《原著》あたらしい眼科36（4）：537.543，2019cビマトプロスト点眼液（ルミガンR点眼液0.03％）の使用成績調査（サブ解析）末信敏秀＊1石黒美香＊1北尾尚子＊1川瀬和秀＊2山本哲也＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部＊2岐阜大学大学院医学系研究科眼科学CSubanalysisofPost-marketingStudyofBimatoprostOphthalmicSolution（LUMIGANROphthalmicSolution0.03％）ToshihideSuenobu1）,MikaIshikuro1）,NaokoKitao1）,KazuhideKawase2）andTetsuyaYamamoto2）1）MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicineC本研究は，ビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％）使用成績調査のサブ解析である．対象は，1年超の経過観察症例C3,219例のうち，プロスタグランジン関連薬＋他の緑内障治療薬による前治療が，ビマトプロストへ切り替えられたC778例とした．その結果，前治療プロスタグランジン関連薬は，ラタノプロストC432例，トラボプロスト192例，タフルプロストC154例であった．ラタノプロスト＋b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬の組み合わせがC184例でもっとも多く，このうちラタノプロストのみがビマトプロストに切替えられたC177例では，切替時眼圧C16.8C±5.4CmmHgがC1カ月後にC14.6C±4.2CmmHgと有意に低下した．他の組み合わせからのビマトプロストへの切替え例においても，おおむね，統計学的に有意な眼圧下降が認められた．ビマトプロスト点眼液は，他のプロスタグランジン関連薬からの切替によって，さらなる眼圧下降効果が期待される薬剤であると考えられた．CThisCstudyCisCaCsubanalysisCofCtheCresultsCofCaCbimatoprostCophthalmicsolution（LUMIGANCRCophthalmicCsolu-tion0.03％）investigation.Among3,219casesfollowed-upformorethan1year,thetargetwas778casesinwhompretreatmentCwithCprostaglandinCanaloguesCandCotherCglaucomaCtherapeuticCdrugsCwasCswitchedCtoCbimatoprost.CThepretreatmentprostaglandinanalogueswerelatanoprostin432cases,travoprostin192cases,andta.uprostin154cases.Latanoprostplusbetablockerpluscarbonicanhydraseinhibitorwasthemostcommon,in184cases.Inthe177patientsinwhomonlylatanoprostwasswitchedtobimatoprost,therewassigni.cantdecreaseinintraocu-larpressure：16.8C±5.4CmmHgCatCtheCtimeCofCswitchingCandC14.6±4.2CmmHgCatConeCmonthClater.CStatisticallyCsigni.cantdecreaseinintraocularpressurewasalsoobservedinmanycasesofswitchingtobimatoprostfromoth-erCcombinations.CTheseCresultsCsuggestCthatCbimatoprostCmayChaveCanCadditionalCocularChypotensiveCe.ectCwhenCswitchingfromotherprostaglandinanaloguesandothercombinations.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（4）：537.543,C2019〕Keywords：ビマトプロスト，ルミガンCR点眼液C0.03％，プロスタグランジン，安全性，有効性，眼圧．bimato-prost,LUMIGANRophthalmicsolution0.03％，prostaglandin,safety,e.cacy,intraocularpressure.はじめに緑内障は，わが国における主たる失明原因の一つであり，眼圧下降が唯一のエビデンスに基づく確実な治療法である1）．眼圧下降の手段としては，薬物治療，レーザー治療，手術治療があげられるが，初期治療の第一選択は薬物治療である．なかでも，プロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬は優れた眼圧下降効果を有し，全身性の副作用が少ないことから，第一選択薬として汎用されて久しい．PG関連薬による眼圧下降が，緑内障治療の第一義である視野障害進行抑制に有効であることが報告2）され，改めて眼圧下降の重要性が認識された．一方，PG関連薬に対するレスポンスには個体差が存在す〔別刷請求先〕末信敏秀：〒650-0047神戸市中央区港島南町C6-4-3千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,6-4-3Minatojima-Minamimachi,Chuo-ku,Kobe-shi,Hyogo650-0047,JAPANCるとともに，眼圧下降による視野障害進行の程度にも個体差が認められ，さまざまな治療選択肢を駆使しても視野障害が進行する例が存在する．PG関連薬であるラタノプロスト点眼液，トラボプロスト点眼液およびタフルプロスト点眼液においても，7.7.15.0％の割合でノンレスポンダーの存在が報告されている3）．このようななか，ビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％，以下，ビマトプロスト）がC2009年に新たな選択肢に加わり，上市後に実施した使用成績調査（2009年C10月.2015年C12月）において，その眼圧下降効果が証明された4）．すなわち，原発開放隅角緑内障（primaryopenangleglaucoma：POAG），正常眼圧緑内障（normalCtensionCglau-coma：NTG），原発閉塞隅角緑内障（primaryCangleCclosureglaucoma：PACG），続発緑内障（secondaryCglaucoma：SG）および高眼圧症（ocularhypertension：OH）の病型別，新規単剤投与および前治療薬別，開始時眼圧値別のいずれにおいても投与C1カ月後に有意な眼圧下降が得られた．今回筆者らは，PG関連薬＋他の緑内障薬による前治療が，ビマトプロストによる治療へ切替られた症例における眼圧推移に着目し，使用成績調査対象例のサブ解析（以下，本研究）を行ったので報告する．CI対象および方法1.研究デザイン本研究は，ビマトプロストの使用成績調査（以下，調査）にて集積された症例におけるサブ解析である．調査は，本剤の使用経験のない緑内障・高眼圧症患者を対象とし，中央登録方式でプロスペクティブに実施したものであり，調査方法の詳細，全般的な結果はすでに報告した4）．調査では，投与開始後C1年を超える経過観察症例としてC3,219例，観察期間は原則C12カ月以上，最長C24カ月とし，投与開始日からC3カ月後，12カ月後およびC24カ月後までのC3分冊の調査票を各観察期間終了後に回収した．なお，医薬品医療機器総合機構によるプロトコルの審査を経て，調査を実施した．C2.解析対象集団ビマトプロスト投与開始時および投与後C24カ月後までに1時点以上の眼圧が測定された症例のうち，前治療としてPG関連薬（ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト）＋b受容体遮断薬（以下，Cb遮断薬），PG関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicCanhydraseinhibitor：CAI）またはCPG関連薬＋b遮断薬＋CAIが投与され，このうちCPG関連薬がビマトプロストに切り替えられた症例，ならびにビマトプロスト単剤治療に切り替えられた症例を対象とした．なお，PG関連薬，Cb遮断薬およびCCAI以外の緑内障薬が併用された症例は除外した．評価眼はC1症例C1眼とし，両眼投与の場合は投与開始時の眼圧が高い眼，開始時眼圧が同値の場合は右眼とした．ただし，投与期間中に内眼手術（レーザー治療を含む）を施行した眼は除外し，休薬期間がある場合は休薬前まで，中止症例は中止時までの眼圧値を評価対象とした．眼圧値は平均C±標準偏差を算出し，投与開始時と各経過観察時の眼圧を，Dunnett型の多重性調整を行った対応のあるCt検定で比較した．また，（開始時眼圧C.投与後眼圧）/開始時眼圧C×100（％）として，投与C1カ月後，3カ月後およびC24カ月後の眼圧下降率を算出した．本研究は事後解析であり，統計解析は千寿製薬にて行った．統計解析ソフトはCSAS9.4（SASInstituteInc.）を用い，有意水準は両側5％とした．CII結果1.解析対象集団の構成本研究の選択基準に該当する症例はC778例であった．患者背景は表1に示すとおりであり，性別，年齢および病型分布については調査全体4）と同様の傾向であった．また，図1に示したとおり，前治療として投与されていたCPG関連薬＋b遮断薬Cand/orCAIの組み合わせのうち，ラタノプロスト＋b遮断薬＋CAIがC23.7％（184/778）でもっとも多かった．同様に，トラボプロストおよびタフルプロストにおいても，＋b遮断薬＋CAIの構成比がもっとも高かった．＋CAIの組み合わせが，いずれのCPG関連薬においてももっとも少なかった．切替時の眼圧は，ラタノプロスト＋b遮断薬でもっとも低く（15.9C±3.7CmmHg），タフルプロスト＋CAIでもっとも高かった（19.1C±6.0CmmHg）（表2）．これら解析対象の多くにおいて，PG関連薬のみがビマトプロストに切り替えられていたが，ビマトプロスト単剤に変更された症例が散見された．すなわち，ラタノプロスト前投与でC11.6％（50/432），トラボプロスト前投与でC8.9％（17/192），タフルプロスト前投与でC5.8％（9/154）がビマトプロスト単剤に変更されていた．PG関連薬のみが変更された症例におけるC1カ月後の眼圧下降率は，ラタノプロスト前投与，トラボプロスト前投与およびタフルプロスト前投与で，それぞれC12.6.14.3％，9.3.14.1％およびC15.2.16.4％であった．同様に，24カ月後の眼圧下降率は，それぞれC11.3.16.1％，11.7.16.9％およびC12.7.33.0％であった．また，ビマトプロスト単剤への切替例におけるC1カ月およびC24カ月後の眼圧下降率は，10.5％およびC8.0％であった．C2.眼.圧.推.移ラタノプロストのみがビマトプロストへ切替られた症例におけるC24カ月目までの眼圧推移は図2に示したとおりであり，＋b遮断薬，＋CAI，＋b遮断薬＋CAIいずれの群にお表1患者背景症例数（％）患者背景項目本研究（n＝778）調査全体＊（n＝4,680）性別男性女性362（C46.5）416（C53.5）2,249（C48.1）2,430（C51.9）年齢（投与開始時）平均C±SDC最小.最大69.7±11.5歳C16.9C8歳67.9±12.8歳11.9C8歳病型（本剤投与眼）緑内障719（92.4）4,260（91.0）POAG（狭義）446（57.3）2,008（42.9）C│┌NTG176（22.6）1,752（37.4）C│CPACG34（4.4）185（4.0）C│CSG61（7.8）306（6.5）C└その他の緑内障2（0.3）9（0.2）COH27（3.5）216（4.6）その他（複数の使用理由を含む）32（4.1）204（4.4）POAG：原発開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障，SG：続発緑内障，OH：高眼圧症．＊：文献4）より改変して引用（性別の調査不能C1例が存在したが本表では除外）．タフルプロスト前投与n＝154,19.8％ラタノプロスト前投与n＝432,55.5％図1前治療いても投与開始C1カ月以降，24カ月後までのすべての経過観察時点において，切替時に比べ有意な眼圧下降（p＜0.05）を認めた．トラボプロストのみがビマトプロストへ切替られた症例におけるC24カ月後までの眼圧推移は図3に示したとおりであり，＋b遮断薬＋CAIにおいては，21カ月後を除く経過観察時点において，切替時に比べ有意な眼圧下降を認めた．一方，＋b遮断薬ではC9カ月，18カ月およびC24カ月後でのみ有意な眼圧下降を認め，＋CAIでは切替以降いずれの観察時点においても有意な眼圧下降を認めなかった．タフルプロストのみがビマトプロストへ切替られた症例におけるC24カ月後までの眼圧推移は図4に示したとおりであり，＋b遮断薬ではC1カ月およびC9カ月後を除く観察時点において切替時に比べ有意な眼圧下降を認めた．また，＋b遮断薬＋CAIにおいては，24カ月後を除く経過観察時点において，有意な眼圧下降を認めた．一方，＋CAIでは2カ月，表2追加解析対象一覧切替時眼圧切替後治療内容1カ月後眼圧3カ月後眼圧24カ月後眼圧前治療内容（成分）（平均C±SD）（成分）症例数平均C±SD下降率平均C±SD下降率平均C±SD下降率（mmHg）（mmHg）（％）（mmHg）（％）（mmHg）（％）LAT＋b遮断薬C15.9±3.7BIM＋b遮断薬C127C13.9±3.5C12.6C14.0±3.1C11.9C14.1±3.2C11.3CLAT＋CAIC16.8±5.0BIM＋CAIC78C14.4±4.3C14.3C14.7±3.7C12.5C14.2±4.1C15.5CLAT＋b遮断薬＋CAIC16.8±5.4BIM＋b遮断薬＋CAIC177C14.6±4.2C13.1C15.2±4.3C9.5C14.1±4.3C16.1CTRA＋b遮断薬C16.6±3.0BIM＋b遮断薬C33C15.0±3.6C9.6C14.8±2.5C10.8C13.8±2.6C16.9CTRA＋CAIC16.2±4.5BIM＋CAIC35C14.7±4.2C9.3C14.9±3.1C8.0C14.3±2.9C11.7CTRA＋b遮断薬＋CAIC17.7±4.3BIM＋b遮断薬＋CAIC107C15.2±4.1C14.1C15.1±3.9C14.7C15.5±4.1C12.4CTAF＋b遮断薬C18.3±7.2BIM＋b遮断薬C43C15.3±4.4C16.4C14.5±3.5C20.8C14.8±3.6C19.1CTAF＋CAIC19.1±6.0BIM＋CAIC23C16.2±4.0C15.2C16.5±4.5C13.6C12.8±3.2C33.0CTAF＋b遮断薬＋CAIC18.1±5.4BIM＋b遮断薬＋CAIC79C15.3±4.7C15.5C15.1±4.5C16.6C15.8±5.8C12.7CPG関連薬＋b遮断薬Cor/andCAIC16.2±4.1BIM単剤C76C14.5±3.7C10.5C13.6±3.1C16.0C14.9±4.3C8.0C┌CLAT＋b遮断薬C32C│CLAT＋CAIC11C│CLAT＋b遮断薬＋CAIC7C│CTRA＋b遮断薬C10C│CTRA＋CAIC2C│CTRA＋b遮断薬＋CAIC5C│CTAF＋b遮断薬C4C│TAF＋CAIC2C└CTAF＋b遮断薬＋CAIC3C計C778CLAT：ラタノプロスト，TRA：トラボプロスト，TAF：タフルプロスト，BIM：ビマトプロスト．：トラボプロスト＋b遮断薬→ビマトプロスト＋b遮断薬：トラボプロスト＋CAI→ビマトプロスト＋CAI25眼圧（mmHg）201510123691215182124経過観察期間（月）123691215182124経過観察期間（月）図2ラタノプロストからビマトプロストに切り替えられた症例の眼圧推移図3トラボプロストからビマトプロストに切り替えられた症例の眼圧推移：タフルプロスト＋b遮断薬→ビマトプロスト＋b遮断薬：タフルプロスト＋CAI→ビマトプロスト＋CAI2520眼圧（mmHg）2015151010123691215182124経過観察期間（月）123691215182124経過観察期間（月）図4タフルプロストからビマトプロストに切り替えられた症例の眼圧推移12カ月，18カ月，21カ月およびC24カ月後で有意な眼圧下降を認めた．PG関連薬＋b遮断薬Cand/orCAIのうち，76例がビマトプロスト単剤へ切替られ，以降の眼圧推移は図5に示したとおりである．すなわち，投与C1カ月.15カ月後まで有意な眼圧下降を認めた．CIII考按ラタノプロスト前治療からビマトプロストへの切替例では，＋b遮断薬，＋CAI，＋b遮断薬＋CAIのすべてのパターンにおいて，切替C1カ月以降C24カ月後まで有意な眼圧下降が認められた．ラタノプロストからビマトプロストへの切替による眼圧下降効果については多くの既報がある．Imasa-waら5）は，ラタノプロストからビマトプロスト切替C6週後図5PG関連薬＋b遮断薬and/orCAIからビマトプロスト単剤に切り替えられた症例の眼圧推移の眼圧下降値はC1.7CmmHg（下降率：10.3％）であったと報告しており，本研究のC1カ月後の眼圧下降値であるC2.0.2.4mmHg（下降率：12.6.14.3％）は同程度であった．3カ月後の眼圧下降値はC1.6.2.1CmmHg（下降率：9.5.12.5％）であったことから，既報におけるC1.6CmmHg（下降率：9.4％）5），1.9CmmHg（下降率：11.9％）6），1.6CmmHg（下降率：12.1％）7）と同等であった．さらに，24カ月後の眼圧下降値はC1.8.2.7mmHg（下降率：11.3.16.1％）であり，有意な眼圧下降が認められた．Sontyら8）は，同様にラタノプロストからビマトプロストへの切替後の長期成績について報告しており，切替C24カ月後の眼圧下降値はC4.9.5.3CmmHg（下降率：21.2.23.8％）であり，切替時に比して有意であったと報告している．このようにビマトプロストは，さらなる眼圧下降を必要とするラタノプロスト治療例に対して，よい選択肢となりうると考えられる．トラボプロスト前治療からの切替例では，＋b遮断薬の観察期間中に統計学的に有意な眼圧下降が認められた観察時点は，投与C9カ月，18カ月およびC24カ月後のみであり，ビマトプロストへの切替による効果は限定的であった．また，＋CAIでの切替C1カ月，3カ月およびC24カ月後の眼圧下降率はC8.0.11.7％であったが，観察期間中を通じて統計学的に有意な眼圧下降は認められなかった．一方，＋b遮断薬＋CAI例では，切替C1カ月後の眼圧下降値はC2.5CmmHg（下降率：14.1％）で統計学的に有意であった．また，投与C21カ月後を除き，24カ月までの観察期間中を通じて有意な眼圧下降が認められた．ビマトプロストとトラボプロストの眼圧下降作用については，ビマトプロストが優れているとする報告9,10）が散見されるが，本研究のようにトラボプロストからビマトプロストへの切替後の眼圧推移に関する報告は見あたらない．一方，ビマトプロストからトラボプロスト/チモロール配合剤への切替時の眼圧推移については，ビマトプロストのノンレスポンダーからの切替C12週後の眼圧下降値はC3.8mmHgで有意であったとする報告11）のほか，PG関連薬（ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロスト）単剤からトラボプロスト/チモロール配合剤への切替後の眼圧はビマトプロスト前投与以外では有意に低下したとする報告12），さらには同配合剤とビマトプロスト単剤の眼圧下降効果は同等とする報告13）などがある．本研究においては，トラボプロスト＋b遮断薬（33例）およびトラボプロスト＋CAI（35例）の症例数が少なかったものの，トラボプロスト＋b遮断薬＋CAIはC107例が集積され，切替C1カ月以降，有意な眼圧下降が認められたことから，さらなる眼圧下降を必要とするトラボプロスト治療例に対しても，一定の効果が期待されるものと考える．タフルプロスト前治療からの切替例では，＋b遮断薬の観察期間中では，投与C1カ月およびC9カ月後を除き，統計学的に有意な眼圧下降が認められた．また，＋CAIでの眼圧下降率はC13.6.33.0％であったが，統計学的に有意な眼圧下降は一部の観察時点でのみしか認められなかった．一方，＋b遮断薬＋CAIでは，切替C1カ月後の眼圧下降値はC2.8CmmHg（下降率：15.5％）で統計学的に有意であった．また，投与24カ月後を除き，有意な眼圧下降が認められた．Rannoら14）は，PG関連薬からタフルプロストへの切替C3カ月後の眼圧値は，ラタノプロストおよびトラボプロスト前投与例では同等であったが，ビマトプロストからの切替例では有意に眼圧が上昇したと報告している．Hommerら15）は，PG関連薬からタフルプロストへの切替C12週後の眼圧値は，ラタノプロストおよびトラボプロスト前投与例では有意に下降したが，ビマトプロストからの切替例のみ有意な低下を認めなかったことを報告している．このように，さらなる眼圧下降を必要とするタフルプロスト治療例に対しても，一定の効果が期待される．PG関連薬＋b遮断薬Cand/or＋CAIからビマトプロスト単剤への切替例では，投与C1カ月後の眼圧下降値はC1.7CmmHg（下降率：10.5％）で統計学的に有意であった．したがって，多剤併用によってアドヒアランスの低下が疑われる症例については，ビマトプロスト単剤による治療に切替えることも選択肢として考慮される．このように，ビマトプロストによる眼圧下降効果については，現存するCPG関連薬からの切替時において一定の効果が期待される．一方，先の報告4）を含め，ビマトプロストは結膜充血やCDUES（deepeningCofCupperCeyelidsulcus）が一定頻度で発現することから，アドヒアランス低下を防止する意味でも注意深い経過観察が必要である．本研究は，ビマトプロスト投与期間中の観察記録データのサブ解析であり，ビマトプロストを他のCPG関連薬に切替えた際の眼圧推移については検討されていない．したがって，本研究の対象とした切替例における眼圧下降効果については，ビマトプロストに限定されるものと言及することはできない．また，先の報告4）のとおり，投与開始C1カ月時点の判定であるが，ビマトプロストの新規単剤投与例のC15.7％は眼圧下降率がC10％未満であり，他のCPG関連薬のよい適応であった可能性が示唆される．このほか，本研究の結果は，薬剤変更によるアドヒアランスの向上，十分な眼圧下降が得られた症例のみが評価された可能性などを考慮する必要はあるが，切替後C24カ月にわたって一定の持続的な眼圧下降が認められ，ビマトプロストは緑内障薬物治療の有用な選択肢であると考えられる．謝辞：調査に協力を賜り，データを提供いただきました全国の先生方に，深謝申し上げます．利益相反：本稿は，千寿製薬株式会社により実施された使用成績調査結果に基づき報告された．末信敏秀，石黒美香，北尾尚子は千寿製薬株式会社の社員である．山本哲也は本使用成績調査の医学専門家である．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C4版）．日眼会誌122：5-53,C20182）Garway-HeathDF,CrabbDP,BunceCetal：Latanoprostforopen-angleCglaucoma（UKGTS）：aCrandomised,Cmulti-centre,Cplacebo-controlledCtrial.CLancetC385：1295-1304,C20153）InoueCk,CSetogawaCA,CTomitaG：NonrespondersCtoCpros-taglandinanalogsamongnormal-tensionglaucomapatients.CJOculPharmacolTherC32：90-96,C20164）石黒美香，北尾尚子，末信敏秀ほか：ビマトプロスト点眼液（ルミガン点眼液C0.03％）の使用成績調査．あたらしい眼科35：399-409,C20185）ImasawaCM,CTanabeCJ,CKashiwagiCFCetal：E.cacyCandCsafetyCofCswitchingClatanoprostCmonotherapyCtoCbimato-prostCmonotherapyCorCcombinationCofCbrinzolamideCandClatanoprost.OpenOphthalmolJC7：94-102,C20166）SatoCS,CHirookaCK,CBabaCTCetal：E.cacyCandCsafetyCofCswitchingfromtopicallatanoprosttobimatoprostinpatientswithCnormal-tensionCglaucoma.CJCOculCPharmacolCTherC27：499-502,C20117）MaruyamaY,IkedaY,MoriKetal：Comparisonbetweenbimatoprostandlatanoprost-timolol.xedcombinationfore.cacyCandCsafetyCafterCswitchingCpatientsCfromClatano-prost.ClinOphthalmolC9：1429-1436,C20158）SontyCS,CDonthamsettiCV,CVangipuramCGCetal：Long-termCIOPCloweringCwithCbimatoprostCinCopen-angleCglau-comaCpatientsCpoorlyCresponsiveCtoClatanoprost.CJCOculCPharmacolTherC24：517-520,C20089）NoeckerRJ,EarlML,MundorfTKetal：Comparingbima-toprostCandtravoprostinblackAmericans.CurrMedResOpinC22：2175-2180,C200610）CantorLB,HoopJ,MorganLetal：Intraocularpressure-loweringCe.cacyCofCbimatoprost0.03％CandCtravoprostC0.004％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.BrJOphthalmolC90：1370-1373,C200611）SchnoberCD,CHubatschCDA,CScherzerML：E.cacyCandCsafetyof.xed-combinationtravoprost0.004％/timolol0.5％inpatientstransitioningfrombimatoprost0.03％/timo-lol0.5％CcombinationCtherapy.CClinCOphthalmolC9：825-832,C201512）NakanoT,MizoueS,FuseNetal：FixedcombinationoftravoprostCandCtimololCmaleateCreducesCintraocularCpres-sureCinCJapaneseCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglau-comaCorCocularhypertension：analysisCbyCprostaglandinCanalogue.ClinOphthalmolC11：55-61,C201713）西村宗作，伊藤初夏，中西正典ほか：DynamicCContourTonometerを用いたトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液とビマトプロスト点眼液の眼圧下降率の比較．あたらしい眼科31：1535-1539,C201414）RannoS,SacchiM,BrancatoCetal：AprospectivestudyevaluatingCIOPCchangesCafterCswitchingCfromCaCtherapyCwithCprostaglandinCeyeCdropsCcontainingCpreservativesCtoCnonpreservedta.uprostinglaucomapatients.SciWorldJ2012：804730,C201215）HommerCA,CKimmichF：SwitchingCpatientsCfromCpre-servedCprostaglandin-analogCmonotherapyCtoCpreserva-tive-freeta.uprost.ClinOphthalmolC5：623-631,C2011＊＊＊
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2019年4月30日 火曜日ビマトプロスト点眼液（ルミガン®点眼液0.03％）の使用成績調査
2018年3月31日 土曜日《原著》あたらしい眼科35（3）：399.409，2018cビマトプロスト点眼液（ルミガンR点眼液0.03％）の使用成績調査石黒美香＊1北尾尚子＊1末信敏秀＊1川瀬和秀＊2山本哲也＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部＊2岐阜大学大学院医学系研究科眼科学Post-marketingStudyofBimatoprostOphthalmicSolution（LUMIGANROphthalmicSolution0.03％）MikaIshikuro1）,NaokoKitao1）,ToshihideSuenobu1）,KazuhideKawase2）andTetsuyaYamamoto2）1）MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicineビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％）の使用実態下における安全性，有効性の確認および問題点の検出などを目的として，ビマトプロスト点眼液が新たに投与された緑内障・高眼圧症患者を対象に，プロスペクティブな中央登録方式で使用成績調査を実施した．最長C24か月の観察において，副作用はC4,680例中C2,310例（49.36％）に認められ，おもな副作用は結膜充血C27.05％などの眼局所の事象であった．眼圧評価対象C4,396例における平均眼圧は投与開始時C18.8C±6.2CmmHgで，投与開始C1か月目以降のすべての観察時点において有意（p＜0.0001）な下降を示し，24か月目の平均眼圧下降率はC18.2C±19.1％であった．また，いずれの病型においても投与C1か月目以降，有意な眼圧下降を示した．ビマトプロスト点眼液は副作用が一定程度発現するが，持続的な眼圧下降効果が認められ，有用な薬剤であると考えられた．Thisprospectivestudyaimstoevaluatethesafetyande.cacyoftopicalbimatoprost（LUMIGANCRCophthalmicsolution0.03％）onpatientswithglaucomaorocularhypertension（OH）C.Weenrolledpatientswhoreceivedanini-tialdoseofbimatoprost.Adversedrugreactions（ADRs）wereobservedin2,310outof4,680patientsduringthestudyperiod（upto24months）.Oculareventssuchasconjunctivalhyperemia（incidencerate27.05％）comprisedtheCmajority.CMeanCintraocularCpressure（IOP）inC4,396CpatientsCwasC18.8C±6.2CmmHgCatCbaseline,Cdecreasingsigni.cantlyCatCallCobservationCpointsCafterC1Cmonth（p＜0.0001）C.CAverageCIOPCreductionCrateCatC24CmonthsCwasC18.2±19.1％.CSigni.cantCIOPCreductionCwithCbimatoprostCwasCnotCassociatedCwithCanyCglaucomaCtypeCorCOH.CAlthoughsomeADRswereobservedwithitsuse,bimatoprostshowedsigni.canthypotensivee.ectinpersistent-ly.TheseresultssuggestthattopicalbimatoprostisanalternativetreatmentforglaucomaandOH.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（3）：399.409,C2018〕Keywords：ビマトプロスト，ルミガンCR点眼液C0.03％，プロスタグランジン，安全性，有効性，眼圧．bimato-prost,LUMIGANRophthalmicsolution0.03％，prostaglandin,safety,e.cacy,intraocularpressure.はじめに緑内障治療の目的は視機能の維持であり，眼圧下降がエビデンスに基づく唯一の確実な治療法である1）．1CmmHgの眼圧下降により緑内障性視野障害の進行リスクは約C10％低減する2）．眼圧下降には，薬物治療，レーザー治療，観血的手術治療の選択肢があるが，通常は点眼薬による治療が開始される．すでに多くの緑内障治療点眼薬が存在するなかで，プロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬は優れた眼圧下降効果を有し，全身性の副作用が少ないことから，第一選択薬として使用されている．国内では，1994年にイソプロピルウノプロストン点眼液が発売されて以降，ラタノプロスト点眼液，トラボプロスト点眼液，タフルプロスト点眼液が〔別刷請求先〕石黒美香：〒541-0048大阪市中央区瓦町C3-1-9千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部Reprintrequests：MikaIshikuro,MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-1-9,Kawara-machi,Chuo-ku,Osaka541-0048,JAPAN上市され汎用されており，PG関連薬による眼圧下降治療が視野障害進行の抑制に有効であったことがプラセボを対照としたランダム化比較試験により立証されている3）．このように，眼圧下降を目的とした薬物治療は欠かせないものとなる一方で，薬剤の効果には個人差があり，PG関連薬を使用しても十分な眼圧下降が得られない，いわゆるノンレスポンダーが，いずれの薬剤においても一定の割合で存在することが知られている．2009年に発売されたビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％，以下，本剤）は，新規に合成されたプロスタマイド誘導体で，強力な眼圧下降作用をもつCPG関連薬であり，緑内障治療における第一選択薬に新たな選択肢として加わった．一方，医薬品開発段階の臨床試験（治験）では，厳格なクライテリアに基づき患者が選択され，併用薬などについても厳格に管理されるが，臨床現場においては，年齢，合併症，併用薬など，さまざまな点で治験の様相と異なることから，治験で得られた情報だけでは十分とはいえず，市販後においても安全性，有効性の情報を収集・評価し，医療関係者へ提供することにより，適正使用の確保を図ることが重要となる．そこで今回，製造販売後の使用実態下における安全性，有効性の確認および問題点の検出などを目的として，2009年10月.2015年C12月まで使用成績調査（以下，本調査）を実施し，本剤の安全性および有効性（眼圧下降効果）について検討したので報告する．CI対象および方法1.調.査.方.法本調査は，本剤の使用経験のない緑内障・高眼圧症患者を対象とし，「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令」（厚生労働省令第C171号）に則り，プロスペクティブな中央登録方式で実施した．2009年C10月.2012年C11月の症例登録期間に，契約医療機関において新たに本剤を投与開始した症例について，投与開始日からC14日以内に中央登録センターにCFAXすることで症例登録した．目標症例数は投与開始後C1年を超える経過観察症例として3,000例，観察期間は原則C12か月以上，最長C24か月とし，投与開始日からC3か月目，12か月目およびC24か月目までの3分冊の調査票を各観察期間終了後に回収した．調査項目は，性別，年齢，病型，合併症，本剤の投与状況，前治療薬（本剤投与前C1か月以内に使用した薬剤），併用薬，併用療法（薬物以外の療法），臨床経過（他覚所見，眼科検査），有害事象，有効性評価などとし，他覚所見および眼科検査には，結膜充血スコア，角膜フルオレセイン染色スコア，眼瞼色素沈着/虹彩色素沈着/睫毛異常の有無と推移，視力値，眼圧値，視野障害の進行有無を設定して，イベント発生を検出した．また，有害事象が発現し本剤投与を中止または終了した症例は，原則C6か月後に回復性（転帰）を確認した．なお，本調査は介入を行わない観察研究であるため，治療歴，併用する薬剤および療法，眼科検査の測定機器や測定方法などに制限は設けなかった．本調査は，医薬品医療機器総合機構による調査計画書の審査を経て，実施されたものである．C2.評.価.方.法安全性の評価対象は，投与開始以降C3か月目までに再来院のあった症例とした．本剤投与中あるいは投与後に発現した医学的に好ましくない事象（疾患，自他覚症状，臨床検査値の異常変動）を有害事象として収集し，そのうち本剤との因果関係を否定できないと判断されたものを副作用として取り扱った．副作用は，ICH国際医薬用語集日本語版（MedicalDictionaryCforCRegulatoryCActivities/J：MedDRA/J）ver-sionC20.0に基づき下層語にて分類し，発現数および発現頻度を算出した．また，重篤な副作用を検討した．主要な副作用については，1か月目，2か月目，3か月目，6か月目，12か月目およびC24か月目時点における累積発現率ならびに発現症例における本剤中止率を検討した．さらに，PG関連薬の特徴的な副作用であるくぼんだ眼（deepeningofuppereyelidsulcus：DUES）について，発現ならびに本剤中止後の転帰に影響を及ぼす患者背景等因子を探索するため，Cox比例ハザードモデルによる多変量解析で検討し，ハザード比およびC95％信頼区間を求めた．転帰は，担当医師による，回復，軽快，未回復，回復したが後遺症あり，死亡および不明のC6区分での判定とした．眼圧下降効果の評価は，安全性評価対象症例のうち，投与開始時および投与後C24か月目までにC1時点以上の眼圧が測定された症例を対象に，眼圧の推移を検討した．評価眼はC1症例C1眼とし，両眼投与の場合は投与開始時の眼圧が高い眼，開始時眼圧が同値の場合は右眼とした．ただし，投与期間中に眼手術を施行した眼は除外し，休薬期間がある場合は休薬前まで，中止症例は中止時までの眼圧値を評価対象とした．眼圧の推移は，眼圧評価対象全例に加え，病型別，治療薬の使用状況別，開始時眼圧値別にも検討した．眼圧および眼圧下降率は平均±標準偏差を算出し，投与開始時と各経過観察時の眼圧を，Dunnett型の多重性調整を行った対応のあるCt検定で比較した．なお，眼圧下降率は，（開始時眼圧C.投与後眼圧）/開始時眼圧C×100（％）として算出した．統計解析は，本調査計画に則り株式会社CCACクロアで実施した．副作用の発現と転帰に影響を及ぼす因子の検討（Cox比例ハザードモデルによる多変量解析）については，解析計画策定以降に検討の必要があると判断し，千寿製薬にて追加解析を行った．統計解析ソフトはCSASC9.2およびSAS9.3（SASInstituteInc.）を用い，有意水準は両側5％とした．CII結果1.症.例.構.成528施設C1,288名の医師と契約締結し，504施設からC5,083例の調査票を収集した．このうち初診時以降に再来院がなかった症例などのC403例を除いたC4,680例を安全性評価対象症例，さらに，4,396例を眼圧評価対象症例とした（図1）．C2.患.者.背.景安全性評価対象症例の患者背景を表1に示した．男性48.1％，女性C51.9％，平均年齢C67.9C±12.8歳，病型（担当医師に基づく診断名）は，狭義の原発開放隅角緑内障（primaryopenCangleCglaucoma：POAG）42.9％，正常眼圧緑内障（normalCtensionCglaucoma：NTG）37.4％，原発閉塞隅角緑内障（primaryCangleCclosureCglaucoma：PACG）4.0％，続発緑内障（secondaryCglaucoma：SG）6.5％，高眼圧症（ocu-larhypertension：OH）4.6％で，原発開放隅角緑内障（広義）がC80.3％を占めた．本剤投与前に緑内障治療点眼薬を使用していた症例は58.9％（2,758/4,680例）で，2,422例がCPG関連薬で前治療を行っており，そのうち，53.7％（1,301例）がラタノプロストからの切替え症例であった．一方，点眼治療をしていなかった症例はC39.1％であった．また，投与期間中にC43.4％の症例で他の緑内障治療点眼薬が併用された．平均投与期間はC491.7C±270.7日で，12か月（360日）以上投与された症例はC67.2％（3,143/4,680例）であった．1,859例において，24か月目までの観察期間中に投与中止または終了したことが報告され，中止理由の内訳は「転院または来院なし」45.6％（847例）「有害事象」31.8％（591例），「効果不十分」11.7％（217例），などであった（表2）．C3.安全性安全性評価対象症例C4,680例のうち，49.36％（2,310例）に副作用が認められた（図1）．発現率C0.1％以上の副作用は表3に示したとおりで，主要な副作用は，結膜充血C1,266件，眼瞼色素沈着C704件，睫毛の成長C655件，点状角膜炎および虹彩色素過剰が各C376件，DUES163件，睫毛剛毛化C158件，角膜びらんC157件，眼圧上昇C129件などの眼局所における事象であった．重篤な副作用としては，眼圧上昇C13件，視力低下C2件，角膜びらん，水疱性角膜症，白内障，白内障増悪，ぶどう膜炎，網膜静脈分枝閉塞，網膜中心静脈閉塞，ポスナー・シュロスマン症候群，前立腺癌，うつ病の増悪，脳梗塞およびてんかん各C1件が認められた．3.0％以上認められた副作用について，初発発現時期ならびに発現症例における本剤中止率を表4に示した．結膜充血のC59.4％が投与後C1か月目までに発現し，3か月目までには，眼瞼色素沈着，睫毛の成長，点状角膜炎，睫毛剛毛化，および角膜びらんの約C50％が発現した．投与を中止または終了した症例は，結膜充血の発現例でC44.6％（565/1,266例），眼瞼色素沈着の発現例でC39.2％（276/704例），睫毛の成長の発現例でC31.9％（209/655例），点状角膜炎の発現例で37.5％（141/376例），虹彩色素過剰の発現例でC30.3％（114/376例），DUES発現例でC74.8％（122/163例），睫毛剛毛化の発現例でC29.1％（46/158例），および角膜びらん発現例でC38.9％（61/157例）であった．DUES発現例で中止率が高く，このうち「有害事象」を理由として投与中止された割合はC70.6％（115/163例）であった．また，122例の投与中止例のうち，72.1％（88例）でCDUESの回復・軽快が確認され，最長C775日の追跡調査における未回復の割合は15.6％（19例）であった．DUESの発現ならびに本剤中止後の転帰（回復・軽快）に影響を及ぼす患者背景等因子について，Cox比例ハザードモデルを用いた多変量解析での検討結果を表5および表6に示した．発現への影響が想定される因子として，性別，年齢，全身性の主要合併症（高血圧，糖尿病および高脂血症）の有無，前治療CPG関連薬の有無を検討項目とし，一方，転帰に関しては，本剤投与期間も検討因子とした．DUES発現に関連する因子として，女性（ハザード比2.40，p＜0.0001），糖尿病（ハザード比0.50，p＝0.0298），および前治療CPG関連薬（ハザード比C0.50，p＜0.0001）に有意差を認め，DUESの回復・軽快に関連する因子としては，本剤投与期間（ハザード比C0.81，p＝0.0010）に有意差を認めた．C4.眼圧下降効果眼圧評価対象症例C4,396例の投与開始時の眼圧（平均C±標準偏差）は，18.8C±6.2CmmHgであった．開始時以降C24か月目までの眼圧推移は図2に示したとおりであり，投与開始C1か月目以降すべての経過観察時点において，投与開始時に比べ有意な眼圧下降を認め（p＜0.0001），24か月目の眼圧は表1患者背景患者背景項目症例数（％）男性2,249（C48.1）性別女性2,430（C51.9）調査不能1（0C.0）年齢（投与開始時）病型（本剤投与眼）投与期間40歳未満40歳以上C65歳未満65歳以上C75歳未満75歳以上平均値±標準偏差C最小.最大緑内障POAG（狭義）NTGPACGSGその他の緑内障OHその他（複数の使用理由を含む）30日未満30日以上C60日未満60日以上C90日未満90日以上C180日未満180日以上C360日未満360日以上C540日未満540日以上C720日未満720日以上不明平均値±標準偏差C145（3.1）1,477（31.6）1,475（31.5）1,583（33.8）67.9±12.811.984,260（91.0）2,008（42.9）C1,752（37.4）C185（4.0）C306（6.5）9（0.2）C216（4.6）204（4.4）1,577（33.7）3,103（66.3）3,281（70.1）1,399（29.9）70（1.5）3,869（82.7）741（15.8）68（1.5）3,874（82.8）738（15.8）1,798（38.4）2,340（50.0）542（11.6）1,094（23.4）1,328（28.4）336（7.2）1,829（39.1）93（2.0）1,301（53.7）531（21.9）520（21.5）70（2.9）あり2,032（43.4）なし2,648（56.6）443（9.5）4,212（90.0）25（0.5）225（4.8）228（4.9）214（4.6）420（9.0）450（9.6）376（8.0）1,614（34.5）1,153（24.6）0（0.0）491.7±270.7眼手術歴（本剤投与眼）合併症（眼疾患）合併症（肝疾患）合併症（腎疾患）合併症（その他の疾患）本剤投与前の緑内障点眼治療本剤へ切替え前のPG関連薬（多剤併用を含む）緑内障治療の併用点眼薬（本剤投与眼）併用療法（非薬物療法）ありなしありなしありなし不明ありなし不明ありなし不明PG関連薬（配合剤を含む）PG関連薬＋PG関連薬以外PG関連薬以外前治療なし不明他ラタノプロスト（配合剤を含む）トラボプロスト（配合剤を含む）タフルプロストイソプロピルウノプロストンありなし不明POAG：原発開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障，SG：続発緑内障，OH：高眼圧症，PG：プロスタグランジン．402あたらしい眼科Vol.35，No.3，2018（120）表2投与中止理由表3副作用発現状況（0.1％以上発現した副作用）中止理由症例数＊構成比（％）転院または来院なしC847C45.6有害事象C591C31.8効果不十分C217C11.7その他C180C9.7複数の理由C24C1.3計C1,859C100.0＊両眼投与例では，両眼ともに中止した症例．14.4±3.9CmmHg，眼圧下降率（平均C±標準偏差）はC18.2C±19.1％であった．病型別では，POAG，NTG，PACG，SG，OHのいずれにおいても，投与開始C1か月目以降のすべての観察時点で有意に眼圧が下降し，24か月目の下降率はC15.7.24.7％であった（図3）．緑内障治療点眼薬の使用状況別の眼圧推移は，図4に示したとおりであり，点眼前治療がなく観察期間中を通して本剤単剤が投与された新規単剤投与群，PG関連薬から本剤単剤への切替え群，Cb受容体遮断薬（以下，Cb遮断薬）単剤から本剤単剤への切替え群，ならびにCb遮断薬への本剤単剤追加群において，各観察時点の眼圧は有意に下降した．24か月目の眼圧下降率は，新規単剤投与群およびCb遮断薬単剤から本剤単剤切替え群でC23.4％，Cb遮断薬への本剤単剤追加群でC22.5％，PG関連薬から本剤単剤切替え群で13.8％であった．さらに新規単剤投与症例を投与開始時の眼圧値別に検討したところ，開始時眼圧が20mmHg以上，15CmmHg以上C20CmmHg未満およびC15CmmHg未満のいずれの症例群でも，投与開始C1か月目以降すべての観察時点で有意な眼圧下降を示し，開始時眼圧が高い症例ほど眼圧下降率が高い傾向を認めた（図5）．新規単剤投与症例において，投与開始後C1か月目の眼圧下降率がC10％未満であった症例はC181例（15.7％）存在した．病型別ではCNTGおよびCOH，開始時眼圧別では開始時眼圧の低い症例群ほど，眼圧下降率C10％未満の割合が高かった（表7）．CIII考按本調査は，本剤の販売開始に伴いC2009年C10月.2015年12月に実施し，全国の医療機関より安全性評価対象症例としてC4,680例，眼圧評価対象症例としてC4,396例を集積した．24か月の観察において副作用は，安全性評価対象C4,680例中C2,310例C49.36％と高頻度に認められた．副作用発現件数はC4,635件であり，そのうちC4,586件C98.9％が眼局所の副作用であった．PG関連薬は全身性の副作用が少ない反面，眼局所に特徴的な副作用が発現する．PG関連薬の代表的な眼局所副作用として，結膜充血，眼瞼や虹彩の色素沈着，睫（121）C副作用の種類発現数（％）眼局所の副作用C4,586結膜充血1,266（27.05）眼瞼色素沈着704（15.04）睫毛の成長655（14.00）点状角膜炎376（8.03）虹彩色素過剰376（8.03）くぼんだ眼（DUES）163（3.48）睫毛剛毛化158（3.38）角膜びらん157（3.35）眼圧上昇129（2.76）睫毛乱生56（1.20）眼そう痒症49（1.05）眼乾燥40（0.85）眼刺激36（0.77）眼瞼炎28（0.60）眼痛28（0.60）結膜炎27（0.58）眼の異物感25（0.53）視力低下24（0.51）アレルギー性結膜炎18（0.38）眼の違和感18（0.38）眼瞼の多毛症17（0.36）眼の異常感13（0.28）白内障12（0.26）眼精疲労11（0.24）霧視11（0.24）眼瞼皮膚炎10（0.21）眼瞼紅斑10（0.21）黄斑浮腫10（0.21）眼瞼そう痒症10（0.21）眼瞼浮腫9（0.19）眼瞼縁炎9（0.19）眼乾燥感8（0.17）糸状角膜炎8（0.17）白内障増悪7（0.15）結膜下出血7（0.15）眼脂5（0.11）＊麦粒腫5（0.11）虹彩炎5（0.11）乾性角結膜炎5（0.11）ぶどう膜炎5（0.11）その他（＜0.10％）C76眼局所以外の副作用C49頭痛6（0.13）その他（＜0.10％）C43*：添付文書の「使用上の注意」から予測できない副作用（2015年C7月改訂の添付文書に基づく）毛の伸長・増加，prostaglandinCassociatedCperiorbitopathy（PAP）などが報告されており4），本剤にも含有される防腐剤のベンザルコニウム塩化物の長期曝露により，角膜上皮障害が生じることも知られている．本調査で認められた主要な副表4副作用発現時期と中止率累積発現率＊（％）有害事象を副作用の種類発現数中止率（％）理由とする1か月2か月3か月6か月12か月24か月中止率（％）結膜充血C1,266C59.4C72.3C81.2C91.4C96.3C100.0C44.6C24.5眼瞼色素沈着C704C17.8C34.2C52.0C74.3C88.1C100.0C39.2C25.3睫毛の成長C655C10.8C27.3C46.9C73.1C89.6C100.0C31.9C16.2点状角膜炎C376C24.0C37.6C49.9C65.9C84.8C100.0C37.5C17.6虹彩色素過剰C376C13.4C25.5C39.4C67.3C85.3C100.0C30.3C11.7CDUESC163C16.0C21.8C36.5C59.6C76.3C100.0C74.8C70.6睫毛剛毛化C158C17.9C35.9C51.3C73.7C93.6C100.0C29.1C14.6角膜びらんC157C26.8C40.1C52.9C71.3C89.8C100.0C38.9C21.0*：発現時期不明の症例を除外して算出．表5Cox比例ハザードモデル分析によるDUES発現に影響する因子の検討因子リファレンスハザード比95％信頼区間p値性別男性C2.401.64.3.50＜0.0001年齢連続量（10歳あたり）C1.060.92.1.21C0.4389高血圧なしC1.130.75.1.69C0.5702糖尿病なしC0.500.27.0.94C0.0298高脂血症なしC1.140.61.2.16C0.6781前治療（PG関連薬）なしC0.500.35.0.70＜0.0001表6Cox比例ハザードモデル分析によるDUESの回復・軽快に影響する因子の検討因子リファレンスハザード比95％信頼区間p値性別男性C0.670.38.C1.16C0.1484年齢連続量（1C0歳あたり）C1.010.81.C1.25C0.9481高血圧なしC1.240.64.C2.41C0.5180糖尿病なしC0.930.28.C3.07C0.8987高脂血症なしC0.970.36.C2.66C0.9591前治療（PG関連薬）なしC0.630.39.C1.04C0.0699本剤投与期間連続量（9C0日あたり）C0.810.71.C0.92C0.0010C作用は，結膜充血C27.05％，眼瞼色素沈着C15.04％，睫毛の成長C14.00％，点状角膜炎C8.03％，虹彩色素過剰8.03％，DUES3.48％，睫毛剛毛化C3.38％，角膜びらんC3.35％などであり，おおむね既報と同様であった．重篤な副作用がC27件あったが，そのうち眼圧上昇および視力低下については，半数において効果不十分によるものと判定されており，原疾患の進行によるものと推察された．また，その他の重篤事象も含め，投与後の発症あるいは判定不能などの理由により，因果関係を否定されなかったものが大部分であり，本剤との関連性が明確な事象は少なかった．投与開始からの初発時期は，結膜充血の約C60％がC1か月目まで，眼瞼色素沈着，睫毛の成長，点状角膜炎，睫毛剛毛化および角膜びらんの約C50％がC3か月目までに認められた．虹彩色素過剰およびCDUESを含めた主要な眼局所の副作用において，累積発現率はC6か月目までに約C60％以上を示し，以降C24か月目まで経時的に発現率が上昇していることから，投与期間中を通じた観察が重要であり，とくに投与早期は注意深く経過観察する必要があると考えられる．24か月目までにC1,859例と多数の症例で本剤の投与中止・終了が報告され，その中止理由の内訳は「転院または来院なし」（847例）がもっとも多く，ついで「有害事象」（591例）が多かった．「転院または来院なし」では，そのC41.0％（347例）がC3か月目までの投与開始早期に中止となっていた．また，847例中C444例が本剤投与前に緑内障の点眼治療を行っていない新規症例であり，新規症例で投与早期に来院が途絶えた割合が高かった．来院が途絶えた真の理由は定かではないが，自己判断で中止した症例の存在が推察され，患者自身が本剤による治療の必要性を理解し納得したうえで治療を継3025201510眼圧（mmHg）0開始時12369121518212424か月目経過観察期間（月）眼圧下降率n＝（4,396）（3,412）（2,731）（3,420）（2,680）（2,799）（2,191）（2,130）（2,015）（1,812）18.2±19.1％（2,795）＊：p＜0.0001（vs開始時）図2眼圧評価対象全例の眼圧推移30252015100眼圧（mmHg）POAG（1,981）（1,542）（1,276）（1,278）（1,604）（1,278）（1,336）（1,048）（1,004）（964）（868）経過観察期間（月）24か月目眼圧下降率19.4±19.9％NTG（1,704）（1,310）（1,076）（1,008）（1,291）（1,000）（1,037）（828）（816）（757）（703）15.7±16.5％PACG（170）（139）（106）（109）（127）（97）（108）（85）（82）（78）（66）17.2±25.2％SG（303）（249）（205）（198）（227）（177）（173）（130）（127）（123）（86）24.7±23.2％OH（217）（156）（120）（125）（156）（119）（131）（91）（92）（83）（83）21.0±17.1％＊：p＜0.0001（vs開始時）図3病型別の眼圧推移30252015100眼圧（mmHg）新規単剤（1,443）（846）（1,020）（744）（760）（588）（563）（555）（494）（1,151）（797）PG関連薬/開始時12369121518212424か月目経過観察期間（月）眼圧下降率23.4±16.3％本剤切替えb遮断薬/本剤切替えb遮断薬に本剤追加（850）（624）（530）（545）（653）（522）（529）（422）（416）（363）（339）13.8±17.6％（100）（79）（59）（62）（67）（50）（55）（38）（37）（35）（33）23.4±13.5％（48）（33）（37）（26）（34）（32）（32）（23）（26）（22）（21）22.5±17.4％＊：p＜0.0001，††：p＜0.001（vs開始時）図4緑内障治療点眼薬の使用状況別の眼圧推移3025開始時123691215182124眼圧（mmHg）201510020mmHg以上（549）（430）（296）（302）（388）（280）（296）（218）（212）（210）（182）15mmHg以上経過観察期間（月）24か月目眼圧下降率31.6±14.9％（565）（455）（346）（302）（412）（297）（303）（237）（232）（227）（203）20.6±13.9％20mmHg未満15mmHg未満（329）（266）（204）（193）（220）（167）（161）（133）（119）（118）（109）14.8±16.7％＊：p＜0.0001（vs開始時）図5開始時眼圧値別の眼圧推移（新規単剤投与症例）表7新規単剤投与症例の1か月目の眼圧下降率眼圧（mmHg）眼圧下降率眼圧下降率開始時1か月目（％）10％未満新規単剤投与全例C18.7±5.8C13.7±3.7C24.7±15.815.7％（C181/1,151）病型CPOAGC21.8±5.0C15.5±3.6C28.3±15.111.0％（C41/372）CNTGC15.5±2.8C12.1±2.5C21.2±14.418.8％（C120/638）CPACGC20.3±4.9C14.3±3.5C26.3±12.213.0％（C3/23）CSGC27.6±9.7C15.6±5.3C38.6±21.29.8％（C5/51）COHC24.6±4.3C17.6±4.4C28.1±19.118.8％（C12/64）開始時眼圧20CmmHg以上C24.4±5.0C16.3±3.8C32.1±15.47.2％（C31/430）15CmmHg以上C20CmmHg未満C16.8±1.4C13.0±2.4C22.6±13.415.4％（C70/455）15CmmHg未満C12.5±1.5C10.5±2.2C16.5±15.430.1％（C80/266）続し，経過観察のために定期的に受診すること，すなわちアドヒアランス改善の必要性が示唆された．「有害事象」を理由に中止した症例においては，1か月目までの中止がC171例（28.9％）と突出して多く，このうちC109例が結膜充血の発現症例であった．すなわち，投与開始早期に好発する結膜充血を理由に治療から脱落する症例が多いことが示唆された．一方，副作用発現例について述べると，結膜充血および眼瞼色素沈着を発現した症例では，約C25％が有害事象を理由に本剤を中止した．結膜充血は点眼開始時にとくに強く，投与継続により症状が軽減することが多い．Arcieriらは，ラタノプロスト，ビマトプロストおよびトラボプロストの投与群で，結膜充血スコアは投与C1週間後に有意に上昇し，15日後に最大となり，1か月後に低下しはじめたと報告している5）．また，眼瞼色素沈着は洗顔前に点眼することで発現を抑制できる可能性がある．したがって，治療開始時に患者への副作用の説明や点眼指導を十分に行うことにより，有害事象による脱落を低減できる余地があると考える．日本人のCDUES発現頻度は，投与前後の写真を比較した結果によると，ビマトプロストのC1.6か月投与でC44.60％6），3か月以上投与でC60％7）と報告されているが，本調査ではC3.48％であり大きく乖離していた．その要因として，治験時の発現頻度がC2.17％（7/323例）であり，調査開始当時は現在と比較しCDUESの認知度が低かったこと，ならびに脱落症例が多かったことが考えられた．また，患者自身による自覚と写真による客観的判定とは一致率が低く7），自覚できないほど軽度の変化も写真では検出されることから，写真判定による緻密な評価を調査項目としなかったことが発現率の乖離にもっとも強く影響したと考えられた．Aiharaらは，ラタノプロストからビマトプロストへ変更した症例でCDUES発現群と非発現群の背景因子を比較した結果，高年齢および非近視眼でCDUESの発現頻度が高く，性別および眼圧下降値は関連がなかったと報告している6）．今回，DUES発現に影響する因子の検討において，性別，糖尿病の有無，前治療CPG関連薬の有無に有意差があった．一方，DUESの回復・軽快に関連する有意な因子は，本剤投与期間のみであった．女性の発現リスクが男性のC2.4倍であった結果は既報と相違していたが，写真判定をしていないこと，およびCDUESが美容的な副作用であることを勘案すると，美容上の変化に敏感な女性における自覚症状の訴えが強く反映された可能性がある．また，糖尿病症例はCDUES発現のハザード比が低かった．糖尿病患者は概してCBMIが高いため，眼瞼の変化が不明瞭であった可能性や，糖尿病治療薬の使用による影響などが推察されるが，当該症例群に関する周辺情報の収集が不十分であり，詳細を検討することはできなかった．前治療CPG関連薬の使用例では発現リスクが低下し，回復・軽快のハザード比も，有意差はないが低い傾向にあった．前治療にCPG関連薬を使用していた症例のなかには，認識の有無にかかわらず，本剤開始時点ですでに眼瞼の変化が出現していた症例が存在し，本剤投与後の眼瞼の変化量が小さかったことにより，DUES検出率が低下した可能性が考えられた．ただし，いったんイベントと判断される変化が生じたときは，PG関連薬の非使用例よりも回復しづらいと推察される．本剤中止後にはCDUESのC72.1％が回復・軽快したが，本剤投与期間についての回復・軽快のハザード比はC0.81であり，投与の長期化に伴い回復しづらくなる傾向が示唆された．なお，中止後の使用薬剤は調査しておらず，その関連は不明であった．前治療CPG関連薬の有無別での副作用発現率は，結膜充血20.89％およびC34.32％，眼瞼色素沈着C12.72％およびC18.01％，虹彩色素過剰C6.36％およびC10.02％，睫毛の成長C11.81％およびC16.81％，睫毛剛毛化C2.81％およびC4.06％，睫毛乱生C0.70％およびC1.71％であり，いずれの事象も前治療にCPG関連薬を使用した症例，すなわち他のCPG関連薬からの切替え例で発現率が低かった．ラタノプロスト治療後にビマトプロストを投与した集団で，結膜充血の発現が有意に低かった報告8）があり，本調査でも結膜充血は同じ傾向であった．また，結膜充血を含めこれらの事象はCPG関連薬の代表的副作用であり，発現に対する前治療CPG関連薬の影響は，前述のDUESと同様であると思われた．ビマトプロストの長期投与時の眼圧下降効果は，これまでに複数報告されている．投与前眼圧C25.0CmmHgの患者で点眼C24か月の眼圧下降値がC7.8CmmHg9），新たにCPOAGと診断され，投与前眼圧C24.7CmmHgの患者でC2年後の眼圧下降率がC32.0％10），投与前眼圧C16.7CmmHgのCNTG患者でC24か月後の眼圧下降率がC18.6％11），ラタノプロストで効果不十分なためビマトプロストに変更した，投与前眼圧が右眼C23.1mmHg，左眼C22.3CmmHgの患者では6.24か月後の眼圧下降率が右眼C17.8.22.0％，左眼C15.0.24.0％12）であり，いずれの報告もC24か月以上の長期にわたり眼圧下降効果が認められたことを示しているが，200例未満を対象とした評価結果であった．今回，眼圧評価対象C4,396例における眼圧下降効果を検討したところ，開始時眼圧はC18.8CmmHgで，投与開始C1か月目以降のすべての観察時点で有意に眼圧が下降し，24か月目の眼圧下降率はC18.2％であった．病型別，緑内障治療点眼薬の使用状況別，ならびに新規単剤投与症例の投与開始時の眼圧値別で眼圧推移を検討した結果，いずれも有意な眼圧下降を認め，緑内障病型や開始時眼圧を問わず，他の緑内障治療点眼薬からの切替えおよび併用でもC24か月目まで眼圧下降効果は継続した．なお，治療効果を判定するには無治療時の眼圧を把握することが重要であり，無治療時の眼圧が低いほど目標眼圧を低く設定1）し治療が進められる．すなわち，本調査において，とくに新規単剤投与で投与開始時C15CmmHg未満の症例においても，1か月後に有意な眼圧下降が認められたことの意義は大きい．本調査では，ウノプロストンもCPG関連薬として取り扱った．また，PG関連薬とCPG関連薬/Cb遮断薬配合剤とを明確に区別することができなかった．よって，緑内障治療点眼薬の使用状況別の検討における「PG関連薬から本剤単剤への切替え」群の眼圧推移は，ウノプロストンからの切替え症例およびCPG関連薬/Cb遮断薬配合剤からの切替え症例を含む結果である．また，Cb遮断薬から本剤へ切替えた群と本剤を追加した群とのC24か月目の眼圧下降率が同程度であったが，両群の患者背景などに相違があったためと推察された．新規単剤投与症例では，投与開始C1か月目において眼圧下降率C10％未満の症例がC15.7％あり，その割合は，病型別ではCNTGおよびCOH，開始時眼圧別では開始時眼圧が低い症例群で高い傾向が認められた．PG関連薬のノンレスポンダーを検討した報告では，眼圧下降率C10.0％未満をノンレスポンダーと定義した場合，ラタノプロストのC1.6か月投与でC14.3.20.9％13,14），タフルプロストのC12.48週投与で12.8.18.2％15）であったとされ，直接比較はできないが，本剤においてもノンレスポンダーは同程度存在することが推察された．しかしながら，ノンレスポンダーの定義は明確ではなく，1か月目の眼圧下降率のみで判定することは困難であり，アドヒアランス不良の可能性などもあることから，判定にはさらなる検討が必要である．緑内障は慢性に経過する進行性の疾患であり，視野障害の進行を抑制するためには，長期間にわたって眼圧を良好にコントロールする必要がある．今回の検討結果は，前治療の効果や反応性，薬剤変更によるアドヒアランスの向上，目標眼圧が達成された症例のみが評価された可能性など，さまざまなバイアスの存在が考えられるものの，本剤投与によりC24か月にわたって一定の持続的な眼圧下降が認められ，新規単剤投与例でのC24か月目の眼圧下降率がC23.4％であったことは，視野維持への寄与が十分に期待できる結果と考えられる．また，緑内障薬物治療の原則は必要最小限の薬剤と副作用で最大の効果を得ること1）であり，単剤での治療をめざすため，ノンレスポンダーを含め効果が不十分な場合，薬剤耐性が生じた場合は，他の薬剤への変更が検討されることとなる．本調査でCPG関連薬からの切替え症例においても有意な付加的眼圧下降が認められたことから，他のCPG関連薬の投与症例で薬剤変更が必要となった場合にも，本剤は有用な選択肢となると考えられた．一方で，副作用が高頻度に発現することが改めて確認された．副作用の種類はおおむね従来の報告から推定される範囲にあると判断されるが，主要な副作用の発現例ではC29.1.74.8％が投与中止に至っており，投与に際しては引き続き注意深く経過観察を行い，眼圧下降と副作用のバランスを図りながら総合的に投与継続の可否を判断する必要があると考える．謝辞：本調査にご協力を賜り，貴重なデータをご提供いただきました全国の先生方に，深謝申し上げます．利益相反：本稿は，千寿製薬株式会社により実施された使用成績調査結果に基づき報告された．石黒美香，北尾尚子，末信敏秀は千寿製薬株式会社の社員である．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C3版）．日眼会誌116：3-46,C20122）LeskeCMC,CHeijlCA,CHusseinCMCetCal：FactorsCforCglauco-maCprogressionCandCtheCe.ectCofCtreatment：theCearlyCmanifestCglaucomaCtrial.CArchCOphthalmolC121：48-56,C20033）Garway-HeathDF,CrabbDP,BunceCetal：LatanoprostforCopen-angleCglaucoma（UKGTS）：aCrandomised,Cmulti-centre,Cplacebo-controlledCtrial.CLancetC385：1295-1304,20154）地庵浩司，木内良明：プロスタグランジン関連薬の臨床．眼科C58：1435-1440,C20165）ArcieriCES,CSantanaCA,CRochaCFNCetCal：Blood-aqueousCbarrierCchangesCafterCtheCuseCofCprostaglandinCanaloguesinCpatientsCwithCpseudophakiaCandCaphakia：aC6-monthCrandomizedtrial.ArchOphthalmolC123：186-192,C20056）AiharaM,ShiratoS,SakataR：IncidenceofdeepeningoftheCupperCeyelidCsulcusCafterCswitchingCfromClatanoprostCtobimatoprost.JpnJOphthalmolC55：600-604,C20117）InoueCK,CShiokawaCM,CWakakuraCMCetCal：DeepeningCofCtheCupperCeyelidCsulcusCcausedCbyC5CtypesCofCprostaglan-dinanalogs.JGlaucomaC22：626-631,C20138）KurtzCS,CMannCO：IncidenceCofChyperemiaCassociatedCwithbimatoprosttreatmentinnaivesubjectsandinsub-jectsCpreviouslyCtreatedCwithClatanoprost.CEurCJCOphthal-molC19：400-403,C20099）CohenCJS,CGrossCRL,CCheethamCJKCetCal：Two-yearCdou-ble-maskedCcomparisonCofCbimatoprostCwithCtimololCinCpatientswithglaucomaorocularhypertension.SurvOph-thalmolC49：S45-S52,C200410）KaraCC,C.enCEM,CElginCKUCetCal：DoesCtheCintraocularCpressure-loweringCe.ectCofCprostaglandinCanaloguesCcon-tinueCoverCtheClongCterm?CIntCOphthalmolC37：619-626,C201711）InoueCK,CShiokawaCM,CFujimotoCTCetCal：E.ectsCofCtreat-mentwithbimatoprost0.03％for3yearsinpatientswithnormal-tensionglaucoma.ClinOphthalmolC8：1179-1183,C201412）SontyCS,CDonthamsettiCV,CVangipuramCGCetCal：Long-termCIOPCloweringCwithCbimatoprostCinCopen-angleCglau-comaCpatientsCpoorlyCresponsiveCtoClatanoprost.CJCOculCPharmacolTherC24：517-520,C200813）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼C59：553-557,C200514）小松務，上野脩幸：広義の原発開放隅角緑内障に対するラタノプロスト点眼の眼圧下降効果．眼臨C100：492-495,C200615）中内正志，岡見豊一，山岸和矢：正常眼圧緑内障患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果．あたらしい眼科C28：1161-1165,C2011C＊＊＊
プロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジン点眼液の追加後6カ月間における有効性と安全性
2014年6月30日 月曜日《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：917.921，2014cプロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジン点眼液の追加後6カ月間における有効性と安全性林泰博＊1，2林福子＊2＊1清川病院眼科＊2林眼科クリニックEfficacyandSafetyofAddingBrimonidine0.1％toProstaglandinAnalogueTreatmentfor6MonthsYasuhiroHayashi1,2）andSachikoHayashi2）1）DepartmentofOphthalmology,KiyokawaHospital,2）HayashiEyeClinic目的：プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者に，2剤目としてブリモニジン点眼を追加したときの有効性と安全性について報告する．対象および方法：3カ月以上プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者18例27眼を対象とした．男性4例，女性14例で，年齢は38.86歳，平均74歳である．0.1％ブリモニジン点眼を追加し，1カ月後，3カ月後，6カ月後に眼圧，血圧，脈拍数を測定した．また局所の安全性は角膜障害，充血，掻痒感について評価した．結果：ブリモニジン開始前の平均眼圧は12.2±3.3mmHg，1カ月後は10.2±2.2mmHg（p＜0.0001），3カ月後は9.7±1.8mmHg（p＜0.0001），6カ月後は10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）と，いずれも有意に低下した．拡張期血圧は点眼追加1カ月後，6カ月後で有意に下降し，脈拍数は点眼追加1カ月後に有意に増加したが自覚症状はなかった．眼局所の副作用も有意な変化は認めなかった．結論：プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者へのブリモニジン点眼追加により，さらなる眼圧下降効果が得られ，眼圧下降効果は6カ月間持続した．Purpose：Toreporttheeffectofaddingbrimonidineophthalmicsolutiontotopicaltreatmentwithprostaglandinanalogue.SubjectsandMethod：Thisstudyinvolved27eyesof18patients（4males,14females；agerange：38to86years,average74years）whowerebeingtreatedbytopicalprostaglandinanaloguefor3monthsorlonger；theystartedreceiving0.1％brimonidineadditionally.Intraocularpressure（IOP）,bloodpressure,pulserate,ocularsurfacedamage,conjunctivalinjectionanditchingwerecheckedafter1,3and6monthsoftreatment.Result：IOPaveraged12.2±3.3mmHgbeforeadditionaltreatment,10.2±2.2mmHg（p＜0.0001）after1month,9.7±1.8mmHg（p＜0.0001）after3months,and10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）after6months.IOPthusdecreasedsignificantlyafteradditionaltreatment.Diastolicbloodpressuredecreasedsignificantlyafter1monthand6monthsoftreatment.Pulserateincreasedsignificantlyafter1monthoftreatment,withoutsubjectivesymptoms.Nostatisticaldifferenceinocularsymptomswasobservedatanyobservationtime.Conclusion：BrimonidineophthalmicsolutionaddedtotopicaltreatmentwithprostaglandinanalogueinducedfurtherdecreaseinIOPfor6months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：917.921,2014〕Keywords：ブリモニジン，プロスタグランジン，眼圧，安全性，緑内障．brimonidine,prostaglandin,intraocularpressure,safety,glaucoma.はじめに緑内障治療における唯一のエビデンスが眼圧下降によるものであり，その中心となるのが緑内障点眼薬である．緑内障点眼液はまず単剤で開始し，単剤で目標眼圧に達することができない場合は緑内障ガイドラインに基づき薬剤の変更を図り，なお目標眼圧に達することができない場合は薬剤の追加（多剤併用療法）となる1）．多剤併用療法の基本は薬理作用の異なる薬剤を組み合わせることであり，第一選択薬として広く使用されているプロスタグランジン（PG）関連薬に追加する場合，薬理作用が重複しないことが望ましい．ブリモニジ〔別刷請求先〕林泰博：〒248-0006神奈川県鎌倉市小町2-13-7清川病院眼科Reprintrequests：YasuhiroHayashi,DepartmentofOphthalmology,KiyokawaHospital,2-13-7Komachi,Kamakura-shi2480006,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（143）917 ン点眼液は交感神経a2アドレナリン受容体作動薬であり，房水産生抑制と，ぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進という2つの機序による眼圧下降作用をもつことから，海外ではPG関連薬2.5）やb遮断薬6,7）に追加する，あるいはb遮断薬との配合剤といった使われ方で広く普及している．しかし，わが国でブリモニジンは2012年1月に承認されたばかりであり，国内の報告は少ない．また，海外では1996年の承認後，点眼液の濃度や防腐剤が変遷しており，海外の報告とわが国の報告を単純に比較することはむずかしく，わが国での知見の蓄積が待たれる．今回筆者らは，前回の報告8）からさらに観察期間を延長し，ブリモニジン点眼液をPG関連薬単剤に追加した際の有効性，安全性につき検討したので報告する．I対象および方法2012年5月.2013年2月の間で3カ月以上PG関連薬を単剤で使用中の患者のうち，目標眼圧に達していない緑内障患者に十分な説明のうえ，ブリモニジン点眼液を勧め，同意を得た症例を対象とした．対象は18例27眼，平均年齢73.8±13.5歳（38.86歳，男性4例，女性14例）．病型は狭義原発開放隅角緑内障が4例7眼，正常眼圧緑内障が13例19眼，原発閉塞隅角緑内障が1例1眼であった．使用中のPG関連薬の内訳はラタノプロスト点眼液が10例16眼，トラボプロスト点眼液が2例2眼，タフルプロスト点眼液が4例6眼，ビマトプロスト点眼液が2例3眼であった．ブリモニジン点眼液を追加投与前の視野障害の程度は，Goldmann動的視野検査で経過観察した症例が11例17眼で，その内訳は湖崎分類9）でII期までの早期症例が9眼，中期に相当するIII期が6眼，晩期に相当するIV期以降が2眼であった．Humphrey静的視野プログラム30-2で経過観察した症例が5例6眼で，その内訳はAnderson分類10）でmeandeviation（MD）＞.6dBの初期症例が2眼，.6dB≧MD＞.12dBの中期症例が3眼，.12dB≧MDの後期症例が1眼であった．Octopus静的視野プログラム32で経過観察した症例が2例4眼で，その内訳はMD＜6dBの症例が2眼であった．湖崎分類，MD値が早期の症例でも固視点近傍の視野障害が著明な症例が多かった．眼圧はブリモニジン点眼液を追加投与前，追加投与1カ月後，3カ月後，6カ月後のほぼ同時刻に同一検者がGoldmann圧平眼圧計にて測定を行った．血圧および脈拍数は，座位にて5分間，安静にした後に上腕動脈での収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数を測定した．眼局所の副作用については，充血は「正常範囲（0点），軽度（1点），中等度（2点），重度（3点）」，掻痒感は「痒くない（0点），少し痒い（1点），痒いが自制内（2点），痒みが強く点眼継続困難（3点）」のそれぞれ4段階で評価した．点状表層角膜症はAD（area-density）分類11）を用いて評価した．統計学的検定は眼圧，血圧，脈拍数は対応のあるt検定にて，充血などのスコアはWilcoxon符号付順位和検定にて解析を行い，p＜0.05を有意水準とした．II結果1.有効性ブリモニジン点眼液を追加投与前の平均眼圧は12.2±3.3mmHg，追加1カ月後の平均眼圧は10.2±2.2mmHg（p＜0.0001），追加3カ月後の平均眼圧は9.7±1.8mmHg（p＜0.0001），追加6カ月後の平均眼圧は10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）であり，各時点で有意に下降した（図1.4）．眼圧下降幅は追加1カ月後2.0±2.0mmHg，追加3カ月後2.5±2.7mmHg，追加6カ月後1.9±2.2mmHgで，眼圧下降幅に差はなかった（p＝0.61）．眼圧下降率は追加1カ月後14.3±13.8％，追加3カ月後17.0±17.8％，追加6カ月後13.9±15.1％であった．ブリモニジン点眼液を追加したことで目標眼圧に達した症例は27眼中19眼（70.4％）であった．2.安全性ブリモニジン点眼液を追加投与前の収縮期血圧は135.1±22.0mmHg，追加1カ月後は131.6±20.9mmHg（p＝0.41），追加3カ月後は133.2±21.7mmHg（p＝0.61），追加6カ月後は135.3±19.3mmHg（p＝0.97）であり，各時点で有意差を認めなかった（図5）．ブリモニジン点眼液を追加投与前の拡張期血圧は79.4±12.1mmHg，追加1カ月後は74.5±10.0mmHg（p＜0.05），追加3カ月後は74.1±11.0mmHg（p＝0.09），追加6カ月後は74.1±11.3mmHg（p＜0.05）であり，ブリモニジン点眼液を追加1カ月後，6カ月後で拡張期血圧が有意に下降した（図6）．ブリモニジン点眼液を追加投与前の脈拍数は71.1±12.8回/分，追加1カ月後は75.1±11.3回/分（p＜0.05），追加3カ月後は73.1±12.0回/分（p＝0.25），追加6カ月後は72.4±11.5回/分（p＝0.50）であり，ブリモニジン点眼液を追加1カ月後で脈拍数が有意に増加した（図7）．充血スコアはブリモニジン点眼液を追加投与前が1.2±0.6，追加1カ月後では1.0±0.5（p＝0.14），追加3カ月後では1.0±0.5（p＝0.12），追加6カ月後では1.3±0.4（p＝0.77）で，いずれの時点でも差はなかった．掻痒感スコアはブリモニジン点眼液を追加投与前が0.1±0.3，追加1カ月後では0.3±0.5（p＝0.14），追加3カ月後では0.0±0.0（p＝1.00），追加6カ月後では0.2±0.5（p＝0.14）で，いずれの時点でも差はなかった．角膜スコア（A＋D）はブリモニジン点眼液を追加投与前が0.6±1.0，追加1カ月後では0.4±0.9（p＝0.60），追加3カ月では0.4±0.8（p＝0.28），追加6カ月後では0.5±0.9（p＝0.81）で，いずれの時点でも差はなかった．観察期間中に点眼継続不可能な症例は認めなかった．918あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（144） 20181816161414（p＜0.0001）（p＜0.0001）（p＜0.0005）12追1カ月後眼圧（mmHg）追加3カ月後眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）12108642108642000追加前1カ月3カ月6カ月2468101214161820経過期間追加前眼圧（mmHg）図1眼圧の推移図2眼圧変化の散布図（追加1カ月後）各時点で有意な眼圧の下降を認めた．直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加1カ月後で眼圧は有意に下降した．20181614121086422018161412108642追加6カ月後眼圧（mmHg）000024681012141618202468101214161820追加前眼圧（mmHg）追加前眼圧（mmHg）図3眼圧変化の散布図（追加3カ月後）図4眼圧変化の散布図（追加6カ月後）直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加3カ月後直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加6カ月後で眼圧は有意に下降した．で眼圧は有意に下降した．180100収縮期血圧（mmHg）拡張期血圧（mmHg）90807060160140120（p＜0.05）（p＜0.05）1008060402050403020100追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図5収縮期血圧の推移各時点で有意差を認めなかった．III考按今回報告したPG関連薬単剤に対するブリモニジン点眼液の追加効果についての検討は少なく，国内では新家らの市販前調査12）と，筆者らによる3カ月という短期での検討8）のみである．新家らはPG関連薬を使用中の症例に対しブリモニ（145）0追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図6拡張期血圧の推移ブリモニジン点眼液を追加1カ月，6カ月で有意な拡張期血圧の下降を認めた．ジン点眼液を追加投与し，追加52週間後でベースライン眼圧18.7mmHgから15.9mmHgまで下降したと報告している．筆者らの短期検討ではPG関連薬を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液を追加投与し，追加3カ月後でベースライン眼圧12.2mmHgから9.7mmHgまで下降した．つぎに海外で3カ月以上の観察期間を設けた報告を参照しあたらしい眼科Vol.31，No.6，2014919 脈拍数（回/分）1009080706050403020100（p＜0.05）追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図7脈拍数の推移ブリモニジン点眼液を追加1カ月で有意な脈拍数の増加を認めた．てみる．Feldmanら2）はトラボプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.15％製剤）を追加投与し，追加3カ月後でベースライン眼圧21.7mmHgから19.6mmHgまで下降したと報告している．Dayら3）はラタノプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.1％製剤）を追加投与し，追加3カ月後でベースライン19.6mmHgから16.3mmHgまで下降したと報告している．またBourniasら4）はPG関連薬単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.15％製剤）を追加投与し，追加4カ月後でベースライン21.9mmHgから17.1mmHgまで午前10時の測定時点で下降し，午後4時の測定時点でベースライン20.2mmHgから16.4mmHgまで下降したと報告している．ただしBourniasらによる報告は点眼回数が1日3回である．O’Connorら5）はラタノプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液を追加投与し，追加1年後でベースライン眼圧21.0mmHgから19.0mmHgまで下降したと報告している．これらの結果は，筆者らの報告以外，いずれも対象が狭義原発開放隅角緑内障，高眼圧症，落屑緑内障を中心に構成された報告であるため，追加前のベースライン眼圧は本研究より高めであるが，眼圧下降幅はおよそ2.3mmHgで，今回の筆者らの結果と同等であり，追加前のベースライン眼圧が低めであってもブリモニジン点眼液の追加投与は有効であると思われる．海外の報告はブリモニジン点眼液の濃度の違い，点眼回数の違い，対象症例の病型の違い，人種差があるため今後わが国でも病型ごとの検討をしていく必要があると思われる．また，ベースライン眼圧が同様に低い研究と比較してみると，田邉らは新規にPG関連薬を投与して，トラボプロストでは13.4mmHgから11.2mmHgへ，タフルプロストでは13.0mmHgから11.1mmHgへ，ビマトプロストでは12.9mmHgから11.1mmHgへ下降したとしている13）．試験デザインは異なるものの，このPG関連薬の眼圧下降効果は今回のブリモニジンのものと同等で，第二選択薬として920あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014考えられているブリモニジンの眼圧下降効果としては良好な結果と思われる．ただし24時間を通じて安定した眼圧下降効果を示すPG関連薬と比べ，ブリモニジンは眼圧下降効果のピーク値とトラフ値の差が大きいことが指摘されており14,15），今回の結果が24時間を通じて保たれていたものかどうかについては，日内変動を考慮した検討が必要であると思われた．今回の結果ではブリモニジンの追加で眼圧はさらに下降したにもかかわらず8眼ではさらに視野障害が進行した．今回対象となった症例は，PG関連薬単剤ですでに平均眼圧が12.2mmHgまで下がっていても，視野障害が進行している症例であり，これらの症例は眼圧以外の影響も強く働いている可能性が示唆された．全身性副作用に関しては，今回の結果ではブリモニジン点眼液を追加1カ月後，6カ月後で拡張期血圧の低下と，追加1カ月後で脈拍数の増加を認めたが自覚症状はなく，投与中止となるものはなかった．新家らの報告16）でも点眼2時間後に収縮期血圧，拡張期血圧ともに有意に下降したが臨床上問題となるものはなかったと報告している．しかし，筆者らによるブリモニジン点眼の早期報告17）のように，著明に血圧が低下する症例もあり，その影響には個人差があると思われる．新規処方の際には点眼後の涙.圧迫などの基本的操作を今一度確認する必要があると思われる．局所の副作用では充血スコア，掻痒感スコア，角膜障害スコアのいずれも変化はなかった．ブリモニジンは眼圧下降薬としての作用以外にも，a2アドレナリン受容体作動薬としての血管収縮作用があり，海外ではその特性を生かして硝子体注射後の結膜下出血予防への使用18），その他にも屈折矯正手術後の充血，結膜下出血予防に使用している報告19）もある．ブリモニジンには副作用としてアレルギー性結膜炎，充血の発生がかねてより報告20）されているが，今回充血スコアに影響が出なかったのはブリモニジンの血管収縮作用と相殺されたのではないかと思われた．前回の3カ月での報告から観察期間を延長したが，有効性，安全性ともに臨床上問題となることはなかった．本研究はPG関連薬にブリモニジン点眼液を追加するというデザインの研究であったが，PG関連薬間での差については検討しておらず，それが結果に影響した可能性も否定できない．海外でもPG関連薬の種類によるブリモニジン点眼液の追加効果について検討した報告はなく，これからの課題である．今後さらに観察期間を延ばし検討するとともに，正常眼圧緑内障が多いというわが国の特徴を考慮して病型別に評価していく必要があると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし（146） 文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20122）FeldmanRM,TannaAP,GrossRLetal：Comparisonoftheocularhypotensiveefficacyofadjunctivebrimonidine0.15％orbrinzolamide1％incombinationwithtravoprost0.004％.Ophthalmology114：1248-1254,20073）DayDG,HollanderDA：Brimonidinepurite0.1％versusbrinzolamide1％asadjunctivetherapytolatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.CurrMedResOpin24：1435-1442,20084）BourniasTE,LaiJ：Brimonidinetartrate0.15％,dorzolamidehydrochloride2％,andbrinzolamide1％comparedasadjunctivetherapytoprostaglandinanalogs.Ophthalmology116：1719-1724,20095）O’ConnorDJ,MartoneJF,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeffectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,20026）SimmonsST,EarlML；Alphagan/XalatanStudyGroup：Three-monthcomparisonofbrimonidineandlatanoprostasadjunctivetherapyinglaucomaandocularhypertensionpatientsuncontrolledonbeta-blockers：toleranceandpeakintraocularpressurelowering.Ophthalmology109：307-314,20027）RuangvaravateN,KitnarongN,MetheetrairutAetal：Efficacyofbrimonidine0.2percentasadjunctivetherapytobeta-blockers：acomparativestudybetweenPOAGandCACGinAsianeyes.JMedAssocThai85：894-900,20028）林泰博，林福子：プロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジンの追加効果．臨眼67：1889-1892,20139）湖崎弘，井上康子：視野による慢性緑内障の病気分類．日眼会誌76：1258-1267,197210）AndersonDR,PatellaVM：Automatedstaticperimetry.2nded,p121-190,Mosby,St.Louis,199911）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctuatekeratopathymagnitudeanditscorrectionwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200312）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201213）田邉祐資，菅野誠，山下英俊：正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科29：1131-1135,201214）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,200915）vanderValkR,WebersCA,LumleyTetal：Anetworkmeta-analysiscombineddirectandindirectcomparisonsbetweenglaucomadrugstorankeffectivenessinloweringintraocularpressure.JClinEpidemiol62：1279-1283,200916）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした臨床第III相試験-チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,201217）林泰博，北岡康史：ブリモニジン点眼液の眼圧下降効果と安全性．臨眼67：597-601,201318）KimCS,NamKY,KimJY：Effectofprophylactictopicalbrimonidine（0.15％）administrationonthedevelopmentofsubconjunctivalhemorrhageafterintravitrealinjection.Retina31：389-392,201119）NordenRA：Effectofprophylacticbrimonidineonbleedingcomplicationsandflapadherenceafterlaserinsitukeratomileusis.JRefractSurg18：468-471,200220）MundorfT,WilliamsR,WhitcupSetal：A3-monthcomparisonofefficacyandsafetyofbrimonidine-purite0.15％andbrimonidine0.2％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher19：37-44,2003＊＊＊（147）あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014921
トラボプロスト点眼により囊胞様黄斑浮腫を生じた1例
2012年5月31日 木曜日《原著》あたらしい眼科29（5）：687.690，2012cトラボプロスト点眼により.胞様黄斑浮腫を生じた1例平原修一郎野崎実穂久保田綾恵小椋祐一郎名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学CystoidMacularEdemaAssociatedwithBenzalkoniumChloride-FreeTravoprostShuichiroHirahara,MihoNozaki,AyaeKubotaandYuichiroOguraDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences今回筆者らは，塩化ベンザルコニウムを含まないトラボプロスト点眼により，.胞様黄斑浮腫を生じた1症例を経験したので報告する．症例は，白内障手術既往のある緑内障患者で，トラボプロスト点眼による治療を開始したところ，右眼の視力低下および.胞様黄斑浮腫が発症し，トラボプロスト点眼を中止し，トリアムシノロンアセトニド後部Tenon.下注射および，ジクロフェナクナトリウム（以下，ジクロフェナク）点眼を開始した．ジクロフェナク点眼開始後，矯正視力は0.5から1.5に改善し，黄斑浮腫は軽快した．.胞様黄斑浮腫の発症には，プロスタグランジンの関与，塩化ベンザルコニウムの関与が考えられているが，今回の症例から，塩化ベンザルコニウムが含まれていないプロスタグランジン製剤でも，.胞様黄斑浮腫の発症に注意を要すると考えられた．Onepseudophakiceyetreatedwithbenzalkoniumchloride（BAK）-freetravoprostforglaucomadevelopeddecreasedvisionandcystoidmacularedema（CME）.TheBAK-freetravoprostwasdiscontinuedandtheCMEwastreatedwithtopicaltriamcinoloneacetonideanddiclofenacsodium.AfterdiscontinuationofBAK-freetravoprostandinitiationofdiclofenacsodium,visualacuityimprovedfrom0.5to1.5andthemacularedemaresolved.CMEisaknownadverseeffectofallprostaglandinanalogs；however,BAK,whichisusedasapreservativeforhypotensivelipids,isalsothoughttoberelatedtoCME.OurpatientdevelopedCMEafterinitiationofBAK-freetravoprost,whichindicatesthatevenwithoutBAK,cautionmustbeexercisedintheuseofprostaglandinanalogs.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（5）：687.690,2012〕Keywords：.胞様黄斑浮腫，プロスタグランジン，塩化ベンザルコニウム，トラボプロスト，偽水晶体眼．cystoidmacularedema（CME）,prostaglandinanalog,benzalkoniumchloride（BAK）,travoprost,pseudophakia.はじめにプロスタグランジン製剤の点眼は，緑内障治療における第一選択薬として用いられており，その副作用として.胞様黄斑浮腫が生じることが知られている．黄斑浮腫が生じる病態は完全には解明されていないが，プロスタグランジンなどの炎症性伝達物質が血液網膜関門を破綻させることに関与していると考えられている1.4）．また，Miyakeらは，緑内障点眼薬の防腐剤として使用されている，塩化ベンザルコニウム（BAK）が血液房水関門に影響を与え，白内障術後早期の.胞様黄斑浮腫の発症に関与している可能性を報告している5）．2007年に，BAKの代わりにsofZiaRを防腐剤として用いたプロスタグランジン製剤であるトラボプロストがわが国で使用が開始された．BAKの含まれていないプロスタグランジン製剤の使用開始後に.胞様黄斑浮腫をきたした症例の報告はまれであり，今回筆者らはBAKの含まれていないトラボプロスト点眼により.胞様黄斑浮腫を発症した症例を経験したので報告する．I症例患者：72歳，女性．主訴：右眼視力低下．現病歴：2006年に右眼網膜前膜（図1a）に対して，超音波乳化吸引術，眼内レンズ挿入術および25ゲージ硝子体手術を施行された既往のある患者で，特に合併症もなく手術は終了していた．術後経過は良好で，定期的に外来通院中であ〔別刷請求先〕平原修一郎：〒467-8601名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学Reprintrequests：ShuichiroHirahara,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,1-Kawasumi,Mizuho-cho,Mizuho-ku,Nagoya-shi,Aichi467-8601,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（107）687 ab図1硝子体手術術前後のOCT硝子体手術および超音波乳化吸引術・眼内レンズ挿入術の術前（a）には，OCT所見として，右眼眼底に偽黄斑円孔を認めた．右眼矯正視力は0.7であった．硝子体手術施行後2年目のOCT（b）では，網膜前膜や.胞様黄斑浮腫はみられない．b図2.胞様黄斑浮腫発症時のOCTおよびフルオレセインナトリウム蛍光眼底造影右眼OCT（a）にて.胞様黄斑浮腫がみられる．矯正視力は0.5であった．フルオレセインナトリウム蛍光眼底造影検査（b）にて，黄斑部のびまん性過蛍光がみられ，.胞様黄斑浮腫の所見がみられる．った．経過：2008年4月受診時，視力は右眼0.5（1.5×cyl.0.75DAx90°），左眼0.5（1.2×sph＋2.25D（cyl.1.50DAx90°）で，眼圧は右眼13mmHg，左眼14mmHgであった．前眼部には特記する所見は認めず，眼底検査にて右眼の網膜前膜の再発は認められず，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）でも正常な黄斑部の形態を示していた（図1b）が，cup/disc比が右眼0.8，左眼0.7に拡大し，静的量的視野検査にて両眼平均閾値の低下および右眼にBjerrum暗点が検出された．以前の右眼手術から2年が経過しており，その後の経過も順調であったため，2008年5月よりBAKの含まれていないトラボプロスト点眼を両眼へ開始した．右眼へ点眼開始し1カ月後に，右眼眼圧は13mmHgから9mmHgへ低下したので，左眼へ点眼を開始し，左眼眼圧も14mmHgから10mmHgへ低下した．点眼開始後，両眼結膜充血がみられた．点眼開始から4カ月後，右眼眼圧は9mmHgのままであったが，右眼矯正視力が0.5まで低下した．前房や硝子体内に炎症細胞はみられず，OCTおよびフルオレセインナトリウム蛍光眼底造影検査にて，.胞様黄斑浮腫の所見がみられた（図2a，b）．ただちに，両眼のトラボプロスト点眼を中止し，トリアムシノロンアセトニ688あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012図3.胞様黄斑浮腫軽快後のOCT黄斑浮腫治療開始から3カ月後の右眼OCTにて.胞様黄斑浮腫は消失し，矯正視力は1.5まで改善した．ドの後部Tenon.下注射施行，ジクロフェナクナトリウム（以下，ジクロフェナク）点眼を開始した．黄斑浮腫治療開始から3カ月後に右眼矯正視力は1.5まで回復し，.胞様黄（108）a 斑浮腫は消失した（図3）．トラボプロスト点眼から2％カルテオロール点眼に変更し，現在眼圧12mmHgで，.胞様黄斑浮腫の再発は認めていない．II考察プロスタグランジン製剤に関連した.胞様黄斑浮腫を起こす危険因子として，内眼手術，無水晶体眼，後.破損，ぶどう膜炎の既往，網膜炎症性疾患，網膜血管異常，糖尿病網膜症などがあげられる2）．今回の症例では2年前の手術は合併症なく終了しており，後.破損，後発白内障切開も施行しておらず，プロスタグランジン製剤使用による.胞様黄斑浮腫の発症リスクは低い症例と考えていた．後.破損などの術中合併症なく終了した患者に対し，ラタノプロスト点眼開始後に.胞様黄斑浮腫をきたした症例報告がある6,8）．安谷ら6）は，白内障術直後よりラタノプロスト点眼を使用し，ジクロフェナク中止後に.胞様黄斑浮腫をきたした症例を報告している．白内障手術は術中合併症なく終了していたが，既往に網膜毛細血管の拡張を認めていたことと，ジクロフェナク点眼中止により炎症性伝達物質が生合成され，網膜血管の透過性亢進および血管網膜柵の破壊が起きたためと考察している．石垣ら7）は，緑内障点眼を必要とする術後偽水晶体眼においては，.胞様黄斑浮腫発症予防のために，ジクロフェナクなど非ステロイド消炎薬の点眼の同時投与は少なくとも術後6カ月までが推奨されると考察している．本症例では合併症なく白内障手術は終了し，術後2年が経過しており，.胞様黄斑浮腫は，術後の炎症に伴うものではなく，プロスタグランジンによってひき起こされたものと考えられる．池田ら8）は，ラタノプロストを使用中に.胞様黄斑浮腫を生じた5例を報告している．5例中4例は.内摘出あるいは後.破損で水晶体後.がない状態であり，1例は術中合併症なく白内障手術が終了していたが，網膜.離に対するバックル手術の既往のある症例であったため，水晶体後.のない症例だけでなく，眼合併症の多い症例に対してもラタノプロスト点眼投与を慎重にするべきであると考察している．Esquenaziらは，ラタノプロストからBAKの含まれていないトラボプロストへ変更した後に.胞様黄斑浮腫が発症した症例を報告しており9），.胞様黄斑浮腫の原因として臨床的に顕在化していなかった.胞様黄斑浮腫が増悪したのではないかと推測している．しかし筆者らの症例では，トラボプロスト点眼以前は点眼薬の処方はされておらず，OCT上，中心窩の形態的異常もみられていなかったため，トラボプロスト自体が.胞様黄斑浮腫を起こした原因であると推測される．Arcieriらは，プロスタグランジン製剤を偽水晶体眼，無水晶体眼の患者に使用し血液房水関門の変化を調べた結果，（109）ラタノプロスト，ビマトプロスト，トラボプロストは，.胞様黄斑浮腫を起こすリスクが低い症例でも，偽水晶体眼および無水晶体眼において黄斑浮腫をひき起こしたと報告している4）．この報告で使用されたプロスタグランジン製剤にはすべて，BAKが防腐剤として使用されており，BAK濃度の一番低いビマトプロストも.胞様黄斑浮腫を起こしていることから，防腐剤はあまり黄斑浮腫をひき起こす病態には影響を与えていないのかもしれない．筆者らの症例でも，トラボプロストからBAKを含むカルテオロールに変更後，.胞様黄斑浮腫が発症していないことからも，BAKは.胞様黄斑浮腫の生じた病態には関連がなかったと考えられる．Carrilloらは，ラタノプロストからビマトプロストへ薬剤を変更後，.胞様黄斑浮腫が増悪したと報告しており，.胞様黄斑浮腫の生じる前に強い結膜充血が起きていたことも報告されている10）．筆者らの症例でも，.胞様黄斑浮腫が生じる前に強い結膜充血を訴えていた．筆者らの症例を含めて，2症例のみの報告であるが，結膜充血をプロスタグランジンに関連した.胞様黄斑浮腫の予測因子として活用できる可能性が考えられた．本症例では手術歴のない左眼へもトラボプロストの点眼を右眼と同時期に行っているが，.胞様黄斑浮腫の発症はなかったことから，偽水晶体眼や無硝子体であることが，トラボプロストによる.胞様黄斑浮腫誘発の要因として重要な可能性があることが考えられた．今回筆者らは，BAKの含まれていないプロスタグランジン製剤であるトラボプロストを緑内障眼に対して使用を開始した後に，.胞様黄斑浮腫が生じた1例を経験した．ぶどう膜炎，術中合併症の生じた内眼手術や.胞様黄斑浮腫の既往がない偽水晶体眼であっても，BAKの含まれていないトラボプロスト点眼により.胞様黄斑浮腫の発症に注意が必要と考えられた．文献1）MiyakeK,OtaI,MaekuboKetal：Latanoprostacceleratesdisruptionoftheblood-aqueousbarrierandtheincidenceofangiographiccystoidmacularedemainearlypostoperativepseudophakias.ArchOphthalmol117：34-40,19992）WandM,GaudioAR：Cystoidmacularedemaassociatedwithocularhypotensivelipids.AmJOphthalmol133：403-405,20023）MiyakeK,IbarakiN：Prostaglandinsandcystoidmacularedema.SurvOphthalmol47（Suppl1）：S203-S218,20024）ArcieriES,SantanaA,RochaFNetal：Blood-aqueousbarrierchangesaftertheuseofprostaglandinanaloguesinpatientswithpseudophakiaandaphakia：a6-monthrandomizedtrial.ArchOphthalmol123：186-192,20055）MiyakeK,OtaI,IbarakiNetal：Enhanceddisruptionofあたらしい眼科Vol.29，No.5，2012689 theblood-aqueousbarrierandtheincidenceofangiographiccystoidmacularedemabytopicaltimololanditspreservativeinearlypostoperativepseudophakia.ArchOphthalmol119：387-394,20016）安谷仁志，酒井寛，中村秀夫ほか：ラタノプロスト点眼により再発した白内障術後.胞様黄斑浮腫の1例．眼紀55：315-319,20047）石垣純子，三宅三平，太田一郎ほか：緑内障点眼の偽水晶体眼における血液房水柵に及ぼす効果術後時期による差．IOL&RS23：78-83,20098）池田彩子，大竹雄一郎，井上真ほか：ラタノプロスト投与中に生じた.胞様黄斑浮腫．あたらしい眼科21：123127,20049）EsquenaziS：CystoidmacularedemainapseudophakicpatientafterswitchingfromlatanoprosttoBAK-freetravoprost.JOculPharmacolTher23：567-570,200710）CarrilloMM,NicolelaMT：Cystoidmacularedemainalow-riskpatientafterswitchingfromlatanoprosttobimatoprost.AmJOphthalmol137：966-968,2004＊＊＊690あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（110）
ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験
2012年5月31日 木曜日《原著》あたらしい眼科29（5）：679.686，2012cブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験新家眞＊1山崎芳夫＊2杉山和久＊3桑山泰明＊4谷原秀信＊5＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2日本大学医学部視覚科学系眼科学分野＊3金沢大学大学院医学系研究科脳医科学専攻脳病態医学講座視覚科学＊4福島アイクリニック＊5熊本大学大学院生命科学研究部視機能病態学分野Long-termSafetyandEfficacyofBrimonidineOphthalmicSolutioninPatientwithPrimaryOpenAngleGlaucomaorOcularHypertensionMakotoAraie1）,YoshioYamazaki2）,KazuhisaSugiyama3）,YasuakiKuwayama4）andHidenobuTanihara5）1）KantoCentralHospital.TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmology,DepartmentofVisualSciences,NihonUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScience,4）FukushimaEyeClinic,5）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KumamotoUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とし，0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液の単剤またはプロスタグランジン（PG）関連薬との併用により52週間投与した際の眼圧下降効果と安全性および忍容性を検討した．眼圧に対しては長期投与による減弱はなく，単剤治療によりトラフで4mmHg以上，ピークで5mmHg前後の安定した効果を示した．また，PG関連薬で目標眼圧の維持が困難な症例に対しても本剤の併用による追加効果が得られ，平均眼圧変化値で3mmHg前後の有意な眼圧下降効果が長期にわたり維持されることが確認できた．副作用としてはアレルギー性結膜炎の発現頻度が高かったものの全身への影響は少なく，重篤な副作用としてPG併用治療の1例に回転性めまいが発現したが，投与中止後に症状は回復した．臨床検査，血圧・脈拍や眼科学的検査では臨床的に問題となる変動は認められず，本剤の長期投与における忍容性が確認できた．Weevaluatedtheintraocularpressure（IOP）-loweringefficacyandsafetyoftopical0.1％brimonidinetartratemonotherapyandacombinationof0.1％brimonidineandprostaglandin（PG）analoguesinpatientswithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension,overaperiodof52weeks.TheIOP-loweringeffectwasnotattenuatedthroughoutthelong-termadministrationperiod；brimonidinemonotherapyreducedtheIOPattroughandpeakby≧4mmHgand5mmHg,respectively.ThecombinationofbrimonidineandPGanaloguesmaintainedthe3mmHgIOPreductioninpatientswhohadbeenonPGmonotherapy；thisconfirmedtheadditiveeffectofbrimonidineandPG.Themostfrequentadversedrugreactionwasallergicconjunctivitis；however,brimonidinehadlimitedsystemiceffects.Aseriousadversereactionofvertigowasreportedinapatientreceivingcombinationbrimonidine-PGtherapy,thevertigoresolvedafterstudydrugdiscontinuation.Noclinicallysignificantchangeswereobservedinlaboratorytests,bloodpressure,pulseandophthalmologicalexamination；wethusconfirmedthelong-termtolerabilityofbrimonidine.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（5）：679.686,2012〕Keywords：ブリモニジン，長期安全性，緑内障，プロスタグランジン，併用治療．brimonidine,long-termsafety,glaucoma,prostaglandin,concomitantuse.はじめにブタイプに対する選択性が高い選択的a2アドレナリン受容ブリモニジン（図1）はa1アドレナリン受容体よりもa2体作動薬である．そのため本薬は，レーザー照射による一過アドレナリン受容体に高い親和性を示し，なかでもa2Aサ性の眼圧上昇を対象とした類薬のアプラクロニジン塩酸塩〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospital.TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（99）679 NHOHNH・HO2CCO2HNNNHHOHBr図1ブリモニジン酒石酸塩の構造式（p-アミノクロニジン）のような，a1アドレナリン受容体を介した散瞳や眼瞼後退が起こることはない1）．米国アラガン社は本薬の眼圧下降作用に着目し，1996年に保存剤として塩化ベンザルコニウム（BAK）を含有した0.2％製剤の緑内障治療薬ALPHAGANR点眼液の承認を取得した後，保存剤をこれまでのBAKから細胞毒性の少ない亜塩素酸ナトリウム（PURITER）に変更した0.15％製剤ALPHAGANRPの承認を2001年に，さらにはpHなどの製剤的な検討によりブリモニジン濃度を0.1％に下げた製剤の承認を2005年に取得するなど，全身および眼局所に対する安全性と忍容性に配慮した製剤改良を加えており，現在欧米をはじめとする84の国と地域で承認・販売されている．国内においては，米国で承認されたPURITER含有0.15％製剤の処方をベースに原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした二重盲検法による探索試験を実施し，0.1％製剤がプラセボに対して有意な眼圧下降を示すと同時に0.15％製剤と同等の臨床効果を示したことから，0.1％濃度を至適濃度として採択した．この0.1％製剤による第III相臨床試験では，チモロールを対照とした比較試験およびプロスタグランジン（PG）関連薬併用下でのプラセボとの比較試験により本剤の臨床的な位置付けと眼圧下降作用が検討されている．さらに，チモロールを対照とした臨床薬理試験では，高齢者の呼吸器系および循環器系に対する本剤の忍容性が検討されている．海外ではPURITER含有0.1％製剤の12カ月間点眼時の安全性は確認されているものの2），国内臨床試験の投与期間は4週間であることから，わが国においても長期点眼における安全性の検討が必要であると考え今回，原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象に，PURITER含有0.1％ブリモニジンの単剤（単剤群）およびPG関連薬で目標眼圧の維持が困難な症例に対する併用（PG併用群）による52週間の長期投与試験を実施し，本剤の有効性と安全性および忍容性を検討したので報告する．I方法1.治験実施期間および実施医療機関本治験は，試験開始に先立ちすべての実施医療機関の治験審査委員会で審議を受け，承認を得たうえで医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令などの関連規制法規を遵守し，2007年7月から2009年4月の間に表1に示す24680あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師山田眼科大谷地裕明慈眼会東光眼科秋葉真理子ふじた眼科クリニック藤田南都也大宮はまだ眼科濱田直紀まつお眼科クリニック松尾寛明醫会上野眼科医院木村泰朗済安堂お茶の水・井上眼科クリニック井上賢治みすまるのさと会アイ・ローズクリニック安達京善春会若葉眼科病院吉野啓蒔田眼科クリニック杉田美由紀むらまつ眼科医院村松知幸安間眼科安野雅恵，安間正子こうさか眼科高坂昌志北川眼科医院北川厚子創正会イワサキ眼科医院岩崎直樹尾上眼科医院尾上晋吾杉浦眼科杉浦寅男長田眼科肱黒和子ひかり会木村眼科内科病院木村亘松井医仁会大島眼科病院田中敏博かとう眼科医院加藤整明和会宮田眼科病院宮田和典陽幸会うのき眼科鵜木一彦湖崎会湖崎眼科湖崎淳施設で実施した．2.対象試験参加に先立ち文書による同意が得られ，原発開放隅角緑内障（POAG）または高眼圧症（OH）と診断された満20歳以上の男女の外来患者で，表2の採用基準に該当する患者を対象とした．3.治験薬および投与方法1mL中にブリモニジン酒石酸塩1.0mgおよび保存剤として亜塩素酸ナトリウム（PURITER）を含むブリモニジン点眼剤を1日2回（朝・夜），両眼に1滴ずつ52週間点眼した．PG併用群におけるPG関連薬の点眼時刻は，本試験参加前と同じ時間帯として治療を継続した．なお，ブリモニジンと同一時間帯にPG関連薬を点眼する場合は，ブリモニジン点眼後にPG関連薬を点眼した．4.Washout試験参加前に緑内障治療薬の前治療を受けていた被験者に対し，交感神経遮断薬，PG関連薬は4週間以上，副交感神経作動薬，炭酸脱水酵素阻害薬および交感神経作動薬は2週間以上，その他の緑内障治療薬は1週間以上のwashout期間を設けた．なお，PG併用群では，前治療のPG関連薬はwashoutせず，他剤とPG関連薬を併用していた場合は他剤のみをwashoutした．（100） 表2被験者の採用および除外基準おもな採用基準：単剤群1）両眼とも矯正視力が0.5以上2）両眼とも眼圧値が31.0mmHg以下3）原発開放隅角緑内障は，有効性評価対象眼の眼圧値が18.0mmHg以上4）高眼圧症は，有効性評価対象眼の眼圧値が22.0mmHg以上PG併用群1）両眼とも矯正視力が0.5以上2）両眼ともPG関連薬による治療期間が180日以上3）両眼ともPG関連薬併用下での眼圧値が31.0mmHg以下かつ有効性評価対象眼の眼圧値が16.0mmHg以上おもな除外基準：1）緑内障，高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する者3）肝障害，腎障害，うつ病，Laynaud病，閉塞性血栓血管炎，起立性低血圧，脳血管不全，冠血管不全，重篤な心血管系疾患などの循環不全を有する者4）a2刺激薬に重大な副作用の既往のある者5）a刺激薬，a遮断薬，b刺激薬，b遮断薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，アドレナリン増強作用を有する抗うつ薬，副腎皮質ステロイド薬の使用が必要な者6）高度の視野障害がある者7）コンタクトレンズの装用が必要な者8）圧平眼圧計による正確な眼圧の測定に支障をきたすと思われる角膜異常のある者9）内眼手術（緑内障に対するレーザー療法を含む），角膜屈折矯正手術，濾過手術および線維柱帯切開術の既往を有する者10）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験に適切でないと判断した者表3治験スケジュール時期項目スクリーニング投与開始4週間以内投与開始4週8週12週16，20週24週28週32，36，40，44週48週52週測定ポイント（時間）─702227022270222702背景因子調査●視力検査●t●●角膜・結膜・眼瞼所見shou●●◎○●●◎○●●●◎○●●眼圧検査●Wa○●●●◎○●●●◎○●●●◎○●●眼底検査●●●視野検査●●●血圧・脈拍数○●●●◎○●●●◎○●●●◎○●●臨床検査●●●有害事象●：単剤群およびPG併用群共通．◎：単剤群のみ．○：単剤群の7時間測定症例およびPG併用群のみ（単剤群の7時間値は同意が得られた患者のみ測定した）．5.検査・観察項目た．角膜所見の判定基準はAD分類3）を用い，結膜・眼瞼所検査および観察項目と試験スケジュールを表3に示す．見（結膜充血，結膜浮腫，眼瞼紅斑，眼瞼浮腫，結膜濾胞）眼圧はGoldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値とは4または5段階に程度分類し，結膜充血および結膜濾胞はして8：30.10：30の間に，点眼後は2時間値および7時標準写真を用いて判断した．眼底所見は検眼鏡などを用いて間値の測定を行った．なお，7時間値の測定は同意を得られ緑内障性異常の有無および陥凹/乳頭径比（C/D比）の垂直た被験者のみとした．視力検査は遠見視力表を用い，角膜・径を記録した．視野検査にはHumphrey視野計または結膜・眼瞼所見は無散瞳下で細隙灯顕微鏡を用いて観察しOctopus視野計を用いた．血圧・脈拍数は5分間安静後，座（101）あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012681 位の状態で測定した．臨床検査は血液学的検査および血液生化学的検査を三菱化学メディエンス（株）で実施した．当該治験薬との因果関係の有無にかかわらず，治験薬を点眼した被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない，疾病あるいはその徴候を有害事象として扱い，治験薬との因果関係が否定できない有害事象を副作用とした．6.併用薬および併用処置試験期間中は表2の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止した．7.評価方法および統計手法有効性の評価は，PerProtocolSet（PPS：治験実施計画書に適合した解析対象集団）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，治験薬投与前の眼圧に対する治験薬投与後の各観察日の平均眼圧変化値（0時間値と2時間値の平均値）とした．副次評価項目は，投与後の各観察日の平均眼圧値および平均眼圧変化率（0時間値と2時間値の平均値），投与後の各観察日の各測定時間の眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率（0時間値，2時間値，7時間値）とした．主要評価項目および副次評価項目の各観察日における要約統計量を算出し，投与後の推移を検討した．眼圧値は投与前後の推移について1標本t検定による群内比較を行った．有意水準は両側5％とし，解析ソフトはSASforWindowsRelease9.1.3Foundation（SASInstituteInc.）を用いた．安全性の評価は，試験期間中に一度でも薬剤の投与を受けた被験者を対象とし，有害事象，副作用，視力，角膜・結膜・眼瞼所見，眼底，視野，臨床検査，血圧および脈拍数を評価した．血圧および脈拍数は1標本t検定を用い，有意水3025201510眼圧値（mmHg）準両側5％で群内比較を行った．視力，角膜・結膜・眼瞼所見，視野，眼底および臨床検査は薬剤投与前後の推移を比較した．なお，バイタルサインあるいは臨床検査値の異常変動の定義としては，担当医が臨床上問題となる測定値あるいは検査値の変動と解釈した場合を指し，必ずしも基準範囲内から範囲外への変動・逸脱のみを指すものではないこととした．副作用については，発現した症状および所見ごとに発現率を算出した．II結果1.対象治験薬を投与した症例は単剤群98例（このうち47例が7表4被験者背景（PPS）項目単剤PG併用性別男4022女4224年齢（歳）.64473065.3516平均59.060.9緑内障診断名（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障（広義）4833高眼圧症3413眼局所の合併症無229有6037眼局所以外の合併症無196有6340012285204812162024283236404448520824480122852（週）：単剤：PG併用＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊0時間2時間7時間0,2時間平均（症例数）単剤8277746282793977757839747268697034624138383382777462PG併用464541344646─454444─4137393936─344646433746454134図2眼圧値の推移＊p＜0.05（投与前後の比較，1標本t検定）．0,2時間平均は0時間値と2時間値の平均値を示す．682あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（102） 時間値測定），PG併用群59例で，これらの症例はすべて安全性解析対象とした．PPS採用症例は単剤群82例（このうち41例が7時間値測定），PG併用群46例であった．PPSの被験者背景を表4に示す．2.有効性眼圧値の推移を図2に，眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移を表5に示す．主要評価項目の12週間後，28週間後，52週間後の平均眼圧変化値は，単剤群で投与開始前の眼圧22.0mmHgに対し.4.8mmHg，.4.7mmHg，.4.8mmHg，PG併用群は18.7mmHgに対し.3.1mmHg，.3.3mmHg，.2.7mmHgと，いずれも有意な下降が維持されていた．副次評価項目の平均眼圧値および平均眼圧変化率，各測定時点の眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率も主要評価と同様，単剤群およびPG併用群ともに投与開始前と比較して有意な下降を示した．3.安全性本試験で発現した有害事象は，単剤群68例（69.4％）194件，PG併用群44例（74.6％）127件で，このうち副作用は単剤群38例（38.8％）80件，PG併用群31例（52.5％）54件であった．おもな副作用は表6に示すようにアレルギー性結膜炎，眼瞼炎，点状角膜炎および結膜充血であった．これらの副作用のなかで，発現頻度の高かったアレルギー性結膜炎の要約を表7に示す．症状の程度は軽度または中等度で重篤なものはなかった．発症した32例のうち中止例は13例（単剤群7例，PG併用群6例），また14例（各群7例）は本剤投与開始時にアレルギー性結膜炎，アレルギー性鼻炎または花粉症の症状，所見を有していた．発症時期としては投与4週間後より散発し，投与13週.24週間後にピークを示した．その他の遅発性に発現した副作用としては，眼瞼炎，結膜充血および点状角膜炎が投与9週.52週間後にかけて散発的表5眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移観察日眼圧値（mmHg）眼圧変化値（mmHg）眼圧変化率（％）単剤PG併用単剤PG併用単剤PG併用0時間値と2時間値の平均値投与開始日22.0±2.718.7±2.0────12週間後17.2±2.7＊15.5±2.6＊.4.8±2.5.3.1±2.1.21.6±10.4.16.7±10.928週間後17.4±2.7＊15.3±2.1＊.4.7±2.8.3.3±1.9.20.7±11.3.17.6±10.152週間後16.8±2.8＊15.9±2.3＊.4.8±2.7.2.7±1.7.22.0±12.3.14.3±8.50時間値投与開始日22.5±2.719.0±1.8────12週間後18.3±2.8＊16.2±2.8＊.4.2±2.6.2.8±2.2.18.5±10.9.14.8±11.928週間後18.5±3.0＊16.2±2.4＊.4.2±3.1.2.7±2.1.17.9±12.3.14.4±11.252週間後17.9±3.2＊16.7±2.7＊.4.5±2.9.2.1±1.9.19.7±13.2.11.4±9.42時間値投与開始日21.4±3.218.4±2.4────4週間後17.3±2.6＊15.5±2.6＊.4.2±2.6.2.9±1.9.19.1±10.8.15.5±10.48週間後17.1±2.6＊─.4.8±3.1─.21.5±11.5─12週間後16.0±2.7＊14.9±2.6＊.5.4±3.0.3.5±2.5.24.3±12.5.18.5±12.116週間後16.6±2.9＊15.1±3.0＊.4.9±3.3.3.3±2.4.21.8±14.0.17.8±12.620週間後16.5±2.9＊14.9±2.6＊.5.0±3.0.3.3±2.4.22.6±13.3.17.7±12.524週間後16.6±2.9＊─.5.2±3.1─.23.4±11.7─28週間後16.4±2.6＊14.4±2.1＊.5.2±3.1.3.9±2.4.23.3±13.0.20.6±12.132週間後16.5±2.7＊15.3±2.6＊.5.1±2.9.2.9±2.8.22.8±12.0.15.2±16.636週間後16.0±2.9＊15.3±2.7＊.5.3±2.7.3.0±2.4.24.5±12.1.16.1±14.140週間後16.2±3.3＊15.2±2.7＊.5.1±3.0.3.1±2.5.23.4±14.7.16.3±14.044週間後16.1±3.1＊14.9±2.5＊.4.8±3.0.3.2±2.4.22.4±14.1.17.2±13.048週間後16.6±4.6＊─.4.9±4.0─.22.8±17.0─52週間後15.7±2.7＊15.2±2.2＊.5.2±3.0.3.2±2.1.24.0±14.4.16.9±11.17時間値投与開始日20.9±2.418.1±2.3────8週間後16.9±2.4＊16.0±2.5＊.4.0±2.6.2.1±2.1.18.7±11.6.11.3±11.024週間後17.0±2.4＊15.3±2.3＊.3.9±2.4.2.7±2.2.18.1±10.9.14.7±11.048週間後16.8±2.8＊15.9±2.1＊.4.0±2.0.2.0±1.9.19.2±10.4.10.6±10.3平均値±標準偏差，＊p＜0.05（投与前後の比較，1標本t検定）．（103）あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012683 表6副作用一覧治療群単剤PG併用安全性解析対象例数9859【MedDRA（Ver.10.0）PT】例数（％）件数例数（％）件数全体38（38.8）8031（52.5）54眼局所アレルギー性結膜炎18（18.4）2214（23.7）15眼瞼炎9（9.2）159（15.3）12点状角膜炎7（7.1）123（5.1）7結膜充血7（7.1）85（8.5）5結膜炎3（3.1）33（5.1）4霧視2（2.0）200アレルギー性眼瞼炎2（2.0）200結膜濾胞2（2.0）200結膜出血1（1.0）100眼乾燥1（1.0）11（1.7）1眼そう痒症1（1.0）100流涙増加1（1.0）200瞼板腺炎001（1.7）1眼の異常感001（1.7）1眼の異物感1（1.0）100眼刺激1（1.0）100眼瞼浮腫1（1.0）100眼以外接触性皮膚炎3（3.1）41（1.7）1頭痛002（3.4）2貧血001（1.7）1回転性めまい001（1.7）1皮膚乳頭腫001（1.7）1浮動性めまい1（1.0）11（1.7）1傾眠001（1.7）1丘疹1（1.0）100に発現した．副作用により治験薬の投与を中止した症例は30例（単剤群16例，PG併用群14例）で，アレルギー性結膜炎，眼瞼炎および結膜充血が主たる事象であったものの，治験薬投与中止後に，いずれも症状の消失あるいは寛解を確認した．重篤な副作用としてはPG併用群で1例，回転性めまいが発現したが，薬物療法により症状の回復を認めた．角膜・結膜・眼瞼所見，視力検査，視野検査および眼底検査に臨床上問題となる変動はなかった．また，臨床検査で治験薬との因果関係が否定されなかった異常変動として，単剤群で血中ビリルビン増加・抱合ビリルビン増加が1例2件，PG併用群でヘモグロビン減少・赤血球数減少が1例2件，血中ブドウ糖増加・血中トリグリセリド増加・血中尿酸増加が1例3件にみられたが，これらの事象はいずれも治療の対象となるものはなく，追跡調査により基準範囲内への回復または臨床的に問題とならないことが確認された．バイタルサインへの影響として血圧に対しては，単剤群およびPG併用群ともに収縮期血圧および拡張期血圧の統計学的に有意な低下が散見されたが，臨床的に問題となる血圧低684あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012表7アレルギー性結膜炎発症例の要約単剤PG併用計安全性解析対象例数9859157アレルギー性結膜炎発現例数181432継続11819中止7613アレルギー疾患の合併＊7714発現日.4週101.8週112.12週303.24週8513.36週235.48週257.52週101＊：アレルギー性結膜炎，アレルギー性鼻炎，花粉症．下を示した症例はなかった．脈拍数に対しては，単剤群の52週間後の0時間を除いて有意な低下はなかった．なお，単剤群の1例に有害事象として心拍数の増加が発現したが，治験薬との因果関係は否定された．III考察ブリモニジンの単剤投与12週後，28週後および52週後のいずれの時点でも，平均眼圧変化値として4.7mmHg以上，平均眼圧変化率で20％以上の眼圧下降を確認することができた．緑内障治療において目標眼圧を設定する際に，眼圧変化率で20％以上の眼圧下降が一つの基準と考えられることから4），臨床的にも単剤投与で意義のある眼圧下降効果を示すことができたと考える．また，12週後，28週後および52週後のいずれのトラフでも4mmHg以上の眼圧下降を示し，長期投与に際しても眼圧下降効果が減弱することなく，初期の眼圧下降効果を維持することが確認できた．さらに点眼7時間後までの日内眼圧下降効果の検討でも投与開始日に比べ統計学的に有意な眼圧下降を示し，1日を通じて安定した眼圧下降効果を有していた．バイタルサインに対しては血圧を低下させる傾向がみられたものの臨床上問題となるような変動もなく，脈拍数に及ぼす影響もみられなかったことから，呼吸器系や循環器系にリスクを抱えb遮断薬の投与が躊躇される症例や，PG関連薬の特異的な局所副作用が気になる症例に対しても，本剤の適応があると考えられた．また，PG関連薬による目標眼圧の維持が困難な症例に対して本剤は，PG関連薬との併用によりさらに眼圧変化値として3mmHgの追加効果を52週にわたって維持しており，その臨床的な意義は高いと考える．長期投与における安全性の面では，本試験で比較的頻度の高かった副作用はアレルギー性結膜炎であり，眼瞼炎などと同様に長期投与により発現頻度が高くなる傾向を示しアレルギーの関与が疑われた．アレルギー性結膜炎の副作用を発症（104） した32例中14例は本剤点眼前からアレルギーに起因する結膜炎や鼻炎，花粉症を合併しており，1年間の長期投与のなかでスギを含む花粉症の好発期にかかったことも要因の一つと考えられる．類薬のアドレナリンa2受容体作動薬であるアプラクロニジンやエピネフリンは長期投与により本剤より高頻度に重篤な局所アレルギーをひき起こすことが知られており，その主たるメカニズムは化合物のヒドロキノン様構造が酸化されて生じた中間体が生体成分のチオール基と共有結合しハプテン化されるためと考えられている5）．しかし，ブリモニジンはヒドロキノン様構造を持たず，実際にアプラクロニジンに対してアレルギー反応を示す患者にブリモニジンを投与しても交差反応は報告されていない6.8）．また，本剤はアプラクロニジンと同様にイミダゾリン環を有するが，イミダゾリン環がアレルギーを誘発したとの報告はなく，本剤の局所アレルギー発症機序は明らかではない．一方，本剤の単剤群とPG併用群のアレルギー性結膜炎の発症頻度や投与中止に至った症例の頻度に差はなく，本剤とPG関連薬との併用によりアレルギー反応が増加したり重症化に向かうものではなかった．アレルギー性結膜炎の副作用を発症した症例の半数以上は1年間の継続投与が可能であったが，長期投与に際しては留意すべき事象と考える．一方，本剤の製剤的な特徴として，含有している保存剤の違いがあげられる．緑内障治療薬に限らず点眼薬には，基本的に保存剤が含まれており，なかでもBAKはその安定性と防腐効力から多くの点眼薬で汎用されている．しかし，BAKは眼表面に対する細胞毒性を有し，その障害性はBAKの濃度と点眼回数に依存するため，長期投与や多剤併用を余儀なくされている緑内障患者に対するBAKの曝露量が問題となっている9）．ブリモニジンの保存剤は安定なオキシクロロ複合体の亜塩素酸ナトリウム（PURITER）である．亜塩素酸ナトリウムは細菌に取り込まれ，細菌の細胞壁の構成成分であるムラミン酸やタイコ酸などの酸性物質により二酸化塩素に変換され，そこから発生する二酸化塩素ラジカルが細菌の蛋白質や脂質を酸化，変性させて殺菌的に作用する10）．一方，水溶液中の亜塩素酸ナトリウムも酸性条件下になれば二酸化塩素を生成するものの11），本剤は製剤設計によりpHが安定な中性領域に維持されているため二酸化塩素はほとんど生成されない．また，亜塩素酸ナトリウムは点眼されると涙液成分と反応し，Na＋，Cl.，酸素や水などの涙液成分に分解されることから10），きわめて安全性の高い保存剤と考えられる．PURITERは哺乳類の細胞に対する毒性が低く12），培養ウサギ角膜上皮細胞およびヒト結膜上皮細胞を用いた細胞毒性の評価13）や点眼によるウサギ角膜および結膜へ障害性の検討により14），BAKよりも角結膜に与える影響が少ないことが示されている．保存剤が既存のBAKからPURITERに変更されたことで，角結膜に対する細胞毒性の軽減や他剤との併用によるBAKの曝露量の増加も回避することができるため，多剤併用を必要とする症例に対しても投与しやすい製剤といえる．保存剤以外の緑内障治療薬のリスクとして，ラタノプロスト15,16），チモロールなどのb遮断薬17），ジピベフリン18）などによる黄斑浮腫が報告されている．特に，エピネフリンを無水晶体眼の患者に長期連用した場合のアドレナリン黄斑症は以前から知られており，エピネフリン投与による内因性プロスタグランジンの上昇19）やアデニル酸シクラーゼの活性化とcyclicAMP（環状アデノシン一リン酸）の上昇20）に伴う血液網膜柵（BRB）の破綻による黄斑浮腫の発現が報告されている21）．今回の長期投与試験にも白内障術後の症例が単剤群に12例，PG併用群に6例含まれていたが，本剤に起因すると考えられる網膜浮腫あるいは黄斑浮腫に関連する副作用はなかった．逆に，ブリモニジンはcyclicAMP産生を抑制すること，糖尿病モデルにおいて黄斑浮腫誘発の主要因子であるVEGF（血管内皮増殖因子）の上昇およびBRBの破綻を阻害することが報告されており22），むしろ黄斑浮腫に対しては抑制的に作用する可能性が示唆されている．本剤の特異的な副作用として眼局所のアレルギーがあげられるものの，発現例の半数以上では継続投与が可能であり，また角結膜所見などの眼科学的検査および臨床検査から，臨床的使用における本剤の忍容性を確認することができた．バイタルサインについてはブリモニジンの点眼による血圧低下は，神経性循環調節中枢である延髄網様体の腹外側部あるいは孤束核の血管運動中枢のa2A受容体を介した血管拡張作用，あるいは交感神経中枢である脳幹外側網様核のイミダゾリン受容体を介した作用と考えられる．心血管系疾患や起立性低血圧のある患者の症状を悪化させる可能性はあるものの，今回の検討においては臨床的には忍容できる範囲の変動と考えられた．一方で，点眼によってもa2作動薬の全身投与時と同様のめまいや傾眠が現れる可能性もあり，危険を伴う作業に従事する場合には留意すべきと考える．緑内障は進行性の非可逆的な疾患であり，自覚症状のないままに視機能障害が徐々に進行するsilentdiseaseとして位置づけられる4）．現在，緑内障に対する唯一，エビデンスのある治療法は眼圧を下降させることであるが，最終的目標は網膜神経節細胞死や視神経軸索障害の進行抑制による視機能の維持管理といっても過言ではない．ブリモニジンはラット網膜神経節細胞モデルで緑内障視神経障害の本態である網膜神経節細胞死を抑制し23），さらに正常眼圧緑内障を対象とした臨床試験においてチモロールよりも視野障害の進行を有意に抑制することが示されている24）．本剤は眼圧下降作用のみならず神経保護作用の可能性を併せ持つ長期投与の可能な緑内障治療薬として，緑内障および高眼圧症患者における新たな選択肢の提供につながると考える．（105）あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012685 謝辞：本臨床研究にご参加いただきました諸施設諸先生方に深謝いたします．文献1）CantorLB：Theevolvingpharmacotherapeuticprofileofbrimonidine,ana2-adrenergicagonist,afterfouryearsofcontinuoususe.ExpertOpinPharmacother1：815-834,20002）CantorLB,SafyanE,LiuCCetal：Brimonidine-purite0.1％versusbrimonidine-purite0.15％twicedailyinglaucomaorocularhypertension：a12-monthrandomizedtrial.CurrMedResOpin24：2035-2043,20083）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19944）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第3版．日眼会誌116：3-46,20125）ThompsonCD,MacdonaldTL,GarstMEetal：Mechanismsofadrenergicagonistinducedallergybioactivationandantigenformation.ExpEyeRes64：767-773,19976）WilliamsGC,Orengo-NaniaS,GrossRL：Incidenceofbrimonidineallergyinpatientspreviouslyallergictoapraclonidine.JGlaucoma9：235-238,20007）ShinDH,GloverBK,ChaSCetal：Long-termbrimonidinetherapyinglaucomapatientswithapraclonidineallergy.AmJOphthalmol127：511-515,19998）GordonRN,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Lackofcross-reactiveallergicresponsetobrimonidineinpatientswithknownapraclonidineallergy.Eye（Lond）12：697700,19989）澤口昭一：抗緑内障点眼薬による眼障害．あたらしい眼科25：431-436,200810）NoeckerR：Effectsofcommonophthalmicpreservativesonocularhealth.AdvTher18：205-215,200111）AokiT,FujieK：FormationofchlorinedioxidefromchloritebyUVirradiation.ChemistryExpress7：609-612,199212）KatzLJ：Twelve-monthevaluationofbrimonidine-puriteversusbrimonidineinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma11：119-126,200213）IngramPR,PittAR,WilsonCGetal：AcomparisonoftheeffectsofocularpreservativesonmammalianandmicrobialATPandglutathionelevels.FreeRadicRes38：739-750,200414）NoeckerRJ,HerrygersLA,AnwaruddinR：Cornealandconjunctivalchangescausedbycommonlyusedglaucomamedications.Cornea23：490-496,200415）CallananD,FellmanRL,SavageJA：Latanoprost-associatedcystoidmacularedema.AmJOphthalmol126：134135,199816）AyyalaRS,CruzDA,MargoCEetal：Cystoidmacularedemaassociatedwithlatanoprostinaphakicandpseudophakiceyes.AmJOphthalmol126：602-604,199817）山下秀明，小林誉典，板垣隆ほか：b-遮断剤の長期点眼による眼底障害．臨眼38：621-626,198418）MehelasTJ,KollaritsCR,MartinWG：CystoidMacularedemapresumablyinducedbydipivefrinhydrochloride（Propine）.AmJOphthalmol94：682,198219）MiyakeK,ShirasawaE,HikitoMetal：SynthesisofprostaglandinEinrabbiteyeswithtopicallyappliedepinephrine.InvestOphthalmolVisSci29：332-334,198820）NeufeldAH,JampolLM,SearsML：Cyclic-AMPintheaqueoushumor：theeffectsofadrenergicagents.ExpEyeRes14：242-250,197221）SenHA,CanpochiaroPA：Stimulationofcyclicadenosinemonophosphateaccumulationcausesbreakdownoftheblood-retinalbarrier.InvestOphthalmolVisSci32：20062010,199122）KusariJ,ZhouSX,PadilloEetal：InhibitionofvitreoretinalVRGFelevationandblood-retinalbarrierbreakdowninstreptozotocin-induceddiabeticratsbybrimonidine.InvestOphthalmolVisSci51：1044-1051,201023）LeeKY,NakayamaM,AiharaMetal：Brimonidineisneuroprotectiveagainstglutamate-inducedneurotoxicity,oxidativestress,andhypoxiainpurifiedratretinalganglioncells.MolVis16：246-251,201024）KrupinT,LiebmannJM,GreenfieldDSetal；Low-PressureGlaucomaStudyGroup：Arandomizedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisualfunction：resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentStudy.AmJOphthalmol151：671-681,2011＊＊＊686あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（106）