爪真菌症の関与を疑ってテルビナフィン内服の併用療法を行った角膜真菌症の1 例

admin — Wed, 30 Mar 2011 15:21:57 +0000

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（93）401《第47回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科28（3）：401.405，2011cはじめに爪真菌症はTrichophyton属（白癬菌）によるものが多いが，非白癬菌性もまれに存在する1）．非白癬菌によるものでは，原因としてAspergillus属，Fusarium属，Candida属などがあるが，これらの菌種は角膜真菌症の原因菌としてもよく知られた菌種である．爪真菌症の罹患率はわが国ではおよそ10％といわれており2），爪真菌症がリザーバーとなって角膜外傷などで易感染性となった角膜に感染症を生じる可能性も無視できない．しかしながら，爪真菌症が角膜真菌症に関与していることを示唆した報告はほとんどない．今回筆者らは，Aspergillus爪真菌症が関与したと考えられる角膜真菌症を経験し，さらに爪からの真菌分離株の形態学的・遺伝学的同定と薬剤感受性検査からいくつかの知見が得られたので報告する．〔別刷請求先〕星最智：〒426-8677藤枝市駿河台4-1-11藤枝市立総合病院眼科Reprintrequests：SaichiHoshi,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,FujiedaMunicipalGeneralHospital,4-1-11Surugadai,Fujieda-shi,Shizuoka426-8677,JAPAN爪真菌症の関与を疑ってテルビナフィン内服の併用療法を行った角膜真菌症の1例星最智＊1戸田祐子＊2大塚斎史＊3卜部公章＊3＊1藤枝市立総合病院眼科＊2国立病院機構高知病院眼科＊3町田病院ACaseofKeratomycosisThoughttobeRelatedtoOnychomycosis,TreatedwithCombinationTherapyofOralTerbinafineSaichiHoshi1），YukoToda2），YoshifumiOhtsuka3）andKimiakiUrabe3）1）DepartmentofOphthalmology,FujiedaMunicipalGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KochiNationalHospital,3）MachidaHospitalAspergillus爪真菌症が関与すると考えられた角膜真菌症を経験したので報告する．74歳，男性．眼外傷の3日後に国立高知病院眼科を受診した．角膜擦過を行ったところ糸状型真菌が検出されたため，ピマリシンとボリコナゾール点眼およびボリコナゾール全身投与による抗真菌薬治療を開始した．入院治療後，角膜潰瘍はいったん改善したものの徐々に悪化してきたため，町田病院に紹介となった．局所治療ではピマリシンを減量し，ボリコナゾール点眼を集中的に用いた．さらに，問診時に手足の爪真菌症を認めたことからテルビナフィン125mg/日の内服を併用したところ，20日後に角膜真菌症は沈静化した．患者の爪からはAspergillusterreusが分離された．本症例は爪真菌症が感染源となり角膜真菌症を悪化させたと考えられた．テルビナフィン内服の併用が有効と考えられた．WereportacaseofkeratomycosissuspectedofrelationtoAspergillusonychomycosis.Threedaysaftersufferingoculartrauma,a74-year-oldmaleconsultedKochiNationalHospitalforpaininhisrighteye.Topicalpimaricinandvoriconazoleeyedrops,andsystemicvoriconazole,wereinitiatedfollowingdetectionoffilamentousfungiincornealscrapings.Cornealulcerimprovedatthebeginningoftreatment,butgraduallywosened；thepatientwasthereforereferredtoMachidaHospital.Topicalpimaricinwasreducedandtopicalvoriconazolewasadministeredintensively.Oralterbinafine125mg/daywasalsoadministered,incombinationwithoralvoriconazole400mg/day,becauseoftheonychomycosiscomplication.Thekeratomycosisresolved20daysafterthetreatment.Aspergillusterreuswasdetectedfromhisfingernailspecimen.Onychomycosisasaninfectioussourcecouldaggravatekeratomycosis.Combinationtherapywithoralterbinafineshouldbeconsideredasatreatmentforkeratomycosis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（3）：401.405,2011〕Keywords：角膜真菌症，爪真菌症，アスペルギルス属，テルビナフィン，ボリコナゾール．ketratomycosis,onychomycosis,Aspergillusspecies,terbinafine,voriconazole.402あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011（94）I症例患者：74歳，男性．職業は農業である．主訴：右眼の眼痛．内科既往歴：高血圧とコントロール不良の糖尿病〔Hb（ヘモグロビン）A1C＝9.3％〕を認める．眼科既往歴：両眼の増殖糖尿病網膜症と眼内レンズ挿入眼を認める．現病歴：3日前に梨の木の枝による右眼の外傷後，徐々に眼痛が増強したため，2010年1月12日に国立病院機構高知病院眼科を受診した．初診時，右眼矯正視力は0.15であった．前眼部所見では，右眼耳側の角膜輪部に異物が付着していたため，異物除去後にレボフロキサシンとセフメノキシムによる点眼治療を開始した（図1a）．2日後の再診時，前房蓄膿と角膜潰瘍が出現したため，初診時の抗菌点眼薬に加え，エリスロマイシン・コリスチン点眼，トブラマイシン点眼を1時間ごとの点眼とし，セフォゾプラン1g/日の点滴も開始した．しかしながら翌日1月15日の診察では前房蓄膿の改善はなく，角膜裏面に白色の膜様物が出現したため，角膜真菌症を疑って角膜病巣擦過を行ったうえで入院治療を開始することとした（図1b）．角膜擦過物のPAS（過ヨウ素酸Schiff）染色では，隔壁のあるやや分枝した菌糸を認めたが分生子は認めなかった（図2a）．培養検査は陰性であった．抗真菌治療として，局所は1％ボリコナゾール点眼と5％ピマリシン点眼を1時間ごとに行った．全身はボリコナゾールを初日に体重1kg当たり6mgを1日2回，2日目からは体重1kg当たり3mgを1日2回の点滴とし，1月20日からボリコナゾール400mg/日の内服に切り替えた．抗菌点眼薬は少しずつ減量・中止し1月19日にレボフロキサシン1日4回として他は中止した．抗真菌薬開始2日後，前房蓄膿は消失し，角膜裏面の白色付着物も日ごとに減少した．しかしながら耳側角膜の実質浸潤病巣と角膜上皮欠損に関しては最初はゆっくりと改善してきたものの，やがて遷延化した．抗真菌薬開始10日後の1月25日，虹彩ルベオーシスと高眼圧を認めたため前房洗浄とボリコナゾール前房内投与（0.025％，0.05ml）を施行したが改善はなく，2月4日に角膜実質の浸潤病巣が拡大して2月5日に前房蓄膿が再び出現してきたたabcd図1前眼部所見a：耳側角膜輪部に異物を認める（矢印）．b：前房蓄膿と角膜裏面の白色膜様物を認める．c：耳側周辺部と中間周辺部の角膜実質に境界不明瞭な白色浸潤病巣を認める（矢印）．d：角膜実質混濁を残して感染症は沈静化している．（95）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011403め，2月5日に町田病院に紹介となった．町田病院の初診時，右眼視力は20cm指数弁（矯正不能）であった．前眼部所見では前房蓄膿を認め，上皮欠損部の角膜実質には浸潤病巣を2カ所認めた（図1c）．薬剤性と思われるびまん性の角膜上皮障害も認めた．治療は，角膜擦過で糸状菌が検出されていたことから1％ボリコナゾール点眼を1時間ごとに行う一方，薬剤性角膜障害に対処するため5％ピマリシン点眼から1％ピマリシン眼軟膏に変更し，回数も1日3回に減らした．レボフロキサシン点眼を中止し，モキシフロキサシン点眼を1日4回とした．全身投与は，ボリコナゾール400mg/日の内服を継続した．さらに，町田病院入院時の問診で手足に爪真菌症を認めたため，白癬菌の関与を疑ってテルビナフィン125mg/日の内服を併用した．患者には手指で眼部を触らないように指導した．治療の変更後，2月8日には前房蓄膿は消失し，角膜実質の浸潤病巣も縮小傾向を認めた．さらに，フルオレセイン染色像では上皮欠損部の縮小と薬剤性角膜障害の改善を認めたため，そのままの治療を継続することとした．その後も日ごとに改善を認め，2月20日には2カ所あった角膜浸潤病巣のうち耳側周辺部の病変はほぼ消失し，角膜上皮欠損も消失した．もう1つの角膜浸潤病巣は2月25日の退院時にはほぼ消失した．4月17日の最終受診日の所見は，糖尿病網膜症による黄斑浮腫のため矯正視力は右眼0.03と不良であるものの，角膜は淡い瘢痕を残すのみで真菌症は沈静化している（図1d）．爪真菌症を認めたことから，2月10日に国立病院機構高知病院皮膚科に紹介し，第1趾の爪の生検による培養同定と鏡検を依頼したところ，PAS染色にて角膜擦過物の鏡検像と同様の菌糸を認めた（図2b）．培養では，PDA（PotatoDextroseAgar）培地に淡い土色のコロニーを形成し，ラクトフェノール・コットンブルー染色による分生子頭の所見からA.terreusと形態学的に同定した（図2c，d）．念のため順天堂大学感染制御科学にb-tubulin遺伝子のDNAシークabcd図2真菌コロニーと鏡検像a：角膜擦過物のPAS染色像．隔壁を有する菌糸を認める．b：爪切片のPAS染色像．隔壁を有する菌糸を認める．c：PDA（PotatoDextroseAgar）培地による爪切片の培養．淡い土色のコロニーを認める．d：cのラクトフェノール・コットンブルー染色像．Aspergillusterreusの分生子頭を認める．404あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011（96）エンスによる菌種同定を依頼したが，遺伝学的にもA.terreusと同定された．分離されたA.terreusの各種抗真菌薬の感受性検査を微量液体希釈法で行ったところ，最小発育阻止濃度（MIC）は，アムホテリシンBが1μg/ml，ピマリシンが2μg/ml，ボリコナゾールが0.25μg/ml，テルビナフィンが0.06μg/mlであり，ポリエンマクロライド系のアムホテリシンBとピマリシンには低感受性傾向を示した．II考按爪真菌症はわが国では約10％の罹患率といわれており，まれな疾患ではない2）．糖尿病患者では爪真菌症の罹患率が高くなるとの報告もある3,4）．最近わが国で行われた爪真菌症の分子疫学的研究では，白癬菌が83.0％，Aspergillus属が25.5％，Fusarium属が17.0％，Candida属が8.5％の検出率であり，非白癬菌性のなかでも特にAspergillus属の単独分離症例は10.6％と比較的多かったと報告されている1）．白癬菌と異なり，Aspergillus属は環境に生息する真菌である．本症例の爪真菌症が白癬菌によるものではなく，まれなAspergillus属であったのは，農作業を契機として感染した可能性が考えられた．さらに，宿主側の背景としてコントロール不良の糖尿病がリスク因子となったと考えられた．Aspergillus属のヒト臨床分離株はA.fumigatusが多いといわれているが，non-fumigatusAspergillusと総称されるA.flavus，A.niger，A.terreusもしばしば分離される．近年，侵襲性肺アスペルギルス症においてA.terreusの分離率が1996年の1.5％から2001年の15.4％へと増加傾向にあるといわれており5），わが国においてもA.terreusを含めたnon-fumigatusAspergillusの分離率の増加が報告されているため注意が必要である6）．Non-fumigatusAspergillusのうちA.terreusはアムホテリシンBに自然耐性傾向があるといわれている．最近のA.terreus臨床分離株の薬剤感受性検査の報告7）では，平均MICは，アムホテリシンBが1.67μg/ml（範囲0.5.8），ボリコナゾールが1.54μg/ml（範囲0.5.4），テルビナフィンが0.28μg/ml（0.06.1）となっており，アムホテリシンBへの低感受性傾向だけでなく，ボリコナゾールにも低感受性傾向を認めている．本症例のA.terreus分離株も，アムホテリシンBとピマリシンのMICはそれぞれ1μg/mlと2μg/mlであり，ポリエンマクロライド系抗真菌薬に低感受性傾向を示していた．このことは，ピマリシンを減量してボリコナゾール点眼を主とした治療に変更した後，短期間で臨床所見が改善した理由の一つになっていると考えられた．爪真菌症の治療は，局所治療の反応が乏しい場合にイトラコナゾール400mg/日のパルス療法やテルビナフィン125mg/日の連続4～6カ月内服療法が行われる8）．このうち，テルビナフィンはアリルアミン系抗真菌薬であり，スクアレンエポキシダーゼを阻害することで真菌細胞膜のエルゴステロール含量を低下させ，静真菌的に作用する．さらに，真菌細胞内にスクアレンを蓄積させることで殺真菌的にも作用する9）．テルビナフィンの抗真菌スペクトラムは広く，白癬菌，non-fumigatusAspergillus，Pecilomyces属，Penicillium属などに抗真菌作用を示すが，A.fumigatusやFusarium属には感受性が不良といわれている10）．眼科での本剤の使用例としては，Pecilomyceslilacinus角膜炎でボリコナゾールとテルビナフィンの併用が有効であったと報告がある11,12）．本症例では，爪真菌症の治療のためにテルビナフィンを処方した．ピマリシン減量と同時にテルビナフィン内服を開始したため，その後の改善にどの程度寄与しているかは明確にできない．しかしながら，本症例のA.terreus分離株におけるテルビナフィンのMICが0.06μg/mlと最も優れていたこと，2カ所あった角膜浸潤病巣のうち輪部血管から近い耳側の病巣から先に改善していることなどから，テルビナフィン内服も有効に働いた可能性がある．抗真菌薬を併用する場合，薬剤間相互作用を考慮する必要がある．テルビナフィンのinvitroでの薬剤間相互作用では，アムホテリシンBやボリコナゾールを含めたトリアゾール系抗真菌薬との併用で相乗または相加作用を認めるとする報告13,14）がある一方，アムホテリシンBとの併用で拮抗作用を示すとする報告15）もある．さらに，ピマリシンとの併用で拮抗作用を示すとする報告もある14）．本症例において，ピマリシン減量とテルビナフィン内服の追加によって改善が得られた別の理由として，ボリコナゾールとテルビナフィンの併用が相乗または相加的に働いた可能性も考えられる．しかしながら，薬剤間相互作用は菌種や菌株ごとに異なる可能性があるため，症例ごとに注意深い経過観察が必要である．角膜真菌症では重症例や遷延する症例を経験することも多く，抗真菌薬の全身投与を行う機会も多いと考えられる．本症例においては，ボリコナゾールとテルビナフィンの点滴または内服を行っているが，血液検査において肝腎機能障害などの全身副作用を認めず全身投与を継続することが可能であった．ボリコナゾールとテルビナフィンの全身副作用としては肝障害に特に注意が必要である16,17）．さらに，ボリコナゾールの全身投与を行う際は一過性視覚障害についても説明しておく必要がある17）．テルビナフィンは注射薬がないため，自家調整点眼薬を使用できないが，角膜真菌症に対する0.25％テルビナフィン点眼の有効性を示した報告18）もあり，今後の臨床応用が望まれる．結論としては，本症例はコントロール不良の糖尿病を背景因子として，農作業を契機に手足のAspergillus爪真菌症を発症したと考えられた．角膜真菌症の直接原因は外傷による真菌の接種なのか，爪真菌症からの接種なのかは明確にできないが，抗真菌薬の治療にいったん反応してから悪化してい（97）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011405ることから，爪真菌症からの持続的な眼部への真菌の供給が疑われた．したがって，角膜真菌症では手指の爪真菌症の有無についても確認する必要がある．最終的な治療として，ピマリシンの局所投与を減量してボリコナゾール点眼の効果を増強させたことが有効に働いたと考えられた．さらに，テルビナフィン内服は爪真菌症の治療だけでなく，ボリコナゾールの相乗効果を期待する補助療法としても有効と考えられたが，眼科領域での有用性についてはさらなる検討が必要である．文献1）EbiharaM,MakimuraK,SatoKetal：Moleculardetectionofdermatophytesandnondermatophytesinonychomycosisbynestedpolymerasechainreactionbasedon28SribosomalRNAgenesequences.BrJDermatol161：1038-1044,20092）仲弥，宮川俊一，服部尚子ほか：足白癬・爪白癬の実態と潜在罹患率の大規模疫学調査（FootCheck2007）．日本臨床皮膚科医会雑誌26：27-36,20093）MayserP,FreundV,BudihardjaD：Toenailonychomycosisindiabeticpatients：issuesandmanagement.AmJClinDermatol10：211-220,20094）新井達，小中理会，脇田加恵ほか：糖尿病入院患者を対象とした皮膚症状の調査・検討．日本皮膚科学会雑誌119：2359-2364,20095）BaddleyJW,PappasPG,SmithACetal：EpidemiologyofAspergillusterreusatauniversityhospital.JClinMicrobiol41：5525-5529,20036）田代隆良：肺アスペルギルス症の病態と呼吸器検体より分離されるAspergillus属の臨床的意義．日本臨床微生物学雑誌19：67-75,20097）Lass-FlorlC,Alastruey-IzquierdoA,Cuenca-EstrellaMetal：InvitroactivitiesofvariousantifungaldrugsagainstAspergillusterreus：GlobalassessmentusingthemethodologyoftheEuropeancommitteeonantimicrobialsusceptibilitytesting.AntimicrobeAgentsChemother53：794-795,20098）FinchJJ,WarshawEM：Toenailonychomycosis：currentandfuturetreatmentoptions.DermatolTher20：31-46,20079）DarkesMJ,ScottLJ,GoaKL：Terbinafine：areviewofitsuseinonychomycosisinadults.AmJClinDermatol4：39-65,200310）Garcia-EffronG,Gomez-LopezA,MelladoEetal：Invitroactivityofterbinafineagainstmedicallyimportantnon-dermatophytespeciesoffilamentousfungi.JAntimicrobChemother53：1086-1089,200411）AndersonKL,MitraS,SaloutiRetal：FungalkeratitiscausedbyPaecilomyceslilacinusassociatedwitharetainedintracornealhair.Cornea23：516-521,200412）FordJG,AgeeS,GreenhawST：SuccessfulmedicaltreatmentofacaseofPaecilomyceslilacinuskeratitis.Cornea27：1077-1079,200813）RyderNS,LeitnerI：SynergisticinteractionofterbinafinewithtriazolesoramphotericinBagainstAspergillusspecies.MedMycol39：91-95,200114）LiL,WangZ,LiRetal：InvitroevaluationofcombinationantifungalactivityagainstFusariumspeciesisolatedfromoculartissuesofkeratomycosispatients.AmJOphthalmol146：724-728,200815）MosqueraJ,SharpA,MooreCBetal：Invitrointeractionofterbinafinewithitraconazole,fluconazole,amphotericinBand5-flucytosineagainstAspergillusspp.JAntimicrobChemother50：189-194,200216）原田敬之：各種薬剤の副作用とその予防対策─抗真菌剤の副作用とその対策．臨牀と研究83：1274-1280,200617）松浦正樹，戸澤亜紀，石川悦子ほか：添付文書だけではわからない薬の情報─ブイフェンド．薬局7：2496-2504,200618）LiangQF,JinXY,WangXLetal：Effectoftopicalapplicationofterbinafineonfungalkeratitis.ChinMedJ122：1884-1888,2009＊＊＊

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