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糖尿病黄斑浮腫の硝子体手術成績に及ぼすカリジノゲナーゼの影響

admin — Sat, 30 Jan 2016 15:28:58 +0000

《原著》あたらしい眼科33（1）：145.150，2016c糖尿病黄斑浮腫の硝子体手術成績に及ぼすカリジノゲナーゼの影響伊勢重之古田実石龍鉄樹福島県立医科大学医学部眼科学講座AdjuvantKallidinogenaseinPatientswithVitrectomyforDiabeticMacularEdemaShigeyukiIse,MinoruFurutaandTetsujuSekiryuDepartmentofOphthalmology,FukushimaMedicalUnivercitySchoolofMedicine目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対する硝子体手術成績に及ぼすカリジノゲナーゼ内服の効果を評価する．方法：非盲検前向き単純無作為比較臨床研究．対象は治療歴のないびまん性DME25例25眼．術後にカリジノゲナーゼ（150単位/日）を投与した投与群12例12眼と，投与を行わなかったコントロール群13例13眼である．硝子体手術前，術後1カ月，術後3カ月，術後6カ月の視力と中心窩網膜厚（CFT）の変化を検討した．結果：投与群，コントロール群ともに術後6カ月の視力は有意に改善（p＜0.01）したが，両群の視力変化量に差はなかった．術後6カ月の平均CFT変化量は，両群ともに有意に減少（p＜0.01）し，CFT変化量に有意差はなかった．硝子体網膜境界面に異常がない16眼（投与群8眼，コントロール群8眼）で比較したところ，投与群のみ術後3カ月，6カ月でCFTが減少（p＜0.01）していた．投与群は全例でCFTは減少し，コントロール群よりもCFTが安定している傾向にあった．結論：DMEの硝子体手術後にカリジノゲナーゼを内服することにより，CFTは安定的に改善し，その効果は硝子体牽引がない症例でも認められた．Purpose：Toevaluatetheeffectoforalkallidinogenaseonvisualacuityandcentralfovealthickness（CFT）aftervitrectomyfordiabeticmacularedema（DME）.Methods：Thisstudy,designedasanopen-label,prospective,randomized,singleinstitutionalstudy,compared12eyesof12patientswhoreceivedoralkallidinogenasepostoperativelyfor6months（kallidinogenasegroup）with13eyesof13patientswhoreceivednokallidinogenase（controlgroup）.MainoutcomemeasurementsincludedlogMARandCFTbeforesurgeryand1month,3months,6monthsaftervitrectomy.Results：LogMARimprovedsignificantlyat6monthsineachgroupascomparedwithbeforesurgery（p＜0.01）.Therewasnosignificantdifferenceinvisualimprovementbetweenthegroups.MeanCFTofbothgroupsgraduallydecreasedat6months（p＜0.01）.ThedecrementofCFTat6monthsinthekallidinogenasegroupwasgreaterthaninthecontrolgroup（n.s.）.Sixteeneyeswithoutvitreomacularinterfaceabnormalityinopticalcoherencetomographywereanalyzed.ThemeanCFTinthe8eyestreatedwithkallidinogenasesignificantlydecreasedat3months（p＜0.01）,whereasthe8eyesinthecontrolgroupdidnotshowsignificantdecrementduringthefollow-upperiod.Conclusion：Asanadjunctivetherapy,oralkallidinogenasewaseffectiveinrestoringthemacularmorphologyaftervitrectomyforDME.Theeffectmaybeprominentineyeswithoutvitreomacularinterfaceabnormalities.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（1）：145.150,2016〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，カリジノゲナーゼ，中心窩網膜厚，光干渉断層計（OCT），硝子体手術，VEGF．diabeticmacularedema,kallidinogenase,centralfovealthickness,opticalcoherencetomography,OCT,vitrectomy,vascularendothelialgrowthfactor.〔別刷請求先〕伊勢重之：〒960-1295福島市光が丘1番地福島県立医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：ShigeyukiIse,M.D.,DepartmentofOphthalmology,FukushimaMedicalUnivercitySchoolofMedicine,1Hikarigaoka,Fusushimacity960-1295,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（145）145はじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は単純網膜症の時期から視力低下の原因となる．近年の疫学研究では，わが国におけるDMEは110万人に及び，増加傾向にあるといわれている1）．Lewisらは，肥厚した後部硝子体膜を伴うDMEに対する硝子体手術の有効性を初めて報告した2）．その後，硝子体黄斑境界面異常を有する症例では，硝子体手術が有効であることが多くの臨床症例で確認されている4.11）．硝子体手術の奏効機序として，黄斑部の網膜硝子体境界面における機械的牽引の解除，硝子体腔内の血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）や炎症性サイトカインの除去，硝子体除去後の硝子体腔内酸素分圧の上昇などが考えられている3）．黄斑牽引や硝子体網膜境界面の異常がない症例に対しても硝子体手術の有効性が報告されているが10.13），異論も多く検討の余地がある．安定しない硝子体手術成績の向上を図る目的で，トリアムシノロン（triamcinoloneacetonide：TA）のTenon.下注射14,15）や硝子体注射16,17）の併用も検討されており，短期的には手術成績が改善したとする報告もある．しかし，中長期的には黄斑浮腫の再燃やステロイドによる合併症などが指摘されており，術後成績は必ずしも安定しているとはいえず，長期的な効果を有する治療法の開発が期待されている．カリジノゲナーゼは1988年から網脈絡膜循環改善薬として国内で使用されており，その作用機序は一酸化窒素（NO）産生亢進による血管拡張作用であるとされている18）．近年，カリジノゲナーゼは循環改善作用以外に抗VEGF作用をもつことが報告されており18,19），網膜浮腫改善効果も期待される．今回，DMEに対する硝子体手術後にカリジノゲナーゼを投与し，手術成績に与える影響を検討した．I対象および方法研究デザインは非盲検前向き単純無作為比較臨床研究である．本研究は，福島県立医科大学医学部倫理委員会の承認を得て施行した．2012年2月.2013年2月に，福島県立医科大学眼科にてDMEに対して硝子体手術を計画し，術前に同意を得られた30例30眼を対象とした．封筒法での単純無作為割り付けを行い，硝子体手術後にカリジノゲナーゼ150単位/日を6カ月間内服する群（投与群），内服しない群（コントロール群）の2群に分けた．以下のいずれかに当てはまる症例は除外した．除外対象は，血清クレアチニン値3mg/dl以上，HbA1C値10％以上，対象眼白内障がEmery-Little分類GradeIII以上，黄斑浮腫に対するステロイドおよび抗VEGF薬使用の既往，黄斑部光凝固の既往，白内障手術以外の内眼手術歴のある症例である．手術方法は25ゲージ（G）もしくは23Gシステムを用いた経毛様体扁平部硝子体手術で，有水晶体眼は白内障手術を併用した．全例で網膜内146あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016境界膜（internallimitingmembrane：ILM）.離を併用した．術中に硝子体やILMの可視化のためにTAまたはインドシアニングリーンを使用した際には，手術終了時にこれらの薬剤を可及的に除去した．術後はステロイド点眼と非ステロイド系消炎薬点眼を3カ月間継続したのち，完全に中止した．ステロイド内服，眼局所注射，黄斑部光凝固，抗VEGF薬投与などの黄斑浮腫に対する追加治療は行わなかった．検討項目はlogMAR視力と光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT,HeidelbergEngineering社製SPECTRALISOCTRまたはZeiss社製CirrusOCTR）による中心窩網膜厚（centralfovealthickness：CFT）および血圧とHbA1C値である．それぞれ術前，術後1カ月，3カ月，6カ月に測定を行った．CFTは中心窩網膜の表層から網膜色素上皮までの距離とし，それぞれのOCTに付属しているソフトウェア上の計測機能を用いて中心窩を手動計測した．OCT所見の判定は既報20,21）に準じ，黄斑部網膜硝子体境界面上に肥厚した後部硝子体膜や黄斑上膜すなわち黄斑部網膜硝子体境界面異常（vitreomacularinterfaceabnormalities：VMIA）の有無を観察した．一般的には硝子体手術の効果が少ないとされるVMIAのない群についても，投与群とコントロール群それぞれのlogMAR視力とCFTの変化量を検討した．統計学的検討は，logMAR視力とCFT，血圧，HbA1C値について，各群内での測定値および変化量をDunnettの多重比較検定を用いて評価した．2群間の有意差検定には，分散分析および繰り返し測定型二元配置分散分析もしくはBonferroni型多重検定を用いて評価した．危険率5％未満を有意差ありとして採択した．II結果通院困難による脱落の5例5眼を除き，25例25眼を解析した．投与群は12例（男性8例，女性4例），年齢は64.3歳（±標準誤差，範囲45.78歳）．コントロール群は13例（男性11例，女性2例），平均年齢68.1歳（±3.3，52.78歳）であった．術前の両群間の年齢，CFT，血清クレアチニン値，HbA1C値，平均血圧，脈圧に差はなかったが，視力は投与群が有意（p＜0.05）に良好であった（表1）．研究期間中はHbA1C値，平均血圧，脈圧に有意な変動はなく，カリジノゲナーゼ投与による重篤な副作用はみられなかった．1.視力変化投与群の平均logMAR視力は，術前0.48±0.06（平均±標準誤差），術後1カ月0.45±0.08（有意差なし，n.s.），術後3カ月0.34±0.04（n.s.），術後6カ月0.28±0.06（p＜0.01）であり，持続した改善傾向を示した．コントロール群の平均logMAR視力は，術前0.73±0.08，術後1カ月0.60±0.07（p＜0.05），術後3カ月0.50±0.06（p＜0.001），術後6カ月（146）0.52±0.05（p＜0.001）と，術後1カ月から改善を示した．術後から投与群が有意に視力良好であり，全経過を通して投与群はコントロール群よりも視力が良好であった（p＜0.05）（図1）．術前からのlogMAR視力変化量は，コントロール群のほうが術後早期に視力が改善する傾向がみられたが，群間に有意差はなかった（図2）．VMIAがない症例のlogMAR視力変化も同様の傾向を示し，コントロール群は術後3カ月.0.17±0.06μm，術後6カ月.0.20±0.08μmで有意に改善し，投与群は術後6カ月で.0.17±0.06μmに改善したが有意差はみられなかった．観察期間を通して群間に差はなかった．2.CFT変化投与群のCFTは，術前521±21μm（平均±標準誤差）で，術後は継続的に減少し，術後1カ月423±23μm（n.s.），術後3カ月378±60μm（p＜0.01），術後6カ月286±86μm（p＜0.001）となった．コントロール群のCFTは，術前471±71μmから術後1カ月で331±31μm（p＜0.01）と有意に減少したが，それ以降は術後3カ月343.9±59.0μm（p＜0.05），術後6カ月333.5±33.5μm（p＜0.01）となり，有意差はあるもののCFTの変化はみられなかった．いずれの時点でも両群間に有意差はなかった（図3）．術前からのCFT変化量は，投与群では継続的に減少したのに対し，コントロール群では術後1カ月で減少したが，それ以降の減少がみられず，むしろ減少幅がやや縮小する傾向がみられた．術後6カ月でのCFT減少量は，両群間に96.7μmの差が生じていたが有意差はなかった（図4）．術前VMIAがない症例でCFT変化を検討した．VMIAがない症例は16例16眼で，投与群は8例8眼，コントロール群は8例8眼であった．投与群のCFTは術後6カ月まで減少する傾向を示し，CFT変化量は術後6カ月で.173±37μm（p＜0.001）であった．一方，コントロール群のCFT変化量は術後6カ月で.92±84μmとなり術前より減少したが，すべての時点において群間に有意差はなかった（図5）．有意差がない原因を探るため個々の症例のCFT変化を検討した（図6）．投与群ではCFTが術前表1群別患者背景投与群コントロール群項目（平均±標準誤差）n＝12（平均±標準誤差）n＝13検定年齢（歳）64.3±2.268.1±3.3ns術前視力（logMAR）0.48±0.060.73±0.08p＜0.05中心窩網膜厚（μm）521.1±47.3472±41.5ns血清クレアチニン（mg/dl）0.98±0.141.16±0.11nsHbA1CNGSP（％）6.82±0.186.82±0.25ns平均血圧（mmHg）102.8±2.493.1±4.5ns脈圧（mmHg）57.3±6.664±3.0ns0.90.1投与前1カ月後3カ月後6カ月後0.8投与群（n＝12）コントロール群（n＝13）＃＃＊＊＊＊＊＊＊＊＊0.70.60.50.40.30.20.1－0.2－0.10＊＊＊logMAR視力logMAR視力－0.3投与群（n＝12）＊＊＊＊＊＊0コントロール群（n＝13）投与前1カ月後3カ月後6カ月後－0.4群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：分散分析および繰り返し測定型二元配置分散分析＃：p＜0.05（vsコントロール群）図1群別logMAR視力の経過投与群の平均視力は持続した改善傾向を示した．コントロール群の平均視力は術後1カ月から改善を示した．全経過を通して投与群はコントロール群よりも視力が良好であった．（147）群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：Bonferroni型多重検定ns（vsコントロール群）図2群別logMAR視力の変化量視力変化量は，コントロール群のほうが術後早期に視力が改善する傾向がみられたが，群間に有意差はなかった．あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016147投与前1カ月後3カ月後6カ月後投与群（n＝12）コントロール群（n＝13）0100200300400500600投与前1カ月後3カ月後6カ月後＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊中心窩網膜厚（μm）群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：分散分析および繰り返し測定型二元配置分散分析ns（vsコントロール群）図3群別中心窩網膜厚（CFT）の経過投与群のCFTは術後から継続的な減少を示した．コントロール群のCFTは術後1カ月から有意な減少を示したが，それ以降は変化がみられなかった．術後6カ月では投与群がコントロール群を47.1μm下回っていたが，いずれの時点でも両群間に有意差はなかった．投与群（n＝8）コントロール群（n＝8）＊＊＊＊＊中心窩網膜厚の変化量（μm）－250－200－150－100－50050投与前1カ月後3カ月後6カ月後群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01（vs投与前）群間比較：Bonferroni型多重検定ns（vsコントロール群）図5群別中心窩網膜厚（CFT）の変化量（黄斑牽引なし）黄斑牽引のない症例におけるCFT変化量は，投与群では術後6カ月まで一貫して減少し，術後3カ月以降は有意差を示した．コントロール群では術前より減少したものの，すべての時点において有意差はなかった．術後6カ月で両群間に81.1μmの差が生じたが，群間に有意差はなかった．よりも増加した症例はなく，ゆっくりと減少する傾向を示すのに対して，コントロール群ではCFT変動幅が大きく，術前よりもCFTが増加した症例が8例中2例にみられた．III考察DMEに対する硝子体手術成績は多数報告されており，148あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016投与群（n＝12）コントロール群（n＝13）－300－250－200－150－100－500＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊中心窩網膜厚の変化量（μm）群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：Bonferroni型多重検定ns（vsコントロール群）図4群別中心窩網膜厚（CFT）の変化量CFT変化量は投与群で継続的に減少したのに対し，コントロール群では術後1月以後の改善がみられなかった．術後6カ月では両群間に96.7μmの差が生じていたが，有意差はなかった．投与前1カ月後3カ月後6カ月後300200100投与群－1000（n＝8）－200－300－400－500300200100コントロール群0（n＝8）－100－200－300－400－500図6群別症例別中心窩網膜厚（CFT）の変化量（黄斑牽引なし）個々のCFT変化量は，投与群ではすべての症例で減少傾向を示し，術前より増加した症例はなかった．コントロール群ではCFT変動幅が大きく，術前よりも増加した症例が8例中2例にみられた．Christoforidisら22）は，硝子体手術は83％の例で黄斑浮腫軽減効果があり，56％の例で視力に何らかの改善があったと報告されている．近年では，一般的に硝子体手術の効果は限定的で，黄斑牽引がみられる症例や中心窩に漿液性網膜.離がある症例に対してのみ有効であるという認識が広まった21,23,24）．一方で，黄斑牽引を含めたVMIAのない症例に対投与前1カ月後3カ月後6カ月後（148）しても硝子体手術は有用であるとする報告もあり25），少なくともわが国においては手術の有効性に対する一定の見解は得られていない．鈴木ら26）のDME28例33眼に対するカリジノゲナーゼ単独内服前向き試験で，カリジノゲナーゼ投与後3カ月で有意にCFTの減少を認めている．今回の検討では，硝子体手術後の網膜形態改善に対してもカリジノゲナーゼ投与が有用で，相乗効果が期待できることが示唆された．Sonodaら27）の報告では，DMEに対する硝子体手術成績には炎症性サイトカインであるIL-6が関与するとされている．また，Fukuharaら28）はマウスにおける脈絡膜新生血管モデルで，tissuekallikrein（カリジノゲナーゼ）がVEGF165のisoformであるVEGF164を断片化させる効果を報告している．本報告では，DMEに対する硝子体手術後にカリジノゲナーゼを投与し，非投与症例との差を検討した．両群ともに術後6カ月では視力およびCFTの改善がみられ硝子体手術の有効性が確認できた．両群間で視力およびCFTの改善に差がなかったが，投与群全体でのCFTは継続的に改善したのに対し，コントロール群は術後1カ月以後の継続的改善はみられなかった．コントロール群が早期から急速に視力とCFTが改善したことは，手術による直接的な牽引除去や一時的なVEGF濃度の低下が作用機序となっていたと考えられる．VMIAがない例のみを検討したところ，CFTはカリジノゲナーゼ投与により有意に改善した．それらの個々の症例のCFT変化をみると，コントロール群は術後に増加した例もみられたのに対して，カリジノゲナーゼ投与症例では全例でCFTは減少傾向にあり，CFTの変動が少なかった．このことは，硝子体手術により硝子体腔内のIL-6やVEGFが除去され，術後もカリジノゲナーゼによる抗VEGF効果により網膜の血管透過性減少が持続し，VMIAのない症例においても浮腫改善が促進された可能性が考えられた．カリジノゲナーゼは網膜循環の改善29）や電気生理学的な改善30）も期待できることが報告されている．今後，硝子体手術例に対するカリジノゲナーゼ効果に関しては，レーザースペックルフローグラフィーなどの非侵襲的な微小循環評価法と形態変化を合わせて検討することで，奏効機序をより明確にすることができると考えられる．今回の検討は症例数が少なく，単純無作為割り付けを行ったが，ベースライン視力に差があったため，視力成績の評価が困難であった．今後は層別化無作為化などを行い検討する必要がある．近年のDME発症機序に関する病態理解，OCTや電気生理学的検査の進歩，眼底微小循環の計測装置の開発など，過去には検出不可能であったカリジノゲナーゼの効果が臨床研究でも明らかになってきた．カリジノゲナーゼは内服による長期投与可能な薬剤であり，DMEのように慢性的な病変の治療には有用であると考えられる．今後，そ（149）の作用機序の解明，治療効果のさらなる検討が必要である．文献1）川崎良，山下英俊：疫学に基づいた糖尿病網膜症の管理．月刊糖尿病5：23-29,20132）LewisH,AbramsGW,BlumenkranzMSetal：Vitrectomyfordiabeticmaculartractionandedemaassociatedwithposteriorhyaloidtraction.Ophthalmology99：753759,19923）山本禎子：糖尿病黄斑症に対する硝子体手術─新しい展開を目指して─．あたらしい眼科20：903-907,20034）HarbourJW,SmiddyWE,FlynnHWetal：Vitrectomyfordiabeticmacularedemaassociatedwithathickenedandtautposteriorhyaloidmembrane.AmJOphthalmol121：405-413,19965）ScottDP：Vitrectomyfordiabeticmacularedemaassociatedwithatautpremacularposteriorhyaloid.Curr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カリジノゲナーゼによる糖尿病黄斑浮腫軽減効果の検討

admin — Sun, 30 Oct 2011 15:21:50 +0000

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（89）1457《第16回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科28（10）：1457?1459，2011cはじめにカリジノゲナーゼは，血漿中のキニノーゲンからキニンを遊離させ末梢血管を拡張させる作用を有し，眼科領域においては，網膜静脈閉塞症，糖尿病網膜症などの網脈絡膜循環改善を目的に使用されている．しかしカリジノゲナーゼに関して実際に眼科領域で臨床的な検討をした報告は少ない．一方Katoら1）は，ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて，カリジノゲナーゼは眼内液中の血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）量を有意に低下させ，血管透過性が抑制されることを報告している．VEGFが糖尿病黄斑浮腫（diabeticmaculaedema：DME）の重要な悪化因子であり，抗VEGF抗体がDME治療に用いられていること2,3）から，今回筆者らは，カリジノゲナーゼによるDME軽減効果について検討したので報告する．I対象および方法対象は平成19年10月から平成21年11月の間に中心窩網膜厚が300μm以上のDMEを伴い，保存的療法での経過〔別刷請求先〕鈴木浩之：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：HiroyukiSuzuki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,Takatsuki-city,Osaka569-8686,JAPANカリジノゲナーゼによる糖尿病黄斑浮腫軽減効果の検討鈴木浩之石崎英介家久来啓吾佐藤孝樹南政宏池田恒彦大阪医科大学眼科学教室ComparativeStudyofKallidinogenaseEfficacyinTreatingDiabeticMacularEdemaHiroyukiSuzuki,EisukeIshizaki,KeigoKakurai,TakakiSato,MasahiroMinamiandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege目的：糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）に対するカリジノゲナ?ゼの有効性を，カリジノゲナーゼ投与群（以下，投与群）とカリジノゲナーゼ非投与群（以下，非投与群）で比較検討する．対象および方法：対象はDME28例33眼で，カリジノゲナーゼ150単位/日を3カ月間投与するカリジノゲナーゼ投与群（19例22眼）と非投与群（9例11眼）に割り付け，黄斑浮腫および視機能に対する効果を比較検討した．結果：OCTで評価した中心窩網膜厚は，投与群が489.7±25.1μmから448.0±26.0μmと有意に低下したが，非投与群は437.5±46.3μmから439.7±44.9μmと不変であった．投与群の中心窩網膜厚を初期値500μm以上の群と未満の群に分けて評価したところ，初期値500μm未満の群で有意な低下がみられた．結論：カリジノゲナーゼはDMEの中心窩網膜厚改善に有効である可能性が示唆された．Objective：Toperformacomparativestudyofkallidinogenaseefficacyintreatingdiabeticmacularedema（DME）.SubjectsandMethods：Thisstudyinvolved33eyesof28patientswithDMEwhoweredividedintothetreatmentgroup（19patients,22eyes）,whichreceived150unitsofkallidinogenaseperdayfor3months,andthecontrolgroup（9patients,11eyes）,whichdidnotreceivethedrug.Thetwogroupswerethencomparedastotheeffectofkallidinogenaseonmacularedemaandvisualacuity.Results：Evaluationbyopticalcoherencetomographyshowedthatfovealretinalthicknessdecreasedsignificantlyinthetreatmentgroup,from489.7±25.1μmto448.0±26.0μm,butremainedunchangedinthecontrolgroup.Anassessmentmadebydividingthetreatment-grouppatientsintotwosubgroups,onewithfoveal-retinal-thicknessbaselinevaluesof500μmorhigher,andonewithbaselinevalueslowerthan500μm,revealedsignificantreductioninfovealretinalthicknessinthelattersubgroup.Conclusions：TreatmentwithkallidinogenasemaybeeffectiveforimprovingfovealretinalthicknessinpatientswithDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（10）：1457?1459,2011〕Keywords：カリジノゲナーゼ，糖尿病黄斑浮腫，網脈絡膜循環，血管内皮増殖因子（VEGF）．kallidinogenase,diabeticmaculaedema（DME）,fundusandretrobulbarbloodflow,vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）.1458あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（90）観察を希望した患者である．試験方法は，無治療あるいは血管強化剤かビタミン剤の内服のみで経過観察する群：カリジノゲナーゼ非投与群（以下，非投与群）と，カリジノゲナーゼ150単位/日を3カ月間投与する群：カリジノゲナーゼ投与群（以下，投与群）に割り付け，中心窩網膜厚の推移，およびlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力の推移を比較検討した．割り付けについてはカリジノゲナーゼ投与に関して十分な説明を行い，同意を得られた症例を投与群としたため，無作為試験ではない．また，非投与群と投与群の全身的な背景因子の比較は行っていない．中心窩網膜厚の測定にはZeiss社OCT3000を使用した．除外規定として，試験期間中，抗凝固剤，血小板凝集抑制剤，抗緑内障薬など，網脈絡膜循環や黄斑浮腫に影響を及ぼす可能性のある薬剤の追加や，服用法，服用量を変更した症例，透析導入となった症例，網膜光凝固後6カ月未満の症例，トリアムシノロンアセトニドの硝子体内注射やTenon?下注射後6カ月未満の症例，白内障手術などの内眼手術施行後6カ月未満の症例は除外した．対象症例は投与群，非投与群合わせて全30例で，経過中除外対象となった2例を除き，解析症例は28例33眼，投与群19例22眼，非投与群9例11眼である．患者背景を表1に示す．統計学的な検討は，中心窩網膜厚，logMAR視力の推移については対応のあるt検定を用い，投与群，非投与群の群間比較については対応のないt検定を用いて，p＜0.05を有意とした．II結果投与前の中心窩網膜厚やlogMAR視力には，投与群と非投与群の間に統計学的な有意差を認めなかった（中心窩網膜厚p＝0.282，logMAR視力p＝0.33）．中心窩網膜厚は投与群で投与開始時489.7±25.1μmから3カ月後に448.0±26.0μmと有意に低下した（p＜0.01）が，非投与群では不変であった（図1）．投与群の中心窩網膜厚を初期値が500μm以上の群（n＝9）と未満の群（n＝13）に分けて評価したところ，初期値500μm未満の群で有意な低下（p＜0.01）がみられた（図2）．投与群の中心窩網膜厚を黄斑浮腫のタイプ別に分けて評価したところ，Diffuse型（n＝9），CME（cystoidmacularedema）型（n＝11）で有意な低下（p＜0.05）がみられた（図3）．Diffuse型については中心窩網膜厚の変化量を投与群（n＝9）と非投与群（n＝6）で群間比較したところ，有意な差（p＜0.05）がみられた（図4）．LogMAR視力の推表1患者背景項目投与群非投与群性別男性：7例女性：12例男性：6例女性：3例平均年齢66.9±1.8歳66.1±1.5歳MEタイプ（眼数）CME：11眼Diffuse：9眼混合型：2眼CME：3眼Diffuse：6眼混合型：1眼SRD：1眼前治療（眼数）PRP：12眼Vitrectomy後：4眼IOL眼：2眼DirectPC：1眼TATenon?下注射後：1眼PRP：6眼IOL眼：1眼Vitrectomy後：2眼CME：cystoidmaculaedema,SRD：serousretinaldetachment,IOL：intraocularlens,PRP：panretinalphotocoagulation,TA：triamcinoloneacetonide.300400500600投与開始時3カ月後：投与群（n＝22）：非投与群（n＝11）489.7±25.1437.5±46.3448.0±26.0439.7±44.9＊＊Mean±SE＊＊：p＜0.01（対応のあるt検定）中心窩網膜厚（μｍ）図1中心窩網膜厚の推移＊＊：Diffuse（n＝9）：CME（n＝11）：混合（n＝2）575.5±25.5601.0±39.0492.4±33.2467.4±45.7449.7±29.8411.8±46.1Mean±SE＊：p＜0.05（対応のあるt検定）投与開始時3カ月後300400500600700中心窩網膜厚（μｍ）図3投与群での黄斑浮腫タイプ別の中心窩網膜厚の平均値推移555.0±33.0Mean±SE＊＊：p＜0.01（対応のあるt検定）300400500600700投与開始時3カ月後：500μm以上（n＝9）：500μm未満（n＝13）598.8±31.6414.2±15.8373.8±19.5＊＊中心窩網膜厚（μｍ）図2投与群での中心窩網膜厚の平均値推移（91）あたらしい眼科Vol.28，No.10，20111459移については，投与群で投与開始時0.53±0.06，3カ月後0.48±0.06，非投与群で0.42±0.09，3カ月後0.37±0.08であり，統計的な変動は認められなかった．投与期間中，カリジノゲナーゼによる副作用は認めなかった．III考按DMEは，糖尿病による網膜微小循環不全に伴う網膜虚血，低酸素状態が長期間続くことにより，VEGFなどのサイトカインが放出され，血管透過性が亢進することが原因の一つと考えられている．またNagaokaら4）は，脈絡膜血流量を測定するlaserDopplerflowmetryを用い，2型糖尿病患者，特にDMEを伴う症例では，中心窩の脈絡膜血流が低下していることを報告している．カリジノゲナーゼは，血漿中のキニノーゲンからキニンを遊離させて末梢血管を拡張させる作用により網脈絡膜循環を改善すると考えられており，実際に健常者や網膜静脈閉塞症での改善効果も報告されている5,6）．今回の筆者らの研究でも，カリジノゲナーゼ投与群でDMEの中心窩網膜厚が改善したが，その機序の一つとして，網脈絡膜血流が改善したことにより二次的にVEGFなどのサイトカイン放出が抑制され，血管透過性が抑制されたことが原因として考えられた．またもう一つの機序として，カリジノゲナーゼの直接的な抗VEGF作用が考えられる．Katoら1）は，ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットを用いた実験で，カリジノゲナーゼが眼内液中のVEGF量を有意に低下させ，血管透過性が抑制されることを報告しているが，最近中村らは，2010年10月に開催された第30回日本眼薬理学会で，カリジノゲナーゼに直接的なVEGF切断作用がある可能性を報告している．カリジノゲナーゼがinvitro血管管腔形成抑制作用およびinvivoマウス網膜における異常血管新生抑制作用を有し，その作用はカリジノゲナーゼの血管内皮細胞に対する増殖および遊走抑制作用によることを示している．その作用機序としてVEGF切断によるVEGF受容体の活性化抑制作用を介している可能性を述べている．これらのようにカリジノゲナーゼによるDME改善効果には，まだ検討の余地は多いものの，複数の機序が関与していると考えられた．今回の筆者らの検討で，投与群において中心窩網膜厚の改善は認められたものの，logMAR視力に関しては改善が認められなかった原因として，投与後の中心窩網膜厚の減少が平均41.7μmであり，投与後もDMEが比較的高度に残存していたことが原因の一つと考えられた．ただし，DMEが改善しても視力が改善するにはしばらく時間がかかるとの報告があること7）や，今回のカリジノゲナーゼの投与期間が3カ月であり，さらに長期間の投与での変化も今後検討したい．中心窩網膜厚が500μm未満のカリジノゲナーゼ投与群において，有意な中心窩網膜厚の減少を認めたことから，軽度のDME症例に対してはまずカリジノゲナーゼを試みてもよいかもしれないと考えられるが，投与量や投与期間など，検討すべき課題は多い．今回の検討は無作為試験ではなく，投与前の全身因子の比較も行っていない．今後，これらを考慮した新たな検討を行いたいと考えている．文献1）NoriakiK,YunlongH,ZhenhuiLetal：Kallidinogenasenormalizesretinalvasopermeabilityinstreptozotocininduceddiabeticrats：Potentialrolesofvascularendothelialgrowthfactorandnitricoxide.EurJPharmacol606：187-190,20092）ChunninghamETJr,AdamisAP,AltaweelMetal；MacugenDiabeticRetinopathyStudyGroup：AphaseIIrandomizeddouble-maskedtrialofpegaptanib,anantivascularendothelialgrowthfactoraptamerfordiabeticmacularedema.Ophthalmology112：1747-1757,20053）ArevaloJF,Fromow-GuerraJ,Quiroz-MercadoHetal；Pan-AmericanCollaborativeRetinaStudyGroup：Primaryintravitrealbevacizumab（Avastin）fordiabeticmacularedema：resultfromthePan-AmerianCollaborativeRetinaStudyGroupat6-mouthfollow-up.Ophthalmology114：743-750,20074）NagaokaT,KitayaN,SugawaraRetal：Alterationofchoroidalcirculationinthefovealregioninpatientswithtype2diabetes.BrJOphthalmol88：1060-1063,20045）楊美玲，望月清文，丹波義明ほか：カリジノゲナーゼの網脈絡膜循環に及ぼす影響．あたらしい眼科17：1433-1436,20006）小林ルミ，森和彦，石橋健ほか：カリジノゲナーゼの網脈絡膜血流に及ぼす影響．臨眼57：885-888,20037）TerasakiH,KojimaT,NiwaHetal：Changesinfocalmacularelectroretinogramsandfovealthicknessaftervitrectomyfordiabeticmacularedema.InvestOphthalmolVisSci44：4465-4472,2003＊＊＊－100－90－80－70－60－50－40－30－20－1001020304050投与開始時3カ月後：投与群（n＝9）：非投与群（n＝6）17.3±20.6－55.7±20.9#Mean±SE#：p<0.05（対応のないt検定）中心窩網膜厚（μｍ）図4Diffuse型の中心窩網膜厚変化量の群間比較

正常眼圧緑内障におけるカリジノゲナーゼの網膜中心動脈血流への効果

admin — Mon, 30 Jun 2008 07:26:34 +0000

———————————————————————-Page1（131）8810910-1810/08/\100/頁/JCLS《原著》あたらしい眼科25（6）：881884，2008cはじめに正常眼圧緑内障の治療では眼圧の無治療時ベースラインを調べ，30％以下の眼圧下降が目標とされている1）．しかし，十分に眼圧を下降しても視野障害が進行する症例をしばしば経験することがある．今回筆者らは眼圧のコントロールが良好であるにもかかわらず，1年間で視野の悪化が進行する正常眼圧緑内障と視野の悪化の進行を認めない正常眼圧緑内障の網膜中心動脈血流を検討した．網膜中心動脈血流は超音波カラードップラー法（colorDopplerimaging：CDI）を用い測定した．これらの症例に対し，カリジノゲナーゼ製剤カルナクリンR（三和化学）を1日量として150単位を投与し網膜中心動脈血流に対する影響を検討した．経過観察中点眼薬は中止せず，継続とした．〔別刷請求先〕前田貴美人：〒060-8543札幌市中央区南1条西16丁目札幌医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：KimihitoMaeda,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,South-1,West-16,Chuo-ku,Sapporo060-8543,JAPAN正常眼圧緑内障におけるカリジノゲナーゼの網膜中心動脈血流への効果前田貴美人＊1舟橋謙二＊2今井浩一＊3三嘴肇＊3大黒浩＊1＊1札幌医科大学医学部眼科学講座＊2真駒内みどり眼科＊3市立小樽病院放射線科EectofOralKallidinogenaseonCentralRetinalArteryBloodFlowinNormal-TensionGlaucomaKimihitoMaeda1）,KenjiFunahashi2）,KouichiImai3）,KaoruMisumi3）andHiroshiOhguro1）1）DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,2）MakomanaiMidoriGankaClinic,3）SectionofRadiologicalTechnology,OtaruMunicipalHospital緑内障患者の網膜中心動脈血流を測定し，カリジノゲナーゼが血流への影響を超音波カラードップラー法（colorDopplerimaging：CDI）を用いて検討した．市立小樽病院に通院治療中の眼圧コントロール良好な33例の緑内障患者を検査の対象とした．緑内障患者の内訳は正常眼圧緑内障25例34眼，原発開放隅角緑内障8例9眼であった．カリジノゲナーゼ投与は全員からインフォームド・コンセントを得た．点眼はカリジノゲナーゼ投与期間中も継続した．カリジノゲナーゼ150IU（or単位）投与前，および1カ月後にCDIを行い網膜中心動脈の血流速度を測定した．1カ月後にCDIの検査を行えた正常眼圧緑内障12例16眼にカリジノゲナーゼ投与前後で収縮期最高血流速度（Vmax）の有意な増加が認められた．したがって，正常眼圧緑内障において，カリジノゲナーゼは網膜中心動脈の血流改善に有効であると思われた．WeusedultrasoundcolorDopplerimaging（CDI）toinvestigatebloodowinthecentralretinalarterybeforeandonemonthafteroralkallidinogenasetreatmentinpatientswithglaucoma.Thestudyinvolved33patients（25withnormal-tensionglaucoma,8withprimaryopen-angleglaucoma）,whoweretreatedafterinformedconsenthadbeenobtainedfororalkallidinogenase.Thetreatmentswerecarriedoutduringoralkallidinogenaseadminis-trationwithanti-glaucomadrugs.Wemeasuredthepeak-systolicandend-diastolicbloodowvelocityandresis-tanceindexinthecentralretinalartery.Afteronemonthtreatmentwithoralkallidinogenase,wemonitored16eyes（12patients）withnormal-tensionglaucoma.Oraladministrationofkallidinogenasesignicantlyincreasedcen-tralretinalarteryowovelocityinpatientswithnormal-tensionglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（6）：881884,2008〕Keywords：正常眼圧緑内障，眼血流，超音波カラードップラー法，カリジノゲナーゼ．normal-tensionglaucoma,ocularbloodow,colorDoppolerimaging,kallidinogenase.———————————————————————-Page2882あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（132）（cm/s），Vmean（cm/s），RIの結果は表3のとおりであった．正常者群，POAG群，NTG群，OH群とでVmax，Vmin，Vmean，RIを検定したところ，正常者群とNTG群・POAG群，OH群とNTG群・POAG群ではVmaxのみ有意差を認めた（Man-Whitney’sUtest，図1）．カルナクリンR投与1カ月後NTG群ではVmaxの有意な増加を認めた（p＜0.05,Wilcoxonsigned-rankstest，表4）．図に示していないがNTG群において，片眼視野正常は8眼であり，カルナクリンR投与前のVmaxは9.3±2.4であった．カルナクリンR投与後のVmaxは9.1±1.7であり，I対象および方法市立小樽病院に2002年4月より通院中の眼圧コントロール良好な緑内障患者と高眼圧症患者に検査の説明を行い，同意を得た患者にCDIを行った．緑内障は33例，年齢は66.9±11.0歳（平均±標準偏差），男性14例，65.6±10.2歳，女性19例，67.1±11.1歳であった．このうち原発開放隅角緑内障（POAG）は8例，65.0±9.9歳（男性3例，70.7±1.3歳，女性5例，66.6±9.9歳），正常眼圧緑内障（NTG）は25例，67.5±11.5歳（男性11例，64.2±10.6歳，女性14例，70.1±11.9歳）であった．高眼圧症（OH）は5例（男性2例，64.2±10.6，女性3例，65.6±10.1歳）であった．CDIは東芝製SSA-550Aと検査用リニア式電子プローブ12MHzを用い測定した．測定方法は報告2）にあるとおり患者を仰臥位安静にし，眼球を圧迫しないように注意し，視神経・視神経乳頭が描出する部位を選び，血流波形を得た．収縮期最高血流速度（Vmax），拡張期最低血流速度（Vmin），平均速度（Vmean），抵抗指数〔resistanceindex：RI＝（VmaxVmin）/Vmax〕を血流波形から算出した．網膜中心動脈（CRA）の描出に際し，視神経陰影内，乳頭後方約3mmの部位を選び，全例同一の検者が担当した．エコーの情報の精度を高めるため，超音波でのスキャニングポイントの幅を狭くし，ドップラーエコーの感度を高くした．CRAは腹腔臓器とは異なりガスによる影響がなく，超音波進入角度が60°以上のため，描出の再現性は良好であった．患者の視野は全員Humphrey静的量的視野30-2Sita-Standardを行った．視野悪化の評価としてMD（meandeviation）値が前回の検査，すなわち1年前と比較し3dB以上進行したものを選んだ．眼圧は全例Goldmann圧平眼圧計にて午前中に測定した．CRAの血流を測定した後に，インフォームド・コンセントを得て，カリジノゲナーゼの投与を行った．カリジノゲナーゼは三和化学株式会社のカルナクリンR1日量150単位を投与し，1カ月後に再度CRAの血流を測定した．1カ月後に再検査できた患者はNTG12例16眼，POAG2例3眼，OH5例10眼であった．他症例は1カ月以内もしくは1カ月以降に来院したため，検査から除外した．カルナクリンR投与は1カ月間と短期間のため，視野検査の追試を行わなかった．コントロールとして，全身的な基礎疾患および眼疾患のない健康体ボランティア4例8眼（男性1例，女性3例，31±10.7歳）のCRAの血流を測定した．II結果点眼薬は表1に示すとおり，各群に単剤もしくは2剤併用を行い，眼圧は治療前と比較し有意に下降していた（表2）．カルナクリンR投与前のCRAの血流を測定したところ，正常者群とPOAG群，NTG群，OH群でVmax（cm/s），Vmin表1使用点眼薬遮断剤b遮断剤ab遮断剤PG製剤CAI製剤OH群02040POAG群03271NTG群525152PG製剤：プロスタグランジン系製剤，CAI製剤：炭酸脱水酵素阻害薬．表2正常眼圧緑内障（NTG）群，原発開放隅角緑内障（POAG）群，高眼圧症（OH）群の治療前後眼圧群群群眼治療前眼圧±1.8OH群17.8±1.9NTG群20.9±2.4POAG群治療後眼圧（mmHg）16.4±2.514.2±2.015.2±2.0§p＝0.0051，＊p＜0.001，†p＝0.004（Wilcoxonsigned-rankstest）．§＊†表3各疾患群と正常者群の網膜中心動脈血流の結果眼正常者群±2.24.0±0.77.0±1.10.7±0.1OH群1011.8±2.73.0±0.96.7±1.50.8±0.1NTG群509.1±2.62.6±0.85.3±1.20.7±0.1POAG群149.8±2.83.0±0.95.2±2.00.7±0.1収縮期最高血流速度（Vmax），拡張期最低血流速度（Vmin），平均速度（Vmean），抵抗指数（resistanceindex：RI）表4カルナクリンR投与前後での正常眼圧緑内障（NTG）群，原発開放隅角緑内障（POAG）群の網膜中心動脈収縮期血流速度群群眼治療前±2.47.3±2.1投与後Vmax（cm/s）9.2±1.78.0±2.4NTGでは有意差あり．＊：p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest．＊———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008883（133）用いており，筆者らが用いた検査用リニア式電子プローブが12MHzであったため，より浅い部位の血流の信号を得やすかった可能性がある．Yehの報告にもあるように，周波数が高くなればより精密に血流のドップラーの信号を捉えることが可能である10）．正常者群で得たCRAの血流値は，各疾患群と比較し若年ではあるが報告11,12）にもあるように正常範囲であった．片眼緑内障片眼正常眼で，片眼正常眼患者の眼血流（Vmax）は正常者群の血流と有意差を認めなかった．眼血流は加齢に伴い低下する11）が，正常者群よりもVmaxの低値を示した理由が加齢によるものか不明であった．レーザードップラー法でOHと正常者を比較したところ，OHでは視神経乳頭血流が速かったという報告がある13）．測定方法および測定部位が異なるためか，今回の検査ではOH群では正常者群とのCRAのVmax，Vmin，Vmean，RIのいずれも有意差を認めなかった．すでに治療をされて，有意に眼圧が低下しているOHであったため，初診時にCRAの血流が正常者群と同じなのかは不明であった．POAGを発症するビーグル犬において，眼圧上昇を呈するようになる以前よりCRAのVmaxの低下を示すことが報告されている14）．ヒトとビーグル犬とでは比較することはできないが，今後もOH群の初診患者では治療前にCDIを行い正常者群と差がないか検討し，また，OH群の一部は緑内障に移行することが報告されているので15），今後も注意して血流を検討する必要があると思われる．杉山らはカルナクリンR150単位/日の内服を併用した緑内障患者を10年間追跡し，重症の緑内障では視野障害の進行を抑制できなかったことを報告している16）．しかし，このような視野障害が進行した症例はHumphrey視野計では検査できない重症例が多く，Humphrey視野計で測定できた患者では有意に視野障害を抑制できたことも述べている16）．今回筆者らは全例Humphrey視野計で測定できる患者であったため，今後も追跡する必要があるものの，杉山らの報告のように視野障害の進行を抑制できる可能性があると思われる．NTGでの内服での治療はエビデンスがないが，カルナクリンRの神経保護作用17）も併せて考慮すると，NTG治療に点眼薬だけでは視野障害の進行を止められない患者に対し，カルナクリンRは有用である可能性が示唆された．謝辞：外来を支えてくださった市立小樽病院前院長森岡時世先生ならびに献身的に患者に対応された小樽市立病院眼科外来スタッフの皆様に心から感謝を申し上げる．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障の治療総論．日眼会誌107：143-152,2003投与前後で有意差を認めなかった．また，カルナクリンR投与前の片眼緑内障のVmaxと比較したが有意差を認めなかった．同様に正常者群と比較し，Vmaxに有意差を認めなかった．III考按NTGの原因に眼循環障害が示唆される34）一方で，緑内障治療点眼薬による眼循環改善の報告が増えている57）．そのため，正常眼圧緑内障の治療に眼圧下降と眼循環改善の両面を考えることには意味があると思われる．しかし，点眼薬による眼圧のコントロールが良好であるにもかかわらず，視野の悪化を認める症例を日常診療で経験する．この場合，すでに点眼薬でfullmedicationとなっている症例ではつぎの手は多く残されてはいない．筆者らは，1カ月間ではあったが，カルナクリンR投与でCRAのVmaxの増加をCDIにて確認することができた．視野の悪化したNTG群ではさらに他剤へ変更するか，追加する方法も残っていたと思われるが，点眼薬が増えることによるコンプライアンスの低下が懸念され，内服だと楽であるとの外来患者からの声を受け，点眼を追加することを行わず，脈絡膜循環改善作用11）のあるカルナクリンRを選んだ．楊らは網膜分枝静脈閉塞症に150単位/日のカルナクリンRを投与し，CRAではVmaxの増加は認めなかったものの，網脈絡膜循環の改善を示唆している9）．筆者らの症例では3例に，カルナクリンR投与後にVmaxの低下を認めたが，Vminが増加していたため，RIが低下し，結果的に眼循環の改善に変わりはなかったと思われる．楊らと筆者らとの結果が異なった理由は不明だが，楊らは7.5MHzのプローブを図1網膜中心動脈収縮期血流速度各群の網膜中心動脈収縮期血流速度（Vmax）を示す．正常者群とOH群，NTG群とPOAG群では有意差を認めなかったが，それ以外では有意差を認めた．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01（Man-Whitney’sUtest）．NS＊1614121086420正常者群NTG群POAG群Vmax（cm/s）＊NS＊＊＊＊OH群———————————————————————-Page4884あたらしい眼科Vol.25，No.6，2008（134）tionalvascularassessmentwithultrasound.IEEETransMedImaging23：1263-1275,200411）ButtZ,O’BrienC,McKillopGetal：Dopplerimaginginuntreatedhigh-andnormal-pressureopen-angleglauco-ma.InvestOphthalmolVisSci38：690-696,199712）GalassiF,NuzzaciG,SodiAetal：Possiblecorrelationsofocularbloodowparameterswithintraocularpressureandvisual-eldalterationsinglaucoma：astudybymeansofcolorDopplerimaging.Ophthalmologica208：304-308,199413）FekeGT,SchwartzB,TakamotoTetal：Opticnerveheadcirculationinuntreatedocularhypertension.BrJOphthalmol79：1088-1092,199514）GelattKN,MiyabayashiT,Gelatt-NicholsonKJetal：ProgressivechangesinophthalmicbloodvelocitiesinBea-gleswithprimaryopenangleglaucoma.VetOphthalmol6：77-84,200315）HigginbothamEJ,GordonMO,BeiserJAetal：Topicalmedicationdelaysorpreventsprimaryopen-angleglau-comainAfricanAmericanindividuals.ArchOphthalmol122：113-120,200416）杉山哲也，植木麻理：正常眼圧緑内障の10年間の視野障害進行と治療薬の検討．FrontiersinGlaucoma6：126-129,200517）XiaCF,YinH,BorlonganCVetal：Kallikreingenetrans-ferprotectsagainstischemicstrokebypromotingglialcellmigrationandinhibitingapoptosis.Hypertension434：452-459,20042）丹羽義明，山本哲也，松原正幸ほか：緑内障眼の眼窩内血流動態に対する二酸化炭素の影響─超音波カラードップラー法による検討─．日眼会誌102：130-134,19983）YamazakiY,DranceSM：Therelationshipbetweenpro-gressionofvisualelddefectsandretrobulbarcirculationinpatientswithglaucoma.AmJOphthalmol124：217-295,19974）NicolelaMT,WalmanBE,BuckleyARetal：Variousglaucomatousopticnerveappearances.Acolordopplerimagingstudyofretrobulbarcirculation.Ophthalmology103：1670-1679,19965）井戸正史，大澤俊介，伊藤良和ほか：イソプロピルウノプロストン（レスキュラR）点眼が正常眼圧緑内障患者における眼循環動態に及ぼす影響．あたらしい眼科16：1557-1579,19996）西村幸英，岡本紀夫：イソプロピルウノプロストン（レスキュラR）点眼が眼動脈血流速度に及ぼす影響─正常眼圧緑内障眼における検討─．あたらしい眼科15：211-214,19917）MizunoK,KoideT,SaitoNetal：Topicalnipradilol：eectsonopticnerveheadcirculationinhumansandperioculardistributioninmonkeys.InvestOphthalmolVisSci43：3243-3250,20028）小林ルミ，森和彦，石橋健ほか：カリジノゲナーゼの網脈絡膜血流に対する影響．臨眼57：885-888,20039）楊美玲，望月清文，丹羽義明ほか：カリジノゲナーゼの網脈絡膜循環に及ぼす影響．あたらしい眼科17：1433-1436,200010）YehCK,FerraraKW,KruseDE：High-resolutionfunc-＊＊＊