝子体内に注入した．一連の操作は清潔下に施行し刺入部は輪部より後方3.5mm（有水晶体眼では4.0mm）とした．Bevacizumabの使用については，岡山大学病院倫理委員会にて承認されており，患者の同意を得て行った．Bevacizumab投与群14例15眼は平均年齢58.5±18.7歳（12～82歳），経過観察期間は平均11.1±5.3カ月（5～24カ月）であり，原因疾患は，増殖糖尿病網膜症8眼，網膜静脈閉塞症5眼，網膜中心動脈閉塞症1眼，続発緑内障（vonRecklinghausen病）1眼であった．Bevacizumab非投与群15例16眼については平均年齢56.8±13.3歳（32～76歳），経過観察期間は平均22.0±13.4カ月（3～48カ月）であり，原因疾患は，増殖糖尿病網膜症11眼，網膜静脈閉塞症3眼，眼虚血症候群2眼であった．Kaplan-Meier生命表分析により投与群と非投与群で眼圧の生存率を検討した．なお，死亡の定義は2回以上連続して術後眼圧20mmHgを超えた時点，もしくは緑内障手術（濾過胞再建術・別部位からの線維柱帯切除術）を追加した時点とした．統計解析は，JMP8.0（SAS東京）を用いて解析し，有意水準はp＜0.05とした．II結果患者の背景因子は，投与群・非投与群の間で，経過観察期間を除いて有意差は認めなかった（表1）．両群の眼圧経過表1術前患者背景因子投与群（15眼）非投与群（16眼）p値年齢（歳）平均±SD58.5±18.756.8±13.30.5930＊性別男性12（80％）8（50％）0.1351＊＊女性3（20％）8（50％）診断糖尿病網膜症8（53.3％）11（68.8％）0.5169＊＊＊CRVO，BRVO5（33.3％）3（18.8％）眼虚血症候群，CRAO1（6.7％）2（12.5％）その他1（6.7％）0（0％）視力指数弁以下4（26.7％）4（25.0％）0.8088＊＊＊0.01～0.157（46.7％）7（43.5％）0.2～0.52（13.3％）4（25.0％）0.6～1.02（13.3％）1（6.3％）術前眼圧平均±SD41.5±10.740.1±12.10.7066＊点眼スコア平均±SD3.3±1.23.6±1.20.6820＊硝子体手術既往8（53.3％）6（37.5％）0.4795＊＊水晶体の有無有水晶体眼5（33.3％）6（37.5％）1.0000＊＊眼内レンズ眼10（66.7％）10（62.5％）無水晶体眼0（0％）0（0％）経過観察期間平均±SD11.1±5.322.0±13.40.0570＊＊Mann-Whitneyの検定，＊＊Fisherの正確検定，＊＊＊c2検定．CRVO：網膜中心静脈閉塞症，CRAO：網膜中心動脈閉塞症，BRVO：網膜静脈分枝閉塞症．（129）あたらしい眼科Vol.28，No.10，20111497（死亡例は，死亡となった時点で除外）を示す（図1）．Bevacizumab投与群では術前平均眼圧41.5±10.7mmHgに対し，最終受診時平均眼圧11.9±6.6mmHg，bevacizumab非投与群では，術前平均眼圧40.1±12.1mmHgに対し，最終受診時平均眼圧15.6±9.1mmHgであり，両群とも有意に眼圧下降が得られた（対応のあるt検定：投与群：p＜0.0001，非投与群：p＜0.0001）．Kaplan-Meier生命表分析による投与群と非投与群の生存率は術後24カ月の時点で，投与群90.9％，非投与群59.1％と，投与群で有意に予後良好であった（Log-ranktest：p＝0.0495）（図2）．術後合併症について比較したところ，前房出血は投与群8眼（53.3％），非投与群6眼（37.5％），脈絡膜?離は投与群2眼（13.3％），非投与群0眼（0.0％），浅前房は投与群2眼（13.3％），非投与群1眼（6.3％）であり，いずれも両群に有意差は認めなかった（直接確率計算法：前房出血：p＝0.4795，脈絡膜?離：p＝0.2258，浅前房：p＝0.5996）（表2）．術後に要した追加処置を比較したところ，投与群における前房出血はいずれも軽度で瞳孔領にかかるほどの症例や強膜開窓部への嵌頓はなく，前房洗浄を要したものは1例もなかった．それに対し非投与群では著明な前房出血のために前房洗浄を要した例が2例認められた．III考按近年，bevacizumabの眼内投与が血管新生緑内障の治療法として一般的に行われるようになってきているが，bevacizumabが眼科疾患に対して最初に用いられた投与方法は全身投与であった8）．当初bevacizumabは硝子体内投与をしても網膜下まで浸透しないと考えられていたが，その後，実際には硝子体内投与でも効果が認められたため，より全身的に影響が少なくより安全と考えられる局所投与が施行されるようになった9）．最近では血管新生緑内障の治療法としてbevacizumab硝子体内投与のほかに，bevacizumab前房内注射10），虹彩ルベオーシスに対するbevacizumab結膜下注射11）の効果も報告されている．硝子体内投与の場合，1回のbevacizumab投与量は全身投与量の約400分の1（1.25mg/0.05ml）と極少量であるため，全身投与により生じうる合併症が硝子体内投与で発生する可能性は低いと考えられる．しかしながら過去の報告では，薬剤によると考えられる眼合併症として，結膜下出血，眼圧上昇，ぶどう膜炎，網膜中心動脈閉塞症，硝子体出血などがあり12），全身合併症としては血圧上昇，蛋白尿，骨形成抑制，不毛症，深部静脈血栓，脳梗塞などがある13）．手技によると思われる合併症は角膜障害，水晶体損傷，眼内炎，網膜?離などが報告されている14）．今回の使用では，そのような合併症は1例もみられなかった．Bevacizumabの硝子体内投与単独では，眼圧降下作用は限られており，多くの場合のちに線維柱帯切除術を施行されることになる．今回当院におけるbevacizumab投与群と非投与群における線維柱帯切除術後の眼圧の生存率の比較では，術後24カ月の時点で投与群では90.9％であったのに対し非投与群では59.1％と，投与群で有意に良好であった．Saitoらも，bevacizumabの投与により血管新生緑内障に対する初回線維柱帯切除術の術後中期成績は有意に良好になると報告している15）が，その理由として投与群では術後の前房出血が有意に少なく，出血性合併症の抑制による手術成績改善を示唆している．今回，当科では前房出血の発生頻度に両群の有意差は認めないものの，非投与群では著明な前房出血のために前房洗浄を要した症例を2例認めた．このことか表2術後合併症（Fisherの正確検定）投与群非投与群前房出血8眼（53.3％）6眼（37.5％）p＝0.4795脈絡膜?離2眼（13.3％）0眼（0.0％）p＝0.2258浅前房2眼（13.3％）1眼（6.3％）p＝0.5996眼圧（mmHg）0102030405060術前612182430364248：投与群：非投与群期間（カ月）図1平均眼圧経過死亡例は，死亡となった時点で除外．0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0生存率0612182430364248生存期間（カ月）：投与群：非投与群図2Kaplan?Meier生命表分析による眼圧の生存率死亡：2回以上連続して眼圧＞20mmHg，緑内障手術の施行．1498あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（130）らbevacizumab併用線維柱帯切除術は術後の重篤な出血性合併症を軽減させることができ，非投与群と比べ術後管理が容易になると思われる．また，原発開放隅角緑内障術後にbevacizumab結膜下注射によって濾過胞が有意に良好に維持されたという報告もあり16），bevacizumab硝子体内投与により線維芽細胞の遊走が阻害され，術後早期の創傷治癒が抑制されたことより濾過胞が維持された可能性も否定できないと考える．一方で血管新生緑内障に対する緑内障手術成績の差について効果がないという報告もあり17），今回は後ろ向きレトロスペクティブな検討であったため，投与群と非投与群の術後管理などが異なっていた可能性も否定できない．しかしながら，死亡例についてみてみると，非投与群では術後3カ月以内の死亡が大多数であり（図2），術後早期の合併症や再増殖に伴う眼圧上昇を回避することができれば，血管新生緑内障の術後成績は良好になることが示唆される．この点で，bevacizumabは，長期的な眼圧下降効果・濾過胞維持効果については不明であるが，術後早期の合併症を減少し術後管理を容易とすることで，術後早期に死亡に至る症例を減少させ，中期成績の改善に寄与したのではないかと推測された．今後もさらに症例を増やし，検討を重ねていく必要があると思われる．文献1）向野利寛，武末佳子，山中時子ほか：増殖糖尿病網膜症に伴う血管新生緑内障の治療成績．臨眼61：1195-1198,20072）樋口亮太郎，遠藤要子，岩田慎子ほか：眼虚血症候群による血管新生緑内障の検討．臨眼58：1457-1461,20043）新垣里子，石川修作，酒井寛ほか：血管新生緑内障に対する線維柱帯切除術の長期治療成績．あたらしい眼科23：1609-1613,20064）ChanWM,LaiTY,LiuDTetal：Intravitrealbevacizumab（avastin）forchoroidalneovascularizationsecondarytocentralserouschorioretinopathy,secondarytopunctateinnerchoroidopathy,orofidiopathicorigin.AmJOphthalmol143：977-983,20075）ArevadoJF,SanchezJG,WuLetal：Intravitrealbevacizumabforsubfovealchoroidalneovascularizationinagerelatedmaculardegenerationattwenty-fourmonths：ThePan-AmericanCollaborativeRetinaStudyGroup.Ophthalmology,inpress6）木内貴博：Bevacizumabを用いた血管新生緑内障の治療．眼科手術21：193-196,20087）河田哲宏，山本直子，内藤知子ほか：血管新生緑内障に対するベバシズマブ併用線維柱帯切除術の術後成績．臨眼63：1457-1460,20098）MichelsS,RosenfeldPJ,PuliafitoCAetal：Systemicbevacizumab（Avastin）therapyforneovascularage-relatedmaculardegenerationtwelve-weekresultsofanuncontrolledopen-labelclinicalstudy.Ophthalmology112：1035-1047,20059）坂口裕和：抗VEGF抗体：Bevacizumab（AvastinR）．あたらしい眼科24：281-286,200710）上山杏那，岡本史樹，平岡孝浩ほか：血管新生緑内障に対するBevacizumab（Avastin）の眼内投与．眼臨101：1082-1085,200711）田中茂登，山地英孝，野本浩之ほか：虹彩ルベオーシスに対するベバシズマブ結膜下注射の効果．眼臨101：930-931,200712）WuL,Martinez-CastellanosMA,Quiroz-MercadoHetal；PanAmericanCollaborativeRetinaGroup（PACORES）：Twelve-monthsafetyofintravitrealinjectionsofbevacizumab（Avastin）：resultsofthePan-AmericanCollaborativeRetinaStudyGroup（PACORES）.GraefesArchClinExpOphthalmol246：81-87,200813）SimoR,HernandezC：Intravitreousanti-VEGFfordiabeticretinopathy：hopoesandfearsforanewtherapeuticstrategy.Diabetologia51：1574-1580,200814）FungAE,RosenfeldPJ,ReichelE：TheInternationalIntravitrealBevacizumabSafetySurvey：usingtheinternettoassessdrugsafetyworldwide.BrJOphthalmol90：1344-1349,200615）SaitoY,HigashideT,TakedaHetal：Beneficialeffectsofpreoperativeintravitrealbevacizumabontrabeculectomyoutcomesinneovascularglaucoma.ActaOphthalmol88：96-102,201016）DilrajSG,RajeevJ,HarshKetal：Evaluationofsubconjunctivalbevacizumabasanadjuncttotrabeculectomy.Ophthalmology115：2141-2145,200817）TakiharaY,InataniM,KawajiTetal：CombinedintravitrealbevacizumabandtrabeculectomywithmitomycinCversustrabeculectomywithmitomycinCaloneforneovascularglaucoma.JGlaucoma20：196-201,2011＊＊＊
緑内障における患者教育が眼圧下降とその持続に及ぼす効果
2011年10月31日 月曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（123）1491《原著》あたらしい眼科28（10）：1491?1494，2011cはじめに緑内障治療ではアドヒアランスの向上が重要である1）．アドヒアランスに影響を及ぼす要因として医師と患者のコミュニケーション，点眼する目的を理解すること2），点眼薬剤数3），点眼回数41）などが知られている．最近では特に点眼容器の形状改良による扱いやすさが有効であるという報告5）もある．また，治療効果を上げるための有意義なシステムとして，緑内障教育入院の有用性も報告されている6）．しかし，これらの要因が眼圧にどのように影響するかに関しての検討は十分にされていない．そこで本研究では，緑内障患者に対して患者教育を行うことにより眼圧にどのような影響があるかを調べた．I対象および方法1.対象広義原発開放隅角緑内障患者を対象とした．選択基準は，〔別刷請求先〕植田俊彦：〒142-0088東京都品川区旗の台1-5-8昭和大学医学部眼科学教室Reprintrequests：ToshihikoUeda,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SchoolofMedicine,ShowaUniversity,1-5-8Hatanodai,Shinagawa-ku,Tokyo142-0088,JAPAN緑内障における患者教育が眼圧下降とその持続に及ぼす効果植田俊彦＊1,2笹元威宏＊1平松類＊1,2南條美智子＊2大石玲児＊3＊1昭和大学医学部眼科学教室＊2三友堂病院眼科＊3三友堂病院薬剤部EffectofPatientEducationontheDecreaseinIntraocularPressureandIt’sDurationinGlaucomaPatientsToshihikoUeda1,2）,TakehiroSasamoto1）,RuiHiramatsu1,2）,MichikoNanjyo2）andReijiOhishi3）1）DepartmentofOphthalmology,ShowaUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,SanyudoHospital,3）PharmaceuticalDepartment,SanyudoHospital目的：緑内障患者を対象とし患者教育（点眼指導と疾患説明）による眼圧下降効果を調べること．対象および方法：2年以上緑内障点眼治療を受け少なくとも6カ月以上点眼の変更がなく，かつ視野に変化のない緑内障患者を対象とした．眼圧測定者を盲検化した2群間（A群：n＝30とB群：n＝27）比較，前向き臨床試験を行った．介入開始から3カ月間，1回/月，両群に対して医師による小冊子を用いた緑内障の点眼方法と疾患啓発に関する説明を行う．さらにB群にのみ看護師による点眼実技指導を追加する．眼圧測定は介入前と9カ月間行った．結果：眼圧はベースラインと比べ3カ月後でA群では1.2±1.8mmHg，B群では2.0±1.9mmHg（p＜0.05）下降した．教育終了後にも両群では眼圧下降効果は持続したが，B群のほうが3，5カ月後で有意に下降した（p＜0.05）．結論：患者教育には眼圧下降効果がある．特に点眼実技指導には眼圧下降効果がある．Thisstudysoughttofindtheintraocularpressure（IOP）-loweringeffectofglaucomapatienteducationcomprisingpatientinstructionforeyedropsanddiseaseexplanation,inglaucomapatients.Aprospectiveclinicalinterventionstudywasperformed.Onceamonth,on3occasions,thephysicianlecturedthepatientsinbothAgroup（n＝30）andBgroup（n＝27）regardinginstructionforeyedropsanddiseaseexplanation,withatextbook.ForBgrouppatients,eyedropsperformancewasinstructedbyanurse.IOPwasmeasuredbeforeintervention（baseline）andfor9monthsafterintervention.After3months,IOPhaddecreased1.2±1.8mmHginAgroupand2.0±1.9mmHg（p＜0.05）inBgroup.Aftertheeducationperiod,theIOP-loweringeffectcontinuedinbothgroups,andsignificantIOPdecreasesobservedat3and5monthsinBgroup,ascomparedtoAgroup.IOPwasdecreasedbypatienteducation,andadditionalpracticalinstructionforeyedropsperformancewasmoreeffective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（10）：1491?1494,2011〕Keywords：緑内障，アドヒアランス，コンプライアンス，点眼指導，眼圧．glaucoma,adherence,compliance,educationofeyedropprocedure,intraocularpressure.1492あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（124）1）緑内障点眼薬の治療を2年以上継続していること，2）過去6カ月以内で点眼薬に変更がないこと，3）過去6カ月間で視野に変化がないこと，4）過去6カ月の眼圧が2mmHg以内の変動であること，5）緑内障以外に眼圧に影響する疾患のないこと，6）同意能力のあること，7）眼圧が目標眼圧7）に達していないこと，とした．年齢，性別，点眼薬剤数は不問とした．また，1）緑内障点眼薬を変更した場合，2）眼の手術をした場合，3）3カ月間観察できなかった場合には対象から除外した．2.介入方法患者教育（疾患教育，点眼説明，点眼実技指導）を行った．試験参加者全員に医師がGlaucomaOphthalmologistCircus企画による緑内障患者教育用小冊子（図1）を見せながら約10分間，疾患教育と点眼説明指導を行った．次いでB群にのみ看護師が約30分間点眼実技指導を行った．これらの患者教育は介入開始日，1カ月後，2カ月後の合計3回行った．疾患教育では，1）眼圧とは何か，2）視野とは何か，3）緑内障では視野がどう変化するか，4）視野と眼圧の関係，の4項目について行った．点眼の説明では，1）何のために点眼するのか，2）涙?部圧迫の方法，3）点眼後閉瞼の方法，4）涙?部圧迫・点眼後閉瞼を2分間行うこと，の4項目について小冊子の図を示しながら行った．また，2種類以上点眼する場合にはその間隔を5分以上開けること，点眼順序はゲル化剤を最後にすること，保管場所は添付書通り定められた場所に保存することなどを説明した．B群にのみ看護師が点眼実技指導として別室（図2）で，1）忘れずに点眼すること，2）眼に確実に滴下すること，3）点眼効果を高めること，の3項目について実技指導した．1）忘れずに点眼するために点眼薬すべてに目立つシールを貼り，点眼時間割表のそれぞれ点眼すべき時間に同じシールを貼り配布した．2）眼に確実に滴下するためにまず看護師が行う点眼行為を患者に観察させる．つぎに，患者に点眼させ，手順どおり点眼しているかどうかを看護師が観察する．各患者に応じたそれぞれの点眼行為の問題点を解決するため，たとえば片手で下眼瞼を押し下げながら点眼する方法，または仰臥位になって上から滴下する方法など説明し練習させた．3）点眼効果を高めるために点眼直後に眼瞼に流出した涙液を拭き取らず，まず閉瞼しながら涙?部を2分間圧迫するように説明し練習させた．3.評価方法割り付けを盲検化された1名の医師がapplanationtonometoryにより午前中で同一時間帯（初回測定時間±1時間）に眼圧を測定した．眼圧測定は介入前と介入後1，2，3カ月と患者教育終了したその後も5，7，9カ月後に測定した．測定者は測定時には診療録上過去の眼圧値を見ないで測定した．4.試験デザイン試験デザインは前向きランダム化，評価者を盲検化した群間比較試験とした．第三者により割り付けられた表に従いランダムに2群（A群とB群）に分け，看護師が割り付け表に従いB群にのみ点眼実技指導を行った．評価者（眼圧測定医師）には盲検化した．三友堂病院倫理委員会の承認を受けた．臨床試験登録番号UMIN000001180．5.データの解析両群各々の介入前を基準とした経時的な眼圧変化には対応のあるt検定を，両群間眼圧変化量比較には介入前眼圧値を考慮し共分散分析法を用いた．有意水準は5％以下とした．図1緑内障に対する説明用冊子全部で6冊ある．医師が試験参加者全員に冊子を提示しながら，約10分間，疾患指導と点眼指導をした．図2点眼実技指導のための個室医師診察室とは別室で点眼実技指導が行われた．どの症例が実技指導を受けているかは医師には盲検化されている．（125）あたらしい眼科Vol.28，No.10，20111493統計ソフトにはSASver9.1を用いた．II結果1.対象試験登録症例数はA群30例57眼とB群30例58眼であった．しかし，B群で3例6眼が患者自己都合によって受診を中断したため脱落し，研究を完了できた症例数はA群30例57眼，B群27例52眼であった．点眼治療を変更した症例，手術をした症例はなかった．背景因子としてA群では女性が多かった．使用している点眼薬剤数，罹病期間，病期にA・B群間で有意差はなかった．平均年齢はそれぞれA群71.8±9.4歳，B群で72.6±8.9歳，点眼薬の種類は1種類がA群28例，B群22例，2種類がA群17例，B群27例，3種類がA群12例，B群3例であった．平均罹病期間はそれぞれ5.9±4.0年と5.2±3.3年であった（表1）．2.眼圧値の変化両群とも介入1カ月後から眼圧が下降し，3回の患者教育後の3カ月後の眼圧はA群ではベースライン17.1±2.5から15.9±2.2mmHg（p＝5.02×10?6）へ，B群では16.8±2.3から14.8±2.0mmHg（p＝1.56×10?9）へ下降した（図3）．その後もA群では5カ月後15.6±2.2，7カ月後15.8±1.9，9カ月16.0±1.9mmHgと下降を続け，B群でも5カ月後14.8±2.5，7カ月後14.8±2.4，9カ月後15.7±2.4mmHgでありベースラインと比べ有意に眼圧下降が持続していた．しかしB群では最も下降した3カ月後の眼圧を基準にすると9カ月後では有意に眼圧が上昇した（p＝0.0027）．眼圧変化量を両群間で比較すると始めの2カ月間では有意差はなかったが，B群のほうが3カ月後（p＝0.0043）と5カ月後（p＝0.0334）と有意に眼圧が下降したが，7カ月後と9カ月後では再び両群間に差がなくなった（表2）．III考按症状に乏しく，長期間の投薬が必要である緑内障のような慢性疾患の治療では，患者自身のアドヒアランスが重要性であると報告8）されている．GlaucomaAdherencePersistencyStudy（GAPS）では，眼圧下降薬の最も高い継続率は，6カ月と報告されている9）．また，薬効を高めるために経口する内服薬の場合と比べて点眼薬の場合では，点眼行為それ自体に高いアドヒアランス遵守が求められる．今回の試験では月に1回，3カ月間の疾患教育・点眼説明により眼圧が下降し，さらに点眼実技指導を加えたB群では約2mmHg眼圧下降が得られた．今回の対象症例はまったく緑内障の知識がない症例ではなく平均5年間，外来診療を通じてインフォームド・コンセントを行ってきた症例である．それでも改めて教育指導，特に点眼実技指導することには眼圧下降効果が得られるという結果となった．しかし両群とも眼圧が下がったことから眼圧測定評価者が試験期間中に意図的に低めに測定したというバイアスも考えられるが，各測定時点で前回の値を知らずに眼圧測定していること，評価者を盲検化し点眼実技指導を追加したB群で有意に眼圧下降が得られたことより，このようなバイアスは表1背景因子A群B群年齢（歳）71.8±9.472.6±8.9性別男性（例）女性（例）8221413点眼種類（眼）1種類2種類3種類28171222273罹病期間（年）5.9±4.05.2±3.3表2眼圧ベースラインと比べた変化量の両群間比較123579（カ月）A群?1.26±1.65?1.58±1.73?1.21±1.81?1.23±1.93?1.59±2.13?1.07±2.03B群?1.19±1.67?1.81±1.92?1.98±1.95?1.92±2.10?1.92±2.36?1.04±2.41〔共分散分析〕＊p＝0.0043，＊＊p＝0.0334.＊＊＊201816140眼圧（mmHg）前123579観察期間（月数）：A群：B群図3眼圧の経時変化患者教育は介入開始時，1と2カ月まで行われている．眼圧の経過ではベースラインがA群では17.1±2.5mmHgで，B群では16.8±2.3mmHgであった．試験開始1カ月後から両群ともに下降した．3カ月以降は患者教育を行わずに経過観察している．ベースラインと比較しA・B群ともに各時点で有意に眼圧が下降した（p＜0.05）．B群では3カ月後の眼圧を基準にすると9カ月後では有意に眼圧が上昇した．1494あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（126）今回の試験に影響ないと考えられる．しかし，今回の両群の背景因子として男女比に有意差があった．男性のほうがノンコンプライアンスの確率が高いといわれている10）．このことが本試験の結果に影響する可能性も否定できない．また，今回の選択基準は，過去6カ月の眼圧変動を2mmHg以内としたために，介入後にもその変動が影響する可能性がある．介入前と介入後平均値の差でみればB群では2mmHgの下降であったが，共分散分析で統計学的に解析すると有意差はあった．またこの2mmHgの下降は，1mmHgの眼圧下降が視野悪化リスクを10％低下させるというEarlyManifestGlaucomaTrialGroup（EMGT）によるEMGTstudy11）の観点から考えても臨床的にも意味のある下降であると考えられる．今回は緑内障治療に関与すると考えられる教育内容で行った．点眼液が鼻涙管を経由して鼻粘膜からも吸収され全身の合併症をきたすといわれているので，涙?部圧迫や閉瞼には副作用軽減効果のみならず眼球への移行を高める効果があるとされている12）．また，点眼目的の理解が点眼し忘れを予防する効果があるといわれている13）．しかし，このような個々の因子が，どの程度の割合で眼圧下降に寄与したのかは検討していない．月に1回の指導とはいえ，医師と看護師が合わせて約40分の指導時間は日常の外来診療のなかでは必ずしも実行できない．今後さらにどんな指導項目が最も有効なのかを詳しく検討する必要があると考えられる．B群では患者教育終了2カ月（介入開始から5カ月）後，4カ月（介入開始から7カ月）後では眼圧下降が維持されていたが，6カ月（介入開始から9カ月）経過すると最も眼圧が下降した介入3カ月後と比べて有意に眼圧が上昇し，それに対してA群では介入6カ月後でも眼圧に変化なく，むしろ両群の差がなくなった．このことより患者教育効果は半年の持続があるものの特に点眼実技指導効果は4カ月程度しか持続していないと推測される．患者が緑内障に関する知識や点眼手順を獲得できても，持続はある一定期間なので定期的な患者教育または学習できるツールを用意する必要があるのかもしれない．実際，試験対象者から「これらの指導効果を継続するのはむずかしい」，「来院ごとに指導を受けているが指導期間が過ぎれば忘れてしまいそうだ」との訴えもあった．緑内障治療に関する知識は一度獲得されると長続きするが，特に点眼実技法の持続はよりむずかしく，くり返して指導する必要があるかもしれない．今回の研究では点眼種類数の違い，点眼し忘れの回数，涙?部圧迫時間，圧迫方法，閉瞼時間などが眼圧下降にどの程度関与しているかなどの項目の有効性を統計的に検討するには症例数が少なかった．しかし，緑内障患者にとって患者教育（疾患指導・点眼指導・点眼実技指導）を行うことは眼圧下降効果があるかもしれず，将来，多施設でより多数症例での臨床研究を行うための基礎研究として本研究は役立つであろう．文献1）植田俊彦：緑内障患者のアドヒアランスとコンプライアンスレベルの上昇が眼圧下降に及ぼす影響．眼薬理23：38-40,20092）吉川啓司：コンプライアンスを高める患者説明．臨床と薬物治療19：1106-1108,20003）MacKeanJM,ElkingtonAR：Compliancewithtreatmentofpatientswithchronicopen-angleglaucoma.BrJOphthalmol67：46-49,19834）NordstormBL,FriedmanDS,MozaffariEetal：Persistenceandadherencewithtopicalglaucomatherapy.AmJOphthalmol140：598-606,20055）兵頭涼子，溝上志朗，川崎史朗ほか：高齢者が使いやすい緑内障点眼容器の検討．あたらしい眼科24：371-376,20076）古沢千昌，安田典子，中元兼二ほか：緑内障教育入院の実際と効果．あたらしい眼科23：651-653,20067）緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌107：777-814,20068）GrayTA,OrtonLC,HensonDetal：Interventionsforimprovingadherencetoocularhypotensivetherapy.CochraneDatabaseSysRev15：CD006132,20099）NordstormBL,FriedmanDS,MozaffariEetal：Persistenceandadherencewithtopicalglaucomatherapy.AmJOphthalmol140：598-606,200510）KonstasAG,MaskalerisG,GratsonidisSetal：ComplianceandviewpointofglaucomapatientsinGreece.Eye14：752-756,200011）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment.ArchOphthalmol121：48-56,200312）ZimmermanTJ,SharirM,NardinGFetal：Therapeuticindexofpilocarpine,carbachol,andtimololwithnasolacrimalocclusion.AmJOphthalmol114：1-7,199213）ChangJSJr,LeeDA,PeturssonGetal：Theeffectofaglaucomamedicationremindercaponpatientcomplicanceandintraocularpressure.JOculPharmacol7：117-124,1991＊＊＊
アムビゾーム® とブイフェンド® による治療を行った角膜真菌症の1例
2011年10月31日 月曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（115）1483《原著》あたらしい眼科28（10）：1483?1489，2011cはじめに角膜真菌症は，ステロイド製剤や広域抗菌薬の局所投与の濫用，アトピー性皮膚炎の患者数やコンタクトレンズ装用者数の増加などにより，近年増加傾向にあるといわれている1?3）．角膜真菌症に対する治療として，抗真菌薬の点滴療法を併用する場合があるが，抗真菌薬の眼内移行性の問題や腎障害や肝障害といった全身的副作用の問題がある．わが国で眼局所投与が可能な抗真菌製剤は，5％ナタマイシン（ピマリシンR）点眼液と1％ナタマイシン（ピマリシンR）眼軟膏のみであるが，副作用として角膜上皮障害やアレルギー性〔別刷請求先〕平山雅敏：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：MasatoshiHirayama,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPANアムビゾームRとブイフェンドRによる治療を行った角膜真菌症の1例平山雅敏＊1大口剛司＊2松本幸裕＊1手島ひとみ＊1上遠野保裕＊3村田満＊3川北哲也＊1榛村重人＊1坪田一男＊1＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2北海道大学大学院医学研究科眼科学分野＊3慶應義塾大学病院中央臨床検査部ACaseofKeratomycosisTreatedwithAntifungalAgentsAmBisomeRandVfendRMasatoshiHirayama1）,TakeshiOhguchi2）,YukihiroMatsumoto1）,HitomiTeshima1）,YasuhiroKatouno3）,MitsuruMurata3）,TetsuyaKawakita1）,ShigetoShimmura1）andKazuoTsubota1）1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）DepartmentofMicrobiology,KeioUniversityHospitalFusariumsolaniとCandidaalbicansによる混合感染が原因と考えられた角膜真菌症に対して，アムホテリシンBリポソーム製剤（アムビゾームR）とボリコナゾール（ブイフェンドR）にて治療を行った1例を経験したので報告する．症例は，75歳，男性で，右眼の角膜潰瘍と診断され，慶應義塾大学病院を紹介受診となった．初診時の視力は，右眼手動弁（矯正不能）で，感染性の角膜潰瘍が疑われた．生体レーザー共焦点顕微鏡検査にて，角膜実質に多数の糸状の像を認め，真菌培養検査およびその遺伝子検査にて，FusariumsolaniとCandidaalbicansが同定され，角膜真菌症と診断した．ミカファンギン点眼にて治療を開始するも，角膜穿孔を生じ，治療的角膜移植術を施行した．術前および術後には，アムビゾームRとブイフェンドRの点眼および点滴による治療を行った．術後の角膜の上皮化は良好であり，感染の再発も認められなかった．アムビゾームRとブイフェンドRによる治療は，角膜真菌症に対する治療の選択肢の一つになりうると考えられた．WereportacaseofkeratomycosiscausedbyFusariumsolaniandCandidaalbicansthatwastreatedwithliposomalamphotericinB（AmBisomeR）andvoriconazole（VfendR）.Thepatient,a75-year-oldmale,hadpreviouslybeendiagnosedwithcornealulcerinhisrighteyeataneyeclinic.Visualacuityintheeyewashandmotion.Confocalmicroscopyrevealedmanyfilamentousstructures.FusariumsolaniandCandidaalbicanswereisolatedfromcultureofthecornealscrapingsandconfirmedbyDNAanalysis.Wediagnosedkeratomycosisandcommencedtreatmentwithtopicalmicafungin；however,theulcerworsenedandperforated.Wethenperformedtherapeuticcornealtransplantation,followedwithantifungalagentsincludingtopical/systemicAmBisomeRandVfendR.Nopersistentcornealepithelialdefectorinfectionrecurrencewereobserved.CombinedtreatmentwithAmBisomeRandVfendRseemstobeanoptionforkeratomycosis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（10）：1483?1489,2011〕Keywords：アムホテリシンB，ボリコナゾール，角膜真菌症，フサリウム，カンジダ．amphotericinB,voriconazole,keratomycosis,Fusariumsolani,Candidaalbicans.1484あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（116）結膜炎を生じやすく，症例によっては使用しにくいという欠点がある．わが国では，1962年より使用されているアムホテリシンB（amphotericineB：AMB）の点滴製剤である，アムホテリシンBデオキシコール酸製剤（amphotericinBdeoxycholate：D-AMB，ファンギゾンR）は，抗菌スペクトルが広く，真菌に殺菌的に作用し，耐性真菌の発現がきわめて少ない薬剤であるが，腎障害などの副作用が問題となっていた．角膜真菌症に対しては，自家調整された0.15％ファンギゾンR点眼の有効性が示唆されているが，角膜上皮障害などの副作用の出現が問題となっている4）．しかし，2006年には，その副作用を軽減するための薬剤として開発された，アムホテリシンBリポソーム製剤（liposomalamphotericinB：L-AMB,アムビゾームR）が登場することとなり，その薬剤の安全性を高めたことで，ファンギゾンRに代わる薬剤として，その有用性が期待されている．2005年より使用可能となったボリコナゾール（voriconazole：VCZ，ブイフェンドR）においては，それを自家調整した1％ブイフェンドR点眼が，Fusariumsolaniによる角膜真菌症に対して有効かつ安全である，と報告されている5?8）．今回，FusariumsolaniとCandidaalbicansによる混合感染が原因と考えられた角膜真菌症に，自家調整した0.1％アムビゾームR点眼および1％ブイフェンドR点眼を使用し，有用であった症例を経験したので報告する．I症例患者：75歳，男性．主訴：右眼の眼痛，充血，視力低下．既往歴：高血圧（＋），糖尿病（?），その他の全身疾患（?），眼外傷歴（?）．現病歴：平成21年2月23日に，右眼の視力低下を主訴に近医を受診し，右眼細菌性角膜潰瘍を疑われ，0.5％モキシフロキサシン（ベガモックスR）点眼，0.3％トブラマイシン（トブラシンR）点眼，0.1％ヒアルロン酸ナトリウム（ヒアレインR）点眼を処方されるも改善なく，その後，角膜ヘルペスを疑われ，バラシクロビル（バルトレックスR）内服，プレドニゾロン（プレドニンR）内服，3％アシクロビル（ゾビラックスR）眼軟膏にて加療されたが，症状の増悪を認めたために，同年5月15日に，精査加療目的にて慶應義塾大学病院（以下，当院）を紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼手動弁（矯正不能），左眼0.3（0.8×sph?2.25D（cyl?0.15DAx90°），眼圧は右眼20mmHgであった．前眼部所見は，右眼に結膜および毛様充血，角膜中央部に8mm×8mmの角膜上皮欠損と角膜浸潤巣，前房内炎症を認めた（図1A）．左眼は軽度の白内障を認めた．生体レーザー共焦点顕微鏡検査（HeidelbergRetinaTomographII-RostockCorneaModule：HRTII-RCM，HeidelbergEngineering社，ドイツ）を施行し，右眼の角膜実質に糸状の像を認めた（図2）．角膜擦過物の真菌培養検査およびその遺伝子検査にて，FusariumsolaniとCandidaalbicansが同定された（図3）．また，同時に，各々の真菌について抗真菌ACB図1細隙灯顕微鏡検査A：当院初診時において，結膜充血，毛様充血，角膜上皮欠損と角膜浸潤巣を認めた．B：当院初診より18日後において，角膜上皮欠損の拡大と，角膜中央の菲薄部に穿孔（矢印）を認めた．C：治療的角膜移植後には，角膜の実質浮腫とDescemet膜皺襞を認めるものの，角膜上皮欠損は改善した．（117）あたらしい眼科Vol.28，No.10，20111485薬に対する薬剤感受性試験を行った．その結果，最小発育阻止濃度（minimuninhibitoryconcentration：MIC）については，Fusariumsolaniではミカファンギン（micafungin：MCFG）が0.25μg/mL，AMBが1μg/mL，VCZが0.5μg/mLであり，CandidaalbicansではMCFGが0.06μg/mL，AMBが0.5μg/mL，VCZが＜0.015μg/mLであった（表1）．以上の結果より，右眼角膜真菌症と診断し，自家調整した0.1％MCFG（ファンガードR）点眼と0.5％レボフロキサシン（クラビットR）点眼による治療を開始した．しかし，5月30日に，角膜上皮欠損は角膜全体に広がり，角膜浸潤の増悪とともに角膜中央部に菲薄化を認めた．0.1％ファンガードR点眼を中止し，自家調整した1％ブイフェンドR点眼（作製方法については表2を参照），ブイフェンドR内服（300mg/日）に変更したが，6月2日に，角膜上皮欠損の拡大，角膜浸潤の増悪，角膜中央の菲薄部に穿孔を認めたため（図1B），加療目的にて同日当院に入院となった．入院後経過：入院後，0.3％セフメノキシム（ベストロンR）AB図2生体レーザー共焦点顕微鏡検査A：角膜実質層に糸状の構造物が認められた．B：後日，糸状の構造物が断裂している像が認められた．??????????Candidaalbicans??????????FusariumsolaniAB図3真菌培養検査A：胞子の存在と仮性菌糸の形成が認められた．B：新月形の大型分生子を形成する菌糸が認められた．1486あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（118）点眼，1％ブイフェンドR点眼，自家調整した0.1％アムビゾームR点眼（作製方法については表2を参照），ブイフェンドR内服（300mg/日），アムビゾームR点滴（2.5mg/kg/日）による治療を開始したが，角膜の菲薄化および穿孔は改善しなかったため，6月13日に，右眼に対して，保存角膜を用いた治療的角膜移植術を施行した．術中，特記すべき合併症を認めなかった．術後も引き続き，0.3％ベストロンR点眼，1％ブイフェンドR点眼，0.1％アムビゾームR点眼，ブイフェンドR内服（300mg/日），アムビゾームR点滴（2.5mg/kg/日）を継続し，1％アトロピン（アトロピンR）点眼，0.5％トロピカミド＋0.5％フェニレフリン（ミドリンPR）点眼を追加した（図4）．血液検査では，入院時の血中尿素窒素（bloodureanitrogen：BUN）は22.4mg/dL，血中クレアチニン（creatinin：Cr）は1.4mg/dL，血中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartateaminotransferase：AST）は15IU/L，血中アラニンアミノトランスフェラーゼ（alanineaminotransferase：ALT）は8IU/Lであったが，点滴施行中，BUNは35.4mg/dL，血中Crは2.2mg/dL，血中ASTは36IU/L，血中ALTは22IU/Lまで上昇した（図5）．点滴開始から2週間後のクレアチニンクリアランス値は57.6mL/minであった．AMBの血中濃度測定では，6月19日，6月22日，6月25日と3回測定して，平均22.98±3.94μg/mLであった．術後，角膜の実質浮腫とDescemet膜皺襞を認めたが，角膜上皮欠損は徐々に改善した（図1C）．前房はやや浅く，下方に虹彩前癒着，瞳孔には虹彩後癒着を認めたが，感染所見の再燃を認めず，6月26日にアムビゾームR表2点眼液の作製方法0.1％アムビゾームR点眼液1．注射用アムビゾームRを1バイアル（50mg/0.5mL換算）中に，注射用水12.0mLを加えた後，ただちに振盪し，均一な半透明な液になるまで激しく振り混ぜる（計12.5mLとなる）2．この溶解した本剤12.5mLをシリンジ（20mL）にてすべて採取する3．シリンジにフィルターを取り付ける4．採取した溶解薬液12.5mLを，フィルター濾過しながら，5％ブドウ糖注射液37.5mLに加え，0.1％アムビゾームR点眼液とする（計50mLとなる）5．0.1％アムビゾームR点眼液を点眼瓶に分注する（注）本剤は溶解しにくい．また，溶解にあたっては注射用水を使用すること1％ブイフェンドR点眼液1．注射用ブイフェンドRを1バイアル（200mg/1.0mL換算）中に，注射用水19.0mLを加えた後，均一な液となるまで振盪し溶解する（計20.0mLとなる）2．この溶解した本剤20.0mLをシリンジ（20mL）にてすべて採取する3．シリンジにフィルターを取り付ける4．採取した溶解薬液20.0mLを，フィルター濾過しながら，点眼瓶に分注し，1％ブイフェンドR点眼液とする上記にて作製した点眼液は1週間を期限として，4℃で保存する表1薬剤感受性試験薬剤名MIC（μg/mL）FusariumsolaniCandidaalbicansアムホテリシンB10.55-フルシトシン＞641フルコナゾール＞640.25イトラコナゾール＞80.25ミコナゾール40.125ミカファンギン0.250.06ボリコナゾール0.5＜0.015MIC：最小発育阻止濃度（minimuminhibitoryconcentration）．20095/15初診時5/306/2穿孔6/136/27角膜移植10/111/1720101/120.1％ミカファンギン点眼30分毎0.5％レボフロキサシン点眼1日8回1％ボリコナゾール点眼30分毎ボリコナゾール内服300mg/日0.3％セフメノキシム点眼1日8回0.1％アムホテリシンB点眼30分毎アムホテリシンB点滴2.5mg/kg/日0.5％（トロピカミド＋フェニレフリン点眼）1日2回1％硫酸アトロピン点眼1日2回2時間毎2時間毎0.5％レボフロキサシン点眼1日8回図4治療経過初診時より，ミカファンギン（ファンガードR）点眼にて治療を開始するも効果がなかったために，ボリコナゾール（ブイフェンドR）点眼に変更した．その後，アムホテリシンB（アムビゾームR）点眼を追加した．（119）あたらしい眼科Vol.28，No.10，20111487点滴を中止し，6月27日に退院となった．退院後経過：退院後も引き続き，0.3％ベストロンR点眼，1％ブイフェンドR点眼，0.1％アムビゾームR点眼，1％アトロピンR点眼，ミドリンPR点眼，ブイフェンドR内服（300mg/日）を継続した．7月7日に，角膜縫合糸の一部に緩みを認めたため，抜糸した．術後3カ月経過した時点で，移植片に実質浮腫とDescemet膜皺襞を認めたが，角膜の上皮化は良好であった．血液検査では，BUN，血中Cr，血中AST，および血中ALTの数値は改善傾向であったが，再び血中ASTと血中ALTの数値の上昇を認めたため，10月1日に，ブイフェンドR内服を中止した．その後は，血中ASTと血中ALTの数値は正常化した．平成22年1月12日に，0.1％アムビゾームR点眼を中止とした．現在，術後1年を経過しているが，これまでに感染の再発を認めていない．II考察AMBは，ポリエン系のマクロライドであり，真菌細胞膜の主要なステロールであるエルゴステロールに結合し，膜の透過性を変化させて細胞死をひき起こす．D-AMBは，真菌に対して，殺菌的に作用する強力な薬剤であるが，組織透過性が悪く，また，有害な副作用のために十分な治療量を投与できないことがあった9）．L-AMBは，D-AMBをリポソームとよばれる脂質小胞の脂質二分子膜中に封入することにより，D-AMBの真菌に対する作用を維持しながら生体細胞に対する傷害性を低下させた製剤である．Invitroにおける抗真菌活性の評価では，L-AMBは，D-AMBと同様に，Aspergullus属，Candida属，Cryptcoccus属などを含む各種真菌に対し幅広い抗真菌スペクトルを有する．その抗真菌活性は最高血中濃度（maximumdrugconcentration：Cmax）/MICに相関するとされ10），大部分の菌株でL-AMBはD-AMBと同等であったと報告されている11,12）．発熱性好中球減少患者において，D-AMBとL-AMBを比較した二重盲検比較試験では，全体的な改善率は両者間で差がなく，腎機能障害，投与時の発熱，悪寒についてはL-AMBで有意に減少していた13）．このため，L-AMBは，深在性真菌症に対して有用な薬剤として使用されている．L-AMBの眼局所療法に関しては，動物を用いた研究において，サルに対する硝子体内注射やウサギに対する結膜下注射による眼毒性は，D-AMBによる治療と比べ軽減したと報告されている14,15）．Goldblumらは，ウサギ眼において，L-AMBの点眼療法は，L-AMBの点滴療法の併用により角膜への薬剤浸透が高まると報告する16）など，L-AMBの眼局所療法の有効性が示唆されている．角膜真菌症の診断では，培養検査において，病原体の検出までに時間を要することが多く，病原体が検出されないことも少なくないが，角膜真菌症においては，HRTII-RCM検査により，酵母様真菌の仮性菌糸や糸状真菌の観察が可能であり，角膜真菌症の早期の診断補助に有用であることが報告されている17,18）．本症例においても，HRTII-RCM検査により，早期よりCandidaalbicansの仮性菌糸もしくはFusariumsolaniの菌糸が，角膜実質内の糸状の構造物として観察されたものであると推測される．HRTII-RCM検査における，角膜内の糸状構造物の断裂は，薬剤によって，菌体が崩壊している像を反映しているとされ，角膜真菌症における治療効果の判定にも有用であると報告されている19）が，本症例においても，同様の所見を観察することが可能であった．本症例においては，角膜潰瘍擦過物の培養検査およびその遺伝子検査にて，FusariumsolaniとCandidaalbicansによる角膜真菌症と診断した．Fusarium属による角膜真菌症は，他の糸状菌感染に比べ進行が速く，薬剤の効果も低いため，治療が困難となる場合が多い．現在，薬剤の抗真菌効果を比較する指標としてMICが用いられているが，臨床分離株による抗真菌薬のMICのデータのレトロスペクティブな検討によると，Fusarium属に関しては，抗真菌作用が最も期待できる薬剤はAMBであり，細胞毒性を抑えたL-AMBは今後期待できる薬剤と考えられている20）．眼科的には，Fusariumsolaniによる角膜真菌症に対して，VCZが奏効したという報告がある5,7,8）が，Fusariumsolaniによる真菌性眼内炎に対しては，L-AMBの点滴療法の有効性も示唆されてい0102030405060BUN,Cr（mg/dL）,AST,ALT（IU/L）：BUN：血中Cr：血中AST：血中ALT2009/6/26/259/1512/15図5臨床検査値の変動アムビゾームR点滴中に軽度の肝機能障害と腎機能障害を認めたが，アムビゾームR点滴の中止により両者ともに改善した．また，ブイフェンドR内服中に再び軽度の肝機能障害を認めたが，ブイフェンドR内服の中止により改善した．BUN：血中尿素窒素（bloodureanitrogen），Cr：クレアチニン（creatinin），AST：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartateaminotransferase），ALT：アラニンアミノトランスフェラーゼ（alanineaminotransferase）．1488あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（120）る21）．抗真菌薬の併用療法は，治療の選択肢の一つとなりうるが，全身的投与において抗真菌薬の併用による薬物間の協調作用は理論的に証明されておらず，一般的には行われていない．しかしながら，invitroでの抗真菌作用の検討では，MCFGはフルコナゾールやVCZとの併用により相乗効果があったと報告され22），臨床においても，慢性壊死性肺アスペルギルス症に対して，L-AMBとイトラコナゾールの併用療法の有用性が示唆されている23）．イトラコナゾールとD-AMBの併用では，侵襲性肺アスペルギルス症の82％に有効であり，D-AMB単剤の治療より有効率が高かったといった報告がされるなど24），今後，難治例を中心に併用療法の試みは広がっていくと考えられる．Fusarium属による真菌感染症に対するL-AMBの併用療法に関してもすでに報告があり，invitroにおいては，L-AMBとVCZの相乗作用が示唆され25），invivoにおいて，Fusariumsolaniに感染した免疫不全のネズミを用いた報告では，L-AMBとVCZの併用療法の有効性が示唆されている26）．臨床においても，Fusarium属による深在性真菌症では，L-AMBとVCZによる併用療法が有効であったと報告されており27,28），Fusariumsolaniによる角膜真菌症に対しては，0.5％L-AMB点眼と，VCZの点滴による併用療法が奏効したと報告されている29）．角膜真菌症の治療においては，真菌により薬剤感受性が異なるため，起因菌に対応した薬剤の選択が重要であるとされている20）．本症例では，薬剤感受性試験において，AMBは，Fusariumsolaniに対して，MICにて1.0μg/mL，Candidaalbicansに対して，MICにて0.5μg/mL，また，VCZは，Fusariumsolaniに対して，MICにて0.5μg/mL，Candidaalbicansに対して，MICにて＜0.015μg/mLと，いずれも高い感受性を示した．しかしながら，点眼や点滴による加療にもかかわらず，角膜の菲薄化や穿孔は改善を認めず，治療的角膜移植術が施行された．その理由として，感染源における菌量，角膜における薬剤浸透率，薬剤の投与量，点眼のコンプライアンスの問題などが考えられる．治療的角膜移植術では，感染部位の角膜を直径8.0mmにて全層切除したが，周辺角膜の一部に角膜の浸潤巣を残すこととなり，角膜移植術施行後には，感染の再発が危惧されたが，アムビゾームRの点眼や点滴，ブイフェンドRの点眼や内服などの治療により良好な結果を得ることができた．本症例では，L-AMBの点滴療法を施行しているなかで，軽度の腎機能障害と肝機能障害を認めたが，L-AMBの点滴の中止とともにそれらは改善した．その後，再び軽度の肝機能障害を認めたが，ブイフェンドRの内服の中止とともに肝機能は正常化した．また，L-AMBの点眼を用いた本症例では，頻回点眼にもかかわらず，D-AMBの点眼においてみられるような角膜上皮障害や炎症反応を認めなかったことは，アムビゾームR点眼による抗真菌治療の安全性という面において注目すべき点であった．問題点として，点眼薬作製後の薬剤の安定性に関して不明な点が多いことがあげられる30,31）．本症例では，0.1％アムビゾームR点眼を自家調整し，作製後は冷蔵庫にて保管し，1週間ごとに作製して処方したが，現在に至るまで特に問題は生じていない．FusariumsolaniとCandidaalbicansの混合感染による角膜真菌症により生じた角膜穿孔に対して，治療的角膜移植術を施行し，アムビゾームRとブイフェンドRにて治療を行った1例を報告した．今回の症例では，アムビゾームRとブイフェンドRによる治療が，角膜真菌症に対する治療の選択肢となりうることが示唆されるとともに，アムビゾームRの点眼投与での有用性と安全性が示唆されたものと考えられる．アムビゾームRの点眼は，ブイフェンドRの点眼と同様に，難治性の角膜真菌症に対する新しい治療の選択肢となる可能性が推察された．今後は，アムビゾームR点眼の単独治療が角膜真菌症に有効であるかを検討する必要があると考えられる．謝辞：本稿を終えるにあたり，ご指導いただきました，昭和大学医学部臨床感染症学講座吉田耕一郎先生に深謝いたします．なお，本稿の要旨については，第34回角膜カンファランス（仙台）にて発表した．文献1）三井幸彦：フサリウム感染．眼科33：1333-1339,19912）井上須美子：角膜真菌症の変遷．あたらしい眼科7：123-125,19903）三井幸彦：角膜真菌症にフザリウム感染が増加した原因．あたらしい眼科7：127-130,19904）PleyerU,LegmannA,MondinoBJetal：UseofcollagenshieldscontainingamphotericinBinthetreatmentofexperimentalCandidaalbicans-inducedkeratomycosisinrabbits.AmJOphthalmol113：303-308,19925）小松直樹，堅野比呂子，宮﨑大ほか：ボリコナゾール点眼が奏効したFusariumsolaniによる非定型的な角膜真菌症の1例．あたらしい眼科24：499-501,20076）松下博文，鈴木由布子，藤田昌弘ほか：Fusariumsolaniによる角膜真菌症の1例．あたらしい眼科16：95-99,19997）ReisA,SundmacherR,TintelnotKetal：Successfultreatmentofocularinvasivemoldinfection（fusariosis）withthenewantifungalagentvoriconazole.BrJOphthalmol84：932-933,20008）PolizziA,SiniscalchiC,MastromarinoAetal：EffectofvoriconazoleonacornealabscesscausedbyFusarium.ActaOphthalmolScand82：762-764,20049）GallisHA,DrewRH,PickardWWetal：AmphotericinB：30yearsofclinicalexperience.RevInfectDis12：308-329,199010）TakemotoK,YamamotoY,UedaY：EvaluationofantifungalpharmacodynamiccharacteristicsofAmBisome（121）あたらしい眼科Vol.28，No.10，20111489againstCandidaalbicans.MicrobiolImmunol50：579-586,200611）BekerskyI,FieldingRM,DresslerDEetal：Pharmacokinetics,excretion,andmassbalanceofliposomalamphotericinB（AmBisome）andamphotericinBdeoxycholateinhumans.AntimicrobAgentsChemother46：828-833,200212）竹本浩司，柏本茂樹，金澤勝則：接合菌類，黒色真菌類およびフサリウム属に対するリポソーム化amphotericinBの抗真菌活性．臨床と微生物34：759-765,200713）WalshTJ,FinbergRW,ArndtCetal：LiposomalamphotericinBforempiricaltherapyinpatientwithpersistentfeverandneutrophia.NEnglJMed340：764-771,199914）KajiY,YamamotoE,HiraokaTetal：ToxicitiesandpharmacokineticsofsubconjunctivalinjectionofliposomalamphotericinB.GraefesArchClinExpOphthalmol247：549-553,200915）BarzaM,BaumJ,TremblayCetal：OculartoxicityofintravitreallyinjectedliposomalamphotericinBinrhesusmonkeys.AmJOphthalmol100：259-263,198516）GoldblumD,RohrerK,FruehBEetal：CornealconcentrationsfollowingsystemicadministrationofamphotericinBanditslipidpreparationsinarabbitmodel.OphthalmicRes36：172-176,200417）BrasnuE,BourcierT,DupasBetal：Invivoconfocalmicroscopyinfungalkeratitis.BrJOphthalmol91：588-591,200718）近間泰一郎，西田輝夫：角膜真菌症─初期診断での生体共焦点顕微鏡の有用性．臨眼61：1152-1155,200719）野田恵理子，白石敦，坂根由梨ほか：生体レーザー共焦点顕微鏡（HRTII-RCM）が診断，経過観察に有用であった角膜真菌症の1例．あたらしい眼科25：385-388,200820）宇田高広，鈴木崇，宇野敏彦ほか：真菌性角膜炎臨床分離株の薬剤感受性．あたらしい眼科23：933-936,200621）GoldblumD,FruehBE,ZimmerliSetal：TreatmentofpostkeratitisFusariumendophthalmitiswithamphotericinBlipidcomplex.Cornea19：853-856,200022）NishiI,SanadaA,ToyokawaMetal：Invitroantifungalcombinationeffectsofmicafunginwithfluconazole,voriconazole,amphotericinB,andflucytosineagainstclinicalisolatesofCandidaspecies.JInfectChemother15：1-5,200923）清川浩，中島瑠美子，高藤繁ほか：LiposomalamphotericinBとitraconazoleの二剤併用が有効だった慢性壊死性肺アスペルギルス症の1例．日呼吸会誌46：448-454,200824）PoppAI,WhiteMH,QuadriTetal：AmphotericinBwithandwithoutitraconazoleforinvasiveaspergillousis：Athree-yearyearretrospectivestudy.IntJInfectDis3：157-160,199925）SpaderTB,VenturiniTP,CavalheiroASetal：InvitrointeractionsbetweenamphotericinBandotherantifungalagentsandrifampinagainstFusariumspp.Mycoses54：131-136,201126）Ruiz-CendoyaM,MarineM,GuarroJ：CombinedtherapyintreatmentofmurineinfectionbyFusariumsolani.JAntimicrobChemother62：543-546,200827）HoDY,LeeJD,RossoFetal：Treatingdisseminatedfusariosis：amphotericinB,voriconazoleorboth?Mycoses50：227-231,200728）StanzaniM,VianelliN,BandiniGetal：SuccessfultreatmentofdisseminatedFusariosisafterallogenichematopoieticstemcelltransplantationwithcombinationofvoriconazoleandliposomalamphotericinB.JInfect53：243-246,200629）TouvronG,DenisD,DoatMetal：SuccessfultreatmentofresistantFusariumsolanikeratitiswithliposomalamphotericinB.JFrOphtalmol10：721-726,200930）PleyerU,GrammerJ,PleyerJHetal：AmphotericinB─bioavailabilityinthecornea.StudieswithlocaladministrationofliposomeincorporatedamphotericinB.Ophthalmologe92：469-475,199531）MorandK,BartolettiAC,BochotAetal：LiposomalamphotericinBeyedropstotreatfungalkeratitis：Physico-chemicalandformulationstability.IntJPharm344：150-153,2007＊＊＊