原発開放隅角緑内障（広義）患者における持続型カルテオロール点眼薬の短期効果

admin — Tue, 30 Sep 2008 12:05:27 +0000

———————————————————————-Page1（103）12910910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（9）：12911294，2008cはじめにカルテオロール点眼薬は緑内障治療に頻用されているb遮断薬の一つであるが，内因性交感神経刺激様作用（intrin-sicsympathomimeticactivity：ISA）を有する点で他のb遮断薬と異なる1）．ISAを有するb遮断薬は血管拡張作用あるいは血管収縮抑制作用を介して末梢血管抵抗を減弱させ，眼循環を改善させる2）．また心血管系や呼吸器系への作用に関してもISAを有さないb遮断薬に比べ有利であると考えられている2）．緑内障点眼薬には副作用もあり，その出現により中止を余儀なくされることもある．緑内障点眼薬による治療は生涯にわたり継続される場合も多い．そこで副作用の出現や点眼コンプライアンスを考慮すると点眼回数の少ない薬剤が望まれる．平成19年7月にフランスに続いて日本でもアルギン酸添加塩酸カルテオロール点眼薬（以下，持続型カルテオロール点眼薬）が発売された．この薬剤は従来の塩酸カルテオロール点眼薬（以下，標準型カルテオロール点眼薬）にアルギン酸を添加し，粘性を高め，眼表面での滞留を延長させた3）．その結果1日1回点眼が可能となった．持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果については，原発開放隅角緑内障や高眼圧症例では標準型カルテオロール点眼薬との比較で差がないと報告されている46）．しかし日本に多い正常眼圧緑内〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN原発開放隅角緑内障（広義）患者における持続型カルテオロール点眼薬の短期効果井上賢治＊1野口圭＊1若倉雅登＊1井上治郎＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座EfectofLong-ActingCarteololinPatientswithPrimaryOpen-AngleGlaucomaKenjiInoue1）,KeiNoguchi1）,MasatoWakakura1）,JiroInouye1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）SecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine原発開放隅角緑内障（広義）患者（92例92眼）へのアルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬（1日1回点眼）の短期の眼圧下降効果を検討した．無治療の正常眼圧緑内障患者に単剤投与した群と，標準型2％カルテオロール点眼薬（1日2回点眼）から切り替えた群，ラタノプロスト点眼薬単剤に追加投与した群に分け，投与3カ月後までの眼圧，副作用を調査した．眼圧下降幅は正常眼圧緑内障群では2.4mmHg，切り替え群では0.30.4mmHg，追加投与群では2.02.1mmHgで，すべての群で眼圧は有意に下降した．副作用により点眼薬投与を中止した症例は2例（2.1％）で，約98％の症例でアルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬は安全に使用できた．アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬は良好な眼圧下降効果と高い安全性を有する点眼薬と思われる．Westudiedthehypotensiveeectsoflong-actingcarteolol（2％）in92eyesofopen-angleglaucomapatientsfor3months.Thepatientsweredividedinto3groups：monotherapyfornormal-tensionglaucoma,changeinther-apyfromstandardcarteololtolong-actingcarteolol,andadditivetherapytolatanoprost.Intraocularpressureandadverseeectsweremonitoredbeforeandat1and3monthsafteradministration.Meanintraocularpressuredecreasedsignicantly,by2.4mmHginthemonotherapygroup,0.30.4mmHginthechangegroupand2.02.1mmHgintheadditivegroup.Twopatients（2.1％）discontinuedtherapyduetoadverseeects.Long-actingcarte-ololhasgoodhypotensiveeectsandtolerability.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（9）：12911294,2008〕Keywords：アルギン酸添加塩酸カルテオロール点眼薬，眼圧，原発開放隅角緑内障．long-actingcarteolol,intraocularpressure,primaryopen-angleglaucoma.———————————————————————-Page21292あたらしい眼科Vol.25，No.9，2008（104）障（normal-tensionglaucoma：NTG）症例，標準型カルテオロール点眼薬から持続型カルテオロール点眼薬へ切り替えた症例，あるいは追加投与した症例に対する効果などは不明である．そこで今回，原発開放隅角緑内障（広義）患者に対して，持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果をNTG症例，標準型カルテオロール点眼薬から持続型カルテオロール点眼薬へ切り替えた症例，ラタノプロスト点眼薬に追加投与した症例に分けて検討した．I対象および方法平成19年7月から11月までの間に井上眼科病院に通院中で，持続型2％カルテオロール点眼薬（1日1回朝点眼）を処方され，3カ月間以上の経過観察が可能であった連続した原発開放隅角緑内障あるいはNTG92例92眼を対象とした．今回，持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果を3群に分けて検討した．それらはNTGに新規で持続型カルテオロール点眼薬を投与した群（NTG群），原発開放隅角緑内障あるいはNTGで標準型2％カルテオロール点眼薬（1日2回朝夜点眼）を持続型カルテオロール点眼薬にwashout期間なしで切り替えた群（切り替え群），ラタノプロスト点眼薬（1日1回夜点眼）を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障あるいはNTGで持続型カルテオロール点眼薬を追加した群（追加投与群）であった．NTG群は24例24眼，男性8例，女性16例，年齢は2577歳，51.3±13.3歳（平均±標準偏差）であった．Humphrey視野中心30-2SITA-STANDARDプログラムのmeandeviation（MD）値は3.4±3.9dB（13.81.1dB），点眼薬投与前の眼圧は16.9±2.0mmHg（1421mmHg）であった．切り替え群は48例48眼，原発開放隅角緑内障26眼，NTG22眼，男性18例，女性30例，年齢は2183歳，64.1±11.6歳であった．Humphrey視野中心30-2SITA-STANDARDプログラムのMD値は7.3±6.5dB（22.51.3dB），点眼薬切り替え前の眼圧は15.0±1.9mmHg（1120mmHg）であった．切り替え時に使用していた標準型カルテオロール点眼薬以外の点眼薬の種類は，なしが11眼，1剤が13眼，2剤が19眼，3剤が5眼であった．その内訳はラタノプロスト点眼薬35眼，ブリンゾラミド点眼薬11眼，ドルゾラミド点眼薬10眼，ブナゾシン点眼薬9眼，イソプロピルウノプロストン点眼薬1眼であった．追加投与群は20例20眼，原発開放隅角緑内障11眼，NTG9眼，男性7例，女性13例，年齢は3488歳，66.6±12.7歳であった．Humphrey視野中心30-2SITA-STANDARDプログラムのMD値は8.3±5.8dB（18.90.8dB），点眼薬追加投与前の眼圧は18.2±2.9mmHg（1526mmHg）であった．追加投与群において持続型カルテオロール点眼薬を追加投与する基準は，目標眼圧に比べて眼圧が2回以上高値を示し，さらなる降圧が必要な症例とした．アセタゾラミド内服中の症例，白内障以外の内眼手術やレーザー手術の既往例は除外した．白内障手術既往例は術後3カ月以内の症例は除外した．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用いて，患者ごとに同一の検者が外来診察時（午前9時から午後6時の間）にほぼ同一の時間に，12カ月ごとに測定した．NTG群と追加投与群では，投与前と投与1カ月後，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）．切り替え群では投与前と投与12カ月後，34カ月後の眼圧を比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）．有意水準は，p＜0.05とした．統計解析にはStatView4.0（AbacusCon-cepts社）を用いた．副作用は来院時ごとに調査した．持続型カルテオロール点眼薬を3カ月間以上使用できなかった症例（脱落例）では，その原因を調査した．両眼投与例では右眼を，片眼投与例では患眼を解析眼とした．持続型カルテオロール点眼薬投与開始時にNTG群と追加投与群では持続型カルテオロール点眼薬使用の必要性，効果，副作用を，切り替え群では切り替えによる点眼回数の減少の利点を説明し，患者の同意を得た．II結果NTG群の眼圧は，投与1カ月後は14.5±2.1mmHg，投与3カ月後は14.5±1.7mmHgで，投与後は投与前（16.9±2.0mmHg）に比べ有意に下降していた（p＜0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）（図1）．切り替え群の眼圧は，切り替え12カ月後は14.7±1.8mmHg，切り替え34カ月後は14.6±1.9mmHgで，切り替え後は切り替え前（15.0±1.9mmHg）に比べ有意に下降していた（p＜0.001，ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）（図2）．眼圧は，切り替え前と比べて切り替え12カ月後は上昇（1mmHg以上）が3眼，不変が32眼，下降（1mmHg以上）が13眼，切り替え34カ月後は上昇が4眼，不変が26眼，下降が18眼であった．追加投与群の眼圧は，投与1カ月後は16.1±2.8mmHg，投与3カ月後は16.2±3.7mmHgで，投与後は投与前（18.2±2.9mmHg）に比べ有意に下降していた（p＜0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）（図3）．点眼薬投与の脱落例は，2例（2.1％，2例/94例）であり，これらの症例は眼圧の解析からは除外した．1例はNTG群で点眼開始直後より眼瞼腫脹が，1例は切り替え群で切り替え2カ月後より点眼後の違和感が出現し，両症例ともに投与中止となった．NTG群の症例では点眼薬を使用せずに経過観察を行い，切り替え群の症例では標準型カルテオロール点眼薬に戻したところ，その後の経過は問題がなかった．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.9，20081293（105）III考按持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果は，原発開放隅角緑内障ならびに高眼圧症患者で報告されている46）．Demaillyら4）は，235例に対して標準型2％カルテオロール点眼薬（午前9時と午後9時の2回点眼）と持続型2％カルテオロール点眼薬（午前9時に1回点眼，午後9時にプラセボ点眼）を120日間投与したところ，両薬剤とも有意に眼圧を下降させたと報告した．眼圧下降幅は，それぞれ午前9時（推定トラフ時）は5.586.25mmHgと5.506.09mmHg，午前11時（推定ピーク時）は6.076.51mmHgと6.066.47mmHgで，両薬剤間に差はなかった．副作用出現頻度も標準型2％カルテオロール点眼薬（9.916.5％）と持続型2％カルテオロール点眼薬（9.611.7％）で差がなかった．Trinquandら5）は，151例に対して標準型1％カルテオロール点眼薬（午前9時と午後9時の2回点眼）と持続型1％カルテオロール点眼薬（午前9時に1回点眼，午後9時にプラセボ点眼）を60日間投与したところ，両薬剤とも有意に眼圧を下降させたと報告した．眼圧下降幅は，それぞれ午前9時（推定トラフ時）は5.67mmHgと5.936.32mmHg，午前11時（推定ピーク時）は6.126.55mmHgと6.606.70mmHgで，両薬剤間に差はなかった．副作用出現頻度も標準型1％カルテオロール点眼薬（57％）と持続型1％カルテオロール点眼薬（45％）で差がなかった．山本ら6）は，146例に対して標準型1％カルテオロール点眼薬（1日2回朝夜点眼）と持続型1％カルテオロール点眼薬（朝1回点眼，夜プラセボ点眼）を8週間投与したところ，両薬剤とも有意に眼圧を下降させたと報告した．眼圧下降幅は，それぞれ午前911時（当日の点眼は検査終了後に行ったので推定トラフ時）は4.14.6mmHgと3.54.6mmHgで，両薬剤間に差はなかった．副作用出現頻度も標準型1％カルテオロール点眼薬（13.9％）と持続型1％カルテオロール点眼薬（12.2％）で差がなかった．今回のNTG群での眼圧下降幅および眼圧下降率は2.4mmHgと14.2％で，過去の報告（3.56.70mmHgと15.227.6％）46）より低値であったが，緑内障病型が異なり，投与前眼圧が過去の報告より低かったことが一因と考えられる．一方，NTG症例に対する単剤でのb遮断薬の眼圧下降率は，ゲル化剤添加チモロール点眼薬では11.316.7％7），レボブノロール点眼薬では15.718.0％8），ニプラジロール点眼薬では16.018.3％9），標準型2％カルテオロール点眼薬では5.412.2％10）と報告されており，今回の14.2％はこれらとほぼ同等であった．今回，標準型2％カルテオロール点眼薬から持続型2％カルテオロール点眼薬へwashout期間なしで切り替えた群で眼圧は有意に下降した．この原因として点眼回数が減ったことによる点眼コンプライアンスの改善が考えられる．チモロール点眼薬（1日2回点眼）においてもゲル化剤添加チモロール点眼薬（1日1回点眼）への変更で眼圧が有意に下降し，その原因として点眼コンプライアンスが改善したためと報告されている11）．一方，今回の眼圧測定は患者個人個人ではほぼ同一の時間に行ったが，すべての患者で時間帯は統一されておらず，ピーク時に測定した患者もいればそれ以外の患者も混在しており，そのことが眼圧下降に関与していた可能性も考えられる．さらに，切り替え群において統計学的には眼投与1カ月後投与3カ月後投与前2220181614121086420眼圧（mmHg）＊＊＊＊図1NTG群の点眼薬投与前後の眼圧（＊＊p＜0.0001：ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）切り替え12カ月後切り替え34カ月後切り替え2220181614121086420眼圧（mmHg）＊＊図2切り替え群の点眼薬切り替え前後の眼圧（＊p＜0.001：ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）図3追加投与群の点眼薬投与前後の眼圧（＊＊p＜0.0001：ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）投与1カ月後投与3カ月後投与前2220181614121086420眼圧（mmHg）＊＊＊＊———————————————————————-Page41294あたらしい眼科Vol.25，No.9，2008（106）圧の有意な下降がみられたが，眼圧変動が1mmHg以内の症例が投与12カ月後は97.9％（47例/48例），34カ月後は91.7％（44例/48例）であった．眼圧測定の誤差，日日変動，季節変動などを考慮すると，臨床的には切り替え前後で眼圧は変化しなかったと考えられる．原発開放隅角緑内障や高眼圧症に対するb遮断薬のラタノプロスト点眼薬への追加投与の眼圧下降効果が報告されている7,1215）．それらの眼圧下降率は，チモロール点眼薬では9.9％12），ゲル化剤添加チモロール点眼薬では9.1％7），ニプラジロール点眼薬では4.711.0％13,14），標準型2％カルテオロール点眼薬では7.113.5％12,13,15）で，今回の11.011.5％とほぼ同等であった．副作用の出現により点眼薬を中止した症例は2.1％（2例/94例）であった．過去には1.4％（1例/74例）6），重篤な副作用はなかった4,5）と報告されている．副作用の内訳は，今回の症例では眼瞼腫脹と違和感で，山本ら6）の症例は頭痛であった．これらの結果より持続型カルテオロール点眼薬は高い安全性を有していると考えられる．原発開放隅角緑内障（広義）患者へのアルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬の短期の眼圧下降効果を検討した．無治療のNTG患者に単剤投与，標準型2％カルテオロール点眼薬からの切り替え，ラタノプロスト点眼薬単剤に追加投与したすべての群で眼圧は有意に下降し，約98％の症例で安全に使用できた．アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬は良好な眼圧下降効果と高い安全性を有する点眼薬と思われる．今後はさらに長期的な調査が必要である．文献1）SorensenSJ,AbelSR：Comparisonoftheocularbeta-blockers.AnnPharmacother30：43-54,19962）FrishmanWH,KowalskiM,NagnurSetal：Cardiovascu-larconsiderationsinusingtopical,oral,andintravenousdrugsforthetreatmentofglaucomaandocularhyperten-sion：focusonb-adrenergicblockade.HeartDis3：386-397,20013）TissieG,SebastianC,ElenaPPetal：Alginicacideectoncarteololocularpharmacokineticsinthepigmentedrabbit.JOculPharmacolTher18：65-73,20024）DemaillyP,AllaireC,TrinquandC,fortheOnce-dailyCarteololStudyGroup：Ocularhypotensiveecacyandsafetyofoncedailycarteololalginate.BrJOphthalmol85：962-968,20015）TrinquandC,RomanetJ-P,NordmannJ-Petal：Ecacyandsafetyoflong-actingcarteolol1％oncedaily：adou-ble-masked,randomizedstudy.JFrOphtalmol26：131-136,20036）山本哲也，カルテオロール持続性点眼液研究会：塩酸カルテオロール1％持続性点眼液の眼圧下降効果の検討─塩酸カルテオロール1％点眼液を比較対照とした高眼圧患者における無作為化二重盲検第III相臨床試験─．日眼会誌111：462-472,20077）橋本尚子，原岳，高橋康子ほか：正常眼圧緑内障に対するチモロール・ゲルとラタノプロスト点眼薬の眼圧下降効果．臨眼57：288-291,20038）InoueK,EzureT,WakakuraMetal：Theeectofonce-dailylevobunololonintraocularpressureinnormal-ten-sionglaucoma.JpnJOphthalmol49：58-59,20059）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：正常眼圧緑内障患者におけるニプラジロール点眼3年間投与の効果．臨眼62：323-327,200810）前田秀高，田中佳秋，山本節ほか：塩酸カルテオロールの正常眼圧緑内障の視機能に対する影響．日眼会誌101：227-231,199711）徳川英樹，大鳥安正，森村浩之ほか：チモロールからチモロールゲル製剤への変更でのアンケート調査結果の検討．眼紀54：724-728,200312）本田恭子，杉山哲也，植木麻里ほか：ラタノプロストと2種のb遮断薬併用による眼圧下降効果の比較検討．眼紀54：801-805,200313）HanedaM,ShiratoS,MaruyamaKetal：Comparisonoftheadditiveeectsofnipradilolandcarteololtolatano-prostinopen-angleglaucoma.JpnJOphthalmol50：33-37,200614）水谷匡宏，竹内篤，小池伸子ほか：プロスタグランディン系点眼単独使用の正常眼圧緑内障に対する追加点眼としてのニプラジロール．臨眼56：799-803,200215）河合裕美，林良子，庄司信行ほか：カルテオロールとラタノプロストの併用による眼圧下降効果．臨眼57：709-713,2003＊＊＊

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原発開放隅角緑内障（広義）患者における持続型カルテオロール点眼薬の短期効果