《原著》あたらしい眼科35（10）：1418.1426，2018c網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を対象としたTenon.下投与によるWP-0508ST（マキュエイドR眼注用40.mg）の第III相試験小椋祐一郎＊1飯田知弘＊2伊藤雅起＊3志村雅彦＊4＊1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学＊2東京女子医科大学眼科学教室＊3わかもと製薬株式会社臨床開発部＊4東京医科大学八王子医療センター眼科Phase3ClinicalTrialofSub-Tenon’sInjectionofWP-0508ST（MaQaidROphthalmicInjection40mg）forMacularEdemainRetinalVeinOcclusionYuichiroOgura1）,TomohiroIida2）,MasakiIto3）andMasahikoShimura4）1）DepartmentofOphthalmology&VisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversitySchoolofMedicine,3）ClinicalDevelopmentDepartment,WakamotoPharmaceuticalCo.,LTD.,4）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityHachiojiMedicalCenterC網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫患者C50人を対象に，WP-0508STの有効性および安全性を検討するため多施設共同非遮蔽非対照試験を実施した．WP-0508ST20CmgをCTenon.下に単回投与し，投与後C12週とスクリーニング時の中心窩平均網膜厚の変化量を比較した結果，平均値は.150.0Cμm，95％信頼区間は.200.9..99.1Cμmであった．本治験において，あらかじめ有効性の基準として設定したC95％信頼区間上限の.100Cμmとの差はC1Cμm以内であり，平均値では十分な改善効果が認められ，中心窩平均網膜厚ではスクリーニング時と比較し有意な減少が示された．投与後12カ月までのおもな副作用は，眼圧上昇（14.0％），結膜充血（12.0％），結膜浮腫（10.0％），血中コルチゾール減少（10.0％）および血中トリグリセリド増加（8.0％）であり，水晶体混濁の発現率はC4.0％であった．いずれも軽度または中等度であり，外科的処置は行われなかった．以上より，網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫患者におけるCWP-0508STの有効性および安全性が確認された．CWeCconductedCaCmulticenter,Cnon-masked,CuncontrolledCstudyConC50CRetinalCVeinOcclusion（RVO）patientsCwithmacularedematoinvestigatethee.cacyandsafetyofWP-0508ST（MaQaidRCOphthalmicInjection40mg）.Afterasinglesub-Tenon’sinjectionofWP-0508ST,wecomparedtheamountofchangeinmeancentralmacularthicknessbetweentimeofscreeningand12weekslater.Theresultsrevealedameanvalueof.150.0Cμmanda95％con.denceinterval（CI）of.200.9Cto.99.1Cμm,indicatingthatthedi.erenceinthe95％CIwaswithin1CμmoftheCmaximum95％CCICpreviouslyCsetCasCtheCcriteriaCfore.cacy（.100Cμm）.CInCaddition,CtheCmeanCvalueCdemon-stratedsu.cientimprovement,andthemeancentralmacularthicknessshowedsigni.cantdecreasefromthetimeofCscreening.CTheCmajorCadverseCe.ectsCobservedCupCtoC12CmonthsCpost-administrationCwereCintraocularCpressureincrease（14.0％）,conjunctivalChyperemia（12.0％）,chemosis（10.0％）,CdecreasedCbloodcortisol（10.0％）andCincreasedbloodtriglycerides（8.0％）.Theincidenceoflensopacitywas4.0％.Allcasesweremildtomoderate,sosurgicalCtreatmentCwasCnotCperformed.CTheCaboveCresultsCindicateCthatCWP-0508STCisCe.ectiveCandCsafeCinCRVOCpatientswithmacularedema.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）35（10）：1418.1426,C2018〕Key.words：網膜静脈閉塞症，網膜静脈分枝閉塞症，網膜中心静脈閉塞症，黄斑浮腫，有効性，安全性，トリアムシノロンアセトニド，Tenon.下投与，WP-0508ST．retinalveinocclusion,branchretinalveinocclusion,centralretinalveinocclusion,macularedema,e.cacy,safety,triamcinoloneacetonide,sub-Tenoninjection,WP-0508ST.C〔別刷請求先〕小椋祐一郎：〒467-8601愛知県名古屋市瑞穂区瑞穂町川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学Reprintrequests：YuichiroOgura,M.D.,Ph.D.,CDepartmentofOphthalmology&VisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,1Kawasumi,Mizuho-cho,Mizuho-ku,Nagoya,Aichi467-8601,JAPANC1418（106）はじめに網膜静脈閉塞症（retinalCveinocclusion：RVO）は，高血圧，糖尿病，高脂血症などが危険因子となり，血栓の形成により網膜静脈が閉塞し，網膜に出血，浮腫，毛細血管閉塞などの病態を引き起こす．RVOは網膜中心静脈閉塞症（cen-tralCretinalCveinocclusion：CRVO）と網膜静脈分枝閉塞症（branchCretinalCveinocclusion：BRVO）とに分類される．網膜浮腫が黄斑部に及ぶと黄斑浮腫となり，視力障害の原因となる．黄斑浮腫が遷延すると，慢性的かつ不可逆的な視力障害に至る．RVOによる黄斑浮腫は，糖尿病黄斑浮腫（dia-beticmacularedema：DME）についで頻度が高く，有病率はC40歳以上の成人のC2.1％であることが報告されている1）．RVOの黄斑浮腫の治療には，格子状網膜レーザー光凝固術および硝子体手術が行われてきたが，2001年にCJonasら2）がトリアムシノロンアセトニド（triamcinoloneacetonide：TA）を硝子体内に注射することで，DMEに対する有効性を報告して以来CTAが使用されるようになった．その後，2002年にはCGreenbergら3）がCCRVOに伴う黄斑浮腫に，2004年にはCChenら4）がCBRVOに伴う黄斑浮腫にCTAの硝子体内投与による有効性を報告している．硝子体内投与は低頻度ながらも眼内炎が報告されているため5），国内では感染のリスクを軽減し低侵襲なTAのTenon.下投与（sub-Tenontriamcinoloneacetonideinjection：STTA）が臨床上多用されている．抗CVEGF薬は，特異的にCVEGFを阻害するため浮腫に対する治療効果が大きいが，頻回投与が必要とされていることから，患者への負担軽減および経済性のため，補助的治療としてCSTTAが選択されることもある．TAを有効成分とし無菌的に充.された粉末注射剤であるマキュエイドR（WP-0508）は，硝子体内手術時の可視化を目的に，2010年に手術補助剤として承認され，2012年には硝子体投与によるCDME治療の効能・効果が追加承認されている．さらにC2017年C3月には，Tenon.下投与によるDME，ぶどう膜炎およびCRVOに伴う黄斑浮腫の軽減に対する効能・効果が追加承認された．今回筆者らは，RVOに伴う黄斑浮腫の効能・効果承認のために実施された，多施設共同非遮蔽非対照試験の結果を報告する．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，薬機法，薬事法施行規則，「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」および治験計画書を遵守し実施した．I対象および方法1..実施医療機関および治験責任医師本治験は，2014年C12月.2016年C6月に，表1に示した全国C13医療機関において実施された．治験の実施に先立ち，各医療機関の治験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．C2..対象表2に示したCRVOの分類基準6）に従い，BRVO（半側RVOを含む）およびCCRVOに伴う黄斑浮腫と診断された患者を対象とした．ただし，虚血型のCCRVOは被験者に対する安全性を考慮し，本試験からは除外した．表3にはおもな選択および除外基準を示した．なお開始前に，すべての被験者に対し本治験の内容を十分に説明し，自由意思による治験参加の同意書を得た．C3..試.験.方.法a..治験デザイン本治験は，多施設共同非遮蔽非対照試験とし，単群で実施した（第CIII相試験）．Cb..治験薬・投与方法1バイアル中にCTA40Cmgを含有するCWP-0508STに生理食塩液をC1Cml加え，懸濁液C0.5Cml（TA20Cmg）を対象眼のCTenon.下に単回投与した．方法は以下の手順に従った．抗菌薬および麻酔薬を点眼後，耳側下方の角膜輪部より後方を結膜小切開し，切開創から挿入した鈍針を強膜壁に沿っ表.1治験実施医療機関一覧治験実施医療機関名治験責任医師名＊桑園むねやす眼科竹田宗泰順天堂大学医学部附属浦安病院海老原伸行日本大学病院服部隆幸東京医科大学八王子医療センター野間英孝，安田佳奈子聖路加国際病院大越貴志子独立行政法人国立病院機構東京医療センター野田徹名古屋市立大学病院吉田宗徳名古屋大学医学部附属病院安田俊介大阪市立大学医学部附属病院河野剛也医療法人社団研英会林眼科病院林研医療法人出田会出田眼科病院川崎勉鹿児島大学医学部・歯学部附属病院坂本泰二鹿児島市立病院上村昭典＊治験期間中の治験責任医師をすべて記載した（順不同）．表.2網脈静脈閉塞症の分類基準網膜静脈分岐閉塞症網膜出血または顕微鏡下で観察される網膜静脈閉塞をC1象限以下に認める半側網膜静脈閉塞症網膜出血または顕微鏡下で観察される網膜静脈閉塞はC1象限を超え，4象限未満に認める網膜中心静脈閉塞症網膜出血または顕微鏡下で観察される網膜静脈閉塞はC4象限すべてに認める表.3おもな選択および除外基準選択基準（1）年齢が満C20歳以上（2）スクリーニング検査来院前C52週間以内に，対象眼がCBRVOまたはCCRVOに伴う黄斑浮腫と診断された者（3）対象眼の最高矯正視力（ETDRS）が，35文字からC80文字（小数視力換算でC0.1以上C0.8以下）である者（4）対象眼の中心窩平均網膜厚が，光干渉断層計［スペクトラルドメイン光干渉断層計（SD-OCT）］による測定でC300Cμm以上である者（5）対象眼の眼圧がC21CmmHg以下である者（6）自由意思による治験参加の同意を本人から文書で取得できる者除外基準（1）緑内障，虚血性CCRVO＊，糖尿病網膜症，ぶどう膜炎，加齢黄斑変性症，偽（無）水晶体眼性.胞様黄斑浮腫，重度の黄斑上膜，中心性漿液性網脈絡膜症，虹彩ルベオーシス，強度近視の症状を対象眼に有する（2）いずれかの眼に活動性の眼内炎または非活動性のトキソプラズマ症が認められる（3）血清クレアチニンがC2.0Cmg/dl以上（4）治験薬投与前C52週以内に，対象眼に薬剤の硝子体内投与を実施（5）対象眼に薬剤の硝子体内投与を治験薬投与前C52週以内に実施（6）対象眼に副腎皮質ステロイド薬のCTenon.下または球後への投与を，治験薬投与前C24週以内に実施（7）対象眼にレーザー治療または内眼手術を，治験薬投与前C12週以内に実施（8）副腎皮質ステロイド薬，経口炭酸脱水酵素阻害薬，ワルファリンおよびヘパリンの投与を，治験薬投与前C4週以内に実施（9）妊婦または授乳婦（10）その他，治験責任医師または治験分担医師が不適と判断＊蛍光眼底造影による無灌流領域がC10乳頭面積以上．て押し進め，後部CTenon.に懸濁液を投与した．投与後は抗菌薬にて感染予防処置を行った．C4..検査・観察項目検査・観察スケジュールを表4に示した．スクリーニング時に蛍光眼底造影検査を行い，黄斑浮腫の有無および無灌流領域の面積を判断した．中心窩平均網膜厚は，各実施医療機関で光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）を用いて対象眼の測定を行い，東京女子医科大学に設置されたCOCT判定会において専門家による判定を行った．観察項目はCETDRS（EarlyTreatmentCDiabeticRetinopathyStudy）チャートを用いた最高矯正視力，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数および臨床検査とした．治験薬投与後C12週を観察期間とし，この間は被験者の利益性から必要となる場合を除き，本治験の評価に影響を及ぼす併用治療（レーザー治療，内眼手術，高圧酸素療法，星状神経節ブロック，透析治療）は禁止とした．さらに，治験薬投与後12カ月まで追跡調査を実施した．C5..評価項目および方法a..有効性主要評価項目は，スクリーニング時と比較した投与後C12週（最終評価時）の中心窩平均網膜厚の変化量とし，各評価時期の中心窩平均網膜厚および最高矯正視力の推移と変化量を副次評価項目とした．12週以内に中止または脱落した場合は，もっとも遅くに測定されたデータを最終評価時データとして採用した．中心窩平均網膜厚の変化量は，以下の既報を参考に基準を定めた．1）RVOに対する非投与（Sham）群における中心窩平均網膜厚の変化量の平均値は.85Cμm，95％信頼区間は.101.43.C.68.57μm7），2）RVOにおける抗VEGF薬投与による黄斑浮腫改善の定義として，50Cμm以上の網膜厚の減少を設定した8,9）．これらを指標にC.100μmを臨床的に改善効果が示された基準として設定し，本治験で得られた変化量のC95％信頼区間上限値がC.100Cμm以下であれば，WP-0508STの有効性が確認されたものとした．Cb..安全性治験薬投与後C12カ月までに発現した有害事象のうち，WP-0508STとの因果関係が否定できないものを副作用とし，最高矯正視力，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数および臨床検査の各項目について安全性を評価した．C6..解.析.方.法a..解析対象集団有効性は，最大の解析集団（FullAnalysisSet：FAS）とし，治験実施計画書に適合した解析対象集団（PerCProtocolSet：PPS）についても検討した．安全性は投与が実施され表.4検査・観察スケジュール観察項目スクリーニング時観察期間追跡調査投与日翌日1週4週8週12週中止時6，9，1C2カ月同意取得C●患者背景C●症例登録C●治験薬投与C●眼科検査光干渉断層計測定C●C●C●C●C●C●C●最高矯正視力C●C●C●C●C●C●C●眼圧C●C●C●C●C●C●C●C●細隙灯顕微鏡検査C●C●C●C●C●C●C●C●眼底検査C●C●C●C●C●C●C●眼底撮影C●C●C●蛍光眼底造影検査C●血圧・脈拍数C●C●C●C●臨床検査C●C●C●C●C●診察・問診C●C●C●C●C●C●C●妊娠検査C●併用薬・併用療法の検査C●C●C●C●C●C●C●C●有害事象C●Cたすべての被験者から得られたデータを対象とした．Cb..解.析.方.法中心窩平均網膜厚は，各評価時期および最終評価時おけるスクリーニング時からの変化量について要約統計量を算出し，対応あるCt検定を実施した．検定は両側検定で行い有意水準はC5％とした．最高矯正視力についても中心窩平均網膜厚と同様の解析で実施した．主要評価項目は，最終評価時の中心窩平均網膜厚の変化量についてC95％信頼区間を算出した．CII試.験.成.績1..被験者の内訳被験者の内訳を図1に示した．本治験の参加に同意し，スクリーニング検査を実施した被験者はC56例であり，50例が登録され全例で投与が実施された．このうち，8例が治験薬投与後C12週以内に中止・脱落し，42例がC12週間の観察期間を完了した．中止・脱落となった理由は，有害事象が発現し，治験責任医師または治験分担医師が中止すべきと判断したためがC7例（眼圧上昇，視力悪化などにより併用禁止薬および併用禁止治療が必要と判断），治験開始後に被験者が同意を撤回したためがC1例であった．12週間の観察期を完了したC42例のうち，2例が同意撤回により投与後C12週で本治験を終了した．その後C1例（治験薬投与後C7カ月で治験責任医師の判断で治験終了）を除くC39例がC12カ月までの安全性追跡調査を終了した．解析対象集団CFASの被験者背景を表5に示した．被験者のCRVO罹病期間は平均C2.22カ月であり，病型の内訳はBRVOがC45例，CRVOはC5例であった．C2..有効性投与が実施された被験者C50例のうち，FAS不採用例は認められなかった．1例でスクリーニング検査からC12カ月の追跡調査期間を通じて最高矯正視力検査の測定手順の逸脱があったため，最高矯正視力の有効性解析では当該C1例をPPS不採用とした．したがって，有効性解析対象集団のFASはC50例，PPSはC50例（最高矯正視力の解析ではCPPSはC49例）となった．Ca..主要評価項目に関する結果本治験の主要な解析対象集団CFASにおける，最終評価時の中心窩平均網膜厚を表6に示した．中心窩平均網膜厚の変化量の平均値（95％信頼区間下限.上限）はC.150.0Cμm（.200.9.C.99.1Cμm）であり，信頼区間の上限と設定したC.100Cμmとの差はC1Cμm以内であった．中心窩平均網膜厚はスクリーニング時と比較した対応あるCt検定で有意な減少が認められた（p＜0.001）．なおCPPSはCFASと同一の結果であった．また，病型別での中心窩平均網膜厚の変化量を表7に示した．BRVOがC.152.6μm（C.209.2.C.96.1μm），CRVO8例2例1例投与後12カ月追跡調査終了例数39例性別男C29（58.0）女C21（42.0）登録被験者数治験薬被験者数投与12週観察期間終了例数項目50例50例42例投与12週内中止・脱落例数投与12週時終了例数投与7カ月終了例数図.1被験者の内訳表.5被験者背景（FAS）解析対象被験者数C50C年齢（歳）平均値±標準偏差C64.7±8.0最小.最大47.77RVO罹病期間（カ月）平均値±標準偏差C2.22±2.41最小.最大0.133カ月未満C40（C80.0）3カ月以上C6カ月未満C6（C12.0）6カ月以上C4（8C.0）病型網膜静脈分枝閉塞症C45（90.0）網膜中心静脈閉塞症C5（10.0）中心窩平均網膜厚（μm）平均値±標準偏差C575.3±176.5最小.最大301.1047400Cμm未満C8（C16.0）400Cμm以上C500Cμm未満C11（C22.0）500Cμm以上C600Cμm未満C9（C18.0）600Cμm以上C22（C44.0）最高矯正視力（文字）平均値±標準偏差C67.1±9.5最小.最大41.80眼圧（mmHg）平均値±標準偏差C15.0±2.3最小.最大10.21被験者数（％）が.126.0Cμm（C.194.8.C.57.2Cμm）であった．Cb..副次評価項目に関する結果FASにおける中心窩平均網膜厚および変化量の推移を図2および表8に示した．各評価時期および最終評価時のスクリーニング時からの変化量は，投与後C1週より減少し，投与後のすべての観察期において有意な減少がみられた（いずれもp＜0.001）．また，FASにおける最高矯正視力および変化量の推移を図3および表9に示した．各評価時点におけるスクリーニング時からの中心窩平均網膜厚は，治験薬投与後4週から有意な文字数の改善がみられたが（4週でCp＝0.023，8週およびC12週でCp＝0.001），最終評価時は有意差が認められなかった．なおいずれもCPPSでもCFASと同一の結果であ表.6最終評価時における中心窩平均網膜厚（FAS）中心窩平均網膜厚中心窩平均網膜厚（μm）変化量（μm）被験者数C50C50平均値C±標準偏差C425.4±191.3C.150.0±179.1最小.最大184.0.C1018C.683.0.C31395％信頼区間（下限.上限）C─C.200.9.C.99.1対応あるCt検定p＜C0.001C─表.7最終評価時における病型別中心窩平均網膜厚の変化量平均値±標準偏差最小.最大95％信頼区間病型被験者数（下限.上限）（μm）（μm）（μm）網膜静脈分枝閉塞症C45C.152.6±188.1C.683.0.313.0C.209.2.C.96.1網膜中心静脈閉塞症C5C.126.0±55.4C.197.0.C.69.0C.194.8.C.57.2C中心窩平均網膜厚（μm）8007006005004003002001000スクリーニング時図.2中心窩平均網膜厚の推移（FAS）平均値C±標準偏差．＊＊＊：p＜0.001対応あるCt検定．表.8中心窩平均網膜厚変化量の推移（FAS）1週後4週後8週後12週後最終評価時評価時期評価時期1週後4週後8週後12週後最終評価時被験者数C5046C44C42C50C平均値C±標準偏差（μm）C.84.0±114.1C.124.3±116.4C.167.9±155.0C.192.1±155.5C.150.0±179.1Cった．C3..安全性a..副作用治験薬投与後C12カ月までにC5％以上発現した副作用は，眼圧上昇，結膜充血，結膜浮腫，血中コルチゾール減少および血中トリグリセリド上昇であった（表10）．なお重篤な副作用は認められなかった．治験薬投与後C12週以内に，スクリーニング時に認められた現病の悪化によりC8例が中止に至り，その内訳は，RVOの悪化C4例，一過性の視力低下C3例，黄斑浮腫の悪化C1例であった．これらはいずれも投与対象眼に発現し，程度は軽度から中程度の悪化とされ，治験薬との因果関係は「関係なし」と判定された．Cb..眼圧上昇および水晶体混濁投与対象眼での眼圧上昇はC7例（14.0％）に認められ，その内訳は治験薬投与後C12週までにC5例（10.0％），12週以降12カ月後までにC2例（4.0％）であった．これらC7例の眼圧上昇はC24CmmHg未満がC1例（2％），24CmmHg以上C30CmmHg未満がC5例（10.0％），30CmmHg以上がC1例（2.0％）であった．治験薬投与後C12週までにみられたC5例については，いずれも眼圧下降点眼薬の使用により，転帰は軽快または消失となった．12週以降C12カ月後までのC2例は，被験者への連最高矯正視力（文字）1009080706050403020100スクリーニング時1週後4週後8週後12週後最終評価時評価時期図.3最高矯正視力の推移（FAS）平均値C±標準偏差．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01対応あるCt検定．表.9最高矯正視力変化量の推移（FAS）評価時期1週後4週後8週後12週後最終評価時被験者数C50474442C50C平均値±標準偏差（文字）C1.7±8.1C2.3±6.8C3.9±7.1C4.6±8.1C2.6±9.8C表.10副作用一覧副作用名発現数（％）CMedDRA/Jver.18.150例眼結膜浮腫眼脂水晶体混濁点状角膜炎硝子体.離硝子体浮遊物結膜充血前房内細胞眼圧上昇5例（1C0.0％）1例（2C.0％）2例（4C.0％）2例（4C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）6例（1C2.0％）1例（2C.0％）7例（1C4.0％）眼以外アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例（2C.0％）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加1例（2C.0％）血中コルチゾール減少血中ブドウ糖増加血圧上昇血中トリグリセリド増加血中尿素減少血中尿素増加尿中ブドウ糖陽性白血球数減少好中球百分率増加単球百分率増加リンパ球百分率減少筋骨格痛体位性めまい頭痛5例（1C0.0％）2例（4C.0％）2例（4C.0％）4例（8C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）2例（4C.0％）絡がとれなかったことおよび治験薬投与C12カ月時に眼圧上昇がみられたことから，転帰は不変と判定した．なお，WP-0508ST投与から眼圧上昇が発現されるまでの期間は，平均C100.1日（最小C29日，最大C357日）であり，持続した期間は平均C157日（最小C28日，最大C315日）であった．水晶体混濁はC2例（4％）で発現し，治験薬投与後C57日目およびC169日後にそれぞれC1例が認められ，細隙灯顕微鏡検査による水晶体混濁では，投与後C12カ月の時点でいずれもC1段階の進展であった（WHO分類）．なおすべてにおいて外科的処置は行われなかった．CIII考察RVOは網膜内に分枝した静脈が閉塞するCBRVOと，視神経内で静脈が閉塞するCCRVOとに大別されるが，いずれも黄斑浮腫に起因して視力障害を引き起こす．黄斑浮腫の悪化にはCIL-6やCVEGFなどの炎症性サイトカインが関与するため10），これらを抑制するCTAは有効であることが報告されている11,12）．黄斑浮腫は自然治癒する場合も認められるが，慢性化することも多く症例により予後には大きな違いがある．本治験における罹病期間の平均はC2.22カ月であるが，症状の悪化に伴い投与後C12週以内に中止となったC7例の罹病期間は平均0.86カ月であった．これらの患者は，VEGFや炎症性サイトカインが急激に産生され悪化したと推察された．そのため中止例により信頼区間幅が拡大し，最終評価時におけるC95％信頼区間上限があらかじめ設定した基準に及ばなかったと考えられた．しかし，その差異はC1Cμm以内とわずかであり，（112）投与後C12週における中心窩平均網膜厚はC.192.1Cμmの減少を示し，変化量のC95％信頼区間はC.240.5.C.143.6Cμmと信頼区間上限は.100Cμmを超える改善が示された．また，早期の時点（投与後C1週目）に中止となったC2例を除外した最終評価時の平均値は.163.4Cμm，信頼区間上限はC.114.8μmであり，投与後すべての観察期で中心窩平均網膜厚に有意差が認められたことからも，本治験におけるCWP-0508STの有効性は示されたと判断した．病型別の部分集団におけるそれぞれの中心窩平均網膜厚の変化量を既報と比較すると，TAの硝子体内投与による中心窩平均網膜厚の変化量は，BRVOではC.142Cμm11）およびCRVOではC.196Cμm12）に対し，本治験ではCBRVOはC.152.6μmおよびCCRVOではC.126.0Cμmと，CRVOでは報告された数値よりも改善効果が低かった．この背景には，CRVOの被験者数はわずかC5例であったため，例数不足により十分に評価されなかったことに起因していると考えられた．TAの局所投与は硝子体内やCTenon.下に行われるが，STTAのほうが効果はやや劣る可能性が報告されている13）．STTAは投与されたCTAが強膜や短後毛様動脈を介して脈絡膜に移行するが，硝子体内投与は，TAが病変部である網膜に直接接触するためCSTTAよりも即効性に優れていると考えられる．しかし，本治験において最終評価時の中心窩平均網膜厚の変化量が.150Cμmであったこと，また投与後C12週の結果と比較しても，BRVOではCTAの硝子体内投与の報告11）と同程度であった．そのため，Tenon.下投与においても黄斑浮腫の改善効果は硝子体内投与と同等であることが期待される．硝子体内投与は，Tenon.下投与と比べると眼内炎のリスクが懸念され，またCTAによる眼圧上昇や水晶体混濁の副作用を軽減するためにも，日本ではCTenon.下投与が選択されることが多い．TAの硝子体内投与における眼圧上昇はC33.50％，白内障はC59.83％で発現する報告例があり14,15），またCWP-0508の硝子体内投与16）で報告された眼圧上昇（25.6.27.3％），白内障（15.2.23.5％）と比較しても本治験では半分程度の発現率であった．したがってCWP-0508STのCSTTAによるCRVOに伴う黄斑浮腫の改善は，副作用の軽減を目的とする意味においても十分有用であると考えられる．また，硝子体内投与に比べCSTTAは，外来などで比較的に簡易的に行えるメリットもある．しかし，ステロイドに対し過敏に反応して眼圧が上昇するステロイドレスポンダーが存在し，その頻度は原発開放隅角緑内障およびその血縁者，若年者，高度近視患者，糖尿病患者に多いことが報告されているため17），TAの投与には十分な配慮が必要となる．黄斑浮腫の治療に用いられる抗CVEGF薬は，浮腫を抑制する効果は高いものの，1.2カ月ごとに投与を繰り返す必要がある．一方CTAは抗CVEGF薬と比べ，即効性に劣るが持続期間は約C3カ月と長く，頻回投与が避けられる特徴がある．そこで抗炎症作用を有するCTAと抗CVEGF薬の併用による有効性が検討され，Choら18）はベバシズマブの硝子体内注射とCSTTAを組み合わせることによる中心窩平均網膜厚の改善効果を，またCMoonら19）はCSTTAにより抗CVEGF薬の投与間隔の延長が可能であることを報告している．これらの結果は，抗CVEGF薬による治療が必要とされながらも，長期的な継続使用が困難な患者にとっては一助となるものであろう．したがって，WP-0508STのCSTTAは，RVOに伴う黄斑浮腫治療法の選択肢の拡大に寄与するものである．利益相反：小椋祐一郎，飯田知弘，志村雅彦（カテゴリーCC：わかもと製薬㈱）文献1）YasudaM,KiyoharaY,ArakawaSetal：PrevalenceandsystemicriskfactorsforretinalveinocclusioninageneralJapanesepopulation：theHisayamaStudy.InvestOphthal-molVisSciC51：3205-3209,C20102）JonasCJB,CSofkerA：IntraocularCinjectionCofCcrystallineCcortisoneCasCadjunctiveCtreatmentCofCdiabeticCmacularCedema.AmJOphthalmolC132：425-427,C20013）GreenbergCPB,CMartidisCA,CRogersCAHCetal：IntravitrealCtriamcinoloneacetonideformacularedemaduetocentralretinalveinocclusion.BrJOphthalmolC86：247-248,C20024）ChenCSD,CLochheadCJ,CPatelCCKCetal：IntravitrealCtriam-cinoloneCacetonideCforCischaemicCmacularCoedemaCcausedCbyCbranchCretinalCvainCocclusion.CBrCJCOphthalmolC88：C154-155,C20045）MoshfeghiCDM,CKaiserCPK,CScottCIUCetal：AcuteCendo-phthalmitisCfollowingCintravitrealCtriamcinoloneCacetonideCinjection.AMJOphthalmolC136：791-796,C20036）TheCSCORECStudyCInvestigatorCGroup.CSCORECStudyCReport2：InterobserverCagreementCbetweenCinvestigatorCandCreadingCcenterCclassi.cationCofCretinalCveinCocclusionCtype.OphthalmologyC116：756-761,C20097）OZURDEXCGENEVACStudyGroup：Randomized,Csham-controlledCtrialCofCdexamethasoneCintravitrealCimplantCinCpatientswithmacularedemaduetoretinalveinocclusion.OphthalmologyC117：1134-1146,C20108）KreutzerCTC,CAlgeCCS,CWolfCAHCetal：IntravitrealCbeva-cizumabCforCtheCtreatmentCofCmacularCoedemaCsecondaryCtoCbranchCretinalCveinCocclusion.CBrCJCOphthalmolC92：C351-355,C20089）PriglingerSG1,WolfAH,KreutzerTCetal：IntravitrealbevacizumabCinjectionsCforCtreatmentCofCcentralCretinalCveinocclusion：six-monthCresultsCofCaCprospectiveCtrial.CRetinaC27：1004-1012,C200710）坂本泰二：黄斑浮腫に対する局所ステロイド薬治療．あたらしい眼科27：1333-1337,C201011）TheCSCORECStudyCResearchGroup：ACrandomizedCtrialCcomparingthee.cacyandsafetyofintravitrealtriamcin-oloneCwithCstandardCcareCtoCtreatCvisionClossCassociatedCwithCmacularCedemaCsecondaryCtoCbranchCretinalCveinCocclusion.ArchOphthalmolC127：1115-1128,C200912）TheCSCORECStudyCResearchGroup：ACrandomizedCtrialCcomparingthee.cacyandsafetyofintravitrealtriamcin-oloneCwithCstandardCcareCtoCtreatCvisionClossCassociatedCwithCmacularCedemaCsecondaryCtoCcentralCretinalCveinCocclusion.ArchOphthalmolC127：1101-1114,C200913）CardilloJA,MeloLA,CostaRAetal：Comparisonofintra-vitrealCversusCposteriorCsub-Tenon’sCcapsuleCinjectionCofCtriamcinoloneacetonidefordi.usediabeticmacularedema.OphthalmologyC112：1557-1563,C200514）DiabeticCRetinopathyCClinicalCResearchNetwork：Ran-domizedCtrialCevaluatingCranibizumabCplusCpromptCorCdeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordia-beticCmacularCedema.COphthalmologyC117：1064-1077,201015）DiabeticCRetinopathyCClinicalCResearchNetwork：Three-yearfollowupofarandomizedtrialcomparingfocal/gridphotocoagulationandintravitrealtriamcinolonefordiabet-icmacularedema.ArchOphthalmolC127：245-251,C200916）小椋祐一郎，坂本泰二，吉村長久ほか：糖尿病黄斑浮腫を対象としたCWP-0508（マキュエイドCR硝子体内投与）の第II/III相試験．あたらしい眼科31：138-146,C201417）RazeghinejadCMR,CKatzLJ：Steroid-inducedCiatrogenicCglaucoma.OphthalmicRes47：66-80,C201218）ChoCA,CChoiCKS,CRheeCMRCetal：CombinedCtherapyCofCintravitrealbevacizumabandposteriorsubtenontriamcin-oloneinjectioninmacularedemawithbranchretinalveinocclusion.JKoreanOphthalmolSocC53：276-282,C201219）MoonJ,KimM,SagongM：Combinationtherapyofintra-vitrealCbevacizumabCwithCsingleCsimultaneousCposteriorCsubtenonCtriamcinoloneCacetonideCforCmacularCedemaCdueCtobranchretinalveinocclusion.EyeC30：1084-1090,C2016＊＊＊
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非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫を対象としたTenon囊下投与によるWP-0508ST（マキュエイド®眼注用40mg）の第III相試験
2018年4月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科35（4）：552.559，2018c非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫を対象としたTenon.下投与によるWP-0508ST（マキュエイドR眼注用40.mg）の第III相試験後藤浩＊1志村雅彦＊2宮井裕子＊3飯田知弘＊4＊1東京医科大学臨床医学系眼科学分野＊2東京医科大学八王子医療センター眼科＊3わかもと製薬株式会社臨床開発部＊4東京女子医科大学眼科学教室Phase3ClinicalTrialofSub-TenonInjectionofWP-0508ST（MaQaidROphthalmicInjection40mg）forMacularEdemainNoninfectiousUveitisHiroshiGoto1）,MasahikoShimura2）,HirokoMiyai3）andTomohiroIida4）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityHachiojiMedicalCenter,3）ClinicalDevelopmentDepartment,WakamotoPharmaceuticalCo.,Ltd.,4）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversityWP-0508ST（マキュエイドR眼注用C40Cmg）のCTenon.下投与における有効性および安全性を確認するため，非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫を有する患者C40例を対象に，多施設共同非遮蔽非対照試験を実施した．投与後C8週における中心窩網膜厚のスクリーニング時からの変化量は，臨床的に有効であると判断される基準として設定したC95％信頼区間の上限値.50Cμmを上回る改善であった．また，投与後C12週までの中心窩網膜厚，最高矯正視力および炎症スコア（前房細胞数および前房フレア）の推移において，スクリーニング時と比較して有意な改善が認められた．おもな副作用としては，眼圧上昇（15.0％），血中コルチゾールの減少（10.0％）および水晶体混濁進展（5.0％）がみられた．眼圧上昇例は眼圧下降薬の点眼または内服によりコントロール可能であった．水晶体混濁例は白内障手術に至ったが，視力予後は良好であった．WP-0508STは非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫治療の選択肢として有用であると考えられる．ToCevaluateCtheCe.cacyCandCsafetyCofCsub-TenonCinjectionCofCWP-0508ST（MaQaidRCOphthalmicCInjection40Cmg）,CweCconductedCaCmulticenter,Copen-label,CuncontrolledCstudyConC40CsubjectsCwithCmacularCedemaCinCnon-infectiousuveitis.Theresultsindicatedthatthechangeincentralmacularthickness（CMT）at8weeksaftertheadministrationshowedimprovementexceedingtheupperlimitofthe95％con.denceintervalof.50Cmm,thecri-terionCforCclinicalCe.ectiveness.CInCaddition,CCMT,Cbest-correctedCvisualCacuityCandCin.ammationCscore（anteriorchamberCcellCcountCandCanteriorCchamberC.are）observedCupCtoC12CweeksCpost-administrationCindicatedCaCsigni.-cantCimprovementCfromCbaseline.CTheCmainCadverseCdrugCreactionsCwereCelevatedCintraocularCpressure（15.0％）,decreasedbloodcortisol（10.0％）,andprogressionoflensopacity（5.0％）.Itwaspossibletocontroltheintraocularpressurewiththeeyedropsorinternalmedicinesforglaucoma.Thecaseswithlensopacityrequiredcataractsur-gery,CbutCtheCprognosisCforCvisualCacuityCwasCsatisfactory.CTheseCresultsCsuggestCthatCWP-0508STCisCanCe.ectiveCtherapeuticoptionforthetreatmentofmacularedemainnoninfectiousuveitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）35（4）：552.559,C2018〕Key.words：非感染性ぶどう膜炎，黄斑浮腫，トリアムシノロンアセトニド，Tenon.下投与，有効性，安全性，WP-0508ST．noninfectiousCuveitis,CmacularCedema,CtriamcinoloneCacetonide,Csub-tenonCinjection,e.cacy,Csafety,CWP-0508ST.C〔別刷請求先〕後藤浩：〒160-0023東京都新宿区西新宿C6-7-1東京医科大学臨床医学系眼科学分野Reprintrequests：HiroshiGoto,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity.6-7-1Nishi-Shinjyuku,Shinjyuku,Tokyo160-0023,JAPAN552（134）はじめにぶどう膜炎は，その病因から非感染性ぶどう膜炎と感染性ぶどう膜炎に分類されるが，2009年の日本眼炎症学会によるわが国におけるぶどう膜炎の原因疾患調査では，サルコイドーシス，Vogt-小柳-原田病，急性前部ぶどう膜炎など，その上位はいずれも非感染性ぶどう膜炎が占めていた1）．非感染性ぶどう膜炎の治療としては，第一に副腎皮質ステロイド薬（ステロイド）の局所投与または内服が行われ，これらの治療で効果不十分の場合にはシクロスポリン，メトトレキサートなどの免疫抑制薬治療が行われるのが一般的である2）．ステロイドによる治療においても，可能な限り局所投与での治療から試みることが原則となる3）．ぶどう膜炎はその原因にもよるが予後不良に至ることも珍しくなく，ぶどう膜炎患者の約C35％が重度の視覚障害あるいは社会的失明に至ることが報告されている4,5）．一方，ぶどう膜炎患者の約C3割が黄斑浮腫を伴うことが知られている4）．黄斑浮腫の慢性化は視細胞に不可逆的な障害をきたし，恒久的な視力障害に至ることが危惧されるため，治療時期を逃がさずに黄斑浮腫を抑制することが重要である．トリアムシノロンアセトニド（triamcinoloneCacetonide：TA）を有効成分としたCWP-0508ST（マキュエイドCR眼注用40Cmg）は，硝子体手術時の硝子体可視化薬および硝子体内投与による糖尿病黄斑浮腫治療薬として製造販売承認を取得しており，2017年C3月にCTenon.下の投与経路において「糖尿病黄斑浮腫，網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫及び非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の軽減」の効能・効果の追加承認を取得した．本報告では，「非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の軽減」の効能・効果承認のために実施された多施設共同非遮蔽非対照試験の結果を報告する．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，薬事法，薬事法施行規則，「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」，ならびに治験実施計画書を遵守し実施された．CI対象および方法1..実施医療機関および治験責任医師本治験はC2015年C1月.2016年C7月に全国C13医療機関において，各々の治験責任医師のもと実施された（表1）．試験実施に先立ち，各医療機関の治験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．C2..対象対象患者は，活動性の眼感染（ウイルス，細菌，真菌，寄生虫，原虫など）を除いた，非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫を有する患者とした．おもな選択・除外基準は表2に示した．本治験の開始に先立ち，すべての被験者に対して試験の内容を十分に説明し，自由意思による治験参加の同意を本表.1治験実施医療機関一覧治験実施医療機関名治験責任医師名＊北海道大学病院南場研一東北大学病院丸山和一順天堂大学医学部附属浦安病院海老原伸行日本医科大学付属病院堀純子東京医科大学病院毛塚剛司東京大学医学部附属病院蕪城俊克東京医科歯科大学医学部附属病院高瀬博東京慈恵会医科大学附属病院酒井勉，久米川浩一名古屋市立大学病院吉田宗徳JCHO大阪病院大黒伸行山口大学医学部附属病院園田康平，柳井亮二宮田眼科病院宮田和典淀川キリスト教病院中井慶＊治験期間中の治験責任医師をすべて記載した（順不同）．人から文書にて取得した．C3..試.験.方.法a..治験デザイン本治験は，多施設共同非遮蔽非対照試験として実施した．Cb..治験薬・投与方法1バイアル中にCTAC40Cmgを含有するCWP-0508STに生理食塩液をC1Cml加え，懸濁液C0.5Cml（TA20Cmg）を対象眼のCTenon.下に単回投与した．方法は以下の手順に従った．抗菌薬および麻酔薬を点眼後，結膜円蓋部下耳側に剪刀を用いて小切開を加え，切開創から挿入した鈍針を強膜壁に沿って眼球後方まで針先を押し進め，後部CTenon.に懸濁液を投与した．投与後は抗菌薬の点眼による感染予防処置を行った．C4..検査・観察項目検査・観察スケジュールを表3に示した．まず，蛍光眼底造影検査によって黄斑浮腫の有無を確認し，選択基準の判定および糖尿病網膜症などの除外基準の判定を行った．中心窩網膜厚は光干渉断層計（opticalCcoherenceCtomography：OCT）を用い，中心窩から半径C0.5Cmm範囲の平均網膜厚の値を評価した．なお，実施医療機関で撮像されたCOCT画像については，東京女子医科大学に設置されたCOCT判定会にて専門家による判定が行われた．最高矯正視力の測定はEarlyCTreatmentCDiabeticCRetinopathyCStudy（ETDRS）チャートを用いて行った．その他，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数および臨床検査を観察項目とした．投与後に認められた臨床上好ましくない疾病あるいは徴候を収集し，有害事象として評価した．なお，投与後C12週までを「観察期間」とし，対象疾患に対する併用治療（ステロイドの全身投与や抗CVEGF薬の局所投与，硝子体手術，レーザー治療など）および視力に影響を及ぼす可能性のある処置（白内障手術，緑内障手術など）を禁止とした．ただし，表.2おもな選択および除外基準選択基準（1）年齢がC20歳以上C80歳未満（2）対象眼が非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫と判断された者（3）対象眼の視力がCETDRS視力表を用いてC20文字からC80文字（小数視力換算でC0.05以上C0.8以下）（4）対象眼の中心窩網膜厚が，OCTによる測定でC300Cμm以上（5）対象眼の眼圧がC21CmmHg以下（6）自由意思による治験参加の同意を本人から文書で取得できる者除外基準（1）対象眼に，網膜静脈閉塞症，糖尿病網膜症，加齢黄斑変性症，偽（無）水晶体眼性.胞様黄斑浮腫，重度の黄斑虚血，重度の黄斑上膜，中心性漿液性網脈絡膜症，虹彩ルベオーシスまたは強度近視の症状を有する（2）対象眼に，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査またはCOTCによる中心窩網膜厚の評価および測定が困難なほどの透光体混濁（網膜前・硝子体出血，または水晶体混濁など）を認める（3）対象眼に，角膜上皮.離または角膜潰瘍を有する（4）対象眼に，緑内障，高眼圧症または既往歴を有する（5）対象眼に眼内悪性リンパ腫を有する（6）コントロール不能な全身性疾患を有する（7）全身衰弱，重篤な心疾患，重篤な脳血流障害または肝硬変を有する（8）対象眼への硝子体手術が治験薬投与前C52週以内に実施（9）対象眼への副腎皮質ステロイド薬のCTenon.下または球後への投与が治験薬投与前C24週以内に実施（10）対象眼への薬剤の硝子体内投与が治験薬投与前C24週以内に実施（11）免疫抑制薬，免疫調節薬，代謝拮抗薬またはアルキル化薬の投与が治験薬投与前C24週以内に実施（12）対象眼へのレーザー治療または内眼手術が，治験薬投与前C12週以内に実施（13）副腎皮質ステロイド薬，経口炭酸脱水酵素阻害薬，抗CTNF-a抗体薬，ワルファリンまたはヘパリンの投与が，治験薬投与前C4週以内に実施（14）妊婦または授乳婦（15）その他治験医師または治験分担医師が不適と判断表.3検査・観察スケジュール観察項目スクリーニング時観察期間追跡調査投与日翌日週1週4週8週12中止時6，9，1C2カ月同意取得C●患者背景C●症例登録C●治験薬投与C●眼科検査光干渉断層計測定C●C●C●C●C●C●C●最高矯正視力C●C●C●C●C●C●C●眼圧C●C●C●C●C●C●C●C●細隙灯顕微鏡検査C●C●C●C●C●C●C●C●眼底検査C●C●C●C●C●C●C●眼底撮影C●C●C●C●蛍光眼底造影検査C●血圧・脈拍数C●C●C●C●臨床検査C●C●C●C●C●診察・問診C●C●C●C●C●C●C●妊娠検査C●併用薬・併用療法の検査C●C●C●C●C●C●C●C●有害事象C●C表.4前房細胞数の判定基準スコア00.5＋1＋2＋3＋4＋SUNCWorkingCGroupによるスコア分類（視野サイズは縦C1CmmC×横C1Cmmのスリット光）被験者の利益性を優先し治療が必要とされた場合は本治験を中止・終了とした．C5..評価項目および方法a..有効性主要評価項目は，中心窩網膜厚のスクリーニング時からの変化量とした．臨床的に有効であると判断される基準をC.50Cμmと設定し，95％信頼区間の上限がC.50Cμmを上回る改善であればCWP-0508STの有効性が確認されるものとした．評価時点は投与後C8週とし，8週より前に中止または脱落した症例についても最終検査日のデータを評価に含めた．副次的評価項目は，中心窩網膜厚の推移，EDTRSチャートによる最高矯正視力の推移，炎症スコア（前房細胞数，前房フレア）の投与後C12週までの推移とした．Cb..安全性投与後C12カ月までに発現した有害事象および副作用，最高矯正視力，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数，臨床検査の各項目を評価した．C6..解.析.方.法a..解析対象集団主要な有効性解析対象集団は，最大の解析対象集団（fullanalysisCset：FAS）とし，治験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS）についても検討した．安全性の解析は，治験薬の投与が行われたすべての症例を対象とした．Cb..解.析.方.法主要評価項目は，中心窩網膜厚の変化量について要約統計量およびC95％信頼区間を算出した．副次的評価項目は，中心窩網膜厚および最高矯正視力について，各評価時点における要約統計量を算出し，対応あるCt検定を実施した．また，炎症性スコアはCStandardizedCUveitisCNomenclature（SUN）ワーキンググループが報告した基準（表4および表5）6）に従ってスコア化し，Wilcoxonの符号付順位和検定を行った．検定は両側検定で行い，有意水準は5％とした．C表.5前房フレアの判定基準II試.験.成.績1..被験者の内訳被験者の内訳を図1に示した．本治験の参加に同意し登録された被験者数はC41例であった．登録された被験者のうち1例が治験薬投与前に黄斑浮腫が改善したため投与未実施となり，投与実施被験者数はC40例となった．そのうちC6例が投与後C12週以内に中止・脱落し，12週間の観察期を完了した被験者数はC34例であった．投与後C12週以内の中止・脱落理由は，「有害事象の発現により併用禁止薬又は併用禁止療法の処置の必要性が生じたため」がC4例，「黄斑浮腫の再発及び合併症の治療のため」がC2例であった．12週間の観察期を完了したC34例は投与後C6カ月，9カ月の追跡調査へ移行し，投与後C12カ月の追跡調査終了前に同意撤回したC2例を除くC32例が全追跡調査を終了した．被験者背景（FAS）を表6に示した．表.6被験者背景（FAS）項目例数解析対象被験者数C39男11（28.2％）性別女28（71.8％）平均値±標準偏差C59.5±15.22年齢（歳）［最小値.最大値］［23.78］サルコイドーシス13（33.3％）Vogt-小柳-原田病1（2.6％）Behcet病4（10.3％）ぶどう膜炎の原因分類その他21（53.8％）急性前部ぶどう膜炎2（9.5％）炎症性腸疾患に伴うぶどう膜炎1（4.8％）分類不能のぶどう膜炎18（85.7％）ぶどう膜炎罹病期間（年）平均値±標準偏差C3.95±5.376ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫罹病期間（年）平均値±標準偏差C1.93±4.433平均値±標準偏差C484.5±189.54中心窩網膜厚（μm）［最小値.最大値］［307.1351］平均値±標準偏差C64.2±12.44最高矯正視力（文字）［最小値.最大値］［32.80］平均値±標準偏差C14.2±2.74眼圧（mmHg）［最小値.最大値］［9.20］020（C51.3％）C0.5＋8（2C0.5％）C前房細胞数C1＋2＋8（2C0.5％）C2（5C.1％）C3＋1（2C.6％）C炎症スコア4＋0（0C.0％）029（C74.4％）C1＋9（2C3.1％）C前房フレアC2＋1（2C.6％）C3＋0（0C.0％）C4＋0（0C.0％）2..有効性投与が実施された被験者C40例のうち，1例で除外基準に抵触（投与前より経口炭酸脱水酵素阻害薬使用）があり，FASおよびCPPS不採用となった．有効性データの取り扱いはすべてCFASとCPPSで同一であった．Ca..主要評価項目に関する結果評価時の中心窩網膜厚およびスクリーニング時からの変化量の結果を表7に示した．中心窩網膜厚のスクリーニング時からの変化量は，C.114.0（C.160.9.C.67.1）μm［平均値（95％信頼区間下限.上限）］であり，95％信頼区間の上限はあらかじめ設定した基準である.50Cμmを上回る改善が認められた．Cb..副次的評価項目に関する結果投与後C12週までの中心窩網膜厚の推移を図2に，変化量を表8に示した．各評価時点の中心窩網膜厚は，スクリーニング時：484.5C±189.54Cμm（平均値C±標準偏差，以下同様）投与後C1週：405.0C±191.24Cμm，4週：381.9C±162.26Cμm，，8週：374.5C±135.57Cμm，12週：371.8C±153.11Cμmと，スクリーニング時に比較していずれの評価時点においても有意な改善がみられた（すべてp＜0.001）．投与後C12週までの最高矯正視力の推移を図3に，変化量を表9に示した．各評価時点のスクリーニング時からの最高矯正視力は，スクリーニング時：64.2C±12.44文字，投与後1週：69.1C±11.49文字，4週：72.6C±9.89文字，8週：74.1C±9.99文字，12週：74.9C±9.10文字と，スクリーニング時に比較していずれの評価時点においても有意な改善がみられた（すべてp＜0.001）．投与後C12週までの炎症スコア（前房細胞数，前房フレア）表.7評価時の中心窩網膜厚（FAS，解析対象被験者数39例）中心窩網膜厚中心窩網膜厚変化量平均値±標準偏差対応あるCt検定平均値±標準偏差スクリーニング時評価時C［95％信頼区間（下限.上限）］.114.0±144.59484.5±189.54C370.5±128.89p＜0.001C［.160.9.C.67.1］（単位：μm）70010090中心窩網膜厚（μm）600最高矯正視力（文字）80706050403020500400300200100100スクリー1週後4週後8週後12週後0スクリー1週後4週後8週後12週後ニングニング評価時期評価時期図.2中心窩網膜厚の推移（FAS）図.3最高矯正視力の推移（FAS）平均値±標準偏差．＊＊＊：p＜0.001，対応あるCt検定．平均値±標準偏差．＊＊＊：p＜0.001，対応あるCt検定．表.8中心窩網膜厚変化量の推移（FAS）評価時期1週後4週後8週後12週後解析対象被験者数C39C35C35C33中心窩網膜厚変化量（μm，平均値C±標準偏差）C.79.5±84.61C.110.3±111.91C.121.5±150.23C.115.3±115.85表.9最高矯正視力変化量の推移（FAS）評価時期1週後4週後8週後12週後解析対象被験者数C39C35C35C33最高矯正視力変化量（改善文字数，平均値±標準偏差）C4.9±7.04C8.4±7.76C10.3±8.32C9.8±8.68Cの推移を図4および図5に示した．前房細胞数の推移については，スクリーニング時に比較していずれの評価時点においても有意な改善がみられた（すべてCp＜0.001）．前房フレアの推移については，投与後C1日およびC1週では有意な改善がみられなかったものの，投与後C4週，8週，12週においては有意な改善がみられた（すべてp＜0.01）．C3..安全性a..副作用有害事象のうち被験薬との因果関係が否定できないものを副作用とし，結果を表10に示した．投与後C12カ月までに発現した副作用はC40例中C12例（30.0％）であり，発現率C5.0％以上の副作用は，眼圧上昇C6例（15.0％），血中コルチゾール減少C4例（10.0％），水晶体混濁C2例（5.0％）であった．血中コルチゾール減少については，いずれも軽度および投与初期の一過性の発現であり処置なしで回復した．投与後C12週以内に有害事象が発現し，中止に至った被験者について，いずれも治験薬との因果関係は認められなかった．ニング評価時期図.4前房細胞数の推移（FAS）平均値±標準偏差．###：p＜0.001，Wilcoxonの符号付順位和検定．表.10副作用一覧器官別大分類（SOC）発現率基本語（PT）発現例数（％）解析対象被験者数C40眼障害結膜出血C1C2.5眼痛C1C2.5水晶体混濁C2C5.0網膜出血C1C2.5視力低下C1C2.5眼圧上昇C6C15.0臨床検査血中コルチゾール減少C4C10.0血中ブドウ糖増加C1C2.5血中トリグリセリド増加C1C2.5CMedDRA/Jver.18.1Cb..眼圧上昇に関する評価眼圧上昇が認められたC6例の内訳は，24CmmHg以上C30mmHg未満がC3例，30CmmHg以上がC2例，眼圧上昇の程度不明がC1例であった．投与から眼圧上昇発現日までの期間は56.0（8.98）日［平均値（最小値.最大値），以下同様］であり，眼圧上昇の持続期間はC194.5（28.345）日であった．6例のうち，無処置で消失したC1例を除くC5例では眼圧下降薬の点眼または内服により転帰は消失または軽快となり，ろ過手術などの外科的処置に至った症例はみられなかった．Cc..水晶体混濁に関する評価水晶体混濁の進展が認められたC2例の投与から混濁の進展が認められるまでの期間は，231.5（218およびC245）日［平均（最小値および最大値）］であった．WHO分類7）を用いた進展段階判定では，それぞれ混濁なしまたは軽度からC1段階の進展であった．これらC2例については白内障手術が施行され，1例は入院を伴う白内障手術のため重篤な副作用と判断スクリー1日後1週後4週後8週後12週後ニング評価時期図.5前房フレアの推移（FAS）平均値±標準偏差．##：p＜0.01，Wilcoxonの符号付順位和検定．された．手術後の転帰は消失であった．CIII考察非感染性ぶどう膜炎の原因は，Behcet病，Vogt-小柳-原田病，サルコイドーシスなど，多くの場合が全身疾患と関連しており1），自己免疫反応などにより産生された炎症性因子が血液を介してぶどう膜組織に到達し，眼内炎症を惹起しているものと考えられる．ぶどう膜炎の遷延により，眼内にサイトカインなどを産生する炎症細胞の浸潤に加え，壊死細胞や滲出液が貯留する．とくに黄斑部には滲出液が生じやすく，大部分は中心窩周囲の内顆粒層と外網状層に滲出液が貯留し，.胞様黄斑浮腫となることが多い．黄斑浮腫は原疾患によって発生頻度や性状が異なることが知られているが，たとえばCBehcet病ではびまん性黄斑浮腫または.胞様黄斑浮腫を生じる可能性がある．TAには炎症性物質の産生抑制作用のほか，血管透過性亢進抑制および血液網膜関門の破綻を改善する作用機序があり，ぶどう膜炎に併発する黄斑浮腫に対しても有効であると考えられている8,9）．TAの黄斑浮腫治療としては，2001年にCJonas10）が糖尿病黄斑浮腫を対象としてCTA硝子体内投与により浮腫が軽減することを報告して以来，国内外での報告が相つぎ，ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫に対しても多くの報告でCTAのCTenon.下および硝子体内投与の有効性が確認されている11,12）．Sugarら13）は非感染性ぶどう膜炎患者にフルオシノロンの眼内インプラント治療を行った結果，中心窩網膜厚がC20％以上改善した患者群では，平均C11.0文字の最高矯正視力の改善を報告している．本治験ではこの報告を参考に中心窩網膜厚の変化量のC95％信頼区間の上限をC.50Cμmとして設定した．その結果，主要評価項目である中心窩網膜厚の変化量は基準を上回る.67.1Cμmの改善を示し，WP-0508STの有効性が確認された．また，最高矯正視力の変化量は，投与後C（140）12週で平均C9.7文字とCETDRS視力表で約C2段階（10文字）に相当する改善が認められ，Sugarら13）の報告と同様，中心窩網膜厚の改善に伴う視力の改善が確認され，その改善値もほぼ同様の結果となった．炎症スコア（前房細胞数，前房フレア）についても有意な改善が認められ，前眼部炎症に対する抑制効果が示された．安全性については，TAの眼内投与におけるおもな副作用として眼圧上昇や水晶体混濁が知られている．Levinら14）はTAのCTenon.下投与における眼圧上昇の発現率はC47眼中9眼（19％）であったことを報告しており，本治験においても同程度の発現頻度であった．もともとぶどう膜炎では，その合併症として眼圧上昇をきたすことがあるため15），WP-0508STの使用に際しては眼圧コントロール不良な患者やステロイドレスポンダーへの投与を避けること，また眼圧上昇の徴候がみられた場合は速やかに眼圧下降薬点眼による治療を行うことなどの十分な注意が必要である．水晶体混濁について吉村ら16）は，TATenon.下投与後C44眼中C8眼（18％）に後.下白内障が認められ，その発症時期は平均で投与後8.8カ月であったと報告している．本治験における水晶体混濁進展時期は，平均で投与後C8.3カ月であり，吉村らの報告と類似していた．このようにCTACTenon.下投与による白内障の発症および進展は，投与から時間が経過した後に認められていることから，WP-0508ST投与後は長期的な経過観察が必要であると考えられる．何らかの病原性微生物によって発症する感染性ぶどう膜炎に対してステロイドを使用することは，炎症の増悪や病巣の拡大など重篤な副作用が懸念されることから17），ぶどう膜炎の診断は慎重に行い，感染性ぶどう膜炎が疑われる場合には安易にCWP-0508STを使用しないことが重要であることはいうまでもない．以上，WP-0508STの非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の改善効果が確認された．また，視力障害や失明のリスクを考えると，その副作用は十分忍容されるものと考えられ，WP-0508STの本疾患に対する有用性が示された．利益相反：後藤浩，志村雅彦，飯田知弘：カテゴリーCC：わかもと製薬㈱文献1）OhguroN,SonodaKH,TakeuchiMetal：The2009pro-spectiveCmulti-centerCepidemiologicCsurveyCofCuveitisCinCJapan.JpnJOphthalmol56：432-435,C20122）蕪木俊克：ぶどう膜炎の最近の治療．眼科C50：435-443,C20083）蕪木俊克：これからの非感染性ぶどう膜炎の治療戦略．あたらしい眼科34：505-511,C20174）RothovaA,Suttorp-vanSchultenMS,FritsTre.ersWetal：CausesCandCfrequencyCofCblindnessCinCpatientsCwithCintraocularCin.ammatoryCdisease.CBrCJCOphthalmolC80：C332-336,C19965）NussenblattCRB：TheCnaturalChistoryCofCuveitis.CIntCOph-thalmol14：303-308,C19906）JabsCDA,CNussenblattCRB,CRosenbaumCJT：Standardiza-tionCofCuveitisCnomenclatureCforCreportingCclinicalCdata.CResultsCofCtheCFirstCInternationalCWorkshop.CAmCJCOph-thalmol140：509-516,C20057）ThyleforsB,ChylackLTJr,KonyamaKetal：Asimpli-.edCcataractCgradingCsystem.COphthalmicCEpidemiolC9：C83-95,C20028）橋田徳康：ステロイドなどの局所投与（点眼と眼周囲注射）．あたらしい眼科34：469-474,C20179）FlomanCN,CZorCU：MechanismCofCsteroidCactionCinCocularin.ammation：InhibitionCofCprostaglandinCproduction.CInvestOphthalmolVisSci16：69-73,C197710）JonasCJB,CSofkerCA：IntraocularCinjectionCofCcrystallineCcortisoneCasCadjunctiveCtreatmentCofCdiabeticCmacularCedema.AmJOphthalmolC132：425-427,C200111）OkadaCAA,CWakabayashiCT,CMorimuraCYCetCal：Trans-Tenon’sCretrobulbarCtriamcinoloneCinfusionCforCtheCtreat-mentofuveitis.BrJOphthalmol87：968-971,C200312）AtmacaCLS,CYalcindaC.FN,COzdemirCO：IntravitrealCtri-amcinoloneacetonideinthemanagementofcystoidmacu-laredemainBehcet’sdisease.GraefesArchClinExpOph-thalmol245：451-456,C200713）SugarCEA,CJabsCDA,CAltaweelCMMCetCal：IdentifyingCaCclinicallymeaningfulthresholdforchangeinuveiticmacu-larCedemaCevaluatedCbyCopticalCcoherenceCtomography.CAmJOphthalmol152：1044-1052,C201114）LevinDS,HanDP,DevSetal：Subtenon’sdepotcortico-steroidCinjectionsCinCpatientsCwithCaChistoryCofCcorticoste-roid-inducedCintraocularCpressureCelevation.CAmJOph-thalmol133：196-202,C200215）蕪城俊克，川島秀俊：ぶどう膜炎併発緑内障における手術の適応・術式の選択・術後処置．あたらしい眼科C21：13-19,C200416）吉村将典，平野佳男，野崎美穂ほか：トリアムシノロン局所投与後の後.下白内障の発症頻度．日眼会誌C112：786-789,C200817）高瀬博：感染性ぶどう膜炎．OCULISTA5：69-77,C2013＊＊＊
日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体 注射の長期治療成績
2018年1月31日 水曜日《第22回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科35（1）：136.139，2018c日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の長期治療成績清水広之＊1村松大弐＊1若林美宏＊1上田俊一郎＊2馬詰和比古＊1八木浩倫＊1阿川毅＊1川上摂子＊1山本香織＊1渡邉陽子＊1塚原林太郎＊2三浦雅博＊2後藤浩＊1＊1東京医科大学眼科学分野＊2東京医科大学茨城医療センター眼科IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapan：Long-termOutcomeHiroyukiShimizu1）,DaisukeMuramatsu1）,YoshihiroWakabayashi1）,ShunichiroUeda2）,KazuhikoUmazume1）,HiromichiYagi1）,TsuyosiAgawa1）,SetsukoKawakami1）,KaoriYamamoto1）,YokoWatanabe1）,RintaroTsukahara2）,MasahiroMiura2）andHiroshiGoto1）1）TokyoMedicalUniversity,DepartmentofOphthalmology,2）TokyoMedicalUniversity,IbarakiMedicalCenter,DepartmentofOphthalmology目的：日本人を対象とした糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）の長期治療成績の報告．対象および方法：DMEにCIVRを行い，12カ月以上観察が可能であったC68眼を対象に後ろ向きに調査した．初回IVR後C6，12，18カ月の視力と中心網膜厚，追加治療について検討した．結果：観察期間は平均C19.2カ月であった．治療前視力の平均ClogMAR値はC0.37で，治療後C6カ月でC0.25，12，18カ月後では，それぞれC0.23，0.24と有意な改善を示した．治療前の平均中心網膜厚はC477Cμmで，治療6，12，18カ月後にはC387，368，312Cμmと全期間で有意な改善を示した．治療開始後C18カ月後までのCIVR回数は平均C3.3回であり，経過中に光凝固はC23眼（33％）に，トリアムシノロンアセトニドのCTenon.下注射はC15眼（22％）に併用された．全経過観察期間中にC63眼（91％）で浮腫の再発がみられた．結論：日本人においても，IVRは長期にわたりCDMEの軽減と視機能の改善に有効であるが，再発例も多く，複数回の投与と追加治療を要する．CPurpose：Toreportthelong-terme.cacyofintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）inJapanesepatientswithdiabeticmacularedema（DME）.Casesandmethods：Inthisretrospectivecaseseries,68eyesof54patientswithCDMECreceivedC0.5CmgCIVR.CCasesCwereCfollowedCupCforC12CmonthsCorClonger.CBestCcorrectedCvisualCacuity（BCVA；logCMAR）andCcentralCretinalCthickness（CRT）wereCtheCmainCoutcomeCassessments.CResults：MeanCfol-low-upperiodwas19.2months.BaselineBCVAandCRTwere0.37and477Cμm,respectively.At6months,BCVAhadCimprovedCtoC0.25CandCCRTChadCsigni.cantlyCdecreasedCtoC387Cμm,CcomparedCtoCbaseline（p＜0.01）.CAtC12monthsand18months,BCVAhadsigni.cantlyimprovedto0.23（p＜0.01）and0.24（p＜0.01）,respectively；CRThaddecreasedto368Cμm（p＜0.01）and312Cμm（p＜0.01）,respectively.TheaveragenumberofIVRwas3.3times.Amongallcases,63eyes（92％）experiencedrecurrentmacularedema.Conclusion：Intravitrealinjectionofranibi-zumabisane.ectivetreatmentforDME.However,multipleinjectionsandadditionaltreatmentsarerequired,duetofrequentrecurrence.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）35（1）：136.139,C2018〕Keywords：ラニビズマブ，糖尿病黄斑浮腫，光凝固，トリアムシノロンアセトニド，抗CVEGF抗体．ranibizum-ab,diabeticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-VEGF.C〔別刷請求先〕清水広之：〒160-0023東京都新宿区西新宿C6-7-1東京医科大学眼科学分野Reprintrequests：HiroyukiShimizu,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1NishishinjukuShinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPAN136（136）0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（136）C1360910-1810/18/\100/頁/JCOPYはじめに糖尿病網膜症は日本の視覚障害者の主原因疾患の一つであり，なかでも糖尿病黄斑浮腫（diabeticCmacularCedema：DME）は糖尿病網膜症における視力障害の主要因子である．DMEの病態には血管内皮増殖因子（vascularCendothelialgrowthCfactor：VEGF）が関与していることが知られており1），VEGFの抑制がCDMEの制御にとってきわめて重要である．DMEに対する治療は，近年では抗CVEGF療法が治療の主体となりつつあり2,3），抗CVEGF抗体の一種でヒト化モノクローナル抗体のCFab断片であるラニビズマブは，大規模研究であるCRISE&RIDEstudyによって，偽注射に対して治療の優位性が証明された4）．また，同様の大規模研究であるアジア人種を対象としたCREVEALstudy5）によって光凝固治療に対しても優位性が証明された．しかし，これらの研究の対象には厳しい組み入れ基準があるため，実臨床とは乖離している一面があり，また薬剤の投与についても臨床研究のためきわめて数多くの注射が行われているため，実臨床における反応性や効果についてはいまだに不明な点も残されている．以上の背景をもとに，2014年C2月からわが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され，広く使用されるようになってきたことから，日本人症例に対して筆者らが行ってきた治療の長期成績について報告する．CI対象および方法対象はC2014年C3月.2014年C12月に，東京医科大学ならびに東京医科大学茨城医療センターで，DMEに対してラニビズマブ0.5mgの硝子体注射（intravitrealCinjectionCofranibizumab：IVR）で治療を開始し，12カ月以上経過観察が可能であったC54例C68眼（男性C41例，女性C13例）で，全例，日本人症例であった．治療時の年齢分布はC39.81歳で，平均年齢±標準偏差はC64.8C±10.2歳である．治療歴として，ベバシズマブからの切り替え症例がC20眼（29％）あった．また，初回CIVR施行眼はC48眼（71％）であり，これらのうちC19眼はまったくの無治療，29眼（43％）は光凝固やトリアムシノロンアセトニドCTenon.下注射（sub-tenonCinjec-tionCofCtriamcinoronCacetonide：STTA）による治療歴があった．治療プロトコールとして，IVRの後に毎月観察を行い，その後は必要に応じて再治療を行った（proCreCnata：PRN）．再治療は，2段階以上の視力低下，もしくはC20％以上の中心網膜厚（centralCretinalCthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合に原則としてCIVRを行った．浮腫の悪化がみられてもCIVRの同意が得られなかった場合や，IVR後の浮腫の改善が不十分な場合はCSTTAを施行した．全症例のうち，蛍光眼底造影で無灌流域や黄斑部毛細血管瘤を認めたC17眼に対しては，IVRの後，1.2週の時点で計画的に光凝固（汎網膜光凝固，血管瘤直接凝固，もしくはCtargetedCretinalCphotocoagulation：TRP6））を行い，残るC51眼はCIVR単独で治療を開始し，適宜追加治療を行った．これらC51眼のうちC19眼については，眼所見が安定するまで治療開始からC1カ月ごとにC2.3回の注射を行うCIVR導入療法を施行し，その後は必要時投与とした．検討項目は，IVR後C6，12，18カ月における完全矯正視力，および光干渉断層計3D-OCTC2000（トプコン）もしくはCirrusHD-OCT（CarlZeissMeditech）を用いて計測したCCRTで，そのほかにも再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期について診療録をもとに後ろ向きに調査した．統計処理はStatViewを使用して，t-検定（Bonferroni補正），c2検定を行い，有意水準5％以下を有意と判断した．CII結果全C68眼の平均観察期間はC19.2C±4.0カ月（12.27カ月）であった．全症例おける治療前の平均CCRTはC476.5C±121.8Cμmであったのに対し，IVR後C6カ月の時点ではC387.2C±119.0Cμmと減少していた．CRTはC12カ月の時点でC367.6C±118.5Cμm，18カ月の時点でC312.6C±83.7Cμmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定）（図1）．全症例における治療前の視力のClogMAR値の平均はC0.37C±0.26であった．視力はCIVR後C6カ月でC0.25C±0.21へ改善し，IVR後C12，18カ月の時点でそれぞれC0.23C±0.23，0.24C±0.26であり，いずれの時点においても治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定）（図2）．治療前後の視力変化をClogMAR0.2区切りで検討すると，治療前と比較してCIVR後C6カ月の時点で改善例はC21眼（31％），不変例はC43眼（63％），悪化例はC4眼（6％）であり，12カ月の時点で改善例はC26眼（38％），不変例はC37眼（55％），悪化例はC5眼（7％），18カ月の時点で改善例はC18眼（40％），不変例はC25眼（56％），悪化例はC2眼（4％）であり，経時的に視力改善例が増加していた．治療前の小数視力が0.5以上を示した症例はC39眼（57％）存在したが，IVR後C6カ月ではC50眼（73％），12カ月でC49眼（72％），18カ月後でC35眼（78％）と，視力良好例の占める割合も増加していた（各々p＜0.05，Cc2検定）．一方，全経過観察期間中にC63眼（91％）で黄斑浮腫の再発がみられた．初回の注射施行後，最初に黄斑浮腫が再発するまでの期間は平均C3.9C±3.8カ月で，中央値はC2.5カ月であった．また，再注射後もC37眼（79％）がC2回目の再発をきたした．2回目の再発までの期間は平均C3.6C±3.2カ月で，中央値はC2.5カ月であった．初回治療後C6カ月までの平均CIVR回数はC2.3C±1.2回，12カ月までではC3.0C±1.9回，18カ月までではC3.3C±2.5回であ（137）あたらしい眼科Vol.35，No.1，2018C1375000.20中心網膜厚（μm）400logMAR0.30300治療前6カ月後12カ月後18カ月後n＝68n＝68n＝68n＝45図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化12カ月時点までの全C68眼および，追跡期間がC18カ月に達したC45眼についての各時点における中心網膜厚を示す．注射C6カ月で網膜厚は大きく減少し，その後もC12，18カ月と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している．†p＜0.01．Cった．また，全経過観察期間中に，黄斑浮腫の改善目的や網膜無灌流領域に対し光凝固を併用した症例はC23眼（33％）黄斑浮腫の改善目的にCSTTAを併用した症例はC15眼（22％），存在した．今回の症例には，光凝固を併用した群と，IVR単独で治療した群が存在し，さらにCIVR単独群は，導入を行った群と，初回投与後CPRNで治療した群が存在したが，IVRの回数と，視力改善度，平均網膜厚の変化についてC3群に分けて再検討すると，12カ月の時点での平均CIVR回数は，併用群でC2.8C±1.8回，導入群でC4.1C±2.2回，初回投与後CPRN群でC2.2±1.4回と，導入群で他のC2群よりも有意に多く（p＜0.01，ANOVA検定CBonferroni補正），18カ月の時点では，併用群でC3.0C±1.9回，導入群でC4.6C±2.9回，初回投与後CPRN群でC2.5C±1.9回と，導入群で他のC2群よりも有意に多かった（p＜0.05，ANOVA検定CBonferroni補正）．視力改善度，網膜厚の変化についてはC12，18カ月，いずれの時点でもC3群間に有意差は認めなかった（ANOVA検定CBonferroni補正）．観察期間中に，眼内炎や網膜.離などの眼局所の重篤な合併症はきたさなかった．一方，脳梗塞，心筋梗塞，急性腎不全の発症および，ネフローゼ症候群の増悪をそれぞれC1例ずつ認めた．IVRから発生までの期間は，脳梗塞および急性腎不全はそれぞれC1カ月，ネフローゼの増悪はC3カ月，心筋梗塞はC14カ月であった．脳梗塞を発症した症例では，内科と連携したうえで，その後合計C4回のCIVRを行ったが，以降脳梗塞の再発は認めなかった．CIII考按無作為二重盲検試験であるCRISEC&CRIDECstudyにより，DMEに対するラニビズマブ治療の有効性が証明されたが4），この研究における治療プロトコールでは当初のC24カ月は毎0.40治療前6カ月後12カ月後18カ月後n＝68n＝68n＝68n＝45図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のClogMAR値を示す．注射C6カ月で視力は上昇し，18カ月の時点まですべての時点において，治療前と比較し有意に上昇している．†p＜0.01．C月ラニビズマブ注射を行っており，多数回に及ぶ注射を要したうえでC12文字の視力改善が得られていた．その後，アジア人を対象として行われた光凝固との比較試験であるREVEALCstudyにおいては，当初のC3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い，それ以降はC1カ月ごとの観察を継続し，必要に応じて再治療を行っている．その結果，治療開始後C12カ月の時点において平均C7.8回の注射を要したがC6.6文字の改善を得ており，1.8文字の改善に留まった光凝固との比較において，その優位性が報告された5）．当院における治療方針では，25％（n＝17）の症例ではIVR後C1.2週後に毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した．28％（n＝19）の症例ではC1カ月ごとにC2.3回の注射で導入療法を行い，その後は毎月観察を行って再発，悪化時に再投与を行う方法で臨み，47％（n＝32）の症例ではC1回の注射の後にCPRNとし，12カ月間で平均C3.0回，治療後C18カ月までにC3.3回の注射を行った．治療成績については，ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は減少し，視力も治療前と比較して治療後18カ月まで有意な向上が得られた．視力のデータをCETDRSの文字数に換算すると，12カ月の時点でC6.8文字，18カ月の時点においてC7.2文字の改善が得られた．この改善度はRISE&RIDEstudyの結果には及ばなかったが，REVEALstudyとはほぼ同等であった．なお，REVEALCstudyは組み入れ基準で治療前視力はCETDRSの文字数C39文字からC78文字までの症例に限っていたが，本研究の治療前の小数視力はC0.05.1.2までの症例を含んでおり，REVEALCstudyと比較して，より治療前視力の良好な例や，不良な例を多く含んでいたので，治療前視力が，REVEALと同等の症例のみ抽出して再検討すると，視力改善文字数はC12カ月の時点で7.3文字であり，改善度は全症例における検討よりもより良（138）好な結果となった．今回の筆者らの施設の検討で，少ない注射回数にもかかわらずCREVEALstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由としては，経過観察中に必要応じて積極的に毛細血管瘤への直接光凝固やCTRPと称される部分的な無灌流域に対する選択的光凝固を施行したことが考えられる．REVEALstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが，ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はわずかに劣り，1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均C7.8回であったのに対し，光凝固併用群でもC7.0回とやや少ない結果に留まっていた．しかし，この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず，詳細は不明である．国外での臨床研究における光凝固は，後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり，これが筆者らの治療成績との差異につながった可能性も考えられる．その他の要因として，適宜STTAを併用したことも関係している可能性が考えられる．DMEの病態進展にはCVEGFのみならず，炎症が関与することが報告されている7.10）．DMEに対してフルオシノロンアセトニド徐放剤の硝子体投与の効果を検討したCFAMECstudy11）においても，DMEの網膜厚減少や視力改善などの効果が確認されている．また，糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固時における黄斑浮腫の発生をCSTTAによって抑制可能とする報告もあることから12），本研究におけるステロイドの併用がCVEGF以外の黄斑浮腫惹起因子を抑制していた可能性もある．今回の検討では，約C8週間でC8割以上の症例が再発を繰り返していた．今後もCIVRを行う際には厳密な経過観察とともに必要に応じた追加治療が必要と考えられ，適宜，光凝固やCSTTAなどの代替え治療も必要であると考えられた．また，DMEに対するラニビズマブ治療は加齢黄斑変性や静脈閉塞症への治療と比較して改善に時間を要するため，単回の注射のみで治療効果を判断しないことも肝要である13）．以上，日本人のCDMEに対するラニビズマブ治療の長期成績も良好と考えられたが，本研究は後ろ向き研究であり症例数も十分とは言いがたい．また，DMEを含む糖尿病網膜症の発症にはさまざまな全身的な要因も関与するし，因果関係ははっきりしないものの，本研究でも全身的な合併症もみられたことから，今後も長期にわたる経過観察と治療データの蓄積が必要であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）FunatsuCH,CYamashitaCH,CIkedaCTCetCal：VitreousClevelsC（139）ofCinterleukin-6CandCvascularCendothelialCgrowthCfactorCareCrelatedCtoCdiabeticCmacularCedema.COphthalmologyC110：1690-1696,C20032）ShimuraCM,CYasudaCK,CYasudaCMCetCal：VisualCoutcomeCafterCintravitrealCbevacizumabCdependsConCtheCopticalCcoherenceCtomographicCpatternsCofCpatientsCwithCdi.useCdiabeticmacularedema.RetinaC33：740-747,C20133）村松大弐，三浦雅博，岩﨑琢也ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績．あたらしい眼科C33：111-114,C20164）BrownCDM,CNguyenCQD,CMarcusCDMCetCal；RIDECandRISECResearchCGroup：Long-termCoutcomesCofCranibi-zumabCtherapyCforCdiabeticCmacularCedema：the36-monthCresultsCfromCtwoCphaseCIIICtrials：RISECandCRIDE.OphthalmologyC120：2013-2022,C20135）IshibashiT,LiX,KohAetal；REVEALStudyGroup：TheCREVEALCStudy：ranibizumabCmonotherapyCorCcom-binedCwithClaserCversusClaserCmonotherapyCinCAsianCpatientsCwithCdiabeticCmacularCedema.COphthalmologyC122：1402-1415,C20156）TakamuraCY,CTomomatsuCT,CMatsumuraCTCetCal：TheCe.ectCofCphotocoagulationCinCischemicCareasCtoCpreventCrecurrenceCofCdiabeticCmacularCedemaCafterCintravitrealCbevacizumabCinjection.CInvestCOphthalmolCVisCSciC55：C4741-4746,C20147）WakabayashiCY,CUsuiCY,COkunukiCYCetCal：IncreasesCofCvitreousmonocytechemotacticprotein1andinterleukin8levelsCinCpatientsCwithCconcurrentChypertensionCandCdia-beticretinopathy.RetinaC31：1951-1957,C20118）MuramatsuCD,CWakabayashiCY,CUsuiCYCetCal：CorrelationCofcomplementfragmentC5awithin.ammatorycytokinesCinthevitreousofpatientswithproliferativediabeticreti-nopathy.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC251：15-17,C20139）FunatsuH,YamashitaH,NomaHetal：AqueoushumorlevelsCofCcytokinesCareCrelatedCtoCvitreousClevelsCandCpro-gressionofdiabeticretinopathyindiabeticpatients.Grae-fesArchClinExpOphthalmolC243：3-8,C200510）AdamisCAP,CMillerCJW,CBernalCMTCetCal：IncreasedCvas-cularCendothelialCgrowthCfactorClevelsCinCtheCvitreousCofCeyesCwithCproliferativeCdiabeticCretinopathy.CAmCJCOph-thalmolC118：445-450,C199411）CampochiaroCPA,CBrownCDM,CPearsonCACetCal；FAMEStudyCGroup：SustainedCdeliveryC.uocinoloneCacetonideCvitreousCinsertsCprovideCbene.tCforCatCleastC3CyearsCinCpatientsCwithCdiabeticCmacularCedema.COphthalmologyC119：2125-2132,C201212）ShimuraCM,CYasudaCK,CShionoCT：PosteriorCsub-TenonC’sCcapsuleinjectionoftriamcinoloneacetonidepreventspan-retinalCphotocoagulation-inducedCvisualCdysfunctionCinCpatientswithseverediabeticretinopathyandgoodvision.OphthalmologyC113：381-387,C200613）BrownDM,KaiserPK,MichelsMetal；ANCHORStudyGroup：RanibizumabCversusCvertepor.nCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.CNCEnglCJCMedC355：C1432-1444,C2006Cあたらしい眼科Vol.35，No.1，2018C139
日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の6 カ月治療成績
2017年2月28日 火曜日《第21回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34（2）：259.263，2017c日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の6カ月治療成績村松大弐＊1若林美宏＊1上田俊一郎＊2馬詰和比古＊1八木浩倫＊1木村圭介＊1川上摂子＊1飯森さやか＊1根本怜＊1阿川毅＊1塚原林太郎＊2三浦雅博＊2後藤浩＊1＊1東京医科大学眼科学分野＊2東京医科大学茨城医療センター眼科IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapan：6Months’OutcomeDaisukeMuramatsu1）,YoshihiroWakabayashi1）,ShunichiroUeda2）,KazuhikoUmazume1）,HiromichiYagi1）,KeisukeKimura1）,SetsukoKawakami1）,SayakaIimori1）,ReiNemoto2）,TsuyoshiAgawa1）,RintaroTsukahara2）,MasahiroMiura2）andHiroshiGoto1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,IbarakiMedicalCenter,TokyoMedicalUniversity目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）の効果を検討する．対象および方法：DMEにIVRを行い，6カ月以上観察が可能であった78眼を対象に，後ろ向きに調査した．初回IVR後1，3，6カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚，追加治療について検討した．初回注射の後は毎月観察を行い，必要に応じて再治療を行った．結果：観察期間は平均9.9カ月であった．治療前視力の平均logMAR値は0.4で，治療1カ月で0.32と改善傾向を示し，3，6カ月後および最終受診時には，それぞれ0.29，0.26，0.27と有意な改善を示した（p＜0.05）．治療前の網膜厚は488μmで，治療1，3，6カ月後，および最終受診時には388，404，392，372μmと全期間で有意な改善を示した（p＜0.05）．最終観察時までのIVR回数は平均2.9回であり，経過中に光凝固は22眼（28％）に，トリアムシノロンTenon.下注射は9眼（12％）に併用された．視力が改善（logMAR0.2以上）した症例の割合は全体の36％であり，74％の症例は最終時に小数視力0.5以上となった．結論：IVRはDMEの軽減と視機能の改善に有効であるが，再発も多く，複数回の投与と追加治療を要する．Purpose：Toassessthee.cacyofintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）inJapanesepatientswithdia-beticmacularedema（DME）.Casesandmethods：Inthisretrospectivecaseseries,78eyesof63patientswithDMEreceived0.5mgIVR.Caseswerefollowedupfor6monthsorlonger.Bestcorrectedvisualacuity（BCVA；logMAR）andcentralretinalthickness（CRT）werethemainmeasurements.Results：Meanfollowupperiodwas9.9months.BaselineBCVAandCRTwere0.4and488μm,respectively.At1month,BCVAhadimprovedto0.32andCRThadsigni.cantlydecreasedto388μmcomparedtobaseline（p＜0.01）.At6monthsand.nalvisit,BCVAhadsigni.cantlyimprovedto0.26（p＜0.05）and0.27（p＜0.05）,respectively；CRThaddecreasedto392μm（p＜0.01）and372μm（p＜0.01）,respectively.AverageIVRincidencewas2.9times.Visualacuityindigitswas0.5oroverin74％ofpatients.Conclusion：Intravitrealinjectionofranibizumabisane.ectivetreatmentforDME.However,multipleinjectionsandadditionaltreatmentsarerequired,duetofrequentrecurrence.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（2）：259.263,2017〕Keywords：ラニビズマブ，糖尿病黄斑浮腫，光凝固，トリアムシノロンアセトニド，抗VEGF．ranibizumab,dia-beticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-VEGF.〔別刷請求先〕村松大弐：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学眼科学分野Reprintrequests：DaisukeMuramatsu,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPANはじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は糖尿病網膜症における視力障害の主要因子の一つであり，病態には血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が関与していることが知られている．わが国における糖尿病網膜症の有病率は，久山町研究1）によると40歳以上の人口の15％，舟形町研究2）によると35歳以上の人口の14.6％と高率であり，糖尿病網膜症は日本の視覚障害者の主原因疾患の一つであるため，その制御はきわめて重要である．DMEに対する治療は，近年では抗VEGF療法が治療の主体となりつつある3.5）．抗VEGF抗体の一種であり，ヒト化モノクローナル抗体のFab断片であるラニビズマブはDMEの治療にも適応が拡大され，大規模研究であるRISE&RIDEstudyによって，偽注射に対して治療の優位性が証明された6）．また，同様の大規模研究であるRESTOREstudyにより，光凝固への優位性も証明された7）．しかし，これらの研究の対象は約95％が白人やアフリカンアメリカン人種であることに加え，薬剤の投与についても臨床研究のため多数の注射が行われており，日本人をはじめとするアジア人における実臨床における反応性や効果についてはいまだに不明である．2014年2月からわが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され，広く使用されるようになってきたことから，日本人患者に対して行われた治療成績を報告する．I対象および方法対象は2014年3月.2014年12月に，東京医科大学病院ならびに東京医科大学茨城医療センター眼科において加療したびまん性黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症で，ラニビズマブ0.5mgの硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizum-ab：IVR）で治療を行い，6カ月以上の観察が可能であった日本人症例73例78眼（男性50例，女性23例）である．治療時の年齢は43.83歳，平均（±標準偏差）は66.4±9.9歳である．治療前の光干渉断層計（opticalcoherencetomogra-phy：OCT）による浮腫のタイプ8）は網膜膨化型が50眼（64％），.胞様浮腫が35眼（45％），漿液性網膜.離が22眼（28％）であり，これらの所見は同一症例で混合している場合もあった．治療歴として，ベバシズマブからの切り替え症例が23眼あった．また，初回抗VEGF抗体治療眼は55眼（71％）であり，これらのうち20眼はまったくの無治療，35眼（45％）は光凝固やトリアムシノロンアセトニドテノン.下注射（sub-Tenoninjectionoftriamcinoronacetonide：STTA）による治療歴があった．治療プロトコールとして，IVRの後に毎月観察を行い，その後は必要に応じて再治療を行った（prorenata：PRN）．再治療は，2段階以上の視力低下，もしくは20％以上の中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合に原則IVRを行った．浮腫の悪化があってもIVRに同意されなかった場合や，IVR後の浮腫改善が不十分な場合はSTTAを施行している．全症例のうち，蛍光眼底造影で無灌流域や網膜毛細血管瘤を認めた18眼に対しては，IVRの後，1.2週の時点で計画的に光凝固（汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固）を行い，残りの60眼はIVR単独で治療を開始して，適宜追加治療を行った．これら60眼のうち23眼においては，眼所見が安定するまで1カ月ごとに2.3回の注射を行うIVR導入療法を施行し，その後はPRNとした．検討項目は，IVR後，1，3，6カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力，および光干渉断層計3D-OCT2000（トプコン）もしくはCirrusHD-OCT（CarlZeissMeditech）を用いて計測したCRTで，そのほかにも再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期について診療録を基に後ろ向きに調査した．II結果全78眼の平均観察期間は9.9±2.4カ月（6.14カ月）であった．全症例における治療前の平均CRTは488.1±131.3μmであったのに対し，IVR後1カ月の時点では388.0±130.1μmと減少していた．CRTは3カ月の時点で404.1±145.9μm，6カ月では392.1±117.3μm，最終来院時では372.8±120.1μmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定Bonferroni補正）（図1）．全症例における治療前の視力のlogMAR値の平均は0.39±0.28であった．視力はIVR後1カ月で0.32±0.25，IVR後3カ月では0.29±0.50と有意に上昇した．その後6カ月，最終来院の時点で，それぞれ0.26±0.54，0.27±0.22であり，IVR後3，6カ月，および最終来院時において有意な改善を示した（p＜0.05，t-検定Bonferroni補正）（図2）．全症例の治療前後の視力変化をlogMAR0.2で区切って検討すると，IVR後1カ月の時点で改善例は17眼（22％），不変例は60眼（77％），悪化例は1眼（1％），3カ月の時点で改善例は23眼（29％），不変例は51眼（65％），悪化例は4眼（5％），6カ月の時点で改善例は25眼（32％），不変例は48眼（62％），悪化例は5眼（6％），最終来院時には改善例は28眼（36％），不変例は46眼（59％），悪化例は4眼（5％）であり，経時的に視力改善例が増加していた（表1）．全症例のうち，治療前の小数視力が0.5以上を示した症例は41眼（53％）存在したが，IVR後1カ月では50眼（64％）3カ月で51眼（65％），6カ月で51眼（65％），最終来院時，で58眼（74％）と，これら視力良好例においても経時的に視力改善例の占める割合が増加していた（表2）．520IVR（n＝0）0.22500PC（n＝12）0.24STTA（n＝1）0.26480IVR（n＝32）0.28††＊†400†中心網膜厚（μm）0.3460PC（n＝5）logMAR0.324400.34PC（n＝2）4200.360.380.4†380360340治療前1カ月3カ月6カ月最終図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚を示す．注射1カ月で網膜厚は大きく減少し，その後も3，6カ月，最終時と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している．†p＜0.01．経過中の追加治療の内訳と施行眼数を示す．PC：光凝固，IVR：ラニビズマブ硝子体注射，STTA：トリアムシノロンアセトニドテノン.下注射．表12段階以上の視力変化の割合改善不変悪化1カ月17眼（22％）60眼（77％）1眼（1％）3カ月23眼（29％）51眼（65％）4眼（5％）6カ月25眼（32％）48眼（62％）5眼（6％）最終28眼（36％）46眼（59％）4眼（5％）表3最終視力との関連因子関連因子眼数最終視力0.5以上の割合p値治療前視力あり40眼98％（39眼）0.5以上なし38眼50％（19眼）p＜0.01あり34眼82％（28眼）.胞様浮腫なし44眼68％（30眼）p＝0.24あり22眼73％（16眼）漿液性.離なし56眼75％（42眼）p＝0.99あり48眼71％（34眼）網膜膨化なし30眼80％（24眼）p＝0.52c2検定経過中に浮腫が完全に消失したことがある症例は41眼（53％）であった．このうち，初回注射後1カ月の時点での完全消失は20眼（26％）であり，6カ月以内に完全消失した例は32眼（41％）であった．最終来院時まで浮腫の完全消失が持続した症例は4眼（5％）のみであった．浮腫消失が持続した例における個別の背景として，1例は白内障手術に起因して発生した急性期の浮腫であり，2回のIVRで寛快した．もう1例は光凝固直後に発生した急性期浮腫に対し，20.420.44治療前1カ月3カ月6カ月最終図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のlogMAR値を示す．注射1カ月で視力は上昇し，その後も経時的に向上している．3，6カ月，最終時にはおいては治療前と比較し有意に改善している．＊p＜0.05，†p＜0.01．表2治療前後の各時点における小数視力0.5以上の割合治療前41眼（53％）1カ月50眼（64％）3カ月51眼（65％）6カ月51眼（65％）最終58眼（74％）回のIVRを施行して寛快しており，さらに別の1例は血管瘤への直接光凝固の併用例であった．経過観察中には浮腫の再発を63眼（81％）で認めた．注射後から浮腫再発までの期間の平均値は10.4±8.8週であったが，その幅は4.48週とさまざまであり，再発までの中央値は8週であった．注射を施行しても無反応だった症例が5眼（6％）に存在した．初回治療後6カ月までの平均IVR回数は2.2±2.3回（1.6回），最終観察時までのIVR回数は2.9±1.8回（1.8回）であった．また，光凝固を追加した症例は22眼（28％），STTAを追加した症例は9眼（12％）存在した．今回の症例には，光凝固やSTTAを併用した群と，IVR単独で治療した群が存在したが，IVRの回数について両群について比較すると，初回治療後6カ月までの平均IVR回数は併用療法群では1.9±1.1回であり，IVR単独群では2.4回±1.2回であり，最終観察時までのIVR回数は併用療法群では2.3±1.3回であり，IVR単独群では3.2回±1.9回であり，最終観察時において有意な差を認めた（p＜0.05，pairedt-検定）．最終視力が0.5以上得られた場合の術前因子をc二乗検定で解析すると，術前視力が0.5以上あることが有意な関連因子であったが，術前の浮腫タイプなどとは関連性がなかった（表3）．III考按無作為二重盲検試験であるRISE&RIDEstudyにより，糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ治療の有効性が証明されたが6），この研究における治療プロトコールでは，当初の24カ月は毎月ラニビズマブ注射を行っており，多数の注射を要したうえで12文字の視力改善が得られていた．その後に行われた光凝固との比較試験であるRESTOREstudyにおいては，当初の3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い，それ以降は1カ月ごとの観察を通じて，必要に応じた再治療を行っている．そして12カ月の時点において6.1文字の改善を得ており，0.9文字の改善に留まった光凝固との比較において優位性が報告された7）．今回は，23％（18眼）の症例ではIVR後1.2週のちに毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した．29％（23眼）の症例では1カ月ごとに2.3回の注射で導入療法を行い，その後は毎月観察を行って再発，悪化時に再投与を行うPRNで治療を行い，47％（37眼）の症例では1回の注射の後にPRNとし，6カ月間で平均2.2回，最終来院時までに2.9回の注射を行った．治療成績については，ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は劇的に減少し，視力も治療前と比較して最終来院時には有意な向上が得られた．視力のデータをETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）の文字数に換算すると，最終来院時において7文字の改善が得られた結果となった．この改善度はRISE&RIDEstudyには及ばなかったが，RESTOREstudyの結果とは同等であった．本研究において，少ない注射回数にもかかわらずRESTOREstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由として，観察期間が短いことが大きな理由の一つと考えられる．したがって今後，治療期間の延長とともに注射回数も増加していく可能性はある．少ない注射回数であったもう一つの理由として，本研究においては積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用，追加していることがあげられる．RESTOREstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが，ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はやや劣り，1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均7回であったのに対し，光凝固併用群でも6.8回とそれほど大きな差が認められなかった．しかし，この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず，詳細は不明である．米国における光凝固は，後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり，わが国で一般的に行われている網膜毛細血管瘤に対する直接光凝固や，targetedretinalphotoco-agulation（TRP）とも称される9）部分的な無灌流域に対する選択的光凝固は行われていないため，これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる．また近年では，眼底に凝固斑が出現しない，より低侵襲な光凝固による良好な治療成績も報告されており10），今後はこういった新しい低侵襲光凝固をラニビズマブと併用することにより，黄斑浮腫への治療効果もよりいっそう向上していくかもしれない．もう一つの理由として，適宜トリアムシノロンアセトニドのテノン.下注射を併用していることも関係している可能性が考えられる．糖尿病網膜症やDMEの病態進展にはVEGFのみならず，炎症が関与することが報告されている11.15）．また，糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固時における黄斑浮腫の発生をトリアムシノロンアセトニドテノン.下注射によって抑制可能とする報告もあるので16），本研究におけるステロイドの併用がVEGF以外の浮腫を惹起する因子を抑制していた可能性もある．IVRを行う時期に関する一つの知見として，RISE&RIDEstudyにおいては偽注射群も研究開始後2年目からIVRを施行されたが，初回から治療した群と比較して視力改善率が低かったことが重要であると思われる．本研究においても前報と同様に治療後の良好な視力に有意に関連する事象として，治療前の視力が良好であることが示された．これらを考え併せると，黄斑浮腫が遷延化し，視細胞に障害が出現して視力が低下する前，すなわち浮腫発生後，早い段階でラニビズマブ治療を開始したほうが良好な治療成績が得られる可能性が高いのかもしれない．また今回の検討では，約8週間で8割以上の症例が再発をきたしていたので，今後IVRを行う際には，厳密なチェックならびに追加治療が必要であると考えられ，それが不可能な場合には早急に光凝固やトリアムシノロンテノン.下注射などの代替治療が必要であると考えられる．以上，日本人に対するラニビズマブ治療も短期的には有効と考えられたが，本研究は後ろ向き研究であり，症例数も十分とは言い難い．また，糖尿病網膜症にはさまざまな全身的な要因も絡むため，今後も長期にわたる経過観察と治療データの蓄積が必要であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）安田美穂：世界の眼科の疫学研究のすべて久山町研究．あたらしい眼科28：25-29,20112）田邉祐資，川崎良，山下英俊：世界の眼科の疫学研究のすべて舟形町研究．あたらしい眼科28：30-35,20113）ShimuraM,YasudaK,YasudaMetal：Visualoutcomeafterintravitrealbevacizumabdependsontheopticalcoherencetomographicpatternsofpatientswithdi.usediabeticmacularedema.Retina33：740-747,20134）志村雅彦：糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,20135）村松大弐，三浦雅博，岩﨑琢也ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績．あたらしい眼科33：111-114,20166）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal；RIDEandRISEResearchGroup：Long-termoutcomesofranibi-zumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,20137）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREstudygroup：TheRESTOREstudy：ranibi-zumabmonotherapyorcombinedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,20118）OtaniT,KishiS,MaruyamaY：Patternsofdiabeticmac-ularedemawithopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol127：688-693,19999）TakamuraY,TomomatsuT,MatsumuraTetal：Thee.ectofphotocoagulationinischemicareastopreventrecurrenceofdiabeticmacularedemaafterintravitrealbevacizumabinjection.InvestOphthalmolVisSci55：4741-4746,201410）稲垣圭司，伊勢田歩美，大越貴志子：糖尿病黄斑浮腫に対する直接凝固併用マイクロパルス・ダイオードレーザー閾値下凝固の治療成績の検討．日眼会誌116：568-574,201211）WakabayashiY,UsuiY,OkunukiYetal：Increasesofvitreousmonocytechemotacticprotein1a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糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績
2016年1月31日 日曜日《第20回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科33（1）：111.114，2016c糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績村松大弐＊1三浦雅博＊1岩崎琢也＊1阿川哲也＊1伊丹彩子＊1三橋良輔＊1後藤浩＊2＊1東京医科大学茨城医療センター＊2東京医科大学病院IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapanDaisukeMuramatsu1）,MasahiroMiura1）,TakuyaIwasaki1）,TetsuyaAgawa1）,AyakoItami1）,RyosukeMitsuhashi1）andHiroshiGoto2）1）TokyoMedicalUniversity,IbarakiMedicalCenter,2）TokyoMedicalUniversityHospital目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）の効果を検討する．対象および方法：2014年3.11月にDMEにIVRを行い，3カ月間以上観察が可能であった28例34眼を対象に，後ろ向きに調査した．初回IVR後1，2，3カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚，追加治療について検討した（抗VEGF抗体初回投与25眼，ベバシズマブ注射から切り替え9眼）．初回注射の後は毎月観察を行い，必要に応じて再治療を行った．結果：経過観察期間は平均7.6カ月であった．治療前の網膜厚は509.7μmで，治療1，2，3カ月後，および最終受診時には392.6，399.7，385.4，386.7μmと全期間で有意な改善を示した（p＜0.01）．治療前の完全矯正視力の平均logMAR値は0.45で，治療1，2，3カ月後はそれぞれ0.39，0.36，0.33であり，最終受診時には0.31と有意な改善を示した（p＜0.05）．3カ月までの平均IVR回数は1.8回，最終観察時までは2.9回であった．光凝固の追加は13眼，トリアムシノロンTenon.下注射の追加は9例であった．70％の症例は最終時に小数視力0.5以上となり，治療前と比較してlogMAR0.2以上の改善も38％で認められた．結論：IVRは短期的にはDMEの軽減に有効である．Purpose：Toassesstheefficacyofintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）inJapanesepatientswithdiabeticmacularedema（DME）.Casesandmethods：Inthisretrospectivecaseseries,34eyesof28patientswithDMEwhoreceived0.5mgIVR（25anti-VEGFnaivecasesand9casesswitchingfrombevacizumab）werefollowedupfor3monthsorlonger.BestcMAR）andcentralretinalthickness（CRT）werethemainoutcomemeasures.Results：BaselineBCVAandCRTwere0.45and509.7μm,respectively.Atmonth1,BCVAhadimprovedto0.39andCRThadsignificantlydecreasedto392.6μmascomparedtobaseline（p＜0.01）.Atthefinalvisit,BCVAhadsignificantlyimprovedto0.31（p＜0.05）andCRThaddecreasedto386.7μm（p＜0.01）.ThenumberofIVRaveraged2.9times.Visualacuityindigitswas0.5oroverin70％ofpatients.Conclusion：IntravitrealinjectionofranibizumabisaneffectivetreatmentforDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（1）：111.114,2016〕Keywords：ラニビズマブ，糖尿病黄斑浮腫，光凝固，トリアムシノロンアセトニド，抗VEGF．ranibizumab,diabeticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-vascularendothelialgrowthfactor.はじめにわが国における糖尿病網膜症の有病率は，久山町研究1）によると40歳以上の人口の15％，舟形町研究2）によると35歳以上の人口の14.6％であると報告されている．なかでも糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は視力障害の主要因子の一つといえ，病態には眼内で増加する血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が関与していることが知られている．DMEに対する治療は，これまでは網膜光凝固3,4）が標準的治療とされ，その他にも硝子体手術5）やステロイド治療6）などが行われてきたが，VEGFを直接阻害する薬剤が使用可能となった近年では，抗VEGF療法が治療の主体となりつつある7,8）．抗VEGF抗体の一種であり，ヒト化モノクローナル抗体のFab断片であるラニビズマブは，当初は加齢黄〔別刷請求先〕村松大弐：〒300-0395茨城県稲敷郡阿見町中央3-20-1東京医大茨城医療センターReprintrequests：DaisukeMuramatsu,M.D.,Ph.D.,TokyoMedicalUniversity,IbarakiMedicalCenter,3-20-1Chu-ou,Amimachi,Inashiki-gun,Ibaraki300-0395,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（111）111 斑変性に対する治療薬として開発されたが，近年ではDMEにも適応が拡大され，大規模研究であるRISEandRIDEstudyによって，偽注射に対して治療の優位性が証明された9）．また，同様の大規模研究であるRESTOREstudyにより光凝固への優位性も証明された10）．しかし，これらの研究の対象は約95％が白人やアフリカンアメリカン人種であり，日本人をはじめとするアジア人における反応性や効果についてはいまだに不明である．2014年2月から，わが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され，広く使用されるようになってきたことから，東京医大茨城医療センター眼科（以下，当院）における日本人患者への治療成績を報告する．I対象および方法対象は2014年3月.2014年11月の期間に，当院において加療したびまん性黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症で，ラニビズマブ0.5mgの硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizumab：IVR）にて治療を行い，3カ月以上の観察が可能であった28例34眼（男性20例，女性8例）で，全例，日本人の症例であった．治療時の年齢分布は39.81歳で，平均年齢±標準偏差は65.9±9.0歳である．治療前の光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による浮腫のタイプは，網膜膨化型が22眼，.胞様浮腫が14眼，漿液性網膜.離が12眼であり，これらの所見は同一症例で混合している場合もあった．過去の治療歴として，ベバシズマブからの切り替え例が9眼であり，初回抗VEGF抗体治療眼が25眼であり，このうちの9眼はまったくの無治療であり，16眼では光凝固やトリアムシノロンTenon.下注射での治療歴があった．本研究時の治療プロトコールとして，初回IVRの後に毎月観察を行い，その後は必要に応じて再治療を行った（prorenata：PRN）．再治療は，2段階以上の視力低下，もしくは20％以上の中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合に原則IVRを行った．浮腫の悪化があってもIVRに同意しなかった場合や，IVR後の浮腫改善が不十分な場合はトリアムシノロンTenon.下注射を施行している．全症例のうち，蛍光眼底造影で無灌流域や網膜毛細血管瘤を認めた10眼に対しては，IVRの後1.2週の時点で計画的に光凝固（汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固）を行う併用療法を行い，残りの24眼はIVR単独で治療を開始し，適宜追加治療を行った．これら24眼のうち18眼においては，眼所見が安定するまで当初の1カ月ごとに2.3回の注射を行うIVR導入療法を施行し，その後はPRNとした．検討項目は，IVR後，1，2，3カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力，および3D-OCT2000（トプコン）を用いて計測したCRTで，そのほかにも再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期112あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016について診療録を基に後ろ向きに調査した．II結果全34眼の平均観察期間は7.6±2.5カ月（3.12カ月）であった．全症例における治療前の平均CRTは509.7±157.3μmであったのに対し，IVR後1カ月の時点では392.6±158.8μmと減少していた．CRTは2カ月の時点で399.7±163.8μm，3カ月では385.4±158.0μm，最終来院時では386.7±147.3μmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定）（図1）．全症例における治療前の視力のlogMAR値の平均は0.45±0.28であった．視力はIVR後1カ月で0.39±0.28へ上昇し，IVR後2，3カ月，最終来院の時点で，それぞれ0.36±0.30，033.±0.29，0.31±0.29であり，最終来院時において有意な改善を示した（p＜0.05，t-検定）（図2）．全症例を，治療前後の視力変化をlogMAR0.2で区切って検討すると，IVR後1カ月の時点で改善例は8眼（24％）不変例は26眼（76％），悪化例は0眼（0％）であり，3カ月(，)の時点で改善例は12眼（35％），不変例は21眼（62％），悪化例は1眼（3％），最終来院時には改善例は13眼（28％）不変例は20眼（59％），悪化例は1眼（3％）であり，経時的(，)に視力改善例が増加していた（表1）．全症例において，治療前の小数視力が0.5以上を示した症例は13眼（38％）存在したが，IVR後1カ月では18眼（53％），2カ月で20眼（59％），3カ月で22眼（65％），最終来院時で24眼（70％）と，これら視力良好例の占める割合も増加していた（表2）．経過中に浮腫が完全に消失したことがある症例は14眼（41％）であった．このうち，初回注射の1カ月の時点での完全消失は5眼であり，3カ月以内に完全消失した例は10眼であった．最終来院時まで完全消失が持続した症例は3眼のみであった．経過観察中には浮腫の再発を繰り返す症例がみられ，初回治療後3カ月までの平均IVR回数は1.8±0.9回，最終観察時までのIVR回数は2.9±1.9回（1.7回）であった．また，光凝固を追加した症例は13眼（38％），トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射を追加した症例は9例（26％）存在し，光凝固やTenon.下注射併用例での平均IVR回数は2.6±1.9回であり，IVRのみで追加治療した例での平均IVR回数3.3±1.8回よりも少なかった．また，1回注射の後に浮腫の再発を認めなかった例が3例存在したが，いずれも網膜血管瘤への光凝固を併用した症例であった．最終視力が0.5以上得られた場合の術前因子をc二乗検定にて解析すると，術前視力が0.5以上あることが有意な関連性があった．しかし，併用療法の有無や，術前の浮腫のタイプなどは関連性がなかった（表3）．（112） 治療前1カ月2カ月3カ月最終n＝3434343434＝3434343434図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚を示す．注射1カ月で網膜厚は大きく減少しその後も2，3カ月，最終時と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している．†p＜0.01．経過中の追加治療の内訳と施行眼数を示す．IVR：ラニビズマブ硝子体注射，PC：光凝固，TA：トリアムシノロンTenon.下注射．表12段階以上の視力変化の割合改善不変悪化1カ月8眼24％26眼76％0眼0％3カ月12眼35％21眼62％1眼3％最終13眼38％20眼59％1眼3％表3最終視力との関連因子関連因子眼数最終視力0.5以上の割合p値治療前視力0.5以上ありなし24眼10眼100％（24眼）0％（10眼）p＜0.01併用療法ありなし19眼15眼74％（14眼）67％（10眼）p＝0.94漿液性.離ありなし12眼22眼75％（9眼）68％（15眼）p＝0.98c2検定III考按DMEに対するラニビズマブ治療の有効性を証明した大規模研究として，RISEandRIDEstudyがあげられる．この研究では対象を無作為に偽注射群とラニビズマブ治療群に割り当てし，治療開始から24カ月において，偽注射群ではETDRS視力で2.5文字の改善にとどまっていたが，ラニビズマブ治療群では12.0文字の改善と，ラニビズマブ治療の優位性が報告された9）．しかし，この研究における治療プロトコールでは，当初の24カ月は毎月ラニビズマブ注射を行っており，多数の注射を要していた．その後に行われた光凝（113）340360380400420440460480500520540560††††IVRn＝16PCn＝0TAn＝3IVRn＝12PCn＝0TAn＝1IVRn＝0PCn＝10TAn＝1中心網膜厚（μm）0.50.450.40.350.30.25p＝0.4＊p＝0.04p＝0.08p＝0.2logMAR治療前1カ月2カ月3カ月最終n＝3434343434図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のlogMAR値を示す．注射1カ月で視力は上昇し，その後も経時的に向上している．最終時にはおいては治療前と比較し有意に改善している．＊p＜0.05．表2治療前後の各時点における小数視力0.5以上が占める割合治療前13眼（38％）1カ月18眼（53％）2カ月20眼（59％）3カ月22眼（65％）最終24眼（70％）固との比較試験であるRESTOREstudyにおいては，当初の3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い，それ以降は1カ月ごとの観察を通じて，必要に応じた再治療を行っている．そして12カ月の時点において6.1文字の改善を得ており，0.9文字の改善にとどまった光凝固への優位性が報告された10）．当院における今回の治療方法では，29％（n＝10）の症例ではIVR後1.2週で毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した．53％（n＝18）の症例では1カ月ごとに2.3回の注射で導入療法を行い，その後は毎月観察を行って再発，悪化時に再投与を行う方法（PRN）で治療を行い，18％（n＝6）の症例では1回の注射の後にPRNとし，3カ月間で平均1.8回，最終来院時までに2.9回の注射を行った．治療成績については，ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は劇的に減少し，視力も治療前と比較して最終来院時には有意な向上が得られた．視力のデータをlogMARさらにETDRSの文字数に換算すると，最終来院時において7文字の改善が得られた結果となった．この改善度はRISEandRIDEstudyには及ばなかったが，RESTOREstudyの結果とは同等であった．本研究において，少ない注射回数でRESTOREstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由として観察期間が短いことが大きな理由の一つであり，今後，治療期間の延長とあたらしい眼科Vol.33，No.1，2016113 ともに注射回数も増加していく可能性はある．少ない注射数であったもう一つの理由として，本研究においては積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用，追加していることや，適宜トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射を併用していることも関係しているのかもしれない．RESTOREstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが，ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はやや劣り，1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均7回であったのに対し，光凝固併用群でも6.8回とそれほど大きな差が認められなかった．しかし，この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず，詳細は不明である．米国における光凝固は，後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり，わが国で一般的に行われている網膜毛細血管瘤に対する直接光凝固や，部分的な無灌流域に対する選択的光凝固は行われていないため，これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる．IVRを行う時期に関する一つの知見として，RISEandRIDEstudyにおいては偽注射群が研究開始後2年目からはIVRを施行されたが，初回から治療した群と比較して視力改善率が低かったことが重要であると思われる．本研究においても治療後の良好な視力に有意に関連する事象として，治療前の視力が良好であることが示された．これらを考え併せると，黄斑浮腫が遷延化して視力が低下する前，すなわち浮腫発生後，早い段階でラニビズマブ治療を開始したほうが良好な治療成績が得られる可能性が高い．以上より，日本人に対するラニビズマブ治療も短期的には有効と考えられたが，本研究は後ろ向き研究であり，症例数も十分とは言えない．今後も長期にわたる経過観察と，治療データの蓄積が必要であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）安田美穂：世界の眼科の疫学研究のすべて久山町研究．あたらしい眼科28：25-29,20112）田邉祐資，川崎良，山下英俊：世界の眼科の疫学研究のすべて舟形町研究．あたらしい眼科28：30-35,20113）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchgroup：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyreportnumber1.ArchOphthalmol103：1796-1806,19854）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyphotocoagulationfordiabeticretinopathy.ETDRSreportnumber9.Ophthalmology98：766-785,19915）KumagaiK,FurukawaM,OginoNetal：Long-termfollow-upofvitrectomyfordiffusenontractionaldiabeticmacularedema.Retina29：464-472,20096）JonasJB,SofkerA：Intraocularinjectionofcrystallinecortisoneasadjunctivetreatmentofdiabeticmacularedema.AmJOphthalmol132：425-427,20017）ShimuraM,YasudaK,YasudaMetal：Visualoutcomeafterintravitrealbevacizumabdependsontheopticalcoherencetomographicpatternsofpatientswithdiffusediabeticmacularedema.Retina33：740-747,20138）志村雅彦：糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,20139）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal：RIDEandRISEResearchGroup：Long-termoutcomesofranibizumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,201310）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal：RESTOREStudyGroup：TheRESTOREstudy：ranibizumabmonotherapyorcombinedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,2011＊＊＊114あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016（114）
糖尿病黄斑浮腫に対する防腐剤無添加トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射による無菌性眼内炎
2015年6月30日 火曜日《原著》あたらしい眼科32（6）：909.912，2015c糖尿病黄斑浮腫に対する防腐剤無添加トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射による無菌性眼内炎布目貴康杉本昌彦松原央小林真希坂本里恵小澤摩記近藤峰生三重大学大学院医学系研究科臨床医学系講座眼科学教室ACaseofSterileEndophthalmitisInducedbyPreservative-FreeTriamcinoloneAcetonideforDiabeticMacularEdemaTakayasuNunome,MasahikoSugimoto,HisashiMatsubara,MakiKobayashi,SatoeSakamoto,MakiKozawaandMineoKondoDepartmentofOphthalmology,MieUniversity,GraduateSchoolofMedicine目的：トリアムシノロン硝子体内注射（intravitrealtriamcinoloneacetonide：IVTA）は糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）に対する有効な治療法の一つである．副作用の一つとして無菌性眼内炎（sterileendophthalmitis：SE）が知られているが，防腐剤無添加のTA製剤（マキュエイドR，わかもと製薬）を用いたIVTAによる発症報告はない．今回，筆者らはわが国で初めての，本剤のIVTAによるSEを経験したので報告する．症例：60歳，男性．右眼のDMEに対しTATenon.下注射や抗血管内皮増殖因子製剤硝子体内注射を行ったが反応しなかった．続けて施行したIVTAによりDMEは改善し，右眼の矯正視力は0.2から0.3となったが，再発を繰り返し，IVTAを複数回行っていた．2014年10月に，DMEの再発に対し3回目のIVTAを施行した．IVTA5日後の再診時に硝子体混濁を認め，右眼の矯正視力も0.06に低下した．眼痛や前房の炎症性変化は認めないものの硝子体混濁の改善傾向がないため，眼内炎と診断し，硝子体手術を施行した．術中，硝子体混濁は認めたものの網膜の感染性変化は乏しかった．また，術中採取した前房水・硝子体液の培養は陰性であり，IVTA後のSEと診断した．術後，矯正視力は0.4に改善し，感染徴候も認めずDMEも改善している．結論：防腐剤無添加のTA製剤を用いることでIVTA後のSEの頻度は減少するが，防腐剤以外の原因で生じることもあり，注意が必要である．Purpose：Intravitrealtriamcinoloneacetonide（IVTA）isaneffectivetreatmentfordiabeticmacularedema（DME）.However,sterileendophthalmitis（SE）isknowntobeacomplicationassociatedwiththistreatment.MaQaidR（MaQ；WakamotoPharmaceutical,Tokyo,Japan）isanewpreservative-freetriamcinoloneacetonide,andtherearenoreportstodatedescribingSEarisingfromtheuseofMaQ.Inthisstudy,wereportacaseofSEthatresultedfromtheuseofMaQ.CaseReport：A60-year-oldmalepatientwithDMEhadshownresistancetovarioustherapies.HewaseffectivelytreatedwithIVTAandhisvisualacuity（VA）improved.However,the3rdIVTAtreatmentresultedinvitreousopacitywithvisiondeteriorationto0.06diopters（D）after5days.Thoughnoobviousinflamationwasseen,wediagnosedhimasendophthalmitisandperformedavitrectomy.Duringsurgery,noinfectiouschangeswereseenandabacterialculturewasnegative,resultinginafinaldiagnosisofSE.Thepatient’sVAimprovedto0.4DwithabsorptionoftheDME.Conclusions：ThefindingsofthisstudyshowtheimportanceofperformingdetailedexaminationsinordertocorrectlydiagnoseSE,theonsetofwhichmightbereducedbytheuseofpreservative-freetriamcinoloneacetonide.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（6）：909.912,2015〕Keywords：トリアムシノロンアセトニド，糖尿病黄斑浮腫，防腐剤無添加，無菌性眼内炎．triamcinoloneacetonide,diabeticmacularedema,preservativefree,sterileendophthalmitis.〔別刷請求先〕杉本昌彦：〒514-8507三重県津市江戸橋2-174三重大学大学院医学系研究科臨床医学系講座眼科学教室Reprintrequests：MasahikoSugimoto,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,MieUniversityGraduateSchoolofMedicine,2-174Edobashi,Tsu,Mie514-8507,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（145）909 はじめにステロイド製剤の一つであるトリアムシノロンアセトニド（triamcinoloneacetonide：TA）は難水溶性の薬剤で，古くから整形外科領域で用いられてきた．眼科疾患への応用も広がり，とくに黄斑浮腫に対する投与（intravitrealtriamcinoloneacetonide：IVTA）や硝子体手術時の可視化目的に使用されている1,2）．国内では長年，ケナコルトR（BristolMyersSquibb社）が用いられてきたが，2010年にマキュエイドR（わかもと製薬）が市販された．本剤は眼科使用のみに特化していることと，剤型が粉末で防腐剤無添加のTA（preservativefreetriamcinoloneacetonide：PFTA）であるため無菌性眼内炎（sterileendophthalmitis：SE）の危険性が低下するという利点があり3），国内での本剤によるSEの発症報告はこれまでにない．安全性が担保されたことから，現在国内では，ほぼ本剤のみがIVTAに用いられている．今回筆者らは本剤のIVTAによって生じたSEを経験した．本症例はわが国で初めての症例であり，ここに報告する．I症例患者：60歳，男性．主訴：右眼視力障害．現病歴：2013年4月，両眼の糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）加療目的で当科受診した（図1a）．初診時の右眼の矯正視力は0.2であり，ケナコルトRTenon.下注射や抗血管内皮増殖因子（vascularendotheliumgrowthfactor：VEGF）製剤の硝子体内注射を施行したが改善しなかった．2013年10月にマキュエイドRを用いた右）IVTAを施行したところ，DMEは著明に改善し，矯正視力も0.3となった（図1b）．以後，再発していたがマキュエイドRの追加投与で寛解していた．今回右）DMEが再発し（図2a），矯正視力も0.2に低下した．2014年10月に3回目のIVTAを施行した．IVTAはオペガードMAR（千寿製薬）に溶解し40mg/mlに調整したTA0.1ml（4mg）を，減菌下に角膜輪部4mmの部位から27G針を用いて，硝子体注射して行った．施行後翌日の診察ではとくに炎症などの異常を認めなかったが，施行5日後の受診時に視力低下を伴う硝子体混濁を認めた．IVTA後の眼内炎と診断し，加療目的に当科入院となった．既往歴：糖尿病．加療前所見：矯正視力は右眼0.06，左眼0.2．眼圧は右眼14mmHg，左眼20mmHg．前眼部所見は右眼の結膜充血や前房蓄膿，細胞浮遊は認めなかった．眼脂や眼痛も認めなかった．左眼の異常は認めなかった（図2b）．中間透光体・眼底所見は両眼に軽度白内障を認めた．右眼の硝子体混濁を認め，硝子体中のTA周囲でとくに混濁は強かった（図2c矢910あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015印）．左眼の異常は認めなかった．経過：臨床所見からSEが疑われたが，感染性眼内炎の可能性も否定できなかったため，入院同日に超音波乳化吸引術＋硝子体切除術を施行した．硝子体中には残存するTA周囲に強い混濁を認めた．しかし，眼底には感染性眼内炎に特徴的な白斑や出血，血管の白鞘化などは認めず，網膜色調も良好であった．また，術中に前房水・硝子体液・眼内灌流液を採取し培養検査を行ったが，いずれも菌は陰性であった．術後眼内炎の再燃はみられず，前眼部は清明であった（図3a）．以上から，IVTAに伴うSEと診断した．術後，硝子体混濁は消失し，DMEも軽快した（図3b,c）．術後2カ月で右眼の矯正視力は0.4と改善している．II考按近年，DMEの治療に薬剤の硝子体注射が広く用いられている．抗VEGF製剤とTA製剤はその代表であり，DMEに対する成績は偽水晶体眼に限っては両者の効果はほぼ同等であるとされている4）．硝子体手術時の硝子体の可視化目的にもTAは用いられており安全な術中操作が可能となっている5）．しかし，硝子体可視化目的の使用に比し，IVTAは白内障や眼圧上昇などの副作用面から抗VEGF製剤ほどは用いられていない．筆者らの施設でも，IVTAはDMEに対する第一選択となってはいない．しかし，全身合併症のため抗VEGF製剤の使用を控えざるをえない症例や，抗VEGF製剤やTAのTenon.下注射に反応しない症例，そして硝子体手術が施行できない症例などに対してIVTAは有効な選択肢の一つとなっている3）．とくに偽水晶体眼は白内障発症の危険がないため，IVTAの良い適応である．国内外でこれまで使用されていたTA製剤であるケナコルトRは剤型が懸濁液であるため，防腐剤が添加されている．IVTAでは低頻度ながらもSEを生じることが知られており6,7），この添加防腐剤が原因の一つとして考えられている．MaiaらはIVTAによるSEの発症頻度を防腐剤の有無で比較している．防腐剤含有TAでの発症頻度は7.3％であるが，PFTAでは1.2％と統計学的に有意な発症頻度の低下を認め，防腐剤の有無でSEの発症頻度に差を認めている7）．このため，マキュエイドRが入手できなかった2010年までは，防腐剤を除去してから使用することがわが国でも推奨されていた．わが国での多施設共同研究でもSEの発生頻度は1.6％であり，前述の報告と差異はないようであった8）．防腐剤の除去法としてはフィルターによる方式が推奨されていたが9），煩雑であり防腐剤の完全除去は困難であった．この欠点を補うPFTAであるマキュエイドRが国内で市販され，SE発症の危険が少ない安全な薬剤であることが期待されていた．現に市販後4年間，IVTA後のSEの報告がなかったことは如実にこれを反映している．しかし，前述のように頻（146） aab図1初診時までの加療経過当院初診時，右眼の矯正視力は0.2であり，光干渉断層計が示すような黄斑浮腫を認めた（a）．IVTAを行ったところ，浮腫は速やかに吸収し，矯正視力も0.3に改善した（b）．abc図2加療前の所見IVTA前，浮腫の再発を認め，右眼の矯正視力は0.2であった（a）．IVTAの5日後，前眼部所見に明らかな異常は認めなかったが（b），硝子体の混濁を認め眼底透見性は低下した（c）．.：混濁塊．abc図3加療後の所見硝子体手術後2カ月の所見を示す．前眼部は清明であり（a），硝子体混濁も消失し，透見性は改善した（b）．トリアムシノロンアセトニド粒子の残存を認める（.）．光干渉断層計に示すように黄斑浮腫も消失した（c）．度が下がるもののPFTAでもSEは生じうること，また，直接接触が細胞に与える影響について報告している．TA粒硝子体切除後に本剤が眼内に残存した場合にSEを発症した子の細胞への直接接触は炎症性サイトカインの増加を誘発症例が報告されていること（マキュエイド硝子体内注用し，細胞への障害が生じることを明らかにした．彼らはこれ40mg添付文書，わかもと株式会社，2014.4改訂第4版）なを「Particle-inducedendophthalmitis」と名づけた10）．Inどから防腐剤以外のSEの発症原因があることも示唆されてvivoの条件下と異なり，生体でどのような変化が生じていいる．Otsukaらは細胞をTAとともに培養し，TA粒子のるかはいまだ不明であるが，このようにIVTA後のSE発症（147）あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015911 には防腐剤以外の因子があることを念頭に，IVTAは注意深く行われなければならない．加療に当たり，SEと感染性眼内炎の鑑別が本例でも問題となった．SEの臨床所見としては，結膜充血や疼痛を伴わない前房混濁であり，感染性のものと異なり，さらさらした性状の前房蓄膿として知られている11）．視力低下は著明で，これらの所見は24時間以内に生じることが多いとされている．本例はIVTA翌日の炎症所見や前房混濁を認めないものの，外眼部所見が清明であったことや硝子体混濁を主体とした強い視力低下を示したことから，加療開始前にすでにSEが強く疑われた．両者の大きな差異は，SEがとくに加療を行わなくても自然治癒することであり，本例においても経過観察が可能であったかもしれない．しかし，感染性眼内炎の初期像をみていた可能性はやはり否定できず，前述の所見も翌日以降に増悪していたかもしれない．感染性眼内炎の予後は治療開始時期に依存するため，硝子体手術の安全性が向上している現在において，本例のように即日の手術加療を行うことは視機能維持に直結する．以上から，過剰加療の側面があるものの，本例では手術加療を行った．感染による網膜白斑や血管白鞘化といった著明な変化もなく，術中採取した検体の培養結果も陰性であったことからSEと確定診断し，経過良好である．加えてDMEに対する加療選択肢の一つである硝子体手術を行ったため，結果としてDMEの消失と視機能改善を得ることができた．以上，PFTAであるマキュエイドRによるわが国で初めてのSE症例を報告した．防腐剤が無添加になったことによりSE発症頻度は減少し，有用なDMEに対する加療選択肢であるIVTAは行いやすくなっている．しかし依然，SEがIVTAにより生じうることを念頭に置いて加療する必要があると考えられる．文献1）JonasJB,KreissigI,SofkerAetal：Intravitrealinjectionoftriamcinolonefordiffusediabeticmacularedema.ArchOphthalmol121：57-61,20032）PeymanGA,CheemaR,ConwayMDetal：Triamcinoloneacetonideasanaidtovisualizationofthevitreousandtheposteriorhyaloidduringparsplanavitrectomy.Retina20：554-555,20003）杉本昌彦，松原央，古田基靖ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するトリアムシノロンアセトニド製剤（マキュエイドR）の硝子体内注射の効果．あたらしい眼科30：703-706,20134）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork,ElmanMJ,AielloLP,BeckRWetal：Randomizedtrialevaluatingranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordiabeticmacularedema.Ophthalmology117：1064-1077,20105）YamakiriK,SakamotoT,NodaYetal：Reducedincidenceofintraoperativecomplicationsinamulticentercontrolledclinicaltrialoftriamcinoloneinvitrectomy.Ophthalmology114：289-296,20076）MoshfeghiDM,KaiserPK,BakriSJetal：Presumedsterileendophthalmitisfollowingintravitrealtriamcinoloneacetonideinjection.OphthalmicSurgLasersImaging36：24-29,20057）MaiaM,FarahME,BelfortRNetal：Effectsofintravitrealtriamcinoloneacetonideinjectionwithandwithoutpreservative.BrJOphthalmol91：1122-1124,20078）坂本泰二，石橋達朗，小椋祐一郞ほか：日本網膜硝子体学会トリアムシノロン調査グループトリアムシノロンによる無菌性眼内炎調査．日眼会誌115：523-528,20119）NishimuraA,KobayashiA,SegawaYetal：Isolatingtriamcinoloneacetonideparticlesforintravitrealusewithaporousmembranefilter.Retina23：777-779,200310）OtsukaH,KawanoH,SonodaSetal：Particle-inducedendophthalmitis：possiblemechanismsofsterileendophthalmitisafterintravitrealtriamcinolone.InvestOphthalmolVisSci54：1758-1766,201311）坂本泰二：粒子誘発性眼内炎：無菌性眼内炎の新しい病因．臨眼67：1249-1253,2013＊＊＊912あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015（148）
糖尿病黄斑浮腫を対象としたWP-0508（マキュエイド®硝子体内注用）の第II/III相試験
2014年12月31日 水曜日1876あたらしい眼科Vol.4102，211，No.3（00）1876（138）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科31（12）：1876.1884，2014cはじめに黄斑浮腫は，糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞症などに合併する視力低下の主要な原因であり，血液網膜関門が破綻し，網膜血管の透過性が亢進することにより引き起こされる病態である．この黄斑浮腫の治療法として，わが国においては硝子体手術や網膜光凝固などが選択されているが，効果には限界〔別刷請求先〕小椋祐一郎：〒467-8601愛知県名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄1番地名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学Reprintrequests：YuichiroOgura,DepartmentofOphthalmology&VisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,1Kawasumi,Mizuho-cho,Mizuho-kuNagoya,Aichi467-8601,JAPAN糖尿病黄斑浮腫を対象としたWP-0508（マキュエイドR硝子体内注用）の第II/III相試験小椋祐一郎＊1坂本泰二＊2吉村長久＊3石橋達朗＊4＊1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学＊2鹿児島大学大学院医歯学総合研究科感覚器病学講座視覚疾患学＊3京都大学大学院医学研究科感覚運動系外科学講座眼科学＊4九州大学大学院医学研究院臨床医学部門外科学講座眼科学分野Phase2/3ClinicalTrialofWP-0508（MaQaidRIntravitrealInjection）forDiabeticMacularEdemaYuichiroOgura1）,TaijiSakamoto2）,NagahisaYoshimura3）andTatsuroIshibashi4）1）DepartmentofOphthalmology&VisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,2）DepartmentofOphthalmology,KagoshimaUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,3）DepartmentofOphthalmology,KyotoUniversityGraduateSchoolofMedichine,4）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,KyusyuUniversityWP-0508（マキュエイドR硝子体内注用）の有効性および安全性を確認するため，糖尿病黄斑浮腫患者100例を対象に多施設共同無作為化単盲検並行群間比較試験を実施した．WP-05088mgおよび4mg単回硝子体内投与後12週の観察を行った結果，8mg群および4mg群の両群で非投与群に対する最高矯正視力，中心窩平均網膜厚の有意な改善（p＜0.05，共分散分析）が認められ，非投与群に対する優越性が検証された．主な副作用として，眼圧上昇（8mg群27.3％，4mg群26.5％），白内障進展（8mg群15.2％，4mg群23.5％），飛蚊症（8mg群18.2％，4mg群11.8％），および硝子体内TA（トリアムシノロンアセトニド）拡散（8mg群18.2％，4mg群8.8％）がみられた．8mg群4例（12.1％），4mg群3例（8.8％）で投与後12カ月の追跡期間中に白内障手術に至ったが，視力予後は良好であった．手術に至った眼圧上昇例はなく，感染性・非感染性眼内炎はみられなかった．単回投与後12週の効果，および忍容性が確認できたことから，WP-0508は糖尿病黄斑浮腫治療の選択肢として有用であると考えられた．ToassesstheefficacyandsafetyofWP-0508（MaQaidRintravitrealinjection）,arandomized,single-masked,sham-controlled,multicenterstudywascarriedouton100diabeticmacularedemapatients.AfterasingleintravitrealinjectionofWP-0508,12-weekobservationrevealedsignificantimprovementofmeanbest-correctedvisualacuity（BCVA）andcentralmacularthicknessinboththe8mgand4mggroups,incontrasttotheshamgroup（p＜0.05,ANACOVA）,verifyingsuperiorityinbothWP-0508groups.Majoradverseeffectswereelevatedintraocularpressure,cataractdevelopment,floatingspotsandintravitrealtriamcinoloneacetonide（TA）dispersion.Althoughseveralpatients（4in8mggroup,3in4mggroup）requiredcataractsurgeryduringthe12-monthfollow-upperiod,BCVAwasrecoveredaftersurgery.Innocasedidelevatedintraocularpressureleadtofiltrationsurgery.Infectiousandnon-infectiousendophthalmitiswerenotobservedthroughoutthestudyperiod.SincetheefficacyandtolerabilityofWP-0508havebeenconfirmed,itisdeemedausefulalternativefortreatingdiabeticmacularedema.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（12）：1876.1884,2014〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，トリアムシノロンアセトニド，硝子体内投与，無作為化臨床試験，WP-0508．diabeticmacularedema,triamcinoloneacetonide,intravitrealinjection,randomizedclinicalstudy,WP-0508.（00）1876（138）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科31（12）：1876.1884，2014cはじめに黄斑浮腫は，糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞症などに合併する視力低下の主要な原因であり，血液網膜関門が破綻し，網膜血管の透過性が亢進することにより引き起こされる病態である．この黄斑浮腫の治療法として，わが国においては硝子体手術や網膜光凝固などが選択されているが，効果には限界〔別刷請求先〕小椋祐一郎：〒467-8601愛知県名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄1番地名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学Reprintrequests：YuichiroOgura,DepartmentofOphthalmology&VisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,1Kawasumi,Mizuho-cho,Mizuho-kuNagoya,Aichi467-8601,JAPAN糖尿病黄斑浮腫を対象としたWP-0508（マキュエイドR硝子体内注用）の第II/III相試験小椋祐一郎＊1坂本泰二＊2吉村長久＊3石橋達朗＊4＊1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学＊2鹿児島大学大学院医歯学総合研究科感覚器病学講座視覚疾患学＊3京都大学大学院医学研究科感覚運動系外科学講座眼科学＊4九州大学大学院医学研究院臨床医学部門外科学講座眼科学分野Phase2/3ClinicalTrialofWP-0508（MaQaidRIntravitrealInjection）forDiabeticMacularEdemaYuichiroOgura1）,TaijiSakamoto2）,NagahisaYoshimura3）andTatsuroIshibashi4）1）DepartmentofOphthalmology&VisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,2）DepartmentofOphthalmology,KagoshimaUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,3）DepartmentofOphthalmology,KyotoUniversityGraduateSchoolofMedichine,4）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,KyusyuUniversityWP-0508（マキュエイドR硝子体内注用）の有効性および安全性を確認するため，糖尿病黄斑浮腫患者100例を対象に多施設共同無作為化単盲検並行群間比較試験を実施した．WP-05088mgおよび4mg単回硝子体内投与後12週の観察を行った結果，8mg群および4mg群の両群で非投与群に対する最高矯正視力，中心窩平均網膜厚の有意な改善（p＜0.05，共分散分析）が認められ，非投与群に対する優越性が検証された．主な副作用として，眼圧上昇（8mg群27.3％，4mg群26.5％），白内障進展（8mg群15.2％，4mg群23.5％），飛蚊症（8mg群18.2％，4mg群11.8％），および硝子体内TA（トリアムシノロンアセトニド）拡散（8mg群18.2％，4mg群8.8％）がみられた．8mg群4例（12.1％），4mg群3例（8.8％）で投与後12カ月の追跡期間中に白内障手術に至ったが，視力予後は良好であった．手術に至った眼圧上昇例はなく，感染性・非感染性眼内炎はみられなかった．単回投与後12週の効果，および忍容性が確認できたことから，WP-0508は糖尿病黄斑浮腫治療の選択肢として有用であると考えられた．ToassesstheefficacyandsafetyofWP-0508（MaQaidRintravitrealinjection）,arandomized,single-masked,sham-controlled,multicenterstudywascarriedouton100diabeticmacularedemapatients.AfterasingleintravitrealinjectionofWP-0508,12-weekobservationrevealedsignificantimprovementofmeanbest-correctedvisualacuity（BCVA）andcentralmacularthicknessinboththe8mgand4mggroups,incontrasttotheshamgroup（p＜0.05,ANACOVA）,verifyingsuperiorityinbothWP-0508groups.Majoradverseeffectswereelevatedintraocularpressure,cataractdevelopment,floatingspotsandintravitrealtriamcinoloneacetonide（TA）dispersion.Althoughseveralpatients（4in8mggroup,3in4mggroup）requiredcataractsurgeryduringthe12-monthfollow-upperiod,BCVAwasrecoveredaftersurgery.Innocasedidelevatedintraocularpressureleadtofiltrationsurgery.Infectiousandnon-infectiousendophthalmitiswerenotobservedthroughoutthestudyperiod.SincetheefficacyandtolerabilityofWP-0508havebeenconfirmed,itisdeemedausefulalternativefortreatingdiabeticmacularedema.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（12）：1876.1884,2014〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，トリアムシノロンアセトニド，硝子体内投与，無作為化臨床試験，WP-0508．diabeticmacularedema,triamcinoloneacetonide,intravitrealinjection,randomizedclinicalstudy,WP-0508. があり，他の治療手段の開発や併用療法が今後の緊急の課題と考えられている．糖尿病黄斑浮腫に対しては，2001年にJonasら1）が初めて硝子体内にトリアムシノロンアセトニド（triamcinoloneacetonide：TA）を投与し，浮腫が軽減することを報告して以来，国内外での報告が相ついでいる．また，坂本らの2005年国内アンケート調査結果2）によると，黄斑浮腫の主な原因疾患（糖尿病黄斑症，網膜静脈閉塞症）では，TA眼局所投与（硝子体内，Tenon.下注射）が第一選択という意見が多かったと報告されている．眼科で広く適応外使用されてきたTA製剤（ケナコルト-AR筋注用・関節腔内用水懸注）は眼科用に承認された製剤ではなく，添加剤として眼組織に有害なベンジルアルコール3,4）や眼圧上昇の危惧のあるカルボキシメチルセルロース5）を含有するため，これらを除去するために各医療機関で再調製する必要があり，微生物汚染のリスクの増加が懸念されていた．WP-0508（マキュエイドR硝子体内注用40mg）は，合成表1治験実施医療機関一覧治験実施医療機関名治験責任医師名＊社会医療法人秀眸会大塚眼科病院引地泰一医療法人渓仁会手稲渓仁会病院眼科横井匡彦NTT東日本東北病院眼科志村雅彦山形大学医学部附属病院眼科山下英俊福島県立医科大学附属病院眼科飯田知弘自治医科大学附属病院眼科佐藤幸裕千葉大学医学部附属病院眼科山本修一順天堂大学医学部附属浦安病院眼科佐久間俊郎東邦大学医療センター佐倉病院眼科前野貴俊駿河台日本大学病院眼科島田宏之聖路加国際病院眼科大越貴志子医療法人社団済安堂西葛西・井上眼科病院宮永嘉隆横浜市立大学附属市民総合医療センター眼科門之園一明名古屋市立大学病院眼科吉田宗徳医療法人社団同潤会眼科杉田病院杉田元太郎京都大学医学部附属病院眼科吉村長久大阪大学医学部附属病院眼科生野恭司大阪市立大学医学部附属病院眼科白木邦彦独立行政法人労働者健康福祉機構大阪労災病院眼科恵美和幸香川大学医学部附属病院眼科白神史雄九州大学病院眼科望月泰敬，石橋達朗医療法人社団研英会林眼科病院林研医療法人松井医仁会大島眼科病院矢部伸幸医療法人出田会出田眼科病院川崎勉鹿児島大学病院医学部・歯学部附属病院眼科坂本泰二公益財団法人慈愛会今村病院分院眼科土居範仁＊治験期間中の治験責任医師をすべて記載した（順不同）．（139）副腎皮質ステロイドであるTAを有効成分とし，眼に有害な添加剤を含有しない粉末注射剤であり，わが国初の「硝子体手術時の硝子体可視化」および「糖尿病黄斑浮腫」の効能・効果が承認されている．今回は，「糖尿病黄斑浮腫」の効能・効果承認のために実施された糖尿病黄斑浮腫を対象とした多施設共同無作為化単盲検並行群間比較試験の結果を報告する．本治験は，わかもと製薬株式会社の依頼により，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，薬事法，薬事法施行規則，「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」，ならびに治験実施計画書を遵守し実施された．I対象および方法1.実施医療機関および治験責任医師本治験は，平成22年2月.平成24年3月の間に全国26医療機関において，各々の治験責任医師のもと実施された（表1）．試験実施に先立ち，各医療機関の治験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．2.対象対象は，糖尿病黄斑浮腫患者で，本治験の選択基準を満たし除外基準に抵触しない患者を対象とした．主な選択・除外基準を表2に示した．本治験の開始に先立ち，すべての被験表2主な選択・除外基準選択基準（1）年齢が満20歳以上（2）2型糖尿病〔日本糖尿病学会の診断基準（1999年）〕（3）対象眼が非増殖糖尿病網膜症に伴う黄斑浮腫（4）対象眼の最高矯正視力＜ETDRS＞が35文字から70文字（小数視力換算で0.1以上0.5以下）（5）対象眼の中心窩平均網膜厚が，光干渉断層計による測定で300μm以上（6）対象眼の眼圧が21mmHg以下除外基準（1）いずれかの眼に，活動性の眼感染または非活動性のトキソプラズマ症が認められる（2）対象眼に緑内障および高眼圧症を有する，または既往歴がある（3）HbA1Cが10.0％以上，血清クレアチニンが2.0mg/dl以上（4）対象眼に硝子体手術の既往を有する（5）対象眼への薬剤の硝子体内投与が治験薬投与前52週以内に実施（6）対象眼への副腎皮質ステロイド薬のTenon.下または球後への投与が，治験薬投与前24週以内に実施（7）対象眼へのレーザー治療または硝子体手術以外の内眼手術が，治験薬投与前12週以内に実施（8）副腎皮質ステロイド薬，経口炭酸脱水酵素阻害薬，ワルファリンおよびヘパリンの投与が，治験薬投与前4週以内に実施あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141877 表3検査・観察スケジュール観察項目スクリーニング時観察期間追跡調査投与日翌日1週4週8週12週中止時6，9，12カ月同意取得●患者背景●症例登録●治験薬投与●眼科検査最高矯正視力●●●●●●○中心窩平均網膜厚●●●●●●眼圧●●●●●●●○細隙灯顕微鏡検査●●●●●●●○TA粒子観察●●●●●●●○眼底検査●●●●●●●●○眼底撮影●●●●●●●○蛍光眼底造影検査●血圧・脈拍数●●●●臨床検査●●●●有害事象●○：有害事象発現例，硝子体内TA粒子残存例，有水晶体眼例の追跡調査を行った．者に対し，治験審査委員会の承認を得た同意・説明文書を使用して十分説明した後，自由意思による治験参加の同意を本人から文書にて取得した．3.試験方法a.治験デザイン本治験は，多施設共同無作為化単盲検並行群間比較試験として実施した．適格な被験者を動的割付（因子：最高矯正視力，中心窩平均網膜厚，水晶体の状態）によりWP-05088mg群，4mg群，非投与群のいずれかに無作為に割り付けた．b.治験薬・投与方法被験薬であるWP-0508は，1バイアル中にTA40mgを含有する添加剤を含まない白色の結晶性の粉末で，生理食塩液にて用時懸濁して用いた．投与対象眼に対し，投与群（WP-05088mg群，4mg群）では，それぞれTA8mg，4mgを含有する懸濁液0.1mlを硝子体内に単回投与し，非投与群では投与部位に注射針未装着の注射筒の先を当てる措置を行った．4.検査・観察項目検査・観察スケジュールを表3に示した．蛍光眼底造影写真より蛍光漏出，虚血および新生血管の有無を判断し，糖尿病網膜症分類6），選択・除外基準の判定を行った．最高矯正視力はETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）チャートを用いて，中心窩平均網膜厚は光干渉断層計（OCT3000R，CarlZeissMeditec社製）を用いて測定した．観察項目として，最高矯正視力，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数および臨床検査を行った．その結果から，投与後に認められた臨床上好ましくない疾病あるいは徴候を収集し，有害事象として評価した．投与後12週までの観察期間中は，対象疾患に対する併用処置〔硝子体手術，レーザー治療，VEGF（血管内皮増殖因子）阻害薬投与など〕，および視力に影響のある処置（白内障手術，緑内障手術など）を禁止とし，治療が必要とされた場合は中止時検査を行い中止・終了した．観察期間終了後も，投与群の白内障進展について投与後12カ月まで追跡調査した．有害事象発現例，硝子体内TA粒子残存例についても追跡調査を行った．5.評価項目および方法a.有効性主要評価項目は，投与後12週の最高矯正視力とした（投与後12週以内に中止された場合も，投与後1週以降で一番遅い時点に観察されたものを最終評価時のデータとして解析に使用した）．副次評価項目として，各評価時期の最高矯正視力，中心窩平均網膜厚について評価した．非投与群においては，4週以降，治療が必要と判断された時点のデータを12週までのデータとして集計した．（140） あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141879（141）b.安全性有害事象および副作用，最高矯正視力，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数，臨床検査の各項目を評価した．6.解析方法a.解析対象集団主要な有効性解析対象集団は，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet：FAS）とし治験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS）についても検討した．安全性は，治験薬の投与がなされた症例を対象とした．b.解析方法群ごとに各評価時期について，最高矯正視力および最高矯正視力変化量の要約統計量を算出し，スクリーニング時の最高矯正視力を共変量として，各評価時期の最高矯正視力について非投与群に対する共分散分析を行った．解析は閉手順とし，第一の仮説検定で8mg群と非投与群の差を，第二の仮説検定で4mg群と非投与群の差を検証した．また，各評価時期の最高矯正視力変化量について，対応のあるt検定を行った．中心窩平均網膜厚についても最高矯正視力と同様の解析を行った．統計解析における有意水準は両側5％，信頼係数は両側95％とした．II試験成績1.被験者の内訳被験者の内訳を図1に示した．本治験への参加に同意し，登録された被験者は合計102例であり，実際に投与されたのは，8mg群33例，4mg群34例，非投与群33例の合計100例であった．登録被験者のうち，8mg群の1例で投与表4被験者背景（安全性解析対象集団，FAS）項目8mg群4mg群非投与群解析対象例数33例34例33例性別男18例（54.5％）16例（47.1％）20例（60.6％）女15例（45.5％）18例（52.9％）13例（39.4％）年齢（歳）67.1±8.265.6±8.165.4±6.4［48.81］［38.83］［53.79］糖尿病網膜症分類＊軽症非増殖9（27.3％）6（17.6％）8（24.2％）中等症非増殖22（66.7％）22（64.7％）15（45.5％）重症非増殖2（6.1％）6（17.6％）10（30.3％）増殖0（0.0％）0（0.0％）0（0.0％）最高矯正視力（文字）57.8±7.456.0±8.856.6±10.4［42.70］［38.69］［35.70］中心窩平均網膜厚（μm）449.5±94.7426.3±89.1435.2±108.9［317.695］［304.722］［302.706］眼圧（mmHg）14.8±3.815.2±2.715.1±3.0［8.21］［10.21］［11.20］HbA1C（％）6.89±0.856.75±0.967.27±1.15［5.6.8.6］［5.4.9.9］［5.4.9.9］平均値±標準偏差［最小値.最大値］＊糖尿病網膜症国際重症度分類6）に従って判定された．軽症非増殖糖尿病網膜症：毛細血管瘤のみ認める，中等症非増殖糖尿病網膜症：毛細血管瘤以外の所見も認めるが，重症非増殖糖尿病網膜症より軽い，重症非増殖糖尿病網膜症：以下の所見のいずれかを認め，かつ増殖性網膜症の所見を認めないもの［4象限すべてで20個以上の網膜出血，2象限以上で明らかな静脈の数珠状拡張，1象限以上で顕著な網膜内細小血管異常（IRMA）］，増殖糖尿病網膜症：以下の所見のいずれかを認めるもの［新生血管，硝子体and/or網膜前出血］図1被験者の内訳＊非投与群4週以降終了者（11例）も含む．投与未実施例数8mg群4mg群非投与群中止・脱落例数8mg群4mg群非投与群2101例例例例3201例例例例登録被験者数投与例数8mg群4mg群非投与群観察期完了例数8mg群4mg群非投与群100333433例例例例97＊313432＊例例例例102例項目8mg群4mg群非投与群解析対象例数33例34例33例性別男18例（54.5％）16例（47.1％）20例（60.6％）女15例（45.5％）18例（52.9％）13例（39.4％）年齢（歳）67.1±8.265.6±8.165.4±6.4［48.81］［38.83］［53.79］糖尿病網膜症分類＊軽症非増殖9（27.3％）6（17.6％）8（24.2％）中等症非増殖22（66.7％）22（64.7％）15（45.5％）重症非増殖2（6.1％）6（17.6％）10（30.3％）増殖0（0.0％）0（0.0％）0（0.0％）最高矯正視力（文字）57.8±7.456.0±8.856.6±10.4［42.70］［38.69］［35.70］中心窩平均網膜厚（μm）449.5±94.7426.3±89.1435.2±108.9［317.695］［304.722］［302.706］眼圧（mmHg）14.8±3.815.2±2.715.1±3.0［8.21］［10.21］［11.20］HbA1C（％）6.89±0.856.75±0.967.27±1.15［5.6.8.6］［5.4.9.9］［5.4.9.9］平均値±標準偏差［最小値.最大値］＊糖尿病網膜症国際重症度分類6）に従って判定された．軽症非増殖糖尿病網膜症：毛細血管瘤のみ認める，中等症非増殖糖尿病網膜症：毛細血管瘤以外の所見も認めるが，重症非増殖糖尿病網膜症より軽い，重症非増殖糖尿病網膜症：以下の所見のいずれかを認め，かつ増殖性網膜症の所見を認めないもの［4象限すべてで20個以上の網膜出血，2象限以上で明らかな静脈の数珠状拡張，1象限以上で顕著な網膜内細小血管異常（IRMA）］，増殖糖尿病網膜症：以下の所見のいずれかを認めるもの［新生血管，硝子体and/or網膜前出血］図1被験者の内訳＊非投与群4週以降終了者（11例）も含む．投与未実施例数8mg群4mg群非投与群中止・脱落例数8mg群4mg群非投与群2101例例例例3201例例例例登録被験者数投与例数8mg群4mg群非投与群観察期完了例数8mg群4mg群非投与群100333433例例例例97＊313432＊例例例例102例 表5最終評価時の最高矯正視力（FAS）8mg群と非投与群の比較4mg群と非投与群の比較投与群非投与群投与群非投与群（33例）（33例）（34例）（33例）スクリーニング時のデータで調整後の値61.8±1.257.8±1.261.8±1.257.1±1.24.0±1.7（0.6.7.5）4.7±1.7（1.3.8.1）非投与群との差（95％信頼区間）p＝0.022＊p＝0.008＊＊平均値±標準誤差．p：スクリーニング時のデータを共変量とした共分散分析，＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01．8070605040スクリー14812最終＊＊＊＃＃＃＃＃＃＃＊＊＊＊＊＊＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃：8mg群（33例）：4mg群（34例）：非投与群（33例）ニング時評価時期（週後）評価時図2最高矯正視力の推移（FAS）各ポイントは平均値±標準偏差で表示．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01，非投与群に対するスクリーニング時の値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．#：p＜0.05，###：p＜0.001，スクリーニング時の値に対する対応のあるt検定．表6最高矯正視力の推移（FAS）最高矯正視力（文字）スクリーニング時1週4週8週12週最終評価時n3333333230338mg群実測値57.8±7.461.1±9.662.2±8.861.7±8.362.1±8.662.3±8.8─3.3±7.14.5±5.04.3±5.74.8±6.04.5±5.9変化量＊1─p＝0.012#p＜0.001###p＜0.001###p＜0.001###p＜0.001###対非投与群＊2─p＝0.339p＝0.039＊p＝0.042＊p＝0.020＊p＝0.022＊n3434343434344mg群実測値56.0±8.859.1±10.260.1±8.661.6±8.861.5±9.361.5±9.3─3.1±4.74.2±6.25.6±6.55.6±6.25.6±6.2変化量＊1─p＜0.001###p＜0.001###p＜0.001###p＜0.001###p＜0.001###対非投与群＊2─p＝0.348p＝0.089p＝0.010＊p＝0.008＊＊p＝0.008＊＊n333333323233非投与群実測値56.6±10.458.3±12.557.9±12.057.7±11.357.3±11.257.3±11.0─1.6±7.41.2±7.40.9±7.80.6±8.40.7±8.2変化量＊1─p＝0.215p＝0.345p＝0.501p＝0.690p＝0.631平均値±標準偏差．＊1変化量（p）：スクリーニング時の値に対する対応のあるt検定，#：p＜0.05，###：p＜0.001．＊2対非投与群（p）：非投与群に対するスクリーニング時の値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較，＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01．（142） 前に同意撤回のため，また非投与群の1例が措置前の被験者の視力悪化に対する医師の判断により投与未実施となった．投与後8mg群2例，非投与群1例で中止となったため，観察を完了した被験者は，8mg群31例，4mg群34例，非投与群32例（治験実施計画書に従い4週以降に治療が必要と判断され終了となった非投与群の11例を含む）であった．中止・脱落となった理由は，8mg群の1例が被験者の安全性への配慮のため，1例が併用禁止薬使用の必要性であり，非投与群の1例が治験開始後の同意撤回であった．投与後12週以降は，有害事象発現例，硝子体内TA粒子残存例，有水晶体眼例の安全性追跡調査を投与後12カ月まで行った．析）．PPSにおいても，8mg群および4mg群でFASと同様の結果であった．b.副次的評価項目に関する結果FASにおける観察期間（投与後12週まで）の最高矯正視力の推移を図2および表6に，中心窩平均網膜厚の推移を図3および表7示した．投与後12週までの各時点の最高矯正視力の推移は，8mg群，4mg群ともスクリーニング時に比べ投与後1週より有意な改善が認められ（それぞれp＜0.05,600被験者背景（安全性解析対象集団，FAS）を表4に示した．2.有効性投与後1週以降，12週までのデータが存在する100例が有効性解析対象となった［FAS：100例（8mg群33例，4mg群34例，非投与群33例），PPS：90例（8mg群29例，4mg群30例，非投与群31例）］．a.主要評価項目に関する結果中心窩平均網膜厚（μm）：8mg群（33例）：4mg群（34例）：非投与群（33例）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃＃500400300200100本治験の主要な解析対象集団であるFASにおける，投与スクリー14812最終後12週（最終評価時）の最高矯正視力（スクリーニング時のニング時評価時期（週後）評価時データで調整後）を表5に示した．8mg群と非投与群の比図3中心窩平均網膜厚の推移（FAS）較（第一の仮説検定）に続き，4mg群と非投与群の比較（第各ポイントは平均値±標準偏差で表示．＊＊＊：p＜0.001，非投与群に対するスクリーニング時の値を共変量とした共分散分析二の仮説検定）でも有意差が認められた（それぞれp＝0.022，に基づく群間比較．###：p＜0.001，スクリーニング時の値にp＝0.008，スクリーニング時の値を共変量とした共分散分対する対応のあるt検定．表7中心窩平均網膜厚の推移（FAS）スクリーニング時1週4週8週12週最終評価時8mg群対非投与群＊2n実測値変化量＊133449.5±94.7───33339.7±72.5.109.9±84.4p＜0.001###p＜0.001＊＊＊33291.1±52.0.158.5±88.9p＜0.001###p＜0.001＊＊＊31273.2±45.3.172.0±93.5p＜0.001###p＜0.001＊＊＊31292.7±85.9.156.4±121.1p＜0.001###p＜0.001＊＊＊33292.4±87.1.157.1±117.3p＜0.001###p＜0.001＊＊＊4mg群対非投与群＊2n実測値変化量＊134426.3±89.1───33301.7±57.6.128.1±78.2p＜0.001###p＜0.001＊＊＊34276.7±61.4.149.6±94.0p＜0.001###p＜0.001＊＊＊34263.9±63.1.162.4±96.4p＜0.001###p＜0.001＊＊＊34276.4±74.7.149.9±110.3p＜0.001###p＜0.001＊＊＊34276.4±74.7.149.9±110.3p＜0.001###p＜0.001＊＊＊n333333323233非投与群実測値435.2±108.9420.8±112.4428.2±118.8425.1±109.0427.1±115.6421.4±118.4─.14.4±46.0.7.0±76.3.12.5±85.9.10.5±82.2.13.9±83.1変化量＊1─p＝0.081p＝0.602p＝0.418p＝0.474p＝0.345平均値±標準偏差．＊1変化量（p）：スクリーニング時の値に対する対応のあるt検定，###：p＜0.001．＊2対非投与群（p）：非投与群に対するスクリーニング時の値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較，＊＊＊：p＜0.001．（143）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141881 p＜0.001，スクリーニング時の値に対する対応のあるt検定）投与後4週，8週，12週と改善が持続した（いずれもp＜0.001）．非投与群ではいずれの時点においても，スクリーニング時に比べ有意な改善は認められなかった．中心窩平均網膜厚の推移についても，同様の結果が得られた．最終評価時点での投与群（8mg群および4mg群）の最高矯正視力変化量と中心窩平均網膜厚変化量との間に，相関が認められた（r＝.0.316,p＜0.001）．3.安全性a.副作用収集した有害事象のうち，治験薬との因果関係が否定できないものを副作用とした（表8）．本治験における副作用は，8mg群75.8％（25/33例），4mg群55.9％（19/34例）にみられた．いずれかの群で5％以上の発現がみられた副作用は，白内障進展，飛蚊症，硝子体内TA拡散，眼圧上昇，血中トリグリセリド増加，糖尿病悪化であった．また，重篤な副作用は，8mg群12.1％（4/33例：白内障進展3例，食道静脈瘤1例），4mg群5.9％（2/34例，白内障進展2例）に認められた．食道静脈瘤は，治験開始前より生じていた可能性が高いが，治験薬との因果関係が完全には否定できないため副作用とされた．いずれも入院を伴う処置を行ったことから重篤と判定されたが，処置後の転帰は消失であり，臨床上問題は少ないと考えられた．重篤な眼圧上昇，感染性眼内炎または非感染性眼内炎はみられなかった．b.眼圧上昇8mg群9/33例（27.3％），4mg群10/34例（29.4％）にて投与対象眼の眼圧が24mmHg以上に上昇した．眼圧上昇は，いずれも眼圧下降点眼薬（1.4剤）あるいは炭酸脱水酵素阻害薬内服の併用によりコントロール可能であった．また，8mg群は4mg群と比較して眼圧上昇持続期間や併用薬投与期間が長い傾向にあった（表9）．いずれの群においても濾過手術などの外科的処置に至った症例はみられなかった．c.水晶体混濁の進行WHO分類7）を参考にして水晶体混濁（皮質・核・後.下）を4段階で評価した．スクリーニング時と比較してスコアの悪化がみられた症例は，8mg群で21.2％（7/33例），4mg群で12/34例（35.3％），非投与群で1/33例（3.0％）であった．投与群における進行部位は後.下が多く，核および皮質にもみられた．8mg群4例，4mg群3例に対し白内障手術が施行されたが，いずれも手術後の転帰は消失であり，視力予後は良好であった．水晶体混濁進行時期，手術施行時期を表10に示した．投与後6カ月以降に水晶体混濁が進行する症例が多くみられた．d.TA粒子硝子体内残存投与後のTA粒子硝子体内残存の有無を評価した（表表8副作用一覧8mg群4mg群副作用名（33例）（34例）発現数25例（75.8％）19例（55.9％）眼眼圧上昇9例（27.3％）9例（26.5％）飛蚊症6例（18.2％）4例（11.8％）硝子体内TA拡散6例（18.2％）3例（8.8％）白内障進展5例（15.2％）8例（23.5％）霧視1例（3.0％）1例（2.9％）前房内TA拡散1例（3.0％）0例（0.0％）後発白内障1例（3.0％）0例（0.0％）角膜びらん1例（3.0％）0例（0.0％）硝子体出血1例（3.0％）0例（0.0％）眼以外糖尿病悪化2例（6.1％）1例（2.9％）血中カリウム増加1例（3.0％）1例（2.9％）好酸球数増加1例（3.0％）1例（2.9％）食道静脈瘤1例（3.0％）0例（0.0％）血中尿素増加1例（3.0％）0例（0.0％）白血球数減少1例（3.0％）0例（0.0％）白血球数増加1例（3.0％）0例（0.0％）糖尿病性ニューロパチー1例（3.0％）0例（0.0％）血中トリグリセリド増加0例（0.0％）2例（5.9％）好塩基球数増加0例（0.0％）1例（2.9％）血中ブドウ糖増加0例（0.0％）1例（2.9％）尿中ブドウ糖陽性0例（0.0％）1例（2.9％）血小板数減少0例（0.0％）1例（2.9％）表9眼圧上昇時期および持続期間24mmHg以上の眼圧上昇症例眼圧上昇に対する処置上昇例数上昇時期持続期間処置例数処置開始併用薬投与（％）（日後）（日）（％）時期（日後）期間（日）8mg群（33例）9例（27.3％）97.9［6.189］147.0［28.274］9例（27.3％）106.9［5.189］103.4［13.257］4mg群（34例）10例（29.4％）85.4［1.373］75.3［5.174］8例（23.5％）110.6［7.373］87.3［11.168］非投与群（33例）0例（0.0％）──0例（0.0％）──平均値［最小値.最大値］．（144） 表10水晶体混濁進行時期および手術施行時期水晶体混濁が進行した症例水晶体混濁に対する処置進行時期手術施行時期進行例数（％）（日後）手術例数（％）（日後）8mg群（33例）7例（21.2％）180.9［1.393］4例（12.1％）304.8［216.378］4mg群（34例）12例（35.3％）264.3［8.365］3例（8.8％）419.3［370.469］非投与群（33例）1例（3.0％）84.0［84.84］0例（0.0％）─平均値［最小値.最大値］．表11投与後のTA粒子硝子体内残存評価時期8mg群（33例）4mg群（34例）残存例数（残存率）残存例数（残存率）投与直後33例（100.0％）34例（100.0％）1日後33例（100.0％）32例（94.1％）1週後32例（97.0％）34例（100.0％）4週後28例（84.8％）31例（91.2％）8週後24例（72.7％）21例（61.8％）12週後9例（27.3％）18例（52.9％）6カ月後3例（9.1％）6例（17.6％）9カ月後0例（0.0％）0例（0.0％）12カ月後0例（0.0％）0例（0.0％）11）．いずれの群においても，投与後9カ月時点ですべての症例でのTA粒子消失を確認した．III考察本治験結果より，WP-05088mg群および4mg群ではスクリーニング時と比較して投与後1週と早期から視力および浮腫改善が認められ，その効果は投与後約3カ月間維持された．最終評価時における8mg群および4mg群の非投与群との差は，それぞれ4.0±1.7文字（95％信頼区間，0.6.7.5文字）および4.7±1.7文字（95％信頼区間，1.3.8.1文字）であり，ETDRS視力表で1段階（5文字）に相当する視力改善が認められた．本治験より，両投与群において有効性が示されたことから，副作用発現率，持続期間などを考慮し，臨床使用用量としては4mgを選択した．本治験の結果，眼局所において眼圧上昇，白内障進展等の副作用が認められたが，安全性上問題となる所見は認められなかった．眼圧上昇，白内障進展はTA製剤硝子体内投与による海外での臨床試験8,9）においても報告されており，TA4mg投与による発現頻度は眼圧上昇33.50％，白内障進展59.83％と本治験結果と同程度あるいは高かった．文献報告にて発現率が高かった理由としては，追跡調査期間，治療背景などの違いが考えられた．本治験における眼圧上昇例で（145）は，濾過手術などの外科的処置に至った症例はなく，併用薬でコントロール可能であったが，他の報告2,8,9）では濾過手術が必要になった症例もみられた．外科的処置を避けるためには，本治験と同様に眼圧コントロール不良な患者への投与を避け，投与後少なくとも3カ月は眼圧測定を行い，眼圧上昇の徴候がみられた場合は速やかに眼圧下降薬点眼を開始する必要がある．白内障進展については，予後は良好ではあるが白内障手術に至った症例が本治験においてもみられていることから，投与後6カ月以降も有水晶体眼の患者に対して注意を促すことが必要である．なお，白内障進展が4mg群で多かった要因の一つとして，投与後6カ月時点でのTA粒子硝子体内残存率が高かったことが挙げられる．いずれの症例においても，投与後9カ月時点でTA粒子消失を確認しており，白内障手術施行率も8mg群12.1％，4mg群8.8％であることから，用量の違いによるリスク変化はないと考えている．TA粒子硝子体内残存期間については，被験者の硝子体の状態（加齢による硝子体液化，眼科手術歴など）が関与していると考えている．WP-0508は単回投与により約3カ月間薬効が持続することから，VEGF阻害薬硝子体内注射の薬効維持に1.2カ月ごとの投与を要すること8,10,11）を考慮すると，投与回数，来院頻度，経済性の面で患者，医師へのメリットがあると考えられた．安全性の面においても，投与回数が増えると眼内炎のリスクが高くなることから，持続性の薬剤を選択するメリットは大きい．また，黄斑浮腫に対する硝子体手術，網膜光凝固は，施行から効果発現までに半年から1年の期間を要することが報告されていることから9,12），WP-0508は硝子体手術，網膜光凝固前の早期治療法として推奨できると考えた．さらに，硝子体手術，網膜光凝固においては網膜への侵襲が危惧され，治療適応が局所性，牽引性などの浮腫に限られている一方で，TA硝子体内注射は.胞様浮腫に対する効果が高いと報告されていること13）などから，WP-0508は特にびまん性，.胞様浮腫治療に適していると考える．本治験の結果，問題となる全身性の副作用は認められなかあたらしい眼科Vol.31，No.12，20141883 った．糖尿病黄斑浮腫を対象とした第I/II相試験（1mg，4mg，8mg群各11例）の結果得られたWP-0508硝子体内単回投与後の血漿中薬物濃度が，TA筋肉内・関節腔内注射14.17）と同等あるいは低値と考えられたことからも，本剤の全身性副作用は既存薬から予想可能であり，脳梗塞，心疾患などの全身合併症を伴う症例にも使用可能と考えている．以上より，WP-0508は糖尿病黄斑浮腫治療の選択肢として有用であると考えられた．文献1）JonasJB,SofkerA：Intraocularinjectionofcrystallinecortisoneasadjunctivetreatmentofdiabeticmacularedema.AmJOphthalmol132：425-427,20012）坂本泰二，樋田哲夫，田野保雄ほか：眼科領域におけるトリアムシノロン使用状況全国調査結果．日眼会誌111：936-945,20073）WalterP,LukeC,SickelW：Antibioticsandlightresponsesinsuperfusedbovineretina.CellMolNeurobiol19：87-92,19994）MorrisonVL,KohHJ,ChengL：Intravitrealtoxicityofthekenalogvehicle（benzylalcohol）inrabbits.Retina26：339-344,20065）ZhuMD,CaiFY：Developmentofexperimentalchronicintraocularhypertensionintherabbit.AustNZJOphthalmol20：225-234,19926）WilkinsonCP,FerrisFL3rd,KleinREetal：Proposedinternationalclinicaldiabeticretinopathyanddiabeticmacularedemadiseaseseverityscales.Ophthalmology110：1677-1682,20037）ThyleforsB,ChylackLTJr,KonyamaKetal：Asimplifiedcataractgradingsystem.OphthalmicEpidemiol9：83-95,20028）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork：Randomizedtrialevaluatingranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordiabeticmacularedema.Ophthalmology117：1064-1077,20109）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork：Threeyearfollowupofarandomizedtrialcomparingfocal/gridphotocoagulationandintravitrealtriamcinolonefordiabeticmacularedema.ArchOphthalmol127：245-251,200910）SultanMB,ZhouD,LoftusJetal：Aphase2/3,multicenter,randomized,double-masked,2-yeartrialofpegaptanibsodiumforthetreatmentofdiabeticmacularedema.Ophthalmology118：1107-1118,201111）DoDV,Schmidt-ErfurthU,GonzalezVHetal：TheDAVINCIStudy：phase2primaryresultsofVEGFTrap-Eyeinpatientswithdiabeticmacularedema.Ophthalmology118：1819-1826,201112）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork：Vitrectomyoutcomesineyeswithdiabeticmacularedemaandvitreomaculartraction.Ophthalmology117：1087-1093,201013）ShimuraM,YasudaK,NakazawaTetal：Visualoutcomeafterintravitrealtriamcinoloneacetonidedependsonopticalcoherencetomographicpatternsinpatientswithdiffusediabeticmacularedema.Retina31：748-754,201114）KusamaM,SakauchiN,KumaokaS：Studiesofplasmalevelsandurinaryexcretionafterintramuscularinjectionoftriamcinoloneacetonide.Metabolism20：590-596,197115）DoppenschmittSA,ScheidelB,HarrisonFetal：Simultaneousdeterminationoftriamcinoloneacetonideandhydrocortisoneinhumanplasmabyhigh-performanceliquidchromatography.JChromatogBBiomedSciAppl682：79-88,199616）Blauert-CousounisSP,ZiemniakJA,McMahonSCetal：Thepharmacokineticsoftriamcinoloneacetonideafterintranasal,oralinhalationandintramuscularadministration.JAllergyClinImmunol83：221,198917）DerendorfH,MollmannH,GrunerAetal：Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofglucocorticoidsuspensionsafterintraarticularadministration.ClinPharmacolTher39：313-317,1986＊＊＊（146）
マキュエイド®剤型変更による粒子懸濁の安定化
2013年10月31日 木曜日《原著》あたらしい眼科30（10）：1484.1487，2013cマキュエイドR剤型変更による粒子懸濁の安定化杉本昌彦近藤峰生三重大学大学院医学系研究科臨床医学系講座眼科学教室Modi.edMaqaidRFormulationStabilizesBetterClusterParticleFormationMasahikoSugimotoandMineoKondoDepartmentofOphthalmology,MieUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：マキュエイドR（以下，MaQ）は新しいトリアムシノロンアセトニド製剤である．しかし，粒子径が不均一で術中視認性を悪化させることもあり，剤型変更が行われた．今回，筆者らはこの新しいMaQ（以下，新製剤）の粒子性状の変化と調整操作再現性について検討した．対象および方法：剤型変更前の製剤（旧製剤）と新製剤を10mg/mlの濃度に調整した．得られた懸濁液の単粒子密度から均一懸濁化を評価した．調整操作の再現性は単粒子密度の変動係数から評価した．得られた懸濁液を硝子体手術に使用し，新旧製剤で比較した．結果：新製剤の単粒子密度は34.8±3.6×104個/mlで，筆者らが既報（Sugimotoetal：JOphthalmol,2013）で述べた旧製剤よりも（14.7±3.3×104個/ml）増加していた．変動係数は旧製剤で検者間36.1％，検者内11.7％で，新製剤では検者間10.5％，検者内5.4％と改善した．術中も新製剤は塊を形成せず均一に散布され，視認性が向上していた．結論：剤型変更によりMaQの安定した調整と使用が可能となった．Purpose：MaqaidR（MaQ）isanewtriamcinoloneacetonidethatdoesnotalwaysachieveauniformsuspensionandsocancausepoorvisibility；butrecently,itsformulawaschanged.Inthisstudy,weexaminedtheparticlepropertymodi.cationandreproducibilityofthenewMaQ（newformula）.PatientsandMethod：Using10mg/mleachoftheoldandnewformulas,wecountedthesuspendedMaQsingleclusterparticles,anindicatorofappropri-atesuspension.Toevaluatereproducibility,weestimatedthecoe.cientsofvariance（CV）.Wethendeterminedthee.cacyofthenewMaQformulaforsurgeryandvitreousvisualization.Results：Theconcentrationofsingleclusterparticlesinthenewformulawas34.8±3.6×104particles/ml,whichisbetterthanthatintheoldformula（14.7±3.3×104particles/ml）,whichwereportedpreviously（Sugimotoetal：JOphthalmol,2013）.TheCVbetweenobserversusingtheoldformulawas36.1％andthatbetweenintra-observerwas11.7％.TheCVbetweenobserversusingthenewformulawas10.5％andthatbetweenintra-observerwas5.4％.AdministrationofaMaQsuspensionduringsurgeryenabledclearvisualizationofthevitreouscavity.Conclusion：ThenewMaQformulaachievesanimprovedsuspension.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1484.1487,2013〕Keywords：トリアムシノロンアセトニド，硝子体可視化，均一懸濁粒子，防腐剤無添加．triamcinoloneacetonide,vitreousvisualization,clusterparticle,preservativefree.はじめにステロイド製剤の一つであるトリアムシノロンアセトニド（triamcinoloneacetonide：TA）を用いた硝子体可視化は，現在の硝子体手術に必須の手技となっている．マキュエイドR（以下，MaQ，わかもと製薬）は2010年末に市販されたTA製剤であり，国内で入手可能な同効のTA製剤（ケナコルトR，BristolMyersSquibb社）と異なり，眼科使用のみに特化していることと，防腐剤無添加であるため無菌性眼内炎などの危険性が低下するという利点がある1）．その反面，剤型が粉末であるため手術直前の用事調整が必要で使用までの調整操作が煩雑である．調整後もケナコルトRに比し，粒子径が不均一でしばしば粒子塊を形成する．このため術中視認性を逆に悪化させることがあり，網膜面上に沈降してつぎの操作に支障をきたすこともある．さらに粒子の性状が毎回〔別刷請求先〕杉本昌彦：〒514-8507津市江戸橋2-174三重大学大学院医学系研究科臨床医学系講座眼科学教室Reprintrequests：MasahikoSugimoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MieUniversityGraduateSchoolofMedicine,2-174Edobashi,Tsu,Mie514-8507,JAPAN1484（140）0）0910-1810/13/\100/頁/JCOPY異なり，安定した操作に障害となることは大きな問題であった．2012年になり本剤の剤型変更が行われ，以前に比して粒子が簡便に均一懸濁化できるようになった．今回，筆者らは新しいMaQ（以下，新製剤）の懸濁粒子性状とその調整操作の再現性について評価し，有用性を検討した．I対象および方法MaQ（40mg/vial）はわかもと製薬（東京）から，オペガードMARは千寿製薬（大阪）から購入した．MaQは剤型変更以前の製剤（旧製剤）と変更後の製剤（新製剤）の2種を比較した．ともに薬剤添付文書に記載された調整方法に従い，懸濁液を調整した．すなわち，MaQに4mlのオペガードMARを加え，10mg/mlの濃度にて，バイアルを用手振盪することで行った．均一化の評価は既報に準じ，懸濁液を顕微鏡下にて粒子性状を観察して行った2）．よく懸濁化された粒子は粒子塊を形成せず，単一粒子となる（図1）．血球計算板を用いて単位面均一懸濁化図1均一懸濁化の模式図不十分な懸濁では，粒子は左図のように不均一な大きさの粒子塊を形成し，術中視認性不良につながる．右図のように，この粒子塊が形成されず，単一粒子に分かれた状態であれば視認性は改善する．積当たりの単一粒子数を計測することで均一懸濁化の指標とした．調整操作の再現性はこの単粒子密度の変動係数を算出し評価した．変動係数は3人の検者による懸濁化操作での変動係数（検者間変動係数）と同一検者による独立した5回の懸濁化操作での変動係数（検者内変動係数）を算出した．変動係数は以下の式で算出した．変動係数＝標準偏差/平均値×100（％）得られた均一懸濁液を硝子体手術中に使用し，術中視認性などの使用感を新旧製剤で比較検討した．II結果1.単一粒子数による均一懸濁化の比較図2に新旧製剤懸濁粒子の顕微鏡所見を示す．新製剤は旧製剤に比し，均一な粒子になり，旧製剤でみられた粒子塊の形成は減少していた．新製剤の単粒子密度は34.8±3.6×104個/mlであった（n＝5）．旧製剤はすでに市場には出ておらず今回改めて調整することは困難であったが，筆者らが同様の手技で算出した結果が14.7±3.3×104個/mlであった2）ことから考えると，新製剤での単粒子密度の改善が認められた．表1に新旧製剤の調整変動係数を示す．旧製剤の変動係数は筆者らが以前報告した既報のデータと比較する．既報では旧製剤での検者間変動係数は36.1％，検者内変動係数は11.7％であり2），検者内の変動係数こそ低いものの検者間の表1新旧製剤の調整変動係数旧製剤新製剤検者間変動係数（％）36.110.5検者内変動係数（％）11.75.4ab図2新旧MaQ製剤粒子性状の比較新旧MaQ製剤の顕微鏡写真を示す．旧製剤（a）に比し，新製剤（b）は粒子塊の形成が減少している．（141）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131485ab図3新旧MaQ製剤粒子術中動態の比較新旧MaQ製剤使用時の術中所見を示す．旧製剤（a）では粒子が塊を形成し，視認性が不良である．黒矢頭に粒子塊を示す．新製剤（b）では粒子があまり塊を形成せず（白矢頭），視認性が改善している．変動係数は高く，調整の都度，懸濁状態が異なることを示唆していた．今回，新製剤の調整変動係数は検者間で10.5％，検者内では5.4％であった（表1）．新製剤では検者間・検者内ともに変動係数は低く，手技や人にかかわらず常に製剤が安定して均一に懸濁化されていることを示唆している．2.硝子体手術時の粒子動態の比較つぎに，筆者らはこれら新旧MaQが実際の術中視認性にどのような差を示すかを実際の手術で検証した．Corevit-rectomy後に懸濁MaQを硝子体中に投与し，その動態を比較した．旧製剤では一部で粒子塊が形成され，硝子体腔に散布され，術中視認性は不良であった（図3a）．新製剤では塊を形成することなくTA粒子は硝子体中に均一に散布され，視認性が向上していた（図3b）．III考按近年，硝子体手術時に硝子体可視化目的にTAが広く用いられている3,4）．透明な硝子体を可視化することで術中操作を安全に行うことが可能となり，術中医原性網膜裂孔や網膜.離などの合併症も減少し5），術後成績も良好である6）．国内外でこれまで使用されていた同効製剤は防腐剤が添加されていた．黄斑浮腫などに対するTAの硝子体内単回注射時には，0.87.1.9％という頻度ではあるが無菌性眼内炎を生じることも知られており7,8），この添加防腐剤が原因の一つとして考えられている．発症防止には，フィルターによる防腐剤の除去が推奨されている9）が，この方法を用いても無菌性眼内炎の発症を完全には阻止できず，これがTAの眼内投与がためらわれる理由の一つである．今回使用したMaQの特徴は，防腐剤が添加されていないことである．さ1486あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013らに硝子体手術時の使用が認可されていることからも使用しやすい薬剤である．その反面，MaQは剤形が粉末であるため，必要時に適宜調整しなければならない．薬剤添付文書上，注射器内のMaQをしばらく用手攪拌することによる粒子の懸濁と均一化が推奨されている．しかし，調整状況によって懸濁が安定しないことが本剤の唯一の欠点であった．懸濁粒子は塊を形成し，術中視認性低下の原因となり，この塊を単一粒子にすることが必要である．ケナコルトRでもこの問題は指摘されており，粒子をさらに細粒子化する手技が報告されていた10）．しかしこれは煩雑で，特殊な機器を用いるものであり，臨床応用は困難であった．筆者らも独自の簡便な方法を開発し本剤の均一懸濁化の良好な再現性と術中可視化の有効性を報告した．しかし，この方法も簡単な事前処理が必要であったため普及には至らなかった2）．このように製剤の改善が望まれていたなか，2012年3月にMaQは剤型が変更され，懸濁化が改善された．今回，筆者らはこの粒子形状と調整操作の再現性を確認し，従来法に比し調整者や環境に左右されない安定した状態で使用できることを示した．市販されている用事懸濁製剤のほとんどは凍結乾燥による粉末化であり，親水性は良好で容易に溶解する．これらと異なり，MaQ旧製剤は溶解時の親水性が不良であった．このため，分散性や親水性を増すために製造工程を変更する必要があり，今回の剤型変更では粒子表面の性状を変えることで親水性を改善している．また，凝集塊を含まない粒子に改良されることで均一懸濁液調整が容易となった（わかもと製薬株式会社との私信）．懸濁されたMaQは均一な粒子で構成されるわけではなく，種々の粒子径の粒子から成っている．今回の剤型変更により，MaQの粒度分布は大きな粒子径が（142）占める割合が増加したとされている．新製剤では旧製剤に比し粒度や粒子形状がケナコルトRに近づき，粒子間に空気を含まないため，調整の際に懸濁化が比較的楽になった感があるとされている．旧製剤でみられる凝集塊もほとんど消失したとされている11）．今回実際の手術で新旧MaQを使用比較したが，印象としては既報と同様であった．これらの製造過程の変更により，新製剤MaQは術中動態や術中視認性が改善されている．本報ではMaQの粒子性状を単一粒子密度という新しい指標を用いて，この改善を定量的に評価することができた．この結果は筆者らが新製剤を用いた際の使用感を裏付けるものとなっている．当院では毎回特定の手術スタッフや医師が懸濁調整を行えるわけではない．加えて，各個人の調整法は単なる懸濁といえども同一ではなく，術中使用に適切な均一懸濁化を得るためには習熟が必要であり，特に手術介助に入るコメディカルスタッフや研修医の負担となっている．このため，調整の都度懸濁状態が変化してしまい，術中使用に支障をきたしていた．誰がいつ調整を行っても常に同じ質の均一懸濁液を得ることは安定した手術操作に必須である．今回剤型変更された新製剤は調整者に依存せず，常に安定した懸濁液に調整可能であった．この点から，スタッフ・研修医のストレスは大幅に軽減したと考える．加えて，術中視認性の改善は術者のストレス軽減となり，術中の過剰MaQ除去などの余分な操作が不要となる．これは手術時間の短縮につながり，手術侵襲の軽減となる．以上，新しい懸濁TA製剤MaQは懸濁均一化調整が安定し，改善されていることが明らかになった．本製剤は剤型変更に伴いより簡便かつ確実な調整が可能となり，このことは本剤の欠点を補い，安全な手術の一助となる．文献1）吉田宗徳：硝子体手術補助剤マキュエイド.─ケナコルトAに代わる硝子体可視化剤─．眼科手術24：461-464,20112）SugimotoM,KondoM,HoriguchiM：Uniformsuspensionoftheclusteredtriamcinoloneacetonideparticle.JOph-thalmolhttp://dx.doi.org/10.1155/2013/315658,20133）PeymanGA,CheemaR,ConwayMDetal：Triamcinolo-neacetonideasanaidtovisualizationofthevitreousandtheposteriorhyaloidduringparsplanavitrectomy.Retina20：554-555,20004）SakamotoT,MiyazakiM,HisatomiTetal：Triamcinolo-ne-assistedparsplanavitrectomyimprovesthesurgicalproceduresanddecreasesthepostoperativeblood-ocularbarrierbreakdown.GraefesArchClinExpOphthalmol240：423-429,20025）YamakiriK,SakamotoT,NodaYetal：Reducedinci-denceofintraoperativecomplicationsinamulticentercontrolledclinicaltrialoftriamcinoloneinvitrectomy.Ophthalmology114：289-296,20076）YamakiriK,SakamotoT,NodaYetal：One-yearresultsofamulticentercontrolledclinicaltrialoftriamcinoloneinparsplanavitrectomy.GraefesArchClinExpOphthalmol246：959-966,20087）MoshfeghiDM,KaiserPK,BakriSJetal：Presumedster-ileendophthalmitisfollowingintravitrealtriamcinoloneacetonideinjection.OphthalmicSurgLasersImaging36：24-29,20058）TabanM,SinghRP,ChungJYetal：Sterileendophthal-mitisafterintravitrealtriamcinolone：apossibleassocia-tionwithuveitis.AmJOphthalmol144：50-54,20079）NishimuraA,KobayashiA,SegawaYetal：Isolatingtri-amcinoloneacetonideparticlesforintravitrealusewithaporousmembrane.lter.Retina23：777-779,200310）岡本紀夫，大野新一郎，伊藤吉將ほか：自家調製トリアムシノロン水性懸濁液中の薬物の粒子径について．眼臨紀2：326-330,200911）小椋祐一郎，堀口正之，生野恭司ほか：マキュエイド.硝子体内注用40mgの硝子体可視化の使用感向上に関する検証．診療と新薬49：99-102,2012＊＊＊（143）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131487
糖尿病黄斑浮腫に対するトリアムシノロンアセトニド製剤（マキュエイド®）の硝子体内注射の効果
2013年5月31日 金曜日《原著》あたらしい眼科30（5）：703.706，2013c糖尿病黄斑浮腫に対するトリアムシノロンアセトニド製剤（マキュエイドR）の硝子体内注射の効果杉本昌彦松原央古田基靖近藤峰生三重大学大学院医学系研究科臨床医学系講座眼科学教室IntravitrealInjectionofMaqaidR,ANewTriamcinoloneAcetonide,forDiabeticMacularEdemaMasahikoSugimoto,HisashiMatsubara,MotoyasuFurutaandMineoKondoDepartmentofOphthalmology,MieUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：トリアムシノロンアセトニド製剤の硝子体内注射は糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）に有効である反面，まれに無菌性眼内炎を生じることがあり，防腐剤がその原因の一つとされている．マキュエイドR（MaQ）は，硝子体可視化に特化された防腐剤無添加のトリアムシノロンアセトニド製剤である．今回，DMEに対してMaQの硝子体内注射を行い，6カ月間経過観察したので報告する．対象および方法：本研究は，当院倫理委員会の承認を得て行った．他の治療が施行困難なDME患者9例10眼を対象とした．清潔下にMaQ4mgを硝子体内注射し，投与後6カ月間の視力，中心窩網膜厚，合併症につき検討した．結果：平均中心窩網膜厚は投与前555.9±207.0μmであったが，投与後6カ月で305.7±131.6μmと有意に改善した（p＜0.05）．Logarithmicminimumangleofresolution視力は投与前0.70±0.42から投与後3カ月で0.56±0.46と有意に改善した（p＜0.05）が，6カ月後では有意差がみられなかった．合併症として無菌性眼内炎や手術を要する眼圧上昇は発生しなかったが，白内障の進行を4眼に認めた．結論：DMEに対するMaQ硝子体内注射の効果を6カ月にわたり観察した．本剤は防腐剤を含まない安全なステロイド製剤としてDMEの治療の選択肢となる．Purpose：Intravitrealtriamcinoloneacetonideinjection（IVTA）isausefultreatmentfordiabeticmacularedema（DME）.However,preservativecontentcanoccasionallycausesterileendopthalmitis（SE）.MaqaidR（MaQ）isanewpreservative-freetriamcinoloneacetonidethatislimitedtouseinvitrectomy.WeconductedanIRB（InstitutionalReviewBoard）-approvedtrialofIVTAusingMaQforDME.PatientsandMethods：Teneyesof9DMEpatientswhocouldnotreceiveadvancedtherapywereadministereda4-mgvitrealinjectionofMaQinasterileenvironment.Eyeexaminationresults,visualacuity,centralretinalthickness（CRT）andcomplicationswereevaluatedfor6months.Results：CRTdecreasedfrom555.9±207.0μmbeforeinjectionto305.7±131.6μmat6monthsafterinjection（p＜0.05）.Logarithmicminimumangleofresolutionvisualacuityimprovedfrom0.70±0.42beforeinjectionto0.56±0.46at3monthsafterinjection（p＜0.05）.Nostatisticallysignificantchangewasseenafter6months.NopatientshowedSEorsevereintraocularpressureelevation；4patientsexhibitedcataractformation.Conclusion：Weshowthatpreservative-freeMaQisusefulandsafeforDMEforatleast6months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（5）：703.706,2013〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，トリアムシノロンアセトニド，トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射，防腐剤，無菌性眼内炎．diabeticmacularedema,triamcinoloneacetonide,intravitrealtriamcinoloneacetonideinjection,preservative,sterileendopthalmitis.〔別刷請求先〕杉本昌彦：〒514-8507三重県津市江戸橋2-174三重大学大学院医学系研究科臨床医学系講座眼科学教室Reprintrequests：MasahikoSugimoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MieUniversityGraduateSchoolofMedicine,2-174Edobashi,Tsu-shi,Mie514-8507,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（125）703 はじめに黄斑浮腫（macularedema：ME）は，網膜静脈血管閉塞やぶどう膜炎，糖尿病網膜症などに続発して視力低下の原因となりうる．特に糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は種々の治療にしばしば抵抗を示すが，近年さまざまな薬物の眼内・眼外投与による治療が報告されている1）．ステロイド製剤の一つであるトリアムシノロンアセトニド（triamcinoloneacetonide：TA）の硝子体内注射（intravitrealtriamcinoloneacetonideinjection：IVTA）は，DMEに対して有効な治療法の一つである．当初はBristolMyersSquibb社から市販されているケナコルトRが国内外で使用され，その有効性が報告されてきた2）．しかし，0.8.1.6％の頻度で無菌性眼内炎を生じることが知られており3,4），防腐剤として添加されているベンジルアルコールがその原因の一つと考えられている5）．発症防止には，静置やフィルターなどによる防腐剤の分離除去などが推奨されている6.8）．防腐剤のみが無菌性眼内炎発症の原因ではないが，投与前にこのような処置が必要であることはIVTAが普及しにくい理由の一つとなっている．TAは，硝子体手術時の硝子体可視化にも用いられる9）．わかもと製薬から2010年に市販された新しいTA製剤マキュエイドR（以下，MaQ）は術中硝子体可視化に特化されて市販された，防腐剤を含有しない製剤である．本剤はケナコルトRと同一成分であるが硝子体手術中使用のみに認可されており，MEに対する硝子体注射への使用は2012年11月にようやく認可された．防腐剤無添加であるので，本剤の使用により無菌性眼内炎の発症が低下し，より安全に治療が行える可能性がある．筆者らは，本剤が未認可であった2011年9月から院内倫理委員会承認のもと，MaQ硝子体内注射によるDMEの治療を開始した．今回は少数例ながらも本剤投与後6カ月間の経過観察を行うことができたので報告する．I対象および方法本研究は当院倫理委員会の承認を得て行った（申請番号9-124）．施行前に患者本人もしくは家人から書面で同意を得た当院通院中のDME患者で，種々の問題から他の治療が施行困難な症例に対して行った．除外基準は，全身ないしは眼局所へのステロイド薬投与による合併症既往のある患者，20歳未満の患者，妊娠または授乳中の患者とした．40mgのMaQを清潔下で1mlのbalancedsaltsolution（BSSRPlus，参天製薬，大阪）に溶解し40mg/mlに調整した．患者は術3日前より抗生物質点眼を1日4回点眼し，術眼の減菌化を行った．術直前に0.25％ポビドンヨードにより十分に消毒・洗眼を行った．点眼ならびに結膜下への麻酔を行い，0.1ml（4mg）のMaQを角膜輪部から3.5.4mm704あたらしい眼科Vol.30，No.5，2013の部位で硝子体内注射を行った．直後に眼圧を確認し，眼圧が高ければ前房穿刺により前房水を排出して調整した．その後，抗生物質含有軟膏を塗布し，ガーゼ閉瞼して終了した．感染予防目的で術後1週間，抗生物質点眼を行った．硝子体内注射前および注射後1週間・1カ月・3カ月・6カ月後の各診察時に視力（logarithmicminimumanalogofresolution：logMAR値）・眼圧測定，前眼部・中間透光体・後眼部検査を行った．同時に光干渉断層計（OCT，SpectralisR，Heidelberg社）も行い，中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）を測定した．また，本治療を選択した背景とこれまでに行った治療内容も検討した．図1糖尿病黄斑浮腫（DME）に対する，マキュエイドRの硝子体内注射後の眼底写真と注射前後の光干渉断層計（OCT）の変化注射翌日，眼内にはマキュエイドR粒子の散布（矢頭）が確認された（a）．OCTでは，投与前には明らかなDMEがみられた（b，矢印）が，投与後1週間で速やかに改善していた（c，矢印）．（126） II結果DMEを有する9例10眼にMaQの硝子体内注射を行った．9例（男性8例，女性1例）の平均年齢は67.4±9.6歳で，水晶体眼8眼，人工水晶体眼2眼であった．本治療を選択した背景としては，脳梗塞など血管閉塞性疾患の既往がありアバスチンRの投与が困難であった例が5眼，経済的理由などから硝子体手術を希望しなかった例が5眼であった．本治療前の治療としては，TATenon.下注射単独施行眼が6眼，TATenon.下注射＋アバスチンR硝子体内注射施行眼が4＊＊眼であった．10眼の投与前の平均CRTは555.9±207.0μmであったが，投与後1週間で350.3±122.7μmと速やかに減少し，これは統計学的に有意であった（p＜0.05，図1）．CRTの改善は投与後6カ月まで維持された（305.7±131.6μm，p＜0.05,図2）．視力のlogMAR値は投与前に0.70±0.42であったが，投与後3カ月には0.56±0.46と統計学的に有意に改善した（p＜0.05）．6カ月後では，0.59±0.45と依然改善傾向がみられたものの，有意ではなかった（図3）．投与後合併症として，無菌性眼内炎や手術を要する眼圧上昇はみられなかったが，3眼で緑内障点眼1剤以上を必要とする眼圧上昇がみられた．また，4眼で白内障が進行し，その2眼で白内障手術900800500400300200100＊＊投与前1週1カ月3カ月6カ月経過期間700600CRT（μm）図2マキュエイドR硝子体内注射前後のCRTの経時的変化を施行した．III考察わが国でのDME加療は，TATenon.下注射，抗血管内皮増殖因子（VEGF）製剤（アバスチンR）硝子体内注射や硝子体手術が行われている．TATenon.下注射は最も簡便でわが国で広く用いられているが，欧米では有効性が確認されておらず10），十分に普及していない．抗VEGF製剤の硝子体内注射も簡便な治療ではあるが，脳梗塞などの血管閉塞性疾患の既往がある患者には施行がためらわれる．硝子体手術も選択肢の一つであるが，経済的背景や全身状態により患者が望まないことがある．このように，DMEに対して他の治療が困難な症例に対して，特にMaQは防腐剤無添加であ糖尿病黄斑浮腫（DME）9例10眼に対する，マキュエイドRの1.4硝子体内注射前後の平均CRTおよび標準偏差を示す．投与後1週間でCRTは速やかに減少し，有意な減少は6カ月まで観るので安全なIVTA治療が行えると考えた．今回筆者らは，本剤の投与適応を他の加療が施行困難な症察された．＊：p＜0.05．例に限定した．その理由の一つは，本剤を用いても無菌性眼内炎が生じうる可能性や白内障，眼圧上昇が生じる可能性が1.5＊投与前1週1カ月3カ月6カ月経過期間あると考えたからである11）．もう一つの理由は，国内外ともにDMEに対してIVTAは第一選択とされていないという実情である．昨年度の米国網膜硝子体学会による網膜専門医へのアンケート調査結果（2012年度PATsurvey）では，DMEへのIVTAを行わないとする回答が48％もあった．さらに，わが国の網膜硝子体専門医に対する同様なアンケート（2011年度PAT-Jsurvey）でもIVTAを選択するのは15％程度と小数であった．そのため今回の研究ではDME治療に対する第一選択としてIVTAを行った症例はなく，症例の選択にバイアスがかかっている点が既報と大きく異なっている．MaQは2012年末になってDMEに対する使用がわが国でLogMAR値1.31.21.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1図3マキュエイドR硝子体内注射前後の視力の経時的変化糖尿病黄斑浮腫（DME）9例10眼に対する，マキュエイドRの硝子体内注射前後のlogMAR値の平均および標準偏差．投与後3カ月でのみ有意な改善がみられた．6カ月の時点でも改善傾向はみられたが，術前との差は有意ではなかった．＊：p＜0.05．（127）認可された．薬剤添付文書によると，34眼を対象とした臨床試験ではMaQ非投与群に比し，投与後12週で有意な視力改善とCRT改善を認めている．今回，筆者らの検討でも3カ月までは同様の結果であった．しかし，臨床試験で報告されていない術後6カ月では，CRTは改善したものの視力あたらしい眼科Vol.30，No.5，2013705 改善は有意ではなかった．IVTAの単回投与の効果をみた既報でも，投与後に視力は4カ月間改善を示したが，その後視力は低下して6カ月後にはコントロール群と有意差が認められていない12）．抗VEGF製剤硝子体内注射とIVTAの繰り返し投与を比較した報告では，観察期間2年で視力改善はコントロール群と差がなかったが，偽水晶体眼に限定した解析では良好な改善を得ており，ステロイド薬による白内障が視力低下の一因としている13）．筆者らの検討でも白内障進行が4眼でみられた．偽水晶体眼を除くと対象症例中8眼中の半数で生じたことになる．また，手術を行った2例では各々初診時の矯正視力が0.3と0.03であったが，注射後白内障が徐々に進行した．白内障手術直前には各々0.2と0.02に低下し，羞明感が強くなり後.下白内障を呈していた．これらの変化が視力の結果に影響した可能性があると考えている．今回，筆者らは防腐剤無添加のTA製剤であるMaQを用いて，重篤な合併症なく安全にIVTAを行うことができた．少数例ながらも6カ月間経過観察することができた点で，視力やCRTの変化に関して興味深い所見が得られた．しかし，IVTAによる無菌性眼内炎の発症頻度は既報では2％以下と低いので，今回の症例数では出現しなかっただけかもしれない．また，筆者らはDMEに対する第一選択治療としてIVTAを行ったわけではないため，限定された症例に対する研究といえる．本剤のDMEに対する使用が認可されたこともあり，今後はさらに多数例における効果や副作用の詳細な研究が期待される．文献1）後藤早紀子，山下英俊：糖尿病黄斑浮腫の薬物治療．あたらしい眼科29（臨増）：139-142,20122）JonasJB,KreissigI,SofkerAetal：Intravitrealinjectionoftriamcinolonefordiffusediabeticmacularedema.ArchOphthalmol121：57-61,20033）MoshfeghiDM,KaiserPK,BakriSJetal：Presumedsterileendophthalmitisfollowingintravitrealtriamcinoloneacetonideinjection.OphthalmicSurgLasersImaging36：24-29,20054）坂本泰二，石橋達朗，小椋祐一郞ほか；日本網膜硝子体学会トリアムシノロン調査グループ：トリアムシノロンによる無菌性眼内炎調査．日眼会誌115：523-528,20115）MaiaM,FarahME,BelfortRNetal：Effectsofintravitrealtriamcinoloneacetonideinjectionwithandwithoutpreservative.BrJOphthalmol91：1122-1124,20076）NishimuraA,KobayashiA,SegawaYetal：Isolatingtriamcinoloneacetonideparticlesforintravitrealusewithaporousmembranefilter.Retina23：777-779,20037）井上真，植竹美香，武田香陽子ほか：ベンジルアルコールを除去した硝子体内投与用トリアムシノロンアセトニド溶液の作成．眼紀55：445-449,20048）坂本泰二，樋田哲夫，田野保雄ほか：眼科領域におけるトリアムシノロン使用状況全国調査結果．日眼会誌111：936-945,20079）SakamotoT,MiyazakiM,HisatomiTetal：Triamcinolone-assistedparsplanavitrectomyimprovesthesurgicalproceduresanddecreasesthepostoperativeblood-ocularbarrierbreakdown.GraefesArchClinExpOphthalmol240：423-429,200210）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork,ChewE,StrauberSetal：Randomizedtrialofperibulbartriamcinoloneacetonidewithandwithoutfocalphotocoagulationformilddiabeticmacularedema：apilotstudy.Ophthalmology114：1190-1196,200711）JonasJB,KreissigI,DegenringR：Intravitrealtriamcinoloneacetonidefortreatmentofintraocularproliferative,exudative,andneovasculardiseases.ProgRetinEyeRes24：587-611,200512）JonasJB,HarderB,KamppeterBA：Inter-eyedifferenceindiabeticmacularedemaafterunilateralintravitrealinjectionoftriamcinoloneacetonide.AmJOphthalmol138：970-977,200413）ElmanMJ,BresslerNM,QinHetal：Expanded2-yearfollow-upofranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：609-614,2011＊＊＊706あたらしい眼科Vol.30，No.5，2013（128）
トリアムシノロンアセトニドTenon 囊下注射が奏効した妊婦の原田病の1例
2011年5月31日 火曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（109）711《第44回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科28（5）：711.714，2011cはじめに原田病に対しては副腎皮質ステロイド薬（ステロイド）の全身投与が一般的に行われているが，全身投与の副作用が問題となる症例も少なくない．ステロイドの全身投与による副作用は，易感染性，糖尿病，消化管潰瘍，精神障害，骨粗鬆症などがあり大きな問題となる．基礎疾患のない原田病の21歳の男性がステロイド大量漸減療法中に成人水痘により死亡した事例1）もある．さらに，妊婦に対してのステロイド投与は，母体のみならず胎児に対しても高い危険性を伴う．たとえば，妊娠初期では胎児の催奇形性，妊娠後期では胎児の副腎機能低下の可能性2）があるし，因果関係は不明とされているが妊娠中期でのステロイド大量漸減療法中の胎児の死亡事例の報告3）もある．そのため，妊婦の原田病の治療については，一般的な大量漸減療法のみならず，眼局所投与のみで治療した報告4.7）が散見される．今回，筆者らは原田病を発症した27歳，妊娠19週の妊婦に対しトリアムシノロンアセトニド（TA）Tenon.下注射が奏効した1例につき報告する．〔別刷請求先〕正木究岳：〒802-8555北九州市小倉北区貴船町1番1号社会保険小倉記念病院眼科Reprintrequests：NobutakeMasaki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KokuraMemorialHospital,1-1Kifunemachi,Kokurakitaku,Kitakyushucity802-8555,JAPANトリアムシノロンアセトニドTenon.下注射が奏効した妊婦の原田病の1例正木究岳林良達劉百良宮原晋介小倉記念病院眼科ACaseofVogt-Koyanagi-HaradaDiseaseduringPregnancyTreatedwithSub-TenonInjectionofTriamcinoloneAcetonideNobutakeMasaki,RyoutatsuHayashi,MomoyoshiLiuandShinsukeMiyaharaDepartmentofOphthalmology,KokuraMemorialHospital背景：原田病の治療は副腎皮質ステロイド薬の全身投与が一般的であるが，副作用が問題となる症例も少なくない．症例：27歳，妊娠19週の妊婦．両眼の視力低下を主訴に当科を初診した．初診時の矯正視力は両眼ともに0.5，著明な漿液性網膜.離を認め，産婦人科にて妊娠中毒症は否定されており原田病と診断し，両眼トリアムシノロンアセトニド（TA）Tenon.下注射を施行した．両眼改善傾向も左眼には漿液性網膜.離が残存し，初回注射後2週目に再度両眼TATenon.下注射を施行し，両眼とも漿液性網膜.離は消失して，視力も1.0以上へ回復した．以降7カ月間経過観察を行っているが，再発は認めていない．経過中に正常児を分娩し，母体にも全身的な合併症は認められなかった．結論：妊婦の原田病症例においてTATenon.下注射は大きな副作用もなく有効な治療法となる症例もあると考えられた．Background：PatientswithVogt-Koyanagi-Harada（VKH）diseasearegenerallytreatedwithsystemiccorticosteroid,whichsometimesleadstoseriouscomplications.Casereport：A27-year-oldfemale,inthenineteenthweekofpregnancyhadseriousretinaldetachmentinbotheyes.ShewasdiagnosedashavingVKHdiseaseandtreatedbysub-Tenoninjectionoftriamcinoloneacetonide（TA）.TheretinaldetachmentdisappearedafterthesecondinjectionofTAinbotheyes.Thebest-correctedvisualacuityinbotheyesimprovedfrom0.5to1.0,andthepatientwasdeliveredofahealthychild.Conclusion：WesuccessfullytreatedapregnantwomanwithVKHdiseasebysub-TenoninjectionofTA.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（5）：711.714,2011〕Keywords：原田病，妊婦，トリアムシノロンアセトニド，Tenon.下注射．Vogt-Koyanagi-Haradadisease,pregnantwoman,triamcinoloneacetonide,sub-Tenoninjection.712あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（110）I症例患者：27歳，女性．妊娠19週．主訴：両眼視力低下．既往歴・家族歴：19歳のとき甲状腺機能低下を指摘されたことがあったが，初診時には正常化していた．現病歴：4日前よりの視力低下を自覚し当院を初診した．頭痛，難聴，感冒様症状などの全身症状はなかった．初診時所見：両眼矯正視力0.5，眼圧は右眼8mmHg，左眼8mmHg．前眼部は両眼に前房細胞を認めた．隅角，虹彩には異常所見を認めなかった．眼底は両眼後極部を中心にした著明な漿液性網膜.離（図1，2）を認めた．妊娠中であり蛍光眼底造影検査および髄液検査は同意が得られず行わなかった．産婦人科にて妊娠中毒症は否定されており，採血その他の全身検査にて腎機能など正常値であったため，眼所見より原田病と診断した．ab図1初診時の眼底所見（a：右眼，b：左眼）両眼後極部に漿液性網膜.離を認める．VD＝（1.0）VD＝（1.0）VD＝（0.5）右眼VS＝（1.2）VS＝（0.6）VS＝（0.5）左眼初診日初回TA注射6日目2回目TA注射11日目図2光干渉断層計（OCT）所見・視力の経過初診時は両眼に漿液性網膜.離を認める．初回TA注射6日目には右眼は著明に改善したが，左眼には漿液性網膜.離が残存している．2回目TA注射11日目には両眼漿液性網膜.離は吸収され，視力も右眼1.0，左眼1.2まで改善している．（111）あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011713経過：初診日よりベタメタゾン点眼液（両眼1日6回）にて治療を開始するも点眼開始10日後で矯正視力・眼底所見に改善がなく，その後の治療方針を検討することとなった．一般的には原田病に対しての治療はステロイドの全身投与であるが，局所投与のみでも治癒した症例の報告があること，当院産婦人科の見解はステロイドの一般的な副作用に加え，胎児の口蓋裂などの副作用の可能性があること，大量漸減療法で使用するステロイドは量としては多いが，母体の今後を考えるとやむをえないという判断であることを説明した．家人，本人の希望は，「点眼のみの経過観察ではなく，まずはステロイドの局所投与を行い，それで治癒しない場合は全身投与を考えたい」であった．そこで両眼TATenon.下注射（各20mg）を行った．TATenon.下注射後6日目で視力は右眼1.0，左眼0.6へと改善，右眼の漿液性網膜.離はほぼ消退するも，左眼には漿液性網膜.離は残存した（図2）．右眼でのTATenon.下注射が奏効したので，初回注射後2週目に再度両眼TATenon.下注射（各20mg）を施行した．翌日より漿液性網膜.離は改善し始め2回目注射後11日目には視力は右眼1.0，左眼1.2へと改善，両眼漿液性網膜.離は消失した（図2）．注射後4カ月目に2,468gの正常児を出産，注射後7カ月間経過観察を行っているが，再発は認めていない．両眼とも1.0以上の良好な視力を維持している（図3）．TATenon.下注射後より眼圧が上昇し始め，注射後3カ月目には20mmHg台前半まで上昇，5カ月後より緑内障点眼開始，6カ月後よりベタメタゾン点眼液（両眼1日4回）をフルオロメトロン点眼液（両眼1日）に変更し眼圧は正常化した．II考察本症例では，本人の同意が得られず髄液検査や蛍光眼底造影検査は行っていない．妊婦に発症する漿液性網膜.離により原田病と鑑別を要するものとして，妊娠に伴う中心性漿液性脈絡網膜症，妊娠中毒に伴う妊娠中毒網膜症があげられる．前者は本症例では両眼ともぶどう膜炎所見を伴っていたこと，後者は本症例では全身的に高血圧・蛋白尿・浮腫は認められず，産婦人科で妊娠中毒症は否定されていること，眼底にも網膜細動脈の狭細化，口径不同，網膜出血，白斑などの高血圧性の眼底変化は伴っていなかったことで鑑別した．妊娠中期に発症した症例で2回のTATenon.下注射を要したが，局所投与のみで寛解を得られ全身的副作用は認められなかった．妊婦の原田病の過去の症例報告では，妊娠時に母体のステロイドホルモン分泌が増加している2）こともあってか，局所投与4.7）（点眼のみ1症例，点眼＋結膜下注射1症例，TATenon.下注射1症例）・全身投与5,8,9）（大量漸減療法4症例）とも原田病の経過は良好である．しかしながら妊婦へのステロイド投与では妊娠初期では胎児の口蓋裂，発育阻害，妊娠後期では副腎皮質ホルモンが胎盤を通過し，胎児のACTH（副腎皮質刺激ホルモン）分泌を抑制し副腎機能低下をきたす可能性2）があるといわれている．また，因果関係は明らかではないとされているが妊娠後期での大量漸減療法中の胎児死亡の報告3）もある．過去に原田病に対しステロイドのTenon.下注射を施行した症例（デキサメタゾンTenon.下注射1症例，TATenon.下注射5症例）ではステロイドの全身的な副作用を発症することなく寛解している．これらを踏まえ，本人・家人の意向にて全身的な副作用の可能性を減らすために，まずはステロイド局所投与で治療を始め，ステロイド局所投与のみで寛解が得られない場合は，ステロイド全身投与を行う方針で治療を開始した．2回のTATenon.下注射を要したが，局所投与のみで寛解を得られた．今回の症例では，母体・胎児とも全身的副作用は認められなかった．母親については両眼の眼圧上昇を認めたものの，ベタメタゾン点眼をフルオロメトロン点眼に変更することで速やかに正常眼圧へ下降した．眼圧上昇に関してはステロイドの全身投与から点眼局所投与まで幅広い投与法で認められる合併症であり，TATenon.下注射であっても十分に注意が必要と思われた．原田病は全身疾患であり，ステロイドの全身投与が一般的な治療法であるが，今回の妊婦症例のように全身的副作用が危惧される症例では，全身的な合併症の可能性が少ないTATenon.下注射は有効な治療法となりうると考えられた．文献1）岩瀬光：原田病ステロイド治療中の成人水痘による死亡事例．臨眼55：1323-1325,20012）蜷川映己：副腎皮質ステロイド剤の使い方婦人科領域─適応と副作用．治療60：321-325,19783）太田浩一，後藤謙元，米澤博文ほか：Vogt-小柳-原田病を発症した妊婦に対する副腎皮質ステロイド薬治療中の胎児死亡例．日眼会誌111：959-964,20074）佐藤章子，江武瑛，田村博子：妊娠早期に発症し，ステロイド局所治療で軽快した原田病不全型の1例．眼紀37：図3視力経過2回目TA注射後は両眼とも1.0以上の良好な視力を維持している．←←0.11：右眼視力：左眼視力07日21日123457（カ月）0.5矯正視力6TA注射TA注射714あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（112）46-50,19865）MiyataN,SugitaM,NakamuraSetal：TreatmentofVogt-Koyanagi-Harada’sdiseaseduringpregnancy.JpnJOphthalmol45：177-180,20016）稲川智子，三浦敦，五十嵐美和ほか：妊娠9週目にVogt-小柳-原田病を発症した一例．日産婦関東連会誌38：241,20017）松本美保，中西秀雄，喜多美穂里：トリアムシノロンアセトニドテノン.下注射で治癒した妊婦の原田病の1例．眼紀57：614-617,20068）山上聡，望月學，安藤一彦：妊娠中に発症したVogt-小柳-原田病ステロイド投与法を中心として．眼臨85：52-55,19919）渡瀬誠良，河村佳世子，長野斗志克ほか：妊婦に発症しステロイド剤の全身投与を行った原田病の1例．眼紀46：1192-1195,1995＊＊＊