正常眼圧緑内障に対するイソプロピルウノプロストン3 年間点眼の眼圧およびセクター別の視野に及ぼす効果

admin — Mon, 29 Nov 2010 15:30:23 +0000

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（111）1593《原著》あたらしい眼科27（11）：1593.1597，2010cはじめに緑内障治療の最終目標は視野障害の進行を停止または遅延させ，残存視野を維持することで，そのために唯一高いエビデンスが得られている治療が眼圧下降である1,2）．眼圧下降治療の第一選択は通常点眼薬治療である．イソプロピルウノプロストン（以下，ウノプロストン）はプロスタグランジンF2a代謝型化合物で，ぶどう膜強膜流出路経由の房水流出を増加させることで眼圧を下降させる．ウノプロストンはその他に血管弛緩による微小循環血流の改善作用，線維柱帯細胞の弛緩によるconventionaloutflowの増加作用，神経系の細胞膜の過分極による神経保護作用を有し，眼圧下降以外にこれらの作用が視野維持に寄与していると考えられている3～10）．点眼薬の評価は単剤投与での眼圧下降と，視野検査による視野障害の確認で行われるが，特に正常眼圧緑内障の視野障害進行は通常緩徐で，その判定には長期的な経過観察が必要である．さらに視野障害進行の判定法は多数あり，判〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN正常眼圧緑内障に対するイソプロピルウノプロストン3年間点眼の眼圧およびセクター別の視野に及ぼす効果井上賢治＊1澤田英子＊1増本美枝子＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座EffectofIntraocularPressureandVisualFieldsDividedinto6SectorsforNormal-TensionGlaucomaPatientsTreatedwithIsopropylUnoprostonefor3YearsKenjiInoue1）,HidekoSawada1）,MiekoMasumoto1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineイソプロピルウノプロストンを正常眼圧緑内障患者に3年間以上単剤投与した際の眼圧や視野に及ぼす影響を検討した．イソプロピルウノプロストンを単剤で新規に投与し，3年間以上継続して使用でき，上方のみに視野障害を有する正常眼圧緑内障患者20例20眼を対象とした．眼圧，視野検査におけるmeandeviation（MD）値を1年ごとに比較した．視野障害はトレンド解析，イベント解析でも評価した．視野を6セクターに分類して1年ごとに各セクターのtotaldeviation（TD）値を比較した．眼圧は3年間にわたり有意に下降した．MD値は投与前後で同等であった．トレンド解析，イベント解析ともに3年間で各2例が視野障害進行と判定された．TD値は6セクターとも投与前後で変化なかった．イソプロピルウノプロストンは正常眼圧緑内障に対して，3年間持続的な眼圧下降作用をもち，視野維持におおむね有用である．Wereporttheeffectof3yearsoftreatmentwithisopropylunoprostoneineyeswithnormal-tensionglaucoma.Thisstudyinvolved20eyesof20patientswithnormal-tensionglaucomawhoreceivedisopropylunoprostoneformorethanthreeyears.Intraocularpressure（IOP）andmeandeviationofHumphreyvisualfieldtestweremonitoredandevaluatedevery6months.Humphreyvisualfieldtesttrendsandeventswerealsoanalyzed.Visualfieldsweredividedinto6sectorsandthetotaldeviation（TD）ofeachsectorwascomparedbetweenbeforeandaftertreatment.MeanIOPdecreasedsignificantlyaftertreatment.Meandeviationdidnotchangesignificantlyduringthethreeyears.Visualfieldperformanceworsenedfor2patientsintrendanalysis,andforanother2patientsineventanalysis.TheTDforeachsectorwassimilarbetweenbeforeandaftertreatment.IsopropylunoprostoneshowedIOPreductionandanearlystabilizedvisualfieldfor3years.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（11）：1593.1597,2010〕Keywords：正常眼圧緑内障，イソプロピルウノプロストン，眼圧，視野，セクター．normal-tensionglaucoma,isopropylunoprostone,intraocularpressure,visualfield,sector.1594あたらしい眼科Vol.27，No.11，2010（112）定基準法，ステージ分類法，直線回帰解析（トレンド解析），イベント解析などがあげられる．このように多数の判定法が存在し，同一患者でも判定法により評価が異なることもあり，点眼薬の視野に対する治療効果の評価は困難である．ウノプロストンの単剤投与による長期治療成績は多数報告されている11～16）が，視野障害の進行をmeandeviation（MD）値やmeandefect値以外で検討した報告は少ない11,12）．そこで今回，ウノプロストン点眼薬の正常眼圧緑内障に対する眼圧および視野への長期間投与の効果を，視野障害についてはさまざまな評価法を用いてレトロスペクティブに検討した．I対象および方法2003年8月から2006年7月の間に井上眼科病院で0.12％ウノプロストン点眼薬を単剤で投与し，3年間以上継続して使用でき，投与開始時に上方のみに視野障害を有する正常眼圧緑内障患者20例20眼（男性13例13眼，女性7例7眼）を対象とした．平均年齢は58.9±10.1歳（平均±標準偏差）（28～75歳）であった．投与前眼圧は15.1±2.1mmHg，Humphery視野プログラム中心30-2SITA-StandardのMD値は.5.4±3.7dBであった．正常眼圧緑内障の診断基準は1）日内変動を含む，無治療時および経過中に測定した眼圧が21mmHg以下であり，2）視神経乳頭と網膜神経線維層に緑内障性変化を有し，それに対応する視野異常を認め，3）視野異常をきたしうる緑内障以外の眼疾患や先天異常，全身疾患を認めず，4）隅角検査で正常開放隅角を示すものとした．過去に内眼手術やレーザー治療，局所的あるいは全身的ステロイド治療歴を有するものは除外した．ウノプロストン点眼（1日2回朝夜点眼）を開始した．眼圧は1～3カ月ごとにGoldmann圧平眼圧計を用いて，患者ごとに同一検者が測定した．視野検査は6カ月ごとにHumphery視野プログラム中心30-2SITA-Standardを行った．投与前と投与1，2，3年後の眼圧を比較した〔ANOVA（Analysisofvariance）およびBonferroni/Dunnet〕．投与前と投与1，2，3年後の視野検査におけるMD値を比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet）．視野障害進行の判定はトレンド解析とイベント解析を行った．トレンド解析はMD値の経時的変化を直線回帰分析したもので，これにより算出された年単位のMD値の変化量（dB/年）を統計学的有意性とともに表した指標である．イベント解析は経過観察当初の2回の検査結果をベースラインとして，その後の検査でベースラインと比較して一定以上の悪化が認められた時点で進行と判定する．GlaucomaProgressionAnalysisを使用し，2回連続して同一の3点以上の隣接測定点に有意な低下を認めれば「進行の可能性あり」，3回連続して同一の3点以上の隣接測定点に有意な低下を認めれば「進行の傾向あり」とする．今回は「進行の傾向あり」となった時点を視野障害の進行とした．さらに視野検査結果はGarway-Heathら17）の分類に従い，図1に示す6セクターに分類し，各視野検査結果についてセクターごとのtotaldeviation（TD）値の平均値を算出し，投与前と投与1，2，3年後で比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet）．有意水準は，p＜0.05とした．II結果眼圧は，投与1年後は14.0±1.4mmHg，2年後は14.1±2.0mmHg，3年後は14.2±1.9mmHgであった（図2）．投与前（15.1±2.1mmHg）に比べ各観察時点で眼圧は有意に下降した（p＜0.05）．視野のMD値は，投与1年後は.5.0±3.5dB，2年後は.5.1±3.2dB，3年後は.5.1±3.5dBで，投与前（.5.4±3.7dB）と同等であった（図3）．トレンド解析で有意な悪化を示したのは2例（10％），イベント解析で「進行の傾向あり」を示したのは2例（10％）であった．トレンド解析，イベント解析ともに視野障害の進行を示していた症例はなかった．注：左眼は反転となるエリア1エリア4エリア2エリア5エリア3エリア6図1視野の6セクターによる分類投与前眼圧（mmHg）20181614121086420投与1年後投与2年後投与3年後＊＊＊図2ウノプロストン投与前後の眼圧（平均±標準偏差）（＊p＜0.05,ANOVAおよびBonferroni/Dunnet）（113）あたらしい眼科Vol.27，No.11，20101595TD値はすべてのセクターにおいて投与前と投与1，2，3年後で変化なかった（図4）．セクター1は投与前.4.0±4.5dB，投与1年後.3.6±4.8dB，2年後.3.5±4.0dB，3年後.3.3±4.7dBであった．セクター2は投与前.1.8±1.6dB，投与1年後.1.9±1.8dB，2年後.1.7±1.4dB，3年後.1.6±1.6dBであった．セクター3は投与前.1.8±1.7dB，投与1年後.1.5±1.8dB，2年後.1.0±1.9dB，3年後.1.2±1.7dBであった．セクター4は投与前.2.4±3.1dB，投与1年後.2.0±2.9dB，2年後.1.6±2.7dB，3年後.1.4±2.8dBであった．セクター5は投与前.7.7±8.5dB，投与1年後.7.7±8.8dB，2年後.7.8±9.1dB，3年後.7.8±9.4dBであった．セクター6は投与前.13.4±9.9dB，投与1年後.12.6±10.1dB，2年後.13.0±9.5dB，3年後.13.6±9.6dBであった．III考按原発開放隅角緑内障や正常眼圧緑内障に対するウノプロストンの単剤長期投与の眼圧下降効果については多くの報告11～16）があり，その眼圧下降幅は0.5～2.8mmHg，眼圧下降率は3.1～17.7％であった．小川ら11）は投与前眼圧が13.7±3.0mmHgの正常眼圧緑内障48例に6年間投与したところ，眼圧下降幅は1.7mmHg，眼圧下降率は12.4％であったと報告した．新田ら12）は投与前眼圧が16.3±2.4mmHgの正常眼圧緑内障37例に24カ月間以上投与したところ，眼圧下降幅は0.5～1.0mmHg，眼圧下降率は3.1～6.1％であったと報告した．石田ら13）は投与前眼圧が15.1±2.2mmHgの正常眼圧緑内障49眼に24カ月間投与したところ，眼圧下降幅は1.4mmHg，眼圧下降率は9.3％であったと報告した．筆者ら14）は正常眼圧緑内障患者を投与前眼圧によりHighteen群（16mmHg以上，30眼）とLow-teen群（16mmHg未満，22眼）に分けて24カ月間投与したところ，眼圧下降幅はHigh-teen群で2.5～2.8mmHg，Low-teen群で1.1～1.7mmHg，眼圧下降率はHigh-teen群で14.2～15.8％，Low-teen群で7.1～11.5％であったと報告した．飯田ら15）は投与前眼圧が17.7±2.8mmHgの（広義）原発開放隅角緑内障19例に2年間投与したところ，投与8カ月後と12カ月後に有意な眼圧下降を示したと報告した．斎藤ら16）は投与前眼圧が14.7±4.3mmHgの（広義）原発開放隅角緑内障32例に4年間投与したところ，眼圧下降幅は1.4～2.6mmHg，眼圧下降率は9.5～17.7％であったと報告した．今回の眼圧下降幅（0.9～1.1mmHg）と眼圧下降率（4.7～6.0％）は過去の報告11～16）に比べやや低値だったが，その原因として緑内障病型が異なることや投与前眼圧が今回（15.1±2.1mmHg）より高値の報告が多いためと考えられる．原発開放隅角緑内障や正常眼圧緑内障に対するウノプロストンの単剤長期投与の視野維持効果についても多くの報告11～16）がある．飯田ら15）は24カ月間投与によりHumphrey視野のMD値，correctedpatternstandarddeviation（CPSD）値に有意な進行はなく，MD値は投与8カ月後，CPSD値は投与8カ月後，12カ月後に有意に改善し，視野維持効果を示したと報告した．石田ら13）は投与24カ月後のMD値（.4.9±4.6dB）は投与前（.5.7±4.4dB）に比べ有意に改善していたが，CPSD値は投与24カ月後（4.8±3.9dB）と投与前（5.0±4.1dB）で変わらなかったと報告した．MD値が3dB以上悪化した症例は6.3％であった．筆者ら14）は24カ月間投与でMD値はHigh-teen群で投与前（.4.5±3.2dB）と投与24カ月後（.3.8±4.3dB），Low-teen群で投与前（.4.8±3.8dB）と投与24カ月後（.4.9±4.3dB）で同等で，MD値が2dB以上悪化した症例はなかったと報告した．齋藤ら16）は4年間投与で無治療時よりmeandefect値が4dB以上悪化したときをendpointとした場合の視野障害の非進行率は88.0±8.5％であったと報告した．小川ら11）は投与6年間で視野をトレンド解析で評価し，MDスロープが悪化していたのが18.8％（9眼/48眼）であったと報告した．今回はウノプロストン投与により視野のMD値は維持されたが，トレンド解析による評価では小川ら11）の報告（18.8％）と同様に今回も10.0％の症例で視野障害進行を認めた．一方，過去にウノプロストンのイベント解析による視投与前0.0－5.0－10.0－15.0TD値（dB）投与1年後投与2年後投与3年後：セクター1：セクター4：セクター2：セクター5：セクター3：セクター6図4ウノプロストン投与前後の各セクターのTD値（平均±標準偏差）（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet）投与前0－5－10－15MD値（dB）投与1年後投与2年後投与3年後図3ウノプロストン投与前後の視野のMD値（平均±標準偏差）（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet）1596あたらしい眼科Vol.27，No.11，2010（114）野の報告は1報12）しかない．新田ら12）はウノプロストンとチモロールとの24カ月間以上の投与の比較で，ウノプロストンは有意な眼圧下降（眼圧下降幅0.5～1.0mmHg）を示さなかったと報告した．視野進行の定義を個別点の進行とし，イベント解析を行った．2回連続して10dB以上の進行が隣接する2点で認められる，あるいは隣接する3点で5dB以上進行していて，そのうち1カ所では10dB以上の悪化をしている時点を視野障害進行とした．その結果，投与48カ月後の視野維持率はウノプロストン（73.2％）とチモロール（64.9％）で同等であった．今回のイベント解析では10.0％の症例で「視野障害進行の傾向あり」であったが，この違いは評価法や投与期間が異なることが考えられる．いずれにしろ視野の評価を平均MD値やTD値を用いて全症例で評価すると変化ないが，トレンド解析やイベント解析で個々の症例を評価すると視野進行例が存在するので，個々の症例について注意深い経過観察が必要である．一方，今回の20例のうちウノプロストン投与前に視野検査を1回以上経験していた症例は15例，はじめての経験だった症例が5例であった．視野検査には学習効果がみられることもあるが，これら5例においては経過観察中に学習効果と思われる視野の改善は認めなかった．また，視野進行例（トレンド解析2例＋イベント解析2例）と視野維持例（16例）の眼圧は，視野進行例では投与前15.3±1.5mmHg，投与1年後13.3±2.2mmHg，2年後14.3±3.4mmHg，3年後13.5±2.5mmHg，視野維持例では投与前15.4±2.0mmHg，投与1年後14.0±1.3mmHg，2年後14.0±1.6mmHg，3年後14.3±1.6mmHgであった．各群の投与1年後，2年後，3年後における眼圧下降幅および眼圧下降率に差はなかった．つまり，視野維持例では眼圧下降に加えて脈絡膜循環改善作用や神経保護作用がより強力であった可能性が考えられる．視野をセクターに分類して解析した報告もある15,18）．飯田ら15）は視野をWirtschafter分類に従い，10セクターに分類し，それぞれのセクターのTD値を比較した．耳側330～30度のセクターで投与24カ月後に有意な視野改善効果を認めた．このセクターはBjerrum領域とその鼻側領域にあたり早期緑内障性視野障害の出現しやすい領域でウノプロストンの治療効果が高いと報告している．高橋ら18）は原発開放隅角緑内障および正常眼圧緑内障11例22眼にウノプロストンを52週間投与した．視野を白色背景野に白色検査視標を呈示する通常の視野検査であるwhite-on-whiteperimetry（W/W）と黄色背景野に青色検査視標を呈示し青錐体系反応を測定するblue-on-yellowperimetry（B/Y）で測定し，上方視野を5つのゾーン，下方もミラーイメージで同様に5つのゾーンに分割し解析した．MD値はW/Wでは原発開放隅角緑内障および正常眼圧緑内障ともに変化なく，B/Yでは原発開放隅角緑内障および正常眼圧緑内障ともに投与52週後に有意に改善した．さらにB/Yの網膜感度は原発開放隅角緑内障では上側1,2ゾーン（比較的中心部），正常眼圧緑内障では上側4,5ゾーン（Bjerrum領域近傍）で改善を認めた．今回はW/Wを用いて解析を行ったが，分類した6つのセクターすべてで平均TD値は改善しなかったが，悪化もしなかった．今回のイベント解析で視野の進行がみられた2例では，それぞれセクター1とセクター5で視野障害が進行していた．セクター1は中心部付近なので今後注意深い経過観察が必要であると考える．今回，ウノプロストンの正常眼圧緑内障に対する長期的な眼圧あるいは視野に及ぼす効果を検討した．眼圧は3年間にわたり有意に下降した．視野は平均MD値やセクターに分類したときの平均TD値においては3年間にわたり維持されていたが，トレンド解析あるいはイベント解析では10％の症例で視野障害が進行していた．ウノプロストンは正常眼圧緑内障に対して3年間持続的な眼圧下降作用をもち，視野維持効果はおおむね良好である．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOphthalmol126：487-497,19982）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）ThiemeH,StumpffF,OttleczAetal：Mechanismsofactionofunoprostoneontrabecularmeshworkcontractility.InvestOphthalmolVisSci42：3193-3201,20014）HayashiE,YoshitomiT,IshikawaHetal：Effectofisopropylunoprostoneonrabbitciliaryartery.JpnJOphthalmol44：214-220,20005）YoshitomiT,YamajiK,IshikawaHetal：Vasodilatorymechanismofunoprostoneisopropylonisolatedrabbitciliaryartery.CurrEyeRes28：167-174,20046）MelamedS：Neuroprotectivepropertiesofasyntheticdocosanoid,unoprostoneisopropyl：clinicalbenefitsinthetreatmentofglaucoma.DrugsExpClinRes28：63-72,20027）SugiyamaT,AzumaI：EffectofUF-021onopticnerveheadcirculationinrabbits.JpnJOphthalmol39：124-129,19958）PolakaE,DoelemeyerA,LukschAetal：Partialantagonismofendothelin1-inducedvasoconstrictioninthehumanchoroidbytopicalunoprostoneisopropyl.ArchOphthalmol120：348-352,20019）HayamiK,UnokiK：Photoreceptorprotectionagainstconstantlight-induceddamagebyisopropylunoprostone,aprostaglandinF2ametabolite-relatedcompound.OphthalmicRes33：203-209,2001（115）あたらしい眼科Vol.27，No.11，2010159710）西篤美，江見和雄，伊藤良和ほか：レスキュラR点眼が眼循環に及ぼす影響．あたらしい眼科13：1422-1424,199611）小川一郎，今井一美：ウノプロストンによる正常眼圧緑内障の長期視野─6年後の成績─．眼紀54：571-577,200312）新田進人，湯川英一，峯正志ほか：正常眼圧緑内障患者に対する0.12％イソプロピルウノプロストン点眼単独投与の臨床効果．あたらしい眼科23：401-404,200613）石田俊郎，山田祐司，片山寿夫ほか：正常眼圧緑内障に対する単独点眼治療効果─視野維持効果に対する長期単独投与の比較─．眼科47：1107-1112,200514）増本美枝子，井上賢治，若倉雅登ほか：正常眼圧緑内障に対するイソプロピルウノプロストンの2年間投与．あたらしい眼科26：1245-1248,200915）飯田伸子，山崎芳夫，伊藤玲ほか：開放隅角緑内障の視野変化に対するイソプロピルウノプロストン単独点眼効果．眼臨99：707-709,200516）斎藤代志明，佐伯智幸，杉山和久：広義原発開放隅角緑内障に対するイソプロピルウノプロストン単独投与による眼圧および視野の長期経過．日眼会誌110：717-722,200617）Garway-HeathDF,PoinoosawmyD,FitzkeFWetal：Mappingthevisualfieldtotheopticdiscinnormaltensionglaucomaeyes.Ophthalmology107：1809-1815,200018）高橋現一郎，青木容子，小池健ほか：イソプロピルウノプロストン投与後のblue-on-yellowperimetryの変動．眼臨96：657-662,2002＊＊＊

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正常眼圧緑内障に対するイソプロピル ウノプロストン3 年間点眼の眼圧およびセクター別の視野に及ぼす効果

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