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眼疲労を訴えるドライアイ患者に対するジクアス点眼液3％の有効性

admin — Mon, 29 Jun 2015 15:23:33 +0000

《原著》あたらしい眼科32（6）：871.875，2015c眼疲労を訴えるドライアイ患者に対するジクアス点眼液3％の有効性吉田紳一郎藤原慎太郎松本佳浩石川功吉田眼科病院EffectofDiquafosolSodiumOphthalmicSolutioninDryEyePatientswithEyeFatigueasthePrimarySubjectiveSymptomShinichiroYoshida,ShintaroFujiwara,YoshihiroMatsumotoandIsaoIshikawaYoshidaEyeHospitalドライアイは，自覚症状として目の疲れを生じる眼表面の慢性疾患である．眼疲労を主訴とするドライアイ患者に対して，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（HA）にジクアホソルナトリウム点眼液（DQS）またはシアノコバラミン点眼液（SCB）を併用したときの，自覚症状および他覚所見の改善効果について比較検討した．角結膜染色スコア，涙液層破壊時間（BUT）および自覚症状について，治療前および治療4週目を比較した．両群とも角結膜上皮障害は治療前に比較して有意に改善したが，DQS併用群のみBUTが有意に延長した．「目の疲れ」「目の乾き」「目の不快感」「目がごろごろする」「目の痛み」は，両群とも治療前に比較して治療4週後に有意に改善した．「目の乾き」は，DQS併用群がSCB併用群に比較して有意に改善した．以上，DQSとHAの併用は眼疲労感を主訴とするドライアイ患者の治療に有用と考えられた．Dryeyeisachronicdiseaseofthetearfilmandocularsurface,anditsprimarysubjectivesymptomincludeseyefatigue.Weinvestigatedtheeffectsofthecombinationofdiquafosolsodium（DQS）andsodiumhyaluronate（HA）eyedropscomparedtotheeffectsofthecombinationofcyanocobalamin（SBC）eyedropsandHAforthetreatmentofdryeyepatientswitheyefatigue.Theocularsurfacevitalstainingscore,tear-filmbreak-uptime（TBUT）,andsubjectivesymptomsscorewerecomparedatbaselineandat4-weeksposttreatment.InboththeDQSandtheSCBtreatmentgroups,thestainingscorewassignificantlyimproved,butonlytheDQStreatmentsignificantlyextendedTBUT.Somesubjectivesymptoms,includingeyefatigue,wereamelioratedinbothtreatmentgroups.TheDQStreatmentsignificantlyimprovedthesensationofdrynessincomparisontoSCB.Thus,thecombinationofDQSandHAwasfoundusefulforthetreatmentofdryeyepatientswitheyefatigue.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（6）：871.875,2015〕Keywords：ドライアイ，ジクアホソルナトリウム点眼液，眼疲労．dryeye,diquafosolsodiumophthalmicsolution,eyefatigue.はじめにドライアイは，「さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う」と定義されており1），日常の診療においても，さまざまな不定愁訴をもつドライアイ患者に遭遇する．近年，パソコンやスマートフォンの急速な普及により，われわれはvideodisplayterminal（VDT）作業を行うような環境のなかで生活するようになったが，長時間のVDT作業は目の疲れを誘発する．不定愁訴のなかでも，「目の乾き」を訴える患者以上に「目の疲れ」を訴える患者が多く散見され2），ドライアイと眼疲労感には密接な関係が考えられる．一般的に調節性眼精疲労の治療ではシアノコバラミン点眼液（SCB：サンコバR点眼液0.02％）が用いられているが，眼精疲労でSCBを処方される患者を対象とした調査において，85％以上がドライアイ確定例またはドライアイ疑い例であったとする報告もある3）．したがって，眼精疲労の改善もさることながら，同時〔別刷請求先〕吉田紳一郎：〒041-0851北海道函館市本通2丁目31-8吉田眼科病院Reprintrequests：ShinichiroYoshida,M.D.,Ph.D.,YoshidaEyeHospital,2-31-8Hondori,HakodateCity,Hokkaido041-0851,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（107）871に目の疲れを訴える患者に対しては，原因となるドライアイの適切な診断および治療が非常に重要であり，他覚所見に加えて自覚症状の改善が不可欠な要素となる．2010年12月に発売されたジクアスR点眼液3％（DQS）は，水分およびムチンの分泌を促進することにより，ドライアイの病態形成におけるコアメカニズムである，涙液の不安定化と角結膜上皮障害の間の悪循環を涙液側から改善するドライアイ治療点眼液である4）．その結果，ドライアイにより生じた角結膜上皮障害およびさまざまな自覚症状を改善する5,6）．今回，眼疲労感を主訴として来院したドライアイ患者に対して，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（HA：ヒアレインR点眼液0.1％）にDQSまたはSCBを併用したときの，自覚症状および他覚所見の改善効果について比較検討した．I対象および方法1.対象2012年7月.2013年9月に吉田眼科病院を受診し，「ドライアイ診断基準」（ドライアイ研究会，2006年）に準じたドライアイの自覚症状があるドライアイ確定例または疑い例で，眼疲労を主訴としたドライアイ患者45例に対して，HA（1日4回点眼）にDQS（1日6回点眼）またはSCB（1日4回点眼）を併用して治療を行った．なお，併用するときの2剤の点眼間隔は5分としたが，順序に関してはとくに指示しなかった．エントリーした45例のうち，治療開始4週後に受診し，データ解析が可能であった39例39眼（男性2例，女性37例）を解析した．なお，解析対象眼はフルオレセイン染色による角結膜上皮染色スコアが高い眼を評価対象眼とし，スコアが両眼同じ場合は右眼を評価対象眼とした．2.方法治療前および治療4週後における自覚症状および他覚所見について，群間比較および群内比較を行った．自覚症状として，目の疲れ，目の乾き，目の不快感，目がゴロゴロする，目の痛み，物がかすんで見える，光をまぶしく感じる，目のかゆみ，目が重たい感じがする，目やにが出る，涙がでる，目が赤くなる，の12項を4段階（0：症状なし，1：少し辛い，2：辛い，3：とても辛い）で評価した．他覚所見としては，フローレス眼検査用試験紙を用いて最少量のフルオレセインを点入後，涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）を測定した．また，2006年ドライアイ研究会の診断基準1）に基づき角結膜上皮染色スコア（0.3段階：9点満点）を評価した．3.統計解析BUTの治療前と治療4週後の比較には対応のあるt検定を，また，HAとDQSの併用群（DQS群）およびHAとSCBの併用群（SCB群）の比較は，平均変化量（4週目の値.治療前の値）を用いてt検定を行った．自覚症状スコアおよび角結膜上皮障害スコアの治療前と治療4週後の比較には，Wilcoxon1標本検定を，DQS群とSCB群の比較は，平均変化量を用いてWilcoxon2標本検定を行った．検定の有意水準は両側5％（p＜0.05）とした．II結果1.対象および背景因子解析対象39例の背景因子を表1に示す．DQS群およびSCB群の間で，性別，年齢，コンタクトレンズ装用の有無およびVDT作業時間に差は認められなかった．2.有効性および安全性の比較他覚所見において，BUTについてDQS群は，治療前3.8±1.5秒から治療4週後5.7±2.4秒と有意な改善を示したが（p＝0.0001），SCB群ではそれぞれ3.8±1.2秒から4.6±1.8秒と有意な改善は認められなかった（p＝0.0542）（表2）．BUTの変化量に関しては2群間に有意な差はなかった（p＝0.0576）．角結膜上皮染色スコアは，DQS群およびSCB群ともに治療前に比較して治療4週後に有意な改善を認めた（それぞれp＝0.0065およびp＝0.0078）．変化量について2群間に差はなかった（p＝0.5792）（表3）．自覚症状スコアの結果を表4に示す．自覚症状の合計スコアは，DQS群，SCB群ともに，治療前に比較して治療4週表1解析対象患者の背景因子HA＋DQS群（n＝21）HA＋SCB群（n＝19）p値性別女性男性1921800.4899a年齢（歳）51.3±17.656.2±14.10.3412b有20CL装用無19180.1100aVDT作業時間（時間）4.2±3.03.9±3.50.7808ba：Fisherの直接確立法，b：t検定．872あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015（108）表2BUTの変化の比較治療開始前治療4週間後平均変化量群内比較a）群間比較b）HA＋DQS群3.8±1.5（秒）5.7±2.4（秒）1.9±1.8（秒）p＝0.0001HA＋SCB群3.8±1.2（秒）4.6±1.8（秒）0.9±1.7（秒）p＝0.0542p＝0.0576値は平均値±SDを示す．a）：対応のあるt検定，b）：t検定．表3角結膜上皮染色スコアの変化の比較治療開始前治療4週間後平均変化量群内比較a）群間比較b）HA＋DQS群2.7±1.11.7±1.4.1.0±1.4p＝0.0065p＝0.5792HA＋SCB群2.7±1.91.8±2.2.0.9±1.3p＝0.0078値は平均値±SDを示す．a）：Wilcoxonの1標本検定，b）：Wilcoxonの2標本検定．表4自覚症状スコアの比較項目群治療前4週後変化量群内比較1）群間比較2）HA＋DQS1.4±0.90.4±0.5.1.0±0.9p＝0.0001目の疲れHA＋SCB1.3±0.80.6±0.6.0.8±0.8p＝0.0027p＝0.6830HA＋DQS2.0±0.90.9±0.9.1.1±1.0p＝0.0003目の乾きHA＋SCB1.2±0.90.7±0.8.0.4±0.7p＝0.0352p＝0.0370HA＋DQS1.5±0.70.7±0.7.0.9±1.0p＝0.0017目の不快感HA＋SCB1.4±1.00.6±0.9.0.8±0.9p＝0.0039p＝0.8942HA＋DQS1.1±0.90.6±0.7.0.5±0.9p＝0.0278目がゴロゴロするHA＋SCB1.3±0.90.4±0.8.0.9±0.6p＝0.0001p＝0.0662HA＋DQS1.1±0.80.3±0.6.0.8±0.9p＝0.0020目の痛みHA＋SCB1.3±0.80.6±0.7.0.8±0.9p＝0.0020p＝0.6756HA＋DQS0.8±1.00.6±0.8.0.2±0.9p＝0.3984物がかすんで見えるHA＋SCB0.8±0.90.6±0.9.0.3±0.8p＝0.2344p＝0.4664HA＋DQS0.9±0.80.7±0.9.0.2±0.7p＝0.3438光をまぶしく感じるHA＋SCB0.8±0.80.4±0.6.0.3±0.6p＝0.0625p＝0.3546HA＋DQS0.3±0.70.4±0.70.1±0.5p＝0.6875目のかゆみHA＋SCB0.7±0.80.3±0.5.0.4±0.6p＝0.0313p＝0.0161HA＋DQS0.8±0.90.3±0.5.0.5±0.8p＝0.0156目が重たい感じがするHA＋SCB0.7±0.70.4±0.6.0.3±0.8p＝0.1484p＝0.7556HA＋DQS0.4±0.80.5±0.70.1±0.6p＝1.0000目やにが出るHA＋SCB0.3±0.50.2±0.4.0.2±0.4p＝0.2500p＝0.2103HA＋DQS0.2±0.50.3±0.60.1±0.7p＝1.0000涙が出るHA＋SCB0.2±0.40.1±0.3.0.1±0.2p＝1.0000p＝0.7201HA＋DQS0.6±0.90.3±0.7.0.3±0.8p＝0.1719目が赤くなるHA＋SCB0.7±0.80.3±0.6.0.3±0.6p＝0.0625p＝0.7610HA＋DQS11.2±4.26.0±5.6.5.3±6.2p＝0.0009自覚症状合計HA＋SCB10.7±5.75.1±5.6.5.7±3.9p＝0.0001p＝0.8321値は平均値±SDを示す．1）：Wilcoxonの1標本検定，2）：Wilcoxonの2標本検定．（109）あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015873後有意に改善し（それぞれp＝0.0009およびp＝0.0001），そドライアイにおいて，涙液の安定性を高めることにより実用の変化量に有意な差はなかった（p＝0.8321）．各自覚症状を視力および高次収差を改善することが報告されており12,13），見てみると，「目の疲れ」「目の乾き」「目の不快感」「目がごこの涙液安定性の効果が，目の疲れに関する自覚症状を軽減ろごろする」「目の痛み」に関して，両群とも治療前に比較したものと考えられた．して治療4週後に有意に改善した．また，「目の乾き」に関本研究では，角結膜障害スコアの改善においてSCB群おしては，DQS群がSCB群に比較して有意に改善する効果をよびDQS群ともに治療前に比して有意な改善を認め，両群示した（p＝0.0370）．さらに，「目が重たい感じがする」は間に顕著な差は認めなかった．この理由として，治療前の角DQS群でのみ治療前に比較して治療4週後に有意に改善し結膜上皮障害スコアの平均が2.7と比較的軽症のドライアイた．一方，「目のかゆみ」に関してはSCB群でのみ治療前に患者がエントリーされていたこと，およびHAが併用薬と比較して有意に改善し，DQS群と比較しても有意差が認めして投与されていたことで，SCB併用群とDQS併用群の間られた（p＝0.0161）．で上皮障害スコアの改善に顕著な差が認められなかったこと副作用は，試験を通じて認められなかった．が考えられる．そのような条件においてもDQS群ではSCBIII考按群よりもBUTでみられた涙液安定性を高める作用を示す傾向が認められた．このことは，DQSの水分分泌9）およびム本研究では眼疲労感を伴うドライアイに対してDQSはチン分泌作用13）が涙液層の安定化を改善していることを示HAとの併用ではあるが，治療効果が高いことが明らかになすものである．った．自覚症状軽減に効果のあった項目としては「目の疲本研究の限界として，つぎの2点があげられる．DQSのれ」「目の乾き」「目の不快感」「目がごろごろする」「目の痛水分分泌促進作用は点眼30分まで持続することが報告されみ」といったもので，これらの症状が強いドライアイでは，ており9），他覚所見の診察直前に点眼した患者が含まれる場そうした併用治療は効果が高いということになる．「目の乾合には，その影響が反映される可能性が考えられた．データき」以外の症状では，SCBとの併用でも自覚症状の改善がの標準偏差値をみる限り大きく外れた値はなかったことから有意にみられているが，「目の乾き」についてはDQSとのそのような患者は含まれていないと推測されるが，プロトコ併用のほうが著明に高い効果を示しており，乾きの強い症例ールに規定していないため本研究の限界として否定できないにはHAにDQSを併用する治療に優位性があるといえる．ものである．また，DQS併用群とSCB併用群では点眼回数SCBは調節性眼精疲労患者の反復測定時の調節時間，緊が異なり，その影響が結果に反映されている可能性は考えら張・弛緩運動の改善傾向がみられ，微動調節運動において有れる．本研究では対象がドライアイ患者であるので，点眼回意の改善する作用をもつ点眼液である8）．一方，DQSは水分数の多さが治療効果に繋がっていないことを証明することはおよび分泌型ムチンを分泌促進することにより，涙液層を安今後の課題としてあげられる．定にして間接的に目の疲れをはじめとする自覚症状を改善す以上，DQSは眼疲労感を主訴とするドライアイ患者におる．DQSの水分分泌促進作用は点眼後30分継続することがいて，HAとの併用により自覚症状および他覚所見を有意に報告されており9），この効果がSCB群に比較して目の乾き改善し，ドライアイ治療に有用な薬剤と考えられた．を有意に改善する結果に繋がっていると考えられた．DQSはHAに抵抗するドライアイに対しても併用することで改善効果が報告10）されており，SCBにDQSまたはHAの併用利益相反：利益相反公表基準に該当なしを比較するほうが興味深い結果が出たのではないかと予想され，今後の検討課題としたい．文献DQSとHAの併用投与は，涙液層の安定性を高めるとと1）島﨑潤（ドライアイ研究会）：2006年ドライアイ診断基もに「目の疲れ」をはじめとする自覚症状を改善した．ドラ準．あたらしい眼科24：181-184,2007イアイでは，通常の視力検査において1.0のような良好な視2）引地泰一，吉田晃敏，福井康夫ほか：厳しい診断基準とゆ力が得られる患者においても，1分間の連続視力を測定するるい診断基準のドライアイについての多施設共同研究．臨実用視力では顕著な視力低下が認められている11）．これは，眼48：1621-1625,19943）五十嵐勉，大塚千明，矢口千恵美ほか：シアノコバラミ角膜上の涙液層が不安定な状態で短時間において涙液層が破ンの処方例におけるドライ頻度．眼紀50：601-603,1999綻するために，光学面に不整が生じてピントが合わなくなる4）NakamuraM,ImanakaT,SakamotoA：Diquafosolophためと考えられている．このようにピント調節を常時必要とthalmicsolutionfordryeyetreatment.AdvTher29：する状態の継続は毛様体筋への負荷を大きくするため，「目579-589,20125）TakamuraE,TsubotaK,WatanabeHetal：Aranの疲れ」といった自覚症状を生じると推察される．DQSは874あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015（110）domised,double-maskedcomparisonstudyofdiquafosolversussodiumhyaluronateophthalmicsolutionsindryeyepatients.BrJOphthalmol96：1310-1315,20126）山口昌彦，坪田一男，渡辺仁ほか：3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験．あたらしい眼科29：527-535,20127）UchinoM,YokoiN,UchinoYetal：Prevalenceofdryeyediseaseanditsriskfactorsinvisualdisplayterminalusers：theOsakastudy.AmJOphthalmol156：759-766,8）鈴村明弘：VitaminB12点眼剤による眼精疲労患者の調節機能，特にPEAGの動向．眼紀28：340-354,19779）YokoiN,KatoH,KinoshitaS：Facilitationoftearfluidsecretionby3％diquafosolophthalmicsolutioninnormalhumaneyes.AmJOphthalmol157：85-92,201410）KamiyaK,NakanishiM,IshiiRetal：Clinicalevaluationoftheadditiveeffectofdiquafosoltetrasodiumonsodiumhyaluronatemonotherapyinpatientswithdryeyesyndrome：aprospective,randomized,multicenterstudy.Eye26：1363-1368,201211）海道美奈子：ドライアイにおける視機能異常．あたらしい眼科29：309-314,201212）KaidoM,UchinoM,KojimaTetal：Effectsofdiquafosoltetrasodiumadministrationonvisualfunctioninshortbreak-uptimedryeye.JOculPharmacolTher29：595603,201313）KohS,MaedaN,IkedaCetal：Effectofdiquafosolophthalmicsolutionontheopticalqualityoftheeyesinpatientswithaqueous-deficientdryeye.ActaOphthalmol92：e671-675,201414）堀裕一：ドライアイに対する眼表面の層別診断・層別治療-4）ムチン層．眼科55：1251-1256,2013＊＊＊（111）あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015875

3％ジクアホソルナトリウム点眼液の副作用の発現状況と継続治療効果に関する検討

admin — Thu, 30 Oct 2014 15:23:37 +0000

《原著》あたらしい眼科31（10）：1513.1518，2014c3％ジクアホソルナトリウム点眼液の副作用の発現状況と継続治療効果に関する検討田川博田川眼科StudyofAdverseDrugReactionstoDiquafosolSodiumOphthalmicSolutionandEffectsofitsUseinContinuedTreatmentHiroshiTagawaTagawaGanka製剤改良後3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％；以下，現DQS）は2012年4月から多くのドライアイ患者に処方されている．そこで，DQSによる眼刺激を含めた副作用の有無と継続治療効果（自覚症状，他覚所見）について検討した．DQS使用歴がないドライアイ確定例と疑い例100例（男性11例，女性89例，平均年齢65歳；15.90歳）にドライアイ検査直後に製剤改良前のDQS（以下，旧DQS）を点眼投与して眼刺激症状がみられた場合，15分後に現DQSを点眼投与した．旧DQSで1例に軽い違和感がみられたが，現DQSでは違和感は生じなかった．全例に現DQSを処方したところ，点眼処方1カ月時の眼刺激症状発現率は2.4％であり，自覚症状・他覚所見は7.8割で改善がみられた（解析対象：85例）．点眼処方3カ月時の眼刺激症状発現率は0％であり自覚症状・他覚所見は9割で改善がみられた（解析対象：58例）．現DQSでは眼刺激の原因による点眼中止例は認められず，継続治療の効果が示唆された．Manypatientshavereceivedimproved3％diquafosolsodiumformulation（DIQUASRophthalmicsolution3％）（presentDQS）sinceApril2012.Westudiedtheoccurrenceofadversedrugreactionsandcontinueduse.TheoldDQSformulation（oldDQS）wasadministeredto100confirmedorsuspecteddry-eyepatientswithnohistoryofDQSuse（males：11,females：89；meanage：65years；agerange：15.90years）.Ifeyeirritationdeveloped,presentDQSwasadministeredafter15min.OnesubjectexperiencedmilddiscomfortwitholdDQS,butnonedidwithpresentDQS.PresentDQSwasthenprescribedforallsubjects.After1month（analysispopulation：85）and3months（analysispopulation：58）,eyeirritationdevelopedin2.4％and0％,respectively；subjectivesymptoms/objectivefindingsimprovedin70％.80％and90％,respectively.PresentDQSformulationcausesalmostnoirritation,andremainseffectivewithcontinueduse.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（10）：1513.1518,2014〕Keywords：ドライアイ，ジクアホソルナトリウム点眼液，眼刺激，継続治療．dryeye,diquafosolsodiumophthalmicsolution,eyeirritation,continuedtreatment.はじめにドライアイ治療薬の一つである3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％；以下，DQS）は，水分とムチン両方の分泌促進作用を併せ持つ作用メカニズム1）で，ドライアイ患者でみられる涙液層の不安定化を改善する点眼剤として多くのドライアイ患者に処方されている．ドライアイは「さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う」2）と定義される眼疾患で，長期の治療が必要である．しかし一方で，一般的には重症，また治療が長期にわたるほどドライアイ治療用点眼剤に使用されている防腐剤の角膜への影響が懸念されている．ベンザルコニウム塩化物は，その溶解性および幅広い抗〔別刷請求先〕田川博：〒003-0023札幌市白石区南郷通1丁目北1-1白石メディカル2階田川眼科Reprintrequests：HiroshiTagawa,M.D.,Ph.D.TagawaGanka.ShiroishiMedicalBldg.2F,Nango-dori1kita,Shiroisi-ku,Sapporo001-0023,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（91）1513菌作用から点眼剤の防腐剤として最も多く用いられている3）が，その抗菌作用の強さゆえ，高濃度では眼刺激性などの眼障害を引き起こす可能性も報告されている4）．日本でのDQS発売は2010年12月であり（以下，旧DQS），ドライアイ治療の新しい選択肢となった．旧DQSでの継続治療による自覚症状および他覚所見（涙液の異常と角結膜上皮障害）の改善は，既存薬との比較試験5）ならびに長期試験6）の結果からも明らかであったが，他方，一部の患者において，眼刺激の発現が点眼処方時および点眼の継続時における課題となっていた．その後の製剤改良により，旧DQSの有効性および保存効力は維持したまま防腐剤であるベンザルコニウム塩化物の濃度が低減された．2012年4月出荷分からは細胞毒性が低下したDQS（以下，現DQS）に切り替えられて現在広く流通しており，治療効果などに着目した臨床報告が期待されている．そこで本研究では，ドライアイ患者に旧DQSと現DQSを点眼して眼刺激症状の有無を確認後に現DQSを処方し，眼刺激を含めた副作用発現の有無ならびに慢性疾患であるドライアイに対する継続治療率を含めた治療効果（自覚症状，他覚所見）について検討した．I対象および方法1.対象2012年5月以降に田川眼科を受診し，「ドライアイ診断基準」（ドライアイ研究会，2006年）2）に準じたドライアイの自覚症状があるドライアイ確定例または疑い例で，これまでにドライアイの治療を受けたことのない患者とDQS以外の精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（以下，HA）などで治療中であるが改善傾向の認められない患者を対象とした．なお，試験対象者の選定時に背景因子（性別，年齢など）およびドライアイの自覚症状について調査した．2.方法および評価項目1）ドライアイの自覚症状は患者から訴えのあった症状のうちで，ドライアイQOL質問票「DEQS」7）の項目に一致する訴えをドライアイの自覚症状として，その変化を判定した．なお，新しいドライアイ症状が出現した場合は悪化と判定した．「ドライアイ診断基準」（ドライアイ研究会，2006年）2）に準じ，他覚所見の検査として，涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）の測定（角膜のフルオレセイン染色3回測定の平均値を採用），角膜の染色試験（フルオレセイン染色によるスコア判定；最小0.最大3点）および結膜の染色試験（フルオレセイン染色によるスコア判定，ブルーフリーフィルター使用；最小0.最大6点）を実施した．角結膜上皮障害判定の染色スコアは1以上の変化を，BUTは1秒以上の変化を有意な変化として判定した．この2項目が改善と悪化で異なった結果の場合は不変とした．1514あたらしい眼科Vol.31，No.10，20142）現DQSを処方することを前提として，点眼による眼刺激症状を確認するためと説明後，フルオレセインを洗い流した15分後に全試験対象者に旧DQSを点眼投与し眼刺激症状などを確認した．眼刺激症状が生じた場合，さらにその15分後に現DQSを点眼投与して再度眼刺激症状の有無を確認した．3）旧DQSまたは現DQSの点眼で眼刺激症状が生じなかった試験対象者に現DQSを1日6回の点眼で処方した．なお，旧DQSおよび新DQSの区別は製造番号に基づいて，直接，製造メーカーに確認した．また，これまでHAなどで治療中であった症例では，これまでの治療を継続してDQSを追加してもらった．処方1カ月および3カ月時での眼刺激症状などの副作用発現の有無，点眼継続の状況，自覚症状と他覚所見の変化をレトロスペクティブに検討した．副作用が発現した場合は，処置の有無と内容，転帰，試験薬剤との因果関係を検討した．有害事象のうち試験薬剤との因果関係を否定できないものを副作用とした．自覚症状と他覚所見はそれぞれ，「改善」，「不変」，「悪化」の3段階で評価した．3.統計解析有意水準は両側5％（p＜0.05）とし，記述統計量は平均値±標準偏差で示した．角結膜上皮障害判定の染色スコアおよびBUTの統計解析は対応のあるt検定を用いて検定した．II結果1.対象および背景因子対象は男性11例，女性89例の計100例で，平均年齢は65歳（15.90歳）であった．100例中ドライアイの治療を受けたことのない患者は31例，DQS以外のHAなどでドライアイ治療中であるが改善傾向の認められない患者は69例であった．2.眼刺激を含む副作用，継続治療の効果に対する評価a.点眼直後の眼刺激を含む副作用の評価外来での旧DQS点眼投与直後に明らかな眼刺激症状を訴えた患者はいなかったが，1例が軽度の違和感を訴えた．15分後，この1例に現DQSを点眼投与したところ違和感は生じなかった．その結果，100例全例が現DQSの点眼処方対象となり，1日6回の点眼を全例に処方した．b.現DQS点眼処方1カ月時の副作用の有無，点眼継続の状況，および自覚症状と他覚所見の評価副作用の発現と自覚症状の評価は，点眼処方1カ月時に再診した65例，および1カ月以降の再診時に1カ月時点での症状の聞き取りが可能であった20例の合計85例を解析対象とした．他覚所見の評価は，点眼処方後1カ月時に再診した65例のみを解析対象とした．1）副作用の発現（表1）（92）表1現DQS点眼処方1カ月，3カ月時の副作用発現と治療継続1カ月（n＝85）＊13カ月（n＝58）＊2副作用発現（率）治療継続（率）副作用発現（率）治療継続（率）なし64例（75.3％）54例（93.1％）あり21例（24.7％）80例（94.1％）4例（6.9％）58例（100.0％）（副作用ありの内訳）分泌物14例（16.5％）13例（92.9％）4例（6.9％）4例（100.0％）かゆみ4例（4.7％）0例（0.0％）..眼刺激2例（2.4％）2例（100.0％）..流涙1例（1.2％）1例（100.0％）..＊11カ月時再診65例＋1カ月以降の再診時聞き取り20例．＊23カ月時再診58例．1カ月時の自覚症状3カ月時の自覚症状改善61例（71.8％）悪化悪化4例1例（4.7％）（1.7％）不変不変4例20例（23.5％）（6.9％）改善53例（91.4％）n＝85（1カ月時再診65例＋1カ月以降の再診時聞き取り20例）中断・中止：6例（7.1％；受診後1例が中止、「改善」「不変」のうち5例が1カ月以降に自己中断）悪化不変11例（16.9％）1カ月時の他覚所見改善53例（81.6％）1例（1.5％）n＝65（1カ月時再診65例）中断・中止：0例（0.0％）n＝58（3ヵ月時再診58例）中断・中止：1例（1.7％；分泌物の増加により再診後中止）3カ月時の他覚所見悪化0例（0.0％）不変6例（10.3％）改善52例（89.7％）n＝58（3カ月時再診58例）中断・中止：1例（1.7％；分泌物の増加により再診後中止）図1現DQS点眼処方1カ月，3カ月時の自覚症状・他覚所見85例中64例（75.3％）では特に副作用の発現がなく，全例で点眼が継続されていた．「眼刺激症状」は2例（2.4％）に，また「流涙」は1例（1.2％）にみられたが，3例とも点眼継続に支障はなかった．「分泌物」は14例（16.5％）にみられたが，そのうち1例（7.1％）は分泌物が生じた数日後に自己判断で点眼を中断していた．「眼のかゆみ」は4例（4.7％）で，点眼処方後数日以内に発症し，全例で発症後すぐに中断していた．2）点眼継続の状況処方1カ月の時点で，85例中80例（94.1％）が点眼を継続していた．処方1カ月以降も点眼を継続したのは72例（84.7％）で，8例が点眼を中断した．中断した原因は，2例（93）あたらしい眼科Vol.31，No.10，201415153.84±1.13＊3.92±0.91＊432.62±0.713フルオレセイン染色スコア（点）2.62±1.231.41±1.35＊1.16±1.05＊,＊＊00点眼前点眼1カ月時点眼3カ月時点眼前点眼1カ月時点眼3カ月時図3現DQS点眼処方によるBUTの変化BUT（秒）221図2現DQS点眼処方による角結膜上皮障害の変化平均値±標準偏差（n＝25）＊点眼前と比べて有意に延長（p＜0.001,対応のあるt検定）平均値±標準偏差（n＝34）＊点眼前と比べて有意に低下（p＜0.001,対応のあるt検定）＊＊点眼1カ月時と比べて有意に低下（p＜0.05,対応のあるt検定）が分泌物の増加，2例が自覚症状に変化のなかったこと，4例が自覚症状の改善したことであった．3）自覚症状および他覚所見（図1）自覚症状は85例中61例（71.8％）が「改善」を示し，「不変」は20例（23.5％）「悪化」は4例（4.7％）であった．他覚所見は65例中53例（(，)81.6％）が「改善」を示し，「不変」は11例（16.9％），「悪化」は1例（1.5％）であった．c.現DQS点眼処方3カ月時の副作用の有無，点眼継続の状況，および自覚症状と他覚所見の評価副作用，自覚症状，他覚所見いずれの評価も，点眼処方3カ月時に再診した58例を解析対象とした．1）副作用の発現（表1）58例中54例（93.1％）で副作用の発現はなかった．「分泌物」は4例（6.9％）にみられ，「眼刺激症状」，「流涙」，「眼のかゆみ」はまったくみられなかった．2）点眼継続の状況処方3カ月の時点で再診した58例全例が点眼を継続していた．処方3カ月以降も点眼を継続したのは57例（98.3％）であった．1例は分泌物の継続が不快なため中断を希望した．3）自覚症状および他覚所見（図1）自覚症状は58例中53例（91.4％）が「改善」を示し，「不変」は4例（6.9％）「悪化」は1例（1.7％）であった．他覚所見は58例中52例（(，)89.7％）が「改善」を示し，「不変」は6例（10.3％），「悪化」した例はなかった．d.角結膜上皮障害判定の染色スコアおよびBUTフルオレセインによる角結膜上皮障害判定の染色スコアは現DQS点眼処方前2.62±1.23点であったが，点眼処方1カ月時に1.41±1.35点（p＜0.001，vs点眼前），点眼処方3カ月時では1.16±1.05（p＜0.001，vs点眼前；p＜0.05，vs点眼1カ月時）と有意に低下した（図2）．BUTは現DQS点眼処方前2.62±0.71秒であったが，点眼処方1カ月時に3.84±1.13秒（p＜0.001，vs点眼前），点眼処方3カ月時では平均3.92±0.91秒（p＜0.001，vs点眼1516あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014前）と有意に延長した（図3）．III考按近年，日本におけるPCならびに携帯電話などのVDT（visualdisplayterminal）ユーザーの急増に伴い，ドライアイ患者数も増加している8）．ドライアイは眼不快感や視機能異常を伴う眼疾患と定義2）され，慢性疾患であるために治療の継続性が重要となる．すなわち，ドライアイ治療用点眼剤に使用されている防腐剤の角膜への影響も配慮しつつ，ドライアイ患者の症状の軽減および改善を図るためには，患者に対していかに治療の継続を促していくかがわれわれの課題であろう．防腐剤であるベンザルコニウム塩化物は組成が単一ではなく，アルキル基がC8H17からC18H37である．濃度が低下するほど角膜毒性が低下するが，防腐剤としての効果も低下する．さらに，組成におけるアルキル基の違いによって防腐剤としての効果などに違いがある9）．そのため，防腐剤として有効でありながら角膜障害を生じないベンザルコニウム塩化物の組成とその濃度の組み合わせの選択が重要と考えられるが，組成に関しては各製薬メーカーから情報公開されていない．DQSはドライアイのコアメカニズムである涙液層の安定性を改善させる特徴を有し，2010年12月の発売（旧DQS）以降ドライアイ治療に広く用いられている．HAを対照薬として検討した旧DQSの国内第III相比較試験3）では，旧DQSがHAに比べて角結膜上皮障害を有意に改善させた．また，52週間に及ぶ長期投与試験4）においても，旧DQSはドライアイ患者の自覚症状および他覚所見を点眼4週後までに有意に改善し，その効果は点眼52週後まで維持されていた．旧DQSの継続治療効果は明らかであったが，まれに生じる「眼刺激症状」が課題であった．その後，2012年4月出荷分からは防腐剤による眼刺激の低減を図った現DQSに切り替わっており，点眼処方への抵抗感が減弱したのと同時に，患者に継続治療を促しやすくな（94）ったといえる．しかしながら，現DQSの点眼処方による副作用発現の有無や継続治療の効果などについての臨床試験報告などがまだないことから，今回の検討に至った．旧DQSで課題とされていた「眼刺激症状」については，旧DQS治験時の発現率は6.7％（44/655例）1）であった．しかし，今回の研究では試験開始時に全例に旧DQSを外来で点眼したが「眼刺激症状」は1例もみられなかった．ただし，この点眼試験の前にフルオレセインを用いた検査を行い，その後に染色液を洗い流している．15分空けてから点眼試験を実施したが，3時間ごとに点眼する治療時に比べ，「眼刺激症状」が出にくかった可能性はある．しかしながら，現DQS点眼処方後1カ月間での「眼刺激症状」発現率は2.4％（2/85例）であり，旧DQSの治験時とは単純な比較はできないものの比較的低率で，2例とも症状は一時的かつ軽度であったため点眼継続に支障がなかった．本研究はレトロスペクティブに検討したものであり，対象は一般外来の中で通常の診療行為を行った症例である．そのため，これらの症例は，点眼剤の副作用を十分に説明したうえで点眼の継続に主眼をおいて治療を進めており，多施設の治療効果などを検討したプロスペクティブ研究との比較には慎重を要すると考えられる．今回の検討で「分泌物」は16.5％（14/85例）と高率に観察されたが，これについては患者に薬効を説明するなどの工夫により8割近くの患者（11/14例）で1カ月以降も点眼継続が可能であった．「流涙」が認められた1例は症状も軽度であり問題なく点眼を継続した．しかし，「眼のかゆみ」を訴えた4例（4.7％，4/85例）では全例が来院することなく点眼開始数日後に自己中断していたため，当初憂慮していた「眼刺激症状」よりむしろ「眼のかゆみ」の発現が点眼を継続するうえで支障になる可能性が考えられた．治療の継続率に関しては，現DQS処方後1カ月の時点では再診した患者の94％が点眼を継続していた．また，処方した全100例中でも80％以上の患者が点眼を継続していた．処方後3カ月の時点で点眼を継続していた患者の98％がそれ以降も点眼の継続を希望しており，継続率がきわめて高いと考えられた．今回の検討では，処方前に点眼による「眼刺激症状」の有無を確認し，そのときに他の副作用などについても十分に説明したことが継続率に寄与していると思われる．患者の訴えをよく聞いて，1日6回の点眼にこだわらず，点眼回数を調整することも治療の継続率に寄与していた．一方，1カ月以降点眼を継続した72例中，3カ月の時点で14例が再診していなかった．再診しなかった14例と継続した58例で副作用の発現率に差があったかについては不明である．内野らは涙液減少型およびBUT短縮型ドライアイ患者を対象にDQS点眼治療した場合の初診以降再診なし率が約33％であることを報告しており10），この報告と比較しても本研究の治療継続率は非常に高いと考えられた．内野らの研究が旧DQSを用いたものかは定かではないため，本研究の高い治療継続率が現DQSの効果に起因するものか比較することはできないが，現DQSのドライアイ治療における継続率は副作用の発現および効果の両方を合わせた患者満足度に起因することは間違いないと思われる．現DQS点眼処方後の自覚症状および他覚所見は7.8割の患者で「改善」がみられ，角結膜上皮障害を判定するフルオレセイン染色スコアは1カ月または3カ月の継続点眼後に有意に低下し，BUTも有意な延長が認められた．以上の結果は，添加物を変更して眼刺激発現率の低減をめざした現DQSにおいても，旧DQSの自覚症状および他覚所見の改善効果をそのまま維持していることを示している．さらに最近の研究では，DQSの涙液層への安定性改善作用により実用視力や波面収差など視機能の改善が認められた，との結果も報告されている11）．視機能の改善はドライアイ特有の見えにくさの解消にもつながり，治療満足度がより高まることが示唆される．今回の検討から，現DQSは旧DQSと同様に自覚症状および他覚所見を有意に改善し，ドライアイ治療に有用な薬剤と考えられた．また，製剤改良により眼刺激症状などの副作用が軽減することで，現DQSの治療継続率がより良好になる可能性が考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）NakamuraM,ImanakaT,SakamotoA：Diquafosolophthalmicsolutionfordryeyetreatment.AdvTher29：579-589,20122）島﨑潤（ドライアイ研究会）：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,20073）島﨑潤：点眼薬の防腐剤とその副作用．眼科33：533538,19914）福井成行，池本文彦：点眼の刺激性に関する研究（第1報）各種物質の即時刺激性と連用による眼障害について．現代の臨床4：277-289,19705）TakamuraE,TsubotaK,WatanabeHetal：Arandomised,double-maskedcomparisonstudyofdiquafosolversussodiumhyaluronateophthalmicsolutionsindryeyepatients.BrJOphthalmol96：1310-1315,20126）山口昌彦，坪田一男，渡辺仁ほか：3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験．あたらしい眼科29：527-535,20127）SakaneY,YamaguchiM,YokoiNetal：DevelopmentandvalidationoftheDryEye-RelatedQuality-of-LifeScorequestionnaire.JAMAOphthalmol.131：1331-1338,20138）内野美樹，内野裕一：疫学から知り得たドライアイの本質．（95）あたらしい眼科Vol.31，No.10，20141517あたらしい眼科29：305-308,2012ジクアホソルナトリウム点眼治療後の患者満足度．臨眼9）UematsuM,KumagamiT,ShimodaKetal：Influenceof68：1403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眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルに対するジクアホソルナトリウム点眼液とレバミピド点眼液の効果

admin — Thu, 30 Jan 2014 15:26:49 +0000

《原著》あたらしい眼科31（1）：105.109，2014c眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルに対するジクアホソルナトリウム点眼液とレバミピド点眼液の効果堀裕一柴友明前野貴俊東邦大学医療センター佐倉病院眼科ComparisonofEfficacybetweenDiquafosolOphthalmicSolutionsandRebamipideOphthalmicSuspensionsinTreatmentofRatDryEyeModelYuichiHori,TomoakiShibaandTakatoshiMaenoDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySakuraMedicalCenterラットドライアイモデルに対する3％ジクアホソルナトリウム点眼液と2％レバミピド点眼液の効果について比較検討した．涙液減少型ドライアイモデルとして眼窩外涙腺を摘出し8週以上経過したラットを用いた．3％ジクアホソルナトリウム点眼液，2％レバミピド点眼液，防腐剤無添加人工涙液をそれぞれ4週間点眼し，角膜上皮障害をフルオレセイン染色スコアにて評価した．また，各点眼液を単回点眼し，10分後の涙液量を測定した．さらに，4週間点眼後に眼瞼結膜を採取し，過ヨウ素酸シッフ（PAS）陽性細胞率を算出した．その結果，3％ジクアホソルナトリウム点眼液群では人工涙液群と比べ有意に角膜上皮障害の改善，涙液量およびPAS陽性細胞率の増加を認めた（p＜0.05,Tukey’stest）が，2％レバミピド点眼液群では有意差は認められなかった（p＞0.05,Tukey’stest）．また，点眼2週後のフルオレセイン染色スコアにおいて3％ジクアホソルナトリウム点眼群は2％レバミピド群に比して有意に低値を示した（p＜0.05,Tukey’stest）．以上より，涙液減少型ドライアイモデルにおいて3％ジクアホソルナトリウム点眼液は2％レバミピド点眼液に比べて改善効果を示した．Wecomparedtheeffectsof3％diquafosolophthalmicsolutionsand2％rebamipideophthalmicsuspensionsintreatingaratdryeyemodel.Ratexorbitallacrimalglandswereremovedsurgicallytodevelopthedryeyemodel.Diquafosolophthalmicsolutions（6timesdaily）,rebamipideophthalmicsuspensions（4timesdaily）andunpreservedartificialtears（6timesdaily）wereadministeredfor4weeks.Weperformedfluoresceincornealstaining（FCS）andperiodicacid-Schiff（PAS）stainingofthepalpebralconjunctivatodeterminechangesinFCSscoreandPAS-positivecellratiointheratdryeyemodelafter2and4weeksoftreatment,respectively.TheFCSscoredecreasedsignificantly（p＜0.05,Tukey’smultiplecomparison）withthediquafosolophthalmicsolutions,ascomparedwiththeunpreservedartificialtearsafter2and4weeksoftreatmentandwiththerebamipideophthalmicsuspensionsafter2weeksoftreatment.ThePAS-positiveratiointhepalpebralconjunctivaincreasedsignificantlyafter4weeksoftreatmentwithdiquafosolophthalmicsolutions（p＜0.01,Tukey’smultiplecomparison）,ascomparedwiththerebamipideophthalmicsuspensions.Theseresultsindicatethatintear-deficiencytypedryeye,diquafosolophthalmicsolutionsaremoreeffectivethanrebamipideophthalmicsuspensions.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（1）：105.109,2014〕Keywords：ドライアイ，ジクアホソルナトリウム点眼液，レバミピド点眼液，ラットドライアイモデル．dryeye,diquafosolophthalmicsolutions,rebamipideophthalmicsuspensions,ratdryeyemodel.はじめにり，眼不快感や視機能異常を伴う」と定義しており，ドライわが国では2006年にドライアイ研究会が「ドライアイとアイは，多因子による疾患であることが認識されている1）．は，様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であドライアイは大きく涙液減少型ドライアイと蒸発亢進型ドラ〔別刷請求先〕堀裕一：〒285-8741佐倉市下志津564-1東邦大学医療センター佐倉病院眼科Reprintrequests：YuichiHori,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySakuraMedicalCenter,564-1Shimoshizu,Sakura,Chiba285-8741,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（105）105イアイに分けられるが，涙液減少型ドライアイはSjogren症候群と非Sjogren症候群に分類され，蒸発亢進型ドライアイは，内因性と外因性に分けられ，内因性はマイボーム腺機能不全，瞬目率の低下などが含まれ，外因性ではビタミンA欠乏症，防腐剤，コンタクトレンズ装用などが含まれる2）．このように原因も症状もさまざまなドライアイに対して，従来の点眼治療の大半は精製ヒアルロン酸点眼液が使用されていた．しかし，ドライアイ治療薬として2010年12月に3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％，以下ジクアス），2012年1月に2％レバミピド点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，以下ムコスタ）が上市され，これらの新しいドライアイ治療用点眼液の登場により，治療選択幅が広がった．最近ではドライアイ治療の新しい考えとして，眼表面を層別に治療する考え方（tearfilmorientedtherapy：TFOT）も浸透しつつある3）．ジクアスはP2Y2受容体作動薬であり，涙液分泌促進作用4），ムチン分泌促進作用5,6）および膜型ムチン遺伝子（MUC1，MUC4およびMUC16）発現促進作用7）を有することが報告されている．一方，ムコスタは，杯細胞増殖作用8），ムチン様糖蛋白質産生促進作用および膜型ムチン遺伝子（MUC1およびMUC4）発現促進作用9）を有することが報告されている．今後この2剤をどのようなドライアイに対して使い分けていくかが今後の検討課題となっている．本研究では，ジクアスとムコスタの薬理学的特性を明らかにするために，眼窩外涙腺摘出ラットのドライアイモデルの角膜上皮障害，杯細胞数および涙液量に対する両剤の効果を比較検討した．I実験方法1.点眼液防腐剤無添加人工涙液（ソフトサンティアR，参天製薬，以下ソフトサンティア），3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％，参天製薬，以下ジクアス）および2％レバミピド点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，大塚製薬，以下ムコスタ）を用いた．2.実験動物ラット（雄性SD）は日本エスエルシーより購入し，1週間馴化飼育した．本研究は，「動物の愛護及び管理に関する法律（昭和48年10月1日，法律第105号）」および「実験動物に飼養及び保管並びに苦痛の軽減に関する基準（平成18年4月28日，環境省告示第88号）」を遵守し，実施した．3.ドライアイモデル作製および点眼Fujiharaらの方法10）に従って，眼窩外涙腺を各ラットの片眼において摘出した．対照として，眼窩外涙腺摘出を実施しない正常ラット（8眼）を設定した．涙腺摘出から8週間以上経過後，ソフトサンティア，ジクアスおよびムコスタの106あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014点眼を開始した．角膜上皮障害の評価および過ヨウ素酸シッフ（PAS）陽性細胞数の評価では，各点眼液の臨床上の用法用量に従い，ソフトサンティアおよびジクアスは1日6回，ムコスタは1日4回で，いずれも1回5μl，4週間点眼した（各8眼）．また，涙液貯留量の評価では，各点眼液を単回点眼した（各12眼）．4.角膜上皮障害の評価各点眼液の点眼前，点眼2および4週後に村上らの方法11）に従って，各眼のフルオレセイン染色スコア（0.9点）により評価した．5.涙液貯留量の評価ラットをペントバルビタール（ソムノペンチル，共立製薬）の腹腔内投与で全身麻酔後，各点眼液を各眼に各5μl点眼した．点眼10分後に，Schirmer試験紙（シルメル試験紙，昭和薬品化工）を1×17mmに裁断したSchirmer試験紙の先端をラットの下眼瞼の結膜.に挿入した．挿入1分後に試験紙を抜き取り，ただちに濡れた部分の長さを0.5mm単位で読み取り，涙液量の評価を行った．6.PAS染色によるPAS陽性細胞率の評価各点眼液を4週間点眼後，ペントバルビタールの腹腔内投与をし，全身麻酔を施した．腹部大動脈切断による放血殺にて安楽死させたのち，眼瞼結膜を採取し，4％パラホルムアルデヒド固定液に浸漬した．ヘマトキシリン・エオジン（HE）およびPAS染色を行い，PAS陽性細胞率を算出した．7.統計解析生物実験データ統計解析システムEXSUS（シーエーシー）を用いて5％を有意水準として解析した．試験系成立の解析ではStudentのt検定（等分散），薬剤比較の解析ではTukeyの多重比較検定を行った．II結果1.角膜上皮障害の検討図1に，眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルに対してソフトサンティア，ジクアスあるいはムコスタを点眼した際の点眼前，点眼2週後および点眼4週後の角膜のフルオレセイン染色スコアの結果を示す．点眼前のフルオレセイン染色スコアは，正常ラットに比して有意に高値を示した（p＜0.01，Studentのt検定）．ソフトサンティア群では，点眼2週後，4週後においてフルオレセイン染色スコアは有意に高値のままであった（p＜0.01，Studentのt検定）．ジクアスを点眼した群では，点眼2週後および4週後においてソフトサンティア群に比してフルオレセイン染色スコアは有意に低値を示した（2週後：p＜0.01，4週後：p＜0.05，Tukeyの多重比較検定）．一方，ムコスタ群では，点眼2週後および4週後においてソフトサンティア群に比べて有意な変化は認められなかった（2週後：p＝0.68，4週後：p＝0.20，Tukey（106）200μm200μmの多重比較検定）．また，ジクアス群とムコスタ群を比べたティア，ジクアスあるいはムコスタを単回点眼し，10分後ところ，点眼2週後においてジクアス群はムコスタ群に比しの涙液量を比較したところ，ジクアス群では顕著な涙液量のて有意に低値を示した（p＜0.05，Tukeyの多重比較検定）．増加が認められ，無点眼群，ソフトサンティア群およびムコ2.涙液貯留量の比較図2に示すとおり，眼窩外涙腺を摘出すると涙液量は半分86点眼10分後＃＃＄＄＊＊¶¶■：涙腺摘出・無点眼■：涙腺摘出・以下に減少した（p＜0.01，Studentのt検定）．ソフトサン7：正常・無点眼角膜上皮フルオレセイン染色スコア：正常・無点眼■：涙腺摘出・ソフトサンティア＊＊＊＊＊＊＃＃＃†■：涙腺摘出・ジクアス■：涙腺摘出・ムコスタ7涙液量（mm）5ソフトサンティア■：涙腺摘出・ジクアス46■：涙腺摘出・ムコスタ3543212010点眼前点眼2週後点眼4週後図2眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルの涙液量減少に対するジクアスとムコスタの効果200μm200μm正常・無点眼涙腺摘出・無点眼図1眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルの角膜上皮障害に対するジクアスとムコスタの効果各値は，8例の平均値±標準誤差を示す．＊＊：p＜0.01，正常・無点眼群との比較（Studentのt検定）．#：p＜0.05，##：p＜0.01，涙腺摘出・ソフトサンティア群との比較（Tukeyの多重比較検定）．†：p＜0.05，涙腺摘出・ムコスタ群との比較（Tukeyの多重比較検定）．各値は，8あるいは12例の平均値±標準誤差を示す．＄＄：p＜0.01，正常・無点眼群との比較（Studentのt検定）．＊＊：p＜0.01，涙腺摘出・無点眼群との比較（Studentのt検定）．##：p＜0.01，涙腺摘出・ソフトサンティア群との比較（Tukeyの多重比較検定）．¶¶：p＜0.01，涙腺摘出・ムコスタ群との比較（Tukeyの多重比較検定）．200μm200μm涙腺摘出・ソフトサンティア涙腺摘出・ジクアス涙腺摘出・ムコスタ図3眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルの各群の代表的な病理組織像（107）あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014107＊＃20304050無点眼無点眼ソフトサンティアジクアスムコスタPAS陽性率（%）†＊＃20304050無点眼無点眼ソフトサンティアジクアスムコスタPAS陽性率（%）†正常涙腺摘出図4眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルのPAS陽性細胞率減少に対するジクアスとムコスタの効果各値は，8例の平均値±標準誤差を示す．＊：p＜0.05，正常・無点眼群との比較（Studentのt検定）．＃：p＜0.05，涙腺摘出・無点眼群との比較（Tukeyの多重比較検定）．†：p＜0.05，涙腺摘出・ムコスタ群との比較（Tukeyの多重比較検定）．スタ群に比して統計学的有意差が認められた（いずれもp＜0.01，Tukeyの多重比較検定）．一方，ムコスタ群は無点眼群およびソフトサンティア群に比べて増加傾向を示したが，統計学的有意差は認められなかった（無点眼群：p＝0.43，ソフトサンティア群：p＝0.49，Tukeyの多重比較検定）．3.PAS陽性細胞率の比較図3に正常ラットおよび眼窩外涙腺摘出ラット（無点眼），さらに眼窩外涙腺摘出ラットに対してソフトサンティア，ジクアスあるいはムコスタを4週間点眼したときの眼瞼結膜のPAS染色像を示す．また，図4に各群の眼瞼結膜におけるPAS陽性細胞率を示す．眼窩外涙腺を摘出し8週以上経過したドライアイラットモデルにおいては，眼瞼結膜のPAS陽性細胞数は減少しており，PAS陽性細胞率は正常と比べ有意差を認めた（p＜0.05，Studentのt検定，図4）．4週間の点眼後，ジクアス群では無点眼群と比べ，PAS陽性細胞率の有意な増加を認めた（p＜0.05，Tukeyの多重比較検定）が，ソフトサンティア群およびムコスタ群では有意な変化を認めず（p＞0.05，Tukeyの多重比較検定），さらにジクアス群はムコスタ群に比して有意に高値を示した（p＜0.05，Tukeyの多重比較検定）．III考按本研究では，ドライアイモデル動物である眼窩外涙腺摘出ラットを用いて，ジクアスおよびムコスタの効果を角膜上皮フルオレセイン染色スコア，涙液量およびPAS陽性細胞率を指標に比較検討した．その結果，ジクアスは角膜上皮フル108あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014オレセイン染色スコア，涙液量およびPAS陽性細胞率のいずれに対しても改善作用を示し，既報10）と同様の結果が認められた．一方，ムコスタは，いずれの指標においても効果が低かった．ドライアイ治療では，最近は眼表面の層別治療であるTFOTが提唱されており，このためには，眼表面のどの部分が障害されているかを見きわめる眼表面の層別診断（TFOD：tearfilmorienteddiagnosis）が必要になってくる12）．これらの層別診断や層別治療はわが国において，ジクアス，ムコスタという新しいドライアイ治療薬が登場したことで可能になった．ジクアスは涙液4）およびムチン分泌促進作用5,6），膜型ムチン発現促進作用7）を有しており，ムコスタは杯細胞増殖作用8）や膜型ムチン発現促進作用9）を有することから，TFOTでは両剤とも液層および上皮の治療に適していると考えられる．さらにジクアスはMGD治療にも効果があることが報告され13），今後油層の治療剤としても期待される．ジクアホソルナトリウムは結膜上皮細胞上のP2Y2受容体に結合し，細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させることでクロライドイオンが涙液側に放出され，浸透圧差が生じ，実質側から涙液側へ水分が誘導される4）．また，結膜杯細胞上のP2Y2受容体にも作用し，同様に細胞内カルシウム濃度を上昇させることで，細胞内に貯蔵されたムチンを分泌させる5）．今回用いたドライアイモデルは，眼窩外涙腺を外科的に摘出しており，涙液量が正常ラットの約半分に低下する．したがって涙液減少型のドライアイモデルと考えられる．このような涙液分泌が減少しているドライアイに対しては，涙液を改善させる点からジクアスが有効であると考えられる．本研究には，いくつかの限界があるが，その一つに角膜障害の評価方法が挙げられる．今回ドライアイモデルの眼表面上皮障害の指標にはフルオレセイン染色を使用したが，他の指標としてローズベンガル染色やリサミングリーン染色がある．特に結膜の評価にはローズベンガル染色やリサミングリーン染色が適しており，結膜杯細胞の増殖作用を有するムコスタ8）はローズベンガル染色では違った結果が得られた可能性がある．また，Toshidaらは，結膜障害モデルにおいてビタミンA点眼後にフルオレセインスコアの改善がローズベンガルスコアの改善よりも先行すると報告している14）．このことからも涙液量増加作用を伴うジクアスではフルオレセイン染色スコアの改善が先行し，それにPAS陽性細胞数の改善効果が続いていると考えられ，ムコスタよりも有意であった可能性がある．今後は，ジクアスとムコスタの使い分けについて検討する必要があると考えられるが，ジクアスおよびムコスタのドライアイ患者に対する報告では，両剤ともに角結膜上皮障害の改善効果を示すが，涙液量に対してはジクアスによる効果は（108）認められている15）ものの，ムコスタでは改善しないという報告16）がある．したがって，涙液量の減少が著しい症例では，涙液層の安定化に積極的に働きかけるジクアスがより効果を示す可能性が示唆され，また，ムコスタはもともと胃粘膜保護剤であることから上皮障害が有意な症例に有効な可能性が考えられる．今後，臨床報告が蓄積されるに従って明らかになっていくと思われる．文献1）島﨑潤（ドライアイ研究会）：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,20072）DEWSmembers：Thedefinitionandclassificationofdryeyedisease：ReportoftheDefinitionandClassificationSubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkshop（2007）.OculSurf5：75-92,20073）横井則彦，坪田一男：ドライアイのコア・メカニズム─涙液安定性仮説の考え方─．あたらしい眼科29：291-297,20124）七條優子，村上忠弘，中村雅胤：正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用．あたらしい眼科28：1029-1033,20115）七條優子，篠宮克彦，勝田修ほか：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのムチン様糖蛋白質分泌促進作用．あたらしい眼科28：543-548,20116）七條優子，阪元明日香，中村雅胤：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのMUC5AC分泌促進作用．あたらしい眼科28：261-265,20117）七條優子，中村雅胤：培養ヒト角膜上皮細胞におけるジクアホソルナトリウムの膜結合型ムチン遺伝子の発現促進作用．あたらしい眼科28：425-429,20118）UrashimaH,TakejiY,OkamotoTetal：Rebamipideincreasesmucin-likesubstancecontentsandperiodicacidSchiffreagent-positivecellsdensityinnormalrabbits.JOculPharmacolTher28：264-270,20129）TakejiY,UrashimaH,AokiAetal：Rebamipideincreasesthemucin-likeglycoproteinproductionincornealepithelialcells.JOculPharmacolTher28：259-263,201210）FujiharaT,MurakamiT,FujitaHetal：ImprovementofcornealbarrierfunctionbytheP2Y2agonistINS365inaratdryeyemodel.InvestOphthalmolVisSci42：96-100,200111）村上忠弘，中村雅胤：眼窩外涙腺摘出ラットドライアイモデルに対するヒアルロン酸点眼液と人工涙液の併用効果．あたらしい眼科21：87-90,200412）山口昌彦，松本幸裕，高静花ほか：TFOT（TearFilmOrientedTherapy）時代における点眼薬の使い方．FrontiersinDryEye7：8-16,201213）AritaR,SuehiroJ,HaraguchiTetal：Topicaldiquafosolforpatientswithobstructivemeibomianglanddysfunction.BrJOphthalmol97：725-729,201314）ToshidaH,OdakaA,KoikeDetal：Effectofretinolpalmitateeyedropsonexperimentalkeratoconjunctivalepithelialdamageinducedbyn-heptanolinrabbit.CurrEyeRes33：13-18,200815）TauberJ,DavittWF,BokoskyJEetal：Double-maskedplacebo-controlledsafetyandefficacytrialofdiquafosoltetrasodium（INS365）ophthalmicsolutionforthetreatmentofdryeye.Cornea23：784-792,200416）KinoshitaS,AwamuraS,OshidenKetal：Rebamipide（OPC-12759）inthetreatmentofdryeye：Arandomized,double-masked,multicenter,placebo-controlledphaseIIstudy.Ophthalmology119：2471-2478,2012＊＊＊（109）あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014109

3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験

admin — Sun, 29 Apr 2012 15:22:28 +0000

《原著》あたらしい眼科29（4）：527.535，2012c3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験山口昌彦＊1坪田一男＊2渡辺仁＊3大橋裕一＊1＊1愛媛大学大学院高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野（眼科学）＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室＊3関西ろうさい病院眼科TheSafetyandEfficacyofLong-termTreatmentwith3％DiquafosolOphthalmicSolutionforDryEyeMasahikoYamaguchi1）,KazuoTsubota2）,HitoshiWatanabe3）andYuichiOhashi1）1）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,KansaiRosaiHospital3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与時の安全性と有効性を検討するため，ドライアイ患者を対象としたオープンラベルによる多施設共同試験を実施した．被験薬は1回1滴，1日6回，28または52週間点眼とした．Sjogren症候群患者11例，Stevens-Johnson症候群患者2例を含む365例に被験薬が投与された．安全性では，発現率が高かった副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％）および眼痛（3.3％）であった．副作用の程度については，ほとんどが軽度であり，被験薬投与継続中または終了後に，試験開始時と同程度か医学的に問題のない程度まで回復した．有効性では，角膜におけるフルオレセイン染色スコア，角結膜におけるローズベンガル染色スコアおよび涙液層破壊時間（BUT）は，治療期のすべての評価時点においてベースライン値と比較して有意なスコアの低下，もしくはBUTの延長を示し，28週間または52週間の点眼により効果が減弱することはなかった．自覚症状については，治療期のすべての評価時点で異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感および眼不快感は投与4週目までに改善し，28週間または52週間まで改善した状態を維持した．眼脂と流涙は改善効果が認められなかったが，投与期間中の悪化も認められなかった．以上より，3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイ患者に対する長期投与における安全性および有効性が確認された．Thesafetyandefficacyoflong-termtreatmentwith3％diquafosolophthalmicsolutionwereevaluatedin365patientswithdryeyediseaseinanopen-labelstudy（onedrop,6×-dayinstillationfor28or52weeks）.Oftheadversedrugreactionsthatoccurredduringthetreatmentperiod,themostfrequentwere“eyedischarge”（6.6％）,“conjunctivalhyperemia”（5.5％）,“eyeirritation”（4.4％）and“eyepain”（3.3％）.Mostoftheadversedrugreactionsweremild,allresolvingtoalevelequivalenttobaselineortoamedicallynon-problematiclevel,eitherduringcontinuanceofthestudydrugorafteritsdiscontinuance.Meanchangeinfluoresceincornealstainingscoreandrosebengalcorneal/conjunctivalstainingscoreshowedasignificantdecreasecomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.MeanchangeinBUTwasfoundtoextendsignificantlycomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.Regardingmeanchangeinsubjectivesymptoms,althoughnoimprovingtendencywasseenineyedischargeorlacrimationscores,scoresforforeignbodysensation,eyepain,dryfeeling,dullsensation,blurredvision,eyefatigue,oculardiscomfortandtotalsubjectivesymptomsshowedsignificantdecreasescomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.Theaboveresultsconfirmthesafetyandefficacyoflong-termtreatmentwith3％diquafosolophthalmicsolutionindryeyepatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（4）：527.535,2012〕〔別刷請求先〕山口昌彦：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学大学院高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野（眼科学）Reprintrequests：MasahikoYamaguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,Shitsukawa,Touon-shi,Ehime791-0295,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（93）527〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（4）：000.000,2012〕Keywords：ジクアホソルナトリウム点眼液，安全性，有効性，ドライアイ，長期試験，ムチン．diquafosolophthalmicsolution,safety,efficacy,dryeye,long-termstudy,mucin.はじめにドライアイは，2006年ドライアイ診断基準によれば，「さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う」と定義されている1）．わが国の疫学調査では，visualdisplayterminals（VDT）作業者におけるドライアイ罹患率は男性で10.1％，女性で21.5％とされている2）が，近年，VDT作業者，エアコン使用機会，コンタクトレンズ装用者や屈折矯正手術の増加などによってドライアイ患者数は増加傾向にあり3.8），日常臨床において最も遭遇する機会が多い疾患の一つになってきている．涙液層は，マイボーム腺より分泌される脂質，涙腺・結膜上皮より分泌される涙液水層，おもに結膜杯細胞より分泌される分泌型ムチンから構成されている9,10）．分泌型ムチンは涙液水層中に濃度勾配をもって存在し，涙液水層の表面張力を低下させることによって涙液水層が角結膜上皮表面に広がりやすくしている11）．また，角膜および結膜上皮表層には膜結合型ムチンが存在し，陰性に帯電していることによって，陽性に帯電している水分子を角結膜上皮表層にとどめる作用をもっていると考えられており10），分泌型と膜結合型の両方のムチンの働きによって涙液層は角結膜上皮の上に安定して存在することが可能になっている．したがって，涙液水層や分泌型および膜結合型ムチンの減少は，涙液の安定性を低下させ，ドライアイを発症させる要因となる12）．ドライアイ治療の点眼薬としては，人工涙液や精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液がこれまで用いられてきたが，近年，新たなドライアイ治療薬として，水分およびムチンの分泌を促進する3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％）が開発され，すでに臨床使用されている．ジクアホソルナトリウムは，P2Y2受容体に対してアゴニスト作用を有するジヌクレオチド誘導体で，細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させた結果，結膜上皮細胞からの水分分泌および結膜杯細胞からのムチン分泌を促進させる作用を示し13,14），涙液水層と涙液中ムチンを改善させることにより，ドライアイに対する治療効果を発揮すると考えられる．慢性疾患であるドライアイの治療では，長期間の点眼治療が必要となる場合が多く，点眼の安全性と有効性の確保はきわめて重要である．本報告では，ドライアイ患者を対象に3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与による安全性および有効性を検討した．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および方法1.対象本臨床試験は全国30医療機関において実施された（表1）．試験の実施に先立ち，各医療機関の治験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．対象はドライアイと診断された患者であり，選択基準は年齢20歳以上の性別を問わない外来患者で，観察期開始時に両眼が1995年のドライアイ研究会による診断基準においてのドライアイ確定例でフルオレセイン染色スコアが1点以上の症例とし，除外基準とともに表2に示した．試験開始前に，すべての被検者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．表1試験実施医療機関一覧医療機関名試験責任医師名医療法人社団深相会青木眼科青木繁医療法人平心会大阪治験病院安藤誠医療法人社団アイクリニック静岡菊川眼科池田宏一郎医療法人社団さくら有鄰堂板橋眼科医院板橋隆三医療法人社団博陽会おおたけ眼科つきみ野医院大竹博司医療法人健究社スマイル眼科クリニック岡野敬医療法人社団明医会上野眼科医院木村泰朗堀之内駅前眼科黒田章仁医療法人朔夏会さっか眼科医院属佑二さど眼科佐渡一成東京歯科大学市川総合病院眼科島﨑潤清水眼科清水裕子医療法人社団高友会立飛ビルクリニック眼科髙橋義徳医療法人社団もとい会谷津駅前あじさい眼科田中まりたはら眼科田原恭治慶應義塾大学病院眼科坪田一男医療法人社団聖愛会中込眼科中込豊医療法人社団富士青陵会中島眼科クリニック中島徹たなし中村眼科クリニック中村邦彦スカイビル眼科医院秦誠一郎医療法人知世会林眼科林直樹大阪大学医学部附属病院眼科前田直之医療法人社団真愛会真鍋クリニック眼科真鍋勉三橋眼科医院三橋正忠医療法人社団ルチア会みやざき眼科宮崎明子医療法人社団平和会葛西眼科医院村瀬洋子むらまつ眼科医院村松知幸国立大学法人愛媛大学医学部附属病院眼科山口昌彦独立行政法人国立病院機構東京医療センター眼科山田昌和渡辺眼科医院渡邉広己528あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（94）表2選択基準および除外基準1）選択基準1．20歳以上2．観察期開始時において，両眼ともにドライアイ研究会による診断基準（1995年）に沿ってドライアイ確定例＊と診断，かつ，フルオレセイン染色スコアが1点以上3．少なくとも片眼において，観察期終了時にフルオレセイン染色スコアが1点以上＊ドライアイ確定例診断基準（1995年）に沿って，次の①および②を満たす患者をドライアイ確定例とする．①無麻酔下Schirmer試験で5分間に5mm以下または涙液層破壊時間（BUT）が5秒以下②フルオレセイン染色スコアが1点以上（3点満点）またはローズベンガル染色スコアが3点以上（9点満点）2）除外基準1．眼類天疱瘡と診断されている2．角結膜化学腐食または熱腐食と診断されている3．ドライアイ以外の治療を必要とする眼疾患を有する4．眼瞼が解剖学的および機能的に異常である（閉瞼不全など）5．同種造血幹細胞移植の既往を有する6．角膜屈折矯正手術の既往を有する7．アレルギー性結膜炎を有し，試験期間中に症状が増悪する恐れがあり，薬効評価上不適当と判断された8．観察期開始前3カ月以内に内眼手術（レーザー治療を含む）の既往を有する9．涙点の閉塞を目的とした治療（涙点プラグ挿入術，外科的涙点閉鎖術など）を観察期開始前1カ月以内まで継続していた10．心，肝，腎，血液疾患，その他の中等度以上の合併症をもち，薬効評価上不適当と判断された（中等度以上とは，例えば「1992年薬安第80号医薬品等の副作用の重篤度分類の基準について」のグレード2以上に相当）11．妊娠中，授乳中または妊娠している可能性がある，または予定の試験期間終了後1カ月以内に妊娠を希望する12．試験期間中に使用する予定の薬剤（フルオレセイン，ローズベンガル，塩酸オキシブプロカインなどの点眼麻酔剤）に対し，アレルギーの既往がある13．試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする14．試験期間中に併用禁止薬を使用する予定および/または併用禁止療法を実施する予定がある15．過去にジクアホソルナトリウム点眼液の治験に参加した（ただし，被験薬を点眼しなかった被検者は可とする）16．観察期開始前1カ月以内に他の治験に参加した2.被験薬被験薬である3％ジクアホソルナトリウム点眼液は，1ml中にジクアホソルナトリウム（図1）を30mg含有する無色澄明の水性点眼液である．観察期用プラセボ点眼液は，3％ジクアホソルナトリウム点眼液の基剤点眼液（有効成分を含有しない点眼液）である．3.用法・用量被験薬は1回1滴，1日6回（2.3時間毎），観察期2週間および治療期28週間または52週間，両眼に点眼した．観察期間中は観察期用プラセボ点眼液を，治療期間中は3％ジクアホソルナトリウム点眼液を，それぞれ点眼した．4.検査・観察項目試験期間中は表3のごとく検査・観察を行った．5.併用薬および併用療法試験期間を通じて，すべての眼科疾患に対する治療薬，副腎皮質ステロイド剤（眼瞼以外への皮膚局所投与は可とする），他の治験薬の併用は投与経路を問わず禁止した．併用禁止薬を除く薬剤の併用は可とした．試験期間を通じて涙点プラグ，外科的涙点閉鎖術，ドライアイ保護用眼鏡などの薬効評価に影響を及ぼす併用療法は行わないこととした．（95）OHNOOONNaOPOOOHHNaOPHHOOOHOOHNaOPOOHNNaOPOONOHHHHHOOH図1ジクアホソルナトリウムの構造式6.評価項目a.安全性の評価有害事象および副作用，臨床検査，眼科的検査をもとに安全性を評価した．あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012529表3検査・観察項目観察項目観察期治療期観察期開始時（.2週）0週2週4週8.28または52週（4週ごとに来院）被検者背景，文書同意●点眼遵守状況●●●●自覚症状●●●●●前眼部所見●●●●●涙液層破壊時間（BUT）●●●●●フルオレセイン染色●●●●●Schirmer試験Ⅰ法（麻酔なし）●ローズベンガル染色●●●●眼科検査（眼底，視力，眼圧）●●●臨床検査●結果判定▲有害事象●●●●▲：治療期12週，28週および52週に実施．0～30～30～30点障害なし1点一部に障害あり2点半分以上に障害あり3点全体に障害あり図2フルオレセイン染色スコアの評価基準角膜の上部，中央部および下部の3箇所をそれぞれ0.3点の4段階でスコア化した（9点満点）．0～30～30～30～30～30点障害なし1点一部に障害あり2点半分以上に障害あり3点全体に障害あり図3ローズベンガル染色スコアの評価基準角膜の上部，中央部および下部，結膜の耳側および鼻側の5箇所をそれぞれ0.3点の4段階でスコア化した（15点満点）．b.有効性の評価評価対象眼はフルオレセイン染色スコアのベースライン値（0週評価時スコア）が高いほうの眼とした．左右眼のフルオレセイン染色スコアが同じ場合は，右眼を評価対象眼とした．なお，本試験におけるフルオレセイン染色スコアおよびローズベンガル染色スコアの評価基準を図2，3に示した．評価項目は，フルオレセイン染色スコア変化量，ローズベンガル染色スコア変化量，涙液層破壊時間（BUT）の変化量，自覚症状（11項目：異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感，眼不快感，眼脂，流涙，および11項目の合計スコア）の変化量の推移とした．530あたらしい眼科Vol.29，No.4，20127.解析方法安全性の解析では，被験薬を1回でも点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られている被検者を安全性解析対象集団とした．有効性の解析では，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet）を有効性の検討に使用し，投与前後の比較には対応のあるt検定を用いた．安全性および有効性に関する検定の有意水準は両側5％とした．解析ソフトはSAS（SASInstitute,Cary,NC）を用いた．II結果1.症例の内訳症例の内訳を図4に示した．文書同意を得た症例は395例で，そのうち30例が観察期中に中止・脱落し，治療期用被験薬が投与された症例は365例であった．治療期用被験薬投与開始後，28週以前の中止・脱落例は24例で，治療期用被験薬が28週間投与された症例は341例であった．そのうち，222例が28週間で投与を終了し，119例が52週までの延長登録を実施した．延長登録後，7例が中止・脱落し，治療期用被験薬が52週間投与された症例は112例であった．2.被検者背景安全性解析対象集団における被検者背景を表4に示した．3.安全性に関する成績a.有害事象および副作用治療期には有害事象が365例中245例に認められ，そのうち被験薬との因果関係が否定できない副作用は92例であった．治療期に認められた副作用（1％以上）を表5に示した．おもな副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％），眼痛（3.3％）であり，これら以外はすべて3％以下であった．4週までに発現した副作用のうち，発現率（96）が高かった事象は眼脂（3.6％），眼刺激（3.3％）であり，その他の事象の発現率は3％未満であった．これら副作用の発現率は4週以降に減少し，長期投与により発現率が上昇することはなかった．他の副作用に関しても，長期投与により発現率が上昇することはなく，投与期間後期に多く発現する遅発性の副作用も認められなかった．b.臨床検査被験薬との因果関係が否定できない臨床検査値の異常変動は3.8％に認められた．すべての臨床検査値の異常変動は，治療期中止・脱落例24例治療期用被験薬が28週投与された症例341例文書同意を得た症例395例治療期用被験薬が投与された症例365例52週延長の登録症例119例治療期用被験薬が52週投与された症例112例観察期中止・脱落例30例28週で投与を終了した症例222例治療期中止・脱落例（28週以降）7例図4被検者の構成被験薬投与継続中または被験薬投与終了後に，試験開始時と同じ程度か医学的に問題のない程度まで回復した．c.眼科検査前眼部所見，眼圧値，眼底所見，矯正視力については，各群とも被験薬投与前後で医学的に問題となる変動は認められなかった．4.有効性に関する成績フルオレセイン染色スコアの0週からの平均実測値の推移を図5に示した．フルオレセイン染色スコアのベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で.1.32±0.07，28週で.1.83±0.08，52週で.1.83±0.13と，いずれもスコアの有意な低下が52週間にわたり認められた．ローズベンガル染色スコアの0週からの平均実測値の推移を図6に示した．ベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で.1.58±0.10，28週で.2.22±0.12，表4被検者背景例数安全性解析対象集団365年齢（歳）平均±標準偏差49.8±17.6性別男性女性79（21.6％）286（78.4％）Sjogren症候群の合併なしあり354（97.0％）11（3.0％）Stevens-Johnsonなし363（99.4％）症候群の合併あり2（0.6％）0週フルオレセイン染色スコア平均±標準偏差2.6±1.60週ローズベンガル染色スコア平均±標準偏差3.3±2.70週BUT平均±標準偏差3.0±1.2観察期Schirmer試験平均±標準偏差7.4±8.0表5治療期に認められた副作用（1％以上）例数（％）安全性解析対象集団：365発現時期0.4週4.8週8.12週12.16週16.20週20.24週24.28週28.36週36.44週44.52週合計眼障害結膜出血1（0.3）────1（0.3）1（0.3）1（0.3）2（0.5）─6（1.6）眼脂13（3.6）3（0.8）──2（0.5）─3（0.8）2（0.5）─1（0.3）24（6.6）眼刺激12（3.3）─2（0.5）1（0.3）1（0.3）─────16（4.4）眼痛4（1.1）2（0.5）2（0.5）1（0.3）─2（0.5）──1（0.3）─12（3.3）霧視2（0.5）─1（0.3）──1（0.3）────4（1.1）眼の異物感4（1.1）2（0.5）───1（0.3）─1（0.3）1（0.3）─9（2.5）結膜充血8（2.2）─3（0.8）1（0.3）2（0.5）─3（0.8）1（0.3）1（0.3）1（0.3）20（5.5）眼.痒感3（0.8）2（0.5）─1（0.3）1（0.3）2（0.5）─1（0.3）──10（2.7）眼部不快感3（0.8）1（0.3）──1（0.3）─────5（1.4）合計（件数）501084777652106（MedDRA/JVer.10.1より）（97）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012531ScoreScoreScore3210：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）0481216202428323640444852Weekn＝（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）図5フルオレセイン染色スコアの平均実測値の推移43210：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）0481216202428323640444852Weekn＝（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）図6ローズベンガル染色スコアの平均実測値の推移532あたらしい眼科Vol.29，No.4，201252週で.1.54±0.17と，いずれもスコアの有意な低下が52週間にわたり認められた．BUTの0週からの平均変化量の推移を図7に示した．BUTのベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で0.88±0.07，28週で1.72±0.12，52週で1.95±0.19と，いずれも有意なBUTの延長が52週間にわたり認められた．Stevens-Johnson症候群（以下，S-J症候群）合併例2例の評価眼におけるフルオレセイン染色スコア，ローズベンガル染色スコアおよびBUTは，いずれの症例でも点眼開始前後（0週→28週）で改善が認められた（フルオレセイン染色スコア：4→2〈症例1〉，6→3〈症例2〉，ローズベンガル（98）654321004812162024Week28323640444852（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）n＝：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）図7涙液層破壊時間（BUT）の平均実測値の推移ScoreScoreScore1.51.00.50.004812162024Week28323640444852（236）（140）（235）（139）（234）（138）（233）（136）（230）（136）（226）（133）（225）（133）（224）（132）（84）（52）（84）（52）（83）（51）（81）（49）（81）（48）（81）（48）n＝：異物感：羞明感：.痒感：眼痛平均値（159）（158）（157）（156）（155）（153）（152）（153）（57）（56）（54）（53）（53）（53）（153）（153）（152）（151）（150）（146）（145）（143）（59）（58）（57）（56）（56）（56）図8自覚症状推移（異物感，羞明感，.痒感，眼痛）1.5：乾燥感：鈍重感：霧視：眼疲労感1.00.50.00481216202428323640444852Weekn＝（325）（324）（322）（318）（315）（310）（308）（306）（110）（109）（107）（105）（104）（103）（165）（164）（161）（160）（160）（158）（157）（157）（59）（59）（58）（57）（57）（57）平均値（129）（128）（127）（126）（123）（120）（120）（118）（47）（47）（46）（45）（44）（44）（248）（246）（244）（242）（241）（238）（237）（236）（82）（81）（79）（77）（77）（76）図9自覚症状推移（乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感）1.5：眼不快感：眼脂：流涙平均値1.00.50.0n＝0481216202428323640444852Week（223）（222）（220）（218）（217）（215）（215）（213）（69）（69）（68）（66）（66）（65）（209）（209）（207）（206）（204）（201）（200）（200）（72）（71）（69）（68）（68）（67）（102）（101）（100）（99）（98）（97）（97）（97）（42）（42）（41）（40）（40）（39）図10自覚症状推移（眼不快感，眼脂，流涙）（99）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012533Score7654321004812162024Week28323640444852：自覚症状合計スコア＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）n＝（360）（358）（355）（351）（347）（342）（340）（338）（118）（117）（115）（113）（112）（111）図11自覚症状合計スコアの平均実測値の推移染色スコア：6→1〈症例1〉，3→0〈症例2〉，BUT：3.3秒→6.0秒〈症例1〉，2.0秒→3.3秒〈症例2〉）．自覚症状の推移を図8.10に，自覚症状合計スコアの推移を図11に示した．異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感，眼不快感および自覚症状合計スコアは，投与4週目までに改善し，52週目まで改善した状態を維持した．眼脂と流涙については，改善効果が認められなかったが，長期投与期間中の悪化も認められなかった．III考察ジクアホソルナトリウム点眼液は水分およびムチンを含む涙液の分泌を促進し，涙液の量的・質的改善を図ることによって，ドライアイの病態に即した治療が期待できる点眼薬である．まず，本剤の安全性であるが，発現率の高かった副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％）および眼痛（3.3％）であり，特に投与開始4週間以内に発現率の高かったのは眼脂（3.6％）と眼刺激（3.3％）で，その他の発現率はいずれも3％未満であった．また，ほとんどの有害事象および副作用は投与初期の4週までに発現し，すべての有害事象および副作用は長期投与により発現率が上昇することはなく，投与期間後期にのみ発現する遅発性の事象も認められなかった．ほとんどの副作用が軽度で点眼の継続が可能な程度であり，点眼継続中に消失するか，点眼終了もしくは中止することにより消失したことから，3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与における安全性および忍容性に問題はないと考えられた．つぎに，本剤の有効性であるが，フルオレセイン染色スコアおよびローズベンガル染色スコアのベースライン値からの平均変化量は，52週間にわたり有意なスコアの低下が認められた．すなわち，角結膜上皮障害に対する有効性は，長期投与において持続し減弱しないことが示された．本臨床試験534あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012では，ローズベンガル染色スコアを角膜および結膜上皮のムチン被覆障害の評価方法として用いた．涙液の異常や眼表面環境の悪化に起因して上皮細胞の分化異常が生じ，角膜や結膜上皮が変性あるいは角化してムチンの被覆が不十分となった箇所が，ローズベンガル染色により染色される15.17）．眼表面におけるムチンは，涙液の水分以外のおもな構成成分として存在しており，結膜上皮の杯細胞などから供給され，その作用としては，外界からのバリア機能，涙液の表面張力の低下，角結膜表面の潤滑作用，涙液の安定化などがあげられる．ドライアイでは，角結膜表面のムチン被覆障害により，涙液の眼表面への均一な伸展が阻害され，涙液層の厚みが不均一になることにより眼表面環境悪化の悪循環に陥ると考えられるため，ドライアイにおいてムチン被覆障害を改善させることは，治療においてきわめて重要である．本臨床試験での，ローズベンガル染色スコアの結果から，角膜および結膜上皮のムチン被覆障害に対する有効性は，長期投与において持続し減弱しないことが示された．また，海外における臨床試験では2％ジクアホソルナトリウム点眼液の投与6週における涙液分泌効果が示されており18），ジクアホソルナトリウム点眼液のムチンおよび涙液分泌促進作用により角結膜上皮改善効果が得られたと考えられる．さらに，BUTは，ベースラインからの平均変化量は，52週間にわたり有意な延長がみられた．BUTは，涙液層全体，すなわち油層，水層，分泌型ムチン，角膜上皮表層の膜型ムチンなどの状態を含めた涙液層の安定性を総合的に評価する検査である．よって，ジクアホソルナトリウムは涙液水層および分泌型ムチンの状態を改善させることによって，涙液層を長期にわたって安定させる効果があると考えられる．また，ジクアホソルナトリウムは膜型ムチンの遺伝子発現を促進させるという実験的報告もあり19），もし実際に本剤投与後にヒトでも膜型ムチンの改善が起こっているとすれば，BUTの改善に寄与している可能性がある．（100）また，今回，S-J症候群合併例が2例含まれていたが，2例とも角結膜上皮障害スコアおよびBUTともに本剤投与前後で改善傾向を示しており，S-J症候群に合併するドライアイにも有効である可能性が示された．自覚症状についても，多くの項目において投与4週目までに有意に改善し，52週目まで改善効果は持続した．このことは，角結膜上皮障害やBUTの改善する傾向と一致しており，他覚所見と自覚症状の改善において整合性のある結果といえる．結論として，ジクアホソルナトリウム点眼液は，ドライアイの病態に即した作用機序を示すことによって長期的にドライアイを改善させる点眼薬であり，長期投与における安全性についても問題がないことが確認された．文献1）島﨑潤，ドライアイ研究会：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,20072）UchinoM,SchaumbergDA,DogruMetal：Prevalenceofdryeyediseaseamongjapanesevisualdisplayterminalusers.Ophthalmology115：1982-1988,20083）UchinoM,DogruM,YagiYetal：ThefeaturesofdryeyediseaseinaJapaneseelderlypopulation.OptomVisSci83：797-802,20064）TsubotaK,NakamoriK：Dryeyesandvideodisplayterminals.NEnglJMed328：584,19935）HikichiT,YoshidaA,FukuiYetal：PrevalenceofdryeyeinJapaneseeyecenters.GraefesArchClinExpOphthalmol233：555-558,19956）MossSE,KleinR,KleinBEK：Prevalenceofandriskfactorsfordryeyesyndrome.ArchOphthalmol118：12641268,20007）UchinoM,DogruM,UchinoYetal：JapanMinistryofHealthstudyonprevalenceofdryeyediseaseamongJapanesehighschoolstudents.AmJOphthalmol146：925-929e2,20088）TodaI,Asano-KatoN,Komai-HoriYetal：Dryeyeafterlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol132：1-7,20019）WolffE：AnatomyoftheEyeandOrbit.Ed4,p207-209,BlakistonCo,NY,195410）ArguesoP,Gipson,IK：Epithelialmucinsoftheocularsurface：structure,biosynthesisandfunction.Exp.EyeRes73：281-289,200111）DillyPN：Structureandfunctionofthetearfilm.AdvExpMedBiol350：239-247,199412）DanjoY,WatanabeH,TisdaleASetal：Alterationofmucininhumanconjunctivalepitheliaindryeye.InvestOphthalmolVisSci39：2602-2609,199813）七條優子，村上忠弘，中村雅胤：正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用．あたらしい眼科28：1029-1033,201114）七條優子，篠宮克彦，勝田修ほか：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのムチン様糖タンパク質分泌促進作用．あたらしい眼科28：543-548,201115）KinoshitaS,KiorpesTC,FriendJetal：Gobletcelldensityinocularsurfacedisease.ArchOphthalmol101：12841287,198316）Fe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