《原著》あたらしい眼科29（9）：1303.1311，2012cブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした探索的試験新家眞＊1山崎芳夫＊2杉山和久＊3桑山泰明＊4谷原秀信＊5＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2日本大学医学部視覚科学系眼科学分野＊3金沢大学医薬保健研究域視覚科学（眼科学）＊4福島アイクリニック＊5熊本大学大学院生命科学研究部視機能病態学分野AnExploratoryStudyofBrimonidineOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpenAngleGlaucomaorOcularHypertensionMakotoAraie1）,YoshioYamazaki2）,KazuhisaSugiyama3）,YasuakiKuwayama4）andHidenobuTanihara5）1）KantoCentralHospital,TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmology,DepartmentofVisualSciences,NihonUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScience,4）FukushimaEyeClinic,5）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KumamotoUniversityGraduateSchoolofMedicalSciencesブリモニジン酒石酸塩点眼液（以下，ブリモニジン）の探索的臨床試験として，原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象に0.1％または0.15％製剤の1日2回，4週間点眼による眼圧下降効果および安全性を，プラセボを対照として比較検討した．主要評価項目に設定した投与4週間後の0時間値および2時間値の眼圧変化値において，0.1％群および0.15％群はいずれもプラセボに比べ有意な眼圧下降を示した．また，0.1％群と0.15％群の眼圧下降効果および副作用発現頻度に差はなく，副次評価項目の眼圧変化率，目標眼圧達成率やノンレスポンダー率においても主要評価を支持する結果を得た．眼科学的検査，血圧・脈拍数や臨床検査においても臨床的に問題となる変動はなく，本剤の忍容性が確認できた．以上の結果より，ブリモニジンはプラセボよりも有意な眼圧下降作用を有し，わが国における臨床至適濃度は0.1％濃度が妥当と判断した．This4-weekexploratoryclinicalstudysoughttodeterminetheintraocularpressure（IOP）-loweringefficacyandsafetyoftopical0.1％and0.15％brimonidinetartrateappliedtwicedailyinpatientswithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension.Comparedtothevehiclealone,0.1％and0.15％brimonidinesignificantlydecreasedthemeanIOPchangefrombaselineat0and2hatweek4.NodifferencewasseenbetweentheIOP-loweringeffectsandincidenceofadversesideeffectsof0.1％and0.15％brimonidine.Percentchangesfrombaseline,achievementoftargetpressureandnonresponderrateatthesecondaryendpointsupporttheresultsobtainedattheprimaryendpoint.Theabsenceofclinicallysignificantchangesonophthalmologicalandlaboratoryexaminations,andinbloodpressureandpulserate,confirmedthetolerabilityofbrimonidine.Topical0.1％and0.15％brimonidinearesignificantlymoreefficaciousinloweringIOPthanisthevehiclealone.Withcomparableefficacyandtolerability,0.1％brimonidineisclinicallysuperiorto0.15％.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（9）：1303.1311,2012〕Keywords：ブリモニジン，緑内障，高眼圧症，探索的臨床試験，選択的アドレナリンa2作動薬．brimonidine,glaucoma,ocularhypertension,exploratoryclinicalstudy,selectivea2-adrenergicagonist.はじめにまざまな緑内障治療薬が上市されており，なかでも原発開放わが国ではプロスタグランジン（PG）関連薬や交感神経b隅角緑内障においてはPG関連薬やb遮断薬が優れた眼圧下受容体遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬，交感神経a1受容体遮降効果により第一選択薬として使用されている．しかし，b断薬，非選択性交感神経刺激薬，副交感神経刺激薬などのさ遮断薬の心肺機能に及ぼす影響やPG関連薬に特異的な副作〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospital,TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（127）1303 用が危惧される症例では，機序の異なる治療薬の選択が必要となってくる．また，高眼圧症または初期の緑内障患者であっても，単剤治療では十分な効果が得られない症例が多々存在することも事実である．緑内障治療における薬剤耐性の状況として，OcularHypertensionTreatmentStudy（OHTS）1）では目標眼圧を達成するために5年目で約40％が2剤以上を必要とし，CollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudy（CIGTS）2）では2年で2剤以上を必要とした症例が75％以上と報告されている．緑内障に対する薬物療法の選択肢を広げざるをえない背景には，このような単剤治療のみでは目標眼圧の維持が困難な症例の存在や継続投与によって生じる薬剤耐性の問題があげられる．非選択性交感神経刺激薬のエピネフリン製剤やa1遮断薬，b遮断薬などのアドレナリン受容体をターゲットとした緑内障治療薬は，わが国においても比較的古くから臨床の場に供されてきた．一方，交感神経受容体サブタイプの一つであるa2受容体をターゲットとした緑内障治療薬の開発も過去に試みられており，海外では選択的アドレナリンa2作動薬として1960年代初めに合成されたクロニジンに期待が寄せられた．しかし，クロニジンは眼圧下降作用を有するものの点眼においても中枢性の血圧下降作用を示し，ボランティアの50％で拡張期血圧を30mmHgまで低下させる3）などの副作用により臨床応用には至っていない．ついで，1970年代に合成されたアプラクロニジンは，p-アミノ基の導入により親水性が増加したため中枢性の全身的な副作用は減少したもののヒドロキノン様構造が酸化を受けやすく，生体成分のチオール基と共有結合しハプテン化され4），長期使用では約半数が眼局所のアレルギーにより点眼中止を余儀なくされた5）．また，眼圧下降効果を示さなかった症例の割合が投与3.6週間後に24％，投与7.8週間後には57％と高率に認められている6）．そのため長期投与が必須となる緑内障や高眼圧症に対する開発は断念され，レーザー手術後の一過性の眼圧上昇の防止を目的とした限定的な使用に留まっている．一方，ブリモニジンはヒドロキノン様構造をもたず，アプラクロニジンにアレルギー反応を示す症例にも交差反応は示さず，全身性の副作用が少ないアドレナリンa2作動薬として唯一，ブリモニジン酒石酸塩点眼液として開放隅角緑内障または高眼圧症に対する適応を取得した緑内障治療薬である．本剤はアプラクロニジンに比べa1受容体よりもa2受容体に高い親和性を示し，既存の緑内障治療薬とは異なる房水産生抑制作用とぶどう膜強膜流出路からの流出促進作用の2つの眼圧下降機序を有する7）．また，眼圧コントロール不良例や前治療薬に副作用を生じた症例8）あるいは他剤との併用による高い有効性と忍容性が報告されており9,10），単剤あるいは併用治療のみならずチモロールとの配合剤としても豊富な使用実績を有している．海外では米国アラガン社が1996年に保存剤として塩化ベンザルコニウム（BAK）を含有した0.2％製剤の米国承認を取得し，その後，保存剤を亜塩素酸ナトリウム（PURITER：以下，Purite）に変更するなどの処方改良が加えられ，現在では0.2％ブリモニジンBAK製剤と同等の眼圧下降作用を有する0.15％ブリモニジンPurite製剤が汎用されている．しかし，これまでに日本人におけるブリモニジンの使用経験はないことから，国内においても用量反応性の検討が必要と考え今回，原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象に0.1％ブリモニジンPuriteまたは0.15％ブリモニジンPurite製剤の1日2回，4週間点眼による眼圧下降効果と安全性を，プラセボを対照として探索的に検討したので報告する．I方法本臨床試験は，開始に先立ちすべての実施医療機関の治験表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師かつしま眼科勝島晴美中の島たけだ眼科竹田明さいたま赤十字病院眼科小島孚允春日部市立病院眼科水木健二大宮はまだ眼科濱田直紀真仁会小関眼科医院小関信之日本大学医学部附属板橋病院眼科山崎芳夫東京医療生活協同組合中野総合病院眼科鈴村弘隆レニア会武谷ピニロピ記念きよせの森総合病院眼科武井歩済安堂お茶の水・井上眼科クリニック井上賢治オリンピア会オリンピア眼科病院井上立州善春会若葉眼科病院吉野啓吉川眼科クリニック吉川啓司蒔田眼科クリニック杉田美由紀湘南谷野会谷野医院谷野富彦富山県立中央病院眼科岩瀬剛金沢大学附属病院眼科杉山和久恩賜財団福井県済生会病院眼科齋藤友護，棚橋俊郎千照会千原眼科医院千原悦夫厚生年金事業振興団大阪厚生年金病院眼科狩野廉創正会イワサキ眼科医院岩崎直樹湖崎会湖崎眼科湖崎淳尾上眼科医院尾上晋吾杉浦眼科杉浦寅男研英会林眼科病院林研熊本大学医学部附属病院眼科稲谷大NTT西日本九州病院眼科布田龍佑熊本市立熊本市民病院眼科有村和枝陽幸会うのき眼科鵜木一彦上野眼科医院木村泰朗広田眼科広田篤永山眼科クリニック永山幹夫1304あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（128） 審査委員会で審議を受け，承認を得たうえで医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令などの関連規制法規を遵守し，2006年4月から10月の間に表1に示す32施設で実施した．対象患者は，有効性評価対象眼が原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断された満20歳以上の男女で，試験参加に先立ち文書による同意が得られ，表2の採用基準に該当する症例とした．表2対象被験者のおもな採用・除外基準おもな採用基準1）両眼とも矯正視力が0.7以上の者2）両眼とも眼圧値が31mmHg以下3）原発開放隅角緑内障は，有効性評価対象眼の眼圧値が18.0mmHg以上4）高眼圧症は，有効性評価対象眼の眼圧値が22.0mmHg以上おもな除外基準1）緑内障，高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する者3）角膜屈折矯正手術，濾過手術，線維柱帯切開術および内眼手術（緑内障に対するレーザー療法を含む）の既往を有する者4）コンタクトレンズの装用が必要な者5）a2作動薬にアレルギーまたは重大な副作用の既往のある者6）a作動薬，a遮断薬，b作動薬，b遮断薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，アドレナリン増強作用を有する抗うつ薬，中枢神経抑制薬の使用が必要な者7）肝障害，腎障害，うつ病，Laynaud病，閉塞性血栓血管炎，起立性低血圧，脳血管不全，冠血管不全，重篤な心血管系疾患などの循環不全を有する者8）高度の視野障害がある者9）圧平眼圧計による正確な眼圧の測定に支障をきたすと思われる角膜異常のある者10）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験に適切でないと判断した者被験薬は1mL中にブリモニジン酒石酸塩1.0mgまたは1.5mgを含有し，Puriteを保存剤として有し，対照薬のプラセボは被験薬の基剤を用いた．試験薬剤は1日2回，朝（8：30.10：30）と夜（20：00.22：00）に両眼に1滴ずつ4週間点眼した．本試験は二重盲検法により実施し，3群の試験薬剤は北里大学薬学部臨床薬学研究センター・臨床薬学部門の小宮山貴子がプラセボとの外観上の識別不能性を確認したうえで無作為割付けを行った．試験参加前に緑内障の薬物治療を受けていた患者に対しては，交感神経遮断薬またはPG製剤は4週間以上，副交感神経作動薬，炭酸脱水酵素阻害薬または交感神経作動薬は2週間以上の休薬期間を設けた．その他，ステロイド薬についても1週間以上の休薬期間を設けたが，眼瞼周囲を除く皮膚局所投与については休薬不要とした．検査および観察項目と治験スケジュールを表3に示す．眼圧はGoldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値として8：30.10：30の間に，点眼後は2時間値の測定を行った．視力検査は遠見視力表を用い，角膜・結膜・眼瞼所見は無散瞳下で細隙灯顕微鏡を用いて観察した．角膜所見の判定基準はAD（Area-Density）分類11）を用い，結膜・眼瞼所見（結膜充血，結膜浮腫，眼瞼紅斑，眼瞼浮腫，結膜濾胞）は4または5段階に程度分類し，結膜充血および結膜濾胞は標準写真を用いて判断した．眼底所見は検眼鏡などを用いて緑内障性異常の有無および垂直陥凹/乳頭径比（vC/D比）を記録した．視野検査は自動静的視野計を用いた．血圧（収縮期，拡張期）・脈拍数は5分間安静後，座位の状態で測定した．臨床検査は血液学的検査および血液生化学的検査をファルコバイオシステムズで実施した．当該治験薬との因果関係の有無にかかわらず，治験薬を点眼した被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない疾病あるいはその徴候を有害事象として扱い，治験薬との因果関係が否定できない有害事象表3治験スケジュール時期＊スクリーニング項目背景因子調査●視力検査●角膜・結膜・眼瞼所見眼圧検査●眼底検査・写真●視野検査●血圧・脈拍数臨床検査有害事象休薬投与開始日投与2週間後投与4週間後0時間2時間0時間2時間0時間2時間●●●●●●●＊：下段，測定ポイント（時間）．（129）あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121305 を副作用とした．治験期間中は表2の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止し，その他の眼圧に影響を及ぼす可能性のある薬剤の新たな処方や治験期間中の用法用量の変更は行わないものとした．有効性の評価は，PerProtocolSet（PPS：治験実施計画書に適合した解析対象集団）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，投与4週間後の眼圧変化値（0時間値，2時間値）とし，Dunnett型の多重比較法によりプラセボとの比較を行った．副次評価項目は，投与2週間後の眼圧変化値と2および4週間後の眼圧変化率とし，Dunnett型の多重比較法によりプラセボとの比較を行った．また，2および4週間後に眼圧値が19mmHg以下に達した症例の割合（眼圧値の目標眼圧達成率），眼圧変化率が.20％以上に達した症例の割合（眼圧変化率の目標眼圧達成率）および.10％に達しなかった症例の割合（ノンレスポンダー率）を求め，c2検定またはFisherExact検定による薬剤群間比較を行った．さらに，0時間値と2時間値の平均値を算出し，主要評価項目および副次評価項目の集計ならびに解析を行った．安全性の評価として実施した血圧および脈拍数は，薬剤ごとに投与開始日と投与後の各観察時点の変化を1標本t検定で比較した．いずれも有意水準両側5％とし，解析ソフトはSASforWindowsRelease8.2（SASInstituteJapan）を用いた．また，視力・角膜・結膜・眼瞼所見・眼底・視野・臨床検査は各項目について薬剤ごとに投与前後の比較を行った．目標症例数については，少なくとも0.15％ブリモニジン群がプラセボ群に対して投与4週間後の眼圧変化値で統計学的に有意に優れていること示すため，有意水準両側5％，検出力80％の条件で必要症例を算出し，さらに試験実施中の中止，脱落を考慮して1群40例と設定した．II結果試験薬剤を投与した症例は0.1％ブリモニジン群44例，0.15％ブリモニジン群45例およびプラセボ群44例で，これらの症例はすべて安全性解析対象とした．PPS採用症例は0.1％ブリモニジン群43例，0.15％ブリモニジン群43例およびプラセボ群42例で，その背景因子を表4に示す．眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移をそれぞれ図1，表5および表6に示す．主要評価項目である4週間後の眼圧変化値（0時間値，2時間値）は，いずれの観察時点においても0.1％ブリモニジン群，0.15％ブリモニジン群ともに表4被験者背景（PPS）項目0.1％ブリモニジン0.15％ブリモニジンプラセボ性別男性221915女性212427年齢（歳）.6426282965.171513平均57.659.055.3緑内障診断名（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障（広義）212320高眼圧症222022眼圧値（mmHg）2724：0.1％ブリモニジン21：0.15％ブリモニジン：プラセボ1815投与2週4週投与2週4週投与2週4週開始日開始日開始日0時間値2時間値0,2時間平均値図1眼圧値の推移平均値±標準偏差．0,2時間平均値は0時間値と2時間値の平均値を示す．1306あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（130） 表5眼圧変化値の推移および薬剤群間の比較平均値±標準偏差（例数）プラセボvs0.1％プラセボvs0.15％観察時点0.1％0.15％差の差のブリモニジンブリモニジンプラセボ平均値p値＊平均値p値＊0時間値投与開始日22.1±2.1（43）22.4±2.7（43）22.2±2.3（42）────2週間後.3.1±1.8（43）.3.3±2.3（43）.1.5±1.9（41）.1.6p＝0.0006.1.8p＝0.00014週間後.3.7±2.0（43）.3.4±2.2（43）.2.3±2.2（42）.1.4p＝0.0055.1.2p＝0.02302時間値投与開始日21.7±2.5（43）21.8±3.0（43）21.6±2.4（42）────2週間後.4.7±2.5（43）.4.8±2.3（43）.2.2±2.3（41）.2.5p＜0.0001.2.6p＜0.00014週間後.5.1±2.5（43）.4.9±2.0（43）.2.3±2.4（42）.2.9p＜0.0001.2.7p＜0.00010時間値と2時間値の平均投与開始日21.9±2.2（43）22.1±2.8（43）21.9±2.3（42）────2週間後.3.9±1.9（43）.4.1±2.0（43）.1.9±1.8（41）.2.1p＜0.0001.2.2p＜0.00014週間後.4.4±1.9（43）.4.2±1.8（43）.2.3±2.2（42）.2.1p＜0.0001.1.9p＜0.0001単位：mmHg，差の平均値：［ブリモニジン.プラセボ］，＊：Dunnettの多重比較．表6眼圧変化率の推移および薬剤群間の比較平均値±標準偏差（例数）プラセボvs0.1％プラセボvs0.15％観察時点0.1％0.15％差の差のブリモニジンブリモニジンプラセボ平均値p値＊平均値p値＊0時間値投与開始日22.1±2.1（43）22.4±2.7（43）22.2±2.3（42）────2週間後.14.1±8.0（43）.14.8±9.8（43）.6.5±8.2（41）.7.6p＝0.0002.8.3p＜0.00014週間後.16.4±8.9（43）.15.1±9.6（43）.10.1±9.9（42）.6.3p＝0.0049.5.0p＝0.03062時間値投与開始日21.7±2.5（43）21.8±3.0（43）21.6±2.4（42）────2週間後.21.8±11.2（43）.21.8±9.4（43）.9.9±10.4（41）.11.9p＜0.0001.11.9p＜0.00014週間後.23.2±10.7（43）.22.4±8.0（43）.10.3±10.8（42）.12.9p＜0.0001.12.1p＜0.00010時間値と2時間値の平均投与開始日21.9±2.2（43）22.1±2.8（43）21.9±2.3（42）────2週間後.18.0±8.7（43）.18.3±8.7（43）.8.3±7.8（41）.9.7p＜0.0001.10.0p＜0.00014週間後.19.9±8.2（43）.18.7±7.6（43）.10.3±9.8（42）.9.7p＜0.0001.8.4p＜0.0001単位：％，差の平均値：［ブリモニジン.プラセボ］，＊：Dunnettの多重比較．プラセボ群に比べ統計学的に有意な眼圧下降を示した．0.1％ブリモニジン群と0.15％ブリモニジン群の眼圧変化値に大きな違いはなかった．副次評価として，各観察時点における眼圧変化値および眼圧変化率を薬剤群間で比較した結果，すべての観察時点において主要評価の結果と同様に0.1％および0.15％ブリモニジン群はプラセボ群に比べ有意な眼圧下降効果を示し，両濃度間の眼圧下降効果に大きな違いはなかった．投与2週間後および4週間後の眼圧値が19mmHg以下になった眼圧値の目標眼圧達成率，眼圧変化率が.20％以上になった眼圧変化率の目標眼圧達成率および眼圧変化率が.10％に達しなかったノンレスポンダー率をそれぞれ表7，表8および表9に示す．眼圧値の目標眼圧達成率は，0.1％ブリモニジン群はすべての観察時点において，0.15％ブリモニジン群は4週間後の0時間値を除き，プラセボ群に比べ有意に高かった．眼圧変化率の目標眼圧達成率は，0.1％ブリモニジン群は2週間後の0時間値を除き，0.15％ブリモニジン群は4週間後の0時間値を除きプラセボ群に比べ有意に高かった．ノンレスポンダー率については，0.1％および0.15％ブリモニジン群はすべての観察時点においてプラセボ群に比べ有意に低かった．なお，0.1％と0.15％製剤の眼圧値の目標眼圧達成率，眼圧変化率の目標眼圧達成率およびノンレスポンダー率には有意な差はなかった．その他の解析として，各観察時点における眼圧の0時間値と2時間値の平均値を用いて同様の解析を行った結果，0.1％および0.15％ブリモニジン群はすべての観察時点においてプラセボ群に比べ有（131）あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121307 表7眼圧値の目標眼圧達成率（19mmHg以下）の薬剤群間比較目標眼圧達成率（％）薬剤群間比較観察時点0.1％ブリモニジン0.15％ブリモニジンプラセボプラセボvs0.1％プラセボvs0.15％0.1％vs0.15％0時間2週間後55.855.831.7p＝0.0261†p＝0.0261†p＝1.0000†4週間後67.458.140.5p＝0.0126†p＝0.1034†p＝0.3722†2時間値2週間後76.781.451.2p＝0.0147†p＝0.0034†p＝0.5960†4週間後88.486.057.1p＝0.0015‡p＝0.0031†p＝1.0000‡0時間値と2時間値の平均2週間後69.872.136.6p＝0.0023†p＝0.0011†p＝0.8123†4週間後79.174.450.0p＝0.0050†p＝0.0202†p＝0.6097†目標眼圧達成率：眼圧値が19mmHg以下に達した症例の割合．†：c2検定，‡：FischerExact検定．表8眼圧変化率の目標眼圧達成率（.20％以上）の薬剤群間比較目標眼圧達成率（％）薬剤群間比較観察時点0.1％ブリモニジン0.15％ブリモニジンプラセボプラセボvs0.1％プラセボvs0.15％0.1％vs0.15％0時間2週間後23.332.69.8p＝0.1433‡p＝0.0158‡p＝0.3362†4週間後39.537.219.0p＝0.0382†p＝0.0629†p＝0.8245†2時間値2週間後53.553.57.1p＝0.0005†p＝0.0005†p＝1.0000†4週間後60.567.416.7p＜0.0001†p＜0.0001†p＝0.5005†0時間値と2時間値の平均2週間後39.548.89.8p＝0.0022‡p＝0.0001‡p＝0.3851†4週間後53.548.819.0p＝0.0010†p＝0.0038†p＝0.6661†目標眼圧達成率：眼圧変化率が.20％以上に達した症例の割合．†：c2検定，‡：FischerExact検定．表9ノンレスポンダー率の薬剤群間比較ノンレスポンダー率（％）観察時点0.1％ブリモニジン0.15％ブリモニジンプラセボプラセボvs0.1％0時間2週間後37.223.368.3p＝0.0044†4週間後18.625.652.4p＝0.0011†2時間値2週間後14.011.653.7p＝0.0001†4週間後7.09.350.0p＜0.0001‡0時間値と2時間値の平均2週間後27.920.963.4p＝0.0011†4週間後18.67.052.4p＝0.0011†ノンレスポンダー率：眼圧変化率が.10％に達しなかった症例の割合．†：c2検定，‡：FischerExact検定．薬剤群間比較プラセボvs0.15％p＜0.0001†p＝0.0113†p＜0.0001‡p＜0.0001‡p＜0.0001†p＜0.0001‡0.1％vs0.15％p＝0.1589†p＝0.4355†p＝1.0000‡p＝1.0000‡p＝0.4514†p＝0.1951‡1308あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（132） 表10副作用一覧薬剤0.1％ブリモニジン0.15％ブリモニジンプラセボ安全性解析対象例数444544【MedDRA（Ver.10.0）PT】例数（％）件数例数（％）件数例数（％）件数全体6（13.6）76（13.3）92（4.5）2点状角膜炎4（9.1）46（13.3）71（2.3）1結膜浮腫001（2.2）100結膜充血1（2.3）11（2.2）100眼の異常感1（2.3）10000眼刺激1（2.3）10000眼瞼.痒症00001（2.3）1意な眼圧下降効果を示す一方で，0.1％と0.15％ブリモニジン群の眼圧下降効果に差はなかった．発現した有害事象は，0.1％ブリモニジン群11例（25.0％）13件，0.15％ブリモニジン群14例（31.1％）21件，プラセボ群10例（22.7％）11件であった．このうち副作用は0.1％ブリモニジン群6例（13.6％）7件，0.15％ブリモニジン群6例（13.3％）9件，プラセボ群2例（4.5％）2件で，表10に示すようにすべて眼局所の障害で，発現した副作用のなかでは点状角膜炎の頻度が高かった．重症度としては0.1％ブリモニジン群の点状角膜炎1例1件が中等度と判定された以外はいずれも軽度で，0.1％ブリモニジン群と0.15％ブリモニジン群の副作用の発現頻度に差はなかった．死亡例，重篤な副作用および薬剤の投与中止を必要とするような重要な副作用はなかった．角膜・結膜・眼瞼所見，視力検査，視野検査および眼底検査に臨床上問題となる変動はなかった．バイタルサインの血圧および脈拍数で，試験薬剤投与後に統計学的に有意な低下が散見されたものの変動幅は小さく，臨床上問題となる変動はなかった．また，臨床検査についても治療の対象となるような異常変動はなかった．III考察今回のプラセボを対照とした0.1％および0.15％ブリモニジンPurite製剤の1日2回，4週間投与による用量反応試験において，主要評価とした投与4週間後のトラフに相当する0時間の眼圧変化値は，プラセボ群の.2.3±2.2mmHgに対し0.1％ブリモニジン群は.3.7±2.0mmHg，0.15％ブリモニジン群は.3.4±2.2mmHgと両群とも有意な低下を示した．また，ピークに相当する2時間後においてもプラセボ群の.2.3±2.4mmHgに対し，それぞれ.5.1±2.5mmHg，.4.9±2.0mmHgとブリモニジン群はいずれも統計学的に有意な眼圧下降作用を示した．本剤は日本人においても有意な眼圧下降作用を有し，0.1％ブリモニジンPurite製剤が海外で承認されている0.15％ブリモニジンPurite製剤と同等の眼圧下降作用を有することが確認できた．この眼圧下降作用は炭酸脱水酵素阻害薬の0.5％塩酸ドルゾラミド点眼液を（133）1日3回または1％ブリンゾラミド点眼液を1日2回点眼したときと同等あるいはそれ以上の効果を示唆する結果であった12,13）．また，副次評価項目には臨床に即した評価として，日本緑内障診療ガイドライン14）で推奨されている緑内障初期症例に対する目標眼圧19mmHg以下の症例，無治療時眼圧からの眼圧下降率20％以上の症例の割合を含め，眼圧下降率が10％未満のノンレスポンダー率を設定したが，これらの副次評価においても本剤の主要評価を支持する結果を得た．米国でブリモニジンの開発初期に実施された0.08％，0.2％および0.5％ブリモニジンBAK製剤による用量反応試験では，0.2％群と0.5％群の継続投与による眼圧下降作用に明らかな違いはなく，いずれも0.08％群に対して有意な眼圧下降作用を示し，安全性の面では0.2％群が優れることからブリモニジンの至適濃度として0.2％が選択されている15）．その後，この0.2％ブリモニジンBAK製剤の保存剤をPuriteに変更するとともに，pHを中性領域に変更することで眼内移行性が約1.4倍向上し16），臨床的にも0.15％ブリモニジンPuriteが0.2％ブリモニジンBAK製剤と同等の眼圧下降作用を有することが確認されている17）．さらに，0.2％ブリモニジンBAK製剤と0.15％ブリモニジンPuriteあるいは0.2％ブリモニジンPurite製剤の3用量による長期投与試験の結果，0.15％ブリモニジンPurite製剤は，0.2％ブリモニジンBAK製剤および0.2％ブリモニジンPurite製剤と同等の眼圧下降作用を示す一方で，アレルギー性結膜炎や口内乾燥などの発現率が有意に少ないことが確認され18），2001年にFDA（FoodandDrugAdministration）の承認を取得している．国内の臨床試験に用いた0.15％ブリモニジンPurite製剤は，米国で0.2％ブリモニジンBAK製剤と同等の眼圧下降作用が確認された製剤である．その主薬濃度のみを変更した0.1％ブリモニジンPurite製剤が，わが国においては0.15％ブリモニジンPurite製剤と同様の眼圧下降作用とプロファイルを示したことから，間接的な比較にはなるものの日本人に対する0.1％ブリモニジンPurite製剤は，これまで海外で汎用されてきた0.2％ブリモニジンBAK製剤あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121309 とも同等の眼圧下降作用を有すると考えられる．現在，緑内障治療薬の薬効評価は眼圧下降作用を指標として検討されているが，緑内障に対する最終的な治療目的は視神経障害の進行阻止である．目標眼圧の維持は緑内障の進行を抑制するうえで有効な手段ではあるものの，眼圧は代替評価項目（サロゲートエンドポイント）であることから近年，改めて視神経乳頭の血流改善や網膜神経節細胞に対する直接的な神経保護治療が注目されつつある．ブリモニジンは角膜透過性が高く，薬理作用が期待できる濃度が点眼で網膜や硝子体に到達しており19.21），虚血再灌流モデルやグルタミン酸硝子体内注入あるいは眼圧上昇動物モデルに対する点眼投与で網膜神経節細胞のアポトーシスを抑制することが報告されている22,23）．また，臨床研究においても0.2％ブリモニジンBAK製剤の点眼により正常眼圧緑内障の視野障害の進行がチモロール点眼液よりも少なかったという結果24）や開放隅角緑内障のコントラスト感度が改善したなど25），神経保護作用を示唆する結果が報告されている．これらの神経保護作用を支持する根拠の一つとして，前述の点眼投与による網膜への移行性があげられる．ブリモニジンのa2受容体に対する親和性を示す平衡定数値は約2nMに対し26），有水晶体眼の網膜硝子体手術患者へ0.15％ブリモニジンPurite製剤を点眼したときの硝子体内濃度は12.5nMとの報告があり21），また，サルに14C-ブリモニジン点眼液を投与した移行性試験では，硝子体よりも網脈絡膜に高い放射能濃度が認められている19）．従来，点眼による後極部網脈絡膜への移行は非常に少ないと考えられていたが，眼球壁に沿った結合織中の拡散によっても点眼投与した薬物が短時間で網脈絡膜に高濃度で到達することが報告されている27,28）．0.1％ブリモニジンPurite製剤の組織移行性については今後さらなる検討が必要となるものの従来の報告結果は，0.1％ブリモニジンPurite製剤においても点眼後に，神経保護作用が期待できる濃度が網脈絡膜へ到達する可能性を否定するものではないと考える．安全性に関しては，海外の臨床試験17,18,29）で比較的，発現頻度の高いアレルギー性結膜炎，結膜濾胞および口内乾燥の報告はなく，結膜充血も0.1％群および0.15％群に1例のみであった．一方，これまでは報告の少なかった点状角膜炎が0.1％群に4例，0.15％群に6例と比較的高い発現頻度を示した．本試験では角膜所見をAreaとDensityによる9段階で評価するAD分類を用いたことで，初期の微細な角膜上皮の変化の検出が可能になったことが一因と考えられる．なお，発現した点状角膜炎はすべて無治療での継続治療の間に消失しており，本剤の臨床使用における忍容性に支障を及ぼすものではなかった．また，両群に発現した副作用はすべて眼局所の症状・所見で，0.1％群と0.15％群の発現頻度や重症度に大きな違いはなく，臨床検査やバイタルサインの血圧1310あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012および脈拍数に対する影響も少ないことが確認できた．以上のプラセボを対照とした0.1％および0.15％ブリモニジンPurite製剤の1日2回，4週間点眼による眼圧下降作用と安全性に関する検討結果から，わが国における原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対するブリモニジンPurite製剤の至適濃度は0.1％が妥当と判断した．謝辞：本臨床研究にご参加いただきました諸施設諸先生方に深謝いたします．文献1）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal；TheOcularHypertensionTreatmentStudy：Arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：701-713,20022）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal：CIGTSStudyGroup：InterimclinicaloutcomesintheCollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthalmology108：1943-1953,20013）RobinAL：Theroleofapraclonidinehydrochlorideinlasertherapyforglaucoma.TransAmOphthalmolSoc87：729-761,19894）ThompsonCD,MacdonaldTL,GarstMEetal：Mechanismsofadrenergicagonistinducedallergybioactivationandantigenformation.ExpEyeRes64：767-773,19975）ButlerP,MannschreckM,LinSetal：Clinicalexperiencewiththelong-termuseof1％apraclonidine.Incidenceofallergicreactions.ArchOphthalmol113：293-296,19956）AraujoSV,BondJB,WilsonRPetal：Longtermeffectofapraclonidine.BrJOphthalmol79：1098-1101,19957）TorisCB,CamrasCB,YablonskiME：Acuteversuschroniceffectsofbrimonidineonaqueoushumordynamicsinocularhypertensivepatients.AmJOphthalmol128：8-14,19998）LeeDA：Efficacyofbrimonidineasreplacementtherapyinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinTher22：53-65,20009）LeeDA,GornbeinJA：Effectivenessandsafetyofbrimonidineasadjunctivetherapyforpatientswithelevatedintraocularpressureinalarge,open-labelcommunitytrial.JGlaucoma10：220-226,200110）SchumanJS,BrimonidineStudyGroups1and2：Effectsofsystemicbeta-blockertherapyontheefficacyandsafetyoftopicalbrimonidineandtimolol.Ophthalmology107：1171-1177,200011）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,199412）北澤克明：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対するMK-5070.5％点眼液の第III相比較試験─0.25％マレイン酸チモロール点眼液との多施設共同群間比較試験．眼紀45：1023-1033,199413）北澤克明，三嶋弘，阿部春樹ほか：原発開放隅角緑内障（134） 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2012年9月30日 日曜日緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第二報”
2012年4月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科29（4）：555.561，2012c緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第二報”高橋真紀子＊1,2内藤知子＊2溝上志朗＊3菅野誠＊4鈴村弘隆＊5吉川啓司＊6＊1笠岡第一病院眼科＊2岡山大学大学院医歯薬学総合研究科眼科学＊3愛媛大学大学院医学系研究科医学専攻高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学＊4山形大学医学部眼科学講座＊5中野総合病院眼科＊6吉川眼科クリニックQuestionnaireSurveyonUseofGlaucomaEyedrops：SecondReportMakikoTakahashi1,2）,TomokoNaitou2）,ShiroMizoue3）,MakotoKanno4）,HirotakaSuzumura5）KeijiYoshikawa6）and1）DepartmentofOphthalmology,KasaokaDaiichiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,OkayamaUniversityGraduateSchoolofMedicine,DentistryandPharmaceuticalSciences,3）DepartmentofOphthalmology,MedicineofSensoryFunction,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,YamagataUniversitySchoolofMedicine,5）DepartmentofOphthalmology,NakanoGeneralHospital,6）YoshikawaEyeClinic緑内障点眼治療のアドヒアランスに関連する要因を調査するため，広義原発開放隅角緑内障・高眼圧症を対象にアンケートを実施した．同時に年齢，性別，使用薬剤，眼圧，平均偏差（MD）などの背景因子も調べた．236例（男性106例，女性130例），平均年齢65.1±13.0歳が対象となった．点眼忘れは男性（p＝0.0204），若年（p＜0.0001），薬剤変更歴がない症例（p＝0.0025）に多くみられた．点眼回数に負担は感じないと回答した症例では，眼圧が高く（p＝0.0086），MDが低い（病期進行例）（p＝0.0496）ほど点眼忘れは少なかった．しかし，薬剤数が増加すると，点眼回数に負担を感じる症例が有意に増え（p＜0.0001），点眼を忘れる頻度は高くなった（p＝0.0296）．薬剤数ならびに点眼回数の増加は，アドヒアランスに影響を及ぼす可能性がある．Toevaluatethefactorsrelatingtoregimenadherenceinglaucomatreatment,weconductedaquestionnairesurveyofpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.Backgroundfactorssuchasage,sex,medicineused,intraocularpressure（IOP）andmeandeviation（MD）wereexaminedatthesametime.Thesubjectscomprised106malesand130females,averageage65.1±13.0years.Eyedropinstillationwasneglectedmoreinmalesthaninfemales（p＝0.0204）,youngerpatients（p＜0.0001）andpatientswithnohistoryofdrugchanges（p＝0.0025）.Inpatientswhodidn’tfeelburdenedduringtimesofeyedropuse,eyedropinstillationwaslessneglectedinthosewithhigherIOP（p＝0.0086）,andlowerMD（p＝0.0496）.Withincreasingnumberofeyedropinstillations,thosewhofeltburdenedduringtimesofeyedropuseincreased（p＜0.0001）andmorefrequentlyneglectedeyedropinstillation（p＝0.0296）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（4）：555.561,2012〕Keywords：緑内障，高眼圧症，アンケート調査，アドヒアランス．glaucoma,ocularhypertension,questionnaire,adherence.はじめに緑内障治療においてエビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧下降のみである1）．最近ではその進歩により有意な眼圧下降が得られるようになったため，緑内障点眼薬が治療の第一選択となっている．一方，緑内障は慢性進行性であるため，点眼薬は長期にわたり使用する必要がある．しかし，自覚症状に乏しい緑内障では点眼の継続は必ずしも容易ではない．ここで，最近，慢性進行性疾患の治療の成否に影響する要因として，患者の積極的な医療への参加，すなわち，アドヒアランスが注目されている．緑内障点眼治療においてもアドヒアランスが良好であれば治療効果に直結しうる2,3）．さて，アドヒアランスを確保するための第一段階は患者の病態理解だが，このためには医療側から患者への情報提供が〔別刷請求先〕高橋真紀子：〒714-0043笠岡市横島1945笠岡第一病院眼科Reprintrequests：MakikoTakahashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KasaokaDaiichiHospital,1945Yokoshima,Kasaoka,Okayama714-0043,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（121）555 必要である．ここで，情報提供の具体化にはアドヒアランスに関連する要因の分析が求められる．そこで，筆者らは緑内障点眼薬使用に関するアンケート調査を行い，「指示通りの点眼の実施」をアドヒアランスの目安とした際に，65歳以上の男性で「眼圧を認知」していれば「指示通りの点眼」の実施率が高く，他方，若年の男性では「指示通りの点眼」の実施率が低値に留まることを報告した4）．すなわち，アドヒアランスには病状認知や性別，年齢などが影響する可能性が示唆された．一方，使用薬剤数5.8）などの点眼薬に関わる要因や緑内障の重症度8）もアドヒアランスに関連することが報告されている．そこで，今回，アンケート調査時に調べた症例ごとの使用薬剤数別に「指示通りの点眼」との関連を調べ，さらに，アドヒアランスの一面を反映すると考えられる「点眼の負担」や「点眼忘れ」に関するアンケート結果と，眼圧や視野障害の程度など背景因子の影響についても検討したので報告する．I対象および方法緑内障点眼治療開始後少なくとも3カ月以上を経過した，広義原発開放隅角緑内障・高眼圧症患者のうち，年齢満20歳以上で，かつ，アンケート調査に書面での同意を得られた症例を対象に，笠岡第一病院，岡山大学病院，愛媛大学病院，山形大学病院，中野総合病院の5施設においてアンケート調査を施行した．なお，1カ月以内に薬剤変更・追加あるいは緑内障手術・レーザーの予定がある患者，過去1年以内に内眼手術・レーザーの既往がある患者，圧平眼圧測定に支障をきたす患者は対象から除外した．調査方法は既報4）のごとく，診察終了後にアンケート用紙を配布，無記名式とし，質問項目への記入を求めた．性別，年齢，眼圧，使用薬剤などは，アンケート回収後にカルテより調査した．なお，両眼で使用薬剤が異なる場合は，薬剤数が多い側の情報を選択した．また，緑内障点眼薬以外の点眼薬使用の有無についても調べた．さらに，アンケート調査日前6カ月以内にHumphrey自動視野計のSITA（Swedishinteractivethresholdalgorithm）Standardプログラム中心30-2あるいは24-2による視野検査を施行された症例のうち，少なくとも3回以上の視野検査経験があり，信頼性良好な検査データ（信頼度視標の固視不良が20％未満，偽陽性15％未満，偽陰性33％未満9））が入手可能な症例では，その平均偏差（meandeviation：MD）も調査した．なお，罹患眼が両眼の場合は，MDが低いほうの眼の値を解析データとした．一方，罹患眼が両眼の症例で，組み入れ基準を満たした検査データが片眼のみだった場合は，解析の対象から除外した．データ収集施設において，回収したアンケートの記載内容に不備がある症例を除外し，あらかじめ作成したデータ入力用のエクセルシートに結果を入力した．入力結果はデータ収集施設とは別に収集し（Y.K.），さらに，アンケートの質問5（緑内障の目薬を指示通りに点眼できないことがありますか？），質問6（今の緑内障の目薬の回数にご負担を感じますか？）および質問8（緑内障の目薬をさすのを忘れたことはありませんか？）のそれぞれの回答結果と薬剤数，MDなど背景因子との関連をJMP8.0（SAS東京）を用い，c2検定，t検定，分散分析，Tukey法により検討した．有意水準は5％未満とした．なお，本研究は笠岡第一病院，山形大学医学部の倫理委員会の承認を得たうえで，ヘルシンキ宣言に沿って実施した．II結果1.背景因子と薬剤関連要因アンケートに有効回答が得られた236例（男性106例，女性130例）の平均年齢は65.1±13.0（22.90）歳であった．平均眼圧は13.8±2.9（8.0.23.0）mmHgであったが，男性は14.3±2.9mmHgで女性の13.4±2.9mmHgに比べ有意に高かった（p＝0.0267）（表1）．信頼性のある視野検査結果が得られたのは236例中226例（95.8％）で，その平均MDは.10.08±8.29（.33.00.0.99）dBであった（図1）．なお，平均MDは性別（男性：.11.03±8.39dB，女性：.9.27±8.14dB，p＝0.1127）や年齢層（65歳未満：.9.39±7.83dB，65歳以上：.10.61±8.62dB，p＝0.2720）間で明らかな差は認めなかった（表1）．対象の平均緑内障点眼薬剤数は1.7±0.8剤〔1剤：120例（50.8％），2剤：62例（26.3％），3剤：53例（22.5％），4剤：1例（0.4％）〕であった．また，緑内障以外の点眼薬剤を使用していたのは55例（23.3％）であった．平均緑内障点眼回数は2.3±1.5（1.6）回/日（図2）で，薬剤追加歴のある症例は96例（40.7％）であった．なお，平均緑内障点眼薬剤数と性別・年齢との関連はなかった（男性：1.8±0.8剤，女性：1.7±0.8剤，p＝0.1931，65歳未満：1.6±0.8剤，653102029374674807060504030201007症例数（例）－35－30－25－20－15－10－505MD（dB）図1MDの分布556あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（122） 表1性別・年齢層別比較性別年齢層別背景因子男性（n＝106）女性（n＝130）p値65歳未満（n＝102）65歳以上（n＝134）p値眼圧14.3±2.9mmHg13.4±2.9mmHg0.0267＊13.8±2.8mmHg13.7±3.1mmHg0.7822＊MD.11.03±8.39dB※1.9.27±8.14dB※20.1127＊.9.39±7.83dB※3.10.61±8.62dB※40.2720＊緑内障点眼薬剤数1.8±0.8剤1.7±0.8剤0.1931＊1.6±0.8剤1.8±0.8剤0.2074＊緑内障点眼回数2.4±1.5回/日2.2±1.4回/日0.3229＊2.1±1.4回/日2.4±1.5回/日0.0884＊薬剤追加歴有42例（39.6％）無64例（60.4％）有54例（41.5％）無76例（58.5％）0.7657＊＊有31例（30.4％）無71例（69.6％）有65例（48.5％）無69例（51.5％）0.0050＊＊※1：n＝104，※2：n＝122，※3：n＝99，※4：n＝127．5回/日6回/日23例（9.7％）3例（1.3％）3回/日24例（10.2％）図2緑内障点眼回数1回/日109例（46.2％）2回/日45例（19.1％）4回/日32例（13.6％）歳以上：1.8±0.8剤，p＝0.2074）．薬剤追加歴がある症例は65歳以上134例中65例（48.5％）で，65歳未満102例中31例（30.4％）に比べ有意に高率であった（p＝0.0050）（表1）．2.アンケート質問5（緑内障の目薬を指示通りに点眼できないことがありますか？）との関連236例中236例（100％）で，アンケート質問5に対し回答が得られた．236例中185例（78.4％）が，指示通りに点眼できないことは「ほとんどない」と回答した．一方，「時々ある」は47例（19.9％），「しばしばある」は4例（1.7％）であった．すなわち，「ほとんど指示通りに点眼できていた」のは236例中185例（78.4％），「指示通りに点眼できないことがあった」のは51例（21.6％）であった（図3）．緑内障点眼薬剤数と指示通りの点眼の関連を検討した．「ほとんど指示通りに点眼できていた」185例における薬剤数は1剤：98例（53.0％），2剤：44例（23.8％），3剤以上：43例（23.2％）に対し，「指示通りに点眼できないことがあった」51例では1剤：22例（43.1％），2剤：18例（35.3％），3剤以上：11例（21.6％）で，両群間に有意差はなかった（p＝0.2434）（表2）．「指示通りに点眼できないことがあった」のは薬剤変更歴がある103例中18例（17.5％），変更歴がなかった133例中33例（24.8％）で，両群間に明らかな差はなかった（p＝0.1745）．同様に，薬剤追加歴がある96例中25例（26.0％），追加歴がなかった140例中26例（18.6％）が「指示通りに点（123）＊：t検定，＊＊：c2検定．時々ある47例（19.9％）ほとんどない185例（78.4％）指示通りに点眼できないことがあった51例（21.6％）ほとんど指示通りに点眼できていた185例（78.4％）しばしばある4例（1.7％）図3質問5（緑内障の目薬を指示通りに点眼できないことがありますか？）への回答結果表2緑内障点眼薬剤数と「指示通りの点眼」の関連薬剤数ほとんど指示通りに点眼できていた（n＝185）指示通りに点眼できないことがあった（n＝51）p値1剤98例（53.0％）22例（43.1％）0.24342剤44例（23.8％）18例（35.3％）3剤以上43例（23.2％）11例（21.6％）c2検定．：ほとんど指示通りに点眼できていた■：指示通りに点眼できないことがあった薬剤変更歴なし（n＝133）薬剤変更歴あり（n＝103）75.224.882.517.5薬剤追加歴なし（n＝140）薬剤追加歴あり（n＝96）050100（％）81.418.674.026.0図4薬剤変更・追加歴と「指示通りの点眼」の関連あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012557 眼できないことがあった」が，有意差はみられなかった（p＝0.1708）（図4）．3.アンケート質問6（今の緑内障の目薬の回数にご負担を感じますか？）との関連アンケート質問6に対し回答が得られた236例中「負担は感じない」は196例（83.1％），「どちらともいえない」は28例（11.9％），「負担を感じる」は12例（5.1％）であった（図5）．「負担は感じない」と回答した196例の使用薬剤数は1剤：112例（57.1％），2剤：49例（25.0％），3剤以上：35例（17.9％）であり，「どちらともいえない」と回答した28例では1剤：8例（28.6％），2剤：11例（39.3％），3剤以上：9例（32.1％）であった．これに対し，「負担を感じる」と回答した12例中には，3剤以上使用者が10例（83.3％）負担を感じる12例（5.1％）どちらともいえない28例（11.9％）負担は感じない196例（83.1％）図5質問6（今の緑内障の目薬の回数にご負担を感じますか？）への回答結果：負担は感じない■：どちらともいえないを占め，1剤使用で負担を感じた症例はなかった．薬剤数が増えるほど有意に「負担を感じる」症例は増加した（p＜0.0001）（表3）．一方，薬剤変更歴と点眼負担に有意な関連はみられなかった（p＝0.5286）（図6）．薬剤追加歴がある96例中「負担を感じる」と回答したのは11例（11.5％）で，追加歴がなかった症例140例中1例（0.7％）に比べ有意に高率であった（p＝0.0002）（図6）．4.アンケート質問8（緑内障の目薬をさすのを忘れたことはありませんか？）との関連アンケート質問8に対し回答が得られたのは236例中233例（回答率98.7％）で，そのうち127例（54.5％）が「忘れたことはない」と回答した．一方，「忘れたことがある」と回答した106例（45.5％）に対する付問（どの程度忘れられましたか？）については，「3日に1度程度」8例（3.4％），「1週間に1度程度」22例（9.4％），「2週間に1度程度」26例（11.2％），「1カ月に1度程度」50例（21.5％）であった（図7）．緑内障点眼薬剤数と点眼忘れの有無には有意な関連はなかった（p＝0.1587）．しかし，「点眼忘れ」の頻度が「週1回以上」の30例の使用薬剤数は1剤：11例（36.7％），2剤：10例（33.3％），3剤以上：9例（30.0％）であったのに対し，「2週間に1回以下」の76例では1剤：47例（61.8％），23日に1度程度1週間に1度程度8例（3.4％）■：負担を感じる2週間に1度程度＊p＝0.0002：c2検定3.826例（11.2％）1カ月に1度程度50例（21.5％）22例（9.4％）忘れたことはない127例（54.5％）忘れたことがある106例（45.5％）薬剤変更歴なし（n＝133）薬剤変更歴あり（n＝103）85.011.380.612.66.80.7薬剤追加歴なし（n＝140）90.09.372.915.611.5＊忘れたことはない薬剤追加歴あり127例（54.5％）（n＝96）050100（％）図7質問8（緑内障の目薬をさすのを忘れたことが図6薬剤変更・追加歴と「点眼負担」の関連ありませんか？）への回答結果表3緑内障点眼薬剤数と「点眼負担」の関連薬剤数1剤2剤3剤以上負担は感じない（n＝196）112例（57.1％）49例（25.0％）35例（17.9％）どちらともいえない（n＝28）8例（28.6％）11例（39.3％）9例（32.1％）負担を感じる（n＝12）0例（0.0％）2例（16.7％）10例（83.3％）p値＜0.0001c2検定．558あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（124） 剤：20例（26.3％），3剤以上：9例（11.8％）であり，薬剤数が増えるほど有意に「点眼忘れ」の頻度は増加した（p＝0.0296）（表4）．薬剤変更歴がない131例中「忘れたことがある」と回答したのは71例（54.2％）であり，変更歴があった症例102例中35例（34.3％）に比べ有意に高率であった（p＝0.0025）．一方，薬剤追加歴との有意な関連はなかった（p＝0.8377）（図8）．5.背景因子との関連（p＜0.0001），眼圧低値（p＝0.0086），MD高値（p＝0.0496）の症例は点眼忘れが多かった（表5）．点眼負担の回答別にも背景因子との関連を検討したが，性別（p＝0.6240），年齢（p＝0.4672）との関連は明らかでなかった．一方，「負担を感じる」と回答した症例のMD（.：忘れたことはない■：忘れたことがある＊p＝0.0025：c2検定薬剤変更歴なし「点眼忘れ」は，男性（p＝0.0204）および若年（p＜0.0001）（n＝131）45.854.265.734.3＊で有意に高率に認めたが，眼圧（p＝0.0536）やMD（p＝薬剤変更歴あり0.2368）との間に有意な関連は認めなかった（表5）．（n＝102）点眼回数に「負担は感じない」と回答した196例中，質問8（緑内障の目薬をさすのを忘れたことはありませんか？）薬剤追加歴なし（n＝139）に対する回答が得られた194例（回答率99.0％）のうち，84薬剤追加歴あり例（43.3％）が点眼を「忘れたことがある」と回答した．点（n＝94）54.046.055.344.7眼忘れの有無により分けて背景因子を比較したところ，若年050100（％）図8薬剤変更・追加歴と「点眼忘れ」の関連表4緑内障点眼薬剤数と「点眼忘れ」の関連点眼忘れ忘れる頻度薬剤数忘れたことはない忘れたことがある2週間に1回以下週1回以上（n＝127）（n＝106）p値（n＝76）（n＝30）p値1剤61例（48.0％）58例（54.7％）0.158747例（61.8％）11例（36.7％）0.02962剤31例（24.4％）30例（28.3％）20例（26.3％）10例（33.3％）3剤以上35例（27.6％）18例（17.0％）9例（11.8％）9例（30.0％）c2検定．表5「点眼忘れ」と背景因子の関連全症例「点眼回数に負担は感じない」と回答した症例背景因子忘れたことはない忘れたことがある忘れたことはない忘れたことがある（n＝127）（n＝106）p値（n＝110）（n＝84）p値性別男性49例（38.6％）男性57例（53.8％）0.0204＊男性43例（39.1％）男性44例（52.4％）0.0652＊女性78例（61.4％）女性49例（46.2％）女性67例（60.9％）女性40例（47.6％）年齢69.4±11.0歳59.8±13.3歳＜0.0001＊＊69.9±10.8歳59.6±13.7歳＜0.0001＊＊眼圧14.1±3.0mmHg13.4±2.9mmHg0.0536＊＊14.2±3.1mmHg13.0±2.8mmHg0.0086＊＊MD.10.72±8.48dB※1.9.40±8.11dB※20.2368＊＊.10.46±8.63dB※3.8.12±7.18dB※40.0496＊＊※1：n＝120，※2：n＝103，※3：n＝104，※4：n＝83．＊：c2検定，＊＊：t検定．表6「点眼負担」と背景因子の関連負担は感じないどちらともいえない負担を感じる背景因子（n＝196）（n＝28）（n＝12）p値性別男性87例（44.4％）男性12例（42.9％）男性7例（58.3％）0.6240＊女性109例（55.6％）女性16例（57.1％）女性5例（41.7％）年齢65.6±13.1歳62.5±12.0歳63.8±12.9歳0.4672＊＊眼圧13.7±3.0mmHg14.4±2.7mmHg14.1±2.3mmHg0.4789＊＊MD.9.38±8.06dB※1.10.25±6.68dB※2.20.77±7.93dB＜0.0001＊＊※1：n＝189，※2：n＝25．＊：c2検定，＊＊：分散分析．分散分析で有意差がみられた項目については，Tukey法により多重比較を行った．（125）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012559 20.77±7.93dB）は「負担は感じない」，「どちらともいえない」と回答した症例のMD（.9.38±8.06dB，.10.25±6.68dB）に比べ有意に低値であった（p＜0.0001,p＝0.0006）（表6）．III考按緑内障点眼治療のアドヒアランスに関わる要因について多施設でアンケート調査を行い，病状認知度を高めることが良好なアドヒアランスを確保するうえで有用であることを前報で報告した4）．患者の病状認知度を高めるにはask-tell-ask（聞いて話して聞く）方式により10）患者の理解度を確認しながら医療側から情報提供を行うが，その前提となるのがアドヒアランスに関わる諸要因の客観的な評価と考えられる．さて，アドヒアランスの良否に影響を及ぼす因子は多数報告されている4.8,11.16）が，点眼薬剤数も重要な要因の一つとしてあげられる．そこで，今回，まず点眼薬剤数とアンケート質問中，アドヒアランスの現状を反映すると考えられる「緑内障の目薬を指示通りに点眼できないことがありますか？」および「今の緑内障の目薬の回数にご負担を感じますか？」，「緑内障の目薬をさすのを忘れたことはありませんか？」の各項目との関連を検討した．その結果，薬剤数が増えるほど，点眼回数に負担を感じ，また，点眼を忘れる頻度は有意に高かった．このことから，薬剤数の増加により「患者負担」が増し，「点眼忘れ」の頻度も増加する可能性が示唆された．アンケート調査結果を評価・解釈するにあたっては，バイアスを考慮に入れる必要がある．まず，本研究は同意を得られた症例を対象としたため，調査に協力的な，比較的アドヒアランスの良い症例が抽出された可能性（抽出バイアス）が否めない．また，アンケートによるアドヒアランス評価は自己申告となるため，報告バイアスにより点眼遵守率が高値を示すことが報告17）されている．これは調査を無記名式で行うことにより，その影響を低減するよう企図した．さらに，点眼忘れを申告した症例は確実に「点眼忘れ」があると思われたため，今回はそのなかで解析し，薬剤数と点眼忘れの頻度の相関は確かであると考えた．一方，薬剤数の増加とアドヒアランスの関連は必ずしも直線関係にはないことが報告されており5.8），今回の検討でも，3剤以上の点眼使用例では「点眼忘れ」が少ない傾向にあった．これは，3剤以上処方する症例は眼圧高値，病期進行例が多く，結果的に「病状の認知」が高まり，アドヒアランスに反映されたものと考えた．しかし，「点眼回数に負担を感じる」と回答した症例のMDはそれ以外の症例に比べ有意に低値を示し，病期の進行に伴う薬剤数の増加が「患者負担」となっていることも確かであった．背景因子のうちで，性別，年齢がアドヒアランスに影響す560あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012る可能性についてはすでに報告した4）．今回の結果でも「点眼忘れ」は男性，若年に有意に多かったが，眼圧，MDとの関連はみられなかった．しかし，「点眼回数に負担は感じない」と回答した症例に限ると「点眼忘れ」の有無に性別による差はなく，一方で，眼圧が高く，MDが低い症例（視野進行例）ほど有意に「点眼忘れ」は少なかった．すなわち，少なくとも「患者負担」が少なければ「病状の認知」は「点眼忘れ」を減少させ，アドヒアランスに好影響を与える可能性が示された．ここで，興味深かったのは薬剤変更歴がある症例は「点眼忘れ」が有意に少なかったことである．指示通りの点眼に関しても，統計学的な有意差はなかったが，薬剤変更歴がある症例は変更歴がない症例に比べ，「ほとんど指示通りに点眼できていた」症例の割合が高かった．同等の眼圧下降効果を有する点眼薬間の前向き薬剤切り替え試験で，切り替えにより眼圧が下降し18,19），さらに元薬剤に戻しても眼圧下降は維持された19）ことが報告されている．「前向き試験」では対象患者には特別な注意が向けられ，これを反映して患者自身の行動が変化し，薬効が過大評価される傾向がある（ホーソン効果：Hawthorneeffect）20,21）ためと考えられている．今回は後ろ向きに調査した結果であるが「薬剤変更」が治療に対して積極的に取り組む動機付けとなり，アドヒアランスにも好影響を及ぼしたものと考えた．一方，眼圧上昇や視野進行のために薬剤を切り替えた場合も多く，病状の進行が治療への前向きな取り組みを促進した可能性も否定できない．しかし，薬剤の追加群では「患者負担」が有意に増加し，アドヒアランスの改善もなかったことから，薬剤数の増加はアドヒアランスに対する阻害要因であることが推察された．さて，前報4）において高齢者のアドヒアランスは良好であるとの結果を得ているが，今回の検討では薬剤追加歴が65歳以上で65歳未満に比べ有意に多く，薬剤追加歴がある症例のアドヒアランスが過大評価されている可能性も考慮すべきと考えられた．しかし，薬剤追加によるアドヒアランスの改善はみられず，つまり，薬剤数の増加による「患者負担」の増加が影響を及ぼしたことは確実と考えた．点眼モニターを用いた過去の研究においても，プロスタグランジン製剤単剤投与でのアドヒアランス不良が3.3％であったのに対し，追加投与でアドヒアランス不良が10.0％に増加した6）と報告されている．薬剤の追加，薬剤数の増加はアドヒアランスを低下させる可能性があるため，慎重を期するべきと考えた．今回の検討により，薬剤数の増加ならびに点眼回数の増加が，アドヒアランスに影響を及ぼす可能性が示唆された．一方で，良好なアドヒアランスが保たれている症例のなかにも負担を感じながら点眼している症例がみられたことも軽視できない．視機能障害は患者のQOL（qualityoflife）を大きく損なうことになるが，他方，QOLを保つために行う薬物治（126） 療がQOLを低下させる原因ともなりかねない．今回の結果から，薬剤追加の前にはまず薬剤の変更を試みる原則1）を踏まえることの必要性が再確認され，また，追加投与の際にも薬剤数の増加を伴わない配合剤などを選択することが良好なアドヒアランスの確保につながる可能性が示唆されたため報告した．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：14-46,20122）ChenPP：Blindnessinpatientswithtreatedopen-angleglaucoma.Ophthalmology110：726-733,20033）JuzychMS,RandhawaS,ShukairyAetal：Functionalhealthliteracyinpatientswithglaucomainurbansettings.ArchOphthalmol126：718-724,20084）高橋真紀子，内藤知子，溝上志朗ほか：緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第一報”．あたらしい眼科28：1166-1171,20115）池田博昭，佐藤幹子，佐藤英治ほか：点眼アドヒアランスに影響する各種要因の解析．薬学雑誌121：799-806,20016）RobinAL,NovackGD,CovertDWetal：Adherenceinglaucoma：objectivemeasurementsofonce-dailyandadjunctivemedicationuse.AmJOphthalmol144：533540,20077）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,20098）仲村優子，仲村佳巳，酒井寛ほか：緑内障患者の点眼薬に関する意識調査．あたらしい眼科20：701-704,20039）鈴村弘隆，吉川啓司，木村泰朗：SITA-Standardプログラムの信頼度指標．あたらしい眼科27：95-98,201010）HahnSR,FriedmanDS,QuigleyHAetal：Effectofpatient-centeredcommunicationtrainingondiscussionanddetectionofnonadherenceinglaucoma.Ophthalmology117：1339-1347,201011）吉川啓司：開放隅角緑内障の点眼薬使用状況調査．臨眼57：35-40,200312）TsaiJC：Medicationadherenceinglaucoma：approachesforoptimizingpatientcompliance.CurrOpinOphthalmol17：190-195,200613）兵頭涼子，溝上志朗，川﨑史朗ほか：高齢者が使いやすい緑内障点眼容器の検討．あたらしい眼科24：371-376,200714）FriedmanDS,OkekeCO,JampelHDetal：Riskfactorsforpooradherencetoeyedropsinelectronicallymonitoredpatientswithglaucoma.Ophthalmology116：10971105,200915）LaceyJ,CateH,BroadwayDC：Barrierstoadherencewithglaucomamedications：aqualitativeresearchstudy.Eye23：924-932,200916）高橋真紀子，内藤知子，大月洋ほか：点眼容器の形状のハンドリングに対する影響．あたらしい眼科27：11071111,201017）OkekeCO,QuigleyHA,JampelHDetal：Adherencewithtopicalglaucomamedicationmonitoredelectronically.Ophthalmology116：191-199,200918）NovackGD,DavidR,LeePFetal：Effectofchangingmedicationregimensinglaucomapatients.Ophthalmologica196：23-28,198819）今井浩二郎，森和彦，池田陽子ほか：2種の炭酸脱水酵素阻害点眼薬の相互切り替えにおける眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科22：987-990,200520）FrankeRH,KaulJD：TheHawthorneexperiments：Firststatisticalinterpretation.AmSociolRev43：623-643,197821）FletcherRH,FletcherSW,WagnerEH（福井次矢監訳）：臨床疫学．p148-149，医学書院，1999＊＊＊（127）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012561
緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第一報”
2011年8月31日 水曜日1166（10あ6）たらしい眼科Vol.28，No.8，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（8）：1166?1171，2011cはじめに慢性疾患である緑内障治療において，点眼の継続性すなわちアドヒアランスの良否が治療効果に及ぼす影響は大きい1,2）．一方，自覚症状に乏しく，長期的な点眼使用を余儀なくされる緑内障において良好なアドヒアランスを確保するには，医療側からの積極的対応が求められる．医療側からの対応はしかし，客観性に基づく必要があり，その第一段階としてアドヒアランスに関わる要因のデータ調査と収集が位置づけられる．アドヒアランスに関わるデータは，主としてインタビューやアンケートなどにより調査，収集されている3～9）．一般的なデータ調査において，調査者が直接説明し回答を記録するインタビューは，質の高い調査を行うことができる利点があり，調査対象者に質問内容の理解を促すことで，回答の精度〔別刷請求先〕高橋真紀子：〒714-0043笠岡市横島1945笠岡第一病院眼科Reprintrequests：MakikoTakahashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KasaokaDaiichiHospital,1945Yokoshima,Kasaoka,Okayama714-0043,JAPAN緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第一報”高橋真紀子＊1,2内藤知子＊2溝上志朗＊3菅野誠＊4鈴村弘隆＊5吉川啓司＊6＊1笠岡第一病院眼科＊2岡山大学大学院医歯薬学総合研究科眼科学＊3愛媛大学大学院医学系研究科医学専攻高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学＊4山形大学医学部眼科学講座＊5中野総合病院眼科＊6吉川眼科クリニックQuestionnaireSurveyonUseofGlaucomaEyedrops：FirstReportMakikoTakahashi1,2）,TomokoNaitou2）,ShiroMizoue3）,MakotoKanno4）,HirotakaSuzumura5）andKeijiYoshikawa6）1）DepartmentofOphthalmology,KasaokaDaiichiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,OkayamaUniversityGraduateSchoolofMedicine,DentistryandPharmaceuticalSciences,3）DepartmentofOphthalmology,MedicineofSensoryFunction,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,YamagataUniversitySchoolofMedicine,5）DepartmentofOphthalmology,NakanoGeneralHospital,6）YoshikawaEyeClinic緑内障点眼治療のアドヒアランスに関連する要因について調査するために，緑内障点眼治療開始後3カ月以上を経過した広義原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象に，2010年3月から5カ月間に5施設でアンケートを実施した．同時に，年齢，性別，使用薬剤，眼圧，平均偏差（MD）などの背景因子も調べた．男性106例，女性130例，平均年齢65.1±13.0（22～90）歳が対象となった．202例（85.6％）が最近の眼圧を認知し，185例（78.4％）がほとんど指示通りに点眼できていると回答した．指示通りの点眼に関わる因子について検討したところ，女性より男性（p＝0.0101），年齢が若いほど（p＝0.0028），指示通りの点眼ができていなかった．また，65歳以上の男性は，眼圧を認知している症例ほど有意に指示通りの点眼を行っていた（p＝0.0081）．Toevaluatethefactorsrelatingtoregimenadherenceinglaucomatreatment,overaperiodoffivemonthsfromMarch2010weconductedaquestionnairesurveyofpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.Backgroundfactorssuchasage,sex,medicineused,intraocularpressure（IOP）andmeandeviation（MD）wereexaminedatthesametime.Thesubjectscomprised106malesand130females,averageage65.1±13.0years.Responsesindicatedthat202（85.6％）patientswereawareoftheirrecentIOP,andthat185（78.4％）patientsinstilledtheireyedropsinaccordancewithmostinstructions.Whenweexaminedfactorsrelatingtoeyedropinstillationinaccordancewithinstructions,malesmorethanfemales（p＝0.0101）,andpatientsofyoungerage（p＝0.0028）,couldnotadheretotheirregimen.Moreover,malesoverage65adheredbetterwhentheywereawareoftheirIOP（p＝0.0081）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1166?1171,2011〕Keywords：緑内障，高眼圧症，アンケート調査，アドヒアランス，眼圧．glaucoma,ocularhypertension,questionnaire,adherence,intraocularpressure.（107）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111167や回答率，回収率の向上が期待できる10～13）．反面，調査者の恣意的な回答の誘導や，その対応の回答への影響もありうる10,12,13）．特に，アドヒアランス調査は医師やスタッフとの対面調査となるため，自己防衛反応から実質的な回答の引き出しが叶わない可能性が否定できない3,10）．それに対し，アンケートに自己記入で回答を求める方法は，回答漏れや誤記入，回収率の低下が危惧されるものの，回答における自己開示度は高い12,13）．インタビューやアンケートは，その信頼性や実行性から単独施設で施行されることが多い．筆者らもすでに，点眼容器の形状とアドヒアランスとの関連についてインタビュー調査を行い，点眼容器の形状がそのハンドリングを通じて使用性に関わり，アドヒアランスに影響する可能性があることを報告した9）．しかし，単独施設における症例収集では偏りなく多数例を収集するのは困難である．そこで，今回，筆者らは緑内障点眼薬使用のアドヒアランスに関連する要因について多施設共同でアンケート調査を行いその結果を解析した．本報では，病状認知度とアドヒアランスの関連を中心に述べ，次報以後では薬剤数や視野障害との関連などについて報告する予定である．I対象および方法2010年3月から5カ月間に，笠岡第一病院，岡山大学病院，愛媛大学病院，山形大学病院，中野総合病院の5施設の外来を受診した広義原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者のうち，年齢満20歳以上で，緑内障点眼治療開始後少なくとも3カ月以上を経過し，かつ，アンケート調査に書面での同意を得られた症例を対象とした．一方，1カ月以内に薬剤変更・追加あるいは緑内障手術・レーザーの予定がある患者，過去1年以内に内眼手術・レーザーの既往がある患者，圧平眼圧測定に支障をきたす患者は除外した．なお，本研究は笠岡第一病院，山形大学医学部の倫理委員会の承認を得たうえで実施した．アンケートはあらかじめ原案を作成したうえで，調査参加表1アンケート内容質問1）ご自分の最近の眼圧をご存じですか？（○は1つ）1．知っている2．聞いたが具体的な値は忘れた3．眼圧値は聞いていないと思う質問2）全部で何種類の目薬（メグスリ）をお使いですか？眼科で処方されたもの以外も含めた数を教えてください．（○は1つ）1．1種類2．2種類3．3種類4．4種類以上質問3）緑内障の目薬（メグスリ）は何種類お使いですか？（○は1つ）1．1種類2．2種類3．3種類4．4種類以上質問4）〔緑内障の目薬（メグスリ）を一度に2剤以上ご使用される方〕（一度に1剤のみご使用の方は質問4はとばしてください）緑内障の目薬（メグスリ）を一度に2種類以上点眼する時の間隔を教えてください．（○は1つ）1．すぐつける2．1分程度あける3．3分程度あける4．5分以上あける質問5）緑内障の目薬（メグスリ）を指示通りに点眼できないことがありますか？（○は1つ）1．ほとんどない2．時々ある3．しばしばある質問6）今の緑内障の目薬（メグスリ）の回数にご負担を感じますか？（○は1つ）1．負担を感じる2．どちらともいえない3．負担は感じない質問7）緑内障の目薬（メグスリ）を使っている印象を教えてください．（○は1つ）1．点眼には慣れた2．治療なので仕方ない3．目を守るために頑張っている質問8）緑内障の目薬（メグスリ）をさすのを忘れたことはありませんか？（○は1つ）1．忘れたことはない2．忘れたことがある忘れたことがある方質問8?付問）どの程度忘れられましたか？（○は1つ）1．3日に1度程度2．1週間に1度程度3．2週間に1度程度4．1か月に1度程度質問9）緑内障の目薬（メグスリ）をさす時刻がずれやすいのはどの時間帯でしょうか？（○はいくつでも）1．時刻がずれることはない2．朝3．昼4．夜5．寝る前6．その他（）7.さす時刻は決めていない（だいたい夜とか，だいたい寝る前にさすなど）質問9?付問）目薬（メグスリ）をさす時刻がずれる理由を教えてください．（○はいくつでも）1．仕事2．外出3．家事の都合4．休日5．旅行6．外食・飲酒など7.その他質問10）今後，緑内障の目薬（メグスリ）を続けていくことについてどのように思われますか？（○は1つ）1．頑張ろうと思う2．仕方ないと思う3．特になんとも思わない4．その他質問11）もし，緑内障の目薬（メグスリ）が1剤増えるとすれば，これまでの目薬（メグスリ）と一緒に続けられますか？（○は1つ）1．大丈夫2．多分大丈夫3．ちょっと心配4．多分無理だと思う1168あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（108）全施設の担当者とともに質問・回答項目の設定およびアンケートの体裁について十分に検討し，内容を決定した．なお，回答方法は多肢選択法とし，該当する選択肢の番号を○で囲む方式とした．アンケート用紙（表1）は診察終了後に配布，無記名式で行い，回収は回収箱を使用した．原則的に，患者本人が記入する自記式としたが，視力不良により記入困難な場合は，付き添いの家族にアンケートへの記入を求めた．アンケート用紙にはあらかじめ番号を付けて配布し，年齢，性別，使用薬剤，眼圧，平均偏差（meandeviation：MD）などの背景因子は，アンケート回収後にカルテより調査した．なお，MDはアンケート調査日6カ月以内にHumphrey自動視野計のSITAStandardプログラム中心30-2あるいは24-2による視野検査を施行された症例（230例）の結果を調査データとした．回収されたアンケート用紙は各施設において確認し，記載内容に不備がある症例を除外したうえで，あらかじめ作成し各施設に配布されたデータ入力用のエクセルシートに，その結果を各施設において入力した．なお，質問ごとの回答内容が無回答のものは欠損値として扱った．入力結果は独立して収集し，JMP8.0（SAS東京）を用い，t検定，c2検定，Fisherの正確検定により解析した（YK）．有意水準は5％未満とした．II結果1.対象および背景因子アンケートを施行し，回収し得たのは237例（回収率100％）だった．アンケート記載は237例中235例（99.2％）が自己記載，家族による記載は2例（0.8％）だった．一方，237例中1例（0.4％）は，後半分の回答欄が空白となっていたためアンケートは無効と判断され，236例の結果が解析対象となった（有効回答率：99.6％）．解析対象の性別は男性106例，女性130例で，平均年齢65.1±13.0（22～90）歳だった．緑内障病型は正常眼圧緑内障115例（48.7％），原発開放隅角緑内障109例（46.2％），高眼圧症12例（5.1％）だった．平均眼圧は13.8±2.9（8.0～23.0）mmHg，平均緑内障点眼薬数1.7±0.8（1～4）剤，平均通院頻度8.4±3.5（2～20）回/年で，緑内障点眼治療歴は1年未満7.2％，2年以上3年未満20.3％，4年以上5年未満16.9％，5年以上55.5％だった．2.アンケート回答結果全設問の回答結果を表2に示す．表2アンケート回答結果質問1）回答数236例（回答率100％）1．202例（85.6％）2．25例（10.6％）3．9例（3.8％）質問2）回答数236例（回答率100％）1．72例（30.5％）2．77例（32.6％）3．65例（27.5％）4．22例（9.3％）質問3）回答数236例（回答率100％）1．124例（52.5％）2．56例（23.7％）3．50例（21.2％）4．6例（2.5％）質問4）回答数92例（回答率39.0％）1．4例（4.3％）2．8例（8.7％）3．16例（17.4％）4．64例（69.6％）質問5）回答数236例（回答率100％）1．185例（78.4％）2．47例（19.9％）3．4例（1.7％）質問6）回答数236例（回答率100％）1．12例（5.1％）2．28例（11.9％）3．196例（83.1％）質問7）回答数236例（回答率100％）1．96例（40.7％）2．31例（13.1％）3．109例（46.2％）質問8）回答数233例（回答率98.7％）1．127例（54.5％）2．106例（45.5％）質問8?付問）回答対象者106例中，回答数106例（回答率100％）1．8例（7.5％）2．22例（20.8％）3．26例（24.5％）4．50例（47.2％）質問9）回答数209例（回答率88.6％）1．72例（34.4％）2．16例（7.7％）3．6例（2.9％）4．50例（23.9％）5．35例（16.7％）6．3例（1.4％）7．28例（13.4％）質問9─付問）回答対象者137例中，回答数121例（回答率88.3％）1．14例（11.6％）2．23例（19.0％）3．27例（22.3％）4．6例（5.0％）5．11例（9.1％）6．14例（11.6％）7．29例（24.0％）質問10）回答数236例（回答率100％）1．142例（60.2％）2．58例（24.6％）3．35例（14.8％）4．1例（0.4％）質問11）回答数236例（回答率100％）1．112例（47.5％）2．96例（40.7％）3．27例（11.4％）4．1例（0.4％）（109）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111169質問1）「ご自分の最近の眼圧をご存じですか？」に対し，回答が得られたのは236例中236例（回答率100％）で，そのうち202例（85.6％）が「知っている」と回答した．一方，「聞いたが具体的な値は忘れた」25例（10.6％），「眼圧値は聞いていないと思う」9例（3.8％）を合わせた34例（14.4％）が眼圧値を認知していなかった（図1）．質問3）「緑内障の目薬（メグスリ）は何種類お使いですか？」に対し，回答が得られたのは236例中236例（回答率100％）で，このうちカルテより調査した緑内障点眼薬数と一致したのは224例（94.9％）だった．質問5）「緑内障の目薬（メグスリ）を指示通りに点眼できないことがありますか？」に対し，回答が得られたのは236例中236例（回答率100％）で，そのうち185例（78.4％）が「ほとんどない」と回答した．一方，「時々ある」47例（19.9％），「しばしばある」4例（1.7％）を合わせた51例（21.6％）が指示通りに点眼できていなかった（図2）．3.指示通りの点眼の有無と背景因子の関連質問5）において，指示通りに点眼できないことが「ほとんどない」と回答した群を「ほとんど指示通りに点眼できている」群，「時々ある」あるいは「しばしばある」と回答した群を「指示通りに点眼できないことがある」群とし，背景因子を比較した（表3）．この結果，女性より男性（p＝0.0101），年齢が若いほど（p＝0.0028）指示通りの点眼ができていなかった．眼圧，MD，緑内障点眼薬数，通院頻度については，両群間に有意差はなかった．4.眼圧の認知と指示通りの点眼の関連質問1）において，自分の最近の眼圧を「知っている」と回答した群を「眼圧値を認知している」群，「聞いたが具体的な値は忘れた」あるいは「眼圧値は聞いていないと思う」と回答した群を「眼圧値を認知していない」群とし，指示通りの点眼との関連について検討したところ，統計学的に明らかな関連はなかったが，眼圧を認知している症例ほど指示通りの点眼を行っている可能性（p＝0.0625）が推察された（図3a）．さらに，性別・年齢層別に検討を行った結果，65歳以上の男性は眼圧を認知している症例ほど有意に（p＝0.0081）指示通りの点眼を行っていた．一方，65歳未満の男性および女性では有意な関連は認めなかった（図3b）．III考按緑内障点眼治療のアドヒアランスの良否に関連する要因について，多施設でアンケート調査を行った．アンケート内容が多岐にわたるため，今回は病状認知度のアドヒアランスへの影響について検討した．アドヒアランスの評価方法としては，インタビュー，アン表3指示通りの点眼の有無と背景因子の関連背景因子ほとんど指示通りに点眼できている指示通りに点眼できないことがあるp値性別男性75例（40.5％）女性110例（59.5％）男性31例（60.8％）女性20例（39.2％）0.0101＊年齢66.4±12.1歳60.3±15.0歳0.0028＊＊眼圧13.9±3.0mmHg13.3±2.6mmHg0.2158＊＊MD?10.16±8.14dB?9.80±8.86dB0.7902＊＊緑内障点眼薬数1.7±0.8剤1.8±0.8剤0.5593＊＊通院頻度8.6±3.6回/年7.7±3.2回/年0.1193＊＊＊：c2検定，＊＊：t検定．眼圧値を知らない14.4％眼圧値は聞いていないと思う3.8％聞いたが具体的な値は忘れた10.6％眼圧値を知っている85.6％知っている85.6％図1質問1）回答結果時々ある19.9％ほとんど指示通りに点眼できている78.4％指示通りに点眼できないことがある21.6％ほとんどない78.4％しばしばある1.7％図2質問5）回答結果1170あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011ケートにより患者から直接的に使用状況を調査する方法と，点眼モニター，血中・尿中薬剤濃度測定，薬剤使用量・残量調査，薬剤入手率調査などにより客観的に評価する方法がある．点眼モニターによる評価は信頼性が高い14～17）が，装置の大きさや費用，煩雑さなどの点があり調査対象が限定される．このため，主観的評価に留まるものの，インタビューやアンケート法が頻用されている3～7）．同一施設のなかで，インタビューあるいはアンケートと点眼モニターの2種類の方法で点眼遵守率を調査した報告によると，Kassら16）はインタビュー97.1％，点眼モニター76.0％，Okekeら17）はアンケート95％，点眼モニター71％と，調査方法により結果にかなり差があることが示されている．今回，主観的評価による影響を最少化するため，調査方法やアンケート内容について事前に検討した．まず，単独施設での症例収集はデータの普遍化・標準化が達成しにくいと考え，多施設共同研究を選択した．また，調査方法は多施設研究においても調査者によるバイアスが生じない自記式アンケート法を採用した．自記式とすることで医師やスタッフの関与をできるだけ排除し，さらに，無記名式として少しでも薬剤使用状況の実態を引き出せるよう企図した．アンケートを○×の二者択一式で回答するclosedquestionで行った場合，その実態を引き出すことがむずかしく，他方，freequestionは自記式においては回答者の負担が大きく，多数例の解析を行ううえでも実行性に問題が残る．そこで，今回は短時間で少ない負担での回答が可能なように，網羅的に回答選択肢を設けた多肢選択法とし，原則的に該当する番号を○で囲んで回答する方式を採用した．これに加えて，アンケート項目の絞り込みと簡潔化にも努めた．質問内容および質問項目数は，回答率，回収率に大きく影響する10,13）からである．たとえば，病状認知は最近の眼圧を認知しているか否かに代表させ，また，点眼がされているか否かの質問もわかりやすさを重視して，今回は「指示通り」の言葉を使用した．この際，質問の言い回し（wording）にも注意した．回答者は一般に質問に対して，潜在的に「はい（Yes）」と答える傾向（yes-tendency）や，調査者の意向を推測し，無意識のうちにその方向に答えようとする傾向がある10,11）．このため，「指示通りに点眼できていますか？」と質問するよりも，「指示通りに点眼できないことがありますか？」としたほうが，点眼ができていない場合でも円滑な回答が得られやすいと考えた．さらに，質問文は理解しやすいように要点に下線を引き，選択肢は分離して枠で囲みわかりやすくした．文字の大きさや用紙サイズ，余白の取り方などレイアウトにも配慮し，調査への協力が得られるよう工夫した．また，質問数も11問に絞り込んだ．アドヒアランスの良否に影響を及ぼす因子は多数あるが3～9,18～21），疾患理解度，病状認知度もその重要な要因の一つと考えられる．今回の調査では，眼圧の認知を病状把握の指標として位置づけ，これと指示通りの点眼の関連について検討した．その結果，指示通りの点眼については236例中236例から回答が得られ（回答率100％），そのうち21.6％が時々あるいはしばしば指示通りに点眼できないことがあると回答した．ここで，指示通りの点眼の有無と背景因子との関連を検討したところ，女性より男性，年齢が若いほど指示通りの点眼の実施率が低く，年齢，性別がアドヒアランスに影響する可能性が示された．このため，病状認知度と指示通りの点眼の関連については，性別，年齢層別に分けて検討を行った．なお，年齢は高齢者の公的定義22）を参考に，65歳を境とした2群に分けた．この結果，女性は眼圧の認知にかかわらず，約85％が指示通りの点眼を行っていたのに対し，男性のうち65歳未満では指示通りの点眼実施率は約60％に留まった．一方，65歳以上の男性においては，眼圧を認知している症例では指示通りの点眼の実施率が有意に高く，病状認知度が指示通りの点眼に影響を及ぼす可能性が示唆さ（110）図3眼圧の認知と指示通りの点眼質問5）「緑内障の目薬を指示通りに点眼できないことがありますか？」に対する回答■：ほとんどない■：時々ある■：しばしばあるa：全症例80.2％61.7％60.0％男性65歳未満眼圧値を知っている（n＝202）眼圧値を知っている（n＝47）眼圧値を知らない（n＝5）眼圧値を知らない（n＝13）眼圧値を知らない（n＝2）眼圧値を知らない（n＝14）87.8％＊53.8％38.3％40.0％12.2％14.6％2.1％12.1％1.5％＊p＝0.0081（Fisherの正確検定）15.4％30.8％男性65歳以上眼圧値を知っている（n＝41）83.3％100％女性65歳未満眼圧値を知っている（n＝48）86.4％78.6％21.4％女性65歳以上眼圧値を知っている（n＝66）18.8％眼圧値を知らない67.6％（n＝34）26.5％5.9％1.0％b：性別・年齢層別解析あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111171れた．今回，眼圧の認知を病状把握の指標として位置づけたが，年齢が若いほど眼圧値を知っていると回答した症例が多く，眼圧の認知が必ずしも病状認知を反映していない可能性も考えられた．しかし，65歳以上の男性で眼圧の認知と指示通りの点眼に有意な関連が認められたことは，少なくとも高齢者においては病状認知をある程度反映しており，眼圧の認知の有無が病状把握の程度を知るうえで一つの指標となりうると考えた．一方，65歳未満の男性は眼圧を認知していても指示通りの点眼実施率が低く，点眼治療継続の妨げとなる要因についてのさらなる検討が必要と思われた．アンケート調査結果の評価・解釈においては，バイアスの影響を十分考慮しておく必要がある．回収率が低い調査や，無回答者が多い質問では，質問に対する回答者と無回答者の傾向が異なることによって発生する無回答バイアスが生じ，アンケート調査の結果が真実を反映しない可能性がある13）．このため，回収率，回答率を高めるべく調査方法やアンケート内容を工夫し，今回は高い回収率，回答率を得た．しかし，同意の得られた症例をアンケート調査対象としたことで，抽出バイアスが生じた可能性があり，結果の評価にも限界があることは否定できない．次報以後に予定している他要因の解析の際にも，バイアスによる影響を留意したうえでの評価を考慮したい．一方，今回の調査の第一段階で病状認知がアドヒアランスに関連することが示唆されたことは興味深い．自覚症状に乏しい慢性疾患である緑内障治療において，アドヒアランスは治療成功の鍵を握る要因である．今回の結果は眼圧の認知をはじめとする病状認知度を高めることが，アドヒアランス向上の第一歩として重要であることを示唆したため報告した．文献1）ChenPP：Blindnessinpatientswithtreatedopen-angleglaucoma.Ophthalmology110：726-733,20032）JuzychMS,RandhawaS,ShukairyAetal：Functionalhealthliteracyinpatientswithglaucomainurbansettings.ArchOphthalmol126：718-724,20083）阿部春樹：薬物療法─コンプライアンスを良くするには─．あたらしい眼科16：907-912,19994）平山容子，岩崎直樹，尾上晋吾ほか：アンケートによる緑内障患者の意識調査．あたらしい眼科17：857-859,20005）吉川啓司：開放隅角緑内障の点眼薬使用状況調査．臨眼57：35-40,20036）仲村優子，仲村佳巳，酒井寛ほか：緑内障患者の点眼薬に関する意識調査．あたらしい眼科20：701-704,20037）生島徹，森和彦，石橋健ほか：アンケート調査による緑内障患者のコンプライアンスと背景因子との関連性の検討．日眼会誌110：497-503,20068）兵頭涼子，溝上志朗，川﨑史朗ほか：高齢者が使いやすい緑内障点眼容器の検討．あたらしい眼科24：371-376,20079）高橋真紀子，内藤知子，大月洋ほか：点眼容器の形状のハンドリングに対する影響．あたらしい眼科27：1107-1111,201010）大谷信介，木下栄二，後藤範章ほか：社会調査へのアプローチ?論理と方法．p.89-119，ミネルヴァ書房，200511）盛山和夫：社会調査法入門．p.88-89，有斐閣，200812）鈴木淳子：調査的面接の技法．p.42-44，ナカニシヤ出版，200913）谷川琢海：第5回調査研究方法論～アンケート調査の実施方法～．日放技学誌66：1357-1361,201014）FriedmanDS,OkekeCO,JampelHDetal：Riskfactorsforpooradherencetoeyedropsinelectronicallymonitoredpatientswithglaucoma.Ophthalmology116：1097-1105,200915）佐々木隆弥，山林茂樹，塚原重雄ほか：緑内障薬物療法における点眼モニターの試作およびその応用．臨眼40：731-734,198616）KassMA,MeltzerDW,GordonMetal：Compliancewithtopicalpilocarpinetreatment.AmJOphthalmol101：515-523,198617）OkekeCO,QuigleyHA,JampelHDetal：Adherencewithtopicalglaucomamedicationmonitoredelectronically.Ophthalmology116：191-199,200918）NordstromBL,FriedmanDS,MozaffariEetal：Persistenceandadherencewithtopicalglaucomatherapy.AmJOphthalmol140：598-606,200519）TsaiJC：Medicationadherenceinglaucoma：approachesforoptimizingpatientcompliance.CurrOpinOphthalmol17：190-195,200620）RobinAL,NovackGD,CovertDWetal：Adherenceinglaucoma：objectivemeasurementsofonce-dailyandadjunctivemedicationuse.AmJOphthalmol144：533-540,200721）LaceyJ,CateH,BroadwayDC：Barrierstoadherencewithglaucomamedications：aqualitativeresearchstudy.Eye23：924-932,200922）伊藤雅治，曽我紘一，河原和夫ほか：国民衛生の動向．厚生の指標57：37-40,2010（111）＊＊＊
片眼投与によるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果の検討
2010年9月30日 木曜日0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（107）1273《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（9）：1273.1278，2010c〔別刷請求先〕山林茂樹：〒464-0075名古屋市千種区内山3丁目31-23医療法人碧樹会山林眼科Reprintrequests：ShigekiYamabayashi,M.D.,Ph.D.,YamabayashiEyeClinic,31-23,Uchiyama-3,Chigusa-ku,Nagoya464-0075,JAPAN片眼投与によるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果の検討山林茂樹＊1石垣純子＊2加藤基寛＊3近藤順子＊4杉田元太郎＊4冨田直樹＊5三宅三平＊2安間正子＊6＊1山林眼科＊2眼科三宅病院＊3かとう眼科クリニック＊4眼科杉田病院＊5尾張眼科＊6安間眼科OcularHypotensiveEffectandSafetyofTafluprostvs.LatanoprostinOpen-AngleGlaucomaandOcularHypertensionwithUnilateralSwitchtoTafluprost：12-WeekMulticenterParallel-GroupComparativeTrialShigekiYamabayashi1）,JunkoIshigaki2）,MotohiroKato3）,JunkoKondo4）,GentaroSugita4）,NaokiTomida5）,SampeiMiyake2）andMasakoYasuma6）1）YamabayashiEyeClinic,2）MiyakeEyeHospital,3）KatoEyeClinic,4）SUGITAEYEHOSPITAL,5）OwariGanka,6）YasumaEyeClinic原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者におけるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果を片眼投与による多施設共同並行群間比較試験にて検討した．両眼ラタノプロスト単剤使用例で，直近3回の眼圧左右差がいずれも3mmHg以下かつ3回の眼圧左右差の平均が2mmHg以下の患者48例を対象とした．無作為に片眼をタフルプロスト切り替え眼，僚眼をラタノプロスト継続眼へ割り付け，休薬期間を設けずに切り替えを行い，12週間にわたって眼圧下降効果および安全性を検討した．眼瞼色素沈着，睫毛変化および充血については，写真撮影し比較検討した．タフルプロスト切り替え群およびラタノプロスト継続群の開始時眼圧はそれぞれ16.7±3.1mmHg，16.4±3.0mmHg，点眼12週間後の眼圧はそれぞれ15.9±2.9mmHg，15.3±2.8mmHgであった．点眼12週間後の眼圧と安全性について両群間に有意な差を認めなかったが，タフルプロスト切り替え群で2例の眼瞼色素沈着の軽減例がみられた．タフルプロストはラタノプロストと同等の眼圧下降効果および安全性を有することが確認された．Theobjectiveofthisstudywastocomparetheefficacyandsafetyof0.0015％tafluprostophthalmicsolutiontothatoflatanoprostophthalmicsolutioninprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionviaunilateralswitchingtrialinamulticenterparallel-groupstudy.Studysubjectscomprised48patientswhoreceivedlatanoprostophthalmicsolutiononlybeforethestudyandwhoseinter-eyeintraocularpressure（IOP）differentialwaswithin3mmHg-andremainedwithin2mmHgoftheaverage-in3examinations.TheIOPatbaselineaveraged16.7±3.1mmHginthetafluprostgroupand16.4±3.0mmHginthelatanoprostgroup.AverageIOPat12weekswas15.9±2.9mmHgand15.3±2.8mmHg,respectively.Adverseeventswererecordedandocularsafetywasevaluated.Twocasesinthetafluprostgroupshoweddecreasedlidhyperpigmentation.TheIOP-loweringeffectoftafluprostwasequivalenttothatoflatanoprost.Thepresentdataindicatethattafluprostisclinicallyusefulinthetreatmentofprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（9）：1273.1278,2010〕Keywords：原発開放隅角緑内障，高眼圧症，正常眼圧緑内障，タフルプロスト，眼瞼色素沈着．primaryopenangleglaucoma,ocularhypertension,normal-tensionglaucoma,tafluprost,eyelidpigmentation.1274あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（108）はじめにb遮断点眼液は1980年代に登場して以来，緑内障治療薬の主流であったが，1990年代の終わりに強力な眼圧下降効果を有するプロスタグランジン（PG）系眼圧下降薬であるラタノプロスト点眼液が登場し，現在ではPG系眼圧下降薬が緑内障の薬物療法の主たる治療薬となった．2010年2月までにトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストが市場に加わり，ラタノプロストを含め4種類のプロスト系のPG製剤が第一選択薬の座を占めるようになった．しかし，日常診療上の選択肢は増えたものの，各点眼薬の薬理学的特徴ならびに臨床的特徴などは，治験のデータをみる限り大きな差を見いだせず，薬剤選択における指標が定まっていないのが実情である．今回の研究の対象となるタフルプロストは他のプロスト系の点眼薬と異なり，C-15の位置にフッ素原子を2つ有することが特徴のPGF2a誘導体である1）．フッ素の数と付加位置に関する研究の結果，この構造が分子の安定性，角膜移行性に寄与していることが示唆された2,3）．新薬開発における臨床試験では，安全性の面から高齢者や併用薬使用者が治験対象から除外されることや，眼圧下降作用を限られた例数で統計学的に検出する目的で対象者の眼圧が比較的高めに設定される傾向があり1），それらの結果を実際の日常診療にそのまま適用することには慎重になるべきと考える．ゆえに，市販後の臨床研究の果たす責任は重大と考える．本研究の目的は，新しく開発されたタフルプロストの有効性と安全性について市販後臨床研究により比較検討することである．I対象および方法1.実施医療機関本試験は，2009年2月から2009年8月の間に実施した．本試験に先立ち，医療法人湘山会眼科三宅病院内倫理審査委員会で上記6参加施設の本研究の倫理的および科学的妥当性が審議され承認を得た．2.対象対象は，両眼ともラタノプロスト単剤を4週間以上使用継続し，直近3回の眼圧左右差がいずれも3mmHg以下で，3回の眼圧左右差の平均が，2mmHg以下であった広義の原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者とした．試験開始前に，すべての患者に対して研究内容およびタフルプロストに関する情報を十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．表1観察・測定スケジュール同意取得開始日（0週）4週8週12週来院許容範囲──±2週±2週±2週文書同意（開始日までに取得）←●→───患者背景─●───自覚症状─●●●●他覚所見─●●●●角膜所見（AD分類）─●●●●視力検査（矯正）─●──●点眼遵守状況──●●●眼圧測定（Goldmann圧平式眼圧計）＊右眼から測定─●●●●眼底検査─●●●●写真撮影（充血）─●●●●写真撮影（眼瞼色素沈着，睫毛変化）─●──●有害事象─●●（発症時）同意取得1日1回夜点眼ラタノプロスト（両眼）（片眼）ラタノプロスト（片眼）タフルプロスト多施設共同平行群間比較試験4週以上12週0週4週8週12週図1試験デザイン（109）あたらしい眼科Vol.27，No.9，201012753.試験方法と観察評価項目本研究のデザインを図1に，観察・測定スケジュールを表1に示す．本研究は多施設共同並行群間比較試験として実施した．両眼とも4週間以上ラタノプロスト単剤を使用継続している患者に対し，片眼をラタノプロスト継続眼，もう片眼をタフルプロスト切り替え眼に乱数表にて無作為に割りつけた．各薬剤とも1日1回夜に1滴，12週間の点眼とし，開始後4，8および12週時点の来院で観察した．ラタノプロスト使用時に洗顔などの処置を行っている症例は，処置を変更せずそのまま続けさせた．眼圧は，Goldmann型圧平式眼圧計で右眼から測定し，試験期間を通して同一症例に対しては同一検者がほぼ同じ時間帯に測定した．自覚症状は問診にて確認し，眼科検査として視力検査，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査を実施した．角膜所見については，フルオレセイン染色を行い，宮田ら4）の報告に基づきAD分類を行った．すなわち点状表層角膜症（SPK）の重症度を範囲（area）と密度（density）に分け，それぞれをA0（正常）からA3（角膜全体の面積の2/3以上に点状のフルオレセインの染色を認める），D0（正常）からD3（点状のフルオレセイン染色のほとんどが隣接している）の4段階で評価し，A＋Dのスコアの推移について検討した．充血，眼瞼色素沈着，睫毛変化については，各施設で撮影条件を一定にして両眼同時にデジタルカメラで撮影した．充血所見については，充血の程度を「（.）なし」，「（＋）軽度充血」，「（＋＋）顕著な充血」の3段階で判定した．眼瞼色素沈着および睫毛変化については，0週と12週の写真を比較し，左右眼の差を「（.）なし」，「（＋）わずかに左右差あり」，「（＋＋）顕著な左右差あり」の3段階で判定した．写真判定は割り付け薬剤をマスクした状態で，2人の検者が判定し，2人の意見が一致したものを最終判定とした．試験期間中に観察された患者にとって好ましくない，あるいは有害・不快な症状や所見については薬剤との因果関係を問わず有害事象として収集した．有効性の評価は，各薬剤の点眼12週後の点眼0週眼圧に対する眼圧下降値とした．また，各薬剤の点眼12週後の実測値および点眼0週眼圧に対する眼圧下降率についても検討した．本試験結果の統計解析として，点眼12週の眼圧値，点眼12週の点眼0週眼圧に対する下降値および下降率に対し，各薬剤間のStudent-t検定を行った．また，点眼12週での両眼の眼圧下降率の回帰分析を行った．角膜所見ではA＋Dのスコアについて，各薬剤の0週と12週の比較をWilcoxonの符号付順位検定，12週の各薬剤間の比較をWilcoxonの順位和検定で検定した．各薬剤の有害事象発現件数について，c2検定を実施した．有意水準は，両側5％とした．II結果1.症例の内訳本試験には49例（男性20例，女性29例）が参加した．うち1例が，文書同意後，投与開始までに「新しい薬は心配なため」脱落し，投与開始した症例は48例であった．うち4例が有害事象の発現のため中止，1例が脱落，1例が12週時の来院が許容範囲外（17週＋3日）であったため，12週のデータが得られた症例は42例であった．2.患者背景患者背景は，表2に示すとおりであり，年齢65.8±12.6歳（平均±標準偏差），ラタノプロスト使用期間29.2±26.8月（平均±標準偏差），原発開放隅角緑内障22例（44.9％），正常眼圧緑内障20例（40.8％）および高眼圧症7例（14.3％）であった．3.有効性眼圧値は点眼0週（開始時）において，ラタノプロスト継続群16.4±3.0mmHg，タフルプロスト切り替え群16.7±3.1mmHgであった．点眼12週での眼圧値は，ラタノプロスト継続群15.0±3.0mmHg（p＜0.0001），タフルプロスト切り表2患者背景ラタノプロストタフルプロスト年齢（歳）65.8±12.6性別男性（％）20（40.8）女性（％）29（59.2）ラタノプロスト使用期間（月）29.2±26.8診断名原発開放隅角緑内障（％）22（44.9）正常眼圧緑内障（％）20（40.8）高眼圧症（％）7（14.3）0週視力1.1±0.21.0±0.30週眼圧（mmHg）16.4±3.016.7±3.10週角膜スコア（mmHg）0.7±1.00.7±1.10W（49）4W（46）8W（47）12W（42）22201816141210（病例数）：ラタノプロスト：タフルプロスト眼圧値（mmHg）図2眼圧（実測値）1276あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（110）替え群15.6±3.4mmHg（p＝0.0028）で有意差があった（図2）．点眼0週から点眼12週にかけての眼圧変化値は，ラタノプロスト継続群.1.57±2.1mmHg，タフルプロスト切り替え群.1.24±2.5mmHgで，眼圧変化率は，ラタノプロスト継続群.8.8±13.5％，タフルプロスト切り替え群.6.8±15.7％であった．試験期間中を通して両薬剤間の眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率に有意差はなかった．また，個々の症例の点眼12週における眼圧下降率について，ラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼との間に強い相関がみられた（r＝0.74，p＜0.001）（図3）．4.安全性試験期間中に認められた有害事象は，ラタノプロスト継続群20例（41.7％）およびタフルプロスト切り替え群25例（52.1％）であった．両群間の有害事象発現例数に有意差は認められなかった．おもな有害事象は，ラタノプロスト継続群で刺激感9例（18.8％），掻痒感7例（14.6％），タフルプロスト切り替え群で，掻痒感11例（22.9％），刺激感8例（16.7％）であった．試験中止に至った症例は，タフルプロスト切り替え群の4例（8.2％）であり，刺激感，異物感，掻痒感，眼痛，頭痛，鈍痛，眼脂などが認められたが，すべて軽度であり，問題となる他覚所見は認めなかった．眼瞼色素沈着について，タフルプロスト切り替え群の4例（9.8％）の患者から点眼液の切り替えで軽減が認められたとの申告があった．点眼0週と点眼12週とで写真の比較が可能であった症例は41例であり，うち2例（4.9％）でラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼の間の左右差が認められ，いずれもタフルプロスト点眼眼の眼瞼色素沈着が薄かった．眼瞼色素沈着の左右差について，自覚症状のみが3例，他覚所見のみが1例，自覚症状と他覚所見の一致が認められたのは1例であった．他覚所見で左右差が認められた2症例の写真を図4に示す．睫毛変化について，患者からの訴えはなかった．点眼0週と点眼12週とで写真の比較が可能であった症例は41例であり，うち2例（4.9％）でラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼の間に左右差が認められ，いずれもタフルプロスト点眼眼の睫毛が長い傾向が認められたが，顕著な差とはいえなかった．充血について写真判定を行った結果，点眼0週よりラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼で同様のスコア推移を示し，片眼のみスコアの悪化もしくは改善が認められた症例はなかった．角膜所見について，A＋Dスコアの推移を検討した結果，両薬剤とも点眼0週と点眼12週の間に有意な差はなかった．また，点眼0週および点眼12週において，両薬剤間に有意な差を認めなかった．その他，眼科検査において変動を認めなかった．－40－20020406080806040200－20－4012週眼圧下降率（％）ラタノプロストタフルプロスト図3点眼12週における眼圧下降率にみるラタノプロストとタフルプロストの相関ラタノプロストとタフルプロストの眼圧下降率は強く相関している．相関係数0.74，p＜0.001．12週症例A症例Bラタノプロストタフルプロストラタノプロストタフルプロスト0週図4眼瞼色素沈着に左右差がみられた2例（111）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101277III考察本研究において，タフルプロスト点眼液はラタノプロスト点眼液と同等の眼圧下降を示した．タフルプロスト点眼薬の第III相臨床試験におけるキサラタンRとの比較でも両点眼薬とも同等の有効性を示していた1）．さらに，個々の症例に注目すると，点眼12週におけるタフルプロスト点眼眼とラタノプロスト点眼眼の眼圧下降率が強く相関したことから，多くの症例では両点眼薬がともに有効であることが示唆された．その一方で，タフルプロスト点眼がラタノプロスト点眼よりも有効な眼圧下降作用を示した症例があり，逆に，ラタノプロスト点眼がタフルプロスト点眼よりも有効性を示した症例もみられた（図3）．このことからPG関連点眼薬における有効性にはノンレスポンダーを含めて個人差があると考えられる．PG系の点眼薬が緑内障薬物治療における第一選択薬になってから久しく，現在でも効果不十分な場合は，異なる機序の緑内障治療薬を2剤目，3剤目と加えていくことが治療戦略としてよく採られている．しかし，本研究の結果から，1剤目で効果不十分な場合に，まず他のPG関連点眼薬に変更する意義はあると考えられた．本研究では，少なくとも1カ月以上のラタノプロスト単剤使用例が対象であり，ラタノプロスト継続群においては研究開始以前と比較して眼圧下降は認められないと予想したにもかかわらず有意な眼圧下降が認められた．この原因としては，「新たな研究への参加」ということで患者のコンプライアンスが向上したためと考えられた．本研究では片眼投与を採用した．その理由として，対象がすでにラタノプロスト点眼液を使用していることから，タフルプロスト点眼液に変更することによる眼圧変化がほとんどないか，非常に小さいことが予想されたために，眼圧日内変動や日日変動などの要因を除く必要があったためである．また，b遮断点眼薬の場合は，片眼投与により他眼にも影響を与える可能性があるが，少なくともラタノプロスト点眼薬が他眼には影響を与えないとされている6）ため，他眼への影響はないと考えた．ラタノプロスト点眼薬は防腐剤として塩化ベンザルコニウムが含有されており，緑内障治療薬が非常に長期に使用されることも相まって角膜上皮障害の発現が危惧される．今回の研究では両薬剤群ともに，点眼0週と点眼12週との間には有意な差がなく，角膜への影響はラタノプロスト点眼薬と同等と考えた．タフルプロスト点眼薬については，2010年より点眼液中の塩化ベンザルコニウム含有量が大幅に低減されていることから，防腐剤による角膜への影響はさらに減少するものと考える．睫毛の伸長については，すでにラタノプロスト点眼薬の使用によって両眼とも変化をきたしており，新たにタフルプロスト点眼薬に変更しても変化は認められなかった．今回は点眼0週と点眼12週時点の写真の比較判定により変化を検討したが，両眼とも同じ条件での撮影ではあるものの，睫毛の本来の長さや伸びる角度にばらつきがあって正確な判定が困難であった．睫毛への影響に関する詳細な評価については今後の研究を待ちたい．緑内障点眼薬においてPG関連製剤は強力な眼圧下降作用を有しており，b遮断点眼薬でみられるような全身性の副作用は少ないが，眼瞼色素沈着は頻度の高い副作用と考えなければならない．日本人においては虹彩色素沈着が発症しても細隙灯顕微鏡での観察以外では判別しにくいが，下眼瞼の色素沈着は美容的な見地から見逃すことができず，患者によっては精神的なダメージを与える可能性がある．臨床試験の結果を考慮すると，当初，本研究ではタフルプロスト点眼薬への切り替えによっても，眼瞼色素の変化はまず変わらないものと予想したが，患者からの「眼瞼の黒さが減少した」という自覚の訴えが4例あった．そのなかの1例と自覚がなかった1例の計2例について，2人の医師による写真判定の結果，明らかにタフルプロスト点眼眼でラタノプロスト点眼眼と比較して色素沈着が少ないことが判明した．培養メラノーマ細胞を使用したinvitro試験の結果，タフルプロストのメラニン合成能をラタノプロストと比較した結果，ラタノプロストが用量依存性にメラニン合成を増加させるのに対して，タフルプロストではほとんど変化がみられなかったこと2）から，タフルプロストのメラニン合成能が臨床でも低い可能性は十分考えられた．臨床では，ラタノプロスト中止により約7週間で消失するか減弱し8），ラタノプロストから他の薬剤に変更後6カ月で約30％の症例で眼瞼色素沈着が軽減したという報告9）や，またラタノプロストによる眼瞼色素沈着がワセリン塗布後の点眼指導によって3カ月後に色素軽減を認めた報告6）から，本研究においても，タフルプロスト点眼液へ変更して12週間が経過することによりラタノプロスト点眼薬の影響が減少したことも考えられる．しかし一方で，タフルプロスト点眼薬単剤使用例でも眼瞼色素沈着がみられた文献報告がある7）．また，タフルプロスト点眼薬の眼内移行に関する研究はすでに行われているが，眼瞼皮膚への移行や皮膚での代謝に関する研究は存在しないことから，薬物動態面を含めて考察するに際しては，今後の研究成果を待たなければならないと考える．なお，PG系緑内障点眼薬の色素沈着の研究調査としては，24カ月の長期使用によるタフルプロストとラタノプロストの無作為割り付け二重盲検比較試験においては，写真による判定で，虹彩色素沈着についてタフルプロストのほうが若干少ない傾向を示したものの統計学的有意差はなかったという報告7）や，皮膚科領域で使用されている装置を使用して皮膚の色素量を定量化して検討したところ，ウノプロストン，ラ1278あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（112）タノプロスト，チモロールのいずれの点眼液の使用によっても下眼瞼の色素沈着は同等であったという報告10）があり，対象とする組織や色素沈着の判定方法などによって結果が異なる．本研究においても他の報告と同様に写真判定を採用しているが，同じ条件で両眼を同一写真で撮影することによって片眼のみの切り替え効果を観察したために，眼瞼色素沈着の非常に小さい変化を左右差として示した症例を検出することができたと考える．以上より，タフルプロスト点眼液では眼瞼色素沈着が少ない可能性があるものの，いまだ症例数が少ないため，眼圧下降作用でも明らかになったように個体差による可能性があり，今後の研究成果を待ちたい．今回の研究によって，タフルプロスト点眼液はラタノプロスト点眼液と同等の眼圧下降効果ならびに安全性を有することが確認された．眼圧下降効果においてはラタノプロスト点眼液と同様に効果不十分の症例が少数みられた．安全性は同等であったが，眼瞼色素沈着はラタノプロスト点眼剤よりも少ない可能性も示唆された．タフルプロストはラタノプロストと同等に臨床使用できる有用性のある薬剤と考えられる．文献1）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20082）NakajimaT,MatsugiT,GotoWetal：NewfluoroprostaglandinF2aderivativeswithprostanoidFP-receptoragonisticactivityaspotentocular-hypotensiveagents.BiolPharmBull26：1691-1695,20033）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20044）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19945）ZiaiN,DolanJW,KacereRDetal：TheeffectsonaqueousdynamicsofPhXA41,anewprostaglandinF2aanalogue,aftertopicalapplicationinnormalandocularhypertensivehumaneyes.ArchOphthalmol111：1351-1358,19936）大友孝昭，貴田岡マチ子：プロスタグランジン系点眼薬の眼瞼色素沈着の発現を少なくするための一工夫．あたらしい眼科24：367-369,20077）UsitaloH,PillunatLE,RopoA：Efficacyandsafetyoftafluprost0.0015％versuslatanoprost0.005％eyedropsinopen-angleglaucomaandocularhypertension：24-monthresultsofarandomized,double-maskedphaseIIIstudy.ActaOphthalmol88：12-19,20108）WandM,RitchR,IsbeyEKetal：Latanoprostandperiocularskincolorchanges.ArchOphthalmol119：614-615,20019）泉雅子，井上賢治，若倉雅登ほか：ラタノプロストからウノプロストンへの変更による眼瞼と睫毛の変化．臨眼60：837-841,200610）井上賢治，若倉雅登，井上次郎ほか：プロスタグランジン関連薬点眼薬およびチモロール点眼薬による眼瞼色素沈着頻度の比較検討．あたらしい眼科24：349-353,2007＊＊＊