あたらしい眼科

《第28回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科35（8）：1133.1138，2018c0.005％ラタノプロスト点眼液による正常眼視神経乳頭および脈絡膜循環の変化萩原蓉子小暮朗子小暮俊介高橋洋平江村純子竹下恵理飯田知弘東京女子医科大学眼科学教室ChangesinBloodFlowofOpticNerveHeadandChoroidby0.005％LatanoprostinHealthyEyesYokoHagiwara,AkikoKogure,ShunsukeKogure,YoheiTakahashi,JunkoEmura,EriTakeshitaandTomohiroIidaCDepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity目的：0.005％ラタノプロスト点眼液による正常眼視神経乳頭部および脈絡膜の血流動態に及ぼす影響を検討した．対象および方法：対象は健常人C14例C14眼．片眼にC0.005％ラタノプロストを点眼し，点眼前および点眼C2時間後に眼圧，血圧，眼灌流圧，またレーザースペックルフローグラフィー（LSFG）を用いて視神経乳頭部および黄斑部の血流値を測定した．結果：平均眼圧は，ラタノプロスト点眼前後でC14.7C±1.8CmmHgからC13.2C±1.9CmmHgへ有意に下降した（p＜0.01）．平均血圧および眼灌流圧は点眼前後で有意な変化がなかった．LSFGによる血流値は，ラタノプロスト点眼前後で，黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，MVおよびCMTすべの部位において有意に上昇した（それぞれ点眼前C10.9±4.1，23.0C±4.0，46.3C±9.2，12.7C±3.0から点眼後C11.3C±3.91，24.7C±3.5，49.9C±9.9，13.6C±3.0．すべてCp＜0.05）．眼灌流圧変化率と眼圧変化率には有意な相関を認めなかった．結論：0.005％ラタノプロスト点眼液は眼圧下降効果のみならず，眼圧非依存性の血流増加作用がある可能性が示唆された．CPurpose：WeCinvestigatedCchangesCinCbloodC.owCofCtheCopticCnerveChead（ONH）andCmaculaCafterCinstillationof0.005％latanoprostinnormaleyes.MaterialandMethod：In14eyesof14healthysubjects,intraocularpres-sure（IOP）,CbloodCpressure,CocularCperfusionCpressure（OPP）andCbloodC.owCvelocityCofCONHCandCmaculaCusingLSFGCwereCmeasuredCbeforeCandCatC2ChoursCafterCinstillationCofC0.005％Clatanoprost.CResults：MeanCintraocularCpressurereducedsigni.cantly,from14.7±1.8CmmHgto13.2±1.9CmmHg,2hoursafterlatanoprostinstillation（p＜0.01）C.MeanbloodpressureandOPPwerenotsigni.cantlychanged.MacularMBRandMA,MVandMTofONHincreasedCsigni.cantlyCinCallCareas（p＜0.05）C.CThereCwasCnoCsigni.cantCcorrelationCbetweenCchangesCinCOPPCandCIOP.CConclusion：ThisCstudyCfoundCthatC0.005％ClatanoprostCsigni.cantlyCreducedCintraocularCpressureCandCincreasedblood.ow2hoursafterinstillation.BecauseOPPwasunchanged,itissuggestedthatthesechangesinhemodynamicswereduetodirectvasodilativee.ectsof0.005％latanoprost.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（8）：1133.1138,C2018〕Keywords：ラタノプロスト，レーザースペックルフローグラフィー，視神経乳頭血流．latanoprost,ClaserCspeckleC.owgraphy,blood.owofopticnervehead.Cはじめに現在，緑内障に対するエビデンスに基づいた確実な治療法は眼圧下降であり，ベースラインからC30％の眼圧下降を目標に点眼治療を導入することがスタンダードとなっている1）．しかしながら，眼圧下降が十分であるにもかかわらず，視野障害が進行することがしばしば経験される．片頭痛，高血圧，視神経乳頭出血および視神経乳頭周囲網脈絡膜萎縮などの循環障害を起因とする病態が緑内障の視野進行における危険因子であることが報告されており2.8），緑内障治療薬に対しては，眼圧下降効果に加え眼循環に対する〔別刷請求先〕小暮朗子：〒162-8666東京都新宿区河田町C8-1東京女子医科大学眼科学教室Reprintrequests：AkikoKogure,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,8-1Kawada-cho,Shinjyu-ku,Tokyo162-8666,JAPAN作用が期待されている．ラタノプロストはプロスタグランジンCF2Caアナログで強力な眼圧下降効果を有する緑内障治療薬であり9），緑内障点眼薬の第一選択薬の一つである．ラタノプロスト点眼液の眼血流量に与える影響は，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加10.14）と，薬剤が末梢血管拡張作用を有する15）ことの二つが考えられるが観察期間が長期の投与例の既報告がほとんどであり，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加を示す結果であると推察されている．そこで今回筆者らは，ラタノプロストの点眼後早期における血流動態への影響を検討するために，LSFG-NAVIを用いて，0.005％ラタノプロスト点眼C2時間前後における視神経乳頭部および黄斑部の眼血流変化について血流解析を行った．CI対象および方法対象は，健常人ボランティアC14例C14眼，男性C5例，女性9例．平均年齢はC32.3C±9.2歳（25.48歳）である．対象眼の等価球面度数は，平均C.1.75±2.5ジオプトリー（D）（.3.75..0.75D）であった．高血圧症・糖尿病を含む重篤な全身合併症の既往，等価球面度数C.6D以下の近視，＋3D以上の遠視，眼疾患の既往のものは除外した．本研究は，本学倫理員会承認を得ており，すべての対象について本研究に関する目的と方法について十分な説明を行い，同意を得ている．0.005％ラタノプロストを点眼する眼を無作為に決定しラタノプロスト点眼群とし（コインによる左右眼ランダムサンプリング），他眼を対照群として生理食塩水を点眼した．点眼前と点眼C2時間後に眼圧，平均血圧，眼灌流圧およびLSFGによる血流値CMBR（meanblurrate）の測定を行った．眼圧，血流測定は点眼前後各C3回行い，平均値を用いた．それぞれ平均血圧＝（拡張期血圧）＋1/3（収縮期血圧C.拡張期血圧），眼灌流圧＝2/3×平均血圧.眼圧として算出した．LSFGによる血流測定部位は黄斑部と視神経乳頭部とした．黄斑部はCRubberCband（RB）を中心窩C150ピクセル四方に設置した．これは眼底では約C1Cmm四方の大きさであり脈絡膜循環を測定していることとなる．視神経乳頭部においては，MBRを乳頭内平均血流値CMA（meanCblurCrateCinCallarea），乳頭内組織領域平均血流値CMT（meanblurrateintissueCarea），乳頭内血管領域平均血流値CMV（meanCblurrateinvesselarea）に分類して測定を行った．統計には各群間（Mann-Whitney’sUtest），各項目（Wil-coxonCsigned-ranksCtest）の点眼前後の比較について検討し，また血流値変化と眼灌流圧変化との関連についてもCPearson’sCcorrelationCtestを用いて検討した（p＜0.05を有意とした）．CII結果平均血圧は，点眼前C85.0C±9.3CmmHg（93.128CmmHg），点眼後C85.3C±9.3CmmHg（89.132CmmHg）で有意な変化はみられなかった．平均眼圧はラタノプロスト点眼群において，点眼前C14.7C±1.8CmmHg（12.18CmmHg）から点眼後C13.2C±1.9CmmHg（10.16CmmHg）と有意に下降し（p＜0.01），平均変化率は.10.2％であった（図1）．対照群では点眼前C14.4C±2.0mmHg（11.17mmHg）から点眼後C13.8C±2.0CmmHg（10.17CmmHg）と有意な変化は認めなかった．平均眼灌流圧はラタノプロスト点眼群において，点眼前41.9C±5.9CmmHg（32.1.51.6mmHg），点眼後C43.6C±6.3CmmHg（32.5.52.5mmHg）であり（図1），対照群では点眼前C43.0C±7.7CmmHg（42.3.67.5CmmHg）から点眼後C43.9C±8.2CmmHg（43.3.69.7mmHg）といずれも有意な変化を認めなかった．血流値に関しては，黄斑部CMBRはラタノプロスト点眼群において，点眼前C10.9C±4.1（5.2.18.2），点眼後C11.3C±3.91（5.6.16.7）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋3.7％であった．対照群では点眼前C10.3C±3.4（5.2.15.8）から点眼後C10.5C±3.6（6.16.9）と有意な変化は認めなかった（図2）．視神経乳頭部において，MAは点眼前C23.0C±4.0（17.8.30.2），点眼後C24.7C±3.5（19.8.31.9）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.4％であった．対照群では点眼前C23.8C±4.7（18.1.33.8）から点眼後C24.5C±4.0（19.8.31.6）と有意な変化は認めなかった（図2）．MVでは点眼前C46.3C±9.2（30.5.63.9），点眼後C49.9C±9.9（34.4.58.1）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.8％であった．対照群では点眼前C45.6C±8.9（32.6.67.5）から点眼後C47.1C±8.9（34.7.73.5）と有意な変化は認めなかった（図2）．MTでは点眼前C12.7C±3.0（8.3.17.5），点眼後C13.6C±3.0（8.2.19.3）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.1％であった．対照群では点眼前C12.4C±3.3（6.6.18.9）から点眼後C12.7±3.0（8.3.18.6）と有意な変化は認めなかった（図2）．すなわちラタノプロスト点眼群においては，黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，視神経乳頭CMVおよび視神経乳頭CMTのすべての部位において有意な血流値の増加がみられた．眼灌流圧変化率と黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，視神経乳頭MVおよび視神経乳頭CMTにおいての血流値変化率では有意な相関を認めなかった（それぞれCr＝.0.30，＋0.19，＋0.05，すべてCp＝ns）．代表症例を示す（図3）．39歳，女性．この症例は，ラタノプロスト点眼前後で眼圧はC16CmmHgのままで眼圧下降を認めず，眼灌流圧は点眼前C42.5mmHgから点眼後C41.8mmHgとわずかに低下した．血流値は，黄斑部CMBRはC11からC13，視神経乳頭部CMAはC23.3からC28.1，MV4はC8.7点眼前■点眼後点眼前■点眼後20＊＊ns60nsns5015nsnsmmHgmmHg4010302010050ラタノプロスト点眼群生食点眼群生食点眼群図1平均眼圧・平均眼灌流圧の変化ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な眼圧下降を認めた（＊＊p＜0.01CWilcoxonCsigned-ranksCtest）．生食点眼群では有意な変化はなかった．両群ともに点眼C2時間後において平均眼灌流圧の有意な変化を認めなかった．C点眼前■点眼後点眼前■点眼後＊ns2030＊ns251520151050＊点眼前■点眼後ns点眼前■点眼後6020＊ns5015400ラタノプロスト点眼群生食点眼群ラタノプロスト点眼群生食点眼群図2黄斑MBR・視神経乳頭MA・視神経乳頭MV・視神経乳頭MTの変化ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な黄斑部CMBRの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMAの上昇を認めた（＊＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMVの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMTの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．105ラタノプロスト点眼眼生食点眼眼点眼前点眼C2時間後点眼前点眼C2時間後眼圧（mmHg）C16C16C16C16眼灌流圧（mmHg）C42.5C41.8C42.5C41.8黄斑CMBRC11.0C13.0C6.5C6.6視神経乳頭CMAC23.3C28.1C26.0C26.9視神経乳頭CMVC48.7C51.9C45.8C45.9視神経乳頭CMTC10.7C11.8C11.0C11.2図3代表症例における点眼前後の眼圧・眼灌流圧・眼血流の変化39歳，女性．ラタノプロスト点眼前後で，眼圧は両眼ともにC16CmmHgのままで眼圧下降を認めなかった．眼灌流圧は点眼前C42.5CmmHgからC41.8CmmHgとわずかに低下した．黄斑部CMBRはC11からC13，視神経乳頭部MAはC23.3からC28.1，MV4はC8.7からC51.9，MTはC10.7からC11.8と全部位で血流の増加を認めた．からC51.9，MTはC10.7からC11.8と全部位で血流の増加を認めた．つまり眼圧や眼灌流圧の変化に依存せずに血流が増加しているということが示唆された．CIII考按眼灌流圧が低いほど緑内障の有病率が高く16,17），進行も早い18.20）ことや，片頭痛2,3）および高血圧4）などの全身合併症や視神経乳頭出血5,6）および乳頭周囲網脈絡膜萎縮7,8）などの眼底所見が正常眼圧緑内障の進行における危険因子であることが報告されており，緑内障の発症および進行に血流要因が関与することが考えられている．そのため緑内障治療薬には，眼圧下降効果に加えて，眼循環に対する作用が期待されている．ラタノプロストは強力な眼圧下降効果を有するのみならず，網膜神経線維および節細胞のアポトーシスを抑制する神経保護作用を有する21）．ラタノプロスト点眼が眼血流におよぼす影響としては，眼血流が増加する報告10.13,22.28）と不変であるとする報告29.34）などさまざまな結果が報告されている．また，それらの対象が緑内障（POAG11,12,22.24,29,31），CNTG10,30）），緑内障疑い23），高眼圧症24,29,34）および正常症例13,25.28,32,33）などさまざまであり，血流測定部位（眼動脈24,29），網膜中心動脈12,24,31,34），視神経乳頭22,25.27,29,30,32,33），網膜22），脈絡膜13）），測定方法（カラードップラー12,24,26,29,31,34），CHeiderbergCRetinaCFlowmetry22,33），LSFG25,27,30,32））もさまざまである．本研究では，点眼前後の眼血流を，正常眼の黄斑部および視神経乳頭部においてCLSFGにより測定した．LSFGはわが国で開発された非侵襲的な血流解析装置で，一画角をC4秒間で走査することができる．得られた血流マップ上の任意の部位でCRBを設置し，該当部位の血流値を求める35）．近年では，病態解明のために有用となる血流波形解析ソフトが開発されており，これらを用いた報告が散見されている25,27,30,32）．LSFGによる血流計測は高い再現性をもち，眼底血流を任意の部位で観察することができる．ラタノプロスト点眼液の眼血流に与える影響は，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加10.14）と，薬剤が末梢血管拡張作用15）をもつことがあげられる．本研究では，ラタノプロスト点眼後に眼圧は有意に減少したが（p＜0.01），眼灌流圧には有意な変化はみられなかった．一方，血流値に関しては黄斑部，視神経乳頭全領域においてMBRは有意に上昇した（p＜0.05）．しかし，眼灌流圧変化率と血流値変化率には関連を認めず，眼圧下降による眼灌流圧の上昇に伴う変化が原因というよりも，薬剤の末梢血管拡張作用により血流の増加を示している可能性が考えられた．プロスタグランジンはアラキドン酸から生合成される生理活性物質の一つで，その代謝産物であるプロスタグランディンCF2CaはプロスタグランジンCI2を介して血管拡張作用を有する．Kimuraら21）の報告では，イヌの子宮動脈におけるプロスタグランジンの血管拡張作用発現時間は非常に早く，1.2分程度であると考えられている．本研究では，点眼後C2時間というわずかな時間内で血流が増加したという結果を得たが，これはプロスタグランジンの迅速な血管拡張作用によるものであると考えられた．その他のプロスタグランジン製剤による眼血流への影響についての報告もいくつか散見される．イソプロピルウノプロストン点眼において，牧本ら36）は，LSFGを使用し視神経乳頭部において眼血流が増加したと報告している．この報告では，1日C2回点眼をC21日間継続しており，長期点眼使用による眼圧下降に伴い眼灌流圧が上昇し，血流増加を呈したと推察している．一方，小蔦ら37）はイソプロピルウノプロストン点眼C3時間で視神経乳頭部および黄斑部の眼血流において有意に増加を示したが，6時間後では有意な変化がなく，本研究と同様に点眼後早期における薬剤の末梢血管拡張作用があることを示唆している．トラボプロスト11,24）やビマトロプロスト38）においても，カラードップラーでの計測により眼動脈血流が増加し，眼圧下降に伴う眼灌流圧上昇に伴う血流増加作用であると報告されている．緑内障をはじめとする眼底疾患における眼血流の把握においては，眼動脈よりも視神経乳頭および黄斑部血流動態を観察する必要性が高く，LSFGでの血流観察が適していると思われる．さらには，AOSLO（adaptiveCopticsCscan-ningClaserCopthalmoscopy）を用いた，タフルプロスト点眼後の黄斑部血流増加も報告されており，より緻密な黄斑部毛細血管の血流計測の有用性も注目されている39）．多くの既報告で，眼圧下降に伴う眼灌流圧上昇により眼血流が増加したと報告されていたが，本研究では，ラタノプロスト点眼後早期における眼血流増加は，眼灌流圧変化率と血流値変化率には関連を認めず，眼圧非依存性のプロスタグランジン末梢血管拡張作用による可能性があると考えられた．しかし，本研究は症例数が少なく，血流測定も点眼前および点眼C2時間後のC2点のみである．点眼前後における眼灌流圧の結果もデータのばらつきもあり，統計学的に結果が不十分である可能性も考えられる．今後はさらに測定点を増加し，より詳細な血流変化を検討する必要があると考える．本研究では，ラタノプロスト点眼後早期における眼血流増加は，眼圧非依存性のプロスタグランジン末梢血管拡張作用による可能性があり，この血流変化をCLSFGにより鋭敏に把握することができたと考えられた．利益相反：飯田知弘（カテゴリーCF：バイエル製薬，ノバルティスファーマ，ニデック，興和，キヤノン）文献1）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaCStudyCGroup：CThee.ectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentCofCnormal-tensionCglaucoma.CAmCJCOphthalmolC126：498-505,C19982）DranceCS,CAndersonCDR,CSchulzerCMCetCal：RiskCfactorsCforprogressionofvisual.eldabnormalitiesinnormal-ten-sionglaucoma.AmJOphthalmolC131：699-708,C20013）AndersonCDR：CollaborativeCnormalCtensionCglaucomaCstudy.CurrOpinOphthalmolC14：86-90,C20034）ErnestCPJ,CSchoutenCJS,CBeckersCHJCetCal：AnCevidence-basedreviewofprognosticfactorsforglaucomatousvisualC.eldprogression.OphthalmologyC120：512-519,C20135）BudenzDL,AndersonDR,FeuerWJetal：DetectionandprognosticCsigni.canceCofCopticCdiscChemorrhagesCduringCtheCOcularCHypertensionCTreatmentCStudy.COphthalmolo-gyC113：2137-2143,C20066）BengtssonB,LeskeMC,YangZetal：DischemorrhagesandCtreatmentCinCtheCearlyCmanifestCglaucomaCtrial.COph-thalmologyC115：2044-2048,C20087）AraieM,SekineM,SuzukiYetal：Factorscontributingtotheprogressionofvisual.elddamageineyeswithnor-mal-tensionCglaucoma.COphthalmologyC101：1440-1444,C19948）RockwoodEJ,AndersonDR：Acquiredperipapillarychang-esCandCprogressionCinCglaucoma.CGraefesCArchCClinCExpCOpthalmolC226：510-515,C19889）ZiaiCN,CDolanCJW,CKacereCRDCetCal：TheCe.ectsConCaque-ousCdynamicsCofCPhXA41,CaCnewCprostaglandinCF2CalphaCanalogue,CafterCtopicalCapplicationCinCnormalCandCocularChypertensiveChumanCeyes.CArchCOphthalmolC111：1351-1358,C199310）LiuCj,KoYC,ChengCYetal：E.ectoflatanoprost0.005％andbrimonidinetartrate0.2％onpulsatileocularblood.owCinCnormalCtensionCglaucoma.CBrCJCOphthalmolC86：C1236-1239,C200211）CardasciaCN,CVetrugnoCM,CTrabuccoCTCetCal：E.ectsCofCtravoprosteyedropsonintraocularpressureandpulsatileocularblood.ow：a180-day,randomized,double-maskedcomparisonCwithClatanoprostCeyeCdropsCinCpatientsCwithCopen-angleCglaucoma.CCurrCTherCResCClinCExpC64：389-400,C200312）ErkinCEF,CTarhanCS,CKayikciogluCORCetCal：E.ectsCofCbetaxololCandClatanoprostConCocularCbloodC.owCandCvisualC.eldsinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma.EurJOphthalmolC14：211-219,C200413）BoltzA,SchmidlD,WeigertGetal：E.ectoflatanoprostonCchoroidalCbloodC.owCregulationCinChealthyCsubjects.CInvestOphthalmolVisSciC52：4410-4415,C201114）VertrugnoCM,CCantatoreCF,CGiganteCGCetCal：Latanoprost0.005％CinCPOAG：e.ectsConCIOPCandCocularCbloodC.ow.CActaOphthalmolScandSupplC227：40-41,C199815）KimuraT,YoshidaY,TodaN：Mechanismsofrelaxationinducedbyprostaglandinsinisolatedcanineuterinearter-ies.AmJObsetGynecolC167：1409-1416,C199216）BonomiCL,CMarchiniCG,CMarra.aCMCetCal：VascularCriskfactorsforprimaryopenangleglaucoma：theEgna-Neu-marktStudy.OphthalmologyC107：1287-1293,C200717）TielschJM,KatzJ,SommerAetal：Hypertension,perfu-sionpressure,andprimaryopen-angleglaucoma.Apopu-lation-basedCassessment.CArchCOphthalmolC113：216-221,C199518）LeskeMC,Heijl,HymanLetal：Predictorsoflong-termprogressionintheearlymanifestglaucomatrial.Ophthal-mologyC114：1965-1972,C200719）FlammerJ,OrgulS,CostaVPetal：TheimpactofocularbloodC.owCinCglaucoma.CProgCRetinaCEyeCResC21：359-393,C200220）HarrisCA,CRechtmanCE,CSieskyCBCetCal：TheCroleCofCopticCnerveCbloodC.owCinCtheCpathogenesisCofCglaucoma.COph-thalmolClinNorthAmC18：345-353,C200521）NakanishiY,NakamuraM,MukunoHetal：Latanoprostrescuesretinalneuro-glialcellsfromapoptosisbyinhibit-ingCcaspase-3,CwhichCisCmediatedCbyCp44/p42Cmitogen-activatedCproteinCkinase.CExpCEyeCResC83：1108-1117,C200622）GherghelD,HoskingSL,Cunli.eIAetal：Eye.First-linetherapywithlatanoprost0.005％resultsinimprovedocu-larCcirculationCinCnewlyCdiagnosedCprimaryCopen-angleglaucomaCpatients：aCprospective,C6-month,Copen-labelCstudy.EyeC22：363-369,C200823）SponselWE,ParosG,TrigoYetal：Comparativee.ectsofClatanoprost（Xalatan）andCunoprostone（Rescula）inCpatientswithopen-angleglaucomaandsuspectedglauco-ma.AmJOphthalmolC134：552-559,C200224）KozCOG,COzsoyCA,CYarangumeliCACetCal：ComparisonCofCtheCe.ectsCofCtravoprost,ClatanoprostCandCbimatoprostConocularCcirculation：aC6-monthCclinicalCtrial.CActaCOphthal-molScandC85：838-843,C200725）IshiiK,TomidokoroA,NagaharaMetal：E.ectsoftopi-calClatanoprostConCopticCnerveCheadCcirculationCinCrabbits,Cmonkeys,CandChumans.CInvestCOphthalmolCVisCSciC42：C2957-2963,C200126）TamakiCY,CNagaharaCM,CAraieCMCetCal：TopicalClatano-prostCandCopticCnerveCheadCandCretinalCcirculationCinChumans.JOculPharmacolTherC17：403-411,C200127）廣石悟朗，廣石雄二郎，藤居仁ほか：ラタノプロスト点眼とイソプロピルウノプロストン点眼による正常人乳頭循環への影響．眼臨100：303-306,C200628）GeyerCO,CManCO,CWeintraubCMCetCal：AcuteCe.ectCofClatanoprostConCpulsatileCocularCbloodC.owCinCnormalCeyes.CAmJOphthalmolC131：198-202,C200129）NicolelaMT,BuckleyAR,WalmanBEetal：AcomparaC-tiveCstudyCofCtheCe.ectsCofCtimololCandClatanoprostConCblood.owvelocityoftheretrobulbarvessels.AmJOph-thalmolC122：784-789,C199630）SugiyamaCT,CKojimaCS,CIshidaCOCetCal：ChangesCinCopticCnerveCheadCbloodC.owCinducedCbyCtheCcombinedCtherapyCofClatanoprostCandCbetaCblockers.CActaCOphthalmolC87：C797-800,C200931）MartinezCA,CSanchezCM：ACcomparisonCofCtheCe.ectsCof0.005％ClatanoprostCandC.xedCcombinationCdorzolamide/CtimololConCretrobulbarChaemodynamicsCinCpreviouslyCuntreatedCglaucomaCpatients.CCurrCMedCResCOpinC22：C67-73,C200632）南雲日立，萩原直也，伊藤賢司ほか：ラタノプロスト点眼による夜間の眼血流量と眼圧の変化．臨眼C57：483-485,C200333）SeongCGJ,CLeeCHK,CHongCYJ：E.ectsCofC0.005％Clatano-prostConCopticCnerveCheadCandCperipapillaryCretinalCbloodC.ow.OphthalmologicaC213：355-359,C199934）AkarsuC,BilgiliYK,TanerPetal：Short-terme.ectoflatanoprostConCocularCcirculationCinCocularChypertension.CClinExpOphthalmolC32：373-377,C200435）小暮朗子：LaserCSpeckleCFlowgraphy．臨眼C69：1764-1773,C201536）牧本由紀子，杉山哲也，小蔦祥太ほか：イソプロピルウノプロストン長期点眼の網脈絡膜循環に及ぼす影響．日眼会誌104：39-43,C200037）小蔦祥太，杉山哲也，東郁郎ほか：イソプロピルウノプロストン点眼の人眼眼底末梢循環に及ぼす影響．日眼会誌C101：605-610,C199738）InanCUU,CErmisCSS,COrmanCACetCal：TheCcomparativeCcardiovascular,Cpulmonary,CocularCbloodC.ow,CandCocularChypotensivee.ectsoftopicaltravoprost,bimatoprost,bri-monidine,andbetaxolol.JOculPharmacolTherC20：293-310,C200439）IidaCY,CAkagiCT,CNakanishiCHCetCal：RetinalCbloodC.owCvelocityCchangeCinCparafovealCcapillaryCafterCtopicalCta.u-prostCtreatmentCinCeyesCwithCprimaryCopen-angleCglauco-ma.SciRepC7：5019,C2017＊＊＊

《原著》あたらしい眼科31（9）：1387.1391，2014c正常眼圧緑内障における視神経乳頭血流と網膜構造および視野障害との関連性山下力＊1,2家木良彰＊2三木淳司＊1,2,3後藤克聡＊2今井俊裕＊2荒木俊介＊2春石和子＊2桐生純一＊2田淵昭雄＊1八百枝潔＊3,4＊1川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科＊2川崎医科大学眼科学教室＊3新潟大学大学院医歯学総合研究科視覚病態学分野＊4眼科八百枝医院AssociationbetweenVisualFieldLossandOpticNerveHeadMicrocirculationandRetinalStructureinNormal-TensionGlaucomaTsutomuYamashita1,2）,YoshiakiIeki2）,AtsushiMiki1,2,3）,KatsutoshiGoto2）,ToshihiroImai2）,SyunsukeAraki2）,KazukoHaruishi2）,JunichiKiryu2）,AkioTabuchi1）andKiyoshiYaoeda3,4）1）DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,2）DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool,3）DivisionofOphthalmologyandVisualSciences,NiigataUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,4）YaoedaEyeClinic目的：正常眼圧緑内障（NTG）における視神経乳頭（乳頭）血流と網膜や乳頭構造，視野指標との関連性を検討した．対象および方法：対象はNTG19例19眼である．レーザースペックルフローグラフィー（LSFG-NAVITM）を用い乳頭血流（全領域・血管領域・組織領域）を測定した．スペクトラルドメイン光干渉断層計（RTVue-100R）を用い乳頭周囲の網膜神経線維層（cpRNFL）厚，乳頭形態，黄斑部網膜神経節細胞複合体（GCC）厚を測定した．乳頭血流と網膜や乳頭構造パラメータ，視野指標との関係について検討した．結果：乳頭の組織領域血流および全領域血流は，cpRNFL厚，GCC厚，乳頭形態パラメータのすべてと有意に相関していた．meandeviation（MD）値との相関係数が最も大きいのはcpRNFL厚（r＝0.88）であり，visualfieldindex（VFI）との相関係数が最も大きいのはGCC厚（r＝0.81）であった．乳頭の組織領域血流も，MD値およびVFIに相関を示した（r＝0.68）．結論：NTGにおいて，乳頭血流は，緑内障性網膜構造変化や視野障害との関連が示唆された．Purpose：Toreporttheassociationbetweenvisualfieldlossandopticnerveheadmicrocirculationandretinalstructureinnormal-tensionglaucomapatients.SubjectsandMethods：Thisstudyinvolved19eyesof19patientswithnormal-tensionglaucoma.Opticnerveheadmicrocirculationwasexaminedwithlaserspeckleflowgraphy（LSFG-NAVI.）,andthemeanblurrateinallareas,invesselareaandtissuearea,wascalculatedusingthelaserspeckleflowgraphyanalyzersoftware.Macularganglioncellcomplex（GCC）thicknessparameters,circumpapillaryretinalnervefiberlayer（cpRNFL）thicknessandopticnervehead（ONH）parametersweremeasuredbyspectraldomainopticalcoherencetomography（RTVue-100R）.TherelationshipbetweenglaucomatousvisualfieldlossandopticnerveheadmicrocirculationandretinalstructureparameterswasevaluatedusingtheSpearmanrankcorrelationcoefficient.Results：Themeanblurrateoftheopticdiskintissue（MT）andallareaswassignificantlycorrelatedwithcpRNFLthickness,GCCthicknessandONHparameters.ThecpRNFLthicknesswasmostsignificantlycorrelatedwithmeandeviation（MD）value（r＝0.88）.GCCthicknesswasmostsignificantlycorrelatedwithvisualfieldindex（VFI）（r＝0.81）.MeanMTwassignificantlycorrelatedwithMDvalueandVFI（r＝0.68）.Conclusion：TheresultsindicatedassociationbetweenopticnerveheadmicrocirculationandglaucomatousretinastructuralchangeandvisualfielddisordersinNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（9）：1387.1391,2014〕〔別刷請求先〕山下力：〒701-0193岡山県倉敷市松島288川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科Reprintrequests：TsutomuYamashita,C.O.,Ph.D.,DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,288Matsushima,Kurashiki-city,Okayama701-0193,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（139）1387Keywords：視神経乳頭血流，レーザースペックルフローグラフィー，正常眼圧緑内障，網膜構造，緑内障性視野障害．opticnerveheadbloodflow,laserspeckleflowgraphy,normaltensionglaucoma,retinalstructure,glaucomatousvisualfielddefects.はじめに厚生労働省研究班の調査によると，わが国における失明原因の第一位は緑内障であり，日本緑内障学会による疫学調査の多治見スタディにおいては，40歳以上の緑内障有病率は5％と多く，そのなかでも正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）が多いことが明らかとなった1）．NTGの病態については眼圧の関与以外に，視神経（乳頭）出血の頻度が高いという報告2）や，乳頭周囲網脈絡膜萎縮が緑内障性視野障害の進行に関連していると報告されており3），乳頭循環障害の関与が示唆されている．したがって，NTGにおける循環動態の研究は，病態の解明や治療法の確立にとって重要である．緑内障性視神経症の病態として，眼圧や血流がグリア細胞を変化させ，乳頭篩状板付近において，網膜神経節細胞の軸索である網膜神経線維を障害させ，軸索輸送が障害され，網膜神経節細胞障害が起こる．その結果，乳頭陥凹拡大やリムの菲薄化などを特徴とする緑内障性視神経症が生じるとされている．緑内障診断に視野測定は必須であるが，緑内障性の不可逆的視野変化が生じる頃には，すでに網膜神経節細胞はかなりの不可逆的な障害を受けているといわれている4）．そのため，網膜構造の緑内障性変化や乳頭の循環障害をより早期に検出することは，緑内障の早期発見および進行判定につながり非常に重要である．スペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoherencetomography：SD-OCT）は，タイムドメイン光干渉断層計（timedomainopticalcoherencetomography：TD-OCT）に比べスキャンスピードと空間解像度が向上し，乳頭周囲網膜神経線維層（circumpapillaryretinalnervefiberlayer：cpRNFL）厚の評価だけではなく，網膜神経節細胞の約50％が分布する黄斑部において，網膜神経節細胞に関連した層を含む内境界膜から内網状層外縁の神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）厚の計測が可能となった．そのため，SD-OCTを用いることにより，緑内障を早期に発見することや進行検出などが高くなることが期待されている5,6）．乳頭の循環測定にはさまざまな方法があるが，今回の研究においては測定再現性がきわめて高い眼血流測定装置であるレーザースペックルフローグラフィー（laserspeckleflowgraphy：LSFG）を用い7.9），NTGの乳頭血流測定を行った．LSFGを用いた報告で，全体拡大型乳頭を伴った緑内障眼の乳頭血流と視野障害およびTD-OCTのcpRNFL厚の間に有意な相関があったことが示されている10）．今回筆者らは，1388あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014NTGに対しLSFGを用いて乳頭血流を測定し，SD-OCTを用いて算出されたGCC厚やcpRNFL厚，乳頭形態パラメータと，視野指標との関係を検討したので報告する．I対象および方法対象は，Humphrey自動視野計（Humphreyfieldanalyzer：HFA）（CarlZeissMeditec社）の中心30-2SITAstandardによる測定当日に，RTVue-100R（Optovue社）およびLSFG-NAVITM（ソフトケア社）を施行したNTG19例19眼（男/女＝9/10眼）である．本研究におけるNTGの診断基準は，検眼鏡的に眼底に緑内障性変化が観察され，治療前眼圧が3回の測定で21mmHg以下であり，HFA30-2SITAstandardでAndersoncriteria11）を満たすものとした．矯正視力1.0以上，.5.0D以上の近視，＋2.0D以下の遠視を対象とした．HFAでは，固視不良20％未満，偽陽性，偽陰性のそれぞれが15％未満の信頼性良好な結果のみを採用した．軽度白内障以外の眼疾患の既往，高血圧や糖尿病などの血管系疾患の既往，眼内手術の既往を有する者は除外した．すべての症例に関して，測定日から3カ月前までに点眼や内服内容に変更のないものとした．本研究は当大学倫理委員会の承認を得ており，すべての対象者にインフォームド・コンセントを得たうえで行った．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用い測定し，血圧および脈拍は自動血圧計を用い測定した．平均血圧は次式〔拡張期血圧＋1/3（収縮期血圧.拡張期血圧）〕，眼灌流圧は次式〔2/3平均血圧.眼圧〕を用いて算出した．乳頭血流測定は，0.4％トロピカミド点眼液（ミドリンRM点眼液0.4％，参天製薬）を用いて散瞳した後，LSFG-NAVITMを用いて3回連続行った．同一検者がLSFGAnalyzer（version3.1.16）を用い3枚の乳頭血流マップを作成し，血流速度の指標であるMBR（meanblurrate）値の平均を算出した．楕円ラバーバンドを用い乳頭領域を決定した後，血管抽出解析機能を用い，乳頭内の全領域の平均MBR値（meanMBRinallarea：MA），乳頭内の血管領域の平均MBR値（meanMBRinvesselarea：MV），乳頭内の大血管を除外した組織領域の平均MBR値（meanMBRintissuearea：MT）に分けて解析した8）．本研究では乳頭全体の各MBR値を算出し，3回測定の変動係数が10％未満の症例のみを対象とした．SD-OCTによる測定は，RTVue-100Rversion4.0スキャンプログラムの黄斑部解析ソフトGCCを用い，黄斑部7×7mmの範囲で，長さ7mmのラインスキャンで水平方向に1本，垂直方向に0.5mm間隔で15本のスキャンしGCC厚（140）を測定した．乳頭を中心にした4.9mmの範囲を視神経乳頭解析ソフトONHを用い，長さ3.4mmの12本の放射ラインスキャンと13本の同心円リングスキャンで測定した．乳頭の中心に乳頭部6×6mmの範囲を3次元視神経乳頭解析ソフト3DDiscを用い，101の水平ラスタスキャンで測定した．乳頭形状解析においては，ONHと3DDiscの画像をもとに乳頭縁と網膜色素上皮の端に相当する部位決定をした．それらの後，乳頭パラメータと乳頭中心から直径3.45mmの円周上のcpRNFL厚を算出した．両方のスキャンともsignalstrengthindexが50以上のデータを採用した．OCTパラメータ（GCC厚，cpRNFL厚，乳頭形態）とLSFGパラメータ（MA，MV，MT）およびHFAパラメータ〔MD（meandeviation）値，VFI（visualfieldindex）〕との関係は，Spearman順位相関係数を用い，危険率5％未満表1MBRおよびOCTパラメータの平均値と標準偏差MA22.0±6.1MV49.6±12.4MT11.8±3.8GCC厚（μm）74.7±7.4cpRNFL厚（μm）75.6±12.5Cuparea（mm2）1.38±0.69Rimarea（mm2）0.50±0.39C/Dratio0.71±0.22Cupvolume（mm3）0.32±0.22Rimvolume（mm3）0.04±0.05Nerveheadvolume（mm3）0.09±0.10MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.表2MBRとOCTパラメータの関係MAMVMTrp値rp値rp値GCC厚0.75730.00020.73510.00030.70350.0008cpRNFL厚0.62750.00400.53330.01870.64040.0031Cuparea.0.52590.0207.0.38090.1077.0.58360.0087Rimarea0.60960.00560.49520.03110.55930.0128C/Dratio.0.63890.0032.0.51210.0250.0.62580.0042Cupvolume.0.49690.0304.0.44230.0579.0.55110.0145Rimvolume0.65920.00210.53800.01750.65140.0025Nerveheadvolume0.64880.00270.53970.01710.62310.0025MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.を統計学的に有意とした．統計学的分析は統計解析ソフトPASWStatistics21.0（IBM-SPSS）を使用した．II結果患者背景は，年齢63.7±11.4（平均±標準偏差，範囲：51.75）歳，屈折度数は.2.1±2.7（.4.75.＋1.50）Dであった．眼圧は12.3±2.6mmHg，収縮期血圧122.1±15.5mmHg，拡張期血圧74.5±9.1mmHg，眼灌流圧46.2±7.1mmHgであった．HFAのMD値は.9.4±10.6（.28.00.0.57）dB，VFIは72.5±33.4（13.99）％であった．本研究における症例全体のLSFG-NAVITMおよびRTVue-100Rの測定結果を表1に示す．LSFGパラメータとOCTパラメータとの関係を表2に示す．MAおよびMTは，すべてのOCTパラメータと有意な相関を示した．なかでも，乳頭内の組織領域の平均MBR値を示すMTにおいては，すべてのOCTパラメータとの相関係数は最も高かった．LSFGパラメータとOCTパラメータおよび視野指標との関係を表3に示す．MD値との関係においては，cpRNFL厚表3MBRおよびOCTパラメータと視野指標MDVFIrp値rp値MA0.69750.00090.75800.0002MV0.64150.00310.69570.0009MT0.68360.00130.72820.0004GCC厚0.85480.00010.82760.0001cpRNFL厚0.88370.00010.78720.0011Cuparea.0.38020.1084.0.19070.4636Rimarea0.51690.02340.48190.0502C/Dratio.0.53310.0188.0.44370.0744Cupvolume.0.44250.0578.0.36590.1486Rimvolume0.46090.04700.42710.0873Nerveheadvolume0.43770.06090.42410.0898MD：meandeviation,VFI：visualfieldindex,MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.（141）あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141389との相関係数が最も高く（r＝0.8837，p＝0.0001），LSFGパラメータも中程度の相関を示した．VFIにおいては，GCC厚との相関係数が最も高く（r＝0.8276，p＝0.0001），LSFGパラメータも中程度の相関を示した．眼灌流圧は，MD値（r＝0.0910，p＝0.7638）およびVFI（r＝0.0906，p＝0.7296）と相関はなく関連を示さなかった．III考按NTGを対象とした本研究において，LSFGで評価した乳頭血流パラメータと，SD-OCTで測定したcpRNFLやGCC厚，HFAで算出した視野指標との間で，互いに有意な相関があることが示された．Yokoyamaら12）は，MBR値とcpRNFL厚，MD値の有意な相関を報告しているが，本研究では，乳頭血流パラメータとGCC厚，VFIにも相関があることを示した．GCC厚においてはより早期の緑内障評価に有用で5），VFIは患者の視機能をMDよりもよく反映しているとされており13），これらと相関があったことは，LSFGによる乳頭血流評価が早期緑内障発見や緑内障症例の視機能評価に寄与する可能性があると考えられた．NTGにおいては，眼圧非依存因子の関与が原発開放隅角緑内障（狭義）より強い14）とされ，なかでも眼循環障害が示唆される報告が多い．たとえば，NTG眼における乳頭血流の日内変動を測定した研究では，夜間に乳頭血流の低下する症例ほど，視野障害進行が大きいと報告されている15）．緑内障眼と健常眼の循環動態と比較した研究では，緑内障眼では動静脈循環遅延がみられることや16），乳頭血流速度が低下している17）ことが報告されている．LSFGは，レーザースペックル法を応用した眼血流測定装置であり，乳頭や網脈絡膜における微小循環を非侵襲的，半定量的に評価することが可能である18,19）．Yaoedaら20）は，乳頭辺縁部の血流変化と視野障害との相関に関して，原発開放隅角緑内障（狭義）眼では相関はなく，NTG眼では有意な相関があったことを報告している．また，NTG眼においては，正常眼に比べ血流量が低下していることや，乳頭血流量は乳頭陥凹や視野障害の程度と負の相関があることが報告されている21,22）．緑内障眼の乳頭辺縁部の領域別組織血流と視野障害の程度を検討した報告では，パターン偏差上下比と血流の上下比に有意な相関があったとしている23）．Chibaら10）は，全体拡大型乳頭を伴った緑内障眼の乳頭MBRは，cpRNFL厚，垂直C/D比（陥凹乳頭比）およびMD値と有意に相関していたとしている．本研究において，乳頭の組織領域の平均MBR値を示すMTは，MD値やVFIと有意な相関を示し，乳頭血流障害と視野障害との関連が示唆された．しかし，今回の症例は，すでに乳頭に緑内障性変化が生じている症例であり，乳頭の構造変化が組織血流低下に影響を及ぼしている可能性がある．乳頭辺縁部体積が減少するこ1390あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014とによりLSFGのパラメータが低下した可能性があり，さらに今後において検討する必要があると考えられた．緑内障病期の進行に伴い耳側血流比の減少がみられたという報告や23），近視性乳頭を有する緑内障眼の乳頭耳側，上方，下方のMTは正常群と比較すると有意に低かった12）などの報告がある．本研究においては，視神経乳頭を分割し領域別のMBR値を算出しておらず，今後の検討課題とする予定である．本研究において，MTはGCC厚やcpRNFL厚，乳頭形態パラメータのすべてに有意な相関を示した．このことは，乳頭組織血流低下と緑内障による網膜の構造上の変化との関連性があることが考えられた．緑内障においては，視神経乳頭の篩状板付近において約120万本の網膜神経節細胞の軸索である網膜神経線維が障害され，軸索輸送障害が起こるために網膜神経節細胞障害が生じるとされている．その結果，網膜神経線維が脱落して緑内障に特徴的な視神経乳頭陥凹拡大やrimの菲薄化および網膜神経線維層欠損などの緑内障性視神経症を生じるとされている．その原因としては眼圧因子の関与は多くの報告でいわれていることではあるが，今回の研究結果から，LSFGパラメータとGCC厚およびcpRNFL厚は有意な相関を示し，乳頭血流障害と網膜神経節細胞障害や視野障害の関連が示唆された．乳頭の循環障害は，視野障害や網膜神経線維層欠損よりも早く生じているのかを，preperimetricglaucomaなどを対象に研究を行っていく予定である．NTGにおける循環動態を研究することは，NTGの病態の解明および治療法の選択の一助となる可能性がある．また，乳頭血流を示すLSFGパラメータは，緑内障を経過観察するうえでGCC厚や，cpRNFL厚と異なる指標として有用である可能性がある．緑内障眼に対し，網膜神経節細胞に関連した網膜厚および乳頭血流を計測し，循環動態変化を捉え治療を再考することで，視野障害の進行速度を少しでも遅らせることが可能となるかもしれない．文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：TheTajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20042）KitazawaY,ShiratoS,YamamotoT：Opticdischemorrhageinlow-tensionglaucoma.Ophthalmology93：853857,19863）JonasJB,NaumannGO：Parapapillaryretinalvesseldiameterinnormalandglaucomaeyes.II.Correlations.InvestOphthalmolVisSci30：1604-1611,19894）QuigleyHA,DunkelbergerGR,GreenWR：Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol107：453（142）464,19895）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：上下半視野異常を有する早期緑内障眼のスペクトラルドメイン光干渉断層計による検討．臨眼64：869-875,20106）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：緑内障眼の黄斑部網膜神経節細胞複合体厚，網膜神経線維層厚，乳頭形態と視野指標．臨眼65：1057-1064,20117）YaoedaK,ShirakashiM,FunakiSetal：MeasurementofmicrocirculationintheopticnerveheadbylaserspeckleflowgraphyandscanninglaserDopplerflowmetry.AmJOphthalmol129：734-739,20008）坪井明里，白柏基宏，八百枝潔ほか：血管抽出機能を用いたレーザースペックルフローグラフィーの視神経乳頭微小循環測定．あたらしい眼科28：448-451,20119）AizawaN,KunikataH,YokoyamaYetal：Correlationbetweenopticdiscmicrocirculationinglaucomameasuredwithlaserspeckleflowgraphyandfluoresceinangiography,andthecorrelationwithmeandeviation.ClinExperimentOphthalmol42：293-294,201410）ChibaN,OmodakaK,YokoyamaYetal：Associationbetweenopticnervebloodflowandobjectiveexaminationsinglaucomapatientswithgeneralizedenlargementdisctype.ClinOphthalmol5：1549-1556,201111）AndersonDR,PatellaVM：AutomatedStaticPerimetry.2nded,p121-190,Mosby,StLouis,199912）YokoyamaY,AizawaN,ChibaNetal：Significantcorrelationsbetweenopticnerveheadmicrocirculationandvisualfielddefectsandnervefiberlayerlossinglaucomapatientswithmyopicglaucomatousdisk.ClinOphthalmol5：1721-1727,201113）BengtssonB,HeijlA：Avisualfieldindexforcalculationofglaucomarateofprogression.AmJOphthalmol145：343-353,200814）DownsJC,RobertsMD,BurgoyneCF：Mechanicalenvironmentoftheopticnerveheadinglaucoma.OptomVisSci85：425-435,200815）OkunoT,SugiyamaT,KojimaSetal：Diurnalvariationinmicrocirculationofocularfundusandvisualfieldchangeinnormal-tensionglaucoma.Eye18：697-702,200416）ArendO,PlangeN,SponselWEetal：Pathogeneticaspectsoftheglaucomatousopticneuropathy：fluoresceinangiographicfindingsinpatientswithprimaryopenangleglaucoma.BrainResBull62：517-524,200417）LoganJF,RankinSJ,JacksonAJ：Retinalbloodflowmeasurementsandneuroretinalrimdamageinglaucoma.BrJOphthalmol88：1049-1054,200418）SugiyamaT,AraieM,RivaCEetal：Useoflaserspeckleflowgraphyinocularbloodflowresearch.ActaOphthalmol88：723-729,201019）TamakiY,AraieM,KawamotoEetal：Noncontact,two-dimensionalmeasurementofretinalmicrocirculationusinglaserspecklephenomenon.InvestOphthalmolVisSci35：3825-3834,199420）YaoedaK,ShirakashiM,FukushimaAetal：Relationshipbetweenopticnerveheadmicrocirculationandvisualfieldlossinglaucoma.ActaOphthalmolScand81：253-259,200321）永谷建，田原昭彦，高橋広ほか：正常眼及び正常眼圧緑内障眼における視神経乳頭と脈絡膜の循環．眼臨95：1109-1113,200122）前田祥恵，今野伸介，松本奈緒美ほか：正常眼圧緑内障における視神経乳頭および傍乳頭網脈絡膜血流と視野障害の関連性．眼科48：525-529,200623）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：LSFG-NAVIを用いた視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価．あたらしい眼科27：1279-1285,2010＊＊＊（143）あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141391

448（14あ0）たらしい眼科Vol.28，No.3，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（3）：448.451，2011cはじめに眼内微小循環を評価することは，種々の眼疾患の病態を理解するうえで，きわめて重要であると考えられる．今日，最も一般的な眼内微小循環の評価法は，フルオレセインなどの造影剤を用いた色素希釈法であり，走査型レーザー検眼鏡との併用により，網膜動静脈の血流速度を定量的に測定することも可能である．しかしながら，色素希釈法では，視神経乳頭（乳頭）や網脈絡膜における定量的な微小循環の評価や短〔別刷請求先〕坪井明里：〒951-8510新潟市中央区旭町通一番町757番地新潟大学大学院医歯学総合研究科感覚統合医学講座視覚病態学分野Reprintrequests：AkariTsuboi,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualSciences,NiigataUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,1-757Asahimachi-dori,Niigata951-8510,JAPAN血管抽出機能を用いたレーザースペックルフローグラフィーの視神経乳頭微小循環測定坪井明里＊1白柏基宏＊1八百枝潔＊2,1阿部春樹＊1＊1新潟大学大学院医歯学総合研究科感覚統合医学講座視覚病態学分野＊2眼科八百枝医院OpticNerveHeadMicrocirculationasMesuredbyLaserSpeckleFlowgraphywithVascularExtractFunctionAkariTsuboi1）,MotohiroShirakashi1）,KiyoshiYaoeda2,1）andHarukiAbe1）1）DivisionofOphthalmologyandVisualSciences,NiigataUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,2）YaoedaEyeClinic目的：健常眼を対象として，血管描出機能を用いたレーザースペックルフローグラフィー（laserspeckleflowgraphy：LSFG）による視神経乳頭（乳頭）微小循環測定について検討した．対象および方法：20例20眼を対象とした．散瞳下でLSFGを3回連続して行い，LSFGAnalyzer（バージョン3.0.20.0）で乳頭血流マップを作成した．乳頭の上下耳鼻側におけるmeanblurrate（MBR）の測定を，検者が大血管のない部位を主観的に選択して行う旧手法と血管描出機能を用いて大血管のない部位を自動的に決定して行う新手法の両者で行った．旧手法と新手法により測定したMBRおよびMBRの変動係数を比較検討した．結果：乳頭の上側と鼻側において，新手法により測定したMBRは，旧手法により測定したMBRに比して高値であった（各々p＜0.001）．MBR測定の変動係数は，旧手法6.4.8.2％，新手法3.8.4.9％で，すべての測定部位において，後者が前者に比して有意に低値であった（p＝0.015.0.044）．結論：LSFGの乳頭微小循環測定の再現性は，新手法のほうが旧手法に比し良好であった．Purpose：Weevaluatedopticnervehead（ONH）microcirculationinnormalsubjects,usinglaserspeckleflowgraphy（LSFG）withvascularextractfunction.SubjectsandMethods：Westudied20eyesof20subjects,performingLSFGontheONH3timesconsecutively,andacquiredtheirperfusionmaps.Wemeasuredmeanblurrate（MBR）atsuperior,inferior,temporalandnasalregionsoftheONHusingboththeconventionalmethod,inwhichmeasurementregionswithoutmajorvesselsweresubjectivelydetermined,andthenewmethod,inwhichmeasurementregionswithoutmajorvesselswereautomaticallydeterminedbyvascularextractfunction.Results：MBRasmeasuredbythenewmethodwashigheratthesuperiorandnasalregionsthanasmeasuredbytheconventionalmethod.MBRmeasurementscoefficientsofvariationsweresmallerwiththenewmethodthanwiththeconventionalmethodatallregions.Conclusion：ThereproducibilityofONHmicrocirculationmeasurementwithLSFGusingthenewmethodwasbetterthanthatusingtheconventionalmethod.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（3）：448.451,2011〕Keywords：健常者，眼内循環，視神経乳頭，レーザースペックルフローグラフィー，再現性．normalsubjects,intraocularbloodflow,opticnervehead,laserspeckleflowgraphy,reproducibility.（141）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011449時間の反復的測定は不可能であり，また，造影剤による全身的な副作用の合併も否定できない．レーザースペックルフローグラフィー（laserspeckleflowgraphy：LSFG）は，レーザースペックル法を応用した眼血流測定装置であり，乳頭や網脈絡膜における微小循環を非侵襲的，半定量的に評価することが可能である1～7）．新しいLSFGであるLSFG-NAVITMでは，血管抽出解析機能が搭載され，大血管を除外した組織血流を評価することが可能となった．今回，筆者らは，健常眼を対象として，血管抽出解析機能を用いたLSFGによる乳頭微小循環の測定値および測定再現性の相違について検討した．I対象および方法対象は健常20例20眼〔男/女＝13/7眼，年齢（平均±標準偏差，範囲）：33.6±8.0歳，24～49歳〕である．全例で高血圧，糖尿病，心疾患などの血管病変がなく，矯正視力≧0.7，屈折≦±5D，眼圧≦21mmHgであり，軽度屈折異常以外明らかな眼疾患を認めなかった．LSFGによる乳頭微小循環測定の原理，方法は既報のごとくである1.7）．本研究に際し，新潟大学医歯学総合病院医薬品・医療機器臨床研究審査委員会の承認を受け，被験者から事前に文書による同意を得たうえで研究を実施した．任意に選択した片眼を0.4％トロピカミド点眼液（ミドリンRM点眼液0.4％，参天製薬，大阪，日本）を用いて散瞳させ，LSFG-NAVITM（ソフトケア，飯塚，日本）による測定を3回連続して行い，LSFGAnalyzer（バージョン3.0.20.0）を用いて3枚の乳頭の血流マップを作成した．乳頭微小循環の評価のため，作成された血流マップ（図1）から，乳頭上下耳鼻側における血流パラメータmeanblurrate（MBR）を算出した．乳頭上下耳鼻側におけるMBRの算出につき，検者が矩形指定領域（ラバーバンド）を用いて大血管のない部位を主観的に選択して行う旧手法（図1a）と，楕円ラバーバンドを用いて乳頭領域を決定した後，LSFGAnalyzer（バージョン3.0.20.0）に備わっている血管抽出解析機能を用い，乳頭内の大血管のMBRを自動的に除外して行う新手法（図1b，2）を用いて行った．血管抽出解析は，楕円ラバーバンド内の大血管における血ab図1LSFGAnalyzerを用いて作成した血流マップa：矩形ラバーバンド，b：楕円ラバーバンド．ab図2LSFGAnalyzerによる血管抽出解析図1と同一乳頭における血管抽出解析の結果を示す．視神経乳頭上の大血管に該当する白い部位を除外して（a），乳頭上側，乳頭鼻側，乳頭耳側，乳頭下側におけるmeanblurrateを算出した（b）．血管抽出レベルの決定はaの右下に示すバーを用いて行った．450あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011（142）流と，大血管を除外した組織血流を分離して解析する方法である．乳頭における血流解析においては，楕円ラバーバンドを乳頭縁に乳頭上下耳鼻側に合わせて指定し，任意の血管抽出レベルを用いて大血管を抽出する（図2）．血管抽出レベルを最高にする場合には組織血流は算出されず，また，同レベルは段階的ではなく連続的に決定されるので，最低にしない限りは主観的要素が含まれる．楕円ラバーバンド内の分割領域としては，上下耳鼻側の4分割のほか，6，8，12分割による解析が可能である．旧手法において，乳頭上下耳鼻側の矩形ラバーバンド作製は，ラバーバンドデータを保存せず，測定領域ごとにその都度指定して行った．3枚の血流マップ間についても，ラバーバンドデータを保存せず，測定領域ごとにその都度指定して行った．新手法についても旧手法と同様に，楕円ラバーバンドは血流マップごとに指定した．乳頭縁の決定は検査1年以内に取得した眼底写真を基に行った．血管抽出のレベルについて，検者の主観的要素を除外するため，抽出レベルは常に最低として大血管のMBRを除外した．楕円ラバーバンド内の分割領域としては，乳頭上下耳鼻側の4分割を選択した．旧手法および新手法につき，乳頭内の各測定部位におけるMBRの3回連続測定の平均，標準偏差，変動係数を算出した．MBR測定の再現性は変動係数および級内相関係数により評価した．2群間の値の比較はWilcoxonの符号付順位検定により行い，相関はSpearman相関係数により評価した．危険率5％未満を統計学的有意とした．II結果旧手法および新手法によるMBRの3回連続測定の平均値の平均，標準偏差および範囲につき表1に示す．乳頭の上側と鼻側において，新手法で測定したMBRは，旧手法で測定したMBRに比し，有意に高値であった．各測定部位において，旧手法と新手法によるMBRに有意な相関があった（Rs＝0.553～0.842，p≦0.011）．旧手法および新手法によるMBRの3回連続測定の変動係数につき表2に示す．各測定部位において，新手法における変動係数（3.8～4.9％）は，旧手法における変動係数（6.4～8.2％）に比し，有意に低値であった（p≦0.015）．3回連続測定の級内相関係数は，旧手法（0.744～0.960），新手法（0.902～0.958）とも高値であった（表3）．III考按今回のLSFGを用いた乳頭微小循環測定においては，旧手法と新手法による測定値の間に有意な相関があったが，乳頭の上側と鼻側において，新手法により測定したMBRが旧手法により測定したMBRに比して有意に高値であった．旧手法と新手法では，測定部位は重なるものの，測定領域が異なるため，MBRにある程度の相違があることは予想されたが，測定部位により新手法によるMBRが旧手法によるMBRよりも高値であった．これは，旧手法では主観的に微小血管を避けて矩形ラバーバンドを指定するため，結果としてMBRが低値になりやすいこと，新手法では大血管周囲のMBRが高い領域を測定領域に含みやすいことに加え，今回の検討において，血管抽出解析における抽出レベルを一定にするために，レベルを最低にしてMBRを算出したことなどが原因となっているものと考えた．今後，高い測定再現性を保たせながら，大血管の影響を除外した乳頭微小循環測定を行うために，どのレベルで血管を抽出するべきかを十分に検討する必要があると考えられる．従来より，乳頭微小循環は種々の眼血流測定装置を用いて検討されてきたが，乳頭微小血管の複雑な構造と，測定時のフォーカシングのむずかしさなどから，高い測定再現性を得ることが困難であった8）．乳頭微小循環連続測定の変動係数表3旧手法および新手法によるmeanblurrateの3回連続測定の級内相関係数旧手法＊新手法＊乳頭上側0.907（0.817～0.959）0.958（0.914～0.982）乳頭下側0.878（0.763～0.945）0.958（0.915～0.982）乳頭耳側0.960（0.919～0.983）0.953（0.905～0.980）乳頭鼻側0.744（0.808～0.957）0.902（0.808～0.957）n＝20．＊括弧内は95％信頼区間．表1旧手法および新手法によるmeanblurrateの3回連続測定の平均値旧手法＊新手法＊p＊＊Rs＊＊＊p＊＊＊乳頭上側11.3±3.2（6.4～16.0）13.2±3.2（8.6～20.0）＜0.0010.804＜0.001乳頭下側11.1±2.7（6.5～15.3）11.4±3.2（4.8～17.1）0.6540.5530.011乳頭耳側8.3±3.1（4.4～14.8）8.9±2.7（4.8～15.5）0.1450.842＜0.001乳頭鼻側12.1±2.2（7.9～16.4）14.3±2.0（11.5～19.0）＜0.0010.823＜0.001＊AU，平均±標準偏差（範囲），n＝20．＊＊Wilcoxonの符号付順位検定のp値．＊＊＊Spearman相関係数とp値．表2旧手法および新手法によるmeanblurrateの3回連続測定の変動係数の平均値旧手法新手法p＊乳頭上側7.7％4.4％0.015乳頭下側7.7％6.4％0.025乳頭耳側6.4％4.9％0.044乳頭鼻側8.2％3.8％0.025n＝20．＊Wilcoxonの符号付順位検定のp値．（143）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011451について，laserDopplerflowmeterを用いた検討でJoosら9）は18～24％，Grunwaldら10）は18～21％，scanninglaserDopplerflowmeterを用いた検討でYaoedaら3）は18～20％，心拍や異成分の影響を除外した測定アルゴリズムであるfull-fieldperfusionanalysisを用いた検討でHafezら8）は11～18％と報告している．一方，LSFGによる乳頭微小循環連続測定の変動係数について，従来機による旧手法を用いた過去の報告では，新家5）は7.5％，Yaoedaら3）は9.7％，前田ら6）は9.5％と変動係数が10％を下回るものが多く，LSFGは他の眼血流測定装置に比し，良好な測定再現性を有すると考えられる．今回の検討においても，LSFG-NAVITMを用いた乳頭微小循環測定の再現性は，旧手法で6.4～8.2％，新手法で3.8～4.9％と良好な結果が得られた．また，連続測定の級内相関係数は，旧手法，新手法とも高値であった．LSFGと他の眼血流測定装置における測定再現性の相違については，測定時間や測定深度の相違などが原因であると考えられている3）．今回の検討では，乳頭の上下耳鼻側の各測定領域において，新手法による測定の変動係数は，旧手法によるもの（6.4～8.2％）に比し，有意に低値であった．この原因としては，旧手法に比し，新手法では測定領域が広いこと，血管抽出解析における抽出レベルを一定にすることが可能であることのほか，旧手法では，各測定において一定の測定部位にラバーバンドを指定するためには，周囲の血管の位置関係を眼底写真や血流マップで確認したり，ラバーバンドの大きさを半透明紙で記録したりするなど，主観的要素や二次的な作業が必要である一方，新手法では自動的に乳頭を4，6，8，12分割にして測定部位を指定することが可能であることなどが考えられた．しかしながら，今回の検討では，従来のLSFGを用いた測定再現性の検討と比較するために矩形ラバーバンドを保存せずにMBRを算出したが，LSFGAnalyzer（バージョン3.0.20.0）では，ラバーバンドデータを保存してMBRを算出することが可能であり，後者の方法を用いることにより，測定再現性を向上させることは可能と考えられる．また，新手法では血管抽出解析を用いても大血管を除外できない例がある一方，旧手法では視覚的に大血管を避けてラバーバンドを指定することが可能であり，新手法のほうが旧手法に比し乳頭微小循環測定に適しているとは結論づけ難い．前述したとおり，新手法における血管抽出レベルの決定については最低にしない限り検者の主観的要素が含まれるため，段階的なレベル設定の新設の必要があるものと考えられた．また，楕円ラバーバンドは楕円近似で定義されているため，種々の乳頭縁を忠実に決定するためにはスプライン曲線を用いるなどの改善点があるものと考えられた．LSFG-NAVITMを用いた乳頭微小循環測定は，新手法では高い測定再現性があり，種々の眼疾患の評価に有用と考えられるが，血管抽出機能の抽出レベルの設定方法についてさらなる検討が必要である．文献1）SugiyamaT,UtsumiT,AzumaIetal：Measurementofopticnerveheadcirculation：comparisonoflaserspeckleandhydrogenclearancemethods.JpnJOphthalmol40：339-343,19962）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Real-timemeasurementofopticnerveheadandchoroidcirculation,usingthelaserspecklephenomenon.JpnJOphthalmol41：49-54,19973）YaoedaK,ShirakashiM,FunakiSetal：MeasurementofmicrocirculationintheopticnerveheadbylaserspeckleflowgraphyandscanninglaserDopplerflowmetry.AmJOphthalmol129：734-739,20004）YaoedaK,ShirakashiM,FunakiSetal：Measurementofmicrocirculationinopticnerveheadbylaserspeckleflowgraphyinnormalvolunteers.AmJOphthalmol130：606-610,20005）新家眞：レーザースペックル法による生体眼循環測定─装置と眼研究への応用─．日眼会誌103：871-909,19996）前田祥恵，今野伸介，松本奈緒美ほか：CCDカメラを用いた新しいレーザースペックルフローグラフィーによる健常人における視神経乳頭および網脈絡膜組織血流測定．眼科48：129-133,20067）岡本兼児，高橋則善，藤居仁：LaserSpeckleFlowgraphyを用いた新しい血流波形解析手法．あたらしい眼科26：269-275,20098）HafezAS,BizzarroRL,RivardMetal：ReproducibilityofretinalandopticnerveheadperfusionmeasurementsusingscanninglaserDopplerflowmetry.OphthalmicSurgLasersImaging34：422-432,20039）JoosKM,PillunatLE,KnightonRWetal：ReproducibilityoflaserDopplerflowmetryinthehumanopticnervehead.JGlaucoma6：212-216,199710）GrunwaldJE,PiltzJ,HariprasadSMetal：Opticnervebloodflowinglaucoma：effectofsystemichypertension.AmJOphthalmol127：516-522,1999＊＊＊