あたらしい眼科

《第30回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科37（8）：980.984，2020c正常眼圧緑内障におけるプロスタグランジン関連薬単剤からカルテオロール塩酸塩・ラタノプロスト配合点眼液への切り替えにおける眼圧下降効果と安全性の検討多田香織＊1池田陽子＊2,3上野盛夫＊2森和彦＊2木下茂＊4外園千恵＊2＊1京都中部総合医療センター眼科＊2京都府立医科大学眼科学教室＊3御池眼科池田クリニック＊4京都府立医科大学感覚器未来医療学CShort-termSafetyandE.cacyofSwitchingfromMonotherapyProstaglandinAnaloguestoMikelunaCombinationOphthalmicSolutioninJapaneseNormal-tensionGlaucomaPatientsKaoriTada1）,YokoIkeda2,3）,MorioUeno2）,KazuhikoMori2）,ShigeruKinoshita4）andChieSotozono2）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoChubuMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,3）Oike-IkedaEyeClinic,4）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC正常眼圧緑内障患者におけるプロスタグランジン（PG）関連薬からカルテオロール塩酸塩・ラタノプロスト配合点眼液（ミケルナ，大塚製薬）への切り替え効果と安全性を検討した．PG関連薬単剤で加療中の正常眼圧緑内障患者C33例C33眼を対象に，点眼切り替え前，切り替え後C1カ月とC3カ月における眼圧および副作用を検討した．点眼液切り替え後C1カ月とC3カ月の眼圧はそれぞれC11.0±2.6CmmHgおよびC11.3±2.7CmmHgであり，切り替え前のC12.0±2.2CmmHgと比較していずれも有意に下降した（p＜0.05）．血圧は点眼液切り替え後C1カ月，脈拍はC1カ月後とC3カ月後時点で有意な低下（p＜0.05）を認めたが，経過観察期間において眼局所，全身副作用で点眼中止に至る症例はなかった．以上より，カルテオロール塩酸塩・ラタノプロスト配合点眼液は正常眼圧緑内障患者の治療強化に有効であり，副作用の少ない点眼液であることが確認された．CPurpose：ToCinvestigateCtheCsafetyCandCe.cacyCofCMikelunaCCombinationCOphthalmicSolution（OtsukaCPhar-maceuticalCo.）,CaClong-acting2％CcarteololChydrochlorideCandClatanoprost.xed-combination（CLFC）eye-dropCmedication,CinCJapaneseCnormalCtensionglaucoma（NTG）patientsCinCtheCclinicalCsetting.CMethods：ThisCstudyCinvolvedC33CeyesCofC33CNTGCpatientsCwhoCswitchedCfromCtopicalCprostaglandinCanaloguesCmonotherapyCtoCCLFCeyedrops.Intraocularpressure（IOP）,bloodpressure,andheartratewasmeasuredbeforetheinitiation（baseline）Candat1-and3-monthspostadministration,andassociatedadverseeventswereinvestigated.Results：MeanIOPatCbaselineCandCatC1-andC3-monthsCpost-administrationCwasC12±2.2CmmHg,C11±2.6CmmHg,CandC11.3±2.7CmmHg,respectively［signi.cantIOPreduction（p＜0.05）］.Bloodpressuredecreasedsigni.cantlyafter1month（p＜0.05）CandCheartCrateCafterC1CandC3months（p＜0.05）withoutCsubjectiveCsympotoms.CNoneCofCtheCpatientsCdiscontinuedCuseCdueCtoCadverseCdrugCreaction.CConclusion：CLFCCeyeCdropsCwereCfoundCe.ectiveCforCstrengtheningCtheCIOPCloweringe.ectwithasafeandwell-toleratedpro.leinNTGpatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）37（8）：980.984,C2020〕Keywords：カルテオロール，ラタノプロスト，配合点眼液，正常眼圧緑内障，眼圧．carteololhydrochloride,latanoprost,.xed-combination,normaltensionglaucoma（NTG）,intraocularpressure（IOP）.C〔別刷請求先〕多田香織：〒629-0197京都府南丹市八木町八木上野C25京都中部総合医療センター眼科Reprintrequests：KaoriTada,DepartmentofOphthalmology,KyotoChubuMedicalCenter,25Yagiueno,Yagi,Nantan,Kyoto629-0197JAPANC980（80）はじめに2017年C1月に世界に先駆けて日本で販売されたカルテオロール塩酸塩・ラタノプロスト配合点眼液（ミケルナ配合点眼液，大塚製薬．以下，CLFC）は，プロスタグランジン（PG）関連薬のラタノプロスト点眼液とC1日C1回のCb遮断薬であるカルテオロール塩酸塩C2％を配合した抗緑内障点眼液である．1日C1回製剤同士の組み合わせは世界初であり，かつCb遮断薬としてカルテオロール塩酸塩を含有していることから，眼圧下降効果に加え，眼底血流改善作用や内因性交感神経刺激作用（intrinsicsympathomimeticCactivity：ISA）も期待される．また，防腐剤としてベンザルコニウム塩酸塩（BAC）を含まず，角膜への障害が軽減される可能性がある．点眼液販売開始からC1年以上が経過したが，CLFCの眼圧下降効果に関する報告は調べる限りまだ少ない1,2）．今回は緑内障病型を正常眼圧緑内障に限定し，PG関連薬単剤からCLFCへの切り替えにおける眼圧下降効果と安全性について検討したので報告する．CI対象および方法京都府立医科大学および御池眼科池田クリニックに通院中の正常眼圧緑内障患者のうち，PG関連薬単剤からCCLFCに切り替え，治療強化を行ったC33例C33眼〔男性C7例，女性26例，平均年齢C62.9C±13.8歳（平均値C±標準偏差）（39.90歳）〕を対象とし，レトロスペクティブに評価を行った．本研究はヘルシンキ宣言の趣旨に則り，京都府立医科大学病院の倫理委員会の承諾を得て実施した．切り替え前，切り替え後C1，3カ月の眼圧をCGoldmann圧平眼圧計で測定し，眼圧下降効果を検討した．なおCCLFCの両眼処方例では右眼を対象とし，眼圧に影響を及ぼす可能性のある他剤と同時に開始した症例は除外した．緑内障病期を，静的視野検査では初期：meandeviation（MD）値≧C.6CdB，中期：C.6CdB＞MD値≧C.12CdB，後期：C.12CdB＞MD値，Goldmann動的視野検査では初期：I，II，中期：III，後期：IV，Vと定義し，対象の視野障害の程度を評価した．安全性については，切り替え前後の眼表面障害の程度，血圧と脈拍で評価を行った．眼表面障害の程度の評価はC33例中，前眼部写真での記録があるC29例（男性C5例，女性C24例，平均年齢C62.5C±13.2歳）を対象に行った．評価にはCrichtonら3）の用いた分類を使用し，結膜充血スコア：0＝none（normal），0.5＝trace（trace.ush,reddishpink），1＝moderate（brightCredcolor），3＝sever（deep,CbrightCdif-fuseredness），点状表層角膜症（super.cialCpunctaCkera-topathy：SPK）スコア：0＝none（no.ndings），0.5＝trace（1.5puncta），1＝mild（6.20puncta），3＝sever（tooCmanypunctatocount）とした．また従来，来院患者には院内の自動血圧計（健太郎CHBP-9020，OMRON，もしくはハートステイションCSMPV-5500，日本電工）を用いた安静時の収縮期/拡張期血圧，脈拍の測定を指示しており，点眼切り替え前後での測定値の変動を検討し安全性の評価を行った．統計学的検討は対応のあるCt検定を用いた．CII結果対象の内訳を表1に示す．切り替え前平均眼圧はC12.0C±2.2CmmHgと低値であった．対象の視野障害の程度について，33例中，静的視野検査で経過観察されていたC31例のCMD値の平均は.5.0±3.8CdB（C.0.4.C.12.7CdB）であり，Gold-mann動的視野検査で経過観察されていた残りC2例の湖崎分類はCIIbとCIVであった．対象の緑内障病期は初期：22例（66.7％），中期：8例（24.2％），後期：3例（9.1％）であった．切り替え前の眼表面障害の程度については，33例中，前眼部写真での記録があるC29例において結膜充血スコア：C0.4±0.2（0.0.5），SPKスコア：0.4C±0.6（0.2）であった（表2）．血圧は収縮期がC119.2C±16.8CmmHg，拡張期がC70.9C±12.1CmmHg，脈拍はC81.1C±17.1/分であった（表1）．切り替え前の使用薬剤の内訳はC33例中C32例がラタノプロスト点眼液（内C5例は防腐剤が添加されていないラタノプロスト表1点眼切り替え前の対象の内訳n年齢眼圧緑内障病期（％）血圧（mmHg）脈拍（/分）（男：女）（歳）（mmHg）初期中期後期収縮期拡張期33（7：26）C62.9±13.8C12±2.2C66.7C24.2C9.1C119.2±16.8C70.9±12.1C81.1±17.1C表2点眼切り替え前後の眼表面障害の変化n（男：女）年齢（歳）結膜充血スコアSPKスコア切り替え前切り替え後1カ月切り替え後3カ月切り替え前切り替え後1カ月切り替え後3カ月29（5：24）C62.5±13.2C0.4±0.2C0.5±0.1C0.5±0.1C0.4±0.6C0.4±0.6C0.3±0.516＊＊＊＊＊＊＊：p＜0.05NS：有意差なし＊＊＊NS12.0mmHg11.0mmHg11.3mmHg＊＊＊：p＜0.05NS：有意差なし：収縮期血圧：拡張期血圧：脈拍NS眼圧（mmHg）140切り替え前切り替え後切り替え後1カ月3カ月40図1眼圧の推移点眼切り替え後C1カ月，3カ月いずれの時点でも有意な眼圧下降が確認された．PF点眼液），1例がビマトプロスト点眼液からの切り替えであった．CLFCへ切り替え後C1，3カ月の眼圧はそれぞれC11.0±2.6CmmHgおよびC11.3C±2.69CmmHgであり，切り替え前のC12.0C±2.2CmmHgと比較し有意に下降した（p＜0.05）（図1）．検討したC29例の眼表面障害の程度について，切り替え後C1カ月とC3カ月の結膜充血スコアは変動なく両時点ともC0.5C±0.1（0.0.5）であり，切り替え前と有意差はみられなかった．SPKスコアは切り替え後1，3カ月でそれぞれC0.4C±0.6（0.2），0.3C±0.5（0.2）であり，切り替え前と切り替え後C1，3カ月，また切り替え後C1カ月とC3カ月で有意差はみられなかった（表2）．33例すべての症例で切り替えC3カ月目以降も点眼継続可能であった．また，切り替え前，切り替え後C1，3カ月における収縮期血圧はそれぞれC119.2C±16.8，114.6C±14.1，116.9C±15.0CmmHg，拡張期血圧はC70.9C±12.1，67.5C±11.3，69.3C±13.7CmmHg，脈拍はC81.1C±17.1，C75.0±12.1，73.1C±10.3/分であった．血圧は収縮期，拡張期ともに切り替え前と切り替え後C1カ月では有意差を認めたが（p＜0.05），切り替え前と切り替え後C3カ月では有意差を認めなかった．脈拍は切り替え前に対し，切り替え後C1，3カ月ともに有意差をもって下降した（p＜0.05）．切り替え後C1カ月とC3カ月の値に有意差はなかった（図2）．CIII考察今回の検討の結果，PG製剤単剤からの切り替えC33例中，32例がラタノプロスト点眼液からの切り替えであり，残りのC1例はビマトプロスト点眼液からの切り替え例であった．ラタノプロスト点眼液からの切り替えC32例で検討しても点眼切り替え前後の平均眼圧はほぼ変わりなく，点眼切り替え前，切り替え後1，3カ月の眼圧はそれぞれC12C±2.2CmmHg，C11±2.6CmmHg，11.3C±2.70CmmHgであった．Yamamotoら20201000切り替え前切り替え後切り替え後1カ月3カ月図2収縮期/拡張期血圧と脈拍の推移血圧は収縮期，拡張期ともに切り替え前と切り替え後C1カ月では有意差をもって下降したが，処方時と切り替え後C3カ月では有意差を認めなかった．脈拍は処方時に対し切り替え後C1カ月，3カ月ともに有意差をもって下降した．切り替え後C1カ月とC3カ月の間には有意差を認めなかった．は，CLFCの第CIII相臨床試験において，原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症の患者C118例を対象にC4週間のラタノプロスト点眼液単剤投与期間の後CCLFCに切り替えを行ったところ，8週間後の朝点眼前眼圧はC20.1CmmHgから17.2CmmHgまでC2.9CmmHg下降したと報告されている4）．このうち正常眼圧緑内障患者はC9例含まれておりC8週間で3.7CmmHgの下降を認めたと報告されているが，エントリー基準がC18CmmHg以上に設定されており，筆者らの検討よりベースライン眼圧が高値であり，それゆえに眼圧下降幅も大きかった可能性がある．また，今回の筆者らの検討においてビマトプロスト点眼液からの切り替え例がC1例含まれていた．ビマトプロスト点眼液はラタノプロスト点眼液など従来のCPG製剤と異なり，プロスタマイド受容体に作用することで強力な眼圧下降効果を持つCPG製剤である5）．ビマトプロスト点眼液とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合剤の眼圧下降効果を比較した過去の報告はいくつかあり，その効果を同等とするもの6）やビマトプロスト点眼液より配合剤のほうが優れているとするものもある7）．今回のC1例では，ビマトプロスト点眼液からの切り替え前，切り替え後C1，3カ月の眼圧はC14CmmHg，12CmmHg，11CmmHgであり，CLFCへ切り替えたことによりC20％以上の眼圧下降が得られた．PG製剤単剤からCPG/Cb配合剤への変更におけるメリットは，点眼本数，点眼回数を増やさずに治療強化でき，アドヒ120100血圧（mmHg）脈拍（/分）8060アランスの維持もしくは点眼切り替えによるアドヒアランスの向上が期待できる点である．また，配合剤では，点眼同士の間隔が不十分でC1剤目の点眼液がC2剤目にCwashoutされて効果が薄れてしまうという心配もない．これまで，国内で臨床使用可能となっているCPG/Cb配合剤の眼圧下降効果はいずれも，それぞれの併用群と比較して非劣性が示されている8,9）が，一方で配合剤のほうが劣っていたという報告もある10.12）．これまでのCPG/Cb配合剤に配合されているCb遮断薬はすべてC1日C2回点眼のチモロールであり，配合剤として1日C1回点眼となるとC1日当たりの投与量が減ってしまう．そのためもともとコンプライアンスが良好である患者においては，併用療法より配合剤治療のほうが眼圧下降効果が劣ってしまう可能性がある．今回使用したCCLFCではC1日C1回点眼のカルテオロールが配合されており，1日C1回の製剤同士を配合した点眼液は世界で初めてである．単剤からの治療強化においても併用療法からの変更においても安定した眼圧下降効果が期待できるとされている．CLFCは配合剤として，眼圧コントロール不十分な正常眼圧緑内障患者の治療強化に有用である可能性が示された．安全性において，まずCPG関連薬単剤からの切り替えによりラタノプロストにCb遮断薬としてカルテオロール塩酸塩の成分が追加されるため角膜障害性の増悪が懸念された．検討したC29例すべての症例で眼表面に関する副作用の悪化を認めず，全対象において切り替えC3カ月目以降も点眼継続可能であった．CLFCは防腐剤としてCBACを含まない製剤である．そのうえ，併用療法に比べ点眼回数減少に伴う防腐剤曝露機会の減少という配合剤のメリットも生かされ，CLFCはドライアイなどの眼表面疾患のある患者の治療強化にも有用と考える．また，カルテオロールは内因性交感神経刺激作用（intrinsicsympathomimeticactivity：ISA）をもつ非選択的Cb遮断薬で，チモロールに比べて循環器系や呼吸機能に及ぼす影響が小さいことが報告されている13）．今回，点眼切り替え前，切り替え後の収縮期/拡張期血圧，脈拍を測定しその変動を検討した．血圧は収縮期，拡張期ともに切り替え前と切り替え後C1カ月では有意差をもって低下した．切り替え前と切り替え後C3カ月では有意差を認めなかった．脈拍は切り替え前に対し，切り替え後1，3カ月ともに有意差をもって低下した．切り替え後C1カ月とC3カ月の間には有意差はなかった．Yamamotoらの報告4）でもラタノプロスト点眼液からの切り替え後C2カ月で血圧および脈拍の低下（下降幅：収縮期/拡張期血圧はC1.2/1.1CmmHg，脈拍はC1.8/分）を認めており，筆者らのC1カ月での下降幅（それぞれC4.9/3.4CmmHg，脈拍はC6.3/分）はCYamamotoらの報告より大きい値であった．今回検討した対象においては，これらのことが原因で体調不良をきたし点眼中止に至る症例はなく，最高齢の患者はC90歳であったが安全に使用できた．しかし，今回のようにCPG関連薬単剤からCPG/Cb配合剤への切り替えにおいては，常にCb遮断薬の全身性副作用の可能性を念頭におき，切り替え時には十分な問診を行い，切り替え後にも体調の変化がないかなどの確認が必要と考える．今回の検討における限界としては点眼時刻，各種パラメータ測定時刻，観察シーズンを対象間で統一できていないことがあげられ，季節変動や日内変動が影響している可能性がある．また今回はC3カ月という短期の報告であるため，今後はさらに長期にわたり評価を行っていく必要がある．CIV結論CLFCは正常眼圧緑内障患者の治療強化において有意な眼圧下降が得られる副作用の少ない点眼液であることが確認された．利益相反：木下茂：参天製薬【F】【P】，千寿製薬【F】【P】，大塚製薬【F】【P】，興和【F】【P】外園千恵：参天製薬【F】【P】森和彦：【P】池田陽子：【P】上野盛夫：【P】多田香織：【R】-II大塚製薬文献1）中牟田爽史ら：ラタノプロスト点眼液からラタノプロスト/カルテオロール塩酸塩配合点眼薬への変更．臨眼C73：729-735,C20192）良田浩氣，安樂礼子，石田恭子ほか：カルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼薬の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科36：1083-1086,C20193）CrichtonAC,VoldS,WilliamsJMetal：Oclarsurfacetol-erabilityCofCprostaglandinCanalogsCandCprostamidesCinCpatientswithglaucomaorocularhypertension.AdvTherC30：260-270,C20134）YamamotoCT,CIkegamiCT,CIshikawaCYCetal：RandomizedCcontrolled,CphaseC3CtrialsCofCcarteolol/latanoprostC.xedCcombinationinprimaryopen-angleglaucomaorhyperten-sion.AmJOphthalmolC171：35-46,C20165）SharifCNA,CWilliamsCGW,CKellyCR：BimatoprostCandCitsCfreeCacidCareCprostaglandinCFPCreceptorCagonists.CEurJPharmacolC432：211-213,C20016）RossettiL,KarabatsasCH,TopouzisFetal：ComparisonofCtheCe.ectsCofCbimatoprostCandC.xedCcombinationCofClatanoprostCandCtimololConCcircadianCintraocularCpressure.COphthalmologyC114：2244-2251,C20077）FacioAC,ReisAS,VidalKSetal：Acomparisonofbima-toprost0.03％versusthe.xed-combinationoflatanoprost0.005％CandCtimolol0.5％CinCadultCpatientsCwithCelevatedCintraocularpressure：anCeight-week,Crandomaized,Copen-labeltrial.JOculPharmacolTherC25：447-451,C20098）IgarashiR,ToganoT,SakaueYetal：E.ectonintraocu-larpressureofswitchingfromlatanoprostandtravoprostmonotherapytotimolol.xedcombinationsinpatientswithnormal-tensionCglaucoma.CJCOphthalmolC2014：720385,C20149）桑山泰明，DE-111共同試験グループ：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたオープンラベルによる長期投与試験．あたらしい眼科32：133-143,C201510）DiestelhorstM,LarssonL-I,EuropeanLatanoprostFixedCombinationCStudyGroup：AC12-weekCstudyCcomparingCtheC.xedCcombinationCofClatanoprostCandCtimololCwithCtheCconcomitantCuseCofCtheCindividualCcomponantsCinCpatientsCwithCopenCangleCglaucomaCandCocularChypertension.CBrJOphthalmolC88：199-203,C200411）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：E.cacyandsafetyofC.xedCcombinationCofCtravoprost0.004％/timolol0.5％CophthalmicCsolutionConceCdailyCforCopen-angleCglaucomaCandocularhypertension.AmJOphthalmolC140：242-250,C200512）WebersCA,BeckersHJ,ZeegersMPetal：TheintraocuC-larpressure-loweringe.ectofprostaglandinanalogscom-binedwithtopicalb-blockertherapy：asystematicreviewandmeta-analysis.OphthalmologyC117：2067-2074,C201013）NetlandPA,WeissHS,StewartWCetal：Cardiovasculare.ectsoftopicalcarteololhydrochlorideandtimololmale-ateinpatientswithocularhypertensionandprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmolC123：465-477,C1997＊＊＊

《第28回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科35（8）：1133.1138，2018c0.005％ラタノプロスト点眼液による正常眼視神経乳頭および脈絡膜循環の変化萩原蓉子小暮朗子小暮俊介高橋洋平江村純子竹下恵理飯田知弘東京女子医科大学眼科学教室ChangesinBloodFlowofOpticNerveHeadandChoroidby0.005％LatanoprostinHealthyEyesYokoHagiwara,AkikoKogure,ShunsukeKogure,YoheiTakahashi,JunkoEmura,EriTakeshitaandTomohiroIidaCDepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity目的：0.005％ラタノプロスト点眼液による正常眼視神経乳頭部および脈絡膜の血流動態に及ぼす影響を検討した．対象および方法：対象は健常人C14例C14眼．片眼にC0.005％ラタノプロストを点眼し，点眼前および点眼C2時間後に眼圧，血圧，眼灌流圧，またレーザースペックルフローグラフィー（LSFG）を用いて視神経乳頭部および黄斑部の血流値を測定した．結果：平均眼圧は，ラタノプロスト点眼前後でC14.7C±1.8CmmHgからC13.2C±1.9CmmHgへ有意に下降した（p＜0.01）．平均血圧および眼灌流圧は点眼前後で有意な変化がなかった．LSFGによる血流値は，ラタノプロスト点眼前後で，黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，MVおよびCMTすべの部位において有意に上昇した（それぞれ点眼前C10.9±4.1，23.0C±4.0，46.3C±9.2，12.7C±3.0から点眼後C11.3C±3.91，24.7C±3.5，49.9C±9.9，13.6C±3.0．すべてCp＜0.05）．眼灌流圧変化率と眼圧変化率には有意な相関を認めなかった．結論：0.005％ラタノプロスト点眼液は眼圧下降効果のみならず，眼圧非依存性の血流増加作用がある可能性が示唆された．CPurpose：WeCinvestigatedCchangesCinCbloodC.owCofCtheCopticCnerveChead（ONH）andCmaculaCafterCinstillationof0.005％latanoprostinnormaleyes.MaterialandMethod：In14eyesof14healthysubjects,intraocularpres-sure（IOP）,CbloodCpressure,CocularCperfusionCpressure（OPP）andCbloodC.owCvelocityCofCONHCandCmaculaCusingLSFGCwereCmeasuredCbeforeCandCatC2ChoursCafterCinstillationCofC0.005％Clatanoprost.CResults：MeanCintraocularCpressurereducedsigni.cantly,from14.7±1.8CmmHgto13.2±1.9CmmHg,2hoursafterlatanoprostinstillation（p＜0.01）C.MeanbloodpressureandOPPwerenotsigni.cantlychanged.MacularMBRandMA,MVandMTofONHincreasedCsigni.cantlyCinCallCareas（p＜0.05）C.CThereCwasCnoCsigni.cantCcorrelationCbetweenCchangesCinCOPPCandCIOP.CConclusion：ThisCstudyCfoundCthatC0.005％ClatanoprostCsigni.cantlyCreducedCintraocularCpressureCandCincreasedblood.ow2hoursafterinstillation.BecauseOPPwasunchanged,itissuggestedthatthesechangesinhemodynamicswereduetodirectvasodilativee.ectsof0.005％latanoprost.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（8）：1133.1138,C2018〕Keywords：ラタノプロスト，レーザースペックルフローグラフィー，視神経乳頭血流．latanoprost,ClaserCspeckleC.owgraphy,blood.owofopticnervehead.Cはじめに現在，緑内障に対するエビデンスに基づいた確実な治療法は眼圧下降であり，ベースラインからC30％の眼圧下降を目標に点眼治療を導入することがスタンダードとなっている1）．しかしながら，眼圧下降が十分であるにもかかわらず，視野障害が進行することがしばしば経験される．片頭痛，高血圧，視神経乳頭出血および視神経乳頭周囲網脈絡膜萎縮などの循環障害を起因とする病態が緑内障の視野進行における危険因子であることが報告されており2.8），緑内障治療薬に対しては，眼圧下降効果に加え眼循環に対する〔別刷請求先〕小暮朗子：〒162-8666東京都新宿区河田町C8-1東京女子医科大学眼科学教室Reprintrequests：AkikoKogure,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,8-1Kawada-cho,Shinjyu-ku,Tokyo162-8666,JAPAN作用が期待されている．ラタノプロストはプロスタグランジンCF2Caアナログで強力な眼圧下降効果を有する緑内障治療薬であり9），緑内障点眼薬の第一選択薬の一つである．ラタノプロスト点眼液の眼血流量に与える影響は，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加10.14）と，薬剤が末梢血管拡張作用を有する15）ことの二つが考えられるが観察期間が長期の投与例の既報告がほとんどであり，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加を示す結果であると推察されている．そこで今回筆者らは，ラタノプロストの点眼後早期における血流動態への影響を検討するために，LSFG-NAVIを用いて，0.005％ラタノプロスト点眼C2時間前後における視神経乳頭部および黄斑部の眼血流変化について血流解析を行った．CI対象および方法対象は，健常人ボランティアC14例C14眼，男性C5例，女性9例．平均年齢はC32.3C±9.2歳（25.48歳）である．対象眼の等価球面度数は，平均C.1.75±2.5ジオプトリー（D）（.3.75..0.75D）であった．高血圧症・糖尿病を含む重篤な全身合併症の既往，等価球面度数C.6D以下の近視，＋3D以上の遠視，眼疾患の既往のものは除外した．本研究は，本学倫理員会承認を得ており，すべての対象について本研究に関する目的と方法について十分な説明を行い，同意を得ている．0.005％ラタノプロストを点眼する眼を無作為に決定しラタノプロスト点眼群とし（コインによる左右眼ランダムサンプリング），他眼を対照群として生理食塩水を点眼した．点眼前と点眼C2時間後に眼圧，平均血圧，眼灌流圧およびLSFGによる血流値CMBR（meanblurrate）の測定を行った．眼圧，血流測定は点眼前後各C3回行い，平均値を用いた．それぞれ平均血圧＝（拡張期血圧）＋1/3（収縮期血圧C.拡張期血圧），眼灌流圧＝2/3×平均血圧.眼圧として算出した．LSFGによる血流測定部位は黄斑部と視神経乳頭部とした．黄斑部はCRubberCband（RB）を中心窩C150ピクセル四方に設置した．これは眼底では約C1Cmm四方の大きさであり脈絡膜循環を測定していることとなる．視神経乳頭部においては，MBRを乳頭内平均血流値CMA（meanCblurCrateCinCallarea），乳頭内組織領域平均血流値CMT（meanblurrateintissueCarea），乳頭内血管領域平均血流値CMV（meanCblurrateinvesselarea）に分類して測定を行った．統計には各群間（Mann-Whitney’sUtest），各項目（Wil-coxonCsigned-ranksCtest）の点眼前後の比較について検討し，また血流値変化と眼灌流圧変化との関連についてもCPearson’sCcorrelationCtestを用いて検討した（p＜0.05を有意とした）．CII結果平均血圧は，点眼前C85.0C±9.3CmmHg（93.128CmmHg），点眼後C85.3C±9.3CmmHg（89.132CmmHg）で有意な変化はみられなかった．平均眼圧はラタノプロスト点眼群において，点眼前C14.7C±1.8CmmHg（12.18CmmHg）から点眼後C13.2C±1.9CmmHg（10.16CmmHg）と有意に下降し（p＜0.01），平均変化率は.10.2％であった（図1）．対照群では点眼前C14.4C±2.0mmHg（11.17mmHg）から点眼後C13.8C±2.0CmmHg（10.17CmmHg）と有意な変化は認めなかった．平均眼灌流圧はラタノプロスト点眼群において，点眼前41.9C±5.9CmmHg（32.1.51.6mmHg），点眼後C43.6C±6.3CmmHg（32.5.52.5mmHg）であり（図1），対照群では点眼前C43.0C±7.7CmmHg（42.3.67.5CmmHg）から点眼後C43.9C±8.2CmmHg（43.3.69.7mmHg）といずれも有意な変化を認めなかった．血流値に関しては，黄斑部CMBRはラタノプロスト点眼群において，点眼前C10.9C±4.1（5.2.18.2），点眼後C11.3C±3.91（5.6.16.7）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋3.7％であった．対照群では点眼前C10.3C±3.4（5.2.15.8）から点眼後C10.5C±3.6（6.16.9）と有意な変化は認めなかった（図2）．視神経乳頭部において，MAは点眼前C23.0C±4.0（17.8.30.2），点眼後C24.7C±3.5（19.8.31.9）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.4％であった．対照群では点眼前C23.8C±4.7（18.1.33.8）から点眼後C24.5C±4.0（19.8.31.6）と有意な変化は認めなかった（図2）．MVでは点眼前C46.3C±9.2（30.5.63.9），点眼後C49.9C±9.9（34.4.58.1）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.8％であった．対照群では点眼前C45.6C±8.9（32.6.67.5）から点眼後C47.1C±8.9（34.7.73.5）と有意な変化は認めなかった（図2）．MTでは点眼前C12.7C±3.0（8.3.17.5），点眼後C13.6C±3.0（8.2.19.3）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.1％であった．対照群では点眼前C12.4C±3.3（6.6.18.9）から点眼後C12.7±3.0（8.3.18.6）と有意な変化は認めなかった（図2）．すなわちラタノプロスト点眼群においては，黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，視神経乳頭CMVおよび視神経乳頭CMTのすべての部位において有意な血流値の増加がみられた．眼灌流圧変化率と黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，視神経乳頭MVおよび視神経乳頭CMTにおいての血流値変化率では有意な相関を認めなかった（それぞれCr＝.0.30，＋0.19，＋0.05，すべてCp＝ns）．代表症例を示す（図3）．39歳，女性．この症例は，ラタノプロスト点眼前後で眼圧はC16CmmHgのままで眼圧下降を認めず，眼灌流圧は点眼前C42.5mmHgから点眼後C41.8mmHgとわずかに低下した．血流値は，黄斑部CMBRはC11からC13，視神経乳頭部CMAはC23.3からC28.1，MV4はC8.7点眼前■点眼後点眼前■点眼後20＊＊ns60nsns5015nsnsmmHgmmHg4010302010050ラタノプロスト点眼群生食点眼群生食点眼群図1平均眼圧・平均眼灌流圧の変化ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な眼圧下降を認めた（＊＊p＜0.01CWilcoxonCsigned-ranksCtest）．生食点眼群では有意な変化はなかった．両群ともに点眼C2時間後において平均眼灌流圧の有意な変化を認めなかった．C点眼前■点眼後点眼前■点眼後＊ns2030＊ns251520151050＊点眼前■点眼後ns点眼前■点眼後6020＊ns5015400ラタノプロスト点眼群生食点眼群ラタノプロスト点眼群生食点眼群図2黄斑MBR・視神経乳頭MA・視神経乳頭MV・視神経乳頭MTの変化ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な黄斑部CMBRの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMAの上昇を認めた（＊＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMVの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMTの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．105ラタノプロスト点眼眼生食点眼眼点眼前点眼C2時間後点眼前点眼C2時間後眼圧（mmHg）C16C16C16C16眼灌流圧（mmHg）C42.5C41.8C42.5C41.8黄斑CMBRC11.0C13.0C6.5C6.6視神経乳頭CMAC23.3C28.1C26.0C26.9視神経乳頭CMVC48.7C51.9C45.8C45.9視神経乳頭CMTC10.7C11.8C11.0C11.2図3代表症例における点眼前後の眼圧・眼灌流圧・眼血流の変化39歳，女性．ラタノプロスト点眼前後で，眼圧は両眼ともにC16CmmHgのままで眼圧下降を認めなかった．眼灌流圧は点眼前C42.5CmmHgからC41.8CmmHgとわずかに低下した．黄斑部CMBRはC11からC13，視神経乳頭部MAはC23.3からC28.1，MV4はC8.7からC51.9，MTはC10.7からC11.8と全部位で血流の増加を認めた．からC51.9，MTはC10.7からC11.8と全部位で血流の増加を認めた．つまり眼圧や眼灌流圧の変化に依存せずに血流が増加しているということが示唆された．CIII考按眼灌流圧が低いほど緑内障の有病率が高く16,17），進行も早い18.20）ことや，片頭痛2,3）および高血圧4）などの全身合併症や視神経乳頭出血5,6）および乳頭周囲網脈絡膜萎縮7,8）などの眼底所見が正常眼圧緑内障の進行における危険因子であることが報告されており，緑内障の発症および進行に血流要因が関与することが考えられている．そのため緑内障治療薬には，眼圧下降効果に加えて，眼循環に対する作用が期待されている．ラタノプロストは強力な眼圧下降効果を有するのみならず，網膜神経線維および節細胞のアポトーシスを抑制する神経保護作用を有する21）．ラタノプロスト点眼が眼血流におよぼす影響としては，眼血流が増加する報告10.13,22.28）と不変であるとする報告29.34）などさまざまな結果が報告されている．また，それらの対象が緑内障（POAG11,12,22.24,29,31），CNTG10,30）），緑内障疑い23），高眼圧症24,29,34）および正常症例13,25.28,32,33）などさまざまであり，血流測定部位（眼動脈24,29），網膜中心動脈12,24,31,34），視神経乳頭22,25.27,29,30,32,33），網膜22），脈絡膜13）），測定方法（カラードップラー12,24,26,29,31,34），CHeiderbergCRetinaCFlowmetry22,33），LSFG25,27,30,32））もさまざまである．本研究では，点眼前後の眼血流を，正常眼の黄斑部および視神経乳頭部においてCLSFGにより測定した．LSFGはわが国で開発された非侵襲的な血流解析装置で，一画角をC4秒間で走査することができる．得られた血流マップ上の任意の部位でCRBを設置し，該当部位の血流値を求める35）．近年では，病態解明のために有用となる血流波形解析ソフトが開発されており，これらを用いた報告が散見されている25,27,30,32）．LSFGによる血流計測は高い再現性をもち，眼底血流を任意の部位で観察することができる．ラタノプロスト点眼液の眼血流に与える影響は，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加10.14）と，薬剤が末梢血管拡張作用15）をもつことがあげられる．本研究では，ラタノプロスト点眼後に眼圧は有意に減少したが（p＜0.01），眼灌流圧には有意な変化はみられなかった．一方，血流値に関しては黄斑部，視神経乳頭全領域においてMBRは有意に上昇した（p＜0.05）．しかし，眼灌流圧変化率と血流値変化率には関連を認めず，眼圧下降による眼灌流圧の上昇に伴う変化が原因というよりも，薬剤の末梢血管拡張作用により血流の増加を示している可能性が考えられた．プロスタグランジンはアラキドン酸から生合成される生理活性物質の一つで，その代謝産物であるプロスタグランディンCF2CaはプロスタグランジンCI2を介して血管拡張作用を有する．Kimuraら21）の報告では，イヌの子宮動脈におけるプロスタグランジンの血管拡張作用発現時間は非常に早く，1.2分程度であると考えられている．本研究では，点眼後C2時間というわずかな時間内で血流が増加したという結果を得たが，これはプロスタグランジンの迅速な血管拡張作用によるものであると考えられた．その他のプロスタグランジン製剤による眼血流への影響についての報告もいくつか散見される．イソプロピルウノプロストン点眼において，牧本ら36）は，LSFGを使用し視神経乳頭部において眼血流が増加したと報告している．この報告では，1日C2回点眼をC21日間継続しており，長期点眼使用による眼圧下降に伴い眼灌流圧が上昇し，血流増加を呈したと推察している．一方，小蔦ら37）はイソプロピルウノプロストン点眼C3時間で視神経乳頭部および黄斑部の眼血流において有意に増加を示したが，6時間後では有意な変化がなく，本研究と同様に点眼後早期における薬剤の末梢血管拡張作用があることを示唆している．トラボプロスト11,24）やビマトロプロスト38）においても，カラードップラーでの計測により眼動脈血流が増加し，眼圧下降に伴う眼灌流圧上昇に伴う血流増加作用であると報告されている．緑内障をはじめとする眼底疾患における眼血流の把握においては，眼動脈よりも視神経乳頭および黄斑部血流動態を観察する必要性が高く，LSFGでの血流観察が適していると思われる．さらには，AOSLO（adaptiveCopticsCscan-ningClaserCopthalmoscopy）を用いた，タフルプロスト点眼後の黄斑部血流増加も報告されており，より緻密な黄斑部毛細血管の血流計測の有用性も注目されている39）．多くの既報告で，眼圧下降に伴う眼灌流圧上昇により眼血流が増加したと報告されていたが，本研究では，ラタノプロスト点眼後早期における眼血流増加は，眼灌流圧変化率と血流値変化率には関連を認めず，眼圧非依存性のプロスタグランジン末梢血管拡張作用による可能性があると考えられた．しかし，本研究は症例数が少なく，血流測定も点眼前および点眼C2時間後のC2点のみである．点眼前後における眼灌流圧の結果もデータのばらつきもあり，統計学的に結果が不十分である可能性も考えられる．今後はさらに測定点を増加し，より詳細な血流変化を検討する必要があると考える．本研究では，ラタノプロスト点眼後早期における眼血流増加は，眼圧非依存性のプロスタグランジン末梢血管拡張作用による可能性があり，この血流変化をCLSFGにより鋭敏に把握することができたと考えられた．利益相反：飯田知弘（カテゴリーCF：バイエル製薬，ノバルティスファーマ，ニデック，興和，キヤノン）文献1）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaCStudyCGroup：CThee.ectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentCofCnormal-tensionCglaucoma.CAmCJCOphthalmolC126：498-505,C19982）DranceCS,CAndersonCDR,CSchulzerCMCetCal：RiskCfactorsCforprogressionofvisual.eldabnormalitiesinnormal-ten-sionglaucoma.AmJOphthalmolC131：699-708,C20013）AndersonCDR：CollaborativeCnormalCtensionCglaucomaCstudy.CurrOpinOphthalmolC14：86-90,C20034）ErnestCPJ,CSchoutenCJS,CBeckersCHJCetCal：AnCevidence-basedreviewofprognosticfactorsforglaucomatousvisualC.eldprogression.OphthalmologyC120：512-519,C20135）BudenzDL,AndersonDR,FeuerWJetal：DetectionandprognosticCsigni.canceCofCopticCdiscChemorrhagesCduringCtheCOcularCHypertensionCTreatmentCStudy.COphthalmolo-gyC113：2137-2143,C20066）BengtssonB,LeskeMC,YangZetal：DischemorrhagesandCtreatmentCinCtheCearlyCmanifestCglaucomaCtrial.COph-thalmologyC115：2044-2048,C20087）AraieM,SekineM,SuzukiYetal：Factorscontributingtotheprogressionofvisual.elddamageineyeswithnor-mal-tensionCglaucoma.COphthalmologyC101：1440-1444,C19948）RockwoodEJ,AndersonDR：Acquiredperipapillarychang-esCandCprogressionCinCglaucoma.CGraefesCArchCClinCExpCOpthalmolC226：510-515,C19889）ZiaiCN,CDolanCJW,CKacereCRDCetCal：TheCe.ectsConCaque-ousCdynamicsCofCPhXA41,CaCnewCprostaglandinCF2CalphaCanalogue,CafterCtopicalCapplicationCinCnormalCandCocularChypertensiveChumanCeyes.CArchCOphthalmolC111：1351-1358,C199310）LiuCj,KoYC,ChengCYetal：E.ectoflatanoprost0.005％andbrimonidinetartrate0.2％onpulsatileocularblood.owCinCnormalCtensionCglaucoma.CBrCJCOphthalmolC86：C1236-1239,C200211）CardasciaCN,CVetrugnoCM,CTrabuccoCTCetCal：E.ectsCofCtravoprosteyedropsonintraocularpressureandpulsatileocularblood.ow：a180-day,randomized,double-maskedcomparisonCwithClatanoprostCeyeCdropsCinCpatientsCwithCopen-angleCglaucoma.CCurrCTherCResCClinCExpC64：389-400,C200312）ErkinCEF,CTarhanCS,CKayikciogluCORCetCal：E.ectsCofCbetaxololCandClatanoprostConCocularCbloodC.owCandCvisualC.eldsinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma.EurJOphthalmolC14：211-219,C200413）BoltzA,SchmidlD,WeigertGetal：E.ectoflatanoprostonCchoroidalCbloodC.owCregulationCinChealthyCsubjects.CInvestOphthalmolVisSciC52：4410-4415,C201114）VertrugnoCM,CCantatoreCF,CGiganteCGCetCal：Latanoprost0.005％CinCPOAG：e.ectsConCIOPCandCocularCbloodC.ow.CActaOphthalmolScandSupplC227：40-41,C199815）KimuraT,YoshidaY,TodaN：Mechanismsofrelaxationinducedbyprostaglandinsinisolatedcanineuterinearter-ies.AmJObsetGynecolC167：1409-1416,C199216）BonomiCL,CMarchiniCG,CMarra.aCMCetCal：VascularCriskfactorsforprimaryopenangleglaucoma：theEgna-Neu-marktStudy.OphthalmologyC107：1287-1293,C200717）TielschJM,KatzJ,SommerAetal：Hypertension,perfu-sionpressure,andprimaryopen-angleglaucoma.Apopu-lation-basedCassessment.CArchCOphthalmolC113：216-221,C199518）LeskeMC,Heijl,HymanLetal：Predictorsoflong-termprogressionintheearlymanifestglaucomatrial.Ophthal-mologyC114：1965-1972,C200719）FlammerJ,OrgulS,CostaVPetal：TheimpactofocularbloodC.owCinCglaucoma.CProgCRetinaCEyeCResC21：359-393,C200220）HarrisCA,CRechtmanCE,CSieskyCBCetCal：TheCroleCofCopticCnerveCbloodC.owCinCtheCpathogenesisCofCglaucoma.COph-thalmolClinNorthAmC18：345-353,C200521）NakanishiY,NakamuraM,MukunoHetal：Latanoprostrescuesretinalneuro-glialcellsfromapoptosisbyinhibit-ingCcaspase-3,CwhichCisCmediatedCbyCp44/p42Cmitogen-activatedCproteinCkinase.CExpCEyeCResC83：1108-1117,C200622）GherghelD,HoskingSL,Cunli.eIAetal：Eye.First-linetherapywithlatanoprost0.005％resultsinimprovedocu-larCcirculationCinCnewlyCdiagnosedCprimaryCopen-angleglaucomaCpatients：aCprospective,C6-month,Copen-labelCstudy.EyeC22：363-369,C200823）SponselWE,ParosG,TrigoYetal：Comparativee.ectsofClatanoprost（Xalatan）andCunoprostone（Rescula）inCpatientswithopen-angleglaucomaandsuspectedglauco-ma.AmJOphthalmolC134：552-559,C200224）KozCOG,COzsoyCA,CYarangumeliCACetCal：ComparisonCofCtheCe.ectsCofCtravoprost,ClatanoprostCandCbimatoprostConocularCcirculation：aC6-monthCclinicalCtrial.CActaCOphthal-molScandC85：838-843,C200725）IshiiK,TomidokoroA,NagaharaMetal：E.ectsoftopi-calClatanoprostConCopticCnerveCheadCcirculationCinCrabbits,Cmonkeys,CandChumans.CInvestCOphthalmolCVisCSciC42：C2957-2963,C200126）TamakiCY,CNagaharaCM,CAraieCMCetCal：TopicalClatano-prostCandCopticCnerveCheadCandCretinalCcirculationCinChumans.JOculPharmacolTherC17：403-411,C200127）廣石悟朗，廣石雄二郎，藤居仁ほか：ラタノプロスト点眼とイソプロピルウノプロストン点眼による正常人乳頭循環への影響．眼臨100：303-306,C200628）GeyerCO,CManCO,CWeintraubCMCetCal：AcuteCe.ectCofClatanoprostConCpulsatileCocularCbloodC.owCinCnormalCeyes.CAmJOphthalmolC131：198-202,C200129）NicolelaMT,BuckleyAR,WalmanBEetal：AcomparaC-tiveCstudyCofCtheCe.ectsCofCtimololCandClatanoprostConCblood.owvelocityoftheretrobulbarvessels.AmJOph-thalmolC122：784-789,C199630）SugiyamaCT,CKojimaCS,CIshidaCOCetCal：ChangesCinCopticCnerveCheadCbloodC.owCinducedCbyCtheCcombinedCtherapyCofClatanoprostCandCbetaCblockers.CActaCOphthalmolC87：C797-800,C200931）MartinezCA,CSanchezCM：ACcomparisonCofCtheCe.ectsCof0.005％ClatanoprostCandC.xedCcombinationCdorzolamide/CtimololConCretrobulbarChaemodynamicsCinCpreviouslyCuntreatedCglaucomaCpatients.CCurrCMedCResCOpinC22：C67-73,C200632）南雲日立，萩原直也，伊藤賢司ほか：ラタノプロスト点眼による夜間の眼血流量と眼圧の変化．臨眼C57：483-485,C200333）SeongCGJ,CLeeCHK,CHongCYJ：E.ectsCofC0.005％Clatano-prostConCopticCnerveCheadCandCperipapillaryCretinalCbloodC.ow.OphthalmologicaC213：355-359,C199934）AkarsuC,BilgiliYK,TanerPetal：Short-terme.ectoflatanoprostConCocularCcirculationCinCocularChypertension.CClinExpOphthalmolC32：373-377,C200435）小暮朗子：LaserCSpeckleCFlowgraphy．臨眼C69：1764-1773,C201536）牧本由紀子，杉山哲也，小蔦祥太ほか：イソプロピルウノプロストン長期点眼の網脈絡膜循環に及ぼす影響．日眼会誌104：39-43,C200037）小蔦祥太，杉山哲也，東郁郎ほか：イソプロピルウノプロストン点眼の人眼眼底末梢循環に及ぼす影響．日眼会誌C101：605-610,C199738）InanCUU,CErmisCSS,COrmanCACetCal：TheCcomparativeCcardiovascular,Cpulmonary,CocularCbloodC.ow,CandCocularChypotensivee.ectsoftopicaltravoprost,bimatoprost,bri-monidine,andbetaxolol.JOculPharmacolTherC20：293-310,C200439）IidaCY,CAkagiCT,CNakanishiCHCetCal：RetinalCbloodC.owCvelocityCchangeCinCparafovealCcapillaryCafterCtopicalCta.u-prostCtreatmentCinCeyesCwithCprimaryCopen-angleCglauco-ma.SciRepC7：5019,C2017＊＊＊

《第25回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科32（8）：1197.1200，2015c点眼補助具使用の有無による1日当り平均点眼使用量の差の検討森千浩＊1,2池田陽子＊1,2森和彦＊1中野恵美＊2津崎さつき＊2上野盛夫＊1丸山悠子＊1吉川晴菜＊1今井浩二郎＊1木下茂＊1＊1京都府立医科大学眼科学教室＊2御池眼科池田クリニックEvaluationoftheOne-Day-AmountChangeofEyeDropswithorwithouttheAssistanceoftheXal-EaseROcularHypotensiveDeliveryDeviceinGlaucomaPatientsYukihiroMori1）,YokoIkeda1,2）,KazuhikoMori1）,YoshimiNakano2）,SatsukiTsuzaki2）,MorioUeno1）Maruyama1）,HarunaYoshikawa1）,KojiroImai1）andShigeruKinoshita1）,Yuko1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）Oike-IkedaEyeClinic目的：緑内障患者が点眼補助具Xall-Ease（ザライーズ）を使用することで，点眼ミスの減少により1日当たりの平均点眼使用量が減少するか否かを検討する．対象および方法：対象は2012年6月.2014年4月に御池眼科池田クリニックおよび京都府立医科大学附属病院に通院中の緑内障患者のうち，ラタノプロスト点眼液またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を単剤使用中の98例のなかから，点眼困難を訴えた，または点眼困難の訴えはないがXall-Ease使用を希望した62例（男女比10：52，平均年齢70.6±10.8歳）．対象患者をランダムにXall-Ease先行群と後行群に分類した．1カ月ごとにXall-Ease使用あり，なしで点眼をしてもらい，それぞれ約1カ月後の受診時にボトルを回収し，使用前後の点眼ボトルの重さの差と使用日数から1日当たりの平均点眼使用量を算出した．先行群，後行群それぞれでXall-Ease使用前後での1日当たり平均点眼使用量についてWilcoxon符号順位和検定を用いて検定した．また先行，後行群ともに研究開始前，1カ月，2カ月の眼圧をアプラネーションで測定し，Xall-Ease使用のあり，なしにおける眼圧値を比較した．両眼が対象となる場合は利き腕側の片眼データを選択し，統計学的検討はMann-WhitneyU検定，Wilcoxon符号検定，c2検定を行った．結果：Xal-Easeの使用により1日当たりの平均点眼使用量が減少するわけではなく，眼圧にも影響はみられなかった．Inthisstudy,weevaluatedthe1-day-amount（1DA）changeofeyedropswithorwithouttheassistanceoftheXal-EaseR（XE）（Pfizer,NewYork,NY）eye-dropdeliverydeviceinglaucomapatients.Thisstudyinvolved62glaucomapatientswhousedlatanoprostoritsfixedcombinationeyedrops,andwhofeltthattheireye-dropadministrationproceduresweredifficultandagreedtousetheXEdevice.Thepatientswererandomlydividedintooneofthefollowingtwogroups：Group1：XEusedforthefirstmonthandnotusedforthesecondmonth,andGroup2：XEusagethereverseofGroup1.Eye-dropbottleweightsweremeasuredattheendofeachmonth.The1DAfromthechangeofbottleweightwasthencalculated.Afterexcludingdrop-outpatients,18patientsofGroup1and22patientsofGroup2（42patients）werefurtheranalyzedandthe1DAinbothgroupswerecompared.Thefindingsofthisstudyshowedsignificantdifferenceinthe1DAofEDwithorwithoutXE.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（8）：1197.1200,2015〕Keywords：緑内障，ザライーズ，ラタノプロスト，点眼液．glaucoma,Xal-Ease,latanoprost,eyedrops.はじめにとして，薬物療法（点眼）が広く用いられている．しかし，緑内障において視野障害進行予防のため唯一エビデンスの緑内障点眼治療は長期に及び，また点眼が適正に行えなけれある治療法は眼圧下降療法1,2）であり，その主たる治療手段ば期待される眼圧下降効果が得られないばかりか，不要な副〔別刷請求先〕森和彦：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学眼科学教室Reprintrequests：KazuhikoMori,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,KawaramachiHirokoji,Kamigyoku,Kyoto602-0841,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（131）1197図1Xal.EaseR本体作用3,4）を招く恐れがある．また，本来必要とされる滴下数以上に点眼薬を用いれば経済的な負担も問題となる．点眼薬を適正に眼の中に入れることは健常者であってもそれほど容易ではない．視機能が悪い場合，あるいは高齢者であったり，疾患により手の動きが不自由であったりした場合はなおさら困難5.7）になる．にもかかわらずその点眼困難な患者の存在割合，ならびに点眼補助具の有用性についての検討は十分なされていない．そこで筆者らが着目したのがXal-Ease（ザライーズ，図1）である．Xal-EaseRはラタノプロスト点眼薬の点眼補助具として開発され8,9），希望者および適応者に非売品として企業より無償で提供されている．今回はこのXal-EaseRを緑内障患者が使用することで点眼ミスの減少により1日当たりの平均点眼使用量が減少するか否かを検討した．I対象および方法対象は2012年6月.2014年4月に御池眼科池田クリニックおよび京都府立医科大学附属病院に通院中の緑内障患者のうち，ラタノプロスト点眼液またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を単剤使用中の98例のなかから，点眼困難を訴えた，または点眼困難の訴えはないがXal-EaseR使用を希望した患者全62例である．男女比は10：52，平均年齢は70.6±10.8歳であった．今回の研究を実施する前段階として，ラタノプロスト点眼液またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を単剤使用している患者に，日々の点眼で困難を感じているかどうかアンケートにて回答してもらった．このうち困難と感じている患者，または困難と感じていないがXal-EaseRを使用してみてもよいと回答した患者に本研究の趣旨を説明し，書面による承諾を得た患者について，今回の研究を行った．対象患者をランダムにXal-EaseR先行群と後行群に分類し，またXal-EaseRの使用法は実際にそれを用いて説明した．1カ月1198あたらしい眼科Vol.32，No.8，2015ごとにXal-EaseR使用あり，なしで点眼をしてもらい，それぞれ約1カ月後の受診時にボトルを回収し，使用前後の点眼ボトルの重さの差と使用日数から1日当たりの平均点眼使用量を算出した．先行群，後行群それぞれでXal-EaseR使用前後での1日当たり平均点眼使用量についてWilcoxon符号順位和検定を用いて検定した．先行群，後行群ともに研究開始前，1カ月，2カ月においての眼圧をアプラネーションで測定し，使用のあり，なしにおける眼圧値を比較した．両眼が対象となる場合は利き腕側の片眼データを選択した．両眼使用の場合は点眼使用量を二分して片眼の使用量として解析した．統計学的検討はMann-WhitneyU検定，Wilcoxon符号検定，c2検定を行った．II結果点眼困難に関するアンケートを行った98例（図2）では，困難と感じている患者は全体の29％で，点眼を困難と感じる割合は50歳代以下でも50歳代以上でもおよそ28％と同等であった．ドロップアウト症例を除いた解析対象は40例40眼（男女比8：32，平均年齢70.6±10.4歳），先行群18例18眼，後行群22例22眼であった（表1）．先行群と後行群において男女比（c2検定），年齢（Mann-WhitneyU検定）ともに有意差はなかった．次に各群の1日点眼使用量を検討したが，先行群（Xal-EaseRあり36.7±11.1，なし46.9±32.5μl），後行群（Xal-EaseRなし33.1±13.1，あり48.9±35.0μl）もXal-EaseR使用前後で有意差はなかった（Wilcoxon符号検定，図3）．また，Xal-EaseR使用により1日の点眼量が15μL以上増えた症例8例（男女比2：6，平均年齢74.4±9.1歳）は，Xal-EaseR使用の有無で差がない症例31例（男女比6：25，平均年齢68.0±10.7歳）と比較して有意に高齢であった（Mann-WhitneyU検定，p＜0.05，表2）．先行群でのXal-EaseR使用前，使用あり，使用なしでの眼圧は，12.5±2.5，11.8±2.6，11.8±2.3mmHgで，後行群でのXal-EaseR使用前，使用なし，使用ありでの眼圧は10.5±2.9，10.2±2.1，10.3±2.5mmHgであった．先行群も後行群もXal-EaseR使用前後で眼圧経過に有意差はなかった（Wilcoxon符号検定，図4）．研究終了後，Xal-EaseRの使用感についてアンケートを行ったが，Xal-EaseRを使用してみて良かった，今後も使用したいと答えた患者は全体の11例（27％）であった．使用しないほうが良いと答えた患者は全体の22例（55％）であった．また，変わらなかったと答えた患者は6例（15％）であった（図5）．III考按今回の研究において50歳代未満と60歳以上に分けた場合，点眼困難を感じる割合は同等の28％であったことから，年齢に関係なく困難と感じる割合が一定に存在することが明（132）％10010028例29％70例71％8060■点眼困難と感じている40■点眼困難と感じていない20020～50歳代60～80歳代A：点眼困難者の割合B：年代別点眼困難者の割合図2点眼困難者の割合若い世代と高齢の世代で点眼困難を感じる割合は28％と同等であった．200.0180.0μlXal-Ease使用先行群μlXal-Ease使用後行群160.0100100140.040.0202020.00.0000.050.0100.0150.0200.0XE使用ありXE使用なしXE使用なしXE使用ありXE使用なしA：Xaｌ-Ease使用者の1日点眼使用量B：各群の1日使用量図3Xal.Ease使用先行群と後行群の1日使用量先行群および後行群においてXal-Ease使用前後で1日の点眼使用量に有意差を認めなかった（Wilcoxon符号検定）．表1解析対象症例の背景表2Xal.Ease使用によって1日点眼量が増減した症例80XE使用有120.0100.080.060.06040n男女比平均年齢（歳）点眼使用歴（月）先行群186/1267.7±11.56.3±6.6後行群222/2073.0±9.13.6±7.9先行群と後行群において男女比（c2検定），年齢（Mann-WhitneyU検定）に有意差は認めなかった．らかになった．ラタノプロストをはじめとするプロスタグラn年齢（歳）男女比XE使用の有無で差なし（1日±15μl以内）3168.0±10.76：25XE使用で1日使用量増加（1日15μl以上）874.4±9.12：6XE使用で1日使用量減少（1日15μl以上）1620：1ンジン系の緑内障点眼薬は，点眼液により眼瞼周辺の色素沈着を発現することが報告10）されている．点眼容器から滴下される1滴量は，結膜.に保持可能な容量である30μl程度11）だが，今回の1日の点眼使用量は平均33.1.48.9μlであり，患者は1回1滴で点眼を行えていない可能性が示唆された．Xal-EaseRを使用することにより1日の使用量が15μl以上増えた症例は，使用量の変化がない症例（±15μl以内）と比較して有意に高齢であった．Xal-EaseRを用いても，設定どおり1滴だけ滴下することが高齢者ではむずかしい可能性が示唆された．Xal-Ease使用により1日の点眼量が15μl以上増えた症例はXal-Ease使用の有無で差がない症例と比較して有意に高齢であった（Mann-WhitneyU検定，p＜0.05）今回の結果から，点眼補助具は必ずしも1日の点眼量を節約できるものではなく，眼圧にも影響を与えるものではないことが判明した．筆者らの研究ではXal-EaseR使用対象を点眼困難者のみに限っておらず，そのために使用しないほうが良いと回答した割合が高くなったと考えられる．しかしながら，それでも3割近くの患者が点眼補助具を使用して良かったと感じており，引き続いての使用を希望した．これらの（133）あたらしい眼科Vol.32，No.8，20151199Xal-Ease使用先行群Xal-Ease使用後行群1616141410.610.310.91212眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）12.211.811.8220XE使用前XE使用ありXE使用なしXE使用前XE使用ありXE使用なし0図4Xal.Ease使用先行群と後行群のXal.Ease使用有/無による眼圧変動経過先行群も後行群もXal-Ease使用前後で1日の点眼使用量に有意差は認めなかった（Wilcoxon符号検定）．1例3％6例15％利益相反：利益相反公表基準に該当なし101088664411例27％22例55％■良かった文献■悪かった■変わらない1）HeijlA,LeskeMC,BengtssonB,etal：Reductionof■無回答図5Xal.Easeの使用感アンケートXal-Easeを使用して良かった症例は使用しないほうが良かった症例より多かった．患者においてはXal-EaseRが日々の点眼の助けとなり，点眼アドヒアランスを高める一助になっていると考えられた．今回結果としては提出していないが，今後Xal-EaseRを使用したいと答えた患者と，使用しないほうがいい，あるいは使用してもしなくても同じであったと答えた患者を二群に分けて，Xal-EaseRを使用した場合と使用しなかった日の点眼使用量および眼圧を検定したが，どの項目も2群間で有意差を認めなかった（Mann-WhitneyU検定）．また，今後XalEaseRを使用したいと答えた患者のうち，そして使用しないほうがいいと答えたか使用してもしなくても同じであったという患者のなかでそれぞれXal-EaseRを使用した日と使用しなかった日の点眼使用量および眼圧の検定を行ったが，すべて有意差は認めなかった（Wilcoxon符号検定，対応のあるt検定）．Xal-EaseRを使用したほうが良いと答えた患者の1日の点眼使用量が減少したり，平均眼圧が低いという傾向は認めなかった．現在はこのXal-EaseR以外に他の企業からも点眼補助具が供与または販売されている．患者から点眼困難の要望や訴えがあった場合はXal-EaseRを含め，情報提供できることが望ましい．intraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20022）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19983）JohnstoneMA：Hypertrichosisandincreasedpigmentationofeyelashesandadjacenthairintheregionoftheipsilateraleyelidsofpatientstreatedwithunilateraltopicallatanoprost.AmJOphthalmol124：544-547,19974）SchloteT：Side-effectsandriskprofileoflatanoprost0.005％（Xalatan）.Ophthalmologe99：724-729,20025）大味和恵，黒田正子，竹内美陽ほか：老年性白内障患者の点眼指導後の自立に影響を及ぼす要因．日本看護学会論文集成人看護II33：159-161,20036）宮田美智子，稲田初穂，川口美香ほか：老人の自己点眼の優劣に関する因子の検討．日本看護学会集録老人看護26：40-43,19957）相良有美，福永智美，有賀真紀子：自己点眼の技術習得に関する患者の因子．日本看護学会集録看護総合23：201204,19928）NordmannJP,BaudouinC,BronAetal：Xal-Ease：impactofanocularhypotensivedeliverydeviceoneaseofeyedropadministration,patientcompliance,andsatisfaction.EurJOphthalmol19：949-956,20099）SemesL,ShaikhAS：EvaluationoftheXal-Easelatanoprostdeliverysystem.Optometry78：30-33,200710）GriersonI,JonssonM,CracknellK：Latanoprostandpigmentation.JpnJOphthalmol48：602-612,200411）大橋祐一：点眼薬の眼組織内移行およびドラッグデリバリーシステム．点眼薬―常識と非常識―，眼科NewInsight第2巻，p27-28，メジカルビュー社，19961200あたらしい眼科Vol.32，No.8，2015（134）

《原著》あたらしい眼科32（3）：425.428，2015cカルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果および安全性の比較内田英哉＊1鵜木一彦＊2山林茂樹＊3岩瀬愛子＊4＊1内田眼科＊2うのき眼科＊3山林眼科＊4たじみ岩瀬眼科ComparisonofOcularHypotensiveEffectandSafetyBetweentheUnfixedCombinationofLong-ActingCarteolol2％HydrochlorideAddedtoLatanoprost0.005％andtheFixedCombinationOphthalmicSolutionofLatanoprost0.005％/TimololMaleate0.5％HideyaUchida1）,KazuhikoUnoki2）,ShigekiYamabayashi3）andAikoIwase4）1）UchidaEyeClinic,2）UnokiEyeClinic,3）YamabayashiEyeClinic,4）TajimiIwaseEyeClinicカルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用と，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果および安全性を比較検討した．ラタノプロスト点眼が4週以上単剤投与され，効果不十分な原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者44例44眼に対し，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液併用群（22眼）またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液切り替え群（22眼）に振り分け，眼圧下降効果および副作用を検討した．点眼変更後4週および8週後の併用群と配合剤群は，変更前に比べ有意な眼圧下降（p＜0.0001）を示し，眼圧下降効果に両群間での差はなかった（p＝0.054，p＝1.000）．点眼時眼刺激感は配合剤群で多かった．カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液と同等の眼圧下降効果が得られ，忍容性に優れていた．Inthisstudy,wecomparedtheintraocularpressure（IOP）reductionandsafetybetweenlong-actingcarteolol2％hydrochloride（LA）addedtolatanoprost0.005％（Lat）andthefixedcombinationophthalmicsolutionofLat/Timololmaleate0.5％.Forty-foureyesof44patientswithopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhohadaninsufficientresponsetoLatmonotherapywereenrolled.IOPreductionaswellasgeneralandtopicalsideeffectswerecomparedbetweentheunfixedcombinationgroup（22eyes）andthefixedcombinationgroup（22eyes）.SignificantIOPreductionwasobservedinalleyesofbothgroupsatthe4-and8-weekfollow-upperiodsafterswitchingtherapy（p＜0.0001）.NostatisticallysignificantdifferencesinIOPreductionwerefoundbetweenthetwogroups（p＝0.054and1.000,respectively）.Eyesurfaceirritationwasmorefrequentlyobservedinthefixedcombinationgroup.ThefindingsofthisstudyshowedthatIOPreductionintheunfixedcombinationgroupwassimilartothatinthefixedcombinationgroup,yetwithlesssideeffects.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：425.428,2015〕Keywords：ラタノプロスト，カルテオロール，配合剤，眼圧，刺激感．latanoprost,carteolol,fixedcombinationophthalmicsolution,intraocularpressure,irritation.はじめになり，点眼薬への反応，あるいは個人の背景因子など多様化緑内障疫学調査（多治見スタディ）1）より，わが国の40歳することが想像される．以上の20人に1人は緑内障であり，その9割が未治療であ緑内障診療ガイドライン2）では，薬剤による眼圧下降治療ると報告されている．今後，点眼治療を要する患者数は多くは単剤（単薬）から開始し，眼圧下降が不十分な場合に作用〔別刷請求先〕内田英哉：〒500-8879岐阜市徹明通4-18内田眼科Reprintrequests：HideyaUchida,M.D.,UchidaEyeClinic,4-18Tetsumei-dori,Gifu-shi,Gifu500-8879,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（115）425機序の異なる薬剤による多剤併用療法を行うことを推奨しており，上記の多彩さのなかでは，追加眼圧下降効果とともに副作用に留意する必要がある．こうした，点眼治療薬の選択には多くの組み合わせが必要である．一方，わが国でも，アドヒアランスの向上を目的とした配合剤が発売され，多剤併用療法時の選択肢として広く臨床使用されている．しかし，配合剤に含まれる有効成分は併用で使用される場合と比べて，1日当たりの点眼回数が少ない場合もあり，眼圧下降作用が併用療法に比べるとやや劣るという報告3.5）もある．さらに，bブロッカー点眼薬を含有する配合薬は，現時点ですべてチモロールが使用されており，その選択は限定されている．カルテオロール塩酸塩持続性点眼液は2007年の発売以来，広く臨床応用されている1日1回点眼のb遮断薬である．単剤使用のみならず，プロスタグランジン製剤で効果不十分な場合にカルテオロール塩酸塩持続製剤により併用治療されるケースは多く，併用投与時の眼圧下降効果を検討した報告6.8）はあるが，配合剤と比較検討した報告はない．今回，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を比較対照として，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液併用時の眼圧下降作用，眼刺激症状，全身的副作用を評価した．I対象および方法本臨床研究は，多施設共同オープンラベル試験として2012年12月.2013年5月に，表1に示す4施設において，北町診療所倫理審査委員会（東京都武蔵野市）にて実施前に審査を行い承認を得た研究実施計画書を用いて実施された．対象は，4週間以上のラタノプロスト点眼液（商品名：キサラタンR点眼液0.005％，1日1回夜点眼）（以下，Lat）単独治療を行ったにもかかわらず，主治医が目標眼圧に達していないと判断した眼圧15mmHg以上29mmHg以下の，広義原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者である．研究参加については文書で同意を得た．眼圧下降効果不十分症例に対する点眼治療の変更としては，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液（商品名：ミケランRLA点眼液2％，1日1回朝点眼）（以下，LA）の併用（併用群），またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（商品名：ザラカムR配合点眼液，表1試験参加施設および試験責任医師一覧医療機関名試験責任医師たじみ岩瀬眼科岩瀬愛子山林眼科山林茂樹うのき眼科鵜木一彦内田眼科内田英哉1日1回夜点眼）（以下，Lat/Tim）へ切り替え（配合剤群）のいずれかに無作為に割り付け（中央割付），4週後，8週後に経過観察を行った．なお，6カ月以内に白内障手術を含む内眼手術，レーザー線維柱帯形成術もしくは線維柱帯切開術，角膜屈折矯正手術の既往がある患者，また線維柱帯切除術などの濾過手術の既往がある患者などは対象から除外した．点眼変更時，点眼4週後，点眼8週後には，眼圧，脈拍，血圧の測定および点眼時刺激感についてアンケートを実施した．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用いて午前中（原則として同一時間帯）に測定を行い，3回測定した平均値を評価に用いた．ただし，併用群においては検査日当日の朝はLAを点眼せずに来院させ，眼圧測定後LAを1回1滴点眼し，点眼2時間後に再度眼圧測定を行い，それぞれ眼圧下降効果のトラフ値およびピーク値として評価した．また，併用群の脈拍数および血圧もLAの点眼前後で2回測定を行った．点眼時刺激感については，「なし」「少ししみる」「しみる」「かなりしみる」の4段階で評価し(，)た．解析眼は，眼(，)圧の高い(，)ほうの眼，同一の場合は右眼とした．点眼変更時の各群間での眼圧の比較はKruskal-Wallisの検定により評価した．4週後，8週後各測定点の併用群（トラフ値・ピーク値）と配合剤群の眼圧値の比較には，Bonferroniによる多重性の調整を行った共分散分析を用いた．また，各群での点眼変更前と変更後4週後，8週後の眼圧比較には，多重性を考慮したSteel検定を用いた．眼刺激感は，観察期間中の最大スコアを用いWilcoxon順位和検定で比較し，血圧および脈拍数はStudentt検定を用いた．被験者の背景因子に関しては，Fisherの直接確率検定またはt検定を用いた．II結果本研究にエントリーされた44例44眼（原発開放隅角緑内障27例27眼，正常眼圧緑内障11例11眼，高眼圧症6例6眼，男性22例22眼，女性22例22眼，年齢41.80歳）のうち，併用群は22例22眼，配合剤群は22例22眼で，全例を解析対象とした．性別，年齢，病型，眼合併症，眼手術歴，全身合併症および薬物アレルギーの各項目において，両群間で有意差は認められなかった．眼圧の推移を図1に示す．点眼変更前の眼圧は，併用群が18.2±1.5mmHg（平均±標準誤差偏差），配合剤群が17.7±1.9mmHgであり，両群間に有意差は認められなかった（p＝0.412）．併用群，配合剤群とも点眼治療変更前と比較して変更後4週後，8週後は，すべての測定時点において眼圧が有意に下降していた（p＜0.0001）．点眼治療変更後，併用群において4週後の朝点眼前の眼圧は，15.8±1.5mmHg，配合剤群では14.4±2.1mmHgであり，配合剤群と併用群トラフ値の間では差は認められなかった（p＝0.054）．一方，併用群のおけるLA点眼2時間後の426あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（116）併用群：トラフ値（LA点眼前）眼圧配合剤群眼圧併用群：ピーク値（LA点眼2時間後）眼圧■併用群トラフ値（LA点眼前）眼圧配合剤群眼圧■併用群ピーク値（LA点眼2時間後）眼圧17.714.414.718.215.814.718.213.413.3051015202530n.s.※n.s.n.s.＊＊＊眼圧（mmHg）＊＊＊＊＊＊眼圧（mmHg）201518.215.817.714.414.714.713.413.31050点眼変更時4週目8週目平均（mmHg）．解析は、多重性を考慮したSteel検定を用いた．＊：p＜0.0001．図1点眼変更後の眼圧の推移併用群，配合剤群とも変更後4週後および8週後のすべての測定点において点眼変更前に比べ，有意な眼圧下降がみられた（p＜0.001）少しあるなし21例95％併用群かなりあるザラカム群1例3例5％14％あるなし8例36％少しある9例41％2例9％点眼変更時4週目8週目平均±標準偏差（mmHg）．ANCOVA多重性の調整はBonferroniの方法を用いた.ただし※はt-test．＊：p＜0.05,＊＊：p＜0.01．図2併用群と配合剤群の各測定点での眼圧4週後，8週後において配合剤群に対して併用群のピーク値が有意に低値（p＝0.012，p＝0.0024）であった．一方，併用群のトラフ値では4週後で併用群に比べ高値（有意差を認めず）であったが，8週後では同等の値となった．比較して有意な変化はなかった．有害事象は，配合剤群でのみ3例に3件認められ，その内訳は色素上皮異常症1例1件，刺激感2例2件であった．いずれも点眼薬との関連性はありと判断された．III考按Wilcoxon順位和検定図3点眼時の眼刺激感眼刺激の評価には，4週および8週の時点での最大スコアを用いた．併用群に比べ配合剤群で眼刺激感が有意に多かった（p＜0.0001）．眼圧は13.4±1.1mmHgであり，配合剤群と併用群ピーク値の間で有意差が認められた（p＝0.012）．8週後の朝点眼前の眼圧においても，併用群トラフ値では14.7±1.5mmHg，配合剤群では14.7±2.0mmHgであり，配合剤群と併用群トラフ値の間に有意差は認められなかった（p＝1.000）．一方，LA点眼2時間後の眼圧は13.3±1.2mmHgであり，配合剤群と併用群ピーク値の間で有意差が認められた（p＝0.024）（図2）．眼刺激感の評価には，4週もしくは8週の時点において点眼時の刺激感をもっとも強く感じたスコアを採用した．併用群においては「なし」21例（95％），「少しある」1例（5％），配合剤群では「なし」8例（36％），「少しある」9例（41％），「ある」2例（9％）「かなりある」3例（14％）であり，両群間に有意差が認められ(，)た（p＜0.0001）（図3）．脈拍数，拡張期血圧，収縮期血圧は，LA点眼前および点眼2時間後のいずれの時点においても，併用群は配合剤群と（117）これまで，プロスタグランジン製剤とb遮断薬の併用治療と配合剤治療の眼圧下降効果を比較した報告では，無作為化二重盲検試験で非劣性が検証された報告9,10）がある一方で，配合剤による眼圧下降効果のほうが有意に劣っていたとの報告3.5）もある．本研究では，緑内障薬物治療のファーストラインとして使用されていることが多い，ラタノプロスト点眼液で眼圧下降効果が不十分な症例を対象に，bブロッカーの1回点眼を加える方法として，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液のいずれかに切り替えた場合の，眼圧下降および安全性について比較検討した．点眼時刻については，臨床現場での一般的な投与方法に則し，併用群はLAを朝1回，Latを夜1回，Lat/Tim配合剤は夜1回点眼を行うこととした．眼圧測定は両群とも午前中に行った．LA併用群の眼圧をより詳細に評価するために，LA点眼前および点眼2時間後の2時点で測定を行った．LAのそれぞれの眼圧は，眼圧下降効果のトラフ時およびピーク時の眼圧であり，配合剤群では点眼後12時間から18時間後の眼圧と比較することになった．眼圧については，両群ともに点眼変更前に比べ，4週後，8週後すべての測定ポあたらしい眼科Vol.32，No.3，2015427イントで有意な眼圧下降が得られた．4週後，8週後の併用群の朝点眼前の眼圧値（トラフ値）は配合剤群と差は認められなかった（p＝0.054，1.000）が，LA併用群の点眼後2時間後の眼圧値（ピーク値）は4週，8週ともに同じ時刻の配合剤群より低かった（p＝0.012，0.0024）．配合剤群は夜間に点眼するため，併用群に比べbブロッカーの効果が眼圧測定時（午前中）に減弱していたことが示唆された．安全性に関して，併用群のLA点眼2時間後はカルテオロールの血中濃度が上昇する時間帯，配合剤群の評価時点はチモロールの血中濃度が低下した時間帯であり，カルテオロールは内因性交感神経刺激様作用（intrinsicsympathomimeticactivity：ISA）を有してはいるものの11），血圧および脈拍数において2群間に差がみられることが予想されたが，両群間で有意差は認められなかった．刺激感については，配合剤群で刺激感を報告した患者数は64％と併用群に比べて多かった（p＜0.0001）．わが国で臨床使用可能なb遮断薬は複数あり，患者の症状に合わせた使い分けが可能であるが，現在市販されているb遮断薬の配合剤は，いずれもチモロールマレイン酸塩が用いられており，選択範囲は狭い．本研究は，ラタノプロストとカルテオロール塩酸塩持続性点眼液の併用群と，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果について検討した初めての報告である．ラタノプロスト点眼液とカルテオロール塩酸塩持続性点眼液の併用はラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液と比較して，トラフでは同等の眼圧下降作用を，またピークでは同時刻の配合薬より有意な眼圧下降を示した．1日2回点眼と同様の眼圧下降効果をもつ，カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬12）をラタノプロスト点眼薬に組み合わせることにより，配合剤と同等の眼圧下降効果が得られた可能性がある．今回の観察期間においては，配合点眼液群，併用群ともに全身的な副作用は有意差がなかった．一方，点眼時の刺激感は，LA併用のほうが少なかった．緑内障配合点眼薬は，薬剤数および点眼回数が減少することでアドヒアランスの向上が期待されるのも事実であり，今後，プロスタグランジン製剤で効果不十分な場合の薬剤選択の一つとして，カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬を含む配合薬の開発が待たれる．文献1）日本緑内障学会：多治見疫学調査報告書（2000-2001年），2012年12月2）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：5-46,20123）DiestelhorstM,LarssonL-I,TheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12-weekstudycomparingthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwiththeconcomitantuseoftheindividualcomponantsinpatientswithopenangleglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol88：199-203,20044）HughesBA,BacharachJ,CravenERetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofsafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,20055）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyoffixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,20056）井上賢治，塩川美菜子，若倉雅登ほか：持続型カルテオロール点眼薬のラタノプロスト点眼薬への追加効果．眼臨紀3：14-17,20107）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：ラタノプロスト・b遮断持続性点眼液併用による原発開放隅角緑内障の視神経乳頭血流の変化．あたらしい眼科28：1017-1021,20118）新垣淑邦，與那原理子，澤口昭一：2種類の持続型b遮断薬のラタノプロストへの追加効果と副作用の比較．眼臨紀6：91-96,20139）DiestelhorstM,LarssonL-I,TheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12-week,randomized,double-masked,multicenterstudyofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololintheeveningversustheindividualcomponents.Ophthalmology113：70-76,200610）桑山泰明，DE-111共同試験グループ：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験．あたらしい眼科30：1185-1194,201311）NetlandPA,WeissHS,StewartWCetal：Cardiovasculareffectsoftopicalcarteololhydrochlorideandtimololmale-ateinpatientswithocularhypertensionandprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol123：465-477,199712）山本哲也，カルテオロール持続性点眼薬研究会：塩酸カルテオロール1％持続性点眼液の眼圧下降効果の検討─塩酸カルテオロール1％点眼液を比較対照とした高眼圧患者における無作為化二重盲検第III相臨床試験─．日眼会誌111：463-472,2007＊＊＊428あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（118）

《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：913.916，2014cラタノプロスト・チモロール配合点眼液からトラボプロスト・チモロール配合点眼液への切り替え効果永山幹夫永山順子永山眼科クリニックEffectsofSwitchingfromLatanoprost/TimololFixedCombinationtoTravoprost/TimololFixedCombinationMikioNagayamaandJunkoNagayamaNagayamaEyeClinic目的：ラタノプロスト・チモロール配合点眼液（LTFC）をトラボプロスト・チモロール配合点眼液（TTFC）に変更した際の眼圧下降効果と患者評価について検討した．対象および方法：LTFCを投与中の（広義）原発開放隅角緑内障患者34名34眼を対象とした．TTFCに変更し，切り替え前，4週後，8週後の平均眼圧を比較した（t検定）．対象を点眼後から眼圧測定までの時間が15時間未満の群と15時間以上の群で分けた場合についても調べた．さらに患者アンケートを行い，どちらの使用感がより好ましいかを調査した．結果：2名が副作用で脱落した．眼圧は切り替え前，4週，8週の時点でそれぞれ15.9±3.0mmHg，15.6±2.6mmHg，15.2±3.5mmHgで8週の時点で有意に下降した．点眼後測定まで15時間未満の群では同様の時点で16.4±1.8mmHg，16.1±1.9mmHg，15.9±3.1mmHg，15時間以上の群では15.3±4.1mmHg，15.0±3.3mmHg，14.3±3.8mmHgであり，15時間以上の群では8週の時点で有意に下降していた．患者評価ではどちらでもよいが20名（63％），TTFCを好ましいが9名（28％），LTFCを好ましいが3名（9％）であった．結論：TTFCは点眼後眼圧測定までの時間が長い場合，LTFCに勝る眼圧下降効果を有する可能性がある．また使用感でもより好まれる傾向がある．Purpose：Toevaluateeffectsonintraocularpressure（IOP）andpatientimpressionsafterswitchingfromlatanoprost/timololfixedcombination（LTFC）totravoprost/timololfixedcombination（TTFC）.SubjectsandMethods：In34primaryopen-angleglaucomapatientswhoweretreatedwithLTFCformorethan2months,medicationwaschangedtoTTFCandmeanIOPwascomparedattimeofchangeandat4and8weeksafterthechange（t-test）.Thesubjectsweredividedinto2subgroupsaccordingtowhethertheintervalfrominstillationuntilmeasurementwasmoreorlessthan15hours.Wesurveyedthepatientsandinvestigatedwhichregimenwaspreferred,basedonusability.Results：Twosubjectswereexcludedduetosideeffects.IOPwas15.9±3.0mmHgattimeofchange,15.6±2.6mmHgat4weeks,and15.2±3.5mmHgat8weeks.RespectiveIOPsinthesubgroupwithinterval＜15hourswere16.4±1.8mmHg,16.1±1.9mmHgand15.9±3.1mmHg.CorrespondingIOPsofthesubgroup≧15hourswere15.3±4.1mmHg,15.0±3.3mmHgand14.3±3.8mmHg,showingsignificantdecreaseat8weeks.Astopatientevaluations,responseratesfor“eitherregimenisok”,“TTFCispreferable”and“LTFCispreferable”were20persons（63％）,9persons（28％）and3persons（9％）respectively.Conclusion：TTFCmayhavelonger-lastingresidualeffectsthanLTFC.TTFCtendedtobepreferredforsuperiorusability.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：913.916,2014〕Keywords：緑内障，配合点眼液，ラタノプロスト，トラボプロスト，チモロールマレイン酸塩．glaucoma,fixedcombination,latanoprost,travoprost,timolol.〔別刷請求先〕永山幹夫：〒714-0086岡山県笠岡市五番町3-2永山眼科クリニックReprintrequests：MikioNagayama,NagayamaEyeClinic,3-2Goban-cho,Kasaoka-shi,Okayama714-0086,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（139）913はじめに点眼治療における患者のアドヒアランスは医師が期待しているよりも実際はかなり低いことが報告されている．Djafariらは緑内障治療に用いられる点眼薬が1剤から2剤に変更した場合，アドヒアランス不良となる患者の割合が19％から39％へと増加したことを報告した1）．またRobinらは同様に点眼薬が1剤から2剤に増加するとアドヒアランス不良の症例が3.3％から36.7％へ大きく増加したことを報告した2）．点眼薬の本数や点眼回数を増加させることは患者の治療に対するアドヒアランスへの大きなリスクとなる．一方で緑内障治療を開始した患者の50.75％は単剤治療では不十分となり，複数剤の点眼が必要になるといわれている3）．そのため緑内障治療において眼圧を十分に低下させる目的を達成するために，治療におけるアドヒアランスをいかに高めるかが大きな問題となる．2010年から日本でも使用可能となった配合点眼液は，点眼回数を増加させることなく眼圧下降効果を高めることが可能となることから，アドヒアランスを向上させることが期待され，わが国でも急速に普及しつつある．それに伴ってプロスタグランジン薬（PG）とb遮断薬の併用療法において配合剤を用いる場合，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（LTFC）とトラボプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（TTFC）のどちらを選択すればよいか，臨床の場で選択に迷う機会も増加している．本論文では両者の違いを明確にする目的でLTFC点眼からTTFC点眼への切り替え試験を行い，眼圧の変化をみた．さらに患者アンケートを用いてそれぞれの点眼の使用感について，どちらがより好まれるかを調査した．I対象および方法当院で通院加療中の成人広義原発開放隅角緑内障患者でLTFC点眼を2カ月以上継続している者を対象とした．両眼に投与を行う場合はベースライン時の眼圧がより高い片眼を，左右の眼圧が同一の場合は右眼を選択した．すべての被検者に本研究の目的，意義，方法についての説明を行い，了解を得たのは34名であった．試験を開始した34名のうち，1名がTTFCへの切り替え後2週で接触性皮膚炎を生じたため中止となった．また1名が切り替え後2週で充血の訴えがあったため中止となった．そのため8週間TTFC点眼を継続し，最終的に解析が行われたのは32名32眼となった．解析が行われた対象の内訳は男性20名，女性12名，年齢は45.90歳（平均年齢64.7±12.0歳）であった．TTFCへの切り替え以前のLTFC点眼中に眼圧を1週間以上間隔を開けて2回測定し，これをベースライン眼圧とした．LTFC点眼を中止，TTFC点眼に切り替えた後ウォッシュアウト期間を設けず，眼圧を4週後，8週後に測定した．眼圧測定914あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014はGoldmann圧平式眼圧計を用いた．ベースライン時点での点眼測定の時刻を確認し，被検者に以後の点眼時間，来院時間をできるだけ変えないよう依頼した．さらに点眼後時間が長期に経過した時点で両者の効果がどうなるかを調べた．PGは点眼12時間後に効果がpeakになり24時間後でtroughとなるとされている4）．Peakとなる点眼後12時間の時点よりもある程度時間が経過した時点として今回は15時間を基準として，対象を点眼から眼圧測定までの時間間隔が15時間未満の群（15時間未満群）と15時間以上の群（15時間以上群）の2つのサブグループに分類し，それぞれの眼圧経過を解析した．統計的解析には対応のあるt検定を用いた．また8週目の時点で被検者自身にアンケート形式で「総合的にどちらの点眼薬がより好ましいか」について尋ねた．回答は「デュオトラバがよい」，「ザラカムがよい」，「どちらでもよい」の3つの項目から1つのみをチェックして選択させる形式とした．また「その理由」についても自由回答書式で尋ねた．II結果眼圧はベースライン，4週，8週の時点でそれぞれ15.9±3.0mmHg（平均眼圧±標準偏差），15.6±2.6mmHg，15.2±3.5mmHgであった（図1）．8週の時点でのみベースラインに比べて有意な下降を認めた（p＜0.05）．点眼から眼圧測定までの経過時間によってサブグループに分けて検討した結果は，15時間未満群（n＝14）ではベースライン，4週，8週の時点でそれぞれ16.4±1.8mmHg，16.1±1.9mmHg，15.9±3.1mmHg，15時間以上群（n＝18）では15.3±4.1mmHg，15.0±3.3mmHg，14.3±3.8mmHgであり，15時間以上群で8週の時点で有意に下降していた（p＜0.05）（図2）．患者評価アンケートでは「TTFCをより好ましい」とした者が9名（28％），「LTFCをより好ましいとした者」が3名（9％）「どちらでもよい」とした者が20名（63％）であった（図3）．(，)評価の理由として「TTFCを好ましい」としたもののうち7名（78％）が「TTFCのほうが刺激感が少ないこと」をあげていた．一方，「LTFCを好ましい」としたもののうち2名（67％）が「充血が少ないこと」をあげていた．III考按今回の検討ではTTFCへの切り替え後，8週の時点においてLTFCを点眼していた時点（ベースライン時）の眼圧よりも平均眼圧の差で0.71mmHgの有意な下降が認められた．点眼後から眼圧測定までの経過時間の差によるサブグループに分けた検討においては，15時間未満群では眼圧はベースライン時と比べて有意な下降を得られなかったのに対して，15時間以上群では8週目にベースライン時と比べて有意な（140）20８週後＊＊ｐ＜0.05201919181817171616＊ｐ＜0.0515時間未満群15時間以上群＊眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）1515141413131212111110切り替え前４週後10切り替え前４週後８週後経過期間経過期間図1眼圧値の変化（全症例）図2眼圧値の変化（点眼後測定までの時間別）デュオトラバRがよい28％9％63％どちらでもしみないから7名患者に対してLTFC点眼時をベースラインとしてTTFCも調子がよい1名ザラカムはかすむ1名しくはGanfortR（ビマトプラスト・チモロールマレイン酸配合点眼液）へのクロスオーバー切り替え比較試験を行った7）．ザラカムRがよい平均眼圧はベースラインの16.5mmHgから有意に低下し充血が少ない2名しみるが楽1名TTFCでは15.4mmHg，GanfortRで14.7mmHgとなったとしている．一方でRigolletらはLTFC，TTFC，GanfortR図3患者アンケート結果：「どちらがより好ましいか？」下降を認めた．しかもその差は平均1.05mmHgと全症例での差に比べてやや大きくなっていた．したがって今回の結果は，点眼後長時間経過した群において，TTFCがLTFCよりも眼圧下降作用が強力であったために，全体でも有意な差を生じたものと考えられる．切り替え後4週では有意差がなく8週後で認められた理由については，今回の試験では両者の眼圧下降作用の差がそれほど大きなものではなかったこと，LTFCからの切り替えにウォッシュアウト期間を設けていなかったため，4週の時点では若干ではあるがLTFCの影響が残存していた可能性があることがあげられる．また推測であるが点眼変更後の薬剤の使用に被検者が慣れ，薬剤が安定して作用を発揮するまでに時間を要することも影響しているのではないかと思われる．TTFCとLTFCとの効果の比較についてはすでに両点眼薬が長期に使用されている海外を中心に報告が散見される．Topouzisらは原発開放隅角緑内障と高眼圧症408例に対して12カ月観察を行い，TTFCはLTFCより平均0.3.1.0mmHg低い値を示し，TTFCが点眼後24時間前後での眼圧下降作用がLTFCより勝っているとしている5）．Denisらは原発開放隅角緑内障と高眼圧症316例について後ろ向き横断的研究を行い，TTFCを点眼している群がLTFCを点眼している群よりも眼圧が1.9mmHg低値であったと報告している6）．またDenisらもTopuzisらと同様に点眼後24時間以上経過した時点での眼圧下降効果はTTFCのほうが強力であると述べている．Marcoらは2010年に89例のOAG（141）の眼圧下降効果を12カ月観察した結果，ベースラインからの下降値はそれぞれ.9.02mmHg，.6.61mmHg，.8.56mmHgであり，TTFCよりもLTFC，GanfortRのほうが効果が強かったと述べている8）．日本人に対するLTFCからTTFCへの切り替え比較試験では添田らが12例23眼に対して6カ月間比較試験を行い，眼圧が14.9±3.6mmHgから12.3±1.8mmHgと有意に減少し，角膜上皮障害の改善をみたと報告している9）．また林らは21例41眼に対して3カ月比較を行い，眼圧が16.2±4.8mmHgから14.0±3.4mmHgと有意に下降し，点眼の際に生じる自覚症状も改善したと述べている10）．海外から，トラボプロストはラタノプロストと比較してpeak後の効果の持続時間が長いとの報告があり11,12），チモロールマレイン酸との配合点眼液においても，その影響は同様にみられるようである5,6,13）．Rigolletらの報告は点眼後10時間前後のpeakの時点で眼圧測定を行うような試験デザインであったため，LTFCの眼圧下降が大きくなった可能性があるのではないかと思われる8）．わが国での報告では両点眼液について効果持続に関する検証はなされていないが，今回の結果から，海外の報告と同様にTTFCがLTFCよりも長時間眼圧下降作用が持続することが日本人においてもいえ，そのことが結果に影響したのではないかと考える．今回8週後の平均眼圧値の差は全体では0.71mmHgと比較的小さい値であり，点眼が変更されることによって被検者のモチベーションが上がるために生じる，いわゆる切り替え効果の影響は無視できないものと思われる．したがって，今回の試験のみでLTFCよりもTTFCの眼圧下降が勝っていると結論づけるのは早計であり，今後クロスオーバー試験をあたらしい眼科Vol.31，No.6，2014915取り入れたデザインでのさらに長期間に及ぶ多数例の検討が必要であると考える．また，点眼から測定までの時間の検討も後ろ向きに行われたものであり，より高いエビデンスを有する結果を得るためには前向き試験による検討が必要である．TTFCの副作用として点眼アレルギーと思われる症例を1例経験した．この症例はLTFCを使用していた際は接触性皮膚炎の発症は認められておらず副作用発現後再度LTFC点眼を行ったところ発症が認められなかったことからトラボプロスト，もしくは添加物に対するアレルギーが原因であったと思われる．最初にPG単剤の治療を行っている際に効果不十分と考えた場合，可能であれば他のPG剤へのスイッチングを行って作用とともにアレルギーなどの副作用の有無を確認しておくことがPG単剤から配合剤に変更する際にも副作用発現の問題を減らすことができる点で安全と考えられる．アンケートによる点眼の患者評価ではどちらでもよいが63％で最も多かった．理由をみると「使用感にかかわらずより効果の高いほうを使用したい」との本来の目的を重視した意見が多く，過半数の患者では使用感は選択の決定的な要素とはなっていなかった．一方TTFCを好ましいとした者も3割弱存在していた．その多くはLTFCの刺激感がいやであると回答しており，刺激感は個人差が大きいものの一部の患者では強く意識され敬遠されるようである．こういった使用感の問題は医師側に知らされることなくアドヒアランスの低下や治療中断，転医という結果につながる場合もあるため，点眼薬選択の際に留意し，処方を行う前に副作用について説明をしておくこと，その後の受診の際に意識して患者がどう感じたか問いかけをしていくことが大切であると思われる．IV結論TTFCは切り替え後もLTFCとほぼ同等の眼圧下降作用を維持した．日本人においてもTTFCは点眼後，時間が経過した時点での眼圧下降効果がLTFCに比べ優れる可能性がある．使用感についてはTTFCが刺激感が少ない点からLTFCより好まれる傾向があった．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,20092）RobinAL,NovakGD,CovertDWetal：Adherenceinglaucoma：objectivemeasurementsofonce-dailyandadjunctivemedicationuse.AmJOphthalmol144：533540,20073）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal：Theocularhypertensiontreatmentstudyarandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：701-713,20024）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmol112：1177-1185,20055）TopouzisF,MelamedS,Danesh-MeyerHetal：A1yearstudytocomparetheefficacyandsafetyofonce-dailytravoprost0.004％/timolol0.5％toonce-dailylatanoprost0.005％/timolol0.5％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.EurJOphthalmol17：183-190,20076）DenisP,LafumaA,JeanbatVetal：Intraocularpressurecontrolwithlatanoprost/timololandtravoprost/timololfixedcombinations：aretrospective,multicentre,cross-sectionalstudy.ClinDrugInvestig28：767-776,20087）CentofantiM,OddoneF,GandolfiSetal：ComparisonofTravoprostandBimatoprostplustimololfixedcombinationsinopen-angleglaucomapatientspreviouslytreatedwithlatanoprostplustimololfixedcombination.AmJOphthalmol150：575-580,20108）RigolletJPK,OndateguiJA,PastoAetal：Randomizedtrialcomparingthreefixedcombinationsofprostaglandins/prostamidewithtimololmaleate.ClinOphthalmol5：187-191,20119）添田尚一，宮永嘉隆，佐野英子ほか：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液への切替え．あたらしい眼科30：861-864,201310）林泰博，檀之上和彦：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼への切り替えによる眼圧下降効果．臨眼66：865-869,201211）YanDB,BattistaRA,HaidichABetal：Comparisonofmorningversuseveningdosingand24-hpost-doseefficacyoftravoprostcomparedwithlatanoprostinpatientswithopen-angleglaucoma.CurrMedResOpin24：30233027,200812）KonstasAG,KozobolisVP,KatsimprisIEetal：Efficacyandsafetyoflatanoprostversustravoprostinexfoliativeglaucomapatients.Ophthalmology114：653-657,200713）KonstasAG,MikropoulosDG,EmbeslidisATetal：24-hintraocularpressurecontrolwithevening-dosedtravoprost/timolol,comparedwithlatanoprost/timolol,fixedcombinationsinexfoliativeglaucoma.Eye24：1606-1613,2010916あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（142）

《原著》あたらしい眼科31（2）：263.266，2014c落屑物質を伴う緑内障に対するラタノプロストとb遮断薬の眼圧下降効果の比較正林耕平＊1井上俊洋＊1笠岡奈々子＊1岩尾美奈子＊1稲谷大＊2谷原秀信＊1＊1熊本大学大学院生命科学研究部眼科学分野＊2福井大学医学部眼科学教室ComparisonofLatanoprostandb-BlockerIntraocularPressureReductioninGlaucomawithExfoliationMaterialKoheiShobayashi1）,ToshihiroInoue1）,NanakoKasaoka1）,MinakoOgata-Iwao1）,MasaruInatani2）HidenobuTanihara1）and1）DepartmentofOphthalmology,FacultyofLifeSciences,KumamotoUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicalSciences,UniversityofFukui無点眼または点眼washout可能であった落屑物質を伴う開放隅角緑内障症例22例22眼を対象に，オープンラベル無作為化並行群間比較法にてラタノプロスト群（L群）とチモロール群（T群）の眼圧下降効果を比較した．L群は11眼，開始時平均眼圧は19.9±5.2mmHg，3カ月後平均眼圧は14.6±3.4mmHgであった．T群は11眼，開始時平均眼圧は21.2±8.3mmHg，3カ月後平均眼圧は17.0±3.7mmHgであった．3カ月後に30％の眼圧下降を達成した症例はL群で4眼（40％），T群で2眼（20％）であった．眼圧は点眼開始後1，2，3カ月において両群間で有意差を認めなかった．ベースラインと比較し，L群で1，2，3カ月後の眼圧は有意差を認めた（p＜0.01）．T群では1，2カ月後の眼圧は有意差を認めた（p＜0.05）が，3カ月後の眼圧は有意差を認めなかった．Thesubjectscomprised22patientshavingglaucomawithexfoliationmaterialwhowerenotreceivingtherapyorwhowereabletohavewashoutperiod.Effectsonintraocularpressure（IOP）werecomparedbetweenlatanoprostandtimololmaleate,usinganopen-labelrandomizedtrial.MeanIOPatbaselineand3monthsafteradministrationforthelatanoprostgroupwere19.9±5.2and14.6±3.4mmHg,respectively.Thecorrespondingvaluesforthetimololgroupwere21.2±8.3and17.0±3.7mmHg.Eyesthatachieved30％reductioninIOPvalueat3monthsafteradministrationnumbered4（40％）inthelatanoprostgroupand2（20％）inthetimololgroup.IOPvaluesdidnotdiffersignificantlybetweenthetwogroupsat1,2,or3monthsafteradministration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（2）：263.266,2014〕Keywords：落屑症候群，ラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩，眼圧．exfoliationsyndrome,latanoprost,timololmaleate,intraocularpressure.はじめに落屑症候群とは，ふけ様物質の存在に伴う特徴的病変をきたす症候群であり，わが国における60歳代の有病率は1.09％，70歳代は3.95％であり，このうちの17.8％に緑内障を伴うと報告されている（落屑緑内障）1,2）．落屑緑内障に対する薬物療法としては，その眼圧下降作用の大きさから，プロスタグランジン製剤またはb遮断薬のいずれかが第一選択薬として使用されることが多く，ついで両剤の併用，さらには3剤目としてドルゾラミドもしくはブナゾシンが追加される場合が多いと考えられる3）．落屑緑内障の原因遺伝子の一つとしてLOXL1が同定されたことから4），細胞外マトリックス制御異常が眼圧上昇機序に関わる可能性が示唆されているが詳細は不明であり，原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）とは異なる病態が存在する可能性がある．したがって，その薬物療法の効果についてはPOAGと区別して評価する必要があるが，落屑緑内障患者〔別刷請求先〕井上俊洋：〒860-8556熊本市本荘1丁目1番1号熊本大学大学院生命科学研究部眼科学分野Reprintrequests：ToshihiroInoue,DepartmentofOphthalmology,FacultyofLifeSciences,KumamotoUniversity,1-1-1Honjo,KumamotoCity860-8556,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（103）263のみを対象にb遮断薬とプロスタグランジン製剤のいずれが眼圧下降効果が高いかを比較した報告は，筆者らが知る限りKonstasらによるラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の比較試験3）に限られており，日本人落屑緑内障患者に対する第一選択薬としての両剤の有用性は十分に検討されているとはいえない．そこで今回筆者らは，日本人の落屑物質を伴う緑内障眼に対する第一選択薬としてのプロスタグランジン製剤とb遮断薬の位置づけを明らかにするべく，ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の眼圧下降効果について前向きに比較検討した．I対象および方法1.対象対象疾患は熊本大学医学部附属病院眼科もしくは熊本県小国公立病院眼科を受診した落屑物質を伴う緑内障症例とし，その診断基準は開放隅角であり，散瞳下における細隙灯顕微鏡の観察において水晶体表面または虹彩瞳孔縁に落屑物質を認め，緑内障性視野異常または視神経乳頭の変化が確認された場合とした．左右いずれか眼圧が高いほうを評価眼とした．なお，左右の眼圧が同じで，右眼に特に異常がない場合，右眼を評価対象眼とした．このうち40歳以上の男女で，少数視力0.1以上の矯正視力を有し，無点眼または点眼washout可能で，文書による同意が得られた症例，22例22眼を対象とした．男性9例，女性13例．平均年齢およびその標準偏差は75.0±7.3歳であった．過去28日以内にラタノプロストかチモロールマレイン酸塩（チモロール）を投与された症例，ラタノプロストかチモロールのアレルギー歴のある症例，緑内障手術か過去3カ月以内に内眼手術を受けた症例，眼感染症やぶどう膜炎の症例，気管支喘息，心不全，重症の糖尿病，妊娠の症例，その他主治医が不適当と判断した症例は除外された．2.方法本研究は熊本大学倫理委員会ならびに小国公立病院倫理委員会の承認を得た上で，対象患者に本調査について口頭および書面にて説明を行い，書面による同意を得て施行した．また，前向き臨床研究として，C000000425の試験IDにてUMIN登録された．試験開始前にすでに点眼をされていた症例については4週間のwashout期間を設けた．オープンラベル無作為化並行群間比較法にて点眼薬を決定した．ラタノプロスト群（L群）は0.005％ラタノプロスト点眼液（キサラタンR点眼液0.005％，1日1回夜点眼），チモロール群（T群）は0.5％チモロールマレイン酸塩点眼液（チモプトールR点眼液0.5％，1日2回朝・夕点眼）を投与した．点眼開始時から1カ月ごとに眼圧測定，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査を施行して眼圧下降効果と有害事象の評価を行い，3カ月後264あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014眼圧（mmHg）353025201510500123：Latanoprost：Timolol＊＊＊＊＊＊＊＊p＜0.01,＊p＜0.05byt-test＊＊観察期間（月）図1期間中の眼圧経過（平均値と標準偏差）の30％以上の眼圧下降を目標達成と判定した．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計によって測定を行った．検査時間は午後1.4時の間に行った．診察，検査は熊本大学附属病院の眼科医3名によって行った．また，点眼開始時と3カ月後の時点でHumphrey視野計プログラムSITASTANDARD24-2を用いて視野検査を行い，固視不良，偽陽性，偽陰性のいずれも20％未満であるものを信頼できる結果とし，視野進行の程度について評価した．統計学的検定についてはunpairedt検定，もしくはFisherの正確確率検定を用い，危険率5％未満をもって有意とした．II結果1.ラタノプロストおよびチモロールマレイン酸塩点眼による眼圧下降効果脱落例はL群で1眼（9.1％），T群で1眼（9.1％）であり，その原因はL群の1例は同意の撤回，T群の1例はコンプライアンスが遵守できなかったためであった．L群は10眼（男性4眼，女性6眼），平均年齢は78.4歳（64.90歳），開始時平均眼圧は19.9±5.2mmHg（13.29mmHg），3カ月後平均眼圧は14.6±3.4mmHg（10.20mmHg）であった．T群は10眼（男性4眼，女性6眼），平均年齢は72.6歳（66.82歳），開始時平均眼圧は21.2±8.3mmHg（12.40mmHg），3カ月後平均眼圧は17.0±3.7mmHg（11.24mmHg）であった．両群の眼圧経過を図1に示す．3カ月後の平均眼圧下降率はL群で26.6％，T群で19.8％であり，30％の眼圧下降達成はL群で4眼（40％），T群で2眼（20％），未達成はL群で6眼（60％），T群で8眼（80％），眼圧経過は1，2，3カ月において両群間で有意差を認めなかった．ベースラインと比較して，L群は1，2，3カ月後有意に眼圧が低下した（p＜0.01）．T群では1，2カ月後の眼圧は有意差を認めた（p＜0.05）が，3カ月後の眼圧は有意差を認めなかった．点眼開始前眼圧，白内障手術既往，年齢，性別について両郡間に有意差を認めなかった．追跡できた20眼のうち，13眼が有（104）水晶体眼，7眼が眼内レンズ挿入眼だった．有水晶体眼群と眼内レンズ挿入眼群との間に眼圧下降値，眼圧下降率ともに有意差はなかった．2.視野Humphrey視野検査によって試験前後とも信頼できる結果が得られた症例はL群7眼，T群9眼であった．点眼開始前のグローバル・インデックスの平均偏差の平均はL群では開始時.6.48±3.3dB，3カ月後は.4.78±4.7dBであった．T群における同数値は開始時平均.6.46±3.5dB，3カ月後は.6.07±4.8dBであった．いずれの群においても開始時と3カ月後とを比較した場合に有意差はなかった．3.有害事象有害事象はL群において3カ月後に点状表層角膜症を1例（10％）に認めた．点眼薬の中止など有害事象についての対処を行う程度ではなかった．T群では特に有害事象は認められなかった．III考按落屑緑内障の治療は一般的にPOAGに準じると考えられている．しかしながら，落屑緑内障の眼圧上昇機序はPOAGと異なる可能性があり，また臨床背景もPOAGとは同一ではないため1）独自に評価することが必要である．たとえばPOAGと比べた場合，落屑緑内障は眼圧が高く，かつその変動幅が大きいこと，また片眼性の症例が多く発見が遅れる場合が多いことが報告されており，これらの要因を反映して視神経視野障害の進行も速いとされている5.8）．落屑緑内障に対する薬物治療では，BlikaらはPOAG130眼と落屑緑内障50眼を比較し，POAGの33％がチモロール単剤で3年間眼圧コントロール可能であったのに対し，落屑緑内障では8％しか単剤では眼圧コントロールが得られなかったと報告している9）．また，Pohjanpelto10）によると落屑物質を有しない高眼圧症111例中20例（18％）が点眼加療中に視野障害を生じたのに対して，落屑物質を有する高眼圧症37例では13例（35％）が同様の変化を生じたと報告している．したがって，POAGと比較して落屑緑内障の薬物による眼圧コントロールは相対的に困難であると考えられる．今回の研究と類似した報告として，Konstasらは落屑緑内障におけるラタノプロストとチモロールを比較している3）．これによると，ベースラインからの眼圧下降はラタノプロスト群では24.9±3.2mmHgから17.4±2.9mmHgに，チモロール群では24.7±2.8mmHgから18.3±1.9mmHgとなり，統計学的有意差はないもののラタノプロストのほうがチモロールよりも眼圧下降効果に優れている傾向がみられている（p＝0.07）．また，時間別での眼圧下降は，10時，14時，20時での測定では2群間に差はみられていないが，朝8時での測定では，ラタノプロスト群では.8.5mmHgであったのに（105）対し，チモロール群では.6.0mmHgと，ラタノプロストがチモロールと比較し有意に眼圧を下降させた（p＜0.0001）．さらに，ラタノプロストはチモロールよりも日中の眼圧変動の幅が小さかった（2.4mmHgvs3.2mmHg）（p＝0.0017）．筆者らの研究においても落屑物質を伴う緑内障患者においてラタノプロスト，チモロールとも有意に眼圧を下降させたが，その効果はラタノプロストが安定している傾向があり，過去の報告と一致した傾向があると思われる．Parmaksizらは落屑緑内障50眼をトラボプロスト群，ラタノプロスト群，チモロール＋ドルゾラミド合剤群の3群に無作為に分類し，眼圧下降効果を前向きに比較している11）．その結果，ラタノプロスト群とトラボプロスト群との間には有意差がなく，この両群と比較して有意に効果があったのが合剤群であったとされている．この研究ではチモロール単剤の効果は検討されていないため，今回の研究の結果とParmaksizらの研究結果を直接比較するのは困難である．しかしながら，ラタノプロストとチモロール間で眼圧下降効果に大きな差がないという本研究の結果と，チモロールとドルゾラミド合剤の効果がラタノプロスト単剤より優るというParmaksizらの結果は，互いに矛盾しないと考えられる．一方でKonstasらは落屑緑内障65眼を対象にラタノプロスト単剤とチモロール＋ドルゾラミド合剤のクロスオーバー試験を行い，眼圧下降効果で両者に有意差はなかったと報告しており12），合剤の効果についてはさらなる大規模調査が必要と考えられる．POAGにおいてラタノプロストとチモロールの眼圧下降効果を比較した過去の報告としてWatsonらによると，治療開始から6カ月後に，ラタノプロスト治療群では25.2mmHgから16.7mmHg（33.7％減少）に，チモロール群では25.4mmHgから17.1mmHg（32.7％減少）に眼圧の下降が得られ，ラタノプロストはチモロールと同等の眼圧下降効果があるとされている13）．背景因子が同一ではないので単純な比較は困難であるが，今回の研究と比較していずれの薬剤も眼圧下降率が高く，落屑緑内障がPOAGに比して治療に抵抗性であることを示唆している可能性がある．ただし，ラタノプロストとチモロールとの間で眼圧下降効果の差が有意ではない点についてはPOAGと落屑緑内障で共通である可能性がある．本研究の限界として，症例数が各群10例程度と限られていること，オープンラベルであることがあげられる．これらの点を考慮して結果を解釈する必要があり，落屑緑内障に対するラタノプロストとチモロールの優劣性を結論づけるためにはさらなる大規模な研究が必要と考えられる．また，今回の対象症例には落屑を伴う正常眼圧緑内障の症例も含んでいる可能性が考えられる．最後に，今回の検討では落屑物質を伴う緑内障に対する点あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014265眼治療として，ラタノプロストとチモロールの眼圧下降効果に有意差は認められなかった．本稿の要旨は第23回日本緑内障学会（2012）にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）布田龍佑：落屑緑内障．眼科44：1663-1669,20022）布田龍佑，塩瀬芳彦，北澤克明ほか：全国緑内障疫学調査における落屑緑内障の頻度．眼紀43：549-553,19923）KonstasAG,MylopoulosN,KarabatsasCHetal：Diurnalintraocularpressurereductionwithlatanoprost0.005％comparedtotimololmaleate0.5％asmonotherapyinsubjectswithexfoliationglaucoma.Eye18：893-899,20044）Schlotzer-SchrehardtU,PasuttoF,SommerPetal：Genotype-correlatedexpressionoflysyloxidase-like1inoculartissuesofpatientswithpseudoexfoliationsyndrome/glaucomaandnormalpatients.AmJPathol173：17241735,20085）LindblomB,ThorburnW：PrevalenceofvisualfielddefectsduetocapsularandsimpleglaucomainHalsingland,Sweden.ActaOphthalmol60：353-361,19826）FutaR,ShimizuT,FuruyoshiNetal：Clinicalfeaturesofcapsularglaucomaincomparisionwithprimaryopen-angleglaucomainJapan.ActaOphthalmol70：214-219,19927）TezelG,TezelTH：Thecomparativeanalysisofopticdiscdamageinexfoliativeglaucoma.ActaOphthalmol71：744-750,19938）RitchR,Schlotzer-SchrehardtU,KonstasAG：Whyisglaucomaassociatedwithexfoliationsyndrome?ProgRetinEyeRes22：253-275,20039）BlikaS,SaunteE：Timololmaleateinthetreatmentofglaucomasimplexandglaucomacapsulare.Athree-yearfollowupstudy.ActaOphthalmol60：967-976,198210）PohjanpeltoP：Influenceofexfoliationsyndromeonprognosisinocularhypertensiongreaterthanequalto25mm.Along-termfollow-up.ActaOphthalmol64：39-44,198611）ParmaksizS,YukselN,KarabasVLetal：Acomparisonoftravoprost,latanoprost,andthefixedcombinationofdorzolamideandtimololinpatientswithpseudoexfoliationglaucoma.EurJOphthalmol16：73-80,200612）KonstasAG,KozobolisVP,TersisIetal：Theefficacyandsafetyofthetimolol/dorzolamidefixedcombinationvslatanoprostinexfoliationglaucoma.Eye17：41-46,200313）WatsonP,StjernschantzJ：Asix-month,randomized,double-maskedstudycomparinglatanoprostwithtimololinopen-angleglaucomaandocularhypertension.TheLatanoprostStudyGroup.Ophthalmology103：126-137,1996＊＊＊266あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014（106）

《原著》あたらしい眼科30（1）：113.116，2013c正常眼圧緑内障に対するタフルプロストとラタノプロストの眼圧下降効果と安全性の比較中室隆子中野聡子清崎邦洋山田喜三郎久保田敏昭大分大学医学部眼科学講座ComparisonofEfficacyandSafetyofTafluprostandLatanoprostinPatientswithNormalTensionGlaucomaTakakoNakamuro,SatokoNakano,KunihiroKiyosaki,KisaburoYamadaandToshiakiKubotaDepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicineラタノプロストで治療中の正常眼圧緑内障患者14例28眼を対象に，タフルプロストに切り替え後，4週目，12週目の眼圧，有害事象を観察した．その後再度ラタノプロストに戻して4週目，12週目に同様に観察した．開始時の眼圧は12.9±2.0mmHg，タフルプロスト切り替え後12週目の眼圧は11.8±1.9mmHg，再度ラタノプロストに戻して12週目の眼圧は12.9±2.0mmHgで，タフルプロスト切り替えにより12週目で有意な眼圧下降を認めた（p＝0.017）．また，ラタノプロストへの戻しにより，タフルプロスト12週目とラタノプロスト12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認めた（p＝0.009）．両薬剤で治療中の有害事象はいずれも軽度であった．ラタノプロストで治療中の正常眼圧緑内障患者に対して，タフルプロストに切り替えることで，さらなる眼圧下降効果が認められた．Thesubjectsofthisstudycomprised28eyesof14normaltensionglaucomapatientsthatwerefollowedfor12weeksafterswitchingfromlatanoprosttotafluprost.Thefollow-upwascontinuedforanadditional12weeks,afterswitchingbackfromtafluprosttolatanoprost.Weinvestigatedtheeffectonintraocularpressure（IOP）andsideeffectsbeforetheswitchings,andat4and12weeksafter.MeanIOPbeforeswitchingfromlatanoprosttotafluprostwas12.8±2.0mmHg；at12weeksaftertheswitch,ithadreducedto11.8±1.9mmHg.At12weeksaftertheswitchbackfromtafluprosttolatanoprost,meanIOPwas12.9±2.0mmHg.ThereweresignificantdifferencesinIOPbetweenbeforeandat12weeksafterswitchingfromlatanoprosttotafluprost,andbetweenbeforeandat12weeksafterswitchingbackfromtafluprosttolatanoprost.Therewerenoseveresideeffects.TafluprostwassuperiorinreducingIOPforpatientswithnormaltensionglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（1）：113.116,2013〕Keywords：タフルプロスト，ラタノプロスト，正常眼圧緑内障，アドヒアランス．tafluprost,latanoprost,normaltensionglaucoma,adherence.はじめにプロスタグランジン関連薬はプロストン系とプロスト系に大別され，プロスト系プロスタグランジン関連薬は，1日1回点眼で終日持続する強力な眼圧下降・日内変動抑制効果を有するので，緑内障治療の第一選択薬となっている．わが国では4種の薬剤が使用可能で，それぞれの特徴を踏まえ，患者ごとに有効性，安全性，アドヒアランス，経済性を鑑みながら選択する必要がある1）．点眼薬の変更により，点眼薬の眼圧下降効果を比較する場合，点眼変更によりアドヒアランスが改善し，変更後の薬剤が有利になる可能性がある．本研究では日本人の正常眼圧緑内障（NTG）患者におけるラタノプロストとタフルプロストの有効性と安全性について比較検討した．そして点眼薬の切り替えによるアドヒアランス改善の影響を除外するため，ラタノプロストをタフルプロストに切り替えた後，さらにタフルプロストからラタノプロストに戻して，それぞれの眼圧の下降率，副作用を検討した．〔別刷請求先〕中室隆子：〒879-5593大分県由布市挾間町医大ヶ丘1-1大分大学医学部眼科学講座Reprintrequests：TakakoNakamuro,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicine,1-1Idaigaoka,Hasama-machi,Yufu-shi,Oita879-5593,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（113）113表1副作用スコア（有害事象をスコア化して比較を行った）調査項目スコア自覚症状/他覚所見刺激感0123しみない少ししみるしみる大変しみて我慢できない掻痒感0123痒くない少し痒いが，掻かずに我慢できる痒い大変痒く我慢できない異物感0123コロコロする感じがない少しコロコロする感じがあるがあまり気にならないコロコロする感じがあって気になるコロコロする感じが大変強く，気になって仕方がないフルオレセイン染色0123フルオレセインで染色されない限局的に点状のフルオレセイン染色が認められる限局的に密なまたはびまん性のフルオレセイン染色が認められるびまん性に密な点状のフルオレセイン染色が認められる充血0123充血は認められない限局的に軽微な充血が認められる眼瞼結膜または眼球結膜に軽度な充血が認められる眼瞼結膜または（および）眼球結膜に著しい充血が認められるI対象および方法本研究は，2010年4月から2011年11月の間に臨床研究参加の同意を患者から取得し，参加登録を行った．参加施設は，大分県内の大分大学医学部附属病院，大分県立病院，大分赤十字病院，杵築市立山香病院，健康保険南海病院，天心堂へつぎ病院の6施設で行った．本研究に先立ち，大分大学医学部倫理委員会で研究実施の承認を得た．対象は，参加6施設に通院中の20歳以上の正常眼圧緑内障患者で，両眼ともラタノプロストで4週間以上治療中の患者14例28眼であった．性別は男性6例，女性8例．年齢は平均65.7±9.3歳（42.76歳）であった．両眼とも4週間以上ラタノプロストを使用している患者に対し，タフルプロストに切リ替え後，4週目，12週目の眼圧，有害事象を観察した．その後，タフルプロストからウォッシュアウト期間なしに再度ラタノプロストに戻して，4週目，12週目に同様に眼圧，有害事象を観察した．有害事象については，自覚症状として刺激感，掻痒感，異物感について問診し，他覚所見として細隙灯顕微鏡で角膜のフルオレセイン染色，結膜充血を観察した．自覚症状，他覚所見は表1のようにスコア化した．開始時と点眼変更後3カ月のスコアを比較し，スコアが1以上低下したものを改善，1以上上昇したものを悪化として比較した．ラタノプロスト単独治療症例は10例20眼で，他剤併用症例は4例8眼であった．他の緑内障点眼薬を併用している患者はラタノプロスト以外の緑内障点眼薬を変114あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013更せずに観察を行った．眼圧の有意差の検定にはt検定を行い，p＜0.05を有意差ありと判定した．II結果試験開始時の眼圧は，12.9±2.0mmHg，タフルプロスト切り替え後4週目の眼圧は12.4±1.9mmHg，12週目の眼圧は11.8±1.9mmHg，再度ラタノプロストに戻した後4週目の眼圧は12.6±1.9mmHg，12週目の眼圧は12.9±2.0mmHgであり，タフルプロスト切り替えにより12週目で有意な眼圧下降を認めた（p＝0.017）．また，ラタノプロストへの戻しにより，タフルプロスト12週目とラタノプロスト12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認めた（p＝0.009）（図1）．眼圧変動について1mmHg以上低下を改善，1mmHg以上上昇を悪化，眼圧変動がなかった例を不変と定義すると，ラタノプロストからタフルプロストへの変更12週で改善12眼，不変12眼，悪化4眼であった．一方，タフルプロストからラタノプロストへの変更で改善6眼，不変9眼，悪化13眼であった（図2，3）．有害事象のうち刺激感については，タフルプロストに変更後改善が2例，悪化が2例，ラタノプロストに変更後改善が1例，悪化が2例であった．掻痒感は，タフルプロストに変更後改善が2例，悪化が0例，ラタノプロストに変更後はすべて不変であった．異物感は，タフルプロストに変更後改善が1例，悪化が0例，ラタノプロストに変更後改善は0例，悪化が1例であった．角膜のフルオレセイン染色は，タフル（114）p＝0.017p＝0.009刺激感掻痒感異物感フルオレセイン染色充血1111.51212.51313.5眼圧（mmHg）（週）0.000.050.100.150.200.250.300.350.4004812162024副作用スコア（週）0412162412W12W4W～ラタノタフルプロストラタノプロストプロスト図1観察期間中の眼圧変動タフルプロスト切り替えにより12週目で有意な眼圧下降を認めた．また，ラタノプロストへの戻しにより，タフルプロスト12週目とラタノプロスト12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認ラタノ12W12W4W～タフルプロストラタノプロストめた．プロスト図4副作用スコアの経過中の変動改善12不変12悪化4化は図4のようであり，経過中変動は軽微であった．なお，両薬剤で治療中に発現した有害事象はいずれも軽度かつ一過性であり，使用中止例はなかった（図4）．III考按点眼薬切り替え試験では，被験者選定でアドヒアランスが向上し，薬効が過大評価されるHawthorne効果が生じるとされる2）．本研究では，4週間以上ラタノプロストを使用している患者を選定し，全例をタフルプロストに切り替え後，4週目，12週目の眼圧，有害事象を観察した．その後，タフルプロストからウォッシュアウト期間なしに再度ラタノプロストに戻して，同様な検査を行った．このswitchback法図2ラタノプロストからタフルプロストへの変更後の眼圧変動改善6不変9悪化13によって切り替えによるアドヒアランス改善の影響を除外した．正常眼圧緑内障において，ラタノプロストからタフルプロストへ切り替えた結果，有意に眼圧が下降した．また，ラタノプロストへの戻しにより，タフルプロスト点眼12週目とラタノプロスト点眼12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認めた．プロスト系プロスタグランジン関連薬には，プロスタノイド誘導体とプロスタマイド誘導体がある．プロスタノイド誘図3タフルプロストからラタノプロストへの変更後の眼圧変動プロストに変更後改善が1例，悪化が3例，ラタノプロストに変更後改善は0例，悪化が4例であった．タフルプロスト変更後悪化した3例のうち，ラタノプロスト変更後に改善が1例，悪化が0例，不変は2例であった．充血は，タフルプロストに変更後改善が3例，悪化が3例，ラタノプロストに変更後改善は1例，悪化が1例であった．副作用スコアの変（115）導体にはラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストがある．プロスタマイド誘導体にはビマトプロストがある．海外のメタ解析では，眼圧下降効果はラタノプロスト≒トラボプロスト≦ビマトプロストの傾向にあるとされる3,4）．ラタノプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの3剤を比較した自験例では，ビマトプロストが最も眼圧下降が良好であった1）．原発開放隅角緑内障にはプロスタノイド誘導体3剤の効果はほぼ同等で，プロスタマイド誘導体であるビマトプロストはやや効果が強い．正常眼圧緑内障に対するプロスあたらしい眼科Vol.30，No.1，2013115タグランジン関連薬の比較に関しては，まだ報告は少ない5,6）．正常眼圧緑内障患者でラタノプロストからタフルプロストに変更して3カ月経過観察した報告では，有意な眼圧下降が報告されている5）．本研究ではさらにタフルプロストからラタノプロストに戻して，下降した眼圧が上昇したことを観察した．眼圧下降は有意であったが，平均で1mmHg程度の眼圧の動きであり，また症例数も多くないので，今後多数例の検討が必要であると考える．プロスタグランジン関連薬には，期待された眼圧下降が得られないノンレスポンダーの存在も指摘されている7,8）．今回の対象者にノンレスポンダーが含まれていたかどうかの検討はできていない．ラタノプロストとタフルプロストのノンレスポンダー比率の違いが本研究の結果に影響した可能性は否定できない．本研究では症例数が少ないために両眼とも対象にして解析した．1例1眼で解析するほうが望ましい．また，ラタノプロスト単独症例と他剤併用症例が含まれているが，症例数が少ないので，解析は両者を含めて行った．今後は多数例での検討が必要である．有害事象については，フルオレセイン染色による角膜上皮障害スコアは，タフルプロスト，ラタノプロスト変更後ともに，やや悪化傾向にある．長期に薬剤を使用するほど角膜上皮障害が悪化する確率が上がってくるので，このような結果になるのは点眼薬を使用した結果だと考え，タフルプロストとラタノプロストによる差異ではないと判断した．ラタノプロスト，タフルプロストともに3カ月の点眼期間の観察では副作用は軽微なものであり，角膜のフルオレセイン染色以外の副作用スコアで変動はほぼ認めなかったことから，両点眼とも忍容性は高いことが推測される．文献1）中野聡子，久保田敏昭：プロスタグランジン関連薬の比較．あたらしい眼科28：511-512,20112）FrankeRH,KaulJD：TheHawthorneexperiments：Firststatisticalinterpretation.AmSociolRev43：623-643,19783）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20084）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,20055）湖﨑淳，鵜木一彦，安達京ほか：正常眼圧緑内障に対するラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果．あたらしい眼科27：827-830,20106）大谷伸一郎，湖崎淳，鵜木一彦ほか：日本人正常眼圧緑内障眼に対するラタノプロストからトラボプロスト点眼液への切り替え試験による長期眼圧下降効果．あたらしい眼科27：687-690,20107）RossettiL,GandolfiS,TraversoCetal：Anevaluationoftherateofnonresponderstolatanoprosttherapy.JGlaucoma15：238-243,20068）IkedaY,MoriK,IshibashiTetal：Latanoprostnonresponderswithopen-angleglaucomaintheJapanesepopulation.JpnJOphthalmol50：153-157,2006＊＊＊116あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（116）

《原著》あたらしい眼科29（10）：1401.1404，2012c安息香酸ナトリウム含有ラタノプロスト点眼液への切替えによる薬剤性角膜上皮障害の改善効果南泰明＊1星最智＊1近藤衣里＊1岩部利津子＊2森和彦＊2＊1藤枝市立総合病院眼科＊2京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学ImprovementofDrugInducedCornealEpithelialDisturbanceuponSwitchingtoLatanoprostOphthalmicSolutionContainingSodiumBenzoateYasuakiMinami1）,SaichiHoshi1）,EriKondoh1）,RitsukoIwabe2）andKazuhikoMori2）1）DepartmentofOphthalmology,FujiedaMunicipalGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的，対象および方法：先発医薬品から防腐剤として塩化ベンザルコニウムではなく安息香酸ナトリウムを含有するラタノプロスト点眼液に切替え，1および3カ月後の眼圧と角膜上皮障害の程度（AD分類）を検討して切替えによる薬剤性角膜上皮障害の改善効果の評価を行った．対象は先発医薬品ラタノプロスト点眼液を3カ月以上使用している広義原発開放隅角緑内障または高眼圧症66例97眼（男性31例46眼，女性35例51眼）とした．結果：切替え前と1カ月後，3カ月後では眼圧に有意差を認めなかった（各々p＝0.355,p＝0.244）．AスコアとDスコアは切替え1カ月後，3カ月後に有意に改善した（各々p＜0.010）．結論：先発医薬品ラタノプロスト点眼液を安息香酸ナトリウム含有の後発医薬品へ変更することで，眼圧下降効果を維持しつつ角膜上皮障害の改善効果が期待できる．Purpose：Toreporttheimprovementofcornealepithelialdisturbanceuponswitchingfromalatanoprostophthalmicsolutioncontainingbenzalkoniumchloride（BAC）toalatanoprostophthalmicsolutioncontainingsodiumbenzoate.Cases：PrimaryopenangleglaucomaorocularhypertensionpatientswhohadbeentreatedwithlatanoprostophthalmicsolutioncontainingBAC（XalatanReyedrops0.005％）forlongerthan3months（66cases,97eyes）.Method：Superficialpunctatekeratopathy,gradedonthebasisofarea-densityclassificationandintraocularpressure（IOP）,wasevaluatedat1and3monthsafterswitchingfromXalatanRtoa0.005％latanoprostophthalmicsolution「Nitten」RcontainingsodiumbenzoateinsteadofBAC.ResultandConclusion：At1and3monthsafterswitching,therewasnosignificantchangeinIOP（p＝0.355,p＝0.244,respectively）,thoughareascoreanddensityscoreimprovedsignificantly（p＜0.010）.SwitchingtolatanoprostcontainingsodiumbenzoatecouldimprovecornealepithelialdisturbanceduetoBAC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（10）：1401.1404,2012〕Keywords：ラタノプロスト，塩化ベンザルコニウム，安息香酸ナトリウム，角膜上皮障害，薬剤毒性．latanoprost,benzalkoniumchloride,sodiumbenzoate,cornealepithelialdisturbance,drugtoxicity.はじめにプロスタグランジンF2a誘導体であるラタノプロストは優れた眼圧下降作用をもつ薬剤であるが，その先発医薬品であるキサラタンR点眼液0.005％（ファイザー株式会社）（以下，Xal）は塩化ベンザルコニウム（benzalkoniumchloride：以下，BAC）による角膜上皮障害が生じやすいことが指摘されており1.3），過去の報告では単剤使用症例でも頻度として約15.40％に認められるといわれている4,5）．Xalを処方中に薬剤性角膜上皮障害をきたした場合は，主剤の異なる点眼液へ切替えるなどの方法で対処していた6,7）が，2010年にラタノプロスト点眼液の後発医薬品が多数市場に出ることにより，添加物の異なる種々のラタノプロスト点眼液から選択することが可能となった．ラタノプロスト後発医薬品にはBACを低減させたものや防腐剤不要の容器を〔別刷請求先〕南泰明：〒426-8677藤枝市駿河台4丁目1番11号藤枝市立総合病院眼科Reprintrequests：YasuakiMinami,M.D.,DepartmentofOphthalmology,FujiedaMunicipalGeneralHospital,4-1-11Surugadai,Fujieda-shi,Shizuoka426-8677,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（85）1401表1先発医薬品との組成比較主剤防腐剤その他の基剤キサラタンR点眼液0.005％ラタノプロスト（1ml中に50μg）塩化ベンザルコニウム無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一水和物，等張化剤ラタノプロスト点眼液0.005％「ニッテン」Rラタノプロスト（1ml中に50μg）安息香酸ナトリウムホウ酸，トロメタモール，ポリオキシエチレンヒマシ油，エデト酸ナトリウム水和物，pH調節剤用いたものなど製剤によって工夫がみられるが，そのなかでラタノプロスト点眼液0.005％「ニッテン」R（日本点眼薬研究所）（以下，LatNT）はBACの代わりに食品添加物としても使用されている安息香酸ナトリウムを防腐剤として用いており，他のラタノプロスト後発医薬品にない特徴を有している（表1）．本剤はBACを含まないためにXalよりも角膜上皮細胞に対する毒性が低いことが予想されるが，多数の緑内障症例における眼圧下降効果や眼表面への影響については十分な検討がなされていないのが現状である．今回筆者らは，XalからLatNTへ変更することによる眼圧と角膜への影響について比較検討を行ったので報告する．I対象および方法対象は2010年9月から2011年3月までに藤枝市立総合病院眼科を受診した広義原発開放隅角緑内障または高眼圧症で，眼圧下降薬としてXalを3カ月以上単剤使用している症例とした．①コンタクトレンズ装用者，②慢性あるいは再発性のぶどう膜炎・強膜炎・角膜ヘルペスを合併しているもの，③6カ月以内に眼外傷・内眼手術・レーザー手術の既往のあるもの，④炭酸脱水酵素阻害薬の全身投与を受けているもの，⑤Sjogren症候群を含むドライアイの患者については対象より除外した．XalからLatNTへの切替え前，1および3カ月後の眼圧をGoldmann圧平眼圧計を使用して，眼圧日内変動に配慮して測定した．角膜上皮障害の程度は切替え前，1および3カ月後にAD分類8）を用いて評価した．切替え前後の眼圧，AスコアおよびDスコアについて，解析にはSPSSStatisticsVersion19（IBM）を用いて統計学的に比較検討した．統計学的解析はWilcoxon符号付順位検定を用い，有意水準は5％とした．II結果1.対象者の特徴対象は66例97眼（男性31例46眼，女性35例51眼）であり，平均年齢は71.3±10.2（平均値±標準偏差）歳であった．病型の内訳は，正常眼圧緑内障が50例72眼，原発開放隅角緑内障が11例15眼，高眼圧症が5例10眼であった．表2脱落症例の詳細症例年齢（歳）性別病型対象眼ベースラインの角膜上皮障害脱落理由切替え1カ月までの離脱症例157女NTG右A1D2コンプライアンス不良左A1D2284女NTG右A0D0通院自己中断左A0D0385男NTG右A2D3コンプライアンス不良左A1D2473男NTG右A0D0コンプライアンス不良左A0D0切替え1カ月後から3カ月までの脱落症例591男NTG左A0D0通院自己中断684男NTG左A0D0通院自己中断770男NTG右A0D0点眼後不快感左A0D0NTG：正常眼圧緑内障．1402あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（86）AスコアDスコア＊＊＊0.60.7＊＊00切替え前1カ月後3カ月後切替え前1カ月後3カ月後＊＊＊:p＜0.01＊＊:p＜0.001図1ADスコアの平均値の推移切替え前切替え1カ月後切替え3カ月後Dスコアの平均値0.50.60.50.4Aスコアの平均値0.40.30.30.20.20.10.1A0A1A2A3D043D13230D2520D3000→A0A1A2A3D065D12000D2000D3000→A0A1A2A3D062D12100D2200D3000図2角膜上皮障害の変化脱落症例は，切替え1カ月後まででは通院自己中断が1例2眼，コンプライアンス不良が3例6眼であり，切替え1カ月以降3カ月まででは通院自己中断が2例2眼，点眼後不快感による投薬変更が1例2眼であった（表2）．調査期間中に重篤な有害事象は認めなかった．2.眼圧変化3カ月後までに脱落した症例を除いた59例85眼について，眼圧は切替え前の12.8±2.7（平均値±標準偏差）mmHgから切替え1カ月後に12.6±2.7mmHgとなり，有意な変化は認めず（p＝0.355），切替え3カ月後には12.9±2.8mmHgであり，切替え前との比較で有意な変化は認めなかった（p＝0.244）．3.角膜上皮障害の変化3カ月後までの脱落症例を除いた59例85眼について，切替え前と切替え1カ月後のAスコアとDスコアを比較すると，Aスコアは0.59±0.66（平均値±標準偏差）から0.24±0.43へと有意に改善し（p＜0.001），Dスコアも0.54±0.59から0.24±0.43へと有意に改善した（p＜0.001）．同様に切替え前と切替え3カ月後のAスコアとDスコアを比較すると，Aスコアは0.27±0.45へと有意に改善し（p＜0.001），Dスコアも0.29±0.51へと有意に改善した（p＝0.003）（図1）．切替え前，切替え1カ月後と3カ月後のAスコアとDスコアの推移は図2のとおりであった．III考按ラタノプロストの先発医薬品であるXalはその優れた眼圧下降効果により1999年の発売以降，わが国でも広く用いられてきた．そのなかでXal使用患者において薬剤性と考えられる角膜上皮障害についての報告1,2）が散見されるようになり，原因の一つとしてBACの細胞毒性が指摘されるようになった2,9.11）．福田らは，BACの培養家兎由来角膜細胞に対する影響について評価し，BACの濃度依存性に細胞毒性が高まることを報告している12）．重度の薬剤性角膜上皮障害を認めた場合，これまではXalから他剤への変更を余儀なくされていたが，2011年にラタノプロストの後発医薬品が多数発売されるようになってからは主剤を変更することなく眼表面への毒性がより少ないと考えられる点眼剤を選択できるようになった．しかしながら，後発医薬品ごとに添加物の種類や濃度が異なるため，実際にどの製剤を使用すべきかの医学的根拠が不足している状況である．LatNTは，BACの代わりに安息香酸ナトリウムを防腐剤として用いたラタノプロスト点眼液であり，防腐剤不要の特別な容器を必要としない製剤であるが，その眼圧下降効果と角膜への影響については多数の緑内障患者を対象として評価する必要があると考え，今（87）あたらしい眼科Vol.29，No.10，20121403回の調査を行った．眼圧に関しては，切替え前と切替え1カ月後および3カ月後の眼圧の比較では有意差を認めなかった（各々p＝0.355,p＝0.244）．したがって，XalからLatNTに変更しても眼圧下降効果は維持できていると考えられた．角膜上皮障害に関しては，切替え前と切替え1カ月後の比較においてAスコアとDスコアともに有意に改善した（各々p＜0.001）．さらに切替え前と切替え3カ月後の比較においてもAスコアとDスコアともに有意に改善した（各々p＜0.001，p＝0.003）．眼科領域における安息香酸ナトリウムの安全性と細胞毒性に関する研究では，杉浦らがヒト羊膜由来培養細胞を用いて検討しており，生存細胞の減少速度は塩化ベンザルコニウムに比較して安息香酸ナトリウムで少なかったと報告している13）．さらに，福田らはXalと後発医薬品ラタノプロスト点眼液の培養家兎由来角膜細胞に対する影響について評価し，Xalに比較してLatNTで細胞障害が少なかったと報告している12）．上記のような研究結果は，今回の筆者らの結果と矛盾しないものと考えられ，Xalを使用中に薬剤性と考えられる角膜上皮障害がみられた場合には，LatNTへ切替えることも有用な対処法の一つと考えられた．得られた結果について，LatNtとXalの2剤の防腐剤が異なることが，今回SPK（点状表層角膜症）が改善したおもな理由と考えられるが，他の基剤成分が影響を与えている可能性も考えられる．本研究における問題点としては，まず，切替え3カ月後の眼圧までしか評価していない点である．眼圧の季節性変動までを考慮するならば，さらに長期の眼圧の推移をみる必要がある．つぎに，LatNTと他のラタノプロスト後発医薬品との比較である．ラタノプロストの後発医薬品にはXalよりもBACの濃度が低いものや，防腐剤不要の容器を用いたものが存在する．これらの点眼液とLatNTとの比較も必要と考えられる．また，両眼を解析していることが患者の個別要因による影響を与えている可能性もある．Xalを継続した対照群との比較試験なども今後の追加検討が必要と思われる．結論としては，先発医薬品ラタノプロスト点眼液による薬剤性角膜上皮障害に対して安息香酸ナトリウム含有ラタノプロスト点眼液に変更することで，眼圧下降効果を維持しつつ角膜上皮障害の改善効果が期待できる．本論文の要旨は第22回日本緑内障学会（2011年9月，於秋田）において発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）小室青，横井則彦，木下茂：ラタノプロストによる角膜上皮障害．日眼会誌104：737-739,20002）田聖花，中島正之，植木麻理：ラタノプロストによると考えられる角膜上皮障害．臨眼55：1995-1999,20013）井上順，岡美佳子，井上恵理：プロスタグランジン関連薬のウサギ角膜上皮細胞に対する影響．あたらしい眼科28：886890,20114）湖崎淳：抗緑内障点眼薬と角膜上皮障害．臨眼64：729732,20105）北澤克明・ラタノプロスト共同試験グループ：ラタノプロスト点眼液156週間長期投与による有効性および安全性に関する多施設共同オープン試験．臨眼60：2047-2054,20066）YeeRW,NorcomEG,ZhaoXC：Comparisonoftherelativetoxicityoftravoprost0.004％withoutbenzalkoniumchlorideandlatanoprost0.005％inanimmortalizedhumancorneaepithelialcellculturesystem.AdvTher23：511-518,20067）KahookMY,NoeckerRJ：ComparisonofcornealandconjunctivalchangesafterdosingoftravoprostpreservedwithsofZia,latanoprostwith0.002％benzalkoniumchloride,andpreservative-freeartificialtears.Cornea27：339-343,20088）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層性角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19949）高橋信夫，向井佳子：点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの細胞毒性とその作用機序─細胞培養学的検討．日本の眼科58：945-950,198710）高橋信夫，佐々木一之：防腐剤とその眼に与える影響．眼科31：43-48,198911）井上順，岡美佳子，井上恵理：プロスタグランジン関連薬のウサギ角膜上皮細胞に対する影響．あたらしい眼科28：886-890,201112）福田正道，稲垣伸亮，荻原健太ほか：ラタノプロスト後発品点眼薬の角膜上皮細胞に対する安全性の検討．あたらしい眼科28：849-854,201113）杉浦栄一，今安正樹，岩田修造：コンタクトレンズ用材の生体適合性に関する研究第5報点眼用防腐剤の細胞毒性．日コレ誌26：78-83,1984＊＊＊1404あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（88）