アレルギー性結膜炎患者を対象としたエピナスチン塩酸塩点眼液0.1％の8 週間投与による環境試験 ─ DE-114A 点眼液の第III 相長期投与試験の成績─

admin — Sat, 30 Jul 2022 15:28:16 +0000

《原著》あたらしい眼科39（7）：993.998，2022cアレルギー性結膜炎患者を対象としたエピナスチン塩酸塩点眼液0.1％の8週間投与による環境試験─DE-114A点眼液の第III相長期投与試験の成績─高村悦子＊1稲田和哉＊2坂本佳代子＊2藤島浩＊3＊1東京女子医科大学医学部眼科学講座＊2参天製薬株式会社＊3鶴見大学歯学部眼科学講座CSafetyandE.cacyofLong-TermAdministrationofEpinastineHydrochlorideOphthalmicSolution0.1％forAllergicConjunctivitisEtsukoTakamura1）,KazuyaInada2）,KayokoSakamoto2）andHiroshiFujishima3）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,SchoolofMedicine,2）3）DepartmentofOphthalmology,TsurumiUniversity,SchoolofDentalMedicineCSantenPharmaceuticalCO.,LTD.,エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の長期投与時の安全性と有効性を検討するため，アレルギー性結膜炎患者C121例を対象としたオープンラベルによる多施設共同試験を実施した．エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％をC1回C1滴，1日C2回，8週間点眼した．安全性について，副作用はC121例中C1例（0.8％）に眼充血を認めた．症状は軽度であり，点眼継続中に無処置で消失した．有効性について，眼そう痒感を含むすべての自覚症状スコアは，点眼開始C1週間後以降すべての評価時点において点眼開始時に比べて有意な減少を認めた．眼瞼結膜充血および眼球結膜充血の他覚的所見スコアは，点眼開始C1週間後以降すべての評価時点において，点眼開始時に比べて有意なスコア減少を認めた．以上より，エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％のアレルギー性結膜炎患者に対するC8週間の長期点眼における安全性および有効性が確認された．CPurpose：ToCinvestigateCtheCsafetyCandCe.cacyCofCtheClong-termCadministrationCofCepinastineChydrochlorideCophthalmicCsolution0.1％CforCallergicCconjunctivitis.CPatientsandMethods：ThisCopen-labelCmulticenterCstudyCinvolved121patientswithallergicconjunctivitisCinwhomC1CdropCofepinastinehydrochlorideCophthalmicCsolution0.1％CwasCadministeredCtwiceCdailyCforC8Cweeks.CResults：OfCtheC121Cpatients,CocularChyperemiaCwithCadverseCreac-tionswasobservedin1patient（0.8％）C,yetthesymptomsweremildandresolvedwithoutanytreatmentduringtheinstillationperiod.Comparedwithatbaseline,after1weekofinstillation,allsubjectivesymptomscores（includ-ingCocularitching）andCtheCobjectiveC.ndingsCscoresCofCpalpebralCconjunctivalChyperemiaCandCbulbarCconjunctivalChyperemiaCwereCsigni.cantlyCdecreasedCatCallCsubsequentCfollow-upCvisits.CConclusion：TheC.ndingsCinCthisC8-weekstudycon.rmthesafetyande.cacyofthelong-termadministrationofepinastinehydrochlorideophthal-micsolution0.1％forthetreatmentofallergicconjunctivitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（7）：993.998,C2022〕Keywords：アレルギー性結膜炎，エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％，長期投与試験．allergicconjunctivitis,epi-nastinehydrochlorideophthalmicsolution0.1％,long-termstudy.はじめに合親和性とインバースアゴニスト作用を有し，ヒスタミンアレルギー性結膜炎の治療には，安全性と有効性の面からCH1受容体拮抗作用を発揮するとともに，メディエーター遊抗アレルギー点眼薬が第一選択薬となっている1）．なかでも離抑制作用も併せもつことにより，アレルギー性結膜炎に対エピナスチン塩酸塩は，ヒスタミンCHC1受容体に対し高い結する高い治療効果が期待できる2.7）．〔別刷請求先〕高村悦子：〒162-8666東京都新宿区河田町C8-1東京女子医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：EtsukoTakamura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,SchoolofMedicine,8-1Kawada-cho,Shinjuku-ku,Tokyo162-8666,JAPANC表1主な選択基準および除外基準1）主な選択基準（1）同意取得時にC12歳以上で自覚症状を明確に表現できる被験者とし，性別は不問〔未成年（20歳未満）の場合，その代諾者（家族等で被験者の最善の利益を図りうる人）からも同意を得る．〕（2）同意取得時にアレルギー性結膜疾患に特有な臨床症状がある（3）治療期開始時に来院前C3日間（来院日を含む）に認められた眼そう痒感の平均が両眼ともに中等度（スコア値：＋＋）以上，かつ，治療期開始時に両眼ともに眼そう痒感が中等度（スコア値：＋＋）以上認められる（4）治療期開始時に治療期開始前C2年以内の検査で，I型アレルギー検査陽性であることが確認できる（問診での確認は不可）2）主な除外基準（1）外眼部もしくは前眼部の炎症性眼疾患（春季カタル，アトピー性角結膜炎，眼瞼炎等）又はドライアイを合併している（2）アレルギー性結膜炎以外の治療を必要とする眼疾患を有する（3）少なくとも片眼の矯正視力C0.1未満（4）治療期開始前C90日以内に内眼手術（レーザー治療を含む）の既往を有する（5）涙点の閉塞を目的とした治療（涙点プラグ挿入術，外科的涙点閉鎖術等）を治療期開始前C30日以内まで継続していた（6）治療期開始前C7日以内に副腎皮質ステロイド，抗アレルギー薬，HC1受容体拮抗薬，非ステロイド抗炎症薬，免疫抑制薬及び血管収縮薬の眼局所投与製剤（点眼薬，眼軟膏，結膜下注射剤等）を使用したことがある（7）治療期開始前C3年以内にアレルギー性鼻炎等で減感作療法もしくは変調療法を行ったことがある（8）治験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする（9）治験期間中に使用する予定の薬剤（エピナスチン塩酸塩）に対し，アレルギーの既往を有するエピナスチン塩酸塩を有効成分とする，1日C4回点眼のエピナスチン塩酸塩点眼液C0.05％（アレジオン点眼液C0.05％，参天製薬）がC2013年C9月に製造販売承認され，日常診療において，その安全性と有効性が確認されている8）．エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％（アレジオンCLX点眼液C0.1％，参天製薬）は，0.05％に比べ動物実験で結膜組織中の滞留時間（持続性）が長く，抗ヒスタミン作用が強いことが基礎研究で確認されており，無症状期のアレルギー性結膜炎患者を対象とした結膜抗原誘発試験により，点眼C8時間後においても効果が持続することが検証されている．アレルギー性結膜炎は，その発症時期により季節性と通年性に分類されるが，日本においては，とくにスギ花粉の飛散時期に強い眼のかゆみや充血を訴える季節性アレルギー性結膜炎患者が多く，その症状のために日常生活におけるCQOLが大きく低下することが報告されている9）．また，患者数の多いスギ花粉症においては約C3カ月間は症状が続き，通年性アレルギー性結膜炎患者においては，さらに長期の点眼治療が必要とされ，点眼薬の有効性とともに安全性が確保されていることがきわめて重要となる．そこで筆者らは，アレルギー性結膜炎患者を対象としてエピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の長期投与による安全性および有効性を検討した．CI対象および方法1.実施医療機関本試験はエピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の第CIII相長期投与試験として実施した．実施医療機関は医療法人社団信濃会左門町クリニック，医療法人平心会大阪治験病院および医療法人平心会CToCROMクリニックのC3施設であり，各医療機関の臨床試験審査委員会の承認を得たうえで実施された．なお，本試験はヘルシンキ宣言に従い，薬事法第C14条第C3項および第C80条のC2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．C2.対象試験の内容を十分に説明し，文書による同意を取得した季節性または通年性アレルギー性結膜炎患者で，選択基準および除外基準を満たす患者を対象とした（表1）．C3.試験デザイン・投与方法本試験はC2017年C6月.2018年C5月に多施設共同オープンラベル試験として実施した．エピナスチン塩酸塩点眼液0.1％（1Cml中にエピナスチン塩酸塩をC1Cmg含有する無色澄明の水性点眼液）をC1回C1滴，1日C2回，8週間点眼した．C4.検査・観察項目点眼開始からC8週間の試験期間中に有効性と安全性を確認するため，点眼開始C7日後，14日後，28日後，42日後，56日後のそれぞれで検査観察を行った．来院ごとに問診にて来院前C3日間（来院日を含む）に認められた自覚症状の平均的な程度を確認し，眼そう痒感は0.4のC5段階，眼脂，流涙，異物感はC0.3のC4段階で評価した．他覚的所見はアレルギー性結膜疾患の臨床評価基準1）に基づき，眼瞼結膜（充血，腫脹，濾胞，巨大乳頭，乳頭），眼球結膜（充血，浮腫），輪部（Trantas斑，腫脹）と角膜（角膜上皮障害）に関して細隙灯顕微鏡を用いてそれぞれ0.3のC4段階で評価した．C5.併用禁止薬および併用禁止療法試験期間を通じて，投与経路を問わずすべての眼局所投与製剤，他の被験薬およびエピナスチン塩酸塩は禁止した．また，試験期間中の併用療法に関しては，免疫療法，コンタクトレンズの装用，眼洗浄など薬効評価に影響を及ぼすと考え表2被験者背景項目例数（％）病型季節性通年性75人（C62.0％）46人（C38.0％）年齢平均±標準偏差C最小.最大43.5±13.1歳12.7C1年齢分類12.C1516.C6465.8（6C.6％）歳105（C86.8％）8（6C.6％）性別男52（C43.0％）女69（C57.0％）治療期開始日の眼そう痒感スコア平均±標準偏差C3.1±0.4C24（3C.3％）C399（C81.8％）C418（C14.9％）治療期開始日の眼瞼結膜充血スコア平均±標準偏差C1.4±0.7C010（8C.3％）C162（C51.2％）C244（C36.4％）C35（4C.1％）治療期開始日の眼球結膜充血スコア平均±標準偏差C1.0±0.8C030（C24.8％）C163（C52.1％）C223（C19.0％）C35（4C.1％）られる療法を禁止した．C6.評価方法a.安全性の評価有害事象および副作用，臨床検査，眼科的検査をもとに安全性を評価した．Cb.有効性の評価有効性評価眼は，被験薬点眼開始前のアレルギー性結膜炎症状のうち眼そう痒感スコアの高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．自覚症状の評価項目は，眼そう痒感，眼脂，流涙，異物感の変化量の推移，他覚的所見の評価項目は，眼瞼結膜（充血，腫脹，濾胞，巨大乳頭，乳頭），眼球結膜（充血，浮腫），輪部（Trantas斑，腫脹），角膜上皮障害の変化量の推移とした．C7.解析方法a.安全性解析対象被験薬を少なくともC1回点眼し，安全性に関するなんらかの情報が得られている被験者を安全性解析対象集団とした．Cb.有効性解析対象最大の解析対象集団を有効性の解析検討に使用し，点眼前後の比較には対応のあるCt検定を用いた．検定の有意水準は両側C5％とした．なお，自覚症状，他覚的所見において，治療期開始日以降がすべて症状なしであった被験者は，当該検査項目の解析から除外した．CII結果1.被験者の構成試験に組入れられた被験者はC121例であり，このうち被験薬が点眼された被験者はC121例であった．被験薬点眼開始後C1例が試験を中止し，120例が試験を完了した．安全性解析対象集団における被験者背景を表2に示した．C2.安全性有害事象および副作用治療期間中には有害事象がC121例中C18例に認められ，そのうち被験薬との因果関係が否定できない副作用は眼充血C1例（0.8％）であった．重症度は軽度であり，点眼継続中に無処置で速やかに消失した．細隙灯顕微鏡検査，眼圧測定，視力検査，眼底検査および臨床検査値において，被験薬点眼前後で医学的に問題となる変動は認められなかった．スコア4.03.5＊＊＊3.0＊＊＊2.52.0＊＊＊＊＊＊1.51.00.5＊＊＊＊＊＊0.0＊＊＊＊＊＊－0.5点眼開始時7日後14日後n＝121121120104104103111111110113113112眼そう痣感眼脂流涙異物感＊＊＊平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.001対応のあるt検定（vs点眼開始時）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊28日後42日後56日後120120103103110110112112図1自覚症状スコアの経時推移120103110112来院ごとに問診にて来院前C3日間（来院日を含む）に認められた自覚症状の平均的な程度を確認し，眼そう痒感はC0.4のC5段階，眼脂，流涙，異物感はC0.3のC4段階で評価した．眼そう痒感を含むすべての自覚症状スコアは，点眼開始1週間後以降すべての評価時点において点眼開始時に比べて有意な減少を認めた．3.有効性a.自覚症状眼そう痒感を含むすべての自覚症状スコアは，点眼開始C7日後以降，すべての評価時点において点眼開始時に比べて有意な減少を認めた（p＜0.001，対応のあるCt検定）．なお，自覚症状において，治療期開始日以降がすべて症状なしであった被験者は，眼そう痒感C0例，眼脂C17例，流涙C10例，異物感C8例であり，当該検査項目の解析から除外した（図1）．Cb.他覚的所見眼瞼結膜充血，腫脹，乳頭は，点眼開始C7日後以降，眼瞼結膜濾胞は点眼開始C14日後以降すべての評価時点において，点眼開始時に比べて有意なスコア減少を認めた（p＜0.001，対応のあるCt検定）．眼球結膜充血，浮腫は点眼開始7日後以降すべての評価時点において，点眼開始時に比べて有意なスコア減少を認めた（p＜0.001，対応のあるCt検定）．角膜上皮障害スコアは，点眼開始C42日では点眼開始時に比べて有意な減少を認めたが（p＜0.05，対応のあるCt検定），その他の評価時点で有意な変動は認めなかった（対応のあるt検定）（図2）．なお，他覚的所見において，治療期開始日以降がすべて所見なしであった被験者は，眼瞼結膜充血C4例，眼瞼結膜腫脹49例，眼瞼結膜濾胞C74例，眼瞼結膜乳頭C39例，眼球結膜充血C18例，眼球結膜浮腫C92例，角膜上皮障害C104例であり，当該検査項目の解析から除外した．また，輪部CTrantas斑および輪部腫脹については，解析対象例数がC5例以下となったため，有効性の検討は行わなかった．III考察本試験では，用法・用量をC1回C1滴，1日C2回点眼として，日本人のアレルギー性結膜炎患者を対象に，エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の長期投与（8週間）による安全性および有効性を検討した．点眼期間の設定根拠については，季節性の場合には臨床で使用される期間はC8週間程度であると想定して設定した．エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の安全性として，治療期間中に認められた副作用は，眼充血C1例のみで，被験薬点眼開始C21日後までに発現しており，長期投与により発現率が上昇することはなかった．また，副作用は軽度であり，点眼継続中に消失したことから，本剤の長期投与における安全性および忍容性に問題はないと考えられた．日本の多くの地域では，毎年C3月，4月にスギ花粉の大量飛散が報告され，約C2カ月間にわたる治療薬の継続使用が想定される．また，スギ花粉のみでなく複数の花粉抗原に感作されている場合や，通年性アレルギー性結膜炎ではさらに長期間の継続使用が必要となり，治療に用いる点眼薬の安全性は重要である．エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％は防腐剤無添加の製剤であり，角結膜上皮障害やソフトコンタクトレンズへの吸着などの問題が起こりくいことが考えられる．他の眼疾患の治療のために点眼薬をすでに使用している場合やソフトコンタクトレンズ装用者に対しても，抗アレルギー点眼薬として選択しやすい．有効性について，眼そう痒感を含むすべての自覚症状ならスコアa：眼瞼所見スコア（眼瞼結膜充血，眼瞼結膜腫脹，眼瞼結膜濾胞，眼瞼結膜乳頭）2.5眼瞼結膜充血眼瞼結膜腫脹2.0＊＊＊＊＊＊眼瞼結膜濾胞眼瞼結膜乳頭1.5＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準偏差＊＊＊：p＜0.0011.0＊＊＊＊＊＊対応のあるt検定（vs点眼開始時）0.50.0＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊－0.5点眼開始時7日後14日後28日後42日後56日後n＝117117116116116116727272727272474746464646828282828282b：眼球所見スコア（眼球結膜充血，眼球結膜浮腫，角膜上皮障害）スコア図2他覚的所見スコアの経時推移他覚的所見はアレルギー性結膜疾患の臨床評価基準1）に基づき，眼瞼結膜（充血，腫脹，濾胞，巨大乳頭，乳頭），眼球結膜（充血，浮腫），輪部（Trantas斑，腫脹）と角膜（角膜上皮障害）に関して細隙灯顕微鏡を用いてそれぞれC0.3のC4段階で評価した．眼瞼結膜充血および眼球結膜充血の他覚的所見スコアは，点眼開始C1週間後以降すべての評価時点において，点眼開始時に比べて有意なスコア減少を認めた．－0.5点眼開始時7日後14日後28日後n＝1031031031032929292917171717びに，眼瞼結膜充血および眼球結膜充血スコアをはじめとする他覚的所見スコアの多くは，点眼開始C1週間後より有意な減少を認め，その後の点眼期間を通じて維持された．このことから，エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％は点眼開始後，早期より有効性を示し，8週間にわたり有効性が維持され，効果は減弱しないことが確認された．季節性アレルギー性結膜炎でC1日C4回の抗ヒスタミン点眼薬を処方されたC1,008例の患者を対象に行ったアンケート調42日後56日後10310329291717査10）では，症状が楽なときには，9割の患者が必要な回数を点眼できておらず，多くの患者が「痒い時に点眼する」行動をとること，そして「日中忙しいとき」や「症状がないとき」に点眼を忘れる傾向がみられることを報告している．さらに，日本アレルギー性結膜疾患標準CQOL調査票11）を用いてアレルギー性結膜炎に関連する支障度と点眼の遵守状況との関連を調べると，点眼回数を守り，だいたい決まった時間に点眼していた「用法遵守群」では，回数や点眼時間が抗原曝露の状況などにより日々変動する「用法逸脱群」に比べ，アレルギー性結膜炎による生活への支障度は低い結果となっている．また，スギ・ヒノキ花粉症患者で点眼治療を受けている2,161人を対象として，点眼薬に期待することを調査した結果12）によれば，点眼回数は，「1日C4回（朝，昼，夕，就寝前）」がC10％であったのに対して，「1日C2回（朝，夕）」は43％であった．また，「効果が長続きする」はC64％と高い意向がみられた．アレルギー性結膜炎の治療の実態と患者の意向が示すように，より少ない点眼回数で十分な効果を発揮する抗アレルギー点眼薬は，点眼アドヒアランス（遵守）の向上とともに，学校生活や勤務時間など点眼がむずかしい時間帯での点眼を不要とすることが可能となる．さらに，症状が出ていない，またはわずかに症状が出始める時期から開始する初期療法に用いる場合にも，点眼回数が少なければ，忘れずに継続しやすい．このように効果が持続し，点眼回数がC1日C2回に減少することに伴う患者メリットが期待できる．本試験の結果から，エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％は眼そう痒感や結膜充血などのアレルギー性結膜炎の症状を早期に改善し，アレルギー性結膜炎患者に対する長期点眼における安全性についても忍容性を有し，1日C2回点眼で臨床上必要となる抗ヒスタミン作用を示す有用性の高い点眼薬であることが示唆された．利益相反エピナスチン塩酸塩点眼液C0.1％の第CIII相長期投与試験は，参天製薬株式会社により企業主導治験として実施された．共同筆者の稲田和哉と坂本佳代子は，参天製薬株式会社の社員である．文献1）アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン作成委員会：アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第C2版）．日眼会誌114：829-870,C20102）MatsumotoCY,CFunahashiCJ,CMoriCKCetal：TheCnoncom-petitiveCantagonismCofChistamineCH1CreceptorsCexpressedCinCChineseChamsterCovaryCcellsCbyColopatadineChydrochlo-ride：itsCpotencyCandCmolecularCmechanism.CPharmacolo-gyC81：266-274,C20083）MizuguchiCH,COnoCS,CHattoriCMCetal：UsefulnessCofCHelaCcellsCtoCevaluateCinverseCagonisticCactivityCofCantihista-mines.IntImmunopharmacolC15：539-543,C20134）FugnerCA,CBechtelCWD,CKuhnCFJCetal：InCvitroCandCinvivoCstudiesCofCtheCnon-sedatingCantihistamineCepinastine.CArzneimittel-Forschung/DrugCResearchC38：1446-1453,C19885）TasakaCK,CAkagiCM,CIzushiCKCetal：AntiallergicCe.ectCofepinastine：theCelucidationCofCtheCmechanism.CPharmaco-metricsC39：365-373,C19906）MatsushitaCN,CAritakeCK,CTakadaCACetal：Pharmacologi-calCstudiesConCtheCnovelantiallergicCdrugCHQL-79：II.CElucidationCofCmechanismsCforCantiallergicCandCantiasth-matice.ects.JpnJPharmacolC78：11-22,C19987）KameiCC,CMioCM,CKitazumiCKCetal：AntiallergicCe.ectCofepinastine（WALC801CL）onCimmediateChypersensitivityreactions：（II）Antagonistice.ectofepinastineonchemi-calmediators,mainlyantihistaminicandanti-PAFe.ects.ImmunopharmacolImmunotoxicolC14：207-218,C19928）高村悦子，大嵜浩孝，野村明生ほか：エピナスチン塩酸塩（アレジオンR）点眼液C0.05％の医療実態下における安全性・有効性及び患者満足度─使用成績調査結果報告─．アレルギー・免疫25：1-11,C20189）深川和己：アレルギー性結膜疾患患者に対する治療実態および治療ニーズ調査─人口構成比に基づくインターネット全国調査─．アレルギー・免疫15：1554-1565,C200810）深川和己，庄司純，福島敦樹ほか：季節性アレルギー性結膜炎患者におけるCWebアンケートを用いた抗ヒスタミン点眼薬の点眼遵守状況によるCQOLへの影響．アレルギーの臨床39：29-41,C201911）深川和己，藤島浩，福島敦樹ほか：アレルギー性結膜疾患特異的Cqualityoflife調査票の確立．日眼会誌116：494-502,C201212）中川やよい：スギ・ヒノキによる季節性アレルギー性結膜炎患者アンケート調査．ProgressCinCMedicineC33：2517-27,C2013C＊＊＊

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アレルギー性結膜炎患者を対象としたエピナスチン塩酸塩 点眼液0.1％の8 週間投与による環境試験 ─ DE-114A 点眼液の第III 相長期投与試験の成績─

アレルギー性結膜炎患者を対象としたエピナスチン塩酸塩点眼液0.1％の8 週間投与による環境試験 ─ DE-114A 点眼液の第III 相長期投与試験の成績─