あたらしい眼科

———————————————————————- Page 10910-1810/09/\100/頁/JCOPY状，初診時視力，臨床所見，治療薬（点眼，眼軟膏，結膜下注射，内服，点滴），塗抹検鏡，分離培養，検出菌，外科的治療の有無，3 カ月後の転帰，3 カ月後の視力である．患者へのアンケートは CL の商品名，種類，装用方法，処方された施設，購入先，週当たりの装用日数，装用時間，週当たりの洗浄回数，こすり洗いの有無，レンズケースの交換頻度，定期検査の頻度，取り扱い説明書の有無，週当たりの消毒の頻度，消毒の種類，装用方法遵守の程度，1 日ディスポーザブルソフトコンタクトレンズ（SCL）の使用期間，2 週間頻回交換 SCL の使用期間，定期交換（1， 3 カ月）SCL の使用期間などである．2. 対象症例今回の検討期間は平成 19 年 4 月～平成 20 年 8 月中旬，症例数は 233 例，年齢は 9～90 歳（平均 28 歳），性別は女性 104 例，男性 129 例であった．3. 初診時視力初診時矯正視力（両眼症例は悪いほうの視力）は，光覚弁～手動弁が 43 例（18％），指数弁～0.03 が 51 例（22％），0.04～0.06 が 9 例（4％），0.07～0.09 が 6 例（3％），0.1～0.3 が 35 例（15％），0.4～0.6 が 27 例（12％），0.7以上が 40 例（17％），記載なしが 22 例（9％）であった．視力としては約 5 割が初診時視力 0.1 未満であり重症例が多かった．はじめに近年コンタクトレンズ（CL）は使い捨てレンズ，特に2 週間タイプが主流となっている．それに伴い CL ケアもマルチパーパスソリューション（MPS）が主流となっている．ここ数年わが国においてはアカントアメーバ角膜炎の急増が大きな問題である．この現象は 2 週間タイプレンズの増加，消毒効果の弱い MPS でのケアが関係していることが容易に想像される．CL ユーザーの CLケアも非常にばらつきがあり，一部のユーザーは非常に危ない使用方法をしているのを頻繁に見かける．このような状況から，日本コンタクトレンズ学会と日本眼感染症学会は共同で CL 関連角膜感染症全国調査を平成 19年 4 月から行っている．今回その調査結果の途中経過を中心に述べる．ICL関連角膜感染症全国調査平成 19 年 4 月から全国 224 施設で調査を開始した．対象は CL 装用が原因と考えられる角膜感染症で入院治療を要した症例である．各施設の担当医あてに症例入力画面（担当医に依頼する調査内容と患者用アンケート）を送付し，調査終了後にホームページに書き込んでもらった．調査期間は当初は 1 年間であったが，その後 1 年延長され計 2 年となった．1. 調査内容担当医への調査内容は，年齢，性別，左右，自覚症（9）ﾂꀀ 1167ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 589 8511ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 377 2ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 特集●コンタクトレンズ関連角膜感染症 あたらしい眼科 26（9）：1167～1171，2009コンタクトレンズ関連角膜感染症 全国症例調査Surveillance of Contact Lens-Related Corneal Infections in Japan福田昌彦＊———————————————————————- Page 21168あたらしい眼科Vol. 26，No. 9，2009（10）メーバの 35 株，その他のグラム陰性桿菌の 24 株，セラチアの 18 株などであった．微生物が多く検出された部位は角膜病巣，CL ケースであった．グラム陰性桿菌（緑膿菌）とアカントアメーバが多かった．アカントアメーバが塗抹検鏡あるいは分離培養で確認されたのは全部で 55 例（24％）であった．5. 3カ月後の矯正視力1.0 以 上 が 85 例（36％），0.7～0.9 が 37 例（16％），0.4～0.6 が 30 例（13％），0.1～0.3 が 16 例（7％），0.07～0.09 が 0 例（0％），0.04～0.06 が 4 例（2％），指数弁～0.03 が 12 例（5％），光覚弁～手動弁が 3 例（1％），0が 1 例（0.4％），記載なしが 45 例（19％）であった（図1）．0.1 未満に限ってみると 20 例（9％）であった．CL による角膜感染症の重症例では失明に至る高度の視力障害が発生することが確認された．4. 細菌検査塗抹検鏡が行われたのは 181 例（78％）であった．結果は表 1 に示す．微生物が検出された部位は角膜病巣，結膜 ，眼脂，CL，CL ケース，その他に分類した．検出された微生物種はグラム陽性球菌，グラム陽性桿菌，グラム陰性球菌，グラム陰性桿菌，糸状真菌，アカントアメーバに分類した．微生物が検出された頻度は角膜病巣，CL ケース，CL の順に多かった．最も多く検出された微生物はアカントアメーバの 44 検体とグラム陰性桿菌の 44 検体であった．この 2 種も角膜病巣，CL ケースから多く検出された．分離培養が行われたのは 218 例（94％）で微生物が検出されたのは 144 例で，検出率は 66％であった．結果は表 2 に示す．微生物種は黄色ブドウ球菌，表皮ブドウ球菌，コリネバクテリウム，セラチア，その他のグラム陰性桿菌，アスペルギルス，アカントアメーバに分類された．多く検出されたのは緑膿菌の 58 株，アカントア表 1塗抹検鏡（181/233，78％）菌種グラム陽性球菌24グラム陽性桿菌16グラム陰性球菌9グラム陰性桿菌44糸状菌3アカントアメーバ44角膜病巣1413425140結膜 210100眼脂100400CL201305CL ケース8642227その他000000 太字は特に多く注意を要するもの．〔下村嘉一：CL 関連角膜感染症全国調査．眼科プラクティス第 28 巻ﾂꀀ 眼感染症の謎を解く，p.356，文光堂，2009 より引用〕表 2分離培養（218/233，94％），検出率（144/218，66％），主要な菌のまとめ菌種黄色ブドウ球菌7表皮ブドウ球菌11コリネバクテリウム13緑膿菌58セラチア18その他のグラム陰性桿菌24アスペルギルス1アカントアメーバ35角膜病巣3464734032結膜 12411000眼脂01171000CL22182600CL ケース124261221117その他01020001 太字は特に多く注意を要するもの．〔下村嘉一：CL 関連角膜感染症全国調査．眼科プラクティス第 28 巻ﾂꀀ 眼感染症の謎を解く，p.356，文光堂，2009 より引用〕———————————————————————- Page 3あたらしい眼科Vol. 26，No. 9，20091169（11）般眼科と眼科併設販売店が 40～50％であり，CL 量販店は 1/4 程度であった．医師の処方なし，インターネット，外国での購入も若干名認めた．取り扱い説明書をもらわなかった人も約 10％に認めた．8. CL装用スケジュールの遵守装用スケジュールについては，守っていたが 43 例（18％），ほぼ守っていたが 79 例（34％），ほとんど守っていなかったが 50 例（21％），全く守っていなかったが 8例（3％），記載なしが 53 例（23％）であった（図 4）．レンズタイプ別にみると，終日装用レンズを終日が 1146. 使用レンズタイプ2 週間頻回交換 SCL が 127 例（54％），定期交換（1，3カ月）SCLが39例（17％），1日ディスポーザブルSCLが16例（7％），カラーCLが11例（5％），ガス透過性ハード CL が 7 例（3％），従来型 SCL が 7 例（3％），1 週間連続装用 SCL が 4 例（2％），ポリメチルメタクリレート（PMMA）素材ハード CL が 3 例（1％），オルソK レンズが 2 例（1％），不明が 17 例（7％）であった（図2 ）．2 週間タイプが半数以上であり，その他はすべてのレンズタイプに発症していた．海外での報告があるように夜間に装用するタイプのオルソケラトロジーレンズでも発症が認められた．7. CL処方を受けた施設，購入先，取り扱い説明書処方を受けた施設は，一般眼科が 94 例（40％），CL量販店隣接眼科が 65 例（28％），眼鏡店内眼科が 29 例（12％），医師の処方なしが 9 例（4％），その他が 5 例（2％），一般病院，大学病院が 6 例（3％），記載なしが 25例（11％）であった．購入先は，眼科施設に併設する販売店が 117 例（50％），CL 量販店が 55 例（24％），眼鏡店が 20 例（9％），その他が 10 例（4％），インターネットが 7 例（3％），外国で購入が 2 例（1％），記載なしが 22 例（9％）であった（図 3）．取り扱い説明書をもらったが 165 例（71％），もらわなかったが 27 例（12％），記載なしが 41 例（18％）であった．処方を受けた施設，実際の購入先では，予想に反し一19％36％16％13％7％5％2％1％1％：1.0以上：0.7～0.9：0.4～0.6：0.1～0.3：0.04～0.06：指数弁～0.03：光覚弁～手動弁：0：記載なし図 13カ月後の矯正視力〔図 1～10 は，福田昌彦：コンタクトレンズ関連角膜感染症の実態と疫学．日本の眼科 80：693-698, 2009 より引用〕9％50％24％9％3％4％1％：眼科に併設する販売店：CL量販店：眼鏡店：その他：インターネット：外国で購入：記載なし図 3CLの購入先ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 頻回交換ﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 定期交換ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ カ ーﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 連 装用ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ ーﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ ルﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 明図 2使用レンズタイプﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 守ﾂꀀ いたﾂꀀﾂꀀ 守ﾂꀀ いたﾂꀀ とﾂꀀ 守ﾂꀀ いなﾂꀀ た 全 守ﾂꀀ いなﾂꀀ たﾂꀀﾂꀀ な 図 4CL装用スケジュールの遵守———————————————————————- Page 41170あたらしい眼科Vol. 26，No. 9，2009（12）2 週間レンズ，1 日レンズでは約半数，定期交換（1，3 カ月）SCL では約 1/4 が決められた期間より長期に装用していた．10.消毒薬使用していた消毒薬あるいは保存薬は，MPS が 126例（54％），過酸化水素が 10 例（4％），煮沸が 1 例（0.4％），記載なしが 96 例（41％）であり，MPS が過半数であった．回答が得られなかったものも MPS が大勢を占めていると推測された．11.CLの洗浄，消毒，こすり洗いCL の洗浄に関しては，毎日が 87 例（37％），時々が32例（14％），週2～3回が23例（10％），週4～6回が20 例（9％），ほとんどしないが 18 例（8％），全くしないが 9 例（4％），ﾂꀀ その他が 8 例（3％），ﾂꀀ 記載なしが 36 例（15％）であった（図 7）．CL の消毒に関しては，毎日が69 例（30％），時々が 20 例（8％），全くしないが 18 例（8％），ほとんどしないが 13 例（6％），週 4～6 が 13 例（ 6 ％ ），ﾂꀀ 週 2 ～ 3 が 1 4 例 （ 6 ％ ），ﾂꀀ そ の 他 が 5 例 （ 2 ％ ），ﾂꀀ 記例，終日装用レンズを連続が 56 例，連続装用レンズを終日が 21 例，連続装用レンズを連続が 11 例，記載なしが 31 例（13％）であった．装用スケジュールをほとんどあるいは全く守っていなかったのは 1/4 であり，終日装用レンズを連続装用しているケースもみられた．9. レンズタイプ別の装用期間2 週間頻回交換 SCL（127 例）の使用期間は，2 週間以内が 46 例（36％），2～3 週間が 32 例（25％），3 週間～1 カ月が 21 例（17％），1 カ月を超えたが 15 例（12％），記載なしが 13 例（10％）であった（図 5）．1 日 SCL（16例）の使用期間は，1 日が 6 例（38％），2～3 日が 4 例（25％），1～2 週間が 1 例（6％），2 週間～1 カ月が 2 例（13％），1 カ月を超えたが 1 例（6％），記載なしが 2 例（13％）であった（図 6）．定期交換（1，3 カ月）SCL（39例）の使用期間は，決められた期間以内が 26 例（67％），超過した期間が 1 週間以内 1 例（3％），1～2 週間が 4 例（10％），2 週間～1 カ月が 2 例（5％），1 カ月を超えたが 4 例（10％），記載なしが 2 例（5％）であった．36％25％17％12％10％：2週間以内：2～3週間：3週間～1カ月：1カ月～：記載なし図 52週間頻回交換SCLの使用期間ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 日ﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 日ﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 週間ﾂꀀ 週間ﾂꀀ カ月ﾂꀀ カ月ﾂꀀﾂꀀﾂꀀ な 図 61日SCLの使用期間ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 日 時ﾂꀀ 週ﾂꀀﾂꀀ 回 週ﾂꀀﾂꀀ 回ﾂꀀ とﾂꀀﾂꀀ ない 全ﾂꀀ ないﾂꀀ のﾂꀀﾂꀀﾂꀀ な 図 7CLの洗浄ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 日 時ﾂꀀ 週ﾂꀀﾂꀀ 回 週ﾂꀀﾂꀀ 回ﾂꀀ とﾂꀀﾂꀀ ない 全ﾂꀀ ないﾂꀀ のﾂꀀﾂꀀﾂꀀ な 図 8CLの消毒———————————————————————- Page 5あたらしい眼科Vol. 26，No. 9，20091171（13）約 3 割，定期検査をほとんどあるいは全く受けない人は約 3 割であった．おわりに細菌検査では緑膿菌を中心としたグラム陰性桿菌とアカントアメーバが多く検出された．検出部位は角膜病巣部と CL ケースが多かった．レンズタイプでは 2 週間頻回交換 SCL が約半数であった．CL の処方を受けたのは一般眼科と CL 量販店隣接眼科が多く，購入先は眼科施設に併設する販売店，CL 量販店が多かった．CL の洗浄を毎日しない人は約半数，CL の消毒を毎日しない人は約 4 割，こすり洗いを毎日しない人は約 7 割であった．レンズケース交換をほとんどあるいは全くしない人は約 3 割，定期検査をほとんどあるいは全く受けない人は約 3 割であった．CL の装用期間については 2 週間頻回交換 SCL，1 日 SCL では約半数，定期交換（1，3 カ月）SCL では約 1/4 が決められた期間より長期に装用していた．CL 装用に関連する重症の角膜感染症はグラム陰性桿菌とアカントアメーバが多く，特にアカントアメーバの急増が大きな問題であると考えられた．重症の感染を起こした症例の CL の扱い，定期検査に関する意識は非常に低いことが明らかとなった．CL は医師の定期検査が必要な高度管理医療機器で，危険を伴うものであり，使用期間，消毒，保管方法の遵守が大切であることのますますの啓発が必要であると考えられた．文献 1） 感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ：感染性角膜炎全国サーベイランス─分離菌・患者背景・治療の現況─．日眼会誌 110：961-972, 2006 2） 大橋裕一，鈴木崇，原祐子ほか：コンタクトレンズ関連細菌性角膜炎の発症メカニズム．日コレ誌 48：60-67, 2006 3） Nagington J, Watson PG, Playfair TJ et al：Amoebic infection of the eye. Lancet 2：1537-1540, 1974 4） 石橋康久：アカントアメーバ角膜炎 37 自験例の分析．眼科 44：1233-1239，2002 5） 糸井素純，植田喜一，岡野憲二ほか：インターネットによるコンタクトレンズ眼障害のアンケート調査．日コレ誌 50：111-121, 2008載なしが 81 例（34％）であった（図 8）．CL のこすり洗いは，毎日が 43 例（18％），ほとんどしないが 37 例（16％），時々が 37 例（16％），全くしないが 36 例（15％），週2～3回が18例（8％），週4～6回が19例（8％），その他が 7 例（3％），記載なしが 37 例（16％）であった．CL の洗浄を毎日しない人は約半数，CL の消毒を毎日しない人は約 4 割，こすり洗いを毎日しない人は約 7割であった．12.レンズケース交換，CLの定期検査レンズケース交換は，3 カ月以内が 46 例（20％），6カ月以内が 20 例（9％），不定期が 43 例（18％），ほとんどしないが 43 例（18％），全くしないが 32 例（14％），その他が 12 例（5％），記載なしが 37 例（16％）であった（図 9）．CL の定期検査は，1 カ月が 2 例（1％），3 カ月が53例（23％），6カ月が36例（15％），1年が10例（4％），不定期が 31 例（13％），ほとんど受けないが 28例（12％），全く受けないが 42 例（18％），その他が 2例（1％），記載なしが 29 例（12％）であった（図 10）．レンズケース交換をほとんどあるいは全くしない人は20％9％18％18％5％14％16％：3カ月以内：6カ月以内：不定期：ほとんどしない：全くしない：その他：記載なし図 9レンズケース交換12％23％16％4％13％18％12％1％1％：1カ月：3カ月：6カ月：1年：不定期：ほとんど受けない：全く受けない：その他：記載なし図 10CLの定期検査

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCOPY近になってようやく全国の多施設が共同し，プロスペクティブに症例を収集した調査結果1）が発表されたが，これも母数に関する調査はされていないため，客観的に発生頻度の絶対値を得ることや，各因子の相対的危険度を正確に相互比較することはできない．CL関連角膜感染症ではなく，CL装用が原因となった眼科救急受診者については，CLメーカーの調査から得た全国のCL装用者数を母数として，各種CLの相互比較2）がなされている．しかし，この手法には表1に示すような問題があるため，1，2の形態の調査報告では，表2に示すような2種の方法で対照を得ることが多い．以後，それぞれ「施設対照」「地域対照」と記述する．II調査対象となる因子CL関連角膜感染症に関わる因子として，通常，表3に示したようなCLに直接関わる要因と，それ以外の要因が調査される．CL関連角膜感染症症例と対照症例について，これらの各因子の分散分析，ロジスティック回帰分析などによって，統計的有意差，オッズ比とその信はじめにコンタクトレンズ（CL）装用は角膜感染症の大きな危険因子であるため，その発生要因，発生頻度などについて多くの調査がなされてきた．本稿では，CL関連角膜感染症の疫学的調査を主に，過去の論文をレビューする．I感染症調査の種類CL関連角膜感染症調査報告には，つぎのような種類がある1．CL関連角膜感染症の発生頻度調査2．CL関連角膜症における各因子の相対的危険度調査3．各施設におけるCL関連角膜症による受診患者調査1の形態の調査を行うためには母数，すなわちCLの使用者数全体の人数が必要となる．2の形態であれば，CLの使用者における各因子の割合がわかれば，人数の絶対値がなくとも相対的な危険度を評価することができる．しかし，わが国では3の各施設による個別の報告が多く，1，2に相当する調査の報告はほとんどない．最（3）1161I53000011311ビ1特集●コンタクトレンズ関連角膜感染症あたらしい眼科26（9）：11611166，2009コンタクトレンズ関連角膜感染症レビューReviewofContactLens-RelatedCornealInictions稲葉昌丸＊表1CL関連角膜感染症の対照を，全国のCL装用者人口とした際の問題点A調査対象地域における各種CLの装用比率が，全国平均と異なっていれば，誤った母数によって間違った発生頻度が導き出されてしまう．B調査施設の専門性や経済的な問題などのために，その施設に来院する患者の各種CLの装用比率が平均的なCL装用者と異なっていれば，これも誤った母数から間違った発生頻度を導くことになる．CCLメーカーや調査会社のアンケートなどで得られた使用者人口が正確であることを保証するものがない．学術的論文に使用するには，メーカーなどの承認が必要となる．———————————————————————-Page21162あたらしい眼科Vol.26，No.9，2009（4）ら11）による，CL関連外の眼疾患や全身疾患がある症例のほうが発症リスクが低いという報告は解釈がむずかしい．疾患を有し，自己の健康状態に注意している者のほうが，異常を感じたときに早期にCL中止，受診などの対策をとるためとも考えられる．若年，男性が危険因子となっているのも，これらの対応がおろそかであるとも解釈できる．喫煙が危険因子となっているのも，喫煙行為自体と同時に，自己の健康に配慮しない者が喫煙を行いやすいという要素が働いているのかもしれない．表5に示した危険因子のほかに，十分な対照をとった調査は頼限界などを求めるのが一般的な解析方法である．通常は無水晶体眼用CLや治療用CLは例外的なCLとして解析対象から外される．また12歳以下の症例も，正確なデータが聴取しにくい，症例数も少ないなどの理由で対象から外すことが多い．このような前提に基づき，これまでの各国の報告を表4，5315）に要約する．CL種別についてはハードCLの安全性が目立ち，危険因子としては連続装用，喫煙，若年，男性などが共通している．表5のMcNallyらの報告14）にある，CL関連眼既往症が危険因子となることは容易に理解できるが，Morgan表2CL関連角膜感染症調査における対照のとり方施設対照：調査施設に来院した他の患者を対照とする地域対照：調査施設の対象地域のCL使用者を対照とする調査期間内に来院した患者のうち，CL関連角膜感染症患者を除くCL装用者を対照とし，この対照群におけるCL種別，使用方法，CLケアや性別，喫煙習慣などの因子を調査し，CL関連角膜感染症患者群との比較を行う．これによって表1のACの問題点をクリアすることはできるが，他の疾患（通常，眼科疾患）のために調査施設に受診した使用者のみを対照としているため，健康で一般的なCL装用者が除外されており，必ずしも正確な対照とはならない．また，対照症例数は限定される．しかし，施設内のカルテ参照などによってデータが得られるため，比較的容易に対照を得ることができる．調査施設に来院する患者の居住地域を対象に，無差別に家庭を選び出して電話アンケートなどを行い，CL装用者がいれば装用CL種別や他の調査対象となる因子を聴取し，これを対照とする．具体的には，調査施設が属する地方自治体を対象としてその地方の住民にアンケートを行う，来院したCL関連角膜感染症患者と同じ郵便番号を持つ地域の住民に電話調査を行う，などの方法がある．対照症例数を自由に増やすことができる．調査を行った全数の中にCL装用者が占める割合を算出し，対象地域の人口と全国の人口を比較すれば，対象地域における各種CL装用者の絶対数を推定することもできる．しかし，アンケート調査には，対象から個人情報の収集や利用の許可を得るところから始まって多大な労力，費用が必要となる．また，装用者の絶対数を算出する際には，表1のAの問題点も存在する．表3CL関連角膜感染症に関して調査される因子CLに直接関わる因子それ以外の因子CLの種別（ハードCL，ソフトCL，シリコーンハイドロゲルCLなど）CLの装用方法（終日装用，連続装用，両者の混用など）使用日数（CLの交換方法）（1日，2週間，1カ月交換，不定期交換など）CL装用時間CLの度数使用しているCLケア用品の種類装用者の性別装用者の年齢装用者の居住地域装用者の経済状態医療機関の遠さ発症から受診までの間隔他の眼疾患の有無，既往歴全身疾患の有無，既往歴ステロイド，免疫抑制薬使用の有無CLケアの良否定期検査受診状況の良否手洗い習慣の良否喫煙習慣の有無CLを装用した状態での河川の水への曝露発症時期（季節）視力予後要した治療期間———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.9，20091163（5）因子として注目されている．まだ行われていないが，CLを装用したまま河川，湖などで泳ぐこと16），CLを装用したままシャワーを浴びたり，水道水をCLケア時に使用したりすること17）も危険表4CL関連感染症に関わる角膜合併症とCL種別等による危険性―その1報告者，年合併症観察・調査期間調査方法，対象対照結果，評価項目馬嶋ら3），1980年角膜浸潤1979年8月1980年4月無水晶体眼用EW・SCL装用者72例93眼なし期間中に3眼発症1年・1万眼当たり62.2眼に相当岩崎ら4），1988年角膜感染症が疑われる角膜潰瘍，角膜浸潤377カ月（平均24.8カ月）無水晶体眼用EW・SCL装用者3施設154例173眼なし期間中に18眼発症1年・1万眼当たり503.5眼に相当Scheinら5），1989年角膜潰瘍1986年11月1987年11月期間中に受診した潰瘍性角膜炎患者のうち，SCL装用者86例施設対照：61例地域対照：410例DW・SCLに対する相対的危険性〔対照のとり方（左欄）によって異なる〕DW・SCLのEW：8.969.55倍EW・SCLのDW：2.572.76倍EW・SCLのEW：10.1715.04倍EW継続日数が1日：2.43.6倍EW継続日数が27日：6.810.0倍EW継続日数が814日：11.837.9倍EW継続日数が15日以上：14.545.0倍Poggioら6），1989年角膜潰瘍1987年6月1日7月31日，8月1日9月30日期間中に5州の登録眼科医を受診した137例地域対照：10,404名1年1万眼当たり発生頻度およびDW・SCLに対する相対的危険性DW・SCL：4.1眼EW・SCL：20.9眼，5.15倍HCL：2.0眼，0.5倍RGPCL：4.0眼，1.0倍Matthewsら7），1992年細菌性および無菌性角膜炎1990年12月12日1991年3月27日期間中に受診したCL関連細菌性角膜炎6例，無菌性角膜炎10例施設対照：307例DW・HCLに対する相対的危険性EW・使い捨てSCL：8.12倍（細菌性角膜炎17.36倍，無菌性角膜炎4.24倍）DW・SCL，使い捨てでないEW・SCL，DW・使い捨てSCLについては有意差なしBuehlerら8），1992年角膜潰瘍1990年1月1992年6月期間中に受診した42例施設対照：210例DW・SCLに対する相対的危険性RGPCL：0.86倍EWSCL：1.84倍EW・使い捨てSCL：13.47倍Scheinら9），1994年角膜潰瘍1990年1月1992年6月期間中に受診した40例施設対照：180例DW・SCLに対する相対的危険性RGPCL：1.08倍EW・SCL：2.78倍使い捨てSCL（うち85％は習慣的EW，10％はEW経験あり）：13.33倍Edmundsら10），2000年細菌性角膜炎11.5年間．累計観察期間は2200年×眼に相当シリコーンハイドロゲルCL連続装用者4,800例なし発症者なし1年1万眼当たり4.5眼未満に相当———————————————————————-Page41164あたらしい眼科Vol.26，No.9，2009（6）くの調査がなされており，多数の報告を比較，検討した論文16,1820）も多い．しかし，欧米ではSCLを習慣的，あるいは臨時に連続装用する患者が多い．表4に示したIII考察CL関連角膜感染症については本稿で示したように多表4CL関連感染症に関わる角膜合併症とCL種別等による危険性―その2報告者，年合併症観察・調査期間調査方法，対象対照結果，評価項目Morganら11），2005年角膜浸潤2003年1月25日2004年1月24日期間中に受診した118例施設対照：292例地域対照：55,414例DW・SCLに対する相対的危険性〔対照（左欄）のとり方によって異なる〕DW・RGPCL：0.420.46倍EW・SCL：有意差なし7.08倍EW・SHCL：有意差なし5.81倍1日使い捨てSCLは有意差なし重症角膜浸潤同上上記のうち，重症例38例同上DW・SCLに対する相対的危険性EW・SCL：15.16倍RGPCL，1日使い捨てSCL，EW・SHCLは有意差なしStapletonら12），2008年細菌性角膜炎2003年10月1日2004年9月30日期間中にオーストラリア全土およびニュージーランドの眼科施設を受診した285例地域対照：1,798例1年1万例当たり発生頻度DW・RGPCL：1.2例DW・SCL：1.9例DW/EW・SCL：2.2例1日使い捨てSCL：2.0例DW/EW・1日使い捨てSCL：4.2例DW・SHCL：11.9例DW/EW・SHCL：5.5例EW・SCL：19.5例EW・SHCL：25.4例重症細菌性角膜炎同上上記のうち視力低下例34例同上1年1万例当たり発生頻度DW・RGPCL：0例DW・SCL：0.4例DW/EW・SCL：0.2例1日使い捨てSCL：0例DW/EW・1日使い捨てSCL：0例DW・SHCL：1.1例DW/EW・SHCL：1.6例EW・SCL：4.0例EW・SHCL：2.8例Dartら13），2008年細菌性角膜炎2003年12月3日から2年間期間中に受診した367例施設対照：1,069例地域対照：639例定期交換DW・SCLに対する相対的危険性RGPCL：0.16倍1日使い捨てSCL：1.56倍（ただし，重症例では有意差なし）SHCL，その他のSCLは有意差なしDWに対するEWの相対的危険性DW/EW（週1回以下のEW）：1.87倍EW：5.28倍DW：終日装用，EW：連続装用，DW/EW：時に連続装用を行うことがある終日装用，HCL：ハードCL，RGPCL：ガス透過性ハードCL，SCL：ソフトCL（シリコーンハイドロゲルCLを除く），SHCL：シリコーンハイドロゲルCL．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.9，20091165（7）ケアが不良となった例が含まれている可能性がある．また，信頼性が低いために姿を消した塩素消毒が，調査時期に一致して使用されていた地域もある．水道水の水質Stapletonら12）による「SHCL装用者に細菌性角膜炎が多い」という報告も，欧米ではSHCLが連続装用で使用されることが多いために，装用スケジュールやレンズ表5CL関連角膜感染症に関わる角膜合併症の危険因子報告者，年合併症観察・調査期間調査方法，対象対照危険因子Scheinら5），1989年角膜潰瘍表4参照表4参照表4参照喫煙：喫煙者は非喫煙者の2.694.17倍Poggioら6），1989年角膜潰瘍表4参照表4参照表4参照性別：DWSCLでは男性のほうが多い．EWSCLでは有意差なし地域差：EWSCLではニューハンプシャー州が他州（メイン，マサチューセッツ，ロードアイランド，ヴァーモント）に比し有意に少ない．DWSCLでは州による有意差なしMcNallyら14），2003年角膜浸潤1年間米国59施設でSHCLの1カ月間EWを行った658名なし年齢：1829歳は30歳以上より多い喫煙：30歳未満の喫煙者は同年齢の非喫煙者の2.7倍．全年齢では有意差なしCL関連眼既往症：過去にCL関連急性炎症を起こした例は既往がない例の7倍弱．角膜に瘢痕を認める例では4.1倍．期間中に角膜浸潤を起こしたものは6倍近く再発しやすいMorganら11），2005年角膜浸潤表4参照表4参照表4参照性別：男性は1.311.41倍喫煙：喫煙者は全症例では1.35倍，重症例では2.06倍眼疾患：角膜浸潤以外の眼疾患がないものは，あるものの1.77倍全身疾患：他の全身疾患がないものは，あるものの2.35倍季節：7月に対し2月は2.42倍，3月は3.63倍Keayら15），2006年細菌性角膜炎16カ月期間中にオーストラリア全土およびニュージーランドの眼科施設を受診した297例なし年齢：28歳以上は28歳未満より治療期間が長い治療開始時期：発症後12時間以上経過してから治療を開始した者は視力低下例が多く，治療期間が長い医療機関からの距離：医療機関から遠い者は視力低下の危険性が5.1倍検出菌：グラム陰性菌，ノカルジア菌，アカントアメーバ，真菌のいずれかが，検出された例では，グラム陽性菌のみ，または検出なしの例に比し視力低下の可能性が11.4倍．また，治療期間が長いCL種別：EW・SHCLはEW・SCLより治療期間が短いDartら13），2008年細菌性角膜炎表4参照表4参照表4参照性別：男性は1.48倍年齢：50歳以上は0.45倍週当たり装用日数：2日以下装用者に対し，35日装用者は3.46倍，67日装用者は6.05倍屈折：遠視例は近視例の1.77倍手洗い：CLケア前の手洗いを確実に行わない者は1.49倍略号は表4に同じ．———————————————————————-Page61166あたらしい眼科Vol.26，No.9，2009（8）es.ArchOphthalmol110：1559-1562,19928）BuehlerPO,SheinOD,StamlerJFetal：Theincreasedriskofulcerativekeratitisamongdisposablesoftcontactlensusers.ArchOphthalmol110：1555-1558,19929）SheinOD,BuehlerPO,StamlerJFetal：Theimpactofovernightwearontheriskofcontactlens─Associatedulcerativekeratitis.ArchOphthalmol112：186-190,199410）EdmundsFR,ComstockTL,ReindelWT：CumulativeclinicalresultsandprojectedincidentratesofmicrobialkeratitiswithPureVisionsiliconehydrogellenses.ICLC27：182-186,200011）MorganPB,EfronN,BrennanNAetal：Riskfactorsforthedevelopmentofcornealinltrativeeventsassociatedwithcontactlenswear.InvestOphthalmolVisSci46：3136-3143,200512）StapletonF,KeayL,EdwardsKetal：Theincidenceofcontactlens-relatedmicrobialkeratitisinAustralia.Oph-thalmology115：1655-1662,200813）DartJKG,RadfordCF,MinassianDetal：Riskfactorsformicrobialkeratitiswithcontemporarycontactlenses─Acasecontrolstudy.Ophthalmology115：1647-1654,200814）McNallyJJ,ChalmersRL,McKenneyCDetal：Riskfac-torsforcornealinltrativeeventswith30-nightcontinu-ouswearofsiliconehydrogellenses.EyeContactLens29：S153-S156,200315）KeayL,EdwardsK,NaduvilathTetal：Factorsaectingthemorbidityofcontactlens-relatedmicrobialkeratitis：Apopulationstudy.InvestOphthalmolVisSci47：4302-4308,200616）HoldenBA,SweeneyDF,SankaridurgPRetal：Microbialkeratitisandvisionlosswithcontactlenses.ContactLens&AnteriorEye29：S131-S134,200317）CavanaghHD,HoldenBA：Safety,safety,safety.EyeContactLens33：341,200718）StapletonF：Contactlens-relatedmicrobialkeratitis：WhatcanepidemiologicstudiestellusContactLens&AnteriorEye29：S85-S89,200319）KeayL,RadfordC,DartJKetal：Perspectiveon15yearsofresearch：Reducedriskofmicrobialkeratitiswithfrequent-replacementcontactlenses.EyeContactLens33：167-168,200720）KeayL,StapletonF,ScheinO：Epidemiologyofcontactlens-relatedinammationandmicrobialkeratitis：A20-yearperspective.EyeContactLens33：346-353,2007基準や，基本的な衛生習慣も国によって異なり，たとえば，日本では中水道ですら大腸菌は検出不可であるが，米国の上水道の水質基準では少数なら可とされている．他国の調査結果をそのまま日本に当てはめるのは問題である．CLやケア用品自体も急速に変化しており，現代の臨床に応用できるデータを得るには，日本において継続的な調査を行う必要がある．福田らの調査は，これに相当する初めての報告であるが，対照を得ていないのが難点である．対照の取り方には表2に示した2つの方法があるが，施設対照であれば，参加施設の協力さえ得られれば集計することが可能である．一症例に対して，同時期にその施設を受診したCL装用患者数名のデータを抽出することができれば，日本におけるCL関連角膜症の実態と，危険因子に関する理解は格段に深まる．実際には多くの労力が必要となるが，これからぜひ実現させねばならない作業である．文献1）福田昌彦：コンタクトレンズ関連角膜感染症の実態と疫学．日本の眼科80：693-698,20092）稲葉昌丸，佐野研二，濱野孝：コンタクトレンズによる眼科救急の実態．日コレ誌49：84-88,20073）馬嶋慶直，野川秀利，江崎淳次：高含水率ソフトコンタクトレンズの無水晶体眼に対するextendedwearについて．日コレ誌22：229-306,19804）岩崎直樹，井上徹，濱野孝ほか：無水晶体眼に対する高含水率ソフトコンタクトレンズの連続装用による障害について．日コレ誌30：38-43,19885）ScheinOD,GlynnRJ,PoggioECetalandtheMicrobialKeratitisStudyGroup：Therelativeriskofulcerativekeratitisamongusersofdaily-wearandextended-wearsoftcontactlenses：Acase-controlstudy.NEnglJMed321：773-778,19896）PoggioEC,GlynnRJ,ScheinODetal：Theincidenceofulcerativekeratitisamongusersofdaily-wearandextended-wearsoftcontactlenses.NEnglJMed321：779-783,19897）MatthewsTD,FrazerDG,MinassianDCetal：Risksofkeratitisandpatternsofusewithdisposablecontactlens-

———————————————————————- Page 10910-1810/09/\100/頁/JCOPYはない．現時点においては，関係者がお互いの知恵を出し合い，難局を乗り越える努力を続けていく必要がある．上述のような背景のなか，この特集では，CL 関連角膜感染症にフォーカスを当て，多様な視点から現状と課題を浮き彫りにすることに主眼を置いた．まず，稲葉昌丸先生には，コンタクトレンズ関連角膜感染症に関するこれまでの疫学調査報告をレビューしていただいた．諸外国に比較してわが国での取り組みは大幅に遅れており，実態をより明確に把握するため，コントロールされたスタディの実施が望まれるところである．ついで，福田昌彦先生からは，CL 学会と眼感染症学会が共同で行った重症コンタクトレンズ関連角膜感染症の全国調査の途中経過をご紹介いただいた．いくつかの学会ですでに発表された内容ではあるが，アカントアメーバとグラム陰性桿菌とが主要病原体であることが改めて確認できる．また，植田喜一先生と柳井亮二先生には，臨床的な視点からコンタクトレンズケアの現状と問題点を，森理氏には，基礎的な視点から MPS の消毒効果をシステマティックにご分析いただいた．いずれの立場からも，MPS による消毒効果の限界とレンズケアにおける『こすり洗いとすすぎ』の重要性を強調したメッセージが発信された．一方，江口洋先生からは，角膜感染症の温床といえるコン1,700 万人を超えようとするコンタクトレンズ（CL）ユーザーが存在するなか，安全で快適なレンズ装用を演出し，サポートすることは，われわれ眼科医に課せられた大きな責務であるといえる．しかしながら，酸素透過性の向上を軸とした CL 素材の進歩にもかかわらず，CL 協議会や眼科医会が例年実施している調査においても，眼障害の発生が一向に減る様子はなく，むしろ角膜感染症に象徴される重篤な眼合併症が増加傾向にある．問題なのは，こうした角膜感染症の患者の大半が若年層で，病原体によっては恒久的な視機能障害を残す危険性を有する点にある．これは，国家として，きわめて大きな社会的損失といえよう．さて，角膜感染症増加の背景の一つに，頻回交換ソフト CL の普及と，そのケアに密接に関連したマルチパーパスソリューション（MPS）の存在があると考えられる．レンズケースに保存されるタイプのCL は，緑膿菌やアカントアメーバなど，環境に棲息する病原体の汚染に晒されやすいことがよく知られており，特に，MPS でケアを行う場合には，消毒効果が高くない点から，コンプライアンスのよくないユーザーにおいては比較的容易に汚染が生じる素地がある．仮に，CL がすべて一日使い捨てレンズに一本化されるなら，この悪循環を断ち切ることも可能ではあろうが，急速な構造変革は望めそうに（1）ﾂꀀ 1159ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ 感ﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀﾂꀀ ●序説 あたらしい眼科 26（9）：1159 1160，2009コンタクトレンズ関連角膜感染症の 現状と課題Current Trends and Issues on Contact Lens-Related Microbial Keratitis大橋裕一＊———————————————————————- Page 21160あたらしい眼科Vol. 26，No. 9，2009（2）タクトレンズケース内の微生物汚染について，遺伝子タイピングを用いた興味深いアプローチをご紹介いただいた．CL 関連角膜感染症の病態を解明していくうえで，有用なツールになることが期待される．最後に，コンタクトレンズ関連角膜感染症の臨床に焦点を移し，頻度の高い細菌感染症については土至田宏先生から，最大の敵，アカントアメーバについては宇野敏彦先生から，診断，治療のエッセンスをご解説いただいた．第一線の眼科医として，患者の背景因子，臨床所見などから起炎菌を絞り込む能力をぜひ身につけておきたいものである．このように，CL 関連角膜感染症にかかわる課題は山積している．学会サイドとしては，重症感染症に的を絞り，眼感染症の専門家の所属する診療拠点を中心に，今後とも発生動向調査を継続していく予定であり，先にも述べた全国レベルの疫学調査へとつなげていきたいと考えている．政府による積極的な研究費の投下が望まれるところである．また，角膜感染症の増加を背景に立ち上がった MPS フォーラムの活動にも力を入れたい．本フォーラムは，眼感染症および CL 診療を専門とする眼科医，そして，MPS あるいは CL を販売する企業の実務担当者をメンバーとする自由な意見交換の場であり，フランクな議論のなか，解決策を地道に模索している．特に，レンズケアの重要性を示す啓発メッセージをMPS や CL のパッケージなどの目立つ場所に掲載するという合意が全会一致で得られたことは大きな成果であり，一部の企業ではすでに実行に移されている．その一方で，難敵であるアカントアメーバに対する消毒基準の設定は急務である．現在，こうしたレンズ消毒剤は主要細菌および真菌に対する比較的緩やかな基準のもと，医薬部外品として販売されているが，生じている合併症の重篤性を鑑みれば，グローバルな基準設定のなかで，その性能が再評価されるべきであろうと考える．今後は疾病予防に向けた横断的な臨床研究を活性化するとともに，国民への啓発活動を幅広く展開していく必要がある．まずは，個々の眼科医が日常の臨床において着実な指導を行うとともに，昨年度に立ち上げた眼科啓発会議などを基軸に，CL 装用におけるレンズケアの重要性を社会に根付かせていくよう，努力すべきである．

———————————————————————-Page11126あたらしい眼科Vol.26，No.8，2009（00）1126（120）0910-1810/09/\100/頁/JCOPY19回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科26（8）：11261130，2009cはじめに網膜虚血が発症の主因である血管新生緑内障（NVG）の治療は網膜光凝固（PC）が基本である．しかしながら，硝子体出血が存在する場合は眼底が透見できず，汎網膜光凝固はできない．出血の吸収が長引けば，その間にNVGが進行する可能性もある．したがって，このような場合は硝子体手術を施行する必要がある1）．NVG患者では硝子体および前房水中の血管内皮増殖因子（VEGF）濃度が上昇2）し，隅角新生血管の形成に関与しているため，抗VEGF薬であるbevacizumabの硝子体内注射（IVB）はNVGの治療として有効35）とされている．また，IVBは硝子体出血の吸収を速めると報告6）されている．このように，IVBは硝子体出血を伴ったNVGに有効である可能性があり，IVBは硝子体手術と比較し患者負担が少ないと予想される．今回筆者らは，硝子体出血を伴ったNVG症例に対してIVBを行ったので，その効果を報告する．〔別刷請求先〕北善幸：〒153-8515東京都目黒区大橋2-17-6東邦大学医療センター大橋病院眼科Reprintrequests：YoshiyukiKita,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter,2-17-6Ohashi,Meguro-ku,Tokyo153-8515,JAPAN硝子体出血を伴った血管新生緑内障に対するBevacizumabの硝子体内注射の効果北善幸高木誠二北律子富田剛司東邦大学医療センター大橋病院眼科/東邦大学医学部眼科学第二講座IntravitrealBevacizumabintheTreatmentofNeovascularGlaucomawithVitreousHemorrhageYoshiyukiKita,SeijiTakagi,RitsukoKitaandGojiTomitaDepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter/SecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine硝子体出血を伴った血管新生緑内障（NVG）3例3眼に対してbevacizumabの硝子体内注射（IVB）〔1.25mg（0.05ml）〕を行ったのでその効果を報告する．NVGのstageはpreglaucomastageが2眼，open-angleglaucomastageが1眼であった．経過観察期間は9.0±2.9カ月であった．IVB直前の眼圧は平均20.7±2.5mmHg．IVB後，平均16.3±1.7mmHgに低下した．IVB後1カ月の時点で，隅角新生血管はすべての症例で消失した．2眼は硝子体出血も消失し網膜光凝固ができ硝子体手術を回避できた．1眼は，硝子体出血が消失せず硝子体手術が必要となった．硝子体出血を伴ったNVGに対するIVBは，眼圧下降効果と硝子体出血の吸収促進効果が期待でき，有効な治療法として検討に値すると思われた．Wereporttheeectofintravitrealbevacizumab（IVB）〔1.25mg（0.05ml）〕in3patients（3eyes）intreatingneovascularglaucoma（NVG）withvitreoushemorrhage.TheNVGstagewaspreglaucomain2eyes,andopen-angleglaucomastagein1eye.Thenalfollow-upperiodwas9.0±2.9months.Theaverageintraocularpressure（IOP）justbeforeIVBwas20.7±2.5mmHg.IOPreducedtoanaverageof16.3±1.7mmHgafterIVB.At1monthoffollow-up,completeregressionofNVGwasseeninallcases.In2eyes,vitrectomycouldbeavoidedthankstovitreoushemorrhageregression,enablingadjuvantretinalphotocoagulation.Vitrectomywasnecessaryinoneeyefortheincompleteresolutionofvitreoushemorrhage.IVBresultedinmarkedregressionofvitreoushemorrhageandledtorapidIOPreductioninNVGwithvitreoushemorrhage.IVBshouldbeconsideredaneectivetreatment,andmaybeusedadjunctivelyinmanagingNVGwithvitreoushemorrhage.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（8）：11261130,2009〕Keywords：bevacizumab，血管新生緑内障，硝子体出血．bevacizumab,neovascularglaucoma,vitreoushemor-rhage.———————————————————————-Page2あたらしい眼科Vol.26，No.8，20091127（121）I対象および方法2007年2月6月までの期間に東邦大学医療センター大橋病院で硝子体出血を伴ったNVGのためIVBを施行した3例3眼を対象とした．IVBの適応は，PCが不可能な程度の硝子体出血を伴ったNVGで，硝子体出血が消失しPCの追加治療をすることによって眼圧コントロールができる可能性があり，眼底の状態からも硝子体手術の必要性が少ないと判断した症例とした．Closed-angleglaucomastageのNVGは適応外とした．内訳は，男性2例2眼，女性1例1眼で，年齢は平均54.3歳であった．硝子体出血の原因疾患は増殖糖尿病網膜症（PDR）が2眼，網膜中心静脈閉塞症（CRVO）が1眼であった．NVGstageはpreglaucomastageが2眼，open-angleglaucomastageが1眼であった．IVB直前の眼圧（平均±SD）は20.7±2.5mmHgであった．IVBは本院倫理委員会の承認を得て文書によるインフォームド・コンセントを取得のうえ，施行した．手術室において術野をポビドンヨードで消毒した．そして，結膜下麻酔を施行し，32ゲージ針を用いてbevacizumab1.25mg（0.05ml）を角膜輪部から3.5mm後方の毛様体扁平部より硝子体内に注射した．眼圧調整の目的で前房穿刺を行った．IVB前後の隅角鏡検査による隅角所見およびGoldmann圧平眼圧計による眼圧を比較した．また，硝子体出血の消退を診察した．眼圧測定は注射後1日目と注射後1カ月までは1週間おきに施行し，その後は23週間おきに施行した．II症例と経過〔症例1〕70歳，女性．主訴：左眼視力低下．現病歴：左眼CRVO（図1）の診断のもと7カ月前に組織プラスミノーゲンアクチベーターの硝子体内注射施行．その後，来院しなくなった．数日前から主訴出現し来院した．眼所見：視力右眼（1.2×cyl1.50DAx90°），左眼30cm指数弁．眼圧右眼16mmHg，左眼20mmHg．左眼隅角および虹彩新生血管（図2）を認め，周辺虹彩前癒着（PAS）はなかった．硝子体出血のため，眼底は透見不能であったが，超音波検査では網膜離を認めなかった．経過：左眼CRVOによる硝子体出血を伴ったNVG（pre-glaucomastage）と診断し，IVBを施行した．IVB前の眼圧は20mmHgであった．IVBから1週間後眼圧14mmHgになり，24日後には眼圧は13mmHgに下降し，隅角新生血管は減少し，硝子体出血も減少していた（図3a，b）．そのため，汎網膜光凝固を開始した．1カ月後の眼圧は17mmHg，2カ月後の眼圧18mmHgであった．10カ月後，左眼視力（0.08×2.00D），眼圧は降圧剤の点眼なしで18mmHg．検眼鏡的には虹彩および隅角新生血管や硝子体出血の再発を認めない．〔症例2〕49歳，男性．主訴：左眼視力低下．現病歴：左眼のPDR，硝子体出血，NVG（preglaucomastage）のため，14カ月前に硝子体手術施行．術後，隅角および虹彩新生血管は消失していたが，術後9カ月目より，虹彩新生血管が出現した．眼圧上昇がないため，経過観察した．10日前より主訴出現し来院．眼所見：視力右眼（0.7×0.50D（cyl0.75DAx60°），左眼手動弁．眼圧右眼16mmHg，左眼18mmHg．左眼の虹彩と隅角に新生血管（図4）を認めたがPASはなかった．左眼白内障を軽度認めた．硝子体出血のため眼底は透見不可能であったが，超音波検査では網膜離を認めなかった．図1初診時眼底写真左眼に網膜中心静脈閉塞症がある．耳下側に光凝固が施行されている．図2前眼部蛍光造影（59秒）虹彩新生血管を認める．———————————————————————-Page31128あたらしい眼科Vol.26，No.8，2009（122）経過：左眼硝子体手術後の強膜創血管新生による硝子体出血が疑われ，硝子体出血を伴ったNVG（preglaucomastage）と診断した．1カ月間，経過観察したが改善しないのでIVBを施行した．IVB前眼圧16mmHg．IVBから1週間後眼圧20mmHgで硝子体出血は減少傾向があった．1カ月後の眼圧は18mmHgで隅角新生血管は消失した．2カ月後，眼圧18mmHg，硝子体出血は消失し汎網膜光凝固が不十分であったので，さらにPCを追加（415発）した．12カ月後，左眼視力（1.2×＋0.25D（cyl0.75DAx90°），眼圧は降圧剤の点眼なしで19mmHg．硝子体出血や虹彩および隅角新生血管の再発を認めない．〔症例3〕44歳，男性．主訴：左眼視力低下．現病歴：左眼PDR，NVG（preglaucomastage）の診断のもと他院より紹介された．初診時所見：視力右眼（0.9×3.25D（cyl1.25DAx90°），左眼（0.05×3.00D（cyl1.25DAx90°）．眼圧右眼14mmHg，左眼14mmHg．虹彩および隅角に新生血管を認めたが，PASはなかった．眼底は両眼PDRであった．経過：眼科的治療が未施行なので，PCを開始した．その3カ月後より硝子体出血が出現した（図5）．その後，硝子体出血が増加，眼圧が24mmHgに上昇しNVGのopen-angleglaucomastageになった．以前のフルオレセイン蛍光眼底造影では黄斑部の虚血が強く視力改善には限界があり，牽引性網膜離がなかったのでIVBを予定した．注射前眼圧は2％カルテオロール塩酸塩（2％ミケランR）点眼液を点眼し24mmHg．IVBから1週間後眼圧は12mmHg，隅角新生血管は消失した．1カ月後の眼圧は14mmHg，硝子体出血は減少傾向を認めたが，PCの追加はできなかった．超音波検査では牽引性網膜離の出現はなかった．2カ月後，眼圧は14mmHg．5カ月後，眼圧は12mmHg，隅角および虹彩新生血管は消失したままであったが，硝子体出血が消失しない図3IVBから24日後a：フルオレセイン蛍光眼底造影（3分47秒）：硝子体出血がほぼ消退した．無灌流域がある．b：前眼部蛍光造影（59秒）：蛍光漏出が軽減している．図4前眼部蛍光造影（95秒）虹彩新生血管がある．図5眼底写真硝子体出血が出現してきている．———————————————————————-Page4あたらしい眼科Vol.26，No.8，20091129（123）ため，硝子体手術を施行した．III結果IVB後1カ月の時点で，検眼鏡的には隅角新生および虹彩新生血管の消失が全例にみられた．IVB後1カ月の眼圧は降圧剤の点眼治療なしで平均16.3±1.7mmHgとなり，全例で正常眼圧を保てた．硝子体出血は2眼で消失しPCができ硝子体手術が回避できたが，1眼は消退傾向があったがPCはできず硝子体手術が必要となった．経過観察期間（症例3は硝子体手術までの期間）は9.0±2.9カ月であり，この時点での眼圧は16.3±3.1mmHg，検眼鏡的に隅角および虹彩新生血管は消失したままであった．IVBによる眼局所および全身の合併症はなかった．IV考按一般的にNVGに対する治療は，隅角などの新生血管の活動性を弱め消退させることが第一であり，このため，いずれの病期にも赤道部を越える広範かつ高密度の汎網膜光凝固を実施することが重要である7）．しかし，硝子体出血があるとPCができず硝子体手術を施行し術中にPCをするか網膜冷凍凝固をする必要がある．現在，硝子体出血を伴ったNVGに対しては，硝子体出血で十分なPCができない場合は早期の硝子体手術が必要とされている8）．これはNVGを伴った糖尿病網膜症に対する硝子体手術成績の報告8）で，術前が正常眼圧群は術後も96％が眼圧正常であったのに対し，術前が高眼圧群は術後に緑内障手術の追加をしても58％しか眼圧が正常にならず，眼圧上昇する前に硝子体手術をしたほうが術後の眼圧コントロールが良好であるためである．最近，IVBがNVGに対して使用され，隅角新生血管や虹彩新生血管が減少し，眼圧も下降したと報告35）されている．ただし，closed-angleglaucomastageでは，IVB後93％に緑内障手術が必要であったと報告9）されている．また，硝子体出血を伴うPDRに対し，SpaideらはIVBを施行し硝子体出血の吸収に有効であったと報告6）している．これらのことより今回は，硝子体出血を伴ったpreglauco-mastageおよびopen-angleglaucomastageのNVGに対して早期硝子体手術ではなくIVBを行った．IVB施行後，硝子体出血が消退するのを待つ間にPASが出現し房水流出路が閉塞し眼圧のコントロールが困難になることが危惧されたが，IVB後に隅角新生血管は消失し，眼圧は下降または維持でき，PASが出現することはなかった．そして，その間に3例中2例で硝子体出血が吸収し，PCの追加をすることができ，硝子体手術を回避することができた．今回の症例を初めから硝子体手術を施行した場合，佐藤らの報告8）のように，術後の眼圧コントロールは良好である可能性がある．ただ，一般的には硝子体手術は入院が必要であり，手術時間もIVBと比較して長く患者負担が少なくない．そのため，IVBは硝子体出血を伴ったNVGに対し，硝子体出血が消退する期間のNVGの進行を予防しPCを可能とすることより患者負担の少ない治療の一つになると思われた．この3例の内訳は，CRVOによる硝子体出血が1眼，PDRによる硝子体出血が1眼，PDRに対する硝子体手術後の硝子体出血が1眼であった．以前筆者らは硝子体手術後のNVGに対するIVBは，無硝子体眼であるため，bevacizum-abの半減期が短くなっており効果が十分ではないと報告10）したが，NVGがpreglaucomastageであれば無硝子体眼であっても効果が得られると思われた．PDRが原因の症例3においては眼圧下降やPASの出現の予防には有用であったが，硝子体出血の消退には効果がなく硝子体手術が必要となった．重症のPDRに対しIVBを行うと，膜の収縮を増強し牽引性網膜離が5.2％に生じた11）り，黄斑偏位が生じたと報告12）されているため，IVB後に経過観察することで牽引性網膜離が黄斑部に及び視力予後を不良にする可能性がある．症例3は初診時から黄斑部がフルオレセイン蛍光眼底造影上で虚血になっており，視力予後が不良であると考えられたためIVBを施行したが，牽引性網膜離は出現することはなかった．今後，硝子体出血を伴ったPDRにIVBを行う際には，IVB後に超音波検査で注意深く経過観察し，牽引性網膜離が出現または悪化するような場合は硝子体手術を施行する必要があり，また，黄斑偏位は超音波検査では判断が困難であるが，眼底検査を注意深く行い硝子体出血が減少し，黄斑偏位が疑われる場合は硝子体手術を施行する必要がある．今回はNVG症例であっても開放隅角で眼圧上昇がみられないか軽度の症例であったので，良好な経過をたどった例があったが，今後，どの程度までの眼圧上昇には有効であるかなど検討する必要がある．Bevacizumabの硝子体注射は1,000人に1人の確率で眼内炎などの危険が伴うと報告されている13）が，硝子体出血を伴ったNVGに対するIVBは慎重に症例を選べば，硝子体手術を回避し患者負担を減らすことができる非常に有用な方法と考えられた．文献1）松村美代：糖尿病網膜症による血管新生緑内障に取り組んで．眼紀58：459-464,20072）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothe-lialgrowthfactorinocularuidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEnglJMed331：1480-1487,19943）DavidorfFH,MouserJG,DerickRJ：Rapidimprovementofrubeosisiridisfromasinglebevacizumab（Avastin）injection.Retina26：354-356,20064）MasonJOIII,AlbertMAJr,MaysAetal：Regressionof———————————————————————-Page51130あたらしい眼科Vol.26，No.8，2009（124）neovascularirisvesselsbyintravitrealinjectionofbevaci-zumab.Retina26：839-841,20065）IlievME,DomigD,Wolf-SchnurrburschUetal：Intravit-realbevacizumab（Avastin）inthetreatmentofneovascu-larglaucoma.AmJOphthalmol142：1054-1056,20066）SpaideRF,FisherYL：Intravitrealbevacizumab（Avas-tin）treatmentofproliferativediabeticretinopathycompli-catedbyvitroushemorrhage.Retina26：275-278,20067）佐藤幸裕：血管新生緑内障と汎網膜光凝固．眼科診療プラクティス3，レーザー治療の実際（田野保雄ほか編），p178-181，文光堂，19938）佐藤幸裕，佐藤わかば，李才源ほか：虹彩隅角新生血管を伴う糖尿病網膜症に対する硝子体手術の長期予後．眼紀49：997-1001，19989）WakabayashiT,OshimaY,SakaguchiHetal：Intravitre-albevacizumabtotreatirisneovacularizationandneovas-cularglaucomasecondarytoischemicretinaldiseasesin41consecutivecases.Ophthalmology115：1571-1580,200810）北善幸，高木誠二，北律子ほか：硝子体手術後に発症した血管新生緑内障に対しBevacizumab（AvastinR）の硝子体内注射を施行した4例．あたらしい眼科25：1719-1723,200811）ArevaloJF,MaiaM,FlynnHJretal：Tractionalretinaldetachmentfollowingintravitrealbevacizumab（Avastin）inpatientswithsevereproliferativediabeticretinopathy.BrJOphthalmol92：213-216,2008,Epub26Oct200712）北善幸，佐藤幸裕，北律子ほか：Bevacizumabの硝子体内注射で硝子体手術時期が延期できた増殖糖尿病網膜症の1例．あたらしい眼科25：885-889,200813）JonasJB,SpandauUH,RenschFetal：Infectiousandnoninfectiousendophthalmitisafterintravitrealbevaci-zumab.JOculPharmacolTher23：240-242,2007＊＊＊

———————————————————————-Page11122あたらしい眼科Vol.26，No.8，2009（00）1122（116）0910-1810/09/\100/頁/JCOPY19回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科26（8）：11221125，2009cはじめに現在，原発開放隅角緑内障（POAG）の治療にはラタノプロスト点眼薬が第一選択薬として使用されることが多く，眼血流に及ぼす作用に関しては，測定部位や測定方法により多少異なる結果が報告されているが，おおよそ不変あるいは増加作用があると考えられる1）．しかし，ラタノプロストのノンレスポンダーの存在や局所副作用の問題などから，古くから使用されているチモロール点眼薬やチモロール点眼薬とドルゾラミド点眼薬の併用療法に切り替えられることがあり，海外ではチモロールとドルゾラミドの合剤（CosoptR）も使用されている．チモロール点眼薬単独では眼循環に影響を与えないとする報告が多い1）．ドルゾラミド点眼薬は毛様体の炭酸脱水酵素を阻害2）して眼圧を下降させるとともに，その眼血流増加作〔別刷請求先〕小嶌祥太：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：ShotaKojima,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPANラタノプロスト単独点眼からチモロール・ドルゾラミド併用点眼へ切り替え時の眼圧，視神経乳頭血流の変化小嶌祥太杉山哲也柴田真帆植木麻理池田恒彦大阪医科大学眼科学教室ChangesinIntraocularPressureandOpticNerveHeadMicrocirculationResultingfromTimorol-DorzolamideCombinedTherapyafterLatanoprostTreatmentShotaKojima,TetsuyaSugiyma,MahoShibata,MariUekiandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege目的：今回筆者らはラタノプロスト単独点眼（L）からチモロール単独点眼（T），さらにドルゾラミド併用（T＋D）に変更したときの，眼圧および視神経乳頭血流の変化を調べた．方法：対象は広義の原発開放隅角緑内障（POAG）7名10眼，Lで治療するも眼圧が16mmHg以上の症例とした．方法として4週間以上Lで治療を受けた後，Tで4週間，T＋Dで4週間治療を行い，それぞれの切り替え直前および最終日に眼圧，血圧・脈拍，視神経乳頭血流（SBR値：レーザースペックル法）を測定した．また，眼圧と平均血圧から眼灌流圧を計算して検討した．結果：眼圧，平均血圧，脈拍，眼灌流圧はいずれもLと比較しT＋Dで有意に低下していた．SBR値は変化しなかった．結論：POAGにおいては，Lと比較してT＋Dは有意に眼圧が下降した．今回眼灌流圧が低下し，視神経乳頭血流が変化を示さなかったことより，T＋Dによって末梢血管抵抗が減弱することが示唆された．Westudiedchangesinintraocularpressure（IOP）andopticnerveheadmicrocirculationaftertherapywithtimolol（T）onlyortogetherwithdorzolamide（T＋D）afterlatanoprosttreatment（L）.Subjectscomprised7prima-ryopen-angleglaucoma（POAG）patientswithIOP16mmHgorhigherdespitetreatmentwithL.After4weeksormoreofL,patientsreceivedTfor4-weeks,followedby4weeksofT＋D.IOP,bloodpressure（BP）,pulserateandopticnerveheadbloodow〔squareblurrate（SBR）：laserspecklemethod〕weremeasuredattheendofthe4thweek.Ocularperfusionpressure（OPP）wascalculatedfromIOPandmeanBP.T＋DcausedsignicantdecreasesinIOP,meanBP,pulserateandOPPbutinSBRcomparedwithL.T＋DsignicantlydecreasedIOP.T＋DdecreasedOPPbutbloodowintheopticnervehead,indicatingthatT＋Ddecreasestheperipheralvascularresistanceanddilatesbloodvessels.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（8）：11221125,2009〕Keywords：ドルゾラミド，チモロール，ラタノプロスト，原発開放隅角緑内障，視神経乳頭血流．dorzolamide,timolol,latanoprost,primaryopen-angleglaucoma,opticnerveheadbloodow.———————————————————————-Page2あたらしい眼科Vol.26，No.8，20091123（117）用が報告3,4）されているが，変化がなかったとする報告5）もある．そこで今回,広義のPOAG患者においてラタノプロスト単独点眼からチモロール単独点眼，さらにドルゾラミド併用に変更したときの，眼圧や視神経乳頭血流の変化を調べた．I対象および方法対象は大阪医科大学附属病院眼科に受診中の広義のPOAGで，ラタノプロスト単独点眼にて治療するも眼圧が16mmHg以上である7名（平均年齢59.9±14.0歳，男性4名，女性3名）である．糖尿病など重篤な全身疾患をもつ症例，眼血流に影響を及ぼす可能性のある薬剤（bブロッカー，Ca拮抗薬，炭酸脱水酵素阻害薬，アスピリン，ニトログリセリンなど）を使用している症例は対象から除外した．また，視力や視野が著しく不良または固視が不良で安定した血流測定が困難であった眼は除外し計10眼にて検討した．他科からの処方は試験期間中，原則として変更しないこととした．本研究の実施にあたっては大阪医科大学倫理委員会の承認を得たうえで，対象者には説明して文書による同意を得た．これら対象患者にラタノプロスト点眼を4週間以上行った（L）後に，チモロール点眼を4週間行い（T），最後にチモロール＋ドルゾラドミド点眼4週間（T＋D）行った．それぞれの点眼切り替え直前および最終日に眼圧，血圧・脈拍，視神経乳頭血流を測定した．測定はすべて午前9時から11時までの間に行った．視神経乳頭血流はレーザースペックル法を用いて，0.5％塩酸トロピカミド散瞳下にて，血流速度および組織血流量の指標であるsquareblurrate（SBR）値6）を測定した．測定部位として視神経乳頭耳側の表在血管の見えない部位を選んだ．また，平均血圧と眼圧から眼灌流圧を次式により算出し検討した．平均血圧＝拡張期血圧＋1/3（収縮期血圧拡張期血圧）眼灌流圧＝2/3平均血圧眼圧統計学的検討は各群間にて対応のあるt検定を用い，有意水準はp＜0.05とした．II結果眼圧はLと比較し，Tでは有意な変化は生じなかったが，T＋Dでは有意に低下し，その差は平均2.1mmHgであった（表1，図1）．平均血圧はLと比較し，Tでは有意な変化は生じなかったが，T＋Dで有意に低下した（表1）．脈拍はLと比較し，Tでは有意な変化は生じなかったが，T＋Dで有表1ラタノプロスト単独点眼（L）から，チモロール単独点眼（T），チモロール＋ドルゾラミド併用点眼（T＋D）へ変更したときの各パラメータの変化とLに対する有意差ラタノプロスト（L）チモロール（T）チモロール＋ドルゾラミド（T＋D）眼圧（mmHg）15.4±2.016.3±2.7（0.0947）13.3±2.3（0.0082）＊＊平均血圧（mmHg）102.1±16.4102.6±13.2（0.8652）95.1±15.0（0.0036）＊＊脈拍（拍/分）72.1±10.366.7±8.8（0.1601）67.4±8.2（0.0098）＊＊眼灌流圧（mmHg）53.1±8.951.8±5.9（0.4562）50.6±8.2（0.0264）＊SBR7.00±1.897.12±1.89（0.6956）7.52±2.46（0.1568）平均±標準偏差．（）内はLに対する有意差（p値）．＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05,（pairedt-test），n＝10．101520ラタノプロストチモロールチモロール＋ドルゾラミド眼圧（mmHg）＊＊図1ラタノプロスト単独点眼（L）から，チモロール単独点眼（T），チモロール＋ドルゾラミド併用点眼（T＋D）へ変更したときの眼圧の変化眼圧はL（15.4±2.0mmHg）と比較し，T（16.3±2.7mmHg）では有意な変化は生じなかった（p＝0.0947）が，T＋D（13.3±2.3mmHg）で有意に低下した（平均±標準偏差，＊＊：p＝0.0082，n＝10）．404550556065＊ラタノプロストチモロールチモロール＋ドルゾラミド眼灌流圧（mmHg）図2LからT，T＋Dへ変更したときの眼灌流圧の変化眼灌流圧はL（53.1±8.9mmHg）と比較し，T（51.8±5.9mmHg）では有意な変化は生じなかった（p＝0.4562）が，T＋D（50.6±8.2mmHg）で有意に低下した（平均±標準偏差，＊：p＝0.0264，n＝10）．———————————————————————-Page31124あたらしい眼科Vol.26，No.8，2009（118）意に低下した（表1）．眼灌流圧はLと比較し，Tでは有意な変化は生じなかったが，T＋Dで有意に低下した（表1，図2）．視神経乳頭SBR値はLと比較し，Tでは有意な変化は生じず，T＋Dでも減少しなかった（表1，図3）．III考按今回の筆者らの結果では，開放隅角緑内障眼においてラタノプロスト点眼と比較してチモロール＋ドルゾラミド点眼は有意に眼圧を下降させた．さらに，チモロール単独点眼よりもチモロール＋ドルゾラミド併用点眼が平均眼圧が下降したことから，今回の対象群においてはドルゾラミドが眼圧下降に効果的であった．これらのことから，ラタノプロストとチモロール点眼では差がなく，ドルゾラミドの追加が有効であると考えられ，ラタノプロストやチモロール点眼で十分な眼圧下降効果が得られない場合に，従来の報告どおりドルゾラミドの追加が有効であると考えられた．さらに今回ラタノプロスト点眼と比較してチモロール点眼では血流の有意な変化は認められず，これはラタノプロストやチモロール点眼が血流に変化を与えにくいという過去の報告1）と合致する．つぎにドルゾラミドとチモロール併用による眼血流への影響に関して4週間のラタノプロスト点眼とドルゾラミド＋チモロール点眼との血流の比較をした研究7）では，POAGにおいてラタノプロスト点眼ではpulsatileocu-larbloodow（POBF）に変化を及ぼさなかったものの，ドルゾラミド＋チモロール点眼ではPOBFが有意に増加したと報告されている．ここでPOBFは脈絡膜血流由来とされているが明確ではない．また，colordopplerimaging（CDI）で測定した球後血流には変化がなかったが，網膜血流の一部が蛍光色素による測定で増加したという報告8）もあり，部位によって血流の変化は一定していない．さて今回の結果では，4週間のドルゾラミド＋チモロール点眼によってラタノプロスト点眼と比較して有意な視神経乳頭血流の変化は生じなかった．この原因としてチモロール点眼を8週間行ったことにより血圧が低下9）し，その結果眼灌流圧が低下したことが考えられる．眼灌流圧が低下したにもかかわらず視神経乳頭血流は変化しなかったことから，チモロール＋ドルゾラミドによる末梢血管抵抗減弱の可能性が示唆された．一方，レーザースペックル法を用いてドルゾラミドとブリンゾラミドの点眼の視神経乳頭血流への影響を調べた報告5）では，両剤とも2週間点眼にて健康成人の視神経乳頭循環に影響がなかったとしている．ただ，この報告は非緑内障眼が対象であり，点眼期間も2週間であったため，ドルゾラミドの視神経乳頭循環に及ぼす効果も今回より少なかったのではないかと推測できる．ドルゾラミドの投与により組織血流が増加するが，そのメカニズムは明確にされておらず，炭酸脱水酵素阻害作用により細胞内間隙のpHが上昇して血管径が拡大されるという推測もされるが，ドルゾラミドの細胞外pH非依存性動脈拡張作用10）も報告されている．いずれにしても今回対象となったラタノプロスト単独点眼で16mmHg以上の広義のPOAG症例においては，ラタノプロスト点眼と比較してチモロールとドルゾラミド併用点眼により有意に（約2mmHg）眼圧が下降した．さらに，この併用療法では視神経乳頭の末梢血管抵抗が減弱する（血管拡張作用がある）ことが示唆された．今後は視野などに及ぼす臨床的意義をさらに検討する必要があると思われる．最後に本研究の欠点として，無治療時の眼圧・循環器系因子などの詳細なデータが取られていないことから，広義のPOAGといえどもラタノプロストに対して眼圧下降反応性が悪いとは限らない対象であること，n＝10しかないことがあげられる．今後のさらなる詳細な研究には対象群のベースラインデータが必要である．文献1）富所敦男：1．緑内障．V疾患と眼循環NEWMOOK眼科（大野重昭，吉田晃敏，水流忠彦編集主幹，張野正誉，桐生純一，玉置泰裕編），7巻，p164-172，金原出版，20042）MarenTH,ConroyCW,WynnsGCetal：Ocularabsorp-tion,bloodlevels,andexcretionofdorzolamide,atopicallyactivecarbonicanhydraseinhibitor.JOculPharmacolTher13：23-30,19973）TamakiY,AraieM,MutaK：Eectoftopicaldorzol-amideontissuecirculationintherabbitopticnervehead.JpnJOphthalmol43：386-391,19994）ArendO,HarrisA,WolterPetal：Evaluationofretinalhaemodynamicsandretinalfunctionafterapplicationofdorzolamide,timololandlatanoprostinnewlydiagnosedopen-angleglaucomapatients.ActaOphthalmolScand45678910ラタノプロストチモロールチモロール＋ドルゾラミドSBR†図3LからT，T＋Dへ変更したときの視神経乳頭循環の変化視神経乳頭SBR値はL（7.00±1.89mmHg）と比較し，T（7.12±1.89mmHg）では有意な変化は生じず（p＝0.6956），T＋D（7.52±2.45mmHg）でも減少しなかった（平均±標準偏差，†：p＝0.1568，n＝10）．———————————————————————-Page4あたらしい眼科Vol.26，No.8，20091125（119）81：474-479,20035）廣石悟朗，廣石雄二郎，長谷川裕平ほか：炭酸脱水酵素阻害点眼薬による視神経乳頭循環への影響．臨眼62：733-737,20086）新家眞，玉置泰裕，永原幸ほか：眼内循環．レーザースペックル法による生体眼循環測定．装置と眼科研究への応用．日眼会誌103：871-909,19997）JanulevicieneI,HarrisA,KagemannLetal：Acompari-sonoftheeectsofdorzolamide/timololxedcombinationversuslatanoprostonintraocularpressureandpulsatileocularbloodowinprimaryopen-angleglaucomapatients.ActaOphthalmolScand82：730-737,20048）HarrisA,Jonescu-CuypersCP,KagemannLetal：Eectofdorzolamidetimololcombinationversustimolol0.5％onocularbloodowinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol132：490-495,20019）NelsonWL,FraunfelderFT,SillsJMetal：Adverserespiratoryandcardiovasculareventsattributedtotimololophthalmicsolution,1978-1985.AmJOphthalmol102：606-611,198610）JosefssonA,SigurdssonSB,BangKetal：Dorzolamideinducesvasodilatationinisolatedpre-contractedbovineretinalarteries.ExpEyeRes78：215-221,2004＊＊＊

———————————————————————-Page1（113）11190910-1810/09/\100/頁/JCOPY19回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科26（8）：11191121，2009cはじめに日本においても1日1回点眼のカルテオロール持続性点眼液が発売となった．カルテオロール持続性点眼液は，カルテオロール点眼液にアルギン酸を添加することで粘性を高めて，1日1回の点眼を可能にしている．点眼回数を減らすことで，アトヒアランスを上げることが期待できる1）．カルテオロール持続性点眼液の眼圧下降効果はカルテオロール点眼液と比較して有意差はみられないと報告されているが，カルテオロール塩酸塩点眼液からカルテオロール持続性点眼液への切り替えによる眼圧の変動状況を検討した報告は少ない．〔別刷請求先〕新夕愛：〒153-8515東京都目黒区大橋2-17-6東邦大学医療センター大橋病院眼科Reprintrequests：AiNitta,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter,2-17-6Ohashi,Meguro-ku,Tokyo153-8515,JAPANカルテオロール塩酸塩持続性点眼液とカルテオロール塩酸塩点眼液の眼圧降下の比較新夕愛竹山明日香北善幸富田剛司東邦大学医学部眼科学第二講座ComparisonofHypotensiveEectsbetweenStandardCarteololandLong-ActingCarteololEyedropsAiNitta,AsukaTakeyama,YoshiyukiKitaandGojiTomitaSecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine目的：カルテオロール塩酸塩持続性点眼液の眼圧下降効果についてレトロスペクティブに比較検討した．対象および方法：対象は東邦大学にてカルテオロール塩酸塩点眼液を使用されていて持続性点眼液に変更した13名26眼，平均年齢73.8歳．眼圧下降点眼薬はカルテオロール塩酸塩点眼液を含めた平均1.88種類（13種類）を使用していた．点眼していた患者の内訳は原発開放隅角緑内障（POAG）が10眼，正常眼圧緑内障が14眼，高眼圧症が2眼であった．変更前2回の平均眼圧と変更後2回の平均眼圧を比較検討した．さらに，眼圧の季節変動の影響を考慮して，投与1年前の同時期の眼圧との関連を評価した．結果：変更後平均経過観察期間は4.1カ月．変更前の眼圧（平均±SD）は13.5±2.6mmHg，変更後の眼圧は13.8±1.9mmHgであった．変更前に比べて変更後に眼圧上昇を認めたのは26眼中11眼で有意差は認められなかった（t検定，p＝0.354）．変更後眼圧上昇を認めた11眼中，1年前の同時期に眼圧上昇を認めたのは11眼中2眼であった．結論：持続性点眼液は変更前と比較し眼圧はほぼ一定であったが，変更後眼圧が上昇する症例も散見された．Toevaluatethehypotensiveeectsoflong-actingcarteololeyedrops,weswitchedfromstandardtolong-act-ingcarteololeyedropsin26eyesof13glaucomapatientswhohadbeentreatedwithstandardtypecarteololeye-dropsfor1yearorlonger.Averagepatientagewas73.8years（range：4482yrs）.Onaverage,1.88typesofocularhypotensiveeyedropshadbeenusedbeforetheswitchtolong-actingcarteolol.Wecomparedintraocularpressure（IOP）readingsobtainedbyGoldmannapplanationtonometerbeforeandafterthechangetolong-actingcarteololeyedrops.WealsoevaluateddierenceinmagnitudeofIOPchangesbetweenayearagoandthepresent.AverageIOP（±SD）beforeandatabout4monthsafterswitchingwas13.5±2.6mmHgand13.8±1.9mmHg,respectively.Although11of26eyesshowedanincreaseafterswitching,thedierencewasnotsignicant（p＝0.354）.Twoof11eyesthatshowedanIOPincreaseafterswitchinghadalsoshowedanincreaseduringthesameseasononeyearpreviously.TherewasnosignicantdierenceinIOPbetweenbeforeandafterswitchingfromstandardtolong-actingcarteololeyedrops.However,severalindividualeyesshowedIOPincreaseafterswitching,thoughtheincreaseseemedtobewithintherangeofseasonalIOPvariation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（8）：11191121,2009〕Keywords：緑内障，カルテオロール，眼圧，比較．glaucoma,carteolol,intraocularpressure,comparison.———————————————————————-Page21120あたらしい眼科Vol.26，No.8，2009（114）そこで，今回は季節変動を考慮し，持続性点眼液への変更による眼圧下降効果を検討した．I対象東邦大学医療センター大橋病院の眼科外来（以下，当科）において，カルテオロール塩酸塩（1日2回点眼）を点眼されていて，持続性点眼液のカルテオロール持続性点眼液に変更した13名26眼を対象とした．点眼液変更は平成19年9月から1月頃にかけて行われ，変更時にはwashout期間なしで切り替えを行った．受診時の年齢分布は4482歳（平均73.8歳）で男性7名，女性6名であった．変更時に使用していた眼圧下降点眼液数はカルテオロール塩酸塩のみの1種が7眼，2種が15眼，3種が4眼で平均1.88種類であった．使用していた点眼液の内訳はラタノプロスト点眼液が16眼，イソプロピルウノプロストンが2眼，ドルゾラミドが1眼であった．緑内障の内訳は原発開放隅角緑内障（POAG）が5例10眼，正常眼圧緑内障（NTG）が7例14眼，高眼圧症（OH）が1例2眼であった．カルテオロール塩酸塩を1年以上当院にて使用されている症例を対象としたが，経過観察中にアセタゾラミド内服を追加した症例，持続性点眼液へ変更するまでの期間に眼圧下降点眼液の変更や追加した症例，内眼手術やレーザー手術を行った症例は今回の対象から除外した．II方法カルテオロール持続性点眼液への変更前2回の平均眼圧と，変更後2回の平均眼圧をレトロスペクティブに比較検討した．季節変動の影響も考慮して，カルテオロール持続性点眼液へ変更する前後と1年前の同時期の眼圧との関連も比較評価した．眼圧値はGoldmann圧平眼圧計を用い，当科受診時に1回のみ座位で測定しその値を評価した．測定眼圧は10時から14時の間に測定し，同一症例での測定時間は一定化した．統計的解析法として，割合の差の検定にはc2検定を用い，平均値の差の検定には，対応のあるt検定および対応のないt検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．III結果カルテオロール持続性点眼液への変更前の平均眼圧±標準偏差は13.5±2.6mmHgであったが，変更後のそれは13.8±1.9mmHgであり，変更前と変更後の値で有意差は認められなかった（対応のあるt検定，p＞0.1）．変更前は来院時に測定された眼圧値3回分の眼圧の平均を，変更後は2回分の眼圧の平均を求め平均眼圧とした．各症例の，眼圧の変動を図1に示した．カルテオロール持続性点眼液への変更で有意差はみられなかったものの，変更後の眼圧が変更前に比べて数値上上昇した症例は26眼中11眼（42.3％）であった．副作用については受診時に調査したが，今回の症例では特にみられなかった．緑内障の病型別による比較（表1）において，POAGでは眼圧上昇が2眼，眼圧下降が5眼，不変が3眼であった．NTGでは眼圧上昇7眼，眼圧下降6眼，不変1眼．OHでは眼圧上昇2眼，眼圧下降0眼，不変0眼であった．病型と眼圧の変化に関連性はみられなかった（c2検定，p＞0.1）．眼圧下降点眼剤数による比較（表2）では，1種類点眼7眼中で眼圧上昇を示したのは2眼，眼圧低下は5眼であった．2種類点眼では15眼中，眼圧上昇は8眼，不変1眼，低下6眼であった．3種類点眼では4眼中，眼圧上昇は1眼，不変3眼であった．眼圧上昇群での平均点眼剤数は1.91種類．眼圧不変群では2.75種類，眼圧下降群では1.55種類であり，点眼剤数と眼圧の変動に関連がみられた（c2検定，p＝0.04）．つぎに季節変動を考慮して，1年前の眼圧との変化を比較した．約1年前に同時期に測定した眼圧は14.2mmHg（秋：9，10，11月冬：12，1，2月）から13.8mmHg（冬春：4，5，6月）という変動をしていた（図2）．今回，カルテオロール持続性点眼液に変更した変更前眼圧79111315171921眼圧（mmHg）投与前投与後図1変更前と変更後の眼圧変化表1緑内障病型による比較眼圧上昇眼圧下降眼圧不変NTG7（4/3）6（2/4）1（0/1）POAG2（2/0）5（1/4）3（3/0）OH2（2/0）0（0/0）0（0/0）症例数（男性/女性）表2点眼剤数による比較1種類2種類3種類眼圧上昇2眼8眼1眼眼圧不変0眼1眼3眼眼圧下降5眼6眼0眼———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.8，20091121（115）は，13.5mmHg（秋冬）から13.8mmHg（冬春）と有意差はみられなかった．約1年前眼圧と今回の点眼変更時の眼圧変動幅を各々の症例別に図3に示した．1年前の眼圧と今回の眼圧の変動幅を比較検討したところ有意差は認められなかった（対応のないt検定，p＝0.060）．持続性点眼液に変更後，眼圧上昇を示したのは13眼であったが，1年前の同時期に眼圧上昇を認めたのは11眼中2眼であった．IV考察カルテオロール持続性点眼液の眼圧下降効果は従来のカルテオロール点眼液と比較して差はないと報告されている2,3）．今回は季節変動を考慮し，約1年前の眼圧変動とカルテオロール点眼液から持続性点眼液への変更における眼圧下降効果を検討したところ，点眼前後で眼圧値に有意な差は認められなかった．したがって，持続性点眼液は従来のカルテオロール点眼液とほぼ同等の眼圧下降効果を示すことが確認されたと考えた．しかし，変更前に比べて変更後に眼圧値が高かった例が26眼中11眼あった．このことが，単に各眼による眼圧変動によるものか他に要因がありうるのか，特に眼圧の季節変動を中心に検討を加えてみた．眼圧の季節変動は夏に比べて冬に0.81.0mmHg程度眼圧が上昇する傾向にあると報告されている4,5）．今回の点眼の変更は秋から春にかけて行われ，季節においても一般的に眼圧は上昇する時期であると考えられる．1年前の同時期の眼圧変動と，今回点眼液切り替え後の変動との間に有意差は認められなかったものの，変更前に比べて変更後に眼圧値が高かった症例が多かったことに影響したものと考えた．井上ら6）はカルテオロール点眼液から持続性点眼液へ今回と同様にwashout期間なしで切り替えた群で検討を行っている．この検討では眼圧測定が点眼液変更後と切り替え時の変動幅を検討し，持続性点眼液への変更で眼圧が有意に下降したと報告している．しかし，眼圧変動が1mmHg以内の症例が投与34カ月後で91.7％と多く，眼圧の変動における季節変動，日日変動，体位変動などを考慮すると臨床的には眼圧は変化しなかったと示されている．点眼剤数と眼圧下降効果による比較において，関連性がみられていた．1種のみだと眼圧下降を示した症例が多く，3種では少ない傾向がみられた．これは，点眼剤数が増加するとアトヒアランスが低下するためと考えられる．しかし，症例数が少ないため，今後さらに症例数を増やしての検討が必要と考えられた．今回，カルテオロール持続性点眼変更時の眼圧変動について眼圧季節変動も考慮に入れた検討を行った．しかし，眼圧は季節変動だけでなく日日変動もあり外来で測定された眼圧は，その患者のその瞬間の眼圧にすぎず，深夜や早朝に眼圧変動が起こっていることも考えられる7）．そのため，カルテオロール点眼液と同様の眼圧下降を認めたカルテオロール持続性点眼液であるが，今後点眼液変更による眼圧下降効果は眼圧の季節変動のみにとどまらず日日変動も考慮し測定していく必要があると考えられた．文献1）生島徹，森和彦，石橋健ほか：アンケート調査による緑内障患者のコンプライアンスと背景因子との関連性の検討．日眼会誌110：497-503,20062）TeiaquadC,RomanetJ-P,NordmannJ-Petal：Eci-encyandsafetyoflong-actingcarteolol1％oncedaily：adouble-masked,randomizedstudy.JFrOphtalmol26：131-136,20033）DemaillyP,AllaireC,TrinquamdC,FortheOnce-dailyCarteololStudyGroup：Ocularhypotensiveecacyandsafetyofoncedailycarteololalginate.BrJOphthalmol85：921-924,20014）佐々木あかね，土坂寿行，金恵媛：緑内障患者における眼圧の季節変動．あたらしい眼科13：281-283,19965）古吉直彦，布田龍佑：眼圧季節変動に関する臨床研究．眼紀37：281-285,19866）井上賢治，野口圭，若倉雅登ほか：原発開放隅角緑内障（広義）患者における持続型カルテオロール点眼薬の短期効果．あたらしい眼科25：1291-1294,20087）原岳，橋本尚子：効率よく日内眼圧測定を行うには？．あたらしい眼科25（臨増）：42-44,20087911眼圧（mmHg）131517192123251年前今回秋冬冬春秋冬冬春図21年前眼圧との比較年前回【冬～春眼圧】―【秋～冬眼圧】－6－4－20246図31年前眼圧との眼圧変動幅比

———————————————————————-Page1（107）11130910-1810/09/\100/頁/JCOPY45回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科26（8）：11131117，2009cはじめに糸状菌による角膜真菌症は，一般的に遷延化しやすい．初期治療に抵抗する症例は31％であり1），角膜真菌症の治療期間は平均2575日と報告されている2,3）．2025％の角膜真菌症では治療的角膜移植を要し，その手術までの期間については19±40日あるいは530日間と報告されている4,5）．今〔別刷請求先〕佐々木香る：〒860-0027熊本市西唐人町39番地出田眼科病院Reprintrequests：KaoruAraki-Sasaki,M.D.,IdetaEyeHospital,39Nishi-Tohjinmachi,Kumamoto860-0027,JAPAN1年以上角膜内に生息したPenicillium属による角膜真菌症の1例山本恭三＊1佐々木香る＊1砂田淳子＊2園山裕子＊1石川章夫＊3刑部安弘＊3天野史郎＊4浅利誠志＊2出田秀尚＊1＊1出田眼科病院＊2大阪大学医学部付属病院臨床検査部＊3東京医科大学病理学講座＊4東京大学医学部眼科学教室KeratomycosisCausedbyPenicilliumsp.SurvivinginCorneaforOver1Year：CaseReportTakamiYamamoto1）,KaoruAraki-Sasaki1）,AtsukoSunada2）,HirokoSonoyama1）,AkioIshikawa3）,YasuhiroOsakabe3）,ShiroAmano4）,SeishiAsari2）andHidenaoIdeta1）1）IdetaEyeHospital,2）DepartmentofMedicalTechnology,OsakaUniversityHospital,3）DepartmentofPathology,TokyoMedicalUniversity,4）DepartmentofOphthalmology,UniversityofTokyoSchoolofMedicine長期間角膜内に生息した角膜真菌症を経験した．症例は78歳，男性，右眼．他院にてPenicillium属による角膜真菌症と診断され，ピマリシンとミカファンギンナトリウム局所頻回投与にて加療されたが寛解・再燃をくり返し，1年以上も上皮欠損が持続するため出田眼科病院を紹介された．薬剤毒性と判断し，抗真菌薬を減量したところ，角膜実質深部の羽毛状病変，endothelialplaqueの出現を認めたため，ボリコナゾール点眼，ピマリシン眼軟膏，イトリゾール内服に変更した．角膜実質表層切除にて採取した組織からPenicillium属が多数分離された．E-testR，ASTYRに基づいた感受性試験で，ボリコナゾールは高い薬剤感受性を示したが，ミカファンギンナトリウムの感受性はボリコナゾールに比して低いことが示された．ボリコナゾールとミコナゾールの頻回点眼にて臨床所見は改善するも，菲薄化が進行し，治療的全層角膜移植を要した．Penicillium属は，感受性の低い抗真菌薬加療によって，1年以上静菌的に角膜内に生息しうることが示唆された．Wereportacaseofkeratitiscausedbyfungusthatsurvivedinthecorneaforalongperiod.Thepatient,a78-year-oldmalediagnosedwithkeratomycosiscausedbyPenicilliumsp.inhisrighteye,wasreferredtous1yearafteronset.Hesueredrepeatedepisodesofkeratomycosisremissionandrelapse,withpersistentepithelialdefect,despitefrequentinstillationoftopicalpimaricinandmicafunginsodium.Hyphalgrowthpatternsandanendothelialplaquedevelopedaftertheeyedropusewastaperedo,sowechangedthetreatmentregimentotopi-calvoriconazole,pimaricinointmentandoralitraconazole.ThePenicilliumsp.wasisolatedfromcornealbiopsies.E-testRandASTYRshowedthatvoriconazolehadhighantifungalactivityincomparisontomicafunginsodium.Theulceratedcorneabecamethinnerdespitefrequentinstillationoftopicalvoriconazoleandmiconazole,sothera-peuticpenetratingkeratoplastywaseventuallyperformed.Penicilliumsp.cansurviveinthecorneaforoverayearwithinsucientlyeectiveantifungaltherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（8）：11131117,2009〕Keywords：角膜真菌症，ペニシリウム，感受性，治療的角膜移植，ボリコナゾール．keratomycosis,Penicillium,antifungalactivity,therapeuticpenetratingkeratoplasty,voriconazole.———————————————————————-Page21114あたらしい眼科Vol.26，No.8，2009（108）回，筆者らは，抗真菌薬を頻回に点眼しているにもかかわらず，1年以上の長期間にわたって穿孔することなく角膜内に生息したPenicillium属による角膜真菌症を経験したので報告する．I症例および所見患者：78歳，男性．主訴：右眼の異物感．内科既往歴：ヘモグロビンA1C（HbA1C）7％前後の糖尿病，高血圧症，狭心症．眼科既往歴：特記すべきことなし．家族歴：特記すべきことなし．現病歴：2007年2月頃に右眼の異物感と充血を自覚したため，近医眼科を受診した．病巣擦過物よりPenicillium属が検出され，角膜真菌症としてピマリシン5％点眼1時間ごと，ミカファンギンナトリウム0.1％点眼1時間ごと，フルコナゾール全身投与で加療された．一旦軽快したが，点眼のコンプライアンスの低下もあり，寛解・再燃をくり返した．1年以上経過するも，上皮欠損が残存するため，加療目的で2008年2月に出田眼科病院（以下，当院）を紹介受診した．角膜掻爬や感受性検査の施行歴はなかった．初診時（第0病日）所見：矯正視力は右眼10cm指数弁，左眼0.8．角膜中央に一部菲薄化を伴う潰瘍と遷延性上皮欠損を認めたが，毛様充血は軽度で，角膜後面沈着物やDescemet膜皺襞，endo-thelialplaque，前房蓄膿は認めなかった（図1）．両眼に軽度の白内障を認めたが，角膜混濁のため，眼底の詳細な観察は不能であった．II治療経過と結果当院初診時，ピマリシン5％点眼1時間ごと，ミカファンギンナトリウム0.1％点眼1時間ごと，レボフロキサシン点眼1日4回を投与されていた．潰瘍底は硬く乾燥した感じであること，辺縁は白く隆起した遷延性上皮欠損様であること，毛様充血や実質内細胞浸潤が非常に軽度であったことから真菌症の活動性は低く，主として薬剤毒性による遷延性角膜上皮欠損と判断し，ピマリシン5％点眼1回/日，ミカファンギンナトリウム0.1％点眼（ファンガードR注射液を生理食塩水で0.1％に調整して使用）6回/日に減量した．治療経過を図2に示す．抗真菌薬減量の翌日（第1病日），臨床所見の急激な悪化を認めた．角膜実質浮腫とともにendothelialplaqueが明瞭となり，毛様充血，流涙が高度となり，上皮欠損部も拡大した（図3）．真菌がまだ生存しているとの判断で，抗真菌療法を強化する目的で，ボリコナゾール1％点眼（ブイフェンドR注射液を生理食塩水で1％に調整して使用）6回/日を追加，ピマリシン眼軟膏3回/日塗布に変更し，イトラコナゾール150mg/日内服に治療を変更した．第8病日には実質浮腫，細胞浸潤は減少し，endothelialplaqueは縮小した．しかし遷延性上皮欠損が持続するため，潰瘍底の壊図1初診時の右眼前眼部写真角膜中央に一部菲薄化を伴う潰瘍と遷延性上皮欠損を認めるが，毛様充血や実質内細胞浸潤が非常に軽度．眼軟膏点眼内服点第病日結膜下注射ピマリシン眼軟膏ピマリシン5ミカファンギンナトリウム0.1ボリコナゾール1ミコナゾール0.1レボフロキサシンイトラコナゾールボリコナゾールボリコナゾール時間ごと1×１時間ごと4×0（初診）18（実質切除）28（実質切除）36（全層移植）図2治療経過図3抗真菌薬減量翌日の前眼部写真角膜実質浮腫，endothelialplaque，毛様充血が高度となり，上皮欠損部が拡大した．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.8，20091115（109）死組織を除去する目的と，真菌の存在部位を確認する目的で，表層角膜切除術を施行し，組織診，培養，感受性試験を行った．組織診では，切除した角膜実質全層にわたってPAS（過ヨウ素酸Schi染色）陽性の菌糸が多数，確認された．角膜切除物および擦過物をSabouraud寒天培地にて26℃で培養し，発育コロニーをラクトフェノールコットンブルー染色にて検鏡したところ，青色の筆状構造がみられ，Penicillium属と同定された（図4）．抗真菌薬感受性試験用キットのE-testR（ABBiodisk社，薬剤濃度勾配法）による最小発育阻止濃度（minimuminhibi-toryconcentration：MIC）測定結果（図5）では，ボリコナゾールのMICが0.125μg/mlと最小であった．ASTYR（極東）によるMIC測定結果では，ミコナゾールとミカファンギンナトリウムのMICは2.0μg/mlであり，ボリコナゾールに比べて感受性は低かった．本菌は，ASTYR本来の方法では測定困難なため，指定の培地で分生子を104個に調整後，各穴に接種し，測定を行った．Penicillium属を含む糸状菌は明確なブレークポイントが定められていないため，「深在性真菌症の診断・治療ガイドライン2007」を参考にし，投薬後の前房内および硝子体内薬剤濃度よりもMICが低いボ42272oab図4表層角膜切除片の組織診と培養結果a：角膜実質切除片の全領域にPAS陽性の菌糸を多数検出．b：Penicillium属が分離・培養された．①：ボリコナゾール②：アムリシンB③：5-FC：フルコナゾール：イトラコナゾール①③②図5EtestRによる感受性試験結果ボリコナゾールの周囲に大きな阻止帯を認めた．接種薬液量：各50μl，培養条件：25℃・3日間，培地：RPMI寒天培地．ab図6全層移植前の前眼部写真と切除組織a：全層移植直前の右眼前眼部写真．角膜中央の遷延性上皮欠損は縮小し，実質内細胞浸潤はごく軽度．b：切除角膜片組織．実質中層に菌糸（矢印）をわずかに認める．———————————————————————-Page41116あたらしい眼科Vol.26，No.8，2009（110）リコナゾールを高感受性，MICが高いミコナゾールとミカファンギンナトリウムを低感受性と判定した．角膜表層切除の翌日，再び臨床所見は悪化した．前房蓄膿，プラーク，毛様充血の悪化を認め，角膜真菌症の活動性が上昇したと思われた．組織診にて，まだ相当量の真菌が生存していたことから，ボリコナゾールの点眼回数を1時間ごとに増加したところ，約2週間で再び臨床所見は改善した．そこで，治療効果判定目的で第28病日に再度角膜実質切除を施行し，切除組織を培養したところ，依然としてPenicil-lium属が分離培養された．感受性試験結果に基づいて，0.1％ミコナゾール（フロリードR注射液を生理食塩水で0.1％に調整して使用）の1時間ごと点眼，ボリコナゾール結膜下注射と全身投与を追加し，臨床所見はさらに改善したが，菲薄化が進行し，患者の強い要望もあったため，第39病日に保存角膜を用いた全層角膜移植を施行した．その切除組織では，角膜実質中層にわずかな菌糸を認めるのみであった（図6）．術後は2カ月かけて抗真菌薬を漸減中止するも真菌症の再発は認めず，抗真菌薬中止5カ月後，新鮮角膜を用いた全層角膜移植と水晶体再建術を施行し，2008年12月20日現在，右眼矯正視力は（0.3×sph＋0.5D（cyl6.0DAx60°）である．III考按真菌の角膜感染が成立した後，真菌因子，薬剤因子，角膜因子が病態の進行に影響を及ぼす．真菌因子は，菌種と菌量であり，薬剤因子は，薬剤感受性，角膜透過性と毒性，角膜因子は，炎症反応の程度や創傷治癒力である．これらのバランスにより遷延化することがある．角膜真菌症の起因菌同定には角膜擦過物の塗抹検査，培養検査が重要であるが，その活動性については臨床所見から推測する必要がある．本症例では，初診時，潰瘍底は硬く乾燥した遷延性上皮欠損様であったこと，毛様充血や実質内細胞浸潤が非常に軽度であったことから薬剤毒性と判断し抗真菌薬を減量したところ，急激に悪化，再燃した．このことから，初診時の病態として，角膜内に真菌は静菌的に生存していたことが示唆された．すなわち1年前に分離されていたPenicillium属が当院初診時まで継続して生息していたと考えられる．Candida属は長期にわたって角膜に生息し，白色針状および分枝状の実質内混濁，無痛性で角膜や前房内に炎症所見が乏しいことを特徴とするinfectiouscrystallinekeratopathyの病態を示しうることが報告されている6）．今回の症例は細隙灯顕微鏡観察にて，crystallinekeratopathyに特徴的な結晶様所見がみられなかったこと，定期的に明らかな炎症所見をくり返していたことなどから，infectiouscrystallinekeratopathyの病態を示さず長期間角膜内に生息したまれな角膜真菌症と考えられた．今回の原因菌が，長期間角膜内に生息した理由として，①原因菌の低い毒性，②低感受性抗真菌薬の使用，③潰瘍底における壊死性物質による創傷治癒阻害と薬剤透過性阻害の3つがあげられる．Penicillium属は，大気中，土壌，植物を中心とした生活環境中に広く生息する糸状菌であるが，Fusarium属やAspergillus属などが角膜破壊傾向が強く，角膜穿孔率が高いのに比して1），増殖が遅く，病原性，活動性が低い．そのため角膜真菌症にしては臨床像が鎮静化されてみえる場合があると思われる．既報のPenicillium属による角膜真菌症によると，難治で角膜移植を要した例もある7,8）が，薬剤のみで比較的速やかに瘢痕治癒した症例もある2,9）．さらに，感受性試験結果から，ボリコナゾールは高い薬剤感受性を，当院初診時まで近医で頻回点眼されていたミカファンギンナトリウムの感受性はボリコナゾールに比して低く，静菌的作用にとどまる可能性が示された．この感受性の低い抗真菌薬使用によって，Penicillium属を静菌的に長期間角膜内に生存させた可能性が示唆される．加えて，長期間の上皮欠損により潰瘍底に壊死物質が蓄積され，これが除去されなかったことによって，抗真菌薬の角膜内移行を妨げたことも，長期生息につながったと考えられる．このように遷延化させないためには，糸状菌に対しても薬剤感受性試験を行うことの重要性が高まりつつある10）．現在，抗菌薬投与の指標として行われている感受性検査は，敗血症や呼吸器感染症などに対する全身投与を考慮したMIC測定であるが，その測定濃度と点眼薬としての用いる濃度とは約10100万倍異なるため薬剤選択の目安にはなるが，実際の臨床効果と必ずしも一致しない．また，糸状菌に対する抗真菌薬の感受性測定はいまだ明確に確立されておらず，現在市販されているキットを用いてすべての薬剤の感受性測定を行うのは困難である．今回は，ミコナゾールおよびミカファンギンナトリウムの感受性傾向を知るため，ASTYRとE-testRとの相関は不確実ではあるが，両キットを併用し測定を行った．一般的にE-testRによる感受性検査結果は，感染性角膜炎の薬剤選択の目安にはなるが，実際の臨床効果と必ずしも一致しないとされている1113）．しかし，本症例では，E-testRで高度感受性を示したボリコナゾールを中心とした抗真菌薬治療に変更してからは徐々に臨床所見も改善し，切除片の病理組織でも菌糸は減少し，その治療効果は明らかであった．糸状菌による角膜炎の視力予後は不良であり，同一菌種であっても感受性に差があることが多い14）ので，ボリコナゾールなどの新しい薬剤も含めた感受性試験のデータ蓄積が必要であると考える．ボリコナゾールは新しいアゾール系の抗真菌薬であり，広い抗真菌スペクトルを有し，従来の抗真菌薬に抵抗性であったFusarium属やAspergillus属にも有効例が報告されている．1％ボリコナゾール点眼は，角膜上皮のタイトジャンクションが障害されていなくても角膜透過性が良好で，安全性———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.8，20091117（111）が高いことが報告されている15）．筆者らが検索した限り，Penicillium属による角膜真菌症に対してボリコナゾール点眼が有効であったという報告はなく，今後は治療薬の選択肢になると考えられた．今回Penicillium属は，感受性の低い抗真菌薬投与の下，1年以上もの間，角膜内に生息しうることが示された．角膜真菌症の遷延化，重症化を防ぐには，感受性試験が必須であり，その治療効果判定には，臨床所見の評価とともに組織採取による診断および培養も重要であると考えられた．文献1）LalithaP,PrajnaNV,KabraAetal：Riskfactorsfortreatmentoutcomeinfungalkeratitis.Ophthalmology113：526-530,20062）妙中直子，日比野剛，福田昌彦ほか：近畿大学眼科で1995年より経験した11例の角膜真菌症の検討．眼紀48：883-886,19973）鈴木崇，宇野敏彦，宇田高広ほか：糸状菌による角膜真菌症における病型と予後の検討．臨眼58：2153-2157,20044）VemugantiGK,GargP,GopinathanUetal：Evaluationofagentandhostfactorsinprogressionofmycotickerati-tis：Ahistologicandmicrobiologicstudyof167cornealbuttons.Ophthalmology109：1538-1546,20025）XieL,DongX,ShiW：Treatmentoffungalkeratitisbypenetratingkeratoplasty.BrJOphthalmol85：1070-1074,20016）MatsumotoA,SanoY,NishidaKetal：Acaseofinfec-tiouscrystallinekeratopathyoccurringlongafterpene-tratingkeratoplasty.Cornea17：119-122,19987）濱生仁子，足立格郁，鈴木克佳ほか：治療的全層角膜移植術が奏効した角膜真菌症の1例．臨眼57：363-366,20038）石倉涼子，池田欣史，山崎厚志ほか：Aspergillus角膜真菌症に対する治療的角膜移植後1年でPenicillium感染を起こした1例．あたらしい眼科25：379-383,20089）高橋信夫，北川和子，桜木章三ほか：角膜真菌症の治療経験．眼紀34：972-979,198310）InoueT,InoueY,AsariSetal：UtilityofEtestinchoos-ingappropriateagentstotreatfungalkeratitis.Cornea20：607-609,200111）QiuWY,YaoYF,ZhuYFetal：Fungalspectrumidentiedbyanewslidecultureandinvitrodrugsuscep-tibilityusingEtestinfungalkeratitis.CurrEyeRes30：1113-1120,200512）LalithaP,ShapiroBL,SrinivasanMetal：AntimicrobialsusceptibilityofFusarium,Aspergillus,andotherla-mentousfungiisolatedfromkeratitis.ArchOphthalmol125：789-793,200713）砂田淳子，上田安希子，井上幸次ほか：感染性角膜炎全国サーベイランス分離菌における薬剤感受性と市販点眼薬のpostantibioticeectの比較．日眼会誌110：973-983,200614）XieL,ZhaiH,ZhaoJetal：AntifungalsusceptibilityforcommonpathogensoffungalkeratitisinShandongProv-ince,China.AmJOphthalmol146：260-265,200815）HariprasadSM,MielerWF,LinTKetal：Voriconazoleinthetreatmentoffungaleyeinfections：areviewofcur-rentliterature.BrJOphthalmol92：871-878,2008＊＊＊