あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科37（3）：345?352，2020?ブリモニジン/チモロール配合点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象とした長期投与試験新家眞＊1福地健郎＊2中村誠＊3関弥卓郎＊4＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2新潟大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野＊3神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野＊4千寿製薬株式会社Long-TermE?cacyandSafetyofNovelBrimonidine/TimololOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-angleGlaucoma（BroadDe?nition）orOcularHypertensionMakotoAraie1）,TakeoFukuchi2）,MakotoNakamura3）andTakuroSekiya4）1）KantoCentralHospital,TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,GraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,NiigataUniversity,3）DepartmentofSurgery,DivisionofOphthalmology,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltdはじめに緑内障は多くの場合きわめて慢性に経過する進行性の疾患で，長期の点眼や定期的な経過観察を要し，かつ自覚症状がないことが多いことから，アドヒアランスの維持は治療の成否に大きくかかわる1）．緑内障患者を対象としたアンケート調査では，薬剤数の増加により点眼回数に負担を感じる症例が有意に増え，点眼を忘れる頻度が高くなることが報告されている2）．薬剤数および点眼回数を減らすことのできる配合点眼剤は，患者のアドヒアランスを向上させ，治療効果を上げることに貢献することが期待される．〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師渡辺眼科医院渡邉広己富士見台眼科浅野由香三橋眼科医院三橋正忠道玄坂加藤眼科加藤卓次成城クリニック松﨑栄医療法人社団はしだ眼科クリニック橋田節子医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功たまがわ眼科クリニック關保医療法人社団富士青陵会なかじま眼科中島徹医療法人社団ムラマツクリニックむらまつ眼科医院村松知幸医療法人社団優あい会小野眼科クリニック小野純治医療法人社団橘桜会さくら眼科松久充子北川眼科医院北川厚子医療法人良仁会柴眼科医院柴宏治医療法人社団優美会川口あおぞら眼科清水潔赤羽しまだ眼科島田典明0.1％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロール配合点眼剤（以下，SJP-0135）は，a2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩とb遮断薬であるチモロールマレイン酸塩を有効成分とする配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は，a2受容体を選択的に刺激して，毛様体上皮においてcyclicadenos-inemonophosphate（cyclicAMP）産生を抑制して房水の産生を抑制し，さらに，ぶどう膜強膜流出路を介して房水流出を促進することで眼圧下降効果を示す3）．0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液（アイファガン点眼液0.1％）は，わが国では2012年に千寿製薬株式会社が承認を得た緑内障治療薬であり，唯一のa2作動薬である．臨床試験においては他の緑内障治療薬と併用することでさらなる眼圧下降効果が得られており4,5），眼圧下降効果に相応しない視野維持効果があることも報告されている6）．チモロールマレイン酸塩はb遮断薬であり，毛様体上皮のb受容体を遮断して，cyclicAMP産生を抑制することにより，房水産生を抑制して眼圧下降効果を示す7,8）．0.5％チモロール点眼剤（以下，チモロール）は，わが国では1981年に承認され，プロスタグランジン関連薬とともに第一選択薬として広く使用されている．わが国では，ブリモニジン酒石酸塩点眼剤の使用患者の約6割にb遮断薬が併用されている9）．SJP-0135は，作用機序の異なる2成分を配合することにより各単剤よりも強い眼圧下降効果が期待されることに加えて，配合剤に変更することで点眼回数の減少に伴う患者の利便性向上が期待される．さらに，現在，わが国で承認されている配合点眼剤の有効成分の組合せはプロスタグランジン関連薬とb遮断薬，または炭酸脱水酵素阻害薬とb遮断薬の組合せのみであることから，わが国初のa2作動薬を含有した配合点眼剤であるSJP-0135は治療選択肢の拡大に貢献すると考えられる．今回は，SJP-0135の第III相長期投与試験として，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象として，SJP-0135を長期点眼したときの有効性（眼圧下降効果）および安全性について検討したので報告する．I方法1.実施医療機関および治験責任医師本治験は，2017年1月?2018年6月に表1に示す全国16医療機関で実施した．治験開始に先立ち，すべての医療機関の治験審査委員会で審議され，治験の実施が承認された．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，本治験実施計画書，「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」第14条第3項および第80条の2に規定する基準ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．治験の実施状況の登録は，UMIN-CTRに行った（UMIN試験ID：UMIN000026471）．2.目的SJP-0135を52週間点眼したときの眼圧下降効果および安全性の検討を目的とした．3.対象対象は，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症と診断され，チモロールを4週間投与後の眼圧が15.0mmHg以上で，選択基準を満たし，除外基準に抵触しない患者とした．おもな選択基準および除外基準を表2に示した．なお，すべての被験者から治験参加前に，文書による同意を得た．4.方法a.被験薬被験薬は，点眼液1ml中にブリモニジン酒石酸塩を1.0mg，チモロールを5.0mg（チモロールマレイン酸塩として6.8mg）含有する水性点眼剤である．b.治験デザイン・投与方法本治験は，多施設共同非対照非遮閉試験として実施した．観察期開始日から既存の緑内障治療薬をチモロールに切り替え，両眼にそれぞれ1回1滴，1日2回（朝および夜），4週間点眼した後，治療期としてSJP-0135を，両眼にそれぞれ1回1滴，1日2回（朝および夜），52週間点眼した．c.症例数「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について（平成7年5月24日薬審第592号）」に基づき，評価症例数を100例とした．さらに中止脱落率表2おもな選択基準および除外基準おもな選択基準1）20歳以上の外来患者（日本人），性別不問2）両眼とも眼圧下降治療（点眼）を受けており，今後も継続が必要な者3）両眼とも最高矯正視力が0.3以上4）観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値が15.0mmHg以上31.0mmHg以下おもな除外基準1）原発開放隅角緑内障（広義），高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行するおそれのある網膜疾患を有する者3）コンタクトレンズの装用が必要な者4）高度の視野障害がある者5）脳血管障害，起立性低血圧，心血管系疾患などの循環不全を有する者6）緑内障に対する手術またはレーザー療法，内眼手術（各種レーザー療法を含む），角膜移植術または角膜屈折矯正手術の既往のある者7）スクリーニング検査日の過去180日以内に副腎皮質ステロイドの眼内注射，Tenon?下注射または結膜下注射を実施した者8）がんに罹患している者，または重篤な全身性疾患（例：肝障害，腎障害，心血管系疾患，内分泌系疾患）を有する者9）気管支喘息，気管支痙攣もしくは重篤な慢性閉塞性肺疾患を有するまたは既往のある者10）コントロール不十分な心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度）若しくは心原性ショックを有するまたは既往のある者11）肺高血圧による右心不全，うっ血性心不全，糖尿病性ケトアシドーシス，代謝性アシドーシスまたはコントロール不十分な糖尿病のある者12）ブリモニジン酒石酸塩または他のa2作動薬，チモロールマレイン酸塩または他のb遮断薬，本治験で使用する薬剤の成分に対し，アレルギーまたは重大な副作用の既往のある者13）緑内障・高眼圧症に対する治療薬，副腎皮質ステロイド，交感神経刺激薬，交感神経遮断薬，副交感神経刺激薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，抗うつ薬および炭酸脱水酵素阻害薬を使用する予定のある者14）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験への参加が適切でないと判断した者を約20％程度と想定し，目標症例数を125例に設定した．5.検査・観察項目眼圧，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧・脈拍数および臨床検査の各検査および観察を表3のスケジュールで実施した．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値として8時?10時の間に測定し，点眼後は2時間値を測定した．有害事象は，治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない疾病またはその徴候を収集した．治験薬との因果関係を否定できない場合は副作用とした．6.併用薬および併用処置治験期間中は，表2の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止した．7.評価方法および解析方法a.有効性有効性は，最大の解析対象集団（fullanalysisset：FAS）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，各観察日における治療期開始日からの眼圧変化値（2時間値）とし，要約統計量を算出し，投与後の推移を検討した．副次評価項目は，主要評価項目を除く，各観察日における治療期開始日からの眼圧変化値，眼圧値および眼圧変化率とし，要約統計量を算出し，各々の推移を検討した．眼圧値については，各測定時点における治療期開始日と投与後の各観察日をpairedt検定（有意水準両側5％）により比較した．b.安全性安全性は，治療期に組み入れられたすべての被験者のうち，SJP-0135の投与を一度も受けなかった被験者，初診時（治療期開始日）以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団を安全性解析対象集団（safetyset：SS）とし，有害事象，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧，脈拍数および臨床検査を評価し，有害事象の発現割合（発現例数/SS）を算出した．最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，血圧，脈拍数および臨床検査は，SJP-0135投与前後の比較を行った．眼底および視野は，スクリーニング検査日からの悪化の有無について比較した．II結果1.被験者の構成同意を取得できた被験者は157例で，スクリーニング脱落例5例を除いた152例が観察期としてチモロールの投与表3検査・観察スケジュール観察期（4週）治療期（52週）スクリーニング検査日治療期開始日投与4，8，12，20，36，44週投与28，52週中止脱落時測定時点（時間）?02020202同意取得○背景因子●●点眼●●●最高矯正視力●●●●●結膜・眼瞼・角膜所見●●●●●●●眼圧●●●●●●●●●眼底●●●視野●●●血圧・脈拍数●●●●●●●●●臨床検査●●●点眼状況注1●●●●有害事象注1○：スクリーニング実施前に文書による同意を取得した．注1：投与16，24，32，40，48週でも実施した．を受けた．このうち観察期脱落例16例を除いた136例が治療期に組み入れられ，SJP-0135の投与を受けた．治験完了例は108例で，治験未完了例は28例であった．治療期に組み入れられ，SJP-0135を投与した136例全例をSSとした．SSから4例（除外基準に抵触2例，治療期開始日以降の適切な検査データなし2例）を除いた132例をFASとした．被験者背景（FAS）を表4に示した．2.有効性眼圧値の推移を図1に，眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移を表5に示した．主要評価項目である治療期の眼圧変化値（2時間値）の平均値±標準偏差は，治療期投与4週から52週まで，?3.4±2.3??2.8±1.8mmHgの範囲で推移し，安定した眼圧下降効果が認められた．副次評価項目については，治療期の眼圧値の0時間値，2時間値および0時間値と2時間値の平均値は，いずれも治療期投与4週から52週まで，治療期開始日の眼圧値よりも低下し，すべての観察日で，投与前と比較して統計学的に有意な差を認めた（いずれもp＜0.0001）．治療期の眼圧変化値および眼圧変化率の0時間値および0時間値と2時間値の平均は，いずれも約?3??2mmHg，約?10??20％の範囲で推移した．眼圧変化値（2時間値）を対象疾患別に原発開放隅角緑内障（広義）［原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，前視野緑内障（高眼圧群，正常眼圧群）］および高眼圧症で層別解析した結果を表6に，治療期開始日（2時間値）の眼圧値別に，低眼圧層（15mmHg以上18mmHg未満，18mmHg以上20mmHg未満），中眼圧層（20mmHg以上22mmHg未満）および高眼圧層（22mmHg以上）に層別解析した結果を図2に示した．いずれの層別解析でも主要評価項目の結果と同様に，治療期投与4週から52週まで，いずれの層においても安定した眼圧下降効果が認められた．3.安全性有害事象は98例（72.1％）271件認めた．このうち，副作用は27例（19.9％）34件であった．副作用一覧を表7に示した．おもな副作用は，アレルギー性結膜炎12例（8.8％），点状角膜炎10例（7.4％），眼瞼炎3例（2.2％），結膜充血2例（1.5％）であった．重度と判定された副作用はなく，中等度と判定された副作用は2例（1.5％）2件（いずれもアレルギー性結膜炎）で，その他の副作用［25例（18.4％）32件］は軽度であった．治験薬投与の中止を必要とした副作用は9例（6.6％）に10件（アレルギー性結膜炎7件，眼瞼炎3件）認めた．死亡例，重篤な副作用はなかった．臨床検査値，バイタルサイン，身体的所見および安全性に関連する他の観察項目でも，臨床上問題となるような変動や所見に関連する副作用はなかった．表4被験者背景（FAS）項目分類SJP-0135（n＝132）性別男女平均±値標準偏差最小値?最大値原発開放隅角緑内障（広義）原発開放隅角緑内障正常眼圧緑内障前視野緑内障（高眼圧群）前視野緑内障（正常眼圧群）高眼圧症有無有無有無58（43.9）74（56.1）年齢（歳）65.0±9.730?85対象疾患注1107（81.1）（有効性評価対象眼）30（22.7）45（34.1）15（11.4）17（12.9）25（18.9）緑内障治療薬注2132（100.0）0（0.0）眼局所の合併症注297（73.5）35（26.5）眼局所以外の合併症116（87.9）16（12.1）例数（％）注1：対象疾患は下のように定義した．原発開放隅角緑内障：以下の（1）（2）を満たす者前視野緑内障（高眼圧群）：以下の（2）を満たし治療が必要と判断された者正常眼圧緑内障：以下の（1）（2）（3）すべてを満たす者前視野緑内障（正常眼圧群）：以下の（2）（3）を満たし治療が必要と判断された者（1）緑内障性視野異常の存在，（2）緑内障性視神経乳頭の存在，（3）過去に眼圧値が21.0mmHg以上を示した既往がない．注2：左右眼どちらか一方でも該当した場合，有とした．0時間値242時間値2420201616121248122028364452観察日（週）48122028364452観察日（週）図1眼圧値の推移＊p＜0.0001（投与前との比較）pairedt検定，平均値±標準偏差（mmHg）．眼圧値は，0時間値および2時間値とも治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．表5眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移測定時点眼圧値（mmHg）眼圧変化値（mmHg）眼圧変化率（％）0時間値治療期開始日18.1±2.5（132）??治療期投与4週16.1±2.4＊（130）?2.0±1.7（130）?11.1±8.5（130）治療期投与8週15.8±2.4＊（129）?2.3±2.0（129）?12.2±10.0（129）治療期投与12週15.7±2.4＊（126）?2.4±2.1（126）?13.1±10.9（126）治療期投与20週15.9±2.8＊（124）?2.2±2.3（124）?11.9±12.2（124）治療期投与28週16.1±2.6＊（119）?2.0±2.3（119）?10.4±12.4（119）治療期投与36週16.0±2.8＊（115）?2.0±2.3（115）?10.6±12.5（115）治療期投与44週16.0±2.7＊（108）?1.9±2.4（108）?10.4±12.9（108）治療期投与52週15.8±2.7＊（108）?2.1±2.0（108）?11.6±11.0（108）2時間値治療期開始日17.5±2.3（132）??治療期投与4週14.7±2.6＊（130）?2.8±1.8（130）?16.0±10.2（130）治療期投与8週14.5±2.4＊（129）?3.0±1.9（129）?16.7±10.6（129）治療期投与12週14.1±2.3＊（126）?3.4±2.3（126）?19.1±11.8（126）治療期投与20週14.3±2.4＊（124）?3.2±2.2（124）?17.8±11.4（124）治療期投与28週14.4±2.4＊（119）?3.1±2.2（119）?17.3±12.1（119）治療期投与36週14.1±2.5＊（115）?3.3±2.2（115）?18.7±11.9（115）治療期投与44週14.5±2.4＊（108）?2.8±2.1（108）?16.1±11.8（108）治療期投与52週14.5±2.6＊（107）?2.9±2.2（107）?16.3±12.4（107）0時間値と2時間値の平均値治療期開始日17.8±2.3（132）??治療期投与4週15.4±2.3＊（130）?2.4±1.4（130）?13.6±7.7（130）治療期投与8週15.2±2.3＊（129）?2.6±1.7（129）?14.6±9.1（129）治療期投与12週14.9±2.2＊（126）?2.9±1.9（126）?16.1±9.9（126）治療期投与20週15.1±2.5＊（124）?2.7±2.0（124）?14.9±10.6（124）治療期投与28週15.2±2.3＊（119）?2.5±2.0（119）?13.9±10.6（119）治療期投与36週15.1±2.5＊（115）?2.6±2.0（115）?14.7±10.8（115）治療期投与44週15.2±2.4＊（108）?2.4±2.0（108）?13.3±11.1（108）治療期投与52週15.1±2.5＊（107）?2.5±1.8（107）?14.1±10.2（107）平均値±標準偏差（例数），＊p＜0.0001〔各VISIT（測定時点）?治療期開始日（測定時点）のpairedt検定有意水準：両側5％〕眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．眼圧値は，すべての観察日で，投与前と比較して統計学的に有意な差を認めた．表6対象疾患別眼圧変化値（2時間値）対象疾患原発開放隅角緑内障（広義）高眼圧症原発開放隅角緑内障正常眼圧緑内障前視野緑内障（高眼圧群）前視野緑内障（正常眼圧群）治療期投与?2.7±1.9?2.2±2.0?2.8±1.9?3.0±1.8?2.7±1.9?3.4±1.64週（106）（29）（45）（15）（17）（24）治療期投与?3.2±2.1?3.2±1.9?3.3±2.5?2.8±1.8?3.2±1.7?4.3±2.812週（102）（28）（43）（14）（17）（24）治療期投与?2.9±2.2?2.9±2.0?3.1±2.4?2.0±2.2?3.3±1.8?3.8±2.328週（95）（26）（41）（13）（15）（24）治療期投与?2.7±2.1?2.2±2.3?3.1±2.0?1.9±2.3?3.0±1.8?3.5±2.452週（85）（21）（39）（11）（14）（22）平均値±標準偏差（例数）いずれの対象疾患でも眼圧変化値（2時間値）は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．低眼圧層（15mmHg以上18mmHg未満表7治療期副作用の発現割合低眼圧層（18mmHg以上20mmHg未満）中眼圧層（20mmHg以上22mmHg未満）0高眼圧層（22mmHg以上）－2－4－6－84122852観察日（週）図2治療期開始日（2時間値）の眼圧値別の眼圧変化値（2時間値）平均値±標準偏差（mmHg）．いずれの眼圧層でも眼圧変化値（2時間値）は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．注1：副作用名はICH国際医薬用語集MedDRA/JVersion19.1のPT（基本語）を用いて分類した．おもな副作用は，アレルギー性結膜炎12例（8.8％），点状角膜炎10例（7.4％），眼瞼炎3例（2.2％），結膜充血2例（1.5％）であった．III考按わが国では数多くの作用機序の異なる緑内障治療薬が使用可能であるが，緑内障診療ガイドラインでは，薬物治療を行う場合，まず単剤（単薬）療法から開始し，目標眼圧に達していないなど，有効性が十分でない場合には多剤併用（配合点眼剤を含む）を行うとされている1）．そのため，本治験では，チモロールからSJP-0135へ切り替えた場合の安全性および有効性を確認するため，観察期としてチモロールを4週間投与した後，観察期終了日の眼圧値が15.0mmHg以上であった患者を対象に，治療期としてSJP-0135に切り替えて52週間投与した．有効性に関しては，眼圧値は治療期のすべての測定時点において投与前と比較して統計学的に有意に低下し，治療期52週まで安定した眼圧下降効果を認めた．層別解析の結果，いずれの対象疾患（原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，前視野緑内障，高眼圧症）においても治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果を認めた．また，治療期開始日（2時間値）の眼圧値別の層別解析の結果，いずれの層においても，治療期投与4週から52週まで，眼圧値はベースラインより2.0mmHg以上低下し，かつ安定した眼圧下降効果を認めた．以上より，SJP-0135はチモロール単剤から切り替えた場合はさらなる眼圧下降効果が期待でき，長期投与時でもその効果は減弱しないと考えられる．さらに，SJP-0135は対象疾患および投与開始前の眼圧値にかかわらず，眼圧下降効果を示すと考えられる．安全性に関しては，有害事象は72.1％，副作用は19.9％で認めたが，治療期52週を通じて重篤な副作用は認めなかった．比較的発現頻度の高かった副作用は，アレルギー性結膜炎（8.8％），点状角膜炎（7.4％）および眼瞼炎（2.2％）であり，いずれもアイファガン点眼液0.1％およびチモロール点眼液において既知の副作用であった．アイファガン点眼液0.1％では，長期投与によりアレルギー性結膜炎の発現頻度が高くなる傾向が認められており，投与52週におけるアレルギー性結膜炎の副作用発現頻度は18.4％である10）．この値は今回の8.8％に比べて髙かった．海外では0.2％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロール配合点眼剤（COMBIGAN，米国Allergan,Inc.）が市販されている．COMBIGANの臨床試験において，投与12カ月を通してCOMBIGANの眼圧下降効果はチモロール単剤（1日2回）およびブリモニジン（1日3回）と比べて優れ，かつ安定していたことが確認されている11）．このことから，SJP-0135も同様に，長期投与時をした場合でも各単剤に比べて髙い眼圧下降効果を示すと考える．また，安全性については投与12カ月におけるアレルギー性結膜炎の発現頻度は0.2％ブリモニジン酒石酸塩群（9.4％）に比べてCOMBIGAN群（5.2％）では約半数であり，有意に低いことが報告されている11）．なお，a作動薬による細胞容積の減少および傍細胞流の増加による潜在的な炎症誘発因子の結膜組織内への侵入12）がb遮断薬により抑制される13）ことで，ブリモニジン由来の眼部アレルギーの発現頻度がチモロールにより低下するという報告があり，配合剤でのアレルギー性結膜炎の発現頻度減少の一つの仮説として考えられている14）．そのため，SJP-0135においても，アイファガン点眼液0.1％に比べてアレルギー性結膜炎の発現頻度が低下する可能性がある．以上の結果より，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症の患者に対して，SJP-0135は52週間点眼したとき，安定した眼圧下降効果を維持し，安全性に問題のない治療薬となりうると考える．SJP-0135はわが国初のa2作動薬を含む配合点眼剤であること，SJP-0135への切り替えにより薬剤数および総点眼回数が減ることで患者の治療効果の向上が期待できることから，SJP-0135は緑内障治療の薬物療法において有用性の高い選択肢になると考える．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第4版．日眼会誌122：5-53,20182）高橋真紀子，内藤知子，溝上志朗ほか：緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第二報”．あたらしい眼科29：555-561,20123）BurkeJ,SchwartzM：Preclinicalevaluationofbrimoni-dine.SurvOphthalmol41（S-1）：S9-S18,19964）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,20125）新家眞，坂本祐一郎：ブリモニジン点眼液0.1％の臨床的有用性に関する多施設前向き観察的研究―使用成績調査中間報告．臨眼71：859-867,20176）KrupinT,LiebmannJM,Green?eldDSetal：Arandom-izedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisu-alfunction：resultsfromthelow-pressureglaucomatreat-mentstudy.AmJOphthalmol151：671-681,20117）LarssonLI：Aqueoushumor?owinnormalhumaneyestreatedwithbrimonidineandtimolol,aloneandincombi-nation.ArchOphthalmol119：492-495,20018）CoakesRL,BrubakerRF：Themechanismoftimololinloweringintraocularpressure：Inthenormaleye.ArchOphthalmol96：2045-2048,19789）2014年4月?2018年3月における縮瞳薬及び緑内障治療剤：局所用の使用状況．株式会社JMDC10）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201211）SherwoodMB,CravenER,ChouCTetal：Twice-daily0.2％brimonidine-0.5％timolol?xed-combinationtherapyvsmonotherapywithtimololorbrimonidineinpatientswithglaucomaorocularhypertension：a12-monthran-domizedtrial.ArchOphthalmol124：1230-1238,200612）ButlerP,MannschreckM,LinSetal：Clinicalexperiencewiththelong-termuseof1％apraclonidine：Incidenceofallergicreactions.ArchOphthalmol113：293-296,199513）AlvaradoJA,MurphyCG,Franse-CarmanLetal：E?ectofbeta-adrenergicagonistsonparacellularwidthand?uid?owacrossout?owpathwaycells.InvestOphthalmolVisSci39：1813-1822,199814）AlvaradoJA：Reducedocularallergywith?xed-combination0.2％brimonidine-0.5％timolol.ArchOphthalmol125：717-718,2007◆＊＊

《原著》あたらしい眼科37（3）：336?344，2020?ブリモニジン/チモロール配合点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象とした第II相臨床試験―チモロールとの比較試験新家眞＊1福地健郎＊2中村誠＊3関弥卓郎＊4＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2新潟大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野＊3神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野＊4千寿製薬株式会社PhaseIStudytoEvaluatetheE?cacyandSafetyofNovelBrimonidine/TimololOphthalmicSolutionComparedwithTimololOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-angleGlaucoma（BroadDe?nition）orOcularHypertensionMakotoAraie1）,TakeoFukuchi2）,MakotoNakamura3）andTakuroSekiya4）1）KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,GraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,NiigataUniversity,3）DepartmentofSurgery,DivisionofOphthalmology,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltdはじめに緑内障は，わが国における視覚障害原因の第1位を占めているが1），根本治療法はなく，エビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧下降である2）．緑内障診療ガイドラインでは，薬物治療を行う場合，まず単剤（単薬）療法から開始し，有効性が十分でない場合には多剤併用（配合点眼剤を含む）〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN336（88）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYを行うとされており2），多剤併用患者は年々増えている3?5）．その一方で，アドヒアランスの低下や点眼剤に含まれる保存剤による角膜上皮障害，点眼間隔を十分に空けずに点眼することによる治療効果の減弱（洗い流し効果）などの多剤併用治療特有の問題も発生している6?8）．それらを軽減または回避するため，多剤併用の際には配合点眼剤の使用による患者のアドヒアランスを考慮する必要がある2）．現在，わが国で承認されている配合点眼剤の有効成分の組み合せはプロスタグランジン関連薬とb遮断薬，または炭酸脱水酵素阻害薬とb遮断薬の組合せのみであることから，上記以外の組み合わせの配合点眼剤の開発は治療の選択肢を拡大するという点において臨床的意義があると考える．0.1％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼剤（以下，SJP-0135）は，a2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩とb遮断薬であるチモロールマレイン酸塩を有効成分とする，わが国初のa2作動薬を含む配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は第二選択薬として使用される薬剤であり，房水産生抑制およびぶどう膜強膜流出促進することで眼圧下降効果を示す9）．臨床試験においては他の緑内障治療薬と併用することでさらなる眼圧下降効果が得られている10）．また，眼圧下降効果に相応しない視野維持効果があることも報告されている11）．チモロールマレイン酸塩は第一選択薬として使用される薬剤であり，房水産生抑制により眼圧下降効果を示す12,13）．わが国では，ブリモニジン酒石酸塩点眼剤の使用患者の約6割にb遮断薬が併用されている14）．SJP-0135は作用機序の異なる両有効成分を配合していることから，相加的な眼圧下降効果が期待される．海外では，0.2％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼剤（COMBIGAN，米国Allergan,Inc.）が60を超える国と地域で承認，販売されている．今回は，SJP-0135の第III相比較試験として，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象に，SJP-0135の有効性（眼圧下降効果）および安全性について，SJP-0135の有効成分の一つである0.5％チモロールマレイン酸塩点眼剤（以下，チモロール）を対照に比較検討したので報告する．I方法1.実施医療機関および治験責任医師本治験は，2017年3月?2017年12月に表1に示す全国67医療機関で実施した．治験開始に先立ち，すべての医療機関の治験審査委員会で審議され，治験の実施が承認された．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，本治験実施計画書，「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」第14条第3項および第80条の2に規定する基準，ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．治験の実施状況の登録は，UMIN-CTRに行った（UMIN試験ID：UMIN000026472）．2.目的SJP-0135を4週間点眼したときの有効性（眼圧下降効果）および安全性について，チモロールを対照に比較検討する．さらに，参照群として0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（以下，ブリモニジン）およびチモロールの併用群を設定し，SJP-0135の有効性および安全性が各単剤の併用と同程度であることを確認する．3.対象対象は，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症と診断され，チモロールを4週間投与後の眼圧が18.0mmHg以上で，表2の基準に該当する患者とした．すべての被験者から治験参加前に文書による同意を得た．4.方法a.被験薬被験薬は，点眼剤1ml中にブリモニジン酒石酸塩を1.0mg，チモロールを5.0mg（チモロールマレイン酸塩として6.8mg）含有する水性点眼剤である．b.治験デザイン・投与方法本治験は，多施設共同無作為化単遮閉（評価者遮閉）並行群間比較試験として実施した．観察期にチモロールを両眼に1回1滴，1日2回（朝および夜），4週間点眼した後，治療期に，SJP-0135群はSJP-0135およびSJP-0135基剤（プラセボ）点眼剤，チモロール群はチモロールおよびプラセボ点眼剤，併用群（参照群）はブリモニジンおよびチモロールを，両眼に1回1滴，1日2回（朝および夜），4週間点眼した．治験薬の点眼間隔は5分以上10分以内とした．遮閉性を確保するため，SJP-0135群およびチモロール群ではプラセボ点眼剤を用い，すべての投与群で2剤の治験薬を点眼した．治験デザインを図1に示した．治験薬は点眼容器を小箱に入れて封緘し，外観上の識別不能性を確保した．治験薬の割付は，割付責任者が，識別不能性を確認したのち，無作為割付を行った．被験者への割付は，観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値の2時間値および観察期終了日（治療期開始日）の2時間値のスクリーニング検査日からの変化値を因子とし，施設および各因子の群間のバランスを確保するため，動的割付を行った．SJP-0135群，チモロール群，併用群の割付比は，3：3：1とした．割付表は厳封し，開鍵時まで割付責任者が保管した．c.被験者数SJP-0135群とチモロール群の眼圧下降の差を1.0mmHg，共通の標準偏差を約2.8mmHgと推定し，有意水準両側5％，検出力90％と設定し，必要な評価被験者数を各群166例と表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師実施医療機関治験責任医師富士見台眼科浅野由香医療法人社団緑泉会南波眼科南波久斌三橋眼科医院三橋正忠医療法人かがやきくぼた眼科久保田泰隆道玄坂加藤眼科加藤卓次医療法人菅澤眼科医院菅澤啓二成城クリニック松﨑栄医療法人泰明堂福島アイクリニック狩野廉医療法人社団はしだ眼科クリニック橋田節子医療法人前田眼科前田秀高医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功医療法人創夢会むさしドリーム眼科武蔵国弘たまがわ眼科クリニック關保尾上眼科医院尾上晋吾医療法人社団富士青陵会なかじま眼科中島徹医療法人稲本眼科医院稲本裕一医療法人社団ムラマツクリニックむらまつ眼科医院村松知幸医療法人湖崎会湖崎眼科湖崎淳医療法人社団優あい会小野眼科クリニック小野純治杉浦眼科杉浦寅男医療法人社団橘桜会さくら眼科松久充子ふじつ眼科藤津揚一朗北川眼科医院北川厚子医療法人社団鈴木眼科鈴木克佳医療法人良仁会柴眼科医院柴宏治新井眼科医院新井三樹東北大学病院津田聡医療法人杏水会右田眼科右田雅義福井大学医学部附属病院稲谷大松村眼科医院松村明東京大学医学部附属病院坂田礼医療法人慶明会宮崎中央眼科病院髙岸麻衣北里大学病院松村一弘姶良みやもと眼科宮本純孝岐阜大学医学部附属病院川瀬和秀医療法人陽山会井後眼科馬渡祐記熊本大学医学部附属病院井上俊洋医療法人恕心会さめしま眼科鮫島基泰株式会社日立製作所土浦診療健診センタ坪井一穂医療法人耕真会えとう眼科クリニック江藤耕太郎医療法人社団いとう眼科大原睦子新潟大学医歯学総合病院福地健郎医療法人社団悠琳会しぶや眼科クリニック渋谷裕子さいとう眼科齋藤代志明医療法人社団泰成会こんの眼科今野泰宏医療法人社団豊栄会さだまつ眼科クリニック貞松良成医療法人社団優美会川口あおぞら眼科清水潔医療法人社団済安堂お茶の水・井上眼科クリニック岡山良子医療法人社団恵香会やまぐち眼科クリニック山口恵子医療法人健究社スマイル眼科クリニック岡野敬医療法人社団深志清流会清澤眼科医院清澤源弘神戸大学医学部附属病院中村誠いまい眼科今井雅仁みなもと眼科皆本敦医療法人社団善春会若葉眼科病院吉野啓医療法人社団仁香会しすい眼科医院呉輔仁医療法人高橋眼科髙橋研一東海大学医学部付属東京病院山崎芳夫医療法人豊潤会松浦眼科医院松浦雅子東邦大学医療センター大橋病院石田恭子野村眼科野村亮二東海大学医学部付属病院中川喜博医療法人湘山会眼科三宅病院三宅豪一郎祇園すやま眼科クリニック須山貴子長坂眼科クリニック長坂智子みぞて眼科溝手秀秋吉村眼科内科医院吉村弦算出した．併用群は参照群とし，評価被験者数を55例とした．中止脱落を考慮し，SJP-0135群，チモロール群の目標被験者数を各群175例，併用群を58例，合計408例と設定した．5.検査・観察項目眼圧，最高矯正視力，眼科的所見（結膜・眼瞼・角膜），眼底，視野および血圧・脈拍数の各検査を表2のスケジュールで実施した．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値として8時?10時の間に測定し，点眼後は2時間値を測定した．有害事象は，治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない疾病またはその徴候を収集した．治験薬との因果関係を否定できない場合表2おもな選択基準および除外基準おもな選択基準1）20歳以上の外来患者（日本人），性別不問2）両眼とも最高矯正視力が0.3以上3）観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値が18.0mmHg以上31.0mmHg以下おもな除外基準1）緑内障に対する手術またはレーザー療法，内眼手術（各種レーザー療法を含む），角膜移植術または角膜屈折矯正手術の既往のある者2）コンタクトレンズの装用が必要な者3）高度の視野障害がある者4）スクリーニング検査日の過去180日以内に副腎皮質ステロイドの眼内注射，Tenon?下注射または結膜下注射を実施した者5）治験期間中に病状が進行するおそれのある網膜疾患を有する者6）原発開放隅角緑内障（広義），高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者7）がんに罹患している者，または重篤な全身性疾患（例：肝障害，腎障害，心血管系疾患，内分泌系疾患）を有する者8）脳血管障害，起立性低血圧，心血管系疾患などの循環不全を有する者9）気管支喘息，気管支痙攣もしくは重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，または既往のある者10）コントロール不十分な心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度）もしくは心原性ショックを有するまたは既往のある者11）肺高血圧による右心不全，うっ血性心不全，糖尿病性ケトアシドーシス，代謝性アシドーシスまたはコントロール不十分な糖尿病のある者12）ブリモニジン酒石酸塩または他のa2作動薬，チモロールマレイン酸塩または他のb遮断薬，本治験で使用する薬剤の成分に対し，アレルギーまたは重大な副作用の既往のある者13）緑内障・高眼圧症に対する治療薬，副腎皮質ステロイド，交感神経刺激薬，交感神経遮断薬，副交感神経刺激薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，抗うつ薬，炭酸脱水酵素阻害薬，抗コリン作用を含む治療薬および眼局所の治療薬を使用する予定のある者14）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験への参加が適切でないと判断した者SCR注1前治療観察期治療期4週・現行治療（緑内障点眼薬の種類は問わない）または無治療・チモロールを点眼・観察期終了日の0時間値および2時間値の眼圧値が18mmHg以上31mmHg以下の場合，治療期へ移行する・SJP-0135群：SJP-0135＋プラセボチモロール群：チモロール＋プラセボ併用群：ブリモニジン＋チモロールを点眼注1：スクリーニング検査日図1治験デザインは副作用とした．6.併用薬および併用処置治験期間中は，表3の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止した．7.評価方法および解析方法a.有効性有効性は，最大の解析対象集団（fullanalysisset：FAS）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，治療期の投与4週における治療期開始日からの眼圧変化値（2時間値）とした．欠測値に対しては，lastobservationcarriedfor-ward（LOCF）によりデータを補完した．副次評価項目は，治療期の投与4週における眼圧値，治療期開始日からの眼圧変化値，眼圧変化率（それぞれの0時間値，2時間値，7時間値，0時間値と2時間値の平均値および0時間値と2時間表3検査・観察スケジュール観察期（4週）治療期（4週）Visit1Visit2Visit3中止脱落時スクリーニング検査日観察期終了日（治療期開始日）4週─測定時点（時間）─027027027同意取得○背景因子●●点眼●●最高矯正視力●●●●結膜・眼瞼・角膜所見●●●●●●眼圧●●●（●）●●（●）●●（●）眼底●●●視野●●●血圧・脈拍数●●●（●）●●（●）●●（●）点眼状況●●●有害事象○：スクリーニング実施前に文書による同意を取得した．（●）：7時間値を測定することに同意が得られた被験者について実施した．値と7時間値の平均値）とした．7時間値測定は，7時間値測定に同意が得られた被験者のみを対象とした．t検定（有意水準両側5％）によりSJP-0135群およびチモロール群の2群間で比較した．眼圧値については，治療期開始日と治療期の投与4週をpairedt検定（有意水準両側5％）により比較した．b.安全性安全性は，治療期に組み入れられたすべての被験者のうち，治験薬の投与を一度も受けなかった被験者，初診時（治療期開始日）以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団を安全性解析対象集団（safetyset：SS）とした．有害事象，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧および脈拍数を評価した．有害事象は，発現割合（発現例数/SS）を算出した．最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，血圧および脈拍数は，治療期の治験薬投与前後を比較した．眼底および視野は，スクリーニング検査日からの悪化の有無について比較した．II結果1.被験者の構成同意を取得できた被験者は487例で，観察期としてチモロールの投与を開始したのは470例であった．このうち385例が無作為化され，治療期の投与を開始した．治験完了例は380例，治験未完了例は5例であった．治療期を開始した385例全例（SJP-0135群163例，チモロール群164例，併用群58例）をSSとした．このうち，治療期開始日以降の有効性評価が可能な検査データがなかった5例を除く380例（SJP-0135群159例，チモロール群163例，併用群58例）をFASとした．被験者背景（FAS）を表4に示した．2.有効性眼圧値ならびに治療期開始日からの眼圧変化値および眼圧変化率を表5に，治療期投与4週の眼圧変化値を図2に示した．主要評価項目である，治療期投与4週における眼圧変化値（2時間値）（LOCF）の平均は，SJP-0135群では?3.1±2.4mmHg，チモロール群では?1.8±2.1mmHgであり，統計学的に有意な差を認め（点推定値：?1.3mmHg，95％両側信頼区間：?1.8??0.9mmHg，p＜0.0001），SJP-0135群のチモロール群に対する優越性を検証できた．副次評価項目の治療期投与4週における眼圧値，眼圧変化値，変化率は，2時間値および0時間値と2時間値の平均で，SJP-0135群のチモロール群に対する統計学的に有意な差を認めたが，0時間値は両投与群間で統計学的に有意な差を認めなかった（いずれもp＜0.01）．測定時点に7時間値を含む7時間測定同意症例の結果についても，同様であった（いずれもp＜0.001）．SJP-0135群およびチモロール群で，治療期投与4週における眼圧値は，すべての測定時点で投与前と比較して，統計表4被験者背景（FAS）項目分類SJP-0135（n＝159）TIM（n＝163）併用（n＝58）合計（n＝380）性別男75（47.2）72（44.2）24（41.4）171（45.0）女84（52.8）91（55.8）34（58.6）209（55.0）年齢（歳）平均値±標準偏差62.0±12.462.1±12.861.7±14.7?最小値?最大値32?8722?8520?87?対象疾患注1原発開放隅角緑内障（広義）115（72.3）121（74.2）43（74.1）279（73.4）（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障80（50.3）86（52.8）26（44.8）192（50.5）前視野緑内障35（22.0）35（21.5）17（29.3）87（22.9）高眼圧症44（27.7）42（25.8）15（25.9）101（26.6）緑内障治療薬注2有128（80.5）124（76.1）47（81.0）299（78.7）無31（19.5）39（23.9）11（19.0）81（21.3）眼局所の合併症注2有113（71.1）104（63.8）37（63.8）254（66.8）無46（28.9）59（36.2）21（36.2）126（33.2）眼局所以外の合併症有116（73.0）114（69.9）42（72.4）272（71.6）無43（27.0）49（30.1）16（27.6）108（28.4）例数（％），TIM：チモロール?：該当なし注1：対象疾患は下のように定義した．原発開放隅角緑内障：以下の（1），（2）を満たす者前視野緑内障：以下の（2）を満たし治療が必要と判断された者（1）緑内障性視野異常の存在，（2）緑内障性視神経乳頭の存在注2：左右眼どちらか一方でも該当した場合，有とした．表5眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率測定時点SJP-0135TIM併用0時間値治療期開始日眼圧値（mmHg）19.9±1.9（159）20.2±1.7（163）20.3±1.8（58）治療期投与4週眼圧値（mmHg）18.1±2.5＊（159）18.5±2.6＊（163）17.9±2.2（58）変化値（mmHg）?1.8±2.3（159）?1.7±2.0（163）?2.3±1.9（58）2時間値変化率（％）?8.8±11.0（159）?8.6±9.9（163）?11.5±9.0（58）治療期開始日眼圧値（mmHg）19.7±1.8（159）19.7±1.9（163）19.8±1.8（58）治療期投与4週眼圧値（mmHg）16.6±2.4＊†（159）17.9±2.7＊†（163）16.8±2.2（58）変化値（mmHg）?3.1±2.4†（159）?1.8±2.1†（163）?3.0±2.2（58）変化率（％）?15.7±11.4†（159）?9.2±10.7†（163）?14.9±10.0（58）7時間値治療期開始日眼圧値（mmHg）18.9±2.4（137）19.2±2.1（137）19.5±2.2（47）治療期投与4週眼圧値（mmHg）16.9±2.7＊†（136）18.1±2.5＊†（137）17.1±2.5（47）変化値（mmHg）?2.0±2.2†（136）?1.1±2.0†（137）?2.3±2.1（47）変化率（％）?10.1±10.9†（136）?5.4±10.1†（137）?11.8±10.1（47）0時間値と2時間値の平均値治療期開始日眼圧値（mmHg）19.8±1.7（159）20.0±1.7（163）20.0±1.7（58）治療期投与4週眼圧値（mmHg）17.4±2.2＊†（159）18.2±2.5＊†（163）17.4±2.1（58）変化値（mmHg）?2.5±2.0†（159）?1.8±1.8†（163）?2.7±1.9（58）変化率（％）?12.3±9.6†（159）?8.9±9.2†（163）?13.2±8.7（58）0時間値と2時間値と7時間値の平均値治療期開始日眼圧値（mmHg）19.5±1.8（137）19.7±1.7（137）20.0±1.8（47）治療期投与4週眼圧値（mmHg）17.2±2.2＊†（136）18.2±2.4＊†（137）17.4±2.1（47）変化値（mmHg）?2.4±1.7†（136）?1.5±1.6†（137）?2.5±1.8（47）変化率（％）?12.0±8.4†（136）?7.5±8.2†（137）?12.7±8.3（47）平均値±標準偏差（例数），TIM：チモロール＊：p＜0.0001（SJP-0135およびチモロールの眼圧値について，治療期開始日と治療期投与4週をpairedt検定で比較した．有意水準：両側5％）†：p＜0.01（SJP-0135vsチモロールt検定，有意水準：両側5％）00時間値2時間値－1－2－3－4－5－6■SJP-0135チモロール■併用7時間値（159）（163）（58）（159）（163）（58）（136）（137）（47）平均値±標準偏差，＊：p＜0.01（SJP-0135vsチモロールt検定，有意水準：両側5％）図2治療期投与4週の眼圧変化値（例数表6治療期副作用の発現割合安全性解析対象集団例数SJP-0135（n＝163）TIM（n＝164）併用（n＝58）副作用名注1件数例数（％）件数例数（％）件数例数（％）全体2218（11.0）77（4.3）55（8.6）眼障害2118（11.0）66（3.7）44（6.9）点状角膜炎44（2.5）33（1.8）11（1.7）眼刺激44（2.5）22（1.2）11（1.7）結膜充血44（2.5）11（0.6）22（3.4）角膜びらん22（1.2）00（0.0）00（0.0）眼部不快感22（1.2）00（0.0）00（0.0）結膜浮腫11（0.6）00（0.0）00（0.0）アレルギー性結膜炎11（0.6）00（0.0）00（0.0）羞明11（0.6）00（0.0）00（0.0）閃輝暗点11（0.6）00（0.0）00（0.0）眼そう痒症11（0.6）00（0.0）00（0.0）眼障害以外11（0.6）11（0.6）11（1.7）徐脈00（0.0）11（0.6）00（0.0）耳そう痒症11（0.6）00（0.0）00（0.0）傾眠00（0.0）00（0.0）11（1.7）TIM：チモロール．注1：副作用名はICH国際医薬用語集MedDRA/JVersion19.1のPT（基本語）を用いて分類した．学的に有意な変化を認めた（いずれもp＜0.0001）．測定時点に7時間値を含む7時間測定同意症例の結果についても，同様であった（いずれもp＜0.0001）．併用群の治療期投与4週における眼圧変化値（2時間値）の平均は，?3.0±2.2mmHgであり，SJP-0135群の眼圧下降効果と同程度であった．3.安全性本治験でSJP-0135群，チモロール群および併用群に発現した有害事象はそれぞれ39例（23.9％）54件，29例（17.7％）34件および11例（19.0％）12件で，各投与群の発現割合は同程度であった．このうち副作用は，それぞれ18例（11.0％）22件，7例（4.3％）7件，5例（8.6％）5件で，各投与群の発現割合は同程度であった．副作用の発現割合を表6に示した．おもな副作用は，SJP-0135群では点状角膜炎4例（2.5％），眼刺激4例（2.5％），結膜充血4例（2.5％），角膜びらん2例（1.2％）および眼部不快感2例（1.2％），チモロール群では点状角膜炎3例（1.8％）および眼刺激2例（1.2％），併用群では結膜充血2例（3.4％）であった．重度と判定された有害事象はいずれの投与群にもなく，中等度と判定された有害事象はSJP-0135群に3例（1.8％）3件，チモロール群に1例（0.6％）1件，併用群に2例（3.4％）2件であり，その他は軽度であった．有害事象による中止例，死亡例，重篤な副作用はなかった．バイタルサイン，身体的所見および安全性に関連する他の観察項目でも，臨床上問題となるような変動や所見に関連する副作用はなかった．III考按今回，SJP-0135の有効性を検証するにあたり，SJP-0135の有効成分の一つであり，わが国でプロスタグランジン関連薬とともに第一選択薬として広く使用されているチモロールを対照薬として用い，比較試験を行った．有効性に関しては，治療期投与4週における2時間値の眼圧変化値および眼圧変化率の比較の結果，SJP-0135群のチモロール群に対する統計学的に有意な差を認めた．また，測定時点に7時間値を含む日内眼圧下降効果の検討において，眼圧変化値および眼圧変化率はともに，SJP-0135群で治療期投与4週の2時間値，7時間値，0時間値と2時間値の平均および0時間値と2時間値と7時間値の平均のいずれにおいても統計学的に有意な差を認め，1日を通して良好な眼圧下降効果を確認した．さらに，眼圧変化値および眼圧変化率は全測定時点において，SJP-0135群と参照群とした併用群で同程度であった．これらのことから，SJP-0135はチモロール単剤から切り替えることで，追加の眼圧下降効果が得られること，ブリモニジンとチモロールの併用から切り替えることで薬剤数を減らしかつ同程度の眼圧下降効果が得られると考える．SJP-0135と同様にチモロールと第二選択薬の配合点眼剤として，ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩点眼液（コソプト配合点眼液）およびブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合懸濁性点眼液（アゾルガ配合懸濁性点眼液）がわが国では販売されている．いずれの製剤においてもSJP-0135と同様に観察期にチモロール点眼液（1日2回）を点眼した国内第III相二重遮閉比較試験の報告がある．これらの治験開始時および終了時の2時間値の眼圧値（平均値±標準偏差）は，ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩点眼液で20.58±2.07mmHg，18.04±2.79mmHg15），ブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合懸濁性点眼液20.7±2.5mmHg，17.5±3.3mmHg16,17）であった．一方，本治験では，SJP-0135群における治験開始時および治療期4週の2時間値の眼圧値（平均値±標準偏差）は19.7±1.8mmHg，16.6±2.4mmHgであった．このことから，SJP-0135は他の配合点眼薬と同様に，チモロール単剤からの切り替えにより良好な眼圧下降効果を示すことが期待される．安全性に関しては，有害事象の発現割合はSJP-0135群で23.9％，チモロール群で17.7％，併用群で19.0％に認め，各投与群の発現割合は同程度であった．副作用発現割合も3群間で同程度であり，いずれの群においても重篤な副作用は認めなかった．SJP-0135群で比較的発現割合の高かった副作用は点状角膜炎（2.5％）および眼刺激（2.5％）であったが，これらは0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液（アイファガン点眼液0.1％）およびチモロール点眼液において既知の副作用であり，発現割合はチモロール群および併用群と同程度であった．このことから，4週間の使用ではSJP-0135の安全性はチモロール単剤および併用療法と同様に良好であると考える．以上の結果より，SJP-0135は原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症の患者に対して，既承認薬であるチモロール点眼剤に比べ眼圧下降効果は有意に高く，その効果は1日を通じて良好であること，さらに安全性に問題のないことを確認した．このことから，b遮断薬単剤からSJP-0135に変更することで，薬剤数および点眼回数を変えることなく，より高い眼圧下降効果を得ることができると考えられる．また，すでにa2作動薬およびb遮断薬を併用している場合は，SJP-0135に変更することで併用治療と同程度の治療効果が得られることに加え，薬剤数および総点眼回数が減ることで患者のアドヒアランスが向上すると考えられる．SJP-0135はa2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩を有効成分として含有するわが国初の配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は眼圧下降効果に相応しない視野維持効果が報告されていることから11），SJP-0135でも同様の効果が期待される．以上より，SJP-0135は緑内障治療において有用性の高い配合点眼液であると考える．文献1）MorizaneY,MorimotoN,FujiwaraAetal：IncidenceandcausesofvisualimpairmentinJapan：the?rstnation-widecompleteenumerationsurveyofnewlycerti?edvisu-allyimpairedindividuals.JpnJOphthalmol63：26-33,20192）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第4版．日眼会誌122：5-53,20183）清水美穂，今野伸介，片井麻貴ほか：札幌医科大学およびその関連病院における緑内障治療薬の実態調査．あたらしい眼科23：529-532,20064）新井ゆりあ，井上賢治，塩川美菜子ほか：多施設による緑内障患者の治療実態調査2016年版─正常眼圧緑内障と原発開放隅角緑内障．臨眼71：1541-1547,20175）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼60：1679-1684,20066）溝上志朗：点眼アドヒアランスに影響する要因とその対処法．薬局65：1835-1839,20147）ChraiSS,MakoidMC,EriksenSPetal：Dropsizeandinitialdosingfrequencyproblemsoftopicallyappliedoph-thalmicdrugs.JPharmSci6：333-338,19748）FukuchiT,WakaiK,SudaKetal：Incidence,severityandfactorsrelatedtodrug-inducedkeratoepitheliopathywithglaucomamedications.ClinOphthalmol4：203-209,20109）BurkeJ,SchwartzM：Preclinicalevaluationofbrimoni-dine.SurvOphthalmol41（Suppl1）：S9-S18,199610）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,201211）KrupinT,LiebmannJM,Green?eldDSetal：Arandom-izedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisualfunction：resultsfromthelow-pressureglaucomatreat-mentstudy.AmJOphthalmol151：671-681,201112）LarssonLI：Aqueoushumor?owinnormalhumaneyestreatedwithbrimonidineandtimolol,aloneandincombi-nation.ArchOphthalmol119：492-495,200113）CoakesRL,BrubakerRF：Themechanismoftimololinloweringintraocularpressure：Inthenormaleye.ArchOphthalmol96：2045-2048,197814）2014年4月?2018年3月における縮瞳薬及び緑内障治療剤：局所用の使用状況．株式会社JMDC15）北澤克明，新家眞；MK-0507A研究会：緑内障および高眼圧症患者を対象とした1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼液（MK-0507A）の第III相二重盲検比較試験．日眼会誌115：495-507,201116）YoshikawaK,KozakiJ,MaedaH：E?cacyandsafetyofbrinzolamide/timolol?xedcombinationcomparedwithtimololinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：389-399,201417）アゾルガ配合懸濁性点眼液添付文書．ノバルティスファーマ株式会社，2019◆＊＊

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（7）：975.978，2012c抗緑内障配合点眼液の朝点眼と夜点眼による効果の比較石田理＊1,2杉山哲也＊1植木麻理＊1小嶌祥太＊1池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2大阪暁明館病院眼科ComparisonofMorningversusEveningDosingofTravoprostandTimololFixedCombinationOsamuIshida1,2）,TetsuyaSugiyama1）,MariUeki1）,ShotaKojima1）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaGyoumeikanHospitalb遮断点眼液とプロスタグランジン系点眼液の配合剤について，朝，夜いずれに点眼したほうがより効果的かを検討した．対象はb遮断点眼液およびプロスタグランジン系点眼液を3カ月以上併用している12例12眼．併用している2剤をトラボプロスト＋チモロールの配合点眼液に変更し4カ月間投与した（2カ月間ごとに朝点眼，夜点眼とし，順序は無作為に割り付けた）．配合点眼液に切り替える前の眼圧は13.1±2.3mmHgで，切り替え後，朝点眼での眼圧は14.3±2.9mmHgと有意に高値であった（p＝0.045）．一方，夜点眼では13.7±3.3mmHgで切り替え前と有意差はなかった．また，朝点眼と夜点眼の眼圧は有意差を認めなかった．血圧や脈拍数は，朝，夜点眼で有意差はなかった．患者へのアンケートでは夜点眼希望が多数であった．以上より，トラボプロスト＋チモロール配合点眼液は夜に点眼するほうがやや効果的と考えられた．Weevaluatedmorningversuseveningonce-dailytravoprostandtimololfixedcombinationtherapyinprimaryopenangleglaucomapatients.Subjectscomprising12patientswhohadbeenpersistentlygivenb-blockerandprostaglandinophthalmicsolutionwererandomizedtoeithermorningoreveningdosingoftravoprostandtimololfixedcombinationfor4months,withoutawashout.Morningandeveningdosingswereinterchangedatthetwo-monthpoint,inrandomlyassignedorder.Themainoutcomemeasurementwasmeanintraocularpressure（IOP）,whichwasassessedthroughoutthemorning.MeanIOPrangedfrom13.1±2.3mmHgto14.3±2.9mmHginthemorning-treatmentgroup,andto13.7±3.3mmHgintheevening-treatmentgroup.Therewasasignificantincreaseinthemorning-treatmentgroupascomparedtobaseline（p＝0.045）.Whenthemorning-andevening-treatmentgroupswerecompareddirectly,however,nosignificantIOPdifferenceswereobserved；nordidbloodpressureandpulseratediffersignificantlybetweenthegroups.Asurveyofthepatientsrevealedthatmanypreferredtobedosedintheevening.Thisstudysuggeststhattravoprostandtimololfixedcombinationgivenoncedaily,intheevening,mightbemoreeffective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：975.978,2012〕Keywords：トラボプロスト，チモロール，抗緑内障配合点眼液，朝点眼，夜点眼．travoprost,timolol,fixedcombinationophthalmicsolution,morningdose,eveningdose.はじめに緑内障治療において持続性b遮断点眼液は朝に，プロスタグランジン系点眼液は夜に点眼することが一般的である．しかし，近年わが国において上市されたb遮断点眼液とプロスタグランジン系点眼液との配合剤の場合，いつ点眼するのがより効果的かについてはエビデンスに乏しい．そこで筆者らは，上記2種の緑内障点眼液を投与している症例に対し，それらを配合点眼液1剤に変更し，配合点眼液を朝，夜いずれに点眼したほうがより効果的かについて，無作為割付試験により，眼圧変化，血圧や脈拍数の変化，ならびにアドヒアランスの観点から検討した．〔別刷請求先〕石田理：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：OsamuIshida,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,TakatsukiCity,Osaka569-8686,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（99）975I対象および方法1.対象対象は大阪医科大学附属病院眼科および大阪暁明館病院眼科を受診した患者のうち，抗緑内障点眼液のうち，b遮断点眼液（チモロールないしはカルテオロール）およびプロスタグランジン系点眼液（ラタノプロスト，トラボプロストないしはタフルプロスト）を3カ月以上併用している原発開放隅角緑内障（広義）患者12例12眼である．その内訳は，男性6例，女性6例，平均年齢およびその標準偏差は65.5±12.1歳であった．投与しているb遮断点眼液の内訳は，持続性チモロール6例（0.5％チモプトールXER4例，リズモンTGR2例），持続性カルテオロール（2％ミケランLAR）5例，チモロール（0.5％チモプトールR）1例であり，プロスタグランジン系点眼液の内訳は，ラタノプロスト（キサラタンR）10例，トラボプロスト（トラバタンズR）1例，タフルプロスト（タプロスR）1例であった．なお，両眼に点眼している症例については右眼のみを対象とした．2.方法対象症例について，併用しているb遮断点眼液およびプロスタグランジン系点眼液2剤を0.004％トラボプロスト＋0.5％チモロール配合点眼液（デュオトラバR）に変更し，4カ月間投与した．投与に際しては2カ月間ごとに朝点眼，夜点眼とし，順序は封筒法により無作為に割り付けた結果，朝点眼6例，夜点眼6例であった（図1）．切り替え前および切り替え後1.4カ月の午前中に1カ月間隔で眼圧，血圧，脈拍数を測定し，副作用の有無を調べた．点眼時間，測定時間は個々の症例で一定とした．試験終了時にアンケートによる使用感調査を行った．なお，本研究は大阪医科大学倫理委員会ならびに大阪暁明館病院倫理委員会の承認を得たうえで，対象患者に本調査について口頭および書面にて説明を行い，書面による同意を得て施行した．検定についてはWilcoxon符号付順位和検定を用い，危険率5％未満をもって有意とした．II結果1.トラボプロスト＋チモロール配合剤点眼時の眼圧変化b遮断点眼液およびプロスタグランジン系点眼液からトラボプロスト＋チモロールの配合点眼液に切り替える前の平均眼圧および標準偏差は13.1±2.3mmHgであった．切り替え後，朝点眼時の1，2カ月後の平均眼圧は14.3±2.9mmHgとWilcoxon検定を用いて切り替え前に比べ有意に高値であった（p＝0.045）．夜点眼時の切り替え1，2カ月後の平均眼圧は13.7±3.3mmHgと切り替え前よりやや上昇していたが，両者に有意差はなかった（p＝0.26）（図2）．さらに，朝点眼および夜点眼における1，2カ月後の眼圧平均値を比較976あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012既存PG製剤＋b遮断薬デュオトラバR（朝点眼）デュオトラバR（夜点眼）無作為に2群に割り付け2カ月間デュオトラバR（夜点眼）2カ月間デュオトラバR（朝点眼）図1投与方法681012141618切り替え前朝点眼夜点眼眼圧（mmHg）p＝0.04513.1±2.314.3±2.913.7±3.3図2切り替え前および切り替え1，2カ月後の平均眼圧（Mean±SD）すると，両者に有意差はなかった（p＝0.37）．2.平均血圧の変化切り替え前の平均血圧は110.6±16.4mmHgであった．切り替え1，2カ月後の平均では，朝点眼においては108.8±13.5mmHg，夜点眼においては108.1±14.1mmHgであった．切り替え前の平均血圧と切り替え後の平均血圧では，朝点眼群，夜点眼群とも有意差は認めなかった（p＝0.37およびp＝0.37）．また，朝点眼群と夜点眼群の平均血圧を比較しても有意差を認めなかった（p＝0.63）．3.脈拍数の変化切り替え前の脈拍数は70.9±9.3回/分，切り替え1，2カ月後の脈拍数の平均は，朝点眼においては72.3±9.9回/分，夜点眼においては74.3±12.4回/分であった．切り替え前の脈拍数と切り替え後の脈拍数では，朝点眼群，夜点眼群とも有意差は認めなかった（p＝0.50およびp＝0.31）．また，朝点眼群と夜点眼群においての脈拍数にも有意差を認めなかった（p＝0.31）．4.有害事象有害事象は軽度の点状表層角膜症を2例に認めた．いずれも，点眼薬の中止など有害事象についての対処を行う程度ではなかった．5.使用感アンケート配合点眼液へ変更前後の負担については，点眼薬が1本に減って負担が減少したとの回答が8名で最も多く，ついで楽になったが効果が不安という回答が3名にみられた．一方，（100）今までのように2本がよいという意見はみられなかった．ついで，今までの2本と同じ効果が1本で可能になるとしたらどちらを選択しますかという設問については，早く1本に替えてほしいという回答が9名と最多で，ついで医師の指示どおりにするという回答が2名であった．薬代が安くなるなら1本にする，あるいは2本のままでよいとする回答はみられなかった．さらに，朝・夜いずれの時間に点眼しても効果が同じであると仮定した場合，朝・夜どちらの点眼を選びますかという設問では，夜1回との回答が8名と最も多く，その理由はおもに時間に余裕があるからであった．ついで朝・夜どちらでもよい（2名），朝1回（1名）の順で回答数が多かった．III考按b遮断点眼液とプロスタグランジン系点眼液との配合剤について，いつ点眼するのが最も適切かについては，エビデンスに乏しいと思われる．眼圧下降の面からプロスタグランジン系点眼液については夜の点眼が望ましいとされている1,2）が，両者の配合剤についてはまだ不明な点が多い．Konstasらは，トラボプロスト＋チモロール配合点眼液における，washout後の朝点眼と夜点眼の比較を行い，夜点眼は朝点眼に比し有意な眼圧下降がみられたと報告している3）．一方，Denisらは，朝点眼と夜点眼のいずれにおいても点眼前の眼圧に比べ有意に低下し，朝・夜点眼での眼圧下降には差がなかったと述べている4）．しかし，いずれの報告でもwashoutを行った後に配合点眼液を投与している．今回，筆者らはwashoutを行わずに，併用している2剤をトラボプロスト＋チモロールの配合点眼液に変更した．そのため，変更前に比し変更後の眼圧がどのように変化したかについて，朝点眼と夜点眼での比較を行うことが可能であった．また，配合点眼液切り替え前の抗緑内障点眼液の種類はb遮断点眼液についてはチモロールまたはカルテオロールであり，持続性点眼薬とそうでないものの双方が含まれた．プロスタグランジン系点眼液ではラタノプロスト，トラボプロストないしはタフルプロストであった．このように点眼液は多種であるため種類により結果に差が生じる可能性があり，b遮断点眼液，プロスタグランジン系点眼液ともに1種類に絞ることがより正確ではあるが，各種b遮断点眼液については眼圧下降効果に差がないことがすでに示されており5.7），プロスタグランジン系点眼液についても同様である8,9）．そのため，これら種々の点眼液をトラボプロスト＋チモロールの配合点眼液に変更し眼圧を比較することは可能であると考えられた．また，プロスタグランジン系点眼液については，症例をラタノプロスト点眼例のみに絞ると症例数が少ないこともあり結果として朝点眼での切り替え後平均眼圧が切り替え前と比較して有意差がなくなるものの，傾向としては同様であった．（101）本研究の結果として，朝点眼では配合点眼液切り替え後1，2カ月後の平均眼圧が切り替え前より上昇していた．さらに，朝点眼と夜点眼で1，2カ月後の平均眼圧に差はなかった．これら2点より，朝・夜点眼による眼圧下降効果の差は少ないものの，朝点眼はやや劣る可能性が示唆された．これに関して，配合点眼液の朝点眼と夜点眼の眼圧差ついては，測定時間が午前中であることも影響していると考えられた．プロスタグランジン系点眼液では点眼後12.24時間が効果のピークとされており，夜点眼が昼間の眼圧コントロールに効果的とされている1,2）．本研究では測定時間を午前中としたため，点眼後2.3時間程度の朝点眼よりも点眼後12.15時間程度である夜点眼がプロスタグランジンの最大効果時間に近く，より眼圧下降効果が大きく測定された可能性がある．しかし，Konstasらがトラボプロスト＋チモロール配合点眼液において夜点眼は朝点眼に比し日内変動が少なくピーク時の眼圧はより低い値であったと報告している3）ことより，本研究においても特に夜点眼では日内変動は少ないことが推測され，また一般に眼圧のピーク時と考えられる午前中の眼圧が本研究では夜点眼においてやや低いという結果より，どちらかといえば夜点眼が眼圧下降により効果的であることが推察された．さらに，2剤の点眼液投与時より配合点眼液投与時において眼圧が高値であった点については，b遮断点眼液について変更前は1日2回点眼ないしは持続性b遮断点眼液の1日1回点眼であったのに対し，変更後の配合点眼液に含まれるチモロールは持続性ではなく，1日1回点眼では効果が弱いことが理由として考えられた．一方，Gemmaらは，ラタノプロストとチモロールを併用している309症例について，トラボプロスト＋チモロールの配合点眼液に切り替え後に眼圧が有意に低下したと述べており10），本研究の結果と異なる．この論文では眼圧が有意に低下した理由として患者のコンプライアンスが改善したことなどを推察している．本研究の症例においては切り替え前からコンプライアンスやアドヒアランスが良好であったと考えられるため，Gemmaらの報告と異なる結果になったと推察された．血圧，脈拍数については配合剤への変更前後で差はなく，朝点眼，夜点眼においても差がなかった．これにより全身状態への影響について，配合点眼薬は2剤点眼と相違がみられない可能性が示唆された．使用感アンケートでは配合点眼液のほうが患者の負担が少なく，2剤より1剤の点眼液を希望する患者が多かった．さらに，配合点眼液の朝点眼と夜点眼とでは，夜点眼の希望が多かった．これらのアンケート結果より，アドヒアランスについては配合点眼液の夜点眼が良好であると推察された．以上，本研究の結果を総合すると，トラボプロスト＋チモロール配合点眼液は眼圧下降効果やアドヒアランスの点かあたらしい眼科Vol.29，No.7，2012977ら，夜に点眼するほうがやや効果的と考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）KonstasAG,MaltezosAC,GandiSetal：Comparisonof24-hourintraocularpressurereductionwithtwodosingregimentsoflatanoprostandtimololmaleateinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol128：15-20,19992）KonstasAG,NakosE,TersisIetal：Acomparisonofonce-dailymorningvseveningdosingofconcomitantLatanoprost/Timolol.AmJOphthalmol133：753-757,20023）KonstasAG,TsironiS,VakalisANetal：Intraocularpressurecontrolover24hoursusingtravoprostandtimololfixedcombinationadministeredinthemorningoreveninginprimaryopen-angleandexfoliativeglaucoma.ActaOphthalmol87：71-76,20094）DenisP,AndrewR,WellsDetal：Acomparisonofmorningandeveninginstillationofacombinationtravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolution.EurJOphthalmol16：407-415,20065）KonstasAG,MantzirisSA,MaltezosAetal：Comparisonof24hourcontrolwithTimoptic0.5％andTimoptic-XE0.5％inexfoliationandprimaryopen-angleglaucoma.ActaOphthalmolScand77：541-543,19996）ShibuyaT,KashiwagiK,TsukaharaS：Comparisonofefficacyandtolerabilitybetweentwogel-formingtimololmaleateophthalmicsolutionsinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Ophthalmologica217：31-38,20037）ScovilleB,MuellerB,WhiteBGetal：Adouble-maskedcomparisonofcarteololandtimololinocularhypertension.AmJOphthalmol105：150-154,19888）RichardKP,PaulP,Wang-PuiSetal：Acomparisonoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure.AmJOphthalmol135：688-703,20039）HannuU,LutsEP,AuliR：Efficacyandsafetyoftafluprost0.0015％versuslatanoprost0.005％eyedropsinopen-angleglaucomaandocularhypertension：24-monthresultsofarandomized,double-maskedphaseIIIstudy.ActaOphthalmol88：12-19,201010）GemmaR,GianP,MaurizioBetal：Switchingfromconcomitantlatanoprost0.005％andtimolol0.5％toafixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension：a6-month,multicenter,cohortstudy.ExpertOpinPharmacother10：1705-1711,2009＊＊＊978あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（102）

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（103）559《原著》あたらしい眼科28（4）：559.562，2011cはじめに抗緑内障点眼薬は長期にわたって使用するため，慢性的な副作用が問題となることが多い．bブロッカー点眼による眼表面への悪影響の報告は，角膜知覚の低下1），涙液層の不安定化2～5），涙液の産生低下2,4），結膜の杯細胞数の減少4）などさまざまなものがある．これらの変化は，点眼薬に含まれる防腐剤によってもひき起こされうるが，bブロッカーそのものによる変化との区別ははっきりしない．先に筆者らは，bブロッカーであるチモロール点眼の防腐剤を含むものと含まないものを比較し，防腐剤含有群で角膜上皮障害がみられたことを報告した7）が，今回症例数を増やし，防腐剤の有無によるbブロッカー点眼の眼表面と涙液に対する影響をプロスペクティブに検討したので報告する．I方法対象は，東京歯科大学市川総合病院眼科外来および両国眼科クリニックにて，高眼圧症，正常眼圧緑内障，原発開放隅角緑内障の診断を受け，抗緑内障点眼薬の初回投与をうける〔別刷請求先〕石岡みさき：〒151-0064東京都渋谷区上原1-22-6みさき眼科クリニックReprintrequests：MisakiIshioka,M.D.,MisakiEyeClinic,1-22-6Uehara,Shibuya-ku,Tokyo151-0064,JAPANチモロール点眼の防腐剤有無による眼表面と涙液機能への影響石岡みさき＊1,2,4島.潤＊2,3八木幸子＊2坪田一男＊2,3＊1みさき眼科クリニック＊2東京歯科大学市川総合病院眼科＊3慶應義塾大学医学部眼科学教室＊4両国眼科クリニックProspectiveComparisonofTimololEyedropswithandwithoutPreservatives：EffectonOcularSurfaceandTearDynamicsMisakiIshioka1,2,4）,JunShimazaki2,3）,YukikoYagi2）andKazuoTsubota2,3）1）MisakiEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoDentalCollege,IchikawaGeneralHospital,3）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,4）RyogokuEyeClinic抗緑内障点眼薬の初回投与を受ける39名を，防腐剤（塩化ベンザルコニウム）含有チモロール点眼を使用する群と，防腐剤非含有のチモロール点眼を使用する群に無作為に割り付け，眼表面と涙液機能への影響を前向きに3カ月にわたり観察した．両群とも点眼開始1カ月後より有意に眼圧の低下を認めた．涙液機能，角膜知覚は点眼前後と治療群間に差を認めなかった．角膜のフルオレセイン染色は，防腐剤含有群に増加傾向を認め，涙液層破壊時間は防腐剤含有群にて有意に短縮し，非含有群にて有意に延長していた．今回の結果より，チモロール点眼使用にあたっては，眼表面や涙液への防腐剤の影響を考慮する必要があると考えられた．Weconductedarandomized,prospectivecomparativestudyof39patientswhousedantiglaucomamedicationforthefirsttimeduringaperiodof3months.Patientswererandomlyassignedeither0.5％timololeyedropswithbenzalkoniumchlorideaspreservative（TIM＋BAK）or0.5％timololwithoutpreservative（TIM-BAK）.Intraocularpressurereducedsignificantlyinbothgroupsateveryexaminationpoint.Nodifferenceswerenotedincornealsensitivityorteardynamicsbetweenpre-andpost-treatmentineithergroup.Eyesusingtimololwithpreservativesshowedslightlyhighercornealfluoresceinscoresthandideyesusingtimololwithoutpreservative.Tearbreak-uptimedecreasedintheeyeswithtimololwithpreservativeandincreasedintheeyeswithtimololwithoutpreservative.Whencornealcytotoxicityisobservedinpatientsundertopicalmedication,theadverseeffectsofpreservativesshouldbeconsidered.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（4）：559.562,2011〕Keywords：チモロール，点眼，塩化ベンザルコニウム，防腐剤，緑内障．timololmaleate,eyedrops,benzalkoniumchloride,presservatives,glaucoma.560あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（104）患者とし，すでに抗緑内障点眼薬を使用している者，人工涙液以外の点眼を使用している者，コンタクトレンズを使用している者は対象から除外した．試験実施に先立ち，東京歯科大学市川総合病院倫理委員会，および両国眼科クリニック治験審査委員会において，試験の倫理的および科学的妥当性が審査され承認を得た．すべての被験者に対して試験開始前に試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し理解を得たうえで，文書による同意を取得した．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い実施された．防腐剤として塩化ベンザルコニウム（BAC）を含む0.5％チモロール（チモプトールR，参天製薬，万有製薬）〔以下，BAC（＋）〕と防腐剤を含まない0.5％チモロール（チマバックR，日本点眼薬研究所，現在製造中止）〔以下，BAC（.）〕のいずれかを封筒法にて無作為に割り付け，検査は表1のスケジュールに従い行った．チマバックRはミリポアフィルターRつきの点眼であり，チモプトールRとは防腐剤の有無の点のみ異なり，他の添加物，pH，浸透圧などは同じである．眼圧測定は非接触型眼圧計を用いた．視野検査はGoldmann視野計，あるいはHumphrey視野計を用い，投与前と3カ月後の検査には同種器械を使用した．視野の評価は，Goldmann視野計においては暗点の出現あるいは拡大により判定し，Humphrey視野計ではMD（平均偏差）値の変化により判定した．生体染色は1％フルオレセイン2μlを結膜.に滴下し，角膜を上部，中央，下部の3カ所をそれぞれ0から3点と評価し，その合計をスコアとした（最低0点，最高9点）．涙液層破壊時間（tearbreak-uptime：BUT）は3回測った平均をとり，Schirmerテストは5％フルオレセインを1μl結膜.に滴下した5分後に麻酔なしで施行した．涙液クリアランステストはSchirmer試験後の試験紙のフルオレセイン濃度で判定し8），Schirmer値に涙液クリアランステストのlog値をかけた値tearfunctionindex9）も評価の対象とした．角膜知覚はCochetBonnet角膜知覚計にて角膜中央部を測定し，換算表にてg/mm2に換算し比較した．投与前のSchirmerテスト値が多い片眼を評価対象とし，3カ月の観察期間を終了した39名（男性17名，女性22名，平均年齢59.7±11.5）について解析を行った．内訳を表2に示す．結果は平均値（±標準偏差）で表した．統計学的検定は，眼圧，BUTのグループ間，グループ内の比較にはANOVA（analysisofvariance），フルオレセイン染色スコアについては群間比較にWilcoxon’sranksumtestを，群内比較にはWilcoxon’smatchedpairessingned-rankstestを用いた．Schirmerテスト，クリアランステスト，tearfunctionindex，角膜知覚の群間，群内比較はStudentt-testを用いた．II結果眼圧はBAC（＋）群では18.1±4.7mmHg（投与前），15.5±3.4mmHg（1カ月），15.3±2.9mmHg（2カ月），15.4±3.7mmHg（3カ月）と有意に低下し（p＜0.001，p＜0.01，p＜0.001），同様にBAC（.）群でも17.6±3.9mmHg（投与前），13.7±2.6mmHg（1カ月），14.6±2.8mmHg（2カ月），15.0±3.1mmHg（3カ月）と有意に低下した（p＜0.001，p＜0.001，p＜0.01）．両群間に差は認められなかった（図1）．投与前後で視力，C/D（陥凹乳頭）比，視野の変化はみら表1検査スケジュール開始前1カ月2カ月3カ月視力○○眼圧○○○○眼底検査○○視野検査○○Schirmerテスト○○涙液クリアランステスト○○フルオレセイン染色○○○○Tearbreak-uptime○○○○角膜知覚○○表2症例の内訳BAC（＋）（n＝19）BAC（.）（n＝20）平均年齢（標準偏差）62.9（9.5）56.7（12.7）性別（男性：女性）4：1513：7原疾患高眼圧症30正常眼圧緑内障1217開放隅角緑内障430123投与期間（カ月）眼圧（mmHg）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊4035302520151050：BAC（＋）：BAC（－）図1治療前後の眼圧の変化両群とも治療開始前より眼圧は有意に低下した（＊：p＜0.01，＊＊：p＜0.001）．両群間に差はみられなかった．（105）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011561れなかった．涙液検査（Schirmerテスト，クリアランステスト，tearfunctionindex），角膜知覚検査は投与3カ月後において両治療群間に差を認めず，また各治療群の治療前後での差も認めなかった（表3）．フルオレセインスコアはBAC（.）群では0.30±0.73（投与前），0.45±0.94（1カ月），0.21±0.42（2カ月），0.30±0.66（3カ月）と変化を認めなかった．BAC（＋）群では0.53±0.96（投与前），0.79±1.13（1カ月），0.95±0.91（2カ月），1.11±1.45（3カ月）と，やや増加傾向がみられたが有意差は認められなかった．また，両群間に有意差は認められなかった（図2）．投与3カ月後の時点でスコアが2以上，あるいは3以上の症例数を両群間で比較したが，差は認められなかった．BUTはBAC（.）群では6.4±3.8秒（投与前），7.4±4.1秒（1カ月），7.3±3.3秒（2カ月），8.7±3.0秒（3カ月）と延長がみられ，3カ月の時点で有意差を認めた（p＜0.01）．BAC（＋）群では，5.6±2.7秒（投与前），3.9±2.3秒（1カ月），3.8±2.1秒（2カ月），4.5±2.7秒（3カ月）と短縮傾向にあり，投与開始1，2カ月の時点で有意差を認めた（p＜0.01，p＜0.01）．治療群間においては，1，2，3カ月のそれぞれの時点で有意差を認めた（p＜0.01，p＜0.001，p＜0.001）（図3）．III考察前回の筆者らの報告7）では，投与3カ月後にBAC（＋）群において角膜のフルオレセインスコアがBAC（.）群より増加し，BUTは投与1カ月後より3カ月後までBAC（.）群がBAC（＋）群に比べ有意に延長していた．今回有意差はなかったが，BAC（＋）群で角膜上皮障害が出やすい傾向が同様にみられ，BUTはBAC（＋）群で短縮，BAC（.）群で延長という前回の報告と同じ結果となった．これまでbブロッカー点眼を使用すると，角膜知覚が低下することにより瞬目回数の減少と涙液分泌減少が生じ，その結果角膜上皮障害が起きると考えられてきた1,2,4）が，今回の報告では防腐剤の有無にかかわらず角膜知覚，涙液分泌量ともに投与前後で変化していなかった．角膜知覚に関してはいろいろな報告があるが，Weissmanらは綿花ではなく角膜知覚計を用いれば年齢が高いグループにおいてbブロッカー点眼使用後に知覚が低下すると報告している1）．彼らの報告では平均年齢49歳のグループで知覚低下がみられているが，今回の筆者らの報告は平均年齢が60歳近いが知覚低下はみられていない．Weissmanの報告は点眼10分後の調査であり，bブロッカー点眼による角膜知覚低下は一過性である可能性もある．涙液分泌に関しては，今回は点眼開始前に涙液分泌量がSchirmer値で平均10mm以上という涙液分泌が多いグループのため，点眼による涙液分泌減少がみられなかったとも考えられるが，涙液分泌が十分にあり点眼による減少が起きなくとも，また角膜知覚が低下しなくても，BACによりBUT短縮は起きるという結果になった．表3涙液検査，角膜知覚検査月BAC（＋）BAC（.）p値Schirmerテスト（mm/5分）013.7（11.2）14.9（12.2）0.76313.1（12.7）17.1（10.6）0.29涙液クリアランステスト（log2）05.1（1.7）5.0（1.5）0.8435.2（1.6）4.9（1.4）0.67Tearfunctionindex074.9（73.7）78.1（69.8）0.89375.5（81.2）89.0（66.9）0.58角膜知覚（g/mm2）00.48（0.15）0.59（0.57）0.4330.46（0.15）0.49（0.24）0.690123投与期間（カ月）涙液層破壊時間（秒）：BAC（＋）：BAC（－）151050＊＊＊♯♯♯♯♯図3治療前後のtearbreak.uptime（BUT）の変化BAC（＋）群では治療開始1，2カ月においてBUTの短縮がみられ，BAC（.）群では治療開始3カ月においてBUTの延長がみられた（＊：p＜0.01）．治療開始1，2，3カ月の時点で両群間に差を認めた（#：p＜0.01，##：p＜0.001）．01投与期間（カ月）フルオレセインスコア2332.521.510.50－0.5－1：BAC（＋）：BAC（－）図2治療前後のフルオレセインスコアの変化両群内での治療前後，両群間でのスコアに有意差は認められなかった．562あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（106）BACによる細胞障害は以前より知られ10），BUTの短縮，涙液層の不安定化，角膜上皮バリアの破壊はBACが界面活性剤として作用し，涙液層の脂質を変化させるためと考えられている3,5）．これらの変化は1回の点眼によっても起きると報告されている3,5）．BACによって生じたBUTの短縮は，BACを含まない点眼に変更しても戻りにくいという報告がある6）．今回は，3カ月という比較的短期間の投与であり，しかもチモロール単剤投与であったため，防腐剤の有無による差異が明確に出なかった可能性もある．実際の臨床でしばしばみられる，長期間にわたる点眼薬の使用時，点眼の多剤併用時，そしてもともと角膜上皮障害やドライアイがある症例には，点眼剤に含まれる防腐剤による悪影響に留意すべきと考えられる．今回もBAC（.）群でBUT延長がみられた．角膜上皮障害の有無によりBUTのデータに影響が出る可能性も考えたが関連は認められず，その原因は不明である．今回防腐剤を含まないチモロール点眼を使用しても眼表面への悪影響は認めなかった．投与期間が3カ月と短期間であるため，チモロール点眼剤そのものの角膜上皮や涙液層への悪影響はないと断定はできないが，今回の結果から，防腐剤含有のbブロッカー点眼使用中に角膜上皮障害を認めた場合には，防腐剤の影響も考えたほうがよいことが示唆された．文献1）WeissmanSS,AsbellPA：Effectsoftopicaltimolol（0.5％）andbetaxolol（0.5％）oncornealsensitivity.BrJOphthalmol74：409-412,19902）ShimazakiJ,HanadaK,YagiYetal：Changesinocularsurfacecausedbyantiglaucomatouseyedrops：prospective,randomisedstudyforthecomparisonof0.5％timololv0.12％unoprostone.BrJOphthalmol84：1250-1254,20003）IshibashiT,YokoiN,KinoshitaS：Comparisonoftheshort-termeffectsonthehumancornealsurfaceoftopicaltimololmaleatewithandwithoutbenzalkoniumchloride.JGlaucoma12：486-490,20034）HerrerasJM,PastorJC,CalongeMetal：Ocularsurfacealterationafterlong-termtreatmentwithanantiglaucomatousdrug.Ophthalmology99：1082-1088,19925）BaudouinC,deLunardoC：Shorttermcomparativestudyoftopical2％carteololwithandwithoutbenzalkoniumchlorideinhealthyvolunteers.BrJOphthalmol82：39-42,19986）KuppensEVMJ,deJongCA,StolwijkTRetal：Effectoftimololwithandwithoutpreservativeonthebasaltearturnoveringlaucoma.BrJOphthalmol79：339-342,19957）石岡みさき，島崎潤，八木幸子ほか：bブロッカー点眼と防腐剤が涙液・眼表面に及ぼす影響．臨眼58：1437-1440,20048）小野真史，坪田一男，吉野健一ほか：涙液のクリアランステスト．臨眼45：1143-1149,19919）XuKP,YagiY,TodaIetal：Tearfunctionindex：Anewmeasureofdryeye.ArchOphthalmol113：84-88,199510）BursteinNL：Cornealcytotoxiciyoftopicallyapplieddrugs,vehiclesandpreservatives.SurvOphthalmol25：15-30,1980＊＊＊

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（117）1599《原著》あたらしい眼科27（11）：1599.1602，2010cはじめにエビデンスに基づいた唯一の緑内障治療は眼圧下降であることが大規模臨床試験で確認されており1,2），多くの症例では最初に点眼治療が行われる．点眼治療は，まず単剤を使用し，眼圧下降不十分ならば，他剤に変更するか多剤併用となる．多剤併用とする場合には，選択薬剤の副作用の発現やコンプライアンスの低下に十分に注意を払う必要がある．現在，緑内障治療点眼薬の第一選択は眼圧下降作用の強いプロスタグランジン関連点眼薬（以下，PG薬）か交感神経b遮断薬（以下，b遮断薬）であるが，PG薬が選択されることが多いと思われる．PG薬は眼圧下降作用が強くて全身的副作用が少ないため，高齢者や全身合併症を有する場合は使用しやすいものの，局所的副作用である睫毛成長促進や眼瞼色素沈着など3）美容的な問題のため使用しにくい場合もある．〔別刷請求先〕加畑好章：〒125-8506東京都葛飾区青戸6-41-2東京慈恵会医科大学附属青戸病院眼科Reprintrequests：YoshiakiKabata,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicine,AotoHospital,6-41-2Aoto,Katsushika-ku,Tokyo125-8506,JAPANラタノプロスト点眼単剤治療とチモロール・ドルゾラミド点眼併用治療の比較加畑好章＊1中島未央＊1後藤聡＊1久米川浩一＊1高橋現一郎＊1常岡寛＊2＊1東京慈恵会医科大学附属青戸病院眼科＊2東京慈恵会医科大学眼科学講座AComparisonofLatanoprostMonotherapywithTimolol-DorzolamideCombinedTherapyYoshiakiKabata1）,MioNakajima1）,SatoshiGoto1）,KoichiKumegawa1）,GenichiroTakahashi1）andHiroshiTsuneoka2）1）DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicine,AotoHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicine目的：0.5％チモロール点眼薬（T）を使用して効果不十分な緑内障症例に対して，ラタノプロスト点眼（L）単剤療法への切り替え群（A群）：（T→L）と1％ドルゾラミド点眼（D）を追加した併用療法群（B群）：（T＋D）とに分け，両群の眼圧，中心角膜厚，血圧，脈拍を測定し比較した．対象および方法：A群13例13眼，B群13例13眼で，眼圧・中心角膜厚・血圧・脈拍を変更前，変更後3カ月，6カ月で測定し比較した．結果：変更後6カ月の眼圧低下率は，A群：.14.1±9.9％，B群：.14.1±20.4％，A，B群ともに変更後6カ月で有意に低下しており，A，B群間で有意差はなかった．中心角膜厚・血圧・脈拍については，変更前後で有意な変化はなかった．結論：T→LとT＋Dでは同等の眼圧下降効果が認められた．中心角膜厚，血圧，脈拍に変化はなかった．Purpose：Tocomparelatanoprostmonotherapywithtimolol-dorzolamidecombinedtherapy.Methods：Patientsreceivinginadequatetreatmentwithtimolol0.5％（T）wererandomlyassignedtoAorBgroup.Agroup（13eyesof13patients）wasswitchedtolatanoprost（L）only；thiswasthemonotherapygroup（T→L）.Bgroup（13eyesof13patients）wasswitchedtoacombinationofdorzolamide1％（D）and（T）；thiswasthecombinedtherapygroup（T＋D）.Wemeasuredintraocularpressure（IOP）,visualfield,centralcornealthickness,bloodpressureandheartratebeforeandat3and6monthsaftertheswitch,andcomparedtheresults.Results：ThepercentageofIOPreductionat6monthsaftertheswitchwas.14.1±9.9％inAgroupand.14.1±20.4％inBgroup.Inbothgroups,IOPhaddecreasedsignificantlyat6monthsafterswitching.TherewerenosignificantdifferencesbetweenAandBgroupsintermsofcentralcornealthickness,bloodpressure,heartrateorvisualfield.Conclusion：（T→L）and（T＋D）exhibitedsimilareffectsintermsofIOPreduction.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（11）：1599.1602,2010〕Keywords：ラタノプロスト，チモロール，ドルゾラミド，単剤療法，併用療法．latanoprost,timolol,dorzolamide,monotherapy,combinedtherapy.1600あたらしい眼科Vol.27，No.11，2010（118）一方，b遮断薬は第一選択薬としての歴史が長く，眼圧下降効果も比較的強いが，局所的副作用は少ないものの全身的副作用が懸念され，また長期の使用で効果が減弱する傾向がみられる4），という問題点を有している．単剤で効果が不十分な場合は，他剤へ切り替えるか併用療法となるが，炭酸脱水酵素阻害点眼薬（以下，CAI点眼薬）は，他の点眼薬と作用機序が異なり，しかも全身的・局所的な副作用が比較的少ないため，併用薬としてよく使用されている5,6）．いままで，PG薬，b遮断薬，CAI点眼薬のさまざまな組み合わせの比較検討が報告7,8）されているが，PG薬単剤療法とb遮断薬・CAI点眼薬併用療法を比較した報告はわが国では少ない9,10）．今回筆者らは，b遮断薬である0.5％チモロール点眼薬（0.5％チモプトールR点眼液）を使用して眼圧下降効果不十分な症例に対して，0.5％チモロール点眼薬からラタノプロスト点眼薬（キサラタンR点眼液）単剤療法への切り替え群と0.5％チモロール点眼薬にCAI点眼薬である1％ドルゾラミド点眼薬（1％トルソプトR点眼液）を追加した併用療法群とに分け，両群での眼圧，視野，中心角膜厚，血圧，脈拍の経過を測定し比較検討した．I対象および方法2007年9月～2009年3月に東京慈恵会医科大学附属青戸病院を受診した原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，高眼圧症の患者で，1カ月以上0.5％チモロール点眼薬（1日2回）を使用したが，効果不十分（視野の悪化が認められる症例，または原発開放隅角緑内障眼圧・高眼圧症の患者では眼圧18mmHg以上の症例，正常眼圧緑内障の患者では目標眼圧に達成しない症例）と判断された症例を対象とした．休止期間を設けず，封筒法を使用して無作為にA群：0.5％チモロール点眼薬からラタノプロスト点眼薬（1日1回）へ切り替えた単剤療法群，B群：0.5％チモロール点眼薬に1％ドルゾラミド点眼薬（1日3回）を追加した併用療法群の2群に分け，両群の眼圧，中心角膜厚，血圧，脈拍について比較検討した．両眼ともに治療している患者は，両眼とも点眼薬を変更し，右眼を解析対象とした．眼圧測定には，非接触型眼圧計（RTK-7700，ニデック社）を使用し，3回測定した平均値を測定値とした．測定時刻は症例ごとに一定とした．変更前，変更後3カ月目，6カ月目に測定し比較した．視野は変更前，変更後6カ月目に測定し，Humphrey静的視野計を使用したA群8例，B群5例のmeandeviation（MD）値，patternstandarddeviation（PSD）値を比較した．Humphrey静的視野計にて信頼度の低いA群5例，B群8例にはGoldmann動的視野計を使用して測定した．点眼薬による角膜厚への影響を検討するため，中心角膜厚を超音波パキメーター（AL-3000，トーメー社）を用いて，変更前，変更後3カ月目，6カ月目に測定し比較した．全身への影響のなかで，最も重要と考えられる循環器系への影響を検討するため，30分以上安静後の血圧（収縮期，拡張期），脈拍を変更前，変更後3カ月目，6カ月目に測定し比較した．統計学的処理は，群内比較にはpairedt検定，群間比較にはunpairedt検定を行い，有意水準をp＜0.05として解析した．本研究は，ヘルシンキ宣言を遵守しており，東京慈恵会医科大学での倫理委員会の承認を得た後に，患者から文書でのインフォームド・コンセントを得て，その書面を保存した．II結果6カ月以上経過観察を行えた26例26眼（男性12例，女性14例）で，A群：13例13眼（男性7例，女性6例），B群：13例13眼（男性5例，女性8例）を解析対象とした．平均年齢は67.8±11.7歳（42～84歳）であった．緑内障の病型は，A群：原発開放隅角緑内障6例，正常眼圧緑内障7例，高眼圧症0例，B群：原発開放隅角緑内障4例，正常眼圧緑内障7例，高眼圧症2例であった．平均年齢はA群70.6±10.4歳，B群64.7±13.0歳で，A，B群間に有意差はなかった（p＝0.22）．屈折は，等価球面度数でA群.1.53±1.93D，B群.0.23±3.26Dで，A，B群間に有意差はなかった（p＝0.11）．眼圧値の経過は，A群：変更前16.9±3.6mmHg，変更後3カ月目15.5±3.1mmHg（p＝0.088），6カ月目14.5±3.3mmHg（p＜0.001），B群：変更前18.2±5.5mmHg，変更後3カ月目15.5±4.9mmHg（p＜0.05），6カ月目15.5±5.1mmHg（p＜0.05）であり，変更前と比較してA群では変更後6カ月目に，B群では変更後3カ月目，6カ月目で有意に下降していた（図1）．眼圧下降率は，A群：変更後3カ月目で.7.0±14.1％，6図1点眼変更前後の眼圧値○：A群（n＝12），●：B群（n＝12）．＊p＜0.05，＊＊p＜0.001（pairedt-test）．252015105変更前眼圧（mmHg）6カ月後＊3カ月後＊＊＊（119）あたらしい眼科Vol.27，No.11，20101601カ月目で.14.1±9.9％であるのに対して，B群：変更後3カ月目で.13.8±15.2％，6カ月目.14.1±20.4％であり，両群とも，ほぼ同様の眼圧下降を認めた．A群とB群との比較では，変更後3カ月目（p＝0.25），6カ月目（p＝0.99）で有意差はなかった．静的視野については，A群：MD値は変更前.6.06±9.19dB，変更後6カ月目.5.73±8.30dB（p＝0.57），PSD値は変更前5.53±4.78dB，変更後6カ月目6.06±4.71dB（p＝0.35）であるのに対して，B群：MD値は変更前.2.72±2.88dB，変更後6カ月目.1.42±2.65dB（p＝0.07），PSD値は変更前4.27±2.06dB，変更後6カ月目3.25±2.43dB（p＝0.15）であり，両群ともに変更前と比較して変更後6カ月目で有意差はなかった．Goldmann動的視野計を使用したA群5例，B群8例では，変更前，変更後6カ月目で変化は認めなかった．中心角膜厚，血圧，脈拍については，両群ともに変更前と比較して変更後3カ月目，6カ月目でいずれも有意差を認めなかった（表1）．中心角膜厚は，A群とB群との比較では変更前（p＝0.06），変更後3カ月目（p＝0.09），6カ月目（p＝0.08）で有意差を認めなかった．III考按欧米ではチモロール点眼薬とドルゾラミド点眼薬の配合剤（CosoptR）がすでに使用可能であり，ラタノプロスト点眼薬単剤投与との比較は多数報告されていて，ほぼ同等の眼圧下降といわれている11,12）．本研究において，チモロール点眼薬からラタノプロスト点眼薬へ変更したときの眼圧下降率は変更後6カ月で.14.1±9.9％，チモロールにドルゾラミドを追加したときの眼圧下降率は.14.1±20.4％であった．両群ともに，ベースライン時と比較し同程度の有意な眼圧下降を認め，両群間は同程度の眼圧下降であり，過去の報告11,12）と同じであった．眼圧測定には，非接触型眼圧計を使用した．当院では普段の診療において非接触型眼圧計を使用しており，本研究での対象患者も日常診療では非接触型眼圧計での測定値で経過観察していた．本研究では，得られた眼圧値や中心角膜厚の値に，正常値からの大幅な逸脱がなかったため，非接触型眼圧計での測定値を採用した．静的視野検査においても両群間で有意な変化を認めなかったが，今回は症例数が少なく，観察期間も短かった．さらに，静的視野検査の信頼度が低く，動的視野検査を行っている症例もあるため，今回の結果は参考値として検討した．今後長期にわたる検討が必要であると思われた．中心角膜厚によって，眼圧値や薬剤浸透に影響を及ぼすと報告されている13）．本研究では，両群ともに点眼変更前と比較して有意差を認めず，A群とB群との比較でも有意差を認めなかった．したがって，本研究の結果に対する中心角膜厚の影響は少ないと考えられた．CAI点眼薬は毛様体に存在する炭酸脱水酵素II型を阻害し房水産生を抑制する14）が，炭酸脱水酵素II型は角膜内皮にも存在するため，角膜にも影響を与える可能性がある．同じCAI点眼薬であるブリンゾラミド点眼薬での報告では，角膜内皮への影響があるとは結論されていない15）が，内皮細胞数の減少した症例にドルゾラミド点眼薬やブリンゾラミド点眼薬を投与し，角膜浮腫をきたした報告16）があるため，使用に際しては注意が必要である．今回は角膜内皮数の検討は行っていないが，CAI点眼薬が原因と思われる角膜浮腫などの合併症はみられなかった．CAI点眼薬は，古くより経口・点滴投与も行われてきた薬剤であり，現在もアセタゾラミドが使用されている．しかし経口・点滴投与はさまざまな全身的副作用があり，長期連用が困難である17）．CAI点眼薬は，内服での副作用を軽減するため開発された薬剤であり，PG薬とともに重篤な全身的副作用の報告は少ない．本研究でも循環器系に対する影響は両群とも認めなかった．本研究の結果，チモロール点眼薬からラタノプロスト点眼薬への変更，チモロール点眼薬にドルゾラミド点眼薬の追加では同等の眼圧下降を認め，角膜や循環器系への影響も差がなかった．このことから，b遮断薬で効果不十分な症例にお表1点眼変更前後の血圧，脈拍，中心角膜厚（平均値±標準偏差）A群B群点眼変更前変更後3カ月変更後6カ月点眼変更前変更後3カ月変更後6カ月収縮期血圧（mmHg）131.5±16.7132.5±20.0（p＝0.85）134.5±19.2（p＝0.62）133.3±12.9133.8±16.2（p＝0.89）134.8±13.8（p＝0.67）拡張期血圧（mmHg）75.5±10.480.0±9.4（p＝0.22）80.3±11.9（p＝0.18）79.8±12.577.9±13.6（p＝0.46）78.8±11.0（p＝0.67）脈拍数（回/分）70.1±9.674.1±12.4（p＝0.11）71.5±12.1（p＝0.45）72.7±11.068.0±8.0（p＝0.17）69.2±7.8（p＝0.27）中心角膜厚（μm）567.9±42.7567.4±41.8（p＝0.85）562.4±40.6（p＝0.08）539.2±38.4536.2±34.7（p＝0.23）536.6±34.5（p＝0.34）1602あたらしい眼科Vol.27，No.11，2010（120）いては，PG薬へ変更するかわりに，CAI点眼薬を追加する手段も選択肢の一つになりうると考えられた．CAI点眼薬の追加は，PG薬への変更より美容的副作用の点で利点があり，有用である．しかし，点眼回数が多くなるため，コンプライアンスの低下には十分に注意を払う必要がある．点眼薬の効果を保ちつつコンプライアンスを低下させないためにも，わが国での配合剤導入が待たれる．文献1）TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）7：Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20002）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJ：TheOcularHypertensionTreatmentStudy：Arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：701-713,20023）北澤克明：ラタノプロスト点眼液156週間長期投与による有効性および安全性に関する多施設共同オープン試験．臨眼60：2047-2054,20064）徳岡覚：b遮断薬：新図説臨床眼科講座，第4巻緑内障（新家眞編），p214-216，メジカルビュー社，19985）柴田真帆，湯川英一，新田進人ほか：混合型緑内障患者に対する1％ドルゾラミド点眼追加投与の眼圧下降効果．臨眼59：1999-2001,20056）緒方博子，庄司信行，陶山秀夫ほか：ラタノプロスト単剤使用例へのブリンゾラミド追加による1年間の眼圧下降効果．あたらしい眼科23：1369-1371,20067）廣岡一行，馬場哲也，竹中宏和ほか：開放隅角緑内障におけるラタノプロストへのチモロールあるいはブリンゾラミド追加による眼圧下降効果．あたらしい眼科22：809-811,20058）ItoK,GotoR,MatsunagaKetal：Switchtolatanoprostmonotherapyfromcombinedtreatmentwithb-antagonistandotherantiglaucomaagentsinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JpnJOphthalmol48：276-280,20049）小嶌祥太，杉山哲也，柴田真帆ほか：ラタノプロスト単独点眼からチモロール・ドルゾラミド併用点眼へ切り替え時の眼圧，視神経乳頭血流の変化．あたらしい眼科26：1122-1125,200910）SakaiH,ShinjyoS,NakamuraYetal：Comparisonoflatanoprostmonotherapyandcombinedtherapyof0.5％timololand1％dorzolamideinchronicprimaryangleglaucoma（CACG）inJapanesepatients.JOculPharmacolTher21：483-489,200511）FechtnerRD,McCarrollKA,LinesCRetal：Efficacyofthedorzolamide/timololfixedcombinationversuslatanoprostinthetreatmentofocularhypertensionorglaucoma：combinedanalysisofpooleddatafromtwolargerandomizedobserverandpatient-maskedstudies.JOculPharmacolTher21：242-249,200512）KonstasAG,KozobolisVP,TsironiSetal：Comparisonofthe24-hourintraocularpressure-loweringeffectsoflatanoprostanddorzolamide/timololfixedcombinationafter2and6monthsoftreatment.Ophthalmology115：99-103,200813）BrandtJD,BeiserJA,GordonMOetal：CentralcornealthicknessandmeasuredIOPresponsetotopicalocularhypotensivemedicationintheOcularHypertensionTreatmentStudy.AmJOphthalmol138：717-722,200414）MarenTH：Carbonicanhydrase：Generalperspectivesandadvancesinglaucomaresearch.DrugDevRes10：255-276,198715）井上賢治，庄司治代，若倉雅登ほか：ブリンゾラミドの角膜内皮への影響．臨眼60：183-187,200616）安藤彰，宮崎秀行，福井智恵子ほか：炭酸脱水酵素阻害薬点眼後に不可逆的な角膜浮腫をきたした1例．臨眼59：1571-1573,200517）KonowalA,MorrisonJC,BrownSVetal：Irreversiblecornealdecompensationinpatientstreatedwithtopicaldorzolamide.AmJOphthalmol127：403-406,199918）安田典子：炭酸脱水酵素阻害剤長期使用上の注意．眼科29：405-412,1981＊＊＊