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調節安静位における調節微動の変化を指標とした0.01％イブジラスト点眼液の眼疲労に対する有効性の評価

admin — Sun, 30 Aug 2020 15:29:29 +0000

調節安静位における調節微動の変化を指標とした0.01％イブジラスト点眼液の眼疲労に対する有効性の評価有馬武志仲野裕一郎高橋浩日本医科大学眼科学教室ProofofConceptTrialof0.01％IbudilastOphthalmicSolutionforEyeFatigueinHealthyAdultsTakeshiArima,YuuichirouNakanoandHiroshiTakahashiCDepartmentofOphthalmology,CNipponMedicalSchoolC目的：イブジラスト点眼液の眼疲労に対する有効性を明らかにするために，健康成人に対し携帯用テレビゲームによる調節負荷を加えて，一時的に眼疲労を生じさせたときの調節微動の推移を比較検討した．対象および方法：健康成人C10名を対象として，携帯用テレビゲームによる負荷後にC0.01％イブジラスト点眼液もしくは人工涙液をC1回点眼した．他覚所見は負荷前の調節安静の視標位置を基準にした調節微動出現頻度の数値を，自覚症状はCvisualCanaloguescale（VAS）を用いて，負荷前，負荷後，安静後の推移を比較した．結果：自覚症状は，両薬剤とも負荷後から安静後にかけて有意に改善した．また，0.01％イブジラスト点眼液は，人工涙液と比較して，負荷後から安静後まで調節安静位における調節微動を有意に減少させた．結論：0.01％イブジラスト点眼液は眼疲労に対する治療薬としての可能性が示唆された．CPurpose：Inordertoclarifythee.ectivenessof0.01％ibudilastophthalmicsolutiononeyefatigue,weevalu-atedCtheCchangesCofCtheCaccommodativeCmicro.uctuationCinChealthyCadultsCwhenCplayingCaCportableCvideoCgame.CMethods：ThisCstudyCinvolvedC10ChealthyCadultsCwhoCwereCadministered0.01％CibudilastCophthalmicCsolutionCorCarti.cialCtearsCatCtheCendCofCplayingCaCportableCvideoCgame.CPrimarily,CtheCchangesCofCtheCaccommodativeCmicro.uctuationintherestingstatewereevaluated,andthenanalyzedincorrelationwiththechangesofthevisu-alanaloguescale（VAS）values.Results：TheVASvaluesweresigni.cantlyimprovedafteradministrationinbothdrugCgroups.CInCaddition,CcomparedCwithCarti.cialCtears,0.01％CibudilastCophthalmicCsolutionCsigni.cantlyCreducedCtheCaccommodativeCmicro.uctuationCinCtheCrestingCstateCfromCtheCendCofCplayingCtheCportableCvideoCgameCtoCtheCendofthetest.Conclusion：Our.ndingssuggestthat0.01％ibudilastophthalmicsolutionmaybeausefultreat-mentoptionforeyefatigue.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（8）：1027.1034,C2020〕Keywords：健康成人，イブジラスト，眼精疲労，HFC．healthyadult,ibudilast,asthenopia,HFC.はじめに眼の疲労には，休息によっても容易に回復しない病的な疲労である「眼精疲労」と，休息によって回復し翌日まで残存しない生理的な疲労である「眼疲労」がある1）．眼精疲労の発症要因としては，外環境要因，視器要因および内環境要因・心的要因の三つに分類2）されており，このC3要因のバランスが崩れたときに眼精疲労が発症するとされている3）．つまり，健康な状態においてCVDT（visualCdisplayterminal）作業によって生じる一時的な眼の疲れは「眼疲労」であり，一方恒常的なCVDT作業による近業作業の繰り返しに加え，たとえば，仕事による心的ストレスが加わるなどで，休息によっても疲れが回復しないような状態が「眼精疲労」であるといえる．このような眼疲労に関する評価については，調節安静位に〔別刷請求先〕有馬武志：〒113-8603東京都文京区千駄木C1-1-5日本医科大学眼科学教室Reprintrequests：TakeshiArima,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,1-1-5,Sendagi,Bunkyo-ku,Tokyo113-8603,JAPANCおける眼疲労度に関する報告が散見される4.7）．これは，被験者の調節努力の介入が少なく，再現性が期待でき，わずかな調節機能変化を他覚的に定量評価できる可能性に基づく8）．しかしながら，これらの報告で用いられた測定方法では，測定環境の違いで結果が左右されるなど，安定した計測ができないという問題があった9）．一方，近年，オートレフケラトメータを用いて毛様体筋の揺らぎ（調節微動）を測定し，その高周波成分の発現頻度（highCfrequencyCcompo-nent：HFC）の解析を可能としたソフトウエアCAA-2（ニデック）が登場したことで，測定環境に左右されることなく，眼疲労度を客観的に評価できる可能性が示唆されている9）．このようななか，國重ら10）は，HFC値による眼精疲労の他覚的評価の可能性を示したが，自覚症状との相関には検討の余地を残した．また，梶田ら11）は，病的な眼精疲労を呈しない集団におけるC1日のCVDT作業前後のCHFC値と自覚症状推移の相関について検討しているが，やはり明確な相関は得られておらず，眼疲労の自覚症状と他覚的指標による総合的な評価には課題を残した．一方，同報告においては，眼疲労評価の新しいパラメータとしてCHFCmin値（VDT作業開始前の視標距離C2Cm.50Ccm間における最小CHFC値の視標位置を基準としたCHFC値）の有用性が提唱された．眼精疲労に対する治療アプローチとして，1967年にC0.02％シアノコバラミン（ビタミンCBC12）点眼液が調節性眼精疲労における調節微動の改善薬として承認されている．また，0.02％シアノコバラミン点眼液で改善が認められない強い自覚症状を訴える患者に対しては，調節緊張（毛様体筋の異常緊張）を緩和する目的で，0.4％トロピカミド点眼液やC1％シクロペントラート塩酸塩点眼液などが使用されているが，調節麻痺や散瞳を生じるため，その適用は限定的である．一方，2000年にアレルギー性結膜炎治療薬として発売されたイブジラスト点眼液（ケタス点眼液C0.01％）の有効成分であるイブジラストは，散瞳・縮瞳作用を示すことなく，毛様体筋の異常緊張に対する弛緩作用を示すことが報告12）され，調節性眼精疲労に対する新たな治療選択肢となる可能性が示された．臨床的には，眼精疲労を自覚する患者へのイブジラスト点眼液C1日C4回点眼により，HFC67cmおよびHFC1Cmの有意な低下が認められた10）．一方，同報告では，眼精疲労がさまざまな環境因子の影響を受けることなどから，評価の限界に触れている．今回筆者らは，健康成人に対し調節負荷を加え，一時的に眼疲労を生じさせた際の調節安静位における調節微動の推移を測定し，イブジラスト点眼液の調節性眼疲労に対する有効性について検討したので報告する．CI対象および方法本研究は，2017年C11月.2018年C2月末に，文書により研究への参加に同意が得られ，①C20歳以上C30歳未満である，②本研究に影響を与える既往歴や合併症〔ドライアイ（BUT5秒未満），アレルギーを含む眼炎症，感染症，緑内障，糖尿病〕を有しない，③被験薬に対するアレルギーを有しない，④妊娠中，授乳中あるいは妊娠の可能性がない，⑤眼科手術既往歴がない，⑥角膜上皮障害を認めない，⑦視標に対して調節ができる，⑧負荷後のCHFC1がC50以上または負荷後にCHFC1が上昇した，⑨調節性眼精疲労を効能に有する市販薬を含めた点眼薬を使用せず，また機能性食品（アスタキサンチンなど）を摂取していない，⑩遠視でない（負荷前の等価球面度数にて判定），以上のC10項目をすべて満たす者を対象とした．本研究は，無作為化二重遮閉比較試験として実施した．すなわち，被験薬であるイブジラスト点眼液もしくは人工涙液マイティア点眼液（以下，人工涙液）を無作為に割付し，外観からは識別不能である小箱に封入・封緘した．研究方法は図1に示したとおりであり，来院時検査として，性別，矯正視力，屈折値，乱視度数，角膜所見，BUT検査を行った．安静はC20分とし，負荷のためのゲーム時間はC30分とした．負荷作業は，遠方完全矯正屈折値にC.0.75Dを負荷した過矯正レンズが装着された眼鏡を装用し，眼から30Ccmの位置に固定できるようにゲーム機に紐をつけて研究対象者の首にかけ，落ち物ゲームを行った．なお，ゲーム機はニンテンドウC3DS（任天堂）を用いた．負荷前検査，負荷後検査，安静①後検査，安静②後検査では，調節微動，屈折値および調節応答量を測定した．なお，被験薬は負荷後検査の後に，主治医以外の医師が両眼にC1回1滴点眼し，負荷後検査でCHFC1が高値を示した眼を評価対象眼とした．屈折値は，測定された等価球面値に乱視度のC1/2を加算した値を用い，調節応答量はCrangeCofaccommodationの値とした．なお，測定には乱視矯正付きオートレフケラトメータCARK560A（ニデック）を使用し，負荷前検査値と各検査時の被験薬内の数値を比較した．調節微動は，調節機能測定解析ソフトCAA-2（ニデック）がインストールされたパーソナルコンピュータに接続されたARK560Aにて測定した．HFCは，オートレフケラトメータで得られた屈折度を基準に，視標位置＋0.5.C.3.0Dを0.5D間隔でC8段階にステップ状に切り換えて，各ステップにおける視標を注視した際に生じる調節応答波形を計測したものである13）．計測された値は，AA-2により解析され，各測定位置におけるCHFC，0.C.0.75Dまでの調節状態におけるCHFCの平均値であるCHFC1，C.1.C.3Dまでの調節状態におけるCHFCの平均値であるCHFC2，HFCの総平均，およびCrangeCofaccommodationなどがCFk-mapとともに表示される（図2）．また，通常，視標の最遠点からの近方移動によ図1研究スケジュール図2Fk.mapと測定値りCHFCはいったん上昇し，極大値を示した後にわずかに減少し，調節安静位付近で極小値を示す9）．この極小値がもたらす屈折度と雲霧状態における屈折値の平均が近似した値を呈することから，HFCの極小値は調節安静位におけるCHFCであることが示唆されている8）．以上のことから，本研究においては，調節微動測定にて視標位置C2Cm.50Ccm間における最小CHFC値を示した視標位置を調節安静位とし，負荷前の調節安静位でのCHFC値をCHFCmin（たとえば，負荷前検査において視標距離C2Cmで最小CHFC値を示した場合，視標位置C2CmのCHFC値をCHFCmin値とする）として，評価指標とした．自覚症状は，症状がない状態をC0（左端），症状が一番強い状態をC10（右端）と規定したC100Cmmの長さの線分上に被験者自身が縦線をマークするCVAS（visualCanaloguescale）を用いた．各検査時にはそれまでに記載したマークを被験者自身が確認したうえでマークすることとし，左端からマークまでの距離（mm）を自覚症状のスコア値とした．他覚所見（HFCmin）と自覚症状（VAS）の相関検討には，負荷後と安静①，安静②後の変化量を用いた．有害事象は，被験者の訴えがあった際に主治医が確認することとした．なお，本研究は日本医科大学病院薬物治験審査委員会の承認後，UniversityCHospitalCMedicalCInformationCNetwork（https://center.umin.ac.jp）に登録のうえ，実施した（UMIN000029611）．また，本研究の実施にあたり千寿製薬の資金提供を受けた．CII統.計.解.析被験薬間の比較はCWelchのCt検定，被験薬内の比較はCpairedt検定を行い，HFCmin値とCVASの変化量はCPeasonの相関を検討した．なお，有意水準は両側C0.05とし，統計解析にはCSASCstatisticalsoftware（versionC9.4CforCWin-dows,SASInstituteInc.）を使用した．C本研究は，参加者C23名のうち，負荷後にCHFC1値がC50未満または上昇しなかった症例（5例），初診時にCBUTがC5秒未満であった症例（2例），6D以上の強度近視（3例），他覚所見で調節緊張を疑われた症例（3例）を除外したC10症例を対象とした．対象者の背景は表1に示すとおりで，イブジラスト点眼液群C4例（すべて男性），人工涙液群C6例（男性C3例，女性C3例）の計C10例であった．来院時における矯正視表1被験者背景イブジラスト人工涙液負荷前負荷後安静①後安静②後イブジラスト点眼液群人工涙液群症例数C4C6性別男性C4C3女性C0C3矯正視力（logMAR）C.0.08±0.00C.0.08±0.00屈折値C.2.66±2.08C.3.42±1.46乱視度数C0.56±0.80C0.83±0.83角膜所見CA0D0C3C1CA1D1C1C5BUT検査C5.0±0.0C5.2±0.4C0.00－1.00－2.00屈折値（D）－2.76－2.91－2.83－3.00－3.48－3.42－3.49－3.52－4.00－5.00－6.00図3屈折値の推移と比較イブジラスト人工涙液3.00HFCminの変化量の比較においては，負荷後と安静①後C2.50との変化量（イブジラスト点眼液群：C.3.96±3.76，人工涙2.152.012.072.012.07＊1.592.10＊1.98調節応答量（D）液群：7.10C±5.33）ならびに負荷後と安静②後との変化量（イブジラスト点眼液群：C.5.26±5.93，人工涙液群：4.61C±5.22）において，イブジラスト点眼液群は，人工涙液群と比2.001.501.00較して有意に減少した（p＝0.005，0.036）（図6）．0.500.00負荷前負荷後安静①後安静②後＊：p＜0.05図4調節応答量の推移と比較ARK560Aで測定されたCrangeofaccommodationの値．力，屈折値，乱視度数，BUT値に被験群間で有意な差はなく，角膜所見においても角膜上皮障害が重症である症例はなかった．なお，本研究の参加者は，全員が日本医科大学医学部在学中のC5年生であった．屈折値は，来院時から安静②後まで両群ともに有意な変化はみられなかった（図3）．一方，調節応答量は，イブジラスト点眼液群では負荷前から安静②後までの間に有意な変化はみられなかったが，人工涙液群では負荷前と比較して負荷後に有意に調節力が低下（負荷前：2.07C±0.40D，負荷後：1.59C±0.52D，p＝0.036）し，安静②後にかけて有意に調節力は回復した（安静②後：1.98C±0.57D，p＝0.014）（図4）．HFCminの推移は図5に示すとおりで，全症例においては，負荷前と比較して安静①後に有意に上昇した（負荷前：C49.23±4.36，安静①後：54.62C±5.93，p＝0.016）．また，人工涙液群においては，負荷前と比較して安静①後および安静②後（負荷前：49.33C±5.62，安静①後：57.04C±6.61，安静②後：54.55C±8.46，p＝0.024，0.039），負荷後と比較して安静①後に有意に上昇した（負荷後：49.94C±5.48，Cp＝0.022）．VASの全症例における推移は，負荷前：19.1C±18.7，負荷後：45.8C±17.8，安静①後：22.8C±19.1，安静②後：12.0C±11.8であり，負荷前から負荷後に有意に上昇し（p＜0.001），その後安静②後にかけて有意にスコア値が減少した（負荷後Cvs安静①後，安静②後ともにp＜0.01，安静①後Cvs安静②後：p＝0.023）（図7a）．また，被験群間のCVASの推移は，イブジラスト点眼液群においては，負荷前：21.8C±20.1，負荷後：54.5C±19.0，安静①後：26.8C±22.3，安静②後：14.0C±13.5（図7b），人工涙液群では，負荷前：17.3C±19.4，負荷後：40.0C±15.8，安静①後：20.2C±18.4，安静②：C10.7±11.7であり（図7c），負荷前から負荷後に有意に数値が上昇（イブジラスト点眼液群：p＝0.021，人工涙液群：p＝0.013）し，負荷後から安静①後（イブジラスト点眼液群：Cp＝0.018，人工涙液群：p＜0.001），安静②後（イブジラスト点眼液群：p＝0.024，人工涙液群：p＜0.001）にかけて有意に減少したが，負荷後から安静②後までのCVASの変化量の比較においては，両群間に有意な差を認めなかった（図8）．3D画像視聴により近点が延長される報告がある14）ため，本研究においても負荷による調節安静位の延長や短縮といった調節安静位の移動について検討した．負荷前と比較して負荷後の調節安静位が近方に移動した症例を近視化症例，遠方に移動した症例を遠視化症例，移動しなかった症例を変化なし症例と定義したところ，表2に示したとおり，近視化症例はC3例（イブジラスト点眼液群：2例，人工涙液群：1例），遠視化症例はC2例（すべてイブジラスト点眼液群），変化なa：全症例b：イブジラストc：人工涙液707060605050調節微動（HFCmin）54.9450.9949.094049.68302010調節微動（HFCmin）49.9454.554049.3330＊＊20＊100負荷前負荷後安静①後安静②後0負荷前負荷後安静①後安静②後負荷前負荷後安静①後安静②後＊：p＜0.05図5HFCminの推移イブジラスト■人工涙液151050－5－10－15安静①後-負荷後安静②後-負荷後＊：p＜0.05図6HFCminの変化量の比較a：全症例b：イブジラストc：人工涙液100＊＊100＊＊100＊＊調節微動（HFCmin）の変化量21.854.5＊26.814.09090スコア値（mm）4030208070605040302080706050403020100負荷前負荷後安静①後安静②後負荷前負荷後安静①後安静②後負荷前負荷後安静①後安静②後＊：p＜0.05図7VASの推移し症例はC5例（すべて人工涙液群）であった．イブジラスト静①後以降に調節安静位が近方もしくは遠方に移動したが，点眼液群で近視化したC2症例は，安静①後以降，調節安静位1症例は負荷前から安静②後を通して調節安静位は移動しなが負荷前と同じ位置に戻った．人工涙液群では，5症例で安かった．イブジラスト■人工涙液0.0－10.0安静①後-負荷後安静②後-負荷後スコア変化量（mm）－20.0－30.0－40.0－50.0－60.0－70.0＊：p＜0.05図8VASの変化量の推移表2各検査時における調節安静位被験薬症例負荷前負荷後安静①後安静②後イブジラスト点眼液C1C2C3C4C2CmC1CmC1CmC2CmC1CmC2CmC2CmC1CmC2CmC67CcmC1CmC2CmC2CmC2CmC67CcmC2Cm人工涙液C1C2C3C4C5C6C2CmC1CmC2CmC2CmC2CmC2CmC2CmC67CcmC2CmC2CmC2CmC2CmC1CmC1CmC1CmC1CmC2CmC1CmC1CmC2CmC1CmC1CmC2CmC67Ccm調節安静位：各検査時の庁瀬微動測定時において，2Cm.50Ccm間の最小CHFCを記録した指標位置．a：近視化（n＝3）b：遠視化（n＝2）c：変化なし（n＝5）80707047.6156.8251.8255.1049.0148.44＊57.43＊＊52.4950.6854.5251.8051.1370605040302010調節微動（HFCmin）調節微動（HFCmin）調節微動（HFCmin）6050403020106050403020100負荷前負荷後安静①後安静②後0負荷前負荷後安静①後安静②後負荷前負荷後安静①後安静②後＊：p＜0.05図9調節安静位の変化とHFCminの推移a：近視化（調節安静位が負荷前と比較して負荷終了時に近方へ移行した症例）Cb：遠視化（調節安静位が負荷前と比較して負荷終了時に遠方へ移動した症例）Cc：変化なし（調節安静位が負荷前と比較して負荷終了時に変化しなかった症例）図9に示したとおり，調節安静位の移動別のCHFCminは，安静①後：51.82C±2.78，安静②後：55.10C±6.54，変化なし近視化症例では，負荷前：50.68C±1.11，負荷後：54.52C±症例では，負荷前：49.01C±6.22，負荷後：48.44C±4.55，安4.83，安静①後：51.80C±2.87，安静②後：51.13C±12.31，遠静①後：57.43C±7.31，安静②後：52.49C±7.59であり，変化視化症例では，負荷前：47.61C±1.52，負荷後：56.82C±0.77，なし症例において負荷前と安静①後および安静②後，負荷後8080＊57.720.727.37.0＊＊19.637.6＊17.811.0スコア値（mm）スコア値（mm）706050706050101000負荷前負荷後安静①後安息②後負荷前負荷後安静①後安静②後負荷前負荷後安静①後安静②後＊：p＜0.05図10調節安静位の変化とVASの推移a：近視化（調節安静位が負荷前と比較して負荷終了時に近方へ移行した症例）Cb：遠視化（調節安静位が負荷前と比較して負荷終了時に遠方へ移動した症例）Cc：変化なし（調節安静位が負荷前と比較して負荷終了時に変化しなかった症例）と安静①後に有意に上昇した（それぞれCp＝0.041，0.016，C00.003）．－10調節安静位の移動別のCVASの推移は図10に示したとお－20りであり，近視化症例では負荷前：20.7C±25.4，負荷後：ΔVAS（mm）57.7±10.7，安静①後：27.3C±19.4，安静②後：7.0C±1.7（図10a），遠視化症例では，負荷前：15.5C±9.2，負荷後：48.5±27.6，安静①後：28.5C±27.6，安静②後：22.0C±17.0（図－30－4010b），変化なし症例では，負荷前：19.6C±20.7，負荷後：－5037.6±16.4，安静①後：17.8C±19.5，安静②後：11.0C±13.1（図10c）であり，近視化症例および変化なし症例において，負荷前と比較して負荷後には有意に上昇し（p＝0.049，0.017），近視化症例における負荷後と安静②後，変化なし症例の負荷後と安静①後および安静②後とで有意に減少した（それぞれCp＝0.017，＜0.001，＜0.001）．HFCminとCVASの相関は図11に示すとおり，負荷後と安静②後との変化量において有意な相関を認めた（r＝0.653，p＝0.041）．なお，本研究において有害事象の発現は認められなかった．CIV考按イブジラスト点眼液群において，負荷後から安静①後および安静②後のCHFCminの変化量は，人工涙液群と比較して有意に減少したことから，イブジラスト点眼液による調節微動の軽減効果が示唆された．イブジラスト点眼液群のCHFCminは，負荷後に最高値を示し，以降安静②後にかけて減少した．イブジラストは，ホスホジエステラーゼ（PDE）を阻害15）し，環状アデノシン・1リン酸（cyclicCadenosinmonophosphate：cAMP）の活性を維持することで毛様体筋を弛緩させる12）と考えられている．また，ウサギへのイブジラスト点眼液単回投与試験で－60r＝0.653p＝0.041－70－15.00－10.00－5.000.005.0010.0015.00ΔHFCmin図11ΔVASとΔHFCminの相関（負荷後と安静②後の変化量）は，10分後に虹彩・毛様体への移行濃度がC881Cng/gと最高濃度を示し，以降は漸減し，30分後でC358Cng/g，60分後で106Cng/gであった16）．PDEに対するイブジラストのC50％阻害濃度（ICC50）の値はC110Cng/mlである12）ことから，その効力は約C60分間持続すると考えられる．負荷後から安静②後までの時間が約C40分であったことから，イブジラスト点眼液が虹彩・毛様体筋に直接作用することによりCPDEを阻害し，毛様体筋弛緩作用を発現した結果，調節微動を軽減したものと考えられた．一方，人工涙液群は，負荷前に比べ負荷後にはCHFCminの変化がなかったが，そのときC6例中C5例で調節安静位の変化もなかった．その後，安静①後ではC6例中C4例，安静②後ではC6例中C5例で調節安静に変化が生じており，HFCminも上昇していることから，何らかの理由により調節安静位の変化が遅れたため，眼疲労の出現時期が遅れたものと推察された．しかし，点眼や安静によってもCHFCminを減少させることができなかったことから，人工涙液の点眼による角膜表面の安定化だけでは毛様体筋に対する影響がないことが示唆された．調節安静位の遠視化については，3D画像の視聴により調節と輻湊の不一致が生じ，調節努力により近点が延長したという報告14）や，間欠性外斜位患者では輻湊や調節により多くの負荷が生じるという報告17）があることから，本研究においてもこれらの要因によってCHFCminが上昇したものと推察される．また，近視化した症例では，疲労のために調節安静位が近方へ移動した結果，毛様体筋における神経支配が副交感神経有意になり，毛様体筋が収縮し，HFCminが上昇したと考えられた．しかしながら，調節安静位が移動しなかった症例の説明については今後の課題である．HFCminとCVASとの間では，負荷後と安静②後との変化量において相関が認められたことから，HFCminは自覚症状を反映するのに有用であることが示唆された．なお，屈折値については両被験薬群と負荷前から安静②後まで変化を示さなかった．また，人工涙液群において，調節応答が負荷後に有意に低下したが，6例中C5例で調節安静位の変化がなかったことや負荷前に比べ負荷後のCHFCminの変化がなかったことから，臨床的に影響を及ぼす変化でないと思われた．以上のことから，両被験薬投与による屈折値や調節応答量に影響はなかったと考えられた．以上，イブジラスト点眼液は，調節性眼精疲労に対して有用な薬剤であると考えられるが，本研究での症例数が少なかったこと，調節安静位が移動しない要因を明確にできなかったことなどの課題が認められたことから，さらなる検証が必要である．文献1）不二門尚：眼精疲労に対する新しい対処法．あたらしい眼科27：763-769,C20102）鈴村昭弘：主訴からする眼精疲労の診断．眼精疲労（三島済一編），眼科CMOOK23，p.1-9，金原出版，19853）梶田雅義：眼精疲労に対する眼鏡処方．あたらしい眼科C19：149-154,C20024）三輪隆：調節安静位は眼の安静位か．視覚の科学C16：C114-119,C19955）三輪隆，所敬：調節安静位と屈折度の関係．日眼会誌93：727-732,C19896）MiwaCT,CTokoroT：AsthenopiaCandCtheCdarkCfocusCofCaccommodation.OptomVisSciC71：377-380,C19947）中村葉，中島伸子，小室青ほか：調節安静位の調節変動量測定における負荷調節レフCARK-1sの有用性について．視覚の科学37：93-97,C20168）梶田雅義：調節応答と微動．眼科40：169-177,C19989）梶田雅義，伊藤由美子，佐藤浩之ほか：調節微動による調節安静位の検出．日眼会誌C101：413-416,C199710）國重智之，高橋永幸，吉野健一ほか：0.01％イブジラスト点眼液とC0.02％シアノコバラミン点眼液の調節性眼精疲労に対する有効性と安全性の比較．あたらしい眼科C36：C1462-1470,C201911）梶田雅義，末信敏秀，高橋仁也ほか：調節安静位における調節微動の変化を指標としたCVDT作業による眼の疲労度の評価．あたらしい眼科37：363-369,C202012）井坂光良：イブジラスのウサギ摘出毛様体平滑筋におけるカルバコール誘発収縮に対する作用．医学と薬学C60：733-734,C200813）梶田雅義：調節機能測定ソフトウェアCAA-2の臨床応用．あたらしい眼科33：467-476,C201614）難波哲子，小林泰子，田淵昭雄ほか：3D映像視聴による視機能と眼精疲労の検討．眼臨紀6：10-16,C201315）GibsonCLC,CHastingsCSF,CMcPheeCICetal：TheCinhibitoryCpro.leCofCIbudilastCagainstCtheChumanCphosphodiesteraseCenzymeCfamily.CEurCJCPhamacolC24：538（1-3）：39-42,C200616）小室正勝，堀田恵，堀弥ほか：イブジラスト点眼液の体内動態（I）．あたらしい眼科12：1445-1448,C199517）藤井千晶，岸本典子，大月洋：間欠性外斜視におけるプリズムアダプテーション前後の調節微動高周波成分出現頻度．日視能訓練士協誌41：77-82,C2012

0.01％イブジラスト点眼液と0.02％シアノコバラミン点眼液の調節性眼精疲労に対する有効性と安全性の比較

admin — Fri, 29 Nov 2019 15:25:12 +0000

《原著》あたらしい眼科36（11）：1462.1470，2019c0.01％イブジラスト点眼液と0.02％シアノコバラミン点眼液の調節性眼精疲労に対する有効性と安全性の比較國重智之＊1高橋永幸＊2吉野健一＊3高橋浩＊1＊1日本医科大学眼科＊2秋田県厚生農業協同組合連合会大曲厚生医療センター眼科＊3吉野眼科クリニックComparisonoftheE.cacyandSafetyof0.01％IbudilastOphthalmicSolutionand0.02％CyanocobalaminOphthalmicSolutionfortheTeatmentofAccommodativeAsthenopiaTomoyukiKunishige1）,HisatomoTakahashi2）,KenichiYoshino3）andHiroshiTakahashi1）1）DepartmentofOphthalmology,CNipponMedicalSchool,2）3）YoshinoEyeClinicCDepartmentofOphthalmology,OmagariKoseiMedicalCenter,目的：0.01％イブジラスト点眼液およびC0.02％シアノコバラミン点眼液の調節性眼精疲労に対する有効性と安全性を比較した．対象および方法：眼精疲労を自覚する外来患者C18名を対象とした．他覚所見は，投与前，投与C2週後およびC4週後に調節微動の高周波成分の発現頻度（highfrequencycomponent：HFC）を測定した．自覚症状は，投与前と投与C4週後に「眼が疲れる」「眼が重い」「物がぼやける」および「眼が乾く」について調査した．結果：IT眼症の指標であるCHFC67Ccm値およびCHFC1Cm値において両群間に有意な差はなかったが，0.01％イブジラスト点眼液群において，HFC67Ccm値は投与C2週後（p＝0.035）に，HFC1Cm値は投与C2週後またはC4週後（それぞれCp＝0.046，p＝0.044）に有意な低下が認められた．自覚症状は，両群とも「眼が疲れる」や「眼が乾く」の項目で投与C4週後に改善した．また，0.01％イブジラスト点眼液群でC1例霧視がみられたが，投与中止により改善した．CPurpose：Tocomparethee.cacyandsafetyof0.01％ibudilastophthalmicsolutionand0.02％cyanocobala-minophthalmicsolutionforthetreatmentofaccommodativeasthenopia.Methods：Thisstudyinvolved18patientswithasthenopiawhoweretreatedwitheither0.01％ibudilastophthalmicsolutionor0.02％cyanocobalaminoph-thalmicCsolution.CForCtheCobjectiveCscale,ChighCfrequencycomponents（HFC）inCciliaryCaccommodativeCmicro.uctuationwasmeasuredatpre-administrationandat2and4weekspostadministrationof0.01％ibudilastophthalmicCsolutionCand0.02％CcyanocobalaminCophthalmicCsolution.CFourCsymptomsCwereCinvestigatedCatCpre-administrationandat4weekspostadministration.Results：Therewasnosigni.cantdi.erencebetweenthedrugsinCHFCC67CcmCandCHFCC1Cm.CHowever,CinCthe0.01％CibudilastCophthalmicCsolutionCgroup,CthereCwasCaCsigni.cantCdecreaseinHFC67Ccmvaluesat2weekspostadministration,andinHFC1Cmvaluesat2weeksor4weeksafteradministration.CBlurredCvisionCoccurredCinC1CpatientCinCtheCibudilastCophthalmicCsolutionCgroup,CyetCtheCsymptomCimprovedCafterCtheCdiscontinuationCofCadministration.CConclusion：OurC.ndingsCshowCthatCboth0.01％CibudilastCophthalmicCsolutionCand0.02％CcyanocobalaminCophthalmicCsolutionCareCsafeCandCe.ectiveCforCtheCtreatmentCofCaccommodativeasthenopia.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（11）：1462.1470,C2019〕Keywords：イブジラスト，シアノコバラミン，調節性眼精疲労，IT眼症，HFC．ibudilast,cyanocobalamin,ac-commodativeasthenopia,ITophthalmopathy,HFC.Cはじめに器要因，内環境要因・心的要因にC3分類1）されている．眼精疲労は，眼の病的疲労であり，休息によっても容易に近年においては，近方作業の繰り返しによる刺激によって回復しないのが特徴で，発症要因としては，外環境要因，視引き起こされる調節性眼精疲労に加え，身体的疲労，精神的〔別刷請求先〕國重智之：〒113-8602東京都文京区千駄木C1-1-5日本医科大学眼科Reprintrequests：TomoyukiKunishige,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,1-1-5,Sendagi,Bunkyo-ku,Tokyo113-8602,JAPANC1462（120）疲労を呈する症候群としてCIT眼症（IT：informationtech-nology）が定義されるに至った2）．また，パソコンをはじめとする端末表示装置（visualCdisplayterminal：VDT）の普及に伴い，VDT作業によるドライアイ患者の増加と眼精疲労との関係についても報告3,4）されるようになった．とくに，涙液量に異常はなく角膜上皮障害もほとんどないものの，涙液層破壊時間（breakuptime：BUT）が極端に短いCBUT短縮型ドライアイ5）は，強い不定愁訴を自覚する．すなわち，恒常的に物がぼやけて揺らいだ状態を自覚することを特徴とし，この霧視や歪みが眼の調節機能に負荷を加え続ける結果，強い眼精疲労を起こし，肩こり，頭痛といった全身症状を伴う6）ことから，IT眼症に抱合したものとしてとらえられている7）．眼精疲労は自覚症状に個人差があり，環境因子に左右されることが多い疾患であるため，再現性が高い他覚的な評価はむずかしいとされてきたが，Campbellら8）が赤外線オプトメータを用いて，毛様体の調節振動における約C2CHzの周波数成分の存在を明らかにして以来，その解析方法に関する研究がなされてきた．近年においては，オートレフケラトメータを用いて，毛様体の揺らぎ（調節微動）のうち，その高周波成分の発現頻度（highCfrequencyCcomponent：HFC）を測定可能としたソフトウエアの登場により，調節性眼精疲労の疲労度を客観的に評価できる可能性が示された9,10）．一方，眼精疲労に対する治療薬としては，1967年にC0.02％シアノコバラミン（ビタミンCBC12）点眼液（サンコバCR点眼液C0.02％）（以下，シアノコバラミン点眼液）が調節性眼精疲労における調節微動の改善薬として承認されており，シアノコバラミン点眼液で改善が認められない強い自覚症状を訴える患者に対しては，調節緊張（毛様体筋の異常緊張）を緩和する目的で，トロピカミドC0.4％点眼液やシクロペントラート塩酸塩1％点眼液などが使用されているが，調節麻痺や散瞳を生じるため，その使用は限定的である．イブジラストは，喘息や脳血管障害の治療薬としてカプセル剤がC1989年に上市され，全身に対する安全性が確認されている薬剤である．また，イブジラストの眼局所への応用としては，アレルギー性結膜炎を効能としてC0.01％イブジラスト点眼液（ケタスCR点眼液C0.01％）（以下，イブジラスト点眼液）がC2000年に上市されている．このようななか，イブジラストが毛様体筋に対する調節麻酔作用や散瞳・縮瞳作用を示すことなく，毛様体筋の異常緊張に対する弛緩作用を示すことが報告11）され，調節性眼精疲労に対する治療選択肢となりうる可能性が示唆された．そこで今回筆者らは，調節性眼精疲労に対するイブジラスト点眼液の有効性および安全性について検討した．I対象および方法本研究は，2014年C7月.2016年C2月末に日本医科大学眼科および吉野眼科クリニック（東京）を受診した眼精疲労を自覚した患者のうち，文書により研究への参加に同意し，①20歳以上C40歳未満の外来患者，②イブジラストおよびシアノコバラミンにアレルギーの既往がない患者，③視標に対して調節が可能である患者，④涙点プラグを装着していない患者，⑤眼位異常，ドライアイ以外の眼炎症（眼アレルギーを含む），眼感染症，緑内障および糖尿病を有していない患者，⑥角膜に中等度以上の上皮障害がない患者，⑦屈折矯正手術および白内障手術の既往がない患者，⑧C3カ月以内に眼科的手術を受けていない患者，⑨ドライアイであって点眼治療をしても眼精疲労の症状が改善しない患者を対象とした．本研究は，主治医側が遮閉されている単遮閉比較試験として実施した．即ち，被験薬であるイブジラスト点眼液もしくはシアノコバラミン点眼液は，無作為に割付し，外観からは識別不能である小箱に封入・封緘後，来院順に投薬し，1回1滴，1日C4回（朝，昼，夕および就寝前）4週間点眼することとした．観察項目は，患者背景（年齢，性別，おもな合併症，併用薬剤），屈折および調節力（視力，等価球面度数，調節応答量），他覚所見（調節微動），角膜所見，涙液検査（BUT，涙液分泌量検査），自覚症状，点眼状況および有害事象とした（表1）．角膜所見は，フルオレセイン染色後の角膜上皮所見を細隙灯顕微鏡下で観察し，AD分類にてCA0D0を異常なし，それ以外を異常ありとして判定した．また，BUTは，角膜表層に均一に広がった涙液層の一部にドライスポットが現れるまでの時間をC3回測定した平均値とし，涙液分泌量はSchirmer1法により測定した．屈折力は裸眼視力および等価球面度数，調節力は調節近点と調節遠点との差より算出された調節応答量とし，等価球面度数および調節応答量の測定には，乱視矯正付きオートレフケラトメーターCARK560A（ニデック）を使用した．調節微動は，調節微動解析ソフトAA2（ニデック）がインストールされたパーソナルコンピューターに接続されたCARK560AにてCHFC値を測定した．自覚症状は，眼精疲労の主症状である「眼が疲れる」「眼が重い」「物がぼやける」および「眼が乾く」の表現型について，過去に経験した一番強い症状をC10とした際の現状の強さを数値（スコア値）化して調査した．点眼状況は問診により確認し，有害事象は定期観察時に加え，患者の訴えがあった際に主治医が確認することとした．主要評価は，測定されたCHFC値のうち，調節性眼精疲労の指標とされるCHFC1値（調節安静位付近：調節度C±0Dから.0.75DのCHFC値の平均値），IT眼症の指標とされるCHFC67Ccm値およびCHFC1Cm値10）の投与C2週後およびC4週後と投与開始前との変化量を群間比較した．副次評価は，上記各CHFC値における投与C2週後およびC4週後と投与開始前の被験薬内の比較，自覚症状における投与4週後と投与開始前の変化量の群間比較および投与C4週後と投与開始前の被験薬内の比較，および各CHFC値と自覚症状の投与C4週後と投与開始前の変化量の相関とした．なお，本研究は，日本医科大学および吉野眼科クリニックの多施設共同研究として，日本医科大学病院薬物治験審査委員会の承認後，UniversityCHospitalCMedicalCInformationNetwork（https://center.umin.ac.jp）に登録のうえ，実施した（UMIN000014695）．なお，本研究の実施にあたり，千表1観察スケジュールおよび観察項目初診時投与C2週後投与C4週後許容範囲C.±2日C±3日同意取得〇C..患者背景〇C..視力〇〇〇等価球面度数〇〇〇調節応答〇〇〇調節微動〇〇〇角膜所見〇C.〇CBUT〇C.〇涙液分泌量検査（Schirmer1法）〇C.〇自覚症状（アンケート）〇C.〇点眼状況C.〇〇有害事象C.〇〇寿製薬の資金提供を受けた．CII統.計.解.析本研究は探索的研究であることから，被験薬が投与された全症例のうち中止症例を除く集団（intenttotreat：ITT）と，ITTから観察間隔や年齢などプロトコールに準拠していない症例を除いた集団（perprotocolset：PPS）のC2集団で検討することとした．統計解析は，ITTおよびCPPSともに，群間の比較はCWelchのCt検定，群内の比較はCpairedt検定，他覚所見と自覚症状の相関はCPearsonの積率相関を用い，有意水準はいずれも0.05とした．なお，統計解析ソフトウェアは，JMP13.2.1（SASInstituteJapan）を使用した．CIII結果1.背景因子および観察期間表2に示したとおり，ITTの評価対象症例は，霧視を訴えたため投与を中止したC1例を除いた男性C4例，女性C14例，平均年齢C26.5C±7.8歳のC18例であり，PPSは，ITT対象症例から観察日の許容範囲を逸脱したC3例，ドライアイに対する治療経過がなかったC1例および年齢が選択基準外であった1例の計C5例を除いた男性C4例，女性C9例，平均年齢C23.8C±4.7歳のC13例であった．ITTおよびCPPSにおける投与開始前と投与C2週後およびC4週後の観察期間は，ITTでそれぞれC14.7C±1.7日およびC29.7C±2.7日，PPSでそれぞれC14.4C±0.9日およびC28.7C±1.3日であった．全身合併症は，Base-dow病C1例（ITTのみ）および突発性難聴C1例，眼合併症としてドライアイがC1例であった．また，併用薬として，ヒアレインC0.1％点眼液とソフトサンティアが各C1例に投与され表2症例背景イブジラスト点眼液群シアノコバラミン点眼液群合計CITTCPPSCITTCPPSCITTCPPS性別男性C0C0C4C4C4C4女性C8C5C6C4C14C9合計C8C5C10C8C18C13年齢（歳）C27.4±10.3C22.2±4.7C25.8±5.6C24.9±5.7C26.5±7.8C23.8±4.7観察期間（日）投与開始前.投与C2週後C15.3±2.4C14.6±0.9C14.2±0.8C14.3±0.9C14.7±1.7C14.4±0.9投与開始前.投与C4週後C30.1±3.2C28.6±1.3C29.3±2.4C28.8±1.4C29.7±2.7C28.7±1.3眼合併症ドライアイ（1）C..全身合併症C.＊Basedow病（1）突発性難聴（1）C.併用薬ヒアレインC0.1％点眼液（1）ソフトサンティア（1）C.カッコ内の数字は症例数．＊：ITTのみ．表3涙液検査・角膜所見a.BUTCITTCPPS投与開始前（秒）投与C4週後（秒）CPairedtCtestCWelcht-test投与開始前（秒）投与C4週後（秒）CPairedtCtestCWelcht-testイブジラスト点眼液群C6.1±1.8C6.0±0.8Cp＝0.785Cp＝0.864C5.5±1.0C6.1±0.8Cp＝0.212Cp＝0.163シアノコバラミン点眼液群C6.8±1.6C6.0±0.8Cp＝0.504C7.0±1.6C6.3±0.7Cp＝0.510b.Schirmer試験ITTCPPS投与開始前（mm）投与C4週後（mm）CPairedtCtestCWelcht-test投与開始前（mm）投与C4週後（mm）CPairedtCtestCWelcht-testイブジラスト点眼液群C15.4±6.3C18.6±10.2Cp＝0.786Cp＝0.500C15.2±3.0C17.8±0.1Cp＝0.548Cp＝0.072シアノコバラミン点眼液群C12.6±4.2C11.2±3.5C＊Cp＝0.04211.9±4.6C10.7±3.8Cp＝0.156＊：p＜0.05．Cc.角膜所見ITTCPPS投与開始前投与C4週後投与開始前投与C4週後イブジラスト点眼液群異常ありC0C1C0C1異常なしC8C7C5C4シアノコバラミン点眼液群異常ありC1C1C1C1異常なしC9C9C7C7a：BUTは，角膜表層に均一に広がった涙液層の一部にドライスポットが現れるまでの時間をC3回測定し，その平均値．b：Schirmer試験はCSchirmer1法にて実施．c：角膜所見はAD分類にて評価し，A0D0以外は異常所見ありで評価．ITTPPSイブジラストシアノコバラミンイブジラストシアノコバラミン1.61.61.41.41.21.21.01.00.8裸眼視力0.80.880.880.880.810.800.810.60.60.490.430.390.380.340.40.300.40.20.20.00.0－0.2－0.2－0.4－0.4投与開始前投与2週後投与4週後投与開始前投与2週後投与4週後図1裸眼視力の推移裸眼視力：logMAR視力に換算．CITTPPSイブジラストシノコバラミンイブジラストシノコバラミン2.02.0等価球面度数（D）1.00.01.00.0－1.27－1.36－1.24－3.38－3.43－3.53－1.0－1.0－2.0－2.0－3.0－3.0－4.0－4.0調節応答量（D）－5.0－5.0－6.0－6.0－7.0－7.0投与開始前投与2週後投与4週後投与開始前投与2週後投与4週後図2等価球面度数ITTPPSイブジラストシノコバラミンイブジラストシノコバラミン4.04.03.53.53.03.02.52.52.01.51.01.00.50.50.0投与開始前投与2週後投与4週後投与開始前投与2週後投与4週後0.0図3調節応答量ARK560Aで測定された調節近点と調節遠点との差より算出した．等価球面度数（D）裸眼視力調節応答量（D）ていた（表2）．C2.涙液検査と角膜所見投与前および投与C4週後のCBUTは，ITTおよびCPPSともに群間および群内で有意な差はなかった（表3a）．一方，投与前および投与C4週後のCSchirmer試験は，PPSでは群間および群内で有意な差はなかったが，ITTにおいて群間はシアノコバラミン点眼液群で投与C4週後に有意に減少した（p＝0.042）（表3b）．角膜所見については，イブジラスト点眼液群で投与C4週後にC1例に異常所見（ADスコア：A1D1）を認めたが，シアノコバラミン点眼液群では，投与開始前と投与C4週後で変化はなかった（表3c）．C3.屈折および調節力裸眼視力（LogMAR），等価球面度数，調節応答量は，ITTおよびCPPSともに被験薬内において投与開始以降に有意な変化はなかった（図1～3）．C4.他.覚.所.見表4に示したとおり，各CHFC値の投与C2週後およびC4週後と投与開始前の変化量に両群間で有意差はなかった．一方，イブジラスト点眼液群のCHFC1m値は投与開始前と比較して投与C2週後およびC4週後に有意に減少した（ITT：p＝0.046，0.044，PPS：p＝0.044，0.010）．また，HFC67cm値では，投与開始前と比較して，イブジラスト点眼液群では投与C2週後（ITT：p＝0.035）に，シアノコバラミン点眼液群では投与C4週後（ITT：p＝0.020，PPS：p＝0.015）に有意に減少したが，HFC1値は，投与開始前と比較して投与C2週後およびC4週後に被験薬内に有意な変化を認めなかった．C5.自覚症状のスコア値推移表5に示したとおり，自覚症状のすべての項目において，投与C4週後と投与開始前の変化量に両群間で有意差を認めなかったが，「眼が疲れる」と「眼が乾く」において，両薬剤とも投与C4週後に有意にスコア値が減少した（「眼が疲れる」イブジラスト点眼液群CITT：p＝0.018，シアノコバラミン点眼液群CITT：p＝0.022，PPS：p＝0.018，「眼が乾く」イブジラスト点眼液群CITT：p＝0.048，シアノコバラミン点眼液群CITT：p＝0.027）．また，「物がぼやける」において，シアノコバラミン点眼液群は投与C4週後にスコア値が有意に減少した（PPS：p＝0.049）．C6.他覚所見と自覚症状の相関各CHFC値と自覚症状の変化量の関係性については，全症例を対象として検討した．その結果，HFC1m値と「眼が重い」（ITT：r＝0.549，p＝0.022）および「眼が乾く」（PPS：Cr＝0.580，p＝0.038）との間に相関関係が認められた（表6）．C7.有.害.事.象イブジラスト点眼液群のC1例で「霧視」を認めたため投与を中止したが，投与中止後に症状は消失した．同じく，イブジラスト点眼液群のC1例で投与C4週後にCADスコア上昇を表4HFC値の推移と変化量投与開始前投与C2週後投与C4週後投与C2週後-投与開始前投与C4週後-投与開始前変化量CPaired-tCtestCWelcht-test変化量CPaired-tCtestCWelcht-testCITTHFC1m値イブジラスト点眼液群C64.27±4.21C58.86±6.08C57.11±7.69C.5.42±6.34Cp＝0.046＊p＝0.206C.7.17±8.25Cp＝0.044＊Cp＝0.230シアノコバラミン点眼液群C62.84±5.52C62.40±6.85C60.22±6.31C.0.44±9.03Cp＝0.881C.2.62±7.20Cp＝0.279HFC67cm値イブジラスト点眼液群C67.14±5.64C60.02±7.46C61.55±7.75C.7.12±7.70Cp＝0.035＊Cp＝0.209C.5.59±7.29Cp＝0.067Cp＝0.816シアノコバラミン点眼液群C67.46±5.39C65.12±8.58C62.58±7.01C.2.34±7.69Cp＝0.360C.4.88±5.49Cp＝0.020＊HFC1値イブジラスト点眼液群C53.67±6.39C51.00±4.66C52.17±3.29C.2.67±8.20Cp＝0.388Cp＝0.501C.1.50±7.68Cp＝0.599Cp＝0.976シアノコバラミン点眼液群C51.96±6.09C51.49±4.40C50.37±6.73C.0.47±5.27Cp＝0.784C.1.59±5.87Cp＝0.412CPPSHFC1m値イブジラスト点眼液群C65.47±2.60C60.81±4.47C58.43±4.32C.4.66±3.59Cp＝0.044＊Cp＝0.416C.7.04±3.38Cp＝0.010＊＊Cp＝0.394シアノコバラミン点眼液群C62.29±5.03C61.70±6.90C58.48±3.64C.0.59±10.23Cp＝0.875C.3.81±7.58Cp＝0.198HFC67cm値イブジラスト点眼液群C66.39±5.53C61.97±5.19C61.65±4.42C.4.43±7.39Cp＝0.251Cp＝0.646C.4.75±7.54Cp＝0.232Cp＝0.703シアノコバラミン点眼液群C66.69±5.05C64.49±9.06C60.55±5.90C.2.21±8.70Cp＝0.497C.6.14±5.39Cp＝0.015＊HFC1値イブジラスト点眼液群C54.42±5.24C51.92±4.91C52.81±2.91C.2.50±4.62Cp＝0.293Cp＝0.802C.1.61±3.58Cp＝0.370Cp＝0.534シアノコバラミン点眼液群C52.84±6.02C51.02±4.84C49.59±5.73C.1.83±4.55Cp＝0.293C.3.26±4.93Cp＝0.104HFC1m値：1Dの視標距離における調節微動をC12秒間測定した平均値，HFC67cm値：1.5Dの視標距離における調節微動を12秒間測定した平均値，HFC1値：調節度C±0D.C.0.75DにおけるHFC値の平均．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01．表5自覚症状スコア値の推移と変化量投与開始前投与C4週後投与C4週後-投与開始前変化量CPairedtCtestCWelcht-testCITT眼が疲れるイブジラスト点眼液群C5-75±1.67C3.63±1.60C.2.13±1.96Cp＝0.018＊Cp＝0.652シアノコバラミン点眼液群C4.60±2.63C2.90±2.38C.1.70±1.95Cp＝0.022＊眼が重いイブジラスト点眼液群C3.63±2.07C2.88±1.55C.0.75±1.28Cp＝0.142Cp＝0.704シアノコバラミン点眼液群C2.90±2.81C1.80±2.62C.1.10±2.28Cp＝0.162物がぼやけるイブジラスト点眼液群C2.75±2.92C2.63±2.39C.0.13±2.23Cp＝0.879Cp＝0.325シアノコバラミン点眼液群C2.70±2.87C1.70±2.75C.1.00±1.41Cp＝0.052眼が乾くイブジラスト点眼液群C3.75±2.87C3.00±2.56C.0.75±0.89Cp＝0.048＊Cp＝0.199シアノコバラミン点眼液群C4.90±2.85C3.00±2.26C.1.90±2.28Cp＝0.02＊CPPS眼が疲れるイブジラスト点眼液群C5.80±2.17C3.40±1.67C.2.40±2.30Cp＝0.080Cp＝0.822シアノコバラミン点眼液群C4.50±2.51C2.38±1.77C.2.13±1.96Cp＝0.018＊眼が重いイブジラスト点眼液群C3.60±2.51C3.00±2.00C.0.60±1.14Cp＝0.305Cp＝0.533シアノコバラミン点眼液群C2.63±2.26C1.25±1.58C.1.38±2.50Cp＝0.164物がぼやけるイブジラスト点眼液群C3.20±2.86C2.40±2.88C.0.80±1.64Cp＝0.338Cp＝0.620シアノコバラミン点眼液群C2.38±2.33C1.13±1.81C.1.25±1.49Cp＝0.049＊眼が乾くイブジラスト点眼液群C3.40±2.61C2.60±2.19C.0.80±0.84Cp＝0.099Cp＝0.394シアノコバラミン点眼液群C4.75±2.92C2.88±2.17C.1.88±2.59Cp＝0.080＊：p＜0.05．スコア値：被検者自身が過去に経験した一番強い症状をC10とする数値評価スケール（numericalratingscale：NRS）を用い，0からC10のC11段階で評価した．＊：p＜0.05．表6自覚症状と他覚所見の相関ITTCPPSCHFC1mCHFC67cmCHFC1CHFC1mCHFC67cmCHFC1眼が疲れるCrC0.466C0.143C0.247C0.421C.0.007C0.122p値C0.059C0.584C0.339C0.152C0.983C0.691眼が重いCrC0.549C0.304C0.426C0.503C0.201C0.450p値C0.022＊C0.236C0.088C0.080C0.510C0.123物がぼやけるCrC.0.323C.0.361C.0.380C0.110C.0.212C.0.266p値C0.206C0.155C0.133C0.722C0.487C0.381眼が乾くCrC0.317C.0.072C0.181C0.580C0.018C0.524p値C0.216C0.783C0.488C0.038＊C0.952C0.066r：相関係数．＊：p＜0.05．自覚症状：投与開始前と投与C4週後の各スコア値の変化量．他覚所見：投与開始前と投与C4週後の各CHFC値の変化量．認めたが，A0D0がCA1D1へと変化したものであり軽微で1m値（ITTおよびCPPS），および投与C2週後のCHFC67cmあった．値（ITT）が，投与開始前に比べ有意に減少した．一方，シアノコバラミン点眼液群では，投与C4週後のCHFC67cm値CIV考按が投与開始前に比べ，ITTではC67.46からC62.58，PPSでは各CHFC値の変化量は，ITTおよびCPPSのいずれにおい66.69からC60.55へ，それぞれ有意に減少したものの，HFCても両群間に有意な差を認めなかった．しかしながら，イブ1m値では，投与開始以降有意な変化はなかった．このことジラスト点眼液群では，投与C2週後およびC4週後のCHFCから，イブジラスト点眼液およびシアノコバラミン点眼液は，眼精疲労を自覚する患者における調節微動を抑制する可能性が示唆されたが，正常眼におけるCHFC1Cm値やCHFC67cm値が，それぞれC47.64C±4.22，50.96C±4.91であること10）に鑑みれば，本研究における臨床的な効果は，疲労度の軽減にとどまるものと考えられた．眼精疲労に関する自覚症状としては「眼が疲れる」「眼が乾く」などの眼症状にとどまらず，「頭痛がする」などの全身的な症状を訴えるケースが増加している12）．本研究では，自覚症状のうち「眼が疲れる」および「眼が乾く」のスコア値が両群とも有意に低下した（ITT）ことから，イブジラスト点眼液およびシアノコバラミン点眼液は，いずれも眼精疲労に伴う自覚症状の改善に有効であることが示された．ただし，各CHFC値の変化量との相関については，HFC1Cm値と「眼が重い」（ITT），「眼が乾く」（PPS）との間に相関関係が認められたものの，さらなる検討を要するものと考えられた．梶田の報告10）では，調節安静位付近のCHFC値が極小値とならない場合は調節異常や調節疲労の可能性が高く，また，IT眼症では視標距離C1Cmより遠方では正常眼と同等のCHFC値をとるが，視標距離がC1Cmより近方では高いCHFC値を示すとしている．本研究において，投与開始前のCHFC1値はHFC1Cm値およびC67Ccm値よりも低かったことから，極小値は視標距離C1Cmより遠方に存在すると同時に視標距離C1Cmより遠方のCHFC値は正常眼と同等である可能性が高い．以上のことから，本研究の対象例の多くは調節性眼精疲労のうちCIT眼症を罹患していると考えられた．イブジラスト点眼液群は，投与C2週後およびC4週後のCHFC1Cm値，投与C2週後のCHFC67Ccm値，シアノコバラミン点眼液群は，投与C4週後のCHFC67Ccm値で投与開始前より有意に減少したことから，両薬剤ともCIT眼症の症状の軽減に有効な薬剤であることが示唆されたが，イブジラスト点眼液はシアノコバラミン点眼液に比べて効果発現時期が早いと考えられた．イブジラスト点眼液は，ホスホジエステラーゼを阻害しcAMPの活性を維持することで毛様体筋を弛緩させる11）と考えられている．また，ウサギへのイブジラスト点眼液反復投与C10分後の虹彩・毛様体の組織内濃度はC204Cngeq./gであり，ホスホジエステラーゼに対するCICC50（110Cng/ml）を上回る濃度が移行する14,15）．このことから，イブジラスト点眼液の毛様体筋弛緩作用は，虹彩・毛様体に直接作用することによって発現するものと考えられる．一方，シアノコバラミン点眼液は，投与により毛様体筋内の酸素消費量が増し，その結果CATP産生が増大し，毛様体筋を弛緩させるものと考えられている16）．しかしながら，ウサギへの頻回点眼（総点眼量C0.3Cml）直後の毛様体への移行率はC0.045％（移行量としてC27Cng）であり，概して低い．これは，シアノコバラミンの分子量がC1355.37であり比較的大きい（イブジラスト分子量はC230.3117））ことに起因するものと推察され，その結果，イブジラスト点眼液に比して効果発現に時間を要したものと思われた．この他，両薬剤ともに視機能への影響は認められなかった．なお，Schirmer試験において，シアノコバラミン点眼液群で投与C4週後に有意な涙液分泌量の減少を認めた（ITT）が，平均値がC10Cmmを超えており，臨床上の問題はないと考えられた．また，有害事象として，イブジラスト点眼液により「霧視」および「ADスコア上昇」各C1例が認められたが，重篤なものでなかったことから，調節性眼精疲労（IT眼症）に対するイブジラスト点眼液のC4週間投与において安全性に関する重大な問題はないものと考えられた．なお，イブジラスト点眼液は，アレルギー性結膜炎を対象とした使用成績調査が実施されており，3,207例における副作用発現は53例（副作用発現率：1.7％）で，主たる事象は「しみる」をはじめとする眼局所の事象であり，重篤な副作用は認められていない18）．以上のように，イブジラスト点眼液の調節性眼精疲労（IT眼症）に対する有用性が示唆されたが，本研究での症例数は限定的であること，眼精疲労はさまざまな環境因子の影響を受けること，自覚症状の表現には個体差が存在し，正確に定量化することがきわめて困難であること，自覚症状とCHFC値との間に明確な相関が認められなかったことから，眼精疲労の自覚の程度がどのようにCHFC値に反映されているのかを明らかにできなかったことなど，多くの限界が認められることから，さらなる検討が必要である．文献1）鈴村昭弘：主訴からする眼精疲労の診断．眼科CMOOK,No.23，眼精疲労（三島済一編），p1-9，金原出版，19852）平岡満里：IT眼症．眼科47：63-70,C20053）内野美樹，内野裕一：疫学から知り得たドライアイの本質：ドライアイってどれくらいいるの．あたらしい眼科C29：C205-308,C20124）五十嵐勉，大塚千明，矢口智恵美ほか：シアノコバラミンの処方例におけるドライアイ頻度．眼紀C50：601-603,C19995）戸田郁子，坪田一男：ドライアイと不定愁訴．あたらしい眼科9：1115-1120,C19926）横井紀彦：蒸発亢進型ドライアイの原因と疾患．日本の眼科74：867-870,C20037）木下茂：IT眼症の捉え方．日本の眼科C74：859-861,C20038）CampbellCFW,CWestheimerCG,CRobsonJG：Signi.canceCofC.uctuationsCofCaccommodation.CJCOptCSocCAmC48：669,C19589）梶田雅義，伊藤由美子，佐藤浩之ほか：調節微動による調節安静位の検出．日眼会誌101：413-416,C199710）梶田雅義：調節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