1.5％レボフロキサシン点眼液と0.3％ガチフロキサシン点眼液の白内障手術当日点眼における結膜囊減菌化試験

admin — Tue, 29 Sep 2015 15:25:17 +0000

《原著》あたらしい眼科32（9）：1339.1343，2015c1.5％レボフロキサシン点眼液と0.3％ガチフロキサシン点眼液の白内障手術当日点眼における結膜.減菌化試験藤紀彦＊1,3近藤寛之＊1田原昭彦＊1坂本雅子＊2＊1産業医科大学眼科学教室＊2（財）阪大微生物病研究会＊3小波瀬病院ConjunctivalSacSterilizationwith1.5％Levofloxacinor0.3％GatifloxacinOphthalmicSolutionsontheDayofCataractSurgeryNorihikoTou1,3）,HiroyukiKondo1）,AkihikoTawara1）andMasakoSakamoto2）1）DepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japan,2）MicrobialDiseasesofOsakaUniversity,3）ObaseHospitalTheResearchFoundationfor目的：1.5％レボフロキサシン（LVFX）点眼液と0.3％ガチフロキサシン（GFLX）点眼液の白内障手術当日点眼の減菌効果について検討した．対象および方法：2012年5月.11月に白内障手術を実施した患者85例122眼を対象とした．投与方法は，1.5％LVFX点眼液または0.3％GFLX点眼液を術当日手術2時間前より20分ごと3回，以後30分ごとに点眼した．点眼前，術直前に結膜.を擦過し，細菌の培養，同定および薬剤感受性検査を行った．結果：点眼前の菌検査で直接培養が陽性であった37例47眼に対する術前減菌化率は1.5％LVFX群で53.6％（15/28眼），0.3％GFLX群で52.6％（10/19眼）であった．結論：手術2時間前からの点眼による1.5％LVFX点眼液と0.3％GFLX点眼液の減菌効果に差はなかった．減菌化率が低いことから，術前の点眼期間は考慮する必要がある．Purpose：Toexaminethesterilizationefficaciesof1.5％levofloxacin（LVFX）and0.3％gatifloxacin（GFLX）ophthalmicsolutionsinstilledonthedayofcataractsurgery.Methods：Eighty-fivepatients（122eyes）undergoingcataractsurgerywereexamined.Onthedayofsurgery,1.5％LVFXor0.3％GFLXwasadministeredbyeyedropsat2-hoursbeforesurgery（threeinstillationsat20-minuteintervals,andthenonceevery30minutes）.Theconjunctivalsacwasscrapedbeforethepreoperativeadministrationandimmediatelybeforesurgery.Theisolatedmicrobialstrainswerethenidentifiedandassessedforantibacterialsusceptibility.Results：Theperioperativesterilizationratesdidnotdifferbetween1.5％LVFX（53.6％；15/28eyes）and0.3％GFLX（52.6％；10/19eyes）.Conclusions：Thesterilizationefficaciesofthe1.5％LVFXand0.3％GFLXsolutionsweresimilarwhentheywereadministeredby2-hoursbeforesurgery.Sincethesterilizationefficacieswerelow,theoptimaltimetoadministerthedropsbeforesurgeryneedstobefurtherexamined.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（9）：1339.1343,2015〕Keywords：レボフロキサシン点眼液，ガチフロキサシン点眼液，白内障手術，術前減菌化，眼内炎．levofloxacinophthalmicsolution,gatifloxacinophthalmicsolution,cataractsurgery,perioperativesterilization,endophthalmitis.はじめに白内障手術に伴う感染性眼内炎は，その頻度や原因，そして発症予防についてさまざまな検討がなされてきた．抗菌点眼薬による術前の結膜.内の減菌化は，眼内炎を予防する手段の一つとして広く行われている．レボフロキサシン（LVFX）は，内服，注射などさまざまな剤型があり，キノロン系抗菌薬のなかでもっとも汎用されている薬剤である．点眼薬では0.5％LVFX点眼液（製品名：クラビットR点眼液0.5％，参天製薬，以下0.5％LVFX）がその有効性と安全性から汎用されてきたが，その反面，細菌に対するLVFXの感受性低下の報告も少なくない1.3）．筆者らも以前，全科の入院患者および外来患者から採取した眼脂より培養同定した細菌に対するLVFXの感受性を検討したところ，グラム陽性菌に対する耐性率が約70％であったことを報告してい〔別刷請求先〕藤紀彦：〒807-8555北九州市八幡西区医生ケ丘1-1産業医科大学眼科学教室Reprintrequests：NorihikoTou,DepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japan,1-1Iseigaoka,Kitakyusyu807-8555,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（111）1339る4）．2011年に，1.5％LVFX点眼液（製品名：クラビットR点眼液1.5％，参天製薬，以下1.5％LVFX）が発売された．0.5％LVFXより前房への移行性が高く，眼内炎予防が期待される薬剤であるが，周術期の減菌化に対する報告5,6）は少ない．また，0.5％LVFXの3週間点眼投与により耐性菌への菌交代が示唆された報告7）や，抗菌薬の耐性化は総投与量に比例するとの報告8）もあることから，投与期間の短縮など，より適正な使用方法の検討が求められている．産業医科大学病院では，白内障手術時に0.3％ガチフロキサシン（GFLX）点眼液（製品名：ガチフロR点眼液0.3％，千寿製薬，以下0.3％GFLX）を使用し，手術当日および術後4週間の点眼を行っている．0.3％GFLXは，眼内炎の主要起炎菌に対する十分な抗菌力を有するとともに，MIC上昇を軽減する9,10）などの特徴があり，さらにこれまでの使用経験によりその有効性と安全性が十分に確認できている．そこで今回，筆者らは，0.3％GFLXを対照薬とし1.5％LVFXの手術当日点眼における白内障手術患者の結膜.内検出菌の減菌化率について検討した．I対象および方法本研究は事前に産業医科大学倫理委員会の承認を取得し，患者からの文書による同意を得たうえで実施した．1.対象2012年5月.11月に白内障手術を予定し産業医科大学病院に来院した20歳以上の男女を対象とした．同意取得時に次の事項のいずれかに該当する患者は対象から除外した．（1）観察期間中に抗菌薬の投与（全身投与および点眼を含む頭部への局所投与）が避けられない者（手術当日のみフルオロキノロン以外の全身薬は併用可）．（2）観察期間中に抗炎症薬の投与（手術当日まで点眼を含む頭部への局所投与，手術当日以降全身投与）が避けられない者．（3）本試験期間中にコンタクトレンズ装用を希望する者．（4）フルオロキノロン系抗菌薬に対し，アレルギーあるいは重大な副作用の既往のある者．（5）重篤な基礎疾患，合併症を有するなどの理由で研究者らが本試験への参加に支障があると判断した者．2.使用薬剤および投与方法抗菌薬は，1.5％LVFXまたは0.3％GFLXを用い，手術当日の手術2時間前より20分ごと3回，以後30分ごとに継続点眼した．なお，術後は手術翌日から1日3回4週間点眼した．3.菌検査抗菌薬点眼開始前（以下，点眼前），手術当日の術直前（以下，術前）に細菌検査を実施した．細菌検査に用いる検体は，1340あたらしい眼科Vol.32，No.9，2015滅菌綿棒で結膜.を擦過することにより採取し，輸送用培地（ANAポート）に入れ凍結保存した後，（財）阪大微生物病研究会に送付した．直接培養は，5％羊血液加コロンビア寒天培地またはチョコレート寒天培地にて36.5℃，好気下で24.48時間，または5％羊血液加コロンビア寒天培地にて36.5℃，嫌気下で1.5日間で分離培養した．直接培養で細菌の増殖が認められなかった場合，臨床用TGC培地にて36.5℃で1.2週間増菌培養を行った．細菌の発育を認めた検体は直接培養および増菌培養ともに細菌同定検査を行った．同定された細菌について，眼科用薬剤感受性プレートSG17（栄研化学，東京）にて最小発育阻止濃度（MIC）（μg/ml）測定を行った．4.評価方法1.5％LVFX群および0.3％GFLX群における手術当日の点眼開始前に対する減菌化率を算出し，薬剤間の減菌化の比較を行った．減菌化率は，菌陰性眼数/点眼開始前菌陽性眼数×100（％）とし，直接培養における減菌化率を算出した．結果の解析は，c2検定で行い，有意水準は両側5％とした．また，直接培養および増菌培養を含めた減菌化率も同様に算出した．MICが測定可能であった主要な菌については，MIC90を算出した．薬剤感受性の判定はCLSI（ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute）基準に準拠し，MIC値に応じて，「S」を感性，「I」を中間，「R」を耐性と区別し，耐性の割合について評価した．なお，Corynebacteriumspp.は設定がないため，ブドウ球菌属の値を代用した．II結果1.症例の内訳（表1）本研究には85例122眼（1.5％LVFX：42例58眼，0.3％GFLX：43例64眼）が登録された．ここから，点眼前または術前の菌検査が未実施の5眼（1.5％LVFX：5眼），増菌培養を含めて点眼前の菌検査が陰性であった24眼（1.5％LVFX：7眼，0.3％GFLX：17眼）を除く，66例93眼（1.5％LVFX：33例46眼，0.3％GFLX：33例47眼）が直接培養および増菌培養の評価対象となった．このうち，直接培養のみの評価対象は37例47眼（1.5％LVFX：22例28眼，0.3％GFLX：15例19眼）であった．2.菌検査結果点眼前の菌検査で直接培養のみで陽性であった37例47眼からは73株（1.5％LVFX：49株，0.3％GFLX：24株）が検出され，その割合はCorynebacteriumspp.が42.5％（31/73株），Propionibacteriumacnesが21.9％（16/73株），Staphylococcusepidermidisが13.7％（10/73株）の順でグラム陽性菌が多くを占めた．また，直接培養および増菌培養が陽性であった66例93眼より158株（1.5％LVFX群：85株，0.3％GFLX群：73（112）株）が検出された（図1）．このなかで多く検出された菌は，Propionibacteriumacnesでその割合は37.3％（59/158株）であった．次いで，Corynebacteriumspp.が21.5％（34/158株），Staphylococcusepidermidisが17.1％（27/158株）であった．表1症例の内訳1.5％0.3％LVFX群GFLX群合計症例数22例28眼15例19眼37例47眼平均年齢73.0±9.872.1±15.972.7±12.5直接培養（歳）男性13例17眼6例8眼19例女性9例11眼9例11眼18例症例数33例46眼33例47眼66例93眼直接培養平均年齢72.4±9.772.2±12.272.3±11.0＋（歳）増菌培養男性18例27眼15例22眼33例女性15例19眼18例25眼33例0.6％3.2％0.6％2.5％37.3％7.0％17.1％2.5％0.6％3.2％2.5％1.3％21.5％StaphylococcusaureusMRSAStaphylococcusepidermidisCNS（S.epidermidisを除く）StreptococcuspneumoniaeStreptococcusspp.EnterococcusfaecalisEnterococcusspp.Corynebacteriumspp.Propionibacteriumacnesその他グラム陽性菌Morganellamorganiiその他グラム陰性菌3.手術前減菌化率点眼前菌陽性眼を対象とした直接培養による手術前減菌化率は，1.5％LVFX群で53.6％（15/28眼），0.3％GFLX群で52.6％（10/19眼）であり，両群間に統計学的に有意な差は認められなかった（c2検定，p＝0.9495）．また，直接培養および増菌培養による手術前減菌化率は，1.5％LVFX群で30.4％（14/46眼），0.3％GFLX群で17.0％（8/47眼）であり，両群間において統計学的に有意な差は認められなかった（c2検定，p＝0.1280）（表2）．菌別の手術前減菌化率は，直接培養で検出されたすべての菌において1.5％LVFX群69.4％（34/49株），0.3％GFLX75.0％（18/24株），直接培養および増菌培養では1.5％LVFX群60.0％（51/85株），0.3％GFLX群57.5％（42/73株）であった．直接培養および増菌培養における検出菌ごとの手術前減菌化率は，表3に示した．表2術前減菌化率（結膜.内由来菌）直接培養直接培養＋増菌培養LVFX群GFLX群LVFX群GFLX群点眼前菌陽性眼28194647菌陽性眼1393239菌消失眼1510148術前減菌化率（％）53.652.630.417図1点眼開始前検出菌158株（直接培養＋増菌培養）表3検出菌別手術前減菌化率（直接培養および増菌培養）1.5％LVFX群0.3％GFLX群減菌化例/採用例減菌化率（％）減菌化例/採用例減菌化率（％）Staphylococcusaureus1/2.3/3.MRSA2/2.2/2.Staphylococcusepidermidis10/1662.54/1136.4CNS（S.epidermidisを除く）1/2.2/2.Streptococcuspneumoniae1/1…Streptococcusspp.2/3.2/2.Enterococcusfaecalis1/2.0/2.Enterococcusspp…2/2.Corynebacteriumspp.10/18508/1650Propionibacteriumacnes16/325013/2748.1その他グラム陽性菌6/61005/5100Morganellamorganii1/1…その他グラム陰性菌..1/1.合計51/856042/7357.5症例数が5例未満の場合，菌別減菌化率の算出は行わなかった．（113）あたらしい眼科Vol.32，No.9，201513414.点眼前後の薬剤感受性点眼前に直接培養または増菌培養により検出され，かつMICが測定できたおもな検出菌の各薬剤におけるMIC90は次のとおりであった．Corynebacteriumspp.34株のMIC90はLVFXが128μg/ml（0.25.＞128μg/ml），GFLXが32μg/ml（0.25.128μg/ml），Staphylococcusepidermidis27株のMIC90は，LVFXが64μg/ml（0.25.＞128μg/ml），GFLXが16μg/ml（0.25.64μg/ml），Propionibacteriumacnes15株のMIC90はLVFXが1μg/ml（0.25.16μg/ml），GFLXが0.5μg/ml（0.25.0.5μg/ml）であった．また，CLSI基準によるおもな検出菌の耐性率は，LVFX，GFLXでそれぞれ，Corynebacteriumspp.で73.5％（25/34株），64.7％（22/34株），Staphylococcusepidermidisで59.3％（16/27株），55.6％（15/27株），Propionibacteriumacnesで6.7％（1/15株），0.0％（0/15株）であった．III考察内眼手術前患者の結膜.内常在菌に対するLVFX耐性状況を検討した櫻井らの報告1）では，StaphylococcusepidermidisのLVFX耐性率は24.8％であり，キノロン耐性株も少なからず検出されている．また，0.5％LVFXの3週間点眼投与においてStaphylococcusepidermidisの薬剤感受性とキノロン耐性決定領域遺伝子変異との関係を検討したMiyanagaらの報告7）では，methicillin-resistantStaphylococcusepidermidisの割合は点眼前33％で，点眼3週間後には73％と上昇している．このとき，同様の条件で投与した0.3％GFLXでは点眼前43％，点眼3週間後40％と差はなかった．一方，結膜.から分離されたmethicillin-resistantcoagulase-negativestaphylococciのキノロン耐性について検討した星らの報告2）では，GFLXやモキシフロキサシンなどの第4世代のキノロンには感受性であってもオフロキサシンやLVFXに耐性を示す株が43.4％とキノロン間でも差があることが示唆されている．今回，点眼前に検出されたStaphylococcusepidermidisに対するLVFXおよびGFLXの耐性率をCLSI基準に準拠し算出したところ，59.3％，55.6％と高く，Staphylococcusepidermidisのキノロンに対する耐性化が示唆された．LVFXだけでなくGFLXの耐性率が高くなっている理由としては，フルオロキノロン間での交叉耐性が認められるとの羽藤らの報告11）より，LVFXの耐性率の増加とともにGFLXの耐性率も増加している可能性が考えられた．一方，点眼前のStaphylococcusepidermidisに対するMICは，LVFXでは0.25.＞128μg/mlと広範囲に分布し，術前においても128μg/ml未満の株が検出され，高濃度製剤であっても1回の点眼では，高度耐性株を減菌できないことが示唆された．GFLXでは0.25.64μg/mlと広範囲に分布1342あたらしい眼科Vol.32，No.9，2015していたが，点眼前も術前もMICが128μg/ml以上を示すような高度耐性株は認められなかった．このように耐性率は同程度であっても，MICでは差が認められた．0.5％LVFXと0.3％GFLXを比較した矢口らの報告12）では，手術前1週間，1日4回点眼による減菌化率は，0.5％LVFX群で70.0％，0.3％GFLX群で74.3％であった．また，望月ら13）は，白内障および緑内障周術期の術前減菌化率を検討し，術前3日前から1日4回点眼したときの術前減菌化は0.5％LVFX群が93.3％，0.3％GFLX群が95.8％であったと報告している．今回の1.5％LVFXと0.3％GFLXの減菌化率は，それぞれ53.6％と52.6％であった．これは，施設，投与方法および培養条件などに違いがあるとはいえ，既報の結果と比べても低い値だと考えられる．志熊ら14）は，点眼日数による減菌化率を検討し，0.5％LVFX点眼を1日5回点眼したときの手術前1日点眼群での減菌化率は88.2％，手術前3日点眼群では95.8％であり，有意差は認められていないものの3日点眼のほうが高い傾向にあったと報告している．また，日本眼感染症学会が術前点眼を検討した報告15）でも，1日前投与より3日前点眼の減菌効果が高く，より眼内炎の予防に適していると結論づけられている．また，1.5％LVFX点眼の減菌化を検討した南ら5）およびSuzukiら6）の報告では，手術3日前から1日3回投与で検討を行っており，減菌化率はそれぞれ93％，86.7％であった．これらの報告からすると，今回の術前減菌化率の低さは術前の点眼期間に依存する結果と考えられ，高濃度製剤である1.5％LVFX点眼液であっても術前の点眼期間を考慮する必要があると考えられた．今回の検討から，1.5％LVFXと0.3％GFLXの減菌化率は差がなかった．また，過去の報告と比較して術前の減菌化率が低いことより術前の点眼期間を考慮する必要があることが示唆された．今後，使用方法については，さらなる検討が必要であると考えられた．文献1）櫻井美晴，林康司，尾羽澤実ほか：内眼手術術前患者の結膜.細菌叢のレボフロキサシン耐性率．あたらしい眼科22：97-100,20052）星最智：正常結膜.から分離されたメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌におけるフルオロキノロン耐性の多様性．あたらしい眼科27：512-517,20103）小前恵子，山上聡，亀井裕子ほか：内眼手術前患者の結膜.内常在菌と薬剤耐性．眼臨紀4：1137-1140,20114）藤紀彦，山下美恵，田原昭彦：眼脂培養からの同定菌のフルオロキノロンに対する耐性の比較検討．臨眼60：703706,20065）南雅之，長谷川裕基，藤澤邦見：レボフロキサシン点眼1.5％の周術期無菌化療法．臨眼67：1381-1384,2013（114）6）SuzukiT,TanakaH,ToriyamaKetal：Prospectiveclinicalevaluationof1.5％levofloxacinophthalmicsolutioninophthalmicperioperativedisinfection.JOculPharmacolTher29：887-892,20137）MiyanagaM,NejimaR,MiyaiTetal：Changeindrugsusceptibilityandthequinolone-resistancedeterminingregionofStaphylococcusepidermidisafteradministrationoffluoroquinolones.JCataractRefractSurg52：151-161,20088）NeuhauserMM,WeinsteinRA,RydmanRetal：Antibioticresistanceamonggram-negativebacilliinUSintensivecareunits：implicationsforfluoroquinoloneuse.JAMA289：885-888,20039）TakeiM,FukudaH,KishiiRetal：Targetpreferenceof15quinolonesagainstStaphylococcusaureus,basedonantibacterialactivitiesandtargetinhibition.AntimicrobAgentsChemother45：3544-3547,201110）FukudaH,KishiiR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