2週間頻回交換ソフトコンタクトレンズ装用上におけるクロモグリク酸ナトリウム点眼液（クモロール®PF点眼液2％）の安全性

admin — Thu, 30 Jul 2015 15:25:43 +0000

《原著》あたらしい眼科32（7）：1047.1051，2015c2週間頻回交換ソフトコンタクトレンズ装用上におけるクロモグリク酸ナトリウム点眼液（クモロールRPF点眼液2％）の安全性小玉裕司小玉眼科医院SafetyStudyofSodiumCromoglicateOphthalmicSolution（CUMOROLPFOphthalmicSolution2％）in2-WeekFrequent-ReplacementSoftContactLensWearersYujiKodamaKodamaEyeClinicアレルギー性結膜炎治療用点眼剤のクロモグリク酸ナトリウム点眼液（クモロールRPF点眼液2％，以下，クモロールRPF点眼液）には防腐剤が添加されておらず，角結膜やソフトコンタクトレンズ（SCL）に対する影響がベンザルコニウム塩化物を防腐剤に使用している点眼薬よりも少ない可能性が考えられる．今回，健常者のボランティア5名を対象として4種類の2週間頻回交換SCL（アキュビューRオアシスR，2ウィークアキュビューR，メダリストRII，バイオフィニティR）装用中にクモロールRPF点眼液を点眼した場合の安全性およびSCLへの主成分ならびにホウ酸（ホウ素として）の吸着について検討を行った．その結果，SCL中に主成分およびホウ酸はSCLの種類によって検出されたが検出量はいずれもごく微量であり，フィッティングの変化も認められなかった．また，クモロールRPF点眼液による角結膜の障害や副作用は認められなかった．医師の管理のもとに定期検査を十分に行えば，SCL装用上においてクモロールRPF点眼液を使用しても，問題はないものと考えられた．SodiumCromoglicateOphthalmicSolution（CUMOROLPFOphthalmicSolution2％）,whichisusedfortreatingallergicconjunctivitis,containsnopreservatives.Itsinfluenceonproducingkeratoconjunctivaldisordersandchangesinsoftcontactlenses（SCL）maythereforebelessthanthatofophthalmicsolutionsthatusebenzalkoniumchlorideasapreservative.Inthisstudy,5healthyadultvolunteersubjectswereinvestigatinginregardtothesafetyandSCLabsorptionoftheactiveingredientandboricacid（asboron）inCUMOROLPFOphthalmicSolution2％instilledinwearersof4typesof2-weekfrequentreplacementSCLs（2WEEKACUVUER,MedalistRII,ACUVUEROASYSR,andBiofinityR）.TheactiveingredientandboricacidweredetectedineachtypeofSCL；however,thelevelsdetectedwereverylowandnochangewasobservedinthefitoftheSCL.Furthermore,nokeratoconjunctivaldisordersorotheradverseeffectswereobserved.Thefindingsofthisstudyshowthatwithsufficientperiodicinspectionsunderadoctor’ssupervision,theuseofCUMOROLPFOphthalmicSolution2％inthepresenceofanSCLisconsideredsafe.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（7）：1047.1051,2015〕Keywords：クロモグリク酸ナトリウム点眼液，2週間頻回交換ソフトコンタクトレンズ，防腐剤，ホウ酸，副作用．sodiumcromoglicateophthalmicsolution,2-weekfrequentreplacementsoftcontactlens,preservatives,boricacid,adverseeffect.はじめに結膜障害が生じないか，防腐剤がCLに沈着することによっコンタクトレンズ（CL）装用上において点眼液を使用するてさらにその障害が重篤なものにならないかなどの心配があことについては，CL自体が変形しないか，防腐剤による角り，これまでに多くの研究がなされている1.13）．とくにアレ〔別刷請求先〕小玉裕司：〒610-0121京都府城陽市寺田水度坂15-459小玉眼科医院Reprintrequests：YujiKodama,M.D.,KodamaEyeClinic,15-459Mitisaka,Terada,JoyoCity,Kyoto610-0121,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（125）1047ルギー性結膜炎やドライアイなどの患者では，CLを装用したまま点眼薬を使用することを希望する症例が多く認められる14）．筆者は過去に抗アレルギー点眼薬であるアシタザノラスト水和物点眼液，防腐剤フリーのヒアルロン酸ナトリウム点眼液の各種使い捨てソフトコンタクトレンズ（SCL）装用上点眼における安全性およびCLへの主成分ならびに添加物の吸着について検討を行い，医師の管理のもとに定期検査を十分に行えば問題がないことを報告した15.18）．今回は防腐剤フリーの抗アレルギー点眼薬であるクロモグリク酸ナトリウム点眼液（クモロールRPF点眼液2％，以下，クモロールRPF点眼液）の各種2週間頻回交換SCL装用上点眼における安全性およびCLへの主成分ならびにホウ酸の吸着について検討を行ったので，その結果について報告する．I対象および方法1.対象ならびに使用レンズSCLの使用が可能な健常者のボランティア5名（年齢30.48歳，平均37歳，女性5名）を対象とした．なお，被験者には試験の実施に先立ち，試験の趣旨と内容について十分な説明を行い，同意を得た．2週間頻回交換SCLの中から含水性SCLとして2ウィークアキュビューR，メダリストRII，シリコーンハイドロゲルSCLとしてアキュビューRオアシスR，バイオフィニティRの計4種類のレンズを装用させた（表1）．2.方法被験者の両眼にSCLを装用させた後，クモロールRPF点眼液を1回1滴，1日4回，両眼に点眼した．SCLのケア用品としては角膜上皮障害が少ないコンプリートRプロテクトを使用させた19）．2週間経過して最終点眼10分後に被験者の両眼からSCLを装脱し，回収したSCLの1枚は主成分のクロモグリク酸ナトリウム定量用とし，他方の1枚はホウ酸定量用とした．回収したSCLは乾燥した蓋付きガラス容器に各1枚を入れ保管して郵送した．試験室に届いたSCLはコンタクトレンズ上の細菌や真菌などの繁殖を防ぐため35℃にて乾燥させた後，5℃の冷蔵庫内に保管した．全SCLが揃った時点で冷蔵庫から取り出して定量試験を開始した．a.クロモグリク酸ナトリウムの定量被験者から装脱・回収したSCLに吸着したクロモグリク酸を抽出し，高速液体クロマトグラフ法により定量した．高速液体クロマトグラフ法の直線性用標準溶液はクロモグリク酸ナトリウムを用いて，水/アセトニトリル溶液（85：15）で調製し，100，50，10，5，1，0.5μg/mlのものを使用した．サンプルのSCLは冷蔵庫から取り出し室温に戻した後，蓋付きガラス容器に精製水1mlを分注密栓し，60秒間ボルテックスミキサーで撹拌した．その後，1晩静置しクロモグリク酸を抽出した．検出には紫外吸光光度計（島津LC-2010）を使用した．b.ホウ酸（ホウ素）の定量被験者から装脱・回収したSCLをMilli-Q水で洗浄した後，6.8％硝酸10mlで溶解・抽出した液を検体とした．ICP（inductivelycoupledplasma）発光分光分析（島津ICPS8000）によりSCLに吸着していたホウ酸をホウ素として定量した．3.涙液検査試験開始前に涙液層破壊時間（BUT）計測とフェノールレッド綿糸法を実施した．BUTは1％フルオレセインナトリウムを硝子棒で滴下し，数回の瞬目を指示し，完全な瞬目後の角膜上涙液層が破綻するまでの時間を計測した．ドライアイの際には，ほとんどの症例で3秒以下となる．フェノールレッド綿糸法はゾーンクイックRという製品を用いて，下眼瞼外側にフェノールレッド綿糸法を挿入する．15秒後に取り出して，赤変した部分を測定する．正常では20mm以上で10mm以下をドライアイの疑いと考える．4.自覚症状点眼開始前，点眼開始1週間後，試験終了時に掻痒感，異物感，眼脂について問診した．表1使用レンズ使用レンズ酸素透過係数含水率中心厚（.3.00D）直径FDA（米国食品・医薬品局）分類se/2（cm.1110×値：〔Dkc）・（mlO2/ml×mmHg）〕（％）mmmm2ウィークアキュビューRグループIVメダリストRIIグループIIアキュビューRオアシスRグループIバイオフィニティRグループI2822103128585938480.0840.140.070.0814.014.214.014.01048あたらしい眼科Vol.32，No.7，2015（126）5.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前と点眼開始1週間後と試験終了後にフルオレセイン染色による角結膜の観察と眼瞼結膜および眼球結膜の充血，浮腫，乳頭の観察を行った．点眼開始前，点眼開始1週間後，試験終了SCL装脱前にSCLフィッティング状態の判定を行った．6.副作用投与期間中に発現した症状のうち，試験薬との因果関係が否定できないものを副作用とした．II結果自覚症状については点眼開始後試験終了時までにおいて，点眼開始前と比較して掻痒感，異物感，眼脂について問診するとともに装用感，乾燥感，見え方などについても問診した．その結果，とくに異常を訴える症例はなかった．涙液検査については，綿糸法，BUTともに正常領域であった．経過観察中，点眼投与による副作用は全例において認められなかった．以下に各SCLに吸着したクロモグリク酸ナトリウム，ホウ酸の定量結果（表2）と，細隙灯顕微鏡検査によって観察された結果を記す．SCLのフィッティングについては静止位置，瞬目によるレンズの動き，下眼瞼越しに親指を用いてレンズを押し上げてレンズの動きをみる方法を用いて判定した．点眼前と比較して，ルーズフィッティングになったり，タイトフィティングになった症例は認められなかった．1.2ウィークアキュビューRa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分のクロモグリク酸ナトリウムは5検体とも検出され，吸着量の平均は0.8±0.6μg/SCLであった．ホウ酸は5検体中1検体が検出限界以下，検出された4検体の吸着量の平均は11.3±2.3μg/SCLであった．b.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前に比べSCL装用中，装脱直後において症状が悪化した症例は認められず，SCLフィッティング状態も良好であった．試験開始前には10眼中1眼に点状表層角膜症（superficialpunctatekeratopathy：SPK）が認められていた．試験終了時には10眼中3眼にSPKが認められたが，その程度はいずれも軽度でドライアイによるものと推察された．2.メダリストRIIa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分のクロモグリク酸ナトリウムは5検体とも検出され，吸着量の平均は5.8±2.3μg/SCLであった．ホウ酸は5検体とも検出され，吸着量の平均は14.1±5.7μg/SCLであった．（127）表2SCLから検出された主成分およびホウ酸量使用SCL検出量（μg/SCL）クロモグリク酸ナトリウムホウ素（ホウ酸として）2ウィークアキュビューR平均値±SD0.52.00.60.40.30.8±0.62.6（14.9）1.8（10.3）2.0（11.4）ND1.5（8.6）2.0±0.4（11.3±2.3）メダリストRII平均値±SD3.98.04.59.13.65.8±2.32.3（13.2）3.6（20.6）3.6（20.6）1.7（9.7）1.1（6.3）2.5±1.0（14.1±5.7）アキュビューRオアシスR平均値±SD1.22.21.51.60.41.4±0.6ND1.1（6.3）NDNDND1.1（6.3）バイオフィニティR平均値±SD2.96.03.43.02.33.5±1.31.9（10.9）2.0（11.4）1.6（9.2）1.2（6.9）ND1.7±0.3（9.6±1.8）検出限界（μg/SCL）0.10.2（1.1）SD：標準偏差，ND：検出限界以下．b.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前に比べSCL装用中，装脱直後において症状が悪化した症例は認められず，SCLフィッティング状態は良好であった．試験開始前には10眼中7眼にSPKが認められていた．試験終了時には10眼中1眼にSPKが認められたが，その程度はいずれも軽度でドライアイによるものと推察された．3.アキュビューRオアシスRa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分のクロモグリク酸ナトリウムは5検体とも検出され，吸着量の平均は1.4±0.6μg/SCLであった．ホウ酸は5検体中4検体が検出限界以下，検出された1検体の吸着量は6.3μg/SCLであった．b.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前に比べSCL装用中，装脱直後において症状が悪化した症例は認められず，SCLフィッティング状態も良好であった．試験開始前には10眼中3眼にSPKが認められあたらしい眼科Vol.32，No.7，20151049た．試験終了時には10眼中2眼にSPKが認められたが，その程度はいずれも軽度でドライアイによるものと推察された．4.バイオフィニティRa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分のクロモグリク酸ナトリウムは5検体とも検出され，吸着量の平均は3.5±1.3μg/SCLであった．ホウ酸は5検体中1検体が検出限界以下，検出された4検体の吸着量の平均は9.6±1.8μg/SCLであった．b.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前に比べSCL装用中，装脱直後において症状が悪化した症例は認められず，SCLフィッティング状態も良好であった．試験開始前には10眼中2眼にSPKが認められた．試験終了時には10眼中9眼にSPKが認められたが，その程度はいずれも軽度でドライアイによるものと推察された．III考按CL装用上において点眼液を使用させるか否かは議論の尽きないところである．しかし，CL装用を余儀なくされる患者において，点眼液を使用する際，その都度CLを外すのは手間もかかるし感染の機会が増加する危険性を孕んでいる．現在市販されている点眼液の60％には防腐剤としてベンザルコニウム塩化物（benzalkoniumchloride：BAK）が含まれているといわれている20）．その他の防腐剤としてはパラベン類，クロロブタノールなどがあり，これらの防腐剤が角膜上皮障害をもたらすことは基礎および臨床の面から多くの報告がなされている5.11）．筆者はBAKを含有した点眼液およびパラベン類，クロロブタノールを含有した点眼液をCL装用上において点眼させ，その安全性について検討し，問題がないことをこれまでに報告している14.16）．また，点眼液には防腐剤以外にも添加物が含有されており，防腐剤フリーの点眼液においても等張化剤や緩衝剤として配合されているホウ酸の吸着について検討を行い，医師の管理のもとに定期検査を十分に行えば問題がないことをこれまでに報告している17,18）．今回は防腐剤フリーの抗アレルギー点眼液であるクモロールRPF点眼液を用いて，シリコーンハイドロゲルSCLを含む4種類の2週間頻回交換SCL装用上点眼における安全性およびSCLへの主成分ならびにホウ酸の吸着について検討を行った．シリコーンハイドロゲルSCLはハイドロゲル素材のSCLの欠点であった酸素透過性を大幅に改善しているとともにその低含水性によって乾燥感を軽減できることが期待されている．しかし，シリコーンハイドロゲルSCLはハイドロゲル素材のSCLと素材，表面処理，含水率などが異なるため，点眼液の主成分や添加物のCLへの吸着が異なる1050あたらしい眼科Vol.32，No.7，2015可能性が考えられる．今回の実験ではハイドロゲル素材のSCL2種類とシリコーンハイドロゲルSCL2種類を選択した．その結果，主成分であるクロモグリク酸ナトリウムはすべてのSCLから検出されたが，検出量はいずれもごく微量であり，ハイドロゲル素材のSCLとシリコーンハイドロゲルSCL間で検出量に差は認められなかった．もっとも多く吸着を認めたメダリストRIIにおいても，1回1滴，4回点眼における1日投与総量から考えると吸着したクロモグリク酸ナトリウムの量は1％以下であった．ホウ酸はSCL6検体においては検出域以下であり14検体から検出されたが，検出量はいずれもごく微量であり，吸着を認めたメダリストRII，バイオフィニティRにおいても，1日投与総量から考えると吸着したホウ酸の量は1％以下であった．主成分と同様にハイドロゲル素材のSCLとシリコーンハイドロゲルSCL間で検出量に差は認められなかった．SCL装用者において瞳孔領下方の角膜に局在し，笑った人形の口の形状に似ているためスマイルマークパターンとよばれるSPKが認められることがよくある．この症状はSCL装用に伴う涙液の分布障害が関連していると考えられている．SCLは吸水性のため，SCLの表面にある涙液水層は薄く，この涙液水層上の涙液油層の伸展が妨げられることから，SCL表面にある涙液が蒸発しやすくなる22）．この結果，CL内の水分だけでなく，CL下の涙液も少なくなる．瞬目が不完全となると，スマイルマークパターンSPKが生じやすくなると考えられているが，自覚症状がない場合，治療は必要ではなく軽度のドライアイとして経過観察のみでよいとされている．また，CL装用中の点眼使用によるSPKやCLフィッティング状態については，SPKにおいて症例数の増減は認められたものの，その程度はいずれも軽度でその形状から全症例とも前述したようなSCLを装用したことから生じるものと推察され，CLフィッティングにおいても点眼液使用による影響を受けた症例は認められなかった．以上の結果より，医師の管理のもとに定期検査を十分に行えば，2週間頻回交換SCL装用上においてクモロールRPF点眼液を使用しても，問題はほとんどないものと考えられた．文献1）岩本英尋，山田美由紀，萩野昭彦ほか：塩化ベンザルコニウム（BAK）による酸素透過性ハードコンタクトレンズ表面の変質について．日コレ誌35：219-225,19932）高橋信夫，佐々木一之：防腐剤とその眼に与える影響．眼科31：43-48,19893）平塚義宗，木村泰朗，藤田邦彦ほか：点眼薬防腐剤によると思われる不可逆的角膜上皮障害．臨眼48：1099-1102,19944）山田利律子，山田誠一，安室洋子ほか：保存剤塩化ベンザ（128）ルコニウムによるアレルギー性結膜炎─第2報─．アレルギーの臨床7：1029-1031,19875）GassetAR：Benzalkoniumchloridetoxicitytothehumancornea.AmJOphthalmol84：169-171,19776）PfisterRR,BursteinNL：Theeffectofophthalmicdrugs,vehiclesandpreservativesoncornealepithelium：Ascanningelectronmicroscopestudy.InvestOphthalmol15：246-259,19767）BursteinNL：Cornealcytotoxicityoftopicallyapplieddrugs,vehiclesandpreservatives.SurvOphthalmol25：15-30,19808）高橋信夫，向井佳子：点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの細胞毒性とその作用機序─細胞培養学的検討─．日本の眼科58：945-950,19879）島﨑潤：点眼剤の防腐剤とその副作用．眼科33：533538,199110）濱野孝，坪田一男，今安正樹：点眼薬中の防腐剤が角膜上皮に及ぼす影響─涙液中LDH活性を指標として─．眼紀42：780-783,199111）中村雅胤，山下哲司，西田輝夫ほか：塩化ベンザルコニウムの家兎角膜上皮に対する影響．日コレ誌35：238-241,199312）水谷聡，伊藤康雄，白木美香ほか：コンタクトレンズと防腐剤の影響について（第1報）─取り込みと放出─．日コレ誌34：267-276,199213）河野素子，伊藤孝雄，水谷潤ほか：コンタクトレンズと防腐剤の影響について（第2報）─RGPCL素材におけるBAKの研究─．日コレ誌34：277-282,199214）小玉裕司，北浦孝一：コンタクトレンズ装用上における点眼使用の安全性について．あたらしい眼科17：267-271,200015）小玉裕司：コンタクトレンズ装用上におけるアシタザノラスト水和物点眼液（ゼペリン点眼液）の安全性．あたらしい眼科20：373-377,200316）小玉裕司：シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ装用上におけるアシタザノラスト水和物点眼液（ゼペリン点眼液）の安全性．あたらしい眼科26：553-556,200917）小玉裕司：ソフトコンタクトレンズ装用上におけるヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアルロン酸ナトリウムPF点眼液0.1％「日点」）の安全性．あたらしい眼科29：665-668,201218）小玉裕司：2週間頻回交換ソフトコンタクトレンズ上におけるヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアルロン酸ナトリウムPF点眼液0.1％「日点」）の安全性．あたらしい眼科29：1549-1553,201219）小玉裕司，井上恵里：各種MultipurposeSolution（MPS）の角膜上皮に及ぼす影響．日コレ誌53：補遺S27-S32,201120）中村雅胤，西田輝夫：防腐剤の功罪．眼科NewSight②点眼液─常識と非常識─（大橋裕一編），p36-43，メジカルビュー社，199421）植田喜一，柳井亮二：シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズとマルチパーパスソリューション，点眼薬．あたらしい眼科25：923-930,200822）MaruyamaK,YokoiN,TakamataAetal：Effectofenvironmentalconditionsonteardynamicsinsoftcontactlenswearers.InvestOphthalmolVisSci45：2563-2568,2004＊＊＊（129）あたらしい眼科Vol.32，No.7，20151051

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