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プロスタグランジン/β遮断薬配合点眼液による単回点眼の視神経乳頭血流に及ぼす影響

admin — Fri, 30 Aug 2019 15:24:11 +0000

《第29回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科36（8）：1074.1077，2019cプロスタグランジン/b遮断薬配合点眼液による単回点眼の視神経乳頭血流に及ぼす影響芳賀聡＊1,2篠原和哉＊1山名智志＊1清水瑞己＊1海津美穂＊1能美典正＊1武田憲治＊1藤澤公彦＊1＊1地域医療機能推進機構九州病院眼科＊2福岡歯科大学医科歯科総合病院眼科CIn.uenceonOpticNerveHeadBloodFlowofSingleDoseInstillationofBeta-blockerAdditiontoProstaglandinSatoshiHaga1,2）,KazuyaShinohara1）,SatoshiYamana1）,TamamiShimizu1）,MihoKaizu1）,NorimasaNoumi1）,KenjiTakeda1）andKimihikoFujisawa1）1）DepartmentofOphthalmology,JapanCommunityHealthCareOrganizationKyushuHospital,2）DepartmentofOphthalmology,FukuokaDentalCollegeC目的：視神経乳頭の血流に及ぼす影響についてわが国で使用可能な抗緑内障薬のうち，プロスタグランジン製剤とCb遮断薬の合剤C4種類について単回点眼の効果について前向きな研究を行う．眼圧下降効果，視神経乳頭血流への影響，点眼による自覚的副作用について調べる．対象および方法：眼疾患を有しない健常者C21例・42眼（平均年齢C40.6歳±10.5歳）を対象として，プロスタグランジン/b遮断薬配合点眼液（A群：ラタノプロスト/カルテオロール塩酸塩配合点眼液，B群：ラタノプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，C群：トラボプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，D群：タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液）を片眼にC1剤，他眼に別剤を点眼し，点眼C1,2時間後に血圧・脈拍数・眼圧を測定，視神経乳頭血流量をレーザースペックル法で測定した．結果：トラボプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液（A群）において点眼前と点眼C2時間後の間に眼圧の有意な低下を認めた（p＝0.02CTurkeytest）．タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液（D群）において点眼前と点眼後C1,2時間ともに眼圧の有意な低下を認めた（p＝0.01,Cp＝0.01Turkeytest）．眼灌流圧・視神経乳頭血流量に関しては点眼後C1,2時間ともに有意な変化を認めなかった（眼灌流圧：p＝0.89,C0.61,C0.59,0.49，視神経乳頭血流：p＝0.64,C0.99,C0.42,0.92）．点眼後C1,2時間後の眼灌流圧と視神経乳頭血流量の相関は少ない結果となった（相関係数：1時間後A群：C0.240,B群：0.075,C群：0.090,D群：0.020,2時間後A群：0.002,B群：0.007,C群：0.018,D群：0.184）．結論：プロスタグランジン/b遮断薬配合点眼液による単回点眼の視神経乳頭血流に及ぼす血流変化は示さなかった．CPurpose：Weconductedaprospectivestudyregardingthein.uenceonopticnerveheadblood.owofsingledoseinstillationof4kindsofbeta-blockersaddedtoprostaglandin.Patientsandmethods：Subjectscomprised42eyesCofC21Chealthyvolunteers（meanage：40.6±10.5years）.COpticCnerveCbloodC.owCwasCmeasuredCbyCtheClaserspecklemethod；bloodpressure,pulserateandintraocularpressureweremeasuredat1and2hoursafterprosta-glandin/bblocker（latanoprost/carteololhydrochloridecombination,latanoprost/timololmaleatecombination,travo-prost/timololCmaleateCcombination,Cta.uprost/timololCmaleatecombination）inConeCeye,CandCotherCeye.CResults：CMeaningfuldropinintraocularpressurewasdetectedtwohoursafterinstillationoftimololmaleatecombination（p＝0.02CTurkeytest）,CandCtwoChoursCafterCinstillationCofCta.uprost/CtimololCmaleatecombination（p＝0.01,Cp＝0.01Turkeytest）.Intraocularpressureandopticnerveblood.owdidnotincreaseforoneortwohours（eyeperfusionpressure：p＝0.89,C0.61,C0.59,0.49；opticCnerveCblood.ow：p＝0.64,C0.99,C0.42,0.92）.CNoCsigni.cantCcorrelationCwasobservedbetweenintraocularpressureandopticnerveblood.owforoneortwohours（Correlationcoe.cient：CAfterC1ChourA：0.240,B：0.075,C：0.090,D：0.020,CAfterC2ChoursA：0.002,B：0.007,C：0.018,D：0.184）.CConclusion：Resultsindicatethatsingledoseinstillationofbeta-blockeradditiontoprostaglandinhasnoin.uence〔別刷請求先〕芳賀聡：〒814-0193福岡市早良区田村C2-15-1福岡歯科大学医科歯科総合病院眼科Reprintrequests：SatoshiHaga,DepartmentofOphthalmology,FukuokaDentalCollege,2-15-1Tamura,Sawara-ku,Fukuoka-shi,Fukuoka814-0193,JAPANC1074（104）0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（104）C10740910-1810/18/\100/頁/JCOPYonopticnerveheadblood.ow.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（8）：1074.1077,C2019〕Keywords：レーザースペックルフローグラフィー（LSFG），視神経乳頭血流，ラタノプロスト/カルテオロール塩酸塩配合点眼液，ラタノプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，トラボプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，前向き研究．laserspeckle.owgraphy（LSFG）C,opticnerveheadblood,latanoprost/carteololhydrochloridecombination,latanoprost/timololmaleatecombination,travo-prost/timololmaleatecombination,ta.uprost/timololmaleatecombination,prospectivestudy.Cはじめに緑内障の進行には眼圧の影響がもっとも大きい．そのため眼圧下降においてプロスタグランジン製剤，Cb遮断薬を第一選択として使用することが多い．眼圧以外の進行にかかわる要素の一つとして眼循環が指摘1）されている．プロスタグランジン製剤点眼が視神経乳頭の血流に及ぼす影響2），b遮断薬が視神経乳頭の血流に及ぼす影響3.5）に関しての報告はあるが，合剤に関しての報告は少ない．筆者らは，Cb遮断薬との合剤C4種類について視神経乳頭血流を検討した．CI対象および方法全身疾患および眼疾患・眼手術歴を有しない健常者C21人・42眼（平均年齢C40.6歳C±10.5歳）を対象としてプロスタグランジン/Cb遮断薬配合点眼液（A群：ラタノプロスト/カルテオロール塩酸塩配合点眼液，B群：ラタノプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，C群：トラボプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，D群：タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液）を片眼にC1剤，他眼にC1剤点眼し，点眼C1,2時間後に血圧・脈拍数・眼圧を測定，視神経乳頭血流量をレーザースペックル法で測定した．右眼へ点眼CA，左眼へ点眼CBをC11人へ，右眼へ点眼CC，左眼へ点眼CD10人へ点眼した．視神経乳頭血流測定不能眼に関してはこれを除外し，38眼となった．血圧，脈拍測定は自動血圧計（エレマーノ，テルモ），眼圧測定はノンコンタクトトノメーター（NT-530，ニデック）を用い，視神経乳頭血流速度測定にはレーザースペックルフローグラフィー（LSFG-NAVI，ソフトケア）を用いた．視神経乳頭の血管血流（meanCvesselCblood.ow：MV）についてCmeanCblurCrate（MBR）の値を求めた．全例に対して無散瞳下で測定した．平均血圧は拡張期血圧＋1/3（収縮期血圧C.拡張期血圧），眼灌流圧は（2/3平均血圧C.眼圧）とした．すべての測定は同一検者が施行した．統計学的検討にはCanalysisCofCvari-ance（ANOVA）を用い，ANOVAで群間に有意差がある場合はCTurkeyの多重比較を施行した．p＜0.05を統計学的に有意とした．また，今回の研究では点眼施行後にアンケート調査を行った項目は結膜充血，眼刺激症状，眼痛，霧視，掻痒感，眼脂，結膜浮腫，羞明，眼重感，乾燥感で，各項目についてC0：なし，1：軽度，2：重度で評価してもらい，平均値を比較した．当臨床試験は地域医療機能推進機構九州病院倫理委員会の承認（申請番号C555）を得たあとに，試験参加全員からの文書での参加同意を得て施行した．本研究はヘルシンキ宣言に従って施行され，被験者に対して本研究の趣旨・内容に関して説明し同意を得たうえで施行した．CII結果被験者の内訳を表1に示した．4群の点眼前の年齢・平均血圧・脈拍・眼圧・MVに有意差を認めなかった（p＝0.90,Cp＝0.99,Cp＝0.86,Cp＝0.61,Cp＝0.45ANOVA）．C1.眼圧点眼前の眼圧はCA群C15.7C±3.7CmmHg（meanC±SD）であった．点眼C1時間後はC12.8C±3.7mmHg，点眼2時間後はC13.1±3.2CmmHgとなった（p＝0.19）．B群では点眼前C15.9C±4.1CmmHg，点眼C1時間後C13.4C±3.4CmmHg，点眼C2時間後でC12.0C±3.4CmmHgとなった（p＝0.07）．C群では点眼前C14.3±2.3mmHg，点眼C1時間後C10.4C±2.3mmHg，点眼C2時間後はC9.5C±2.9CmmHgとなった（p＝0.01）．C群点眼前に表1内訳とその背景A群B群C群D群p値（ANOVA）9C10C9C10年齢（歳）C39.6±9.8C39.6±9.3C40.5±12.5C40.9±9.9C0.90平均血圧（mmHg）C96.7±12.4C96.1±11.8C95.9±7.3C97.3±6.7C0.99脈拍（/min）C80.4±14.6C81.4±14.1C80.2±9.1C76.9±10.4C0.86眼圧（mmHg）C15.7±3.7C15.9±4.1C14.3±2.6C14.2±3.2C0.61CMVC47.0±7.3C43.6±6.0C47.6±7.2C45.9±6.9C0.45C（105）あたらしい眼科Vol.36，No.8，2019C10751.61.41.41.21.211眼灌流圧変化比眼圧変化比眼灌流圧変化比眼圧変化比0.80.80.60.60.40.40.20.20A群0.82B群0.84C群0.82D群0.680A群0.84B群0.75C群0.84D群0.71点眼施行群（眼圧変化比平均値）点眼施行群（眼圧変化比平均値）図1点眼前に対する点眼1時間後の眼圧変化比図2点眼前に対する点眼2時間後の眼圧比1.41.41.21.2110.80.80.60.60.40.40.20.20A群1.02B群1.00C群1.03D群1.060A群1.04B群1.07C群1.05D群1.04点眼施行群（眼灌流圧変化比平均値）点眼施行群（眼灌流圧変化比平均値）図3点眼前に対する点眼1時間後の眼灌流圧変化比図4点眼前に対する点眼2時間後の眼灌流圧変化比1.61.6視神経血流量変化比1.41.210.80.60.40.2視神経血流量変化比1.41.210.80.60.40.20A群0.98B群1.01C群1.02D群0.92点眼施行群（視神経血流量変化比平均値）図5点眼前に対する点眼1時間後の視神経血流量変化比対して点眼C1時間後で有意に下降した．（p＝0.02CTurkeytest）．D群では点眼前C14.2C±3.2mmHg，点眼C1時間後C9.3C±2.7mmHg，点眼C2時間後C9.6C±2.1mmHgとなった（p＝0.01）．D群点眼前に対して点眼C1時間後・2時間後で有意に下降した．（p＝0.01,Cp＝0.01Turkeytest）．点眼前に対する眼圧比は点眼C1時間後ではCA群：0.82,CB群：0.84,C群：0.82,D群：0.68，点眼C2時間後ではCA群：0.84,CB群：0.75,CC群：0.84,CD群C0.71となった（図1,2）．C2.血圧点眼前の平均血圧はCA群C96.7C±12.4CmmHgであった．点眼C1時間後はC93.7C±15.2mmHg，点眼C2時間後はC95.7C±0A群0.99B群0.99C群1.00D群1.02点眼施行群（視神経血流量変化比平均値）図6点眼前に対する点眼2時間後の視神経血流量変化比17.7mmHgとなった（p＝0.91）．B群では点眼前C96.1C±11.8mmHg，点眼C1時間後C92.9C±14.5mmHg，点眼C2時間後でC95.0±16.8mmHgとなった（p＝0.88）．C群では点眼前C95.9C±7.3mmHg，点眼C1時間後C93.7C±4.8CmmHg，点眼C2時間後はC94.0C±5.2mmHgとなった（p＝0.71）．D群ではC97.3C±6.7mmHg，点眼C1時間後C95.5C±6.2CmmHg，点眼C2時間後C94.5±5.6mmHgとなった（p＝0.60）．C3.眼.灌.流.圧点眼前の眼灌流圧はCA群C48.8C±5.2mmHgであった．点眼C1時間後はC49.7C±8.7CmmHg，点眼C2時間後はC52.0C±10.1mmHgとなった（p＝0.89）．B群では点眼前48.1C±5.5mmHg，（106）点眼C1時間後C48.1C±8.9mmHg，点眼C2時間後でC51.4C±8.8mmHgとなった（p＝0.61）．C群では点眼前49.7C±7.2mmHg，点眼C1時間後C51.3C±3.1mmHg，点眼C2時間後はC52.1C±4.9mmHgとなった（p＝0.59）．D群ではC51.4C±6.7CmmHg，点眼C1時間後C53.4C±4.6mmHg，点眼C2時間後C52.6C±4.6CmmHgとなった（p＝0.49）．点眼前に対する眼灌流圧比は点眼C1時間後ではCA群：1.02,B群：1.00,C群：1.03,D群：1.06，点眼2時間後ではA群：1.04,B群：1.07,C群：1.05,D群1.04となった（図3,4）．C4.視神経乳頭血流点眼前に対する視神経乳頭血流比は点眼C1時間後ではCA群：0.98,B群：1.01,C群：1.02,D群：0.92（図5），点眼C2時間後ではCA群：0.99,CB群：0.99,CC群：1.00,CD群C1.02（図6）となった．MVについてCMBRは点眼前CA群：47.0C±8.7,B群：43.6C±6.0,C群：47.6C±7.2,D群：45.9C±6.9，点眼C1時間後ではCA群：44.3C±7.1,B群：43.6C±5.8,C群：44.1C±5.1,D群：47.3C±8.2，点眼C2時間後ではCA群：43.7C±7.0,CB群：43.5C±5.5,C群：44.8C±5.1,D群：46.9C±8.8となった．点眼C1・2時間後ともに有意な変化を認めなかった（p＝0.64,C0.99,C0.42,0.92）．眼灌流圧比と視神経乳頭血流量比の相関関係に関して，相関係数はC1時間後CA群：0.240,B群：0.075,C群：0.090,CD群：0.020,C2時間後CA群：0.002,CB群：0.007,C群：0.018,D群：0.184であった．いずれにおいても相関係数はC0.0.0.25の間となった．プロスタグランジン/Cb遮断薬配合点眼液による副作用に関してはCA群・B群・C群・D群で結膜充血（0.3,C0.6,C0.7,0.3）（平均値），眼刺激症状（0,C1.0,C0.1,0.2），眼痛（0,0.1,0,0），霧視（0,0,0,0），掻痒感（0.1,C0.1,C0.1,0.1），眼脂（0,0,0,0），結膜浮腫（0,0,0,0），羞明（0,C0,C0,0），眼重感（0.2,C0.3,C0.1,0.1），乾燥感（0.2,0.4,C0.3,C0.3）となった．CIII考按b遮断薬とプロスタグランジン製剤の合剤はC4種類いずれも視神経乳頭血流への影響はなかった．眼灌流圧が上昇すれば理論的には視神経乳頭血流は上昇すると考えられるが，症例ごとの眼灌流圧の変化と視神経乳頭血流量の間に明らかな相関関係はなかった．このことから視神経乳頭血流量は眼灌流圧に依存しないような調節機能6）があるか，または点眼薬の視神経乳頭血流に対する直接の減少作用6）で打ち消されているかいずれかであろうと推察された．今回の研究では点眼施行後の視神経乳頭血流の有意な増加は認めなかったが，正常眼と緑内障眼では結果が異なる可能性がある7,8）．正常眼に比較してすでに視神経乳頭血流量が減少している緑内障眼では異なる結果2）が起こりうる．Cb遮断薬としてカルテオール塩酸塩では視神経乳頭血流比のC2時間後にばらつきが多かった．カルテオール塩酸塩とチモロールマレイン酸塩では視神経乳頭血流に対する違いが指摘されているが4），カルテオール塩酸塩には内因性交感神経刺激様作用（intrinsicsympa-thomimeticactivity：ISA）があり，末梢血管抵抗を減少9,10）させ，眼血流への影響があったためにばらつきが大きくなった可能性も考えられた．点眼による副作用に関してはラタノプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液で眼刺激症状が他よりも多く，既報の（13例/473例）11）に比べて刺激症状が多い結果となった．今回の検討結果では健常人に対してCb遮断薬とプロスタグランジン製剤の合剤はC4種類いずれも視神経乳頭血流への影響を示さなかった．今後症例数を増やし，また緑内障症例での検討も必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）内藤哲郎，伊藤浩幸，安樂礼子ほか：プロスタグランジン関連薬点眼治療介入前後における視神経乳頭変化と乳頭周囲脈絡網膜萎縮との関連の解析．あたらしい眼科C34：734-739,C20172）梅田和志，稲富周一郎，大黒幾代ほか：正常眼におけるカルテオール塩酸塩（ミケランCRLA2％）の眼血流への影響．あたらしい眼科C30：405-408,C20133）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：E.ectoftopicalcar-teololConCtissueCcirculationCinCtheCopticCnerveChead.CJpnJOphthalmol42：27-32,C19984）TamakiCY,CAraieCM,CTomitaCKCetal：E.ectCofCtopicalCbeta-blockersConCtissueCbloodC.owCinCtheChumanCopticCnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,C19975）TamakiCY,CAraieCM,CTomitaCKCetal：E.ectCofCtopicalCtimololontissuecirculationinopticnervehead.JpnJOph-thalmol41：297-304,C19976）酒井麻夫，橋本りゅう也，出口雄三ほか：健常者におけるRhoキナーゼ阻害薬リスパジル塩酸塩水和物による視神経乳頭血流への影響．あたらしい眼科33：1226-1230,C20167）杉山哲也，柴田真帆，嶌祥太ほか：緑内障眼・視神経乳頭血流の波形変化：LSFG-NAVICTMによる解析．あたらしい眼科29：984-987,C20128）笠原正行，庄司信行，森田哲也ほか：緑内障治療薬配合剤の単回点眼による健常者視神経乳頭血流に及ぼす影響．あたらしい眼科29：1136-1140,C20129）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：ラタノプロスト・Cb遮断持続性点眼液併用による原発開放隅角緑内障の視神経乳頭血流の変化．あたらしい眼科28：1017-1021,C201110）JanczewskiCP,CBoulangerCC,CIqbalCACetal：Endothelium-dependente.ectsofcarteolol.JPharmacolExpTherC247：C590-595,C198811）吉田愛，森政美香，板東説也ほか：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（ザラカム配合点眼液）の使用実態下における安全性と有効性-特定使用成績調査中間解析結果報告．臨眼C68：574-580,C2014（107）あたらしい眼科Vol.36，No.8，2019C1077

0.0015%タフルプロスト/0.5%チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたオープンラベルによる長期投与試験

admin — Fri, 30 Jan 2015 07:32:01 +0000

《原著》あたらしい眼科32（1）：133.143，2015c0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたオープンラベルによる長期投与試験桑山泰明＊：DE-111共同試験グループ＊福島アイクリニックALong-term,Open-labelStudyofFixedCombinationTafluprost0.0015％/Timolol0.5％（DE-111）inPatientswithOpen-angleGlaucomaorOcularHypertensionYasuakiKuwayama1）：DE-111CollaborativeTrialGroup1）FukushimaEyeClinic目的：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の52週間投与時の有効性と安全性を検討する．対象：2剤以下の治療，または無治療で両眼の眼圧13mmHg以上の開放隅角緑内障および高眼圧症患者136例を対象とした．デザイン：オープンラベルによる多施設共同試験とした．方法：導入期は0.0015％タフルプロスト単剤，0.5％チモロール単剤，または両剤の併用に無作為に割り付け，4週間点眼した．治療期はDE-111点眼液を52週間点眼した．結果：治療期間を通じて治療期0週に比べ.1.3±2.2..1.8±2.3mmHgと安定した眼圧下降作用を示し，治療期終了時の眼圧は.1.7±2.4mmHgと有意に低下した．副作用発現率は44.1％であり，その多くは軽度であった．結論：本剤の長期投与における安定した眼圧下降作用および安全性が確認された．Purpose：Theaimofthisstudywastoevaluatetheefficacyandsafetyofthefixedcombinationophthalmicsolutionof0.0015％tafluprost/0.5％timolol（DE-111）,administeredfor52weeks.Subjects：Involvedwere136patientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension,whoseintraocularpressure（IOP）inbotheyeswasnotlessthan13mmHgundertreatmentwithtwoorfewerdrugs,orwithouttreatment.Design：Open-label,multicenterstudy.Method：Patientswererandomlyassignedtothetafluprost,timololorconcomitantgroup,theinitialdrugbeinginstilledfor4weeks,followedbyDE-111for52weeks,asatreatmentperiod.Result：IOPreductionfrombaselinewasstableintherangeof.1.3±2.2mmHgto.1.8±2.3mmHgthroughoutthetreatmentperiod,andwassignificantlyloweredby.1.7±2.4mmHgattheendoftreatment.Adversedrugreactionswereobservedin44.1％；mostofsuchcasesweremild.Conclusion：DE-111showedastableandexcellentIOP-loweringeffect,andwassafeinlong-termtreatment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（1）：133.143,2015〕Keywords：緑内障，配合点眼液，タフルプロスト，チモロール，DE-111．glaucoma,fixedcombination,tafluprost,timolol,DE-111.はじめに緑内障治療の目的は，患者の視機能を維持することであるが，唯一エビデンスが得られている治療法は眼圧を下降させることである．通常，緑内障治療の第一選択となるのは薬物治療であり，まず単剤から治療が開始される．しかし，単剤治療ですべての患者に対して十分な眼圧が達成できない場合もあり，2剤以上の薬剤が併用されている患者は少なくない1,2）．併用治療では，薬剤数と点眼回数が増加するため，負担を感じる患者は多い．実際に，2000年に実施された緑内障患者へのアンケート調査3）でも，理想の点眼薬としては「少ない点眼回数でよいこと」が最上位に挙げられている．また，慢性疾患である緑内障は明確な自覚症状のない患者や〔別刷請求先〕桑山泰明：〒553-0003大阪市福島区福島5-6-16福島アイクリニックReprintrequests：YasuakiKuwayama,M.D.,FukushimaEyeClinic,5-6-16Fukushima,Fukushima-ku,Osaka553-0003,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（133）133高齢者の患者も多く，多剤併用療法が必要な患者において複数の点眼液を規定どおりに点眼し続けることは容易ではない．規定どおりの点眼回数や推奨される点眼間隔が守られていなければ期待した眼圧下降効果が得られず，視野障害の進行を十分抑制できないため，良好なアドヒアランスが得られやすい薬剤を選択することが重要である．配合点眼液は薬剤数および1日の点眼回数を減らし，患者の利便性，アドヒアランスおよびQOL（qualityoflife）を改善しうる．このことから，近年国内では，緑内障の治療薬として配合点眼液が次々と販売され臨床使用されるようになった．『緑内障診療ガイドライン』（第3版）4）では「原則として配合点眼液は多剤併用時のアドヒアランス向上が主目的であり，第一選択薬ではない」と配合点眼液が位置づけされており，「原則的に初回から配合点眼液を使用することなく，単剤併用により副作用の有無や眼圧下降効果を評価することが望ましい」と述べられている．このことから，臨床現場では治療効果が不十分な単剤あるいは多剤併用からの切り替えで配合点眼液が使用されることが原則となっている．また，慢性疾患である緑内障の治療において，視神経障害の進行を阻止しうる眼圧を長期間にわたり維持していくことが重要であることから，長期間の投与で安定した眼圧下降作用および忍容性を有することが配合点眼液にとって必要である．DE-111点眼液は，有効成分としてタフルプロストを0.0015％，チモロール0.5％相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する1日1回点眼の配合点眼液であり，両点眼液の併用治療に比べて患者の利便性，アドヒアランスおよびQOLを改善し，緑内障の治療効果を高めることが期待される．今回，開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象に，0.0015％タフルプロスト点眼液，0.5％チモロール点眼液，または0.0015％タフルプロスト点眼液および0.5％チモロール点眼液の併用からDE-111点眼液へ切り替えた際の52週間投与における安全性および眼圧下降効果を，オープンラベルによる多施設共同試験により検討したので，その結果を報告する．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．また，試験登録はClinicalTrials.gov（IdentifiedNo.NCT01343082）に行った．I対象および方法1.実施医療機関および試験責任医師本臨床試験は全国11医療機関において各医療機関の試験責任医師のもとに実施された（表1）．試験責任医師は，被験者選定および同意の取得，実施計画書に沿った試験の実施，データ収集の役割を担った．試験の実施に先立ち，各医療機関の臨床試験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．表1DE-111共同試験グループ試験実施医療機関一覧（順不同）医療機関名試験責任医師名医療法人大宮はまだ眼科濱田直紀医療法人社団秀光会かわばた眼科川端秀仁医療法人社団平和会葛西眼科医院村瀬洋子医療法人頼母会ごうど眼科神戸孝医療法人栗山会飯田病院眼科浅井裕子医療法人社団富士青陵会なかじま眼科中島徹尾上眼科医院尾上晋吾杉浦眼科杉浦寅男たはら眼科田原恭治医療法人永山眼科クリニック永山幹夫医療法人社団越智眼科越智利行，朝比奈恵美表2おもな選択基準および除外基準1）おもな選択基準（1）20歳以上（2）性別：不問（3）入院・外来の別：外来（4）両眼の眼圧が2剤（配合剤1剤は2剤に数える）以下の治療，または無治療で13mmHg以上，34mmHg以下2）おもな除外基準（1）以下の①.③のいずれかに該当する〔①気管支喘息，またはその既往を有する，②気管支痙攣，重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，③心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度），心原性ショックを有する〕（2）角膜屈折矯正手術の既往を有する（3）導入期開始前90日以内に前眼部または内眼の手術〔緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）を含む〕の既往を有する（4）試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする（5）安全性上不適格と判断される合併症または臨床検査値異常を有する（6）試験責任医師・試験分担医師が本試験の対象として不適当と判断した134あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（134）同意取得0週登録/割付登録0週登録/割付登録導入期4週間治療期52週間タフルプロストDE-111併用（タフルプロスト＋チモロール）チモロールオープン無作為化，オープン【導入期】導入期タフルプロスト群：0.0015％タフルプロスト点眼液1回1滴，1日1回（朝），両眼点眼導入期チモロール群：0.5％チモロール点眼液1回1滴，1日2回（朝，夜），両眼点眼導入期併用群：0.0015％タフルプロスト点眼液1回1滴，1日1回（朝），両眼点眼0.5％チモロール点眼液1回1滴，1日2回（朝，夜），両眼点眼【治療期】DE-111：DE-111点眼液1回1滴，1日1回（朝），両眼点眼図1試験デザイン2.目的DE-111点眼液の長期投与（52週間）における眼圧下降効果および安全性を検討することを目的とした．3.対象対象は両眼が原発開放隅角緑内障（広義）（原発開放隅角緑内障または正常眼圧緑内障），落屑緑内障，色素緑内障または高眼圧症と診断され，両眼の眼圧が2剤（配合剤1剤は2剤に数える）以下の治療，または無治療で13mmHg以上，34mmHg以下であり，選択基準を満たし除外基準に抵触しない患者とした．なお，表2におもな選択基準および除外基準を示した．試験開始前に，すべての被験者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．4.方法a.試験デザイン・投与方法本試験はオープンラベルによる多施設共同試験として実施した．今回の試験では，臨床の使用状況と同じになるよう，治療期の前に導入期を設けた．被験者から文書による同意取得後，選択基準に適合し，除外基準に抵触しない被験者に導入期点眼液を無作為に割り付けた．導入期点眼液は0.0015％タフルプロスト点眼液（導入期タフルプロスト群），0.5％チモロール点眼液（導入期チモロール群），または0.0015％タフルプロスト点眼液および0.5％チモロール点眼液の併用（導入期併用群）のいずれかとし，導入期開始前の治療状況に関係なく各群1：1：1となるよう無作為に割り付けた．このとき，タフルプロストは1日1回朝両眼に，チモロールは（135）1日2回朝夜両眼に点眼した．なお，前治療薬の影響を消失させ，導入期点眼液の効果が一定となる期間として，導入期を4週間と設定した．治療期0週当日朝は導入期点眼液を点眼せず来院し眼圧を測定したのちに，治療期開始登録を行って，52週間の治療期に移行した．治療期にはDE-111点眼液を1日1回朝両眼に点眼した．試験デザインを図1に示した．なお，点眼はいずれも1回1滴とするよう指導した．b.試験薬剤被験薬であるDE-111点眼液は，1ml中にタフルプロストを0.015mgおよびチモロールを5mg含有する無色澄明の水性点眼液である．なお，導入期点眼液の割付は，試験薬割付責任者が置換ブロック法・封筒法による無作為化（ブロックサイズ3，割付割合1：1：1）により行い，キーコードは全例の治療期開始が確認されるまで封入し試験薬割付責任者が保管した．c.症例数日米EU医薬品規制調和国際会議（ICH）E1ガイドライン「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間」（1995年）を参考として52週点眼例を100例以上とし，中止率を考慮して目標症例数を126例と設定した．5.検査・観察項目試験期間中は検査・観察を表3のとおり行った．あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015135表3検査・観察スケジュール導入期治療期.4週0週4,8,12,16,20,24週28週32,36,40,44,48週52週/中止時文書同意●被験者背景●点眼遵守状況●●●●●血圧・脈拍数測定●●●●●●細隙灯顕微鏡検査●●●●●●眼圧測定（9.10時）●（午前中）●●●●●隅角検査●視力検査●●●視野検査●●●眼底検査●●●臨床検査（血液・尿・尿中hCG）●●●前眼部写真撮影●有害事象●a.被験者背景性別，生年月日，合併症（眼および眼以外），既往歴などの被験者背景は，試験薬投与開始前に調査確認した．b.試験薬の点眼状況治療期以降の来院ごとに，前回の来院直後からの点眼遵守状況について問診で確認した．c.各種検査・測定血圧・脈拍数測定，細隙灯顕微鏡検査，眼圧測定，隅角検査，視力検査，視野検査，眼底検査，臨床検査（血液・尿）および前眼部写真撮影を表3のスケジュールで実施した．眼圧測定は，導入期開始時，治療期0週，および治療期4週ごとに，または中止時にGoldmann圧平眼圧計にて測定した．眼圧測定時刻は，導入期開始時は午前中，治療期0.52週は朝点眼前の午前9.10時とした．中止時の眼圧測定時刻は規定しなかった．なお，細隙灯顕微鏡検査における角膜フルオレセイン染色スコアは，評価基準0：フルオレセインで染色されない，1：限局的に点状のフルオレセイン染色が認められる，2：限局的に密なまたはびまん性の点状のフルオレセイン染色が認められる，3：びまん性に密な点状のフルオレセイン染色が認められる，とした．d.有害事象試験期間中に発現・悪化したすべての好ましくない，または意図しない疾病，またはその徴候を収集した．6.併用禁止薬および併用禁止療法試験期間を通じて，緑内障または高眼圧症に対する治療136あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015薬，すべてのb遮断薬，副腎皮質ステロイド薬および他の臨床試験薬の投与を禁止した．また，試験期間中の，眼科レーザー手術，コンタクトレンズの装用などを禁止した．7.評価方法a.有効性の評価評価項目は，試験薬投与前後の朝点眼前の眼圧測定時（9.10時）の眼圧変化量とした．b.安全性の評価有害事象，臨床検査，血圧・脈拍数および眼科的検査をもとに安全性を評価した．8.解析方法a.有効性解析対象有効性は，被験薬を少なくとも1回点眼し，治療期の朝点眼前の眼圧測定値が1回でも得られた被験者（有効性解析対象集団）を対象とした．有効性評価眼は，治療期0週（朝点眼前）の眼圧の高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．b.安全性解析対象安全性は，被験薬を少なくとも1回点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られている被験者（安全性解析対象集団）を対象とした．c.データの取り扱い規定来院日の許容範囲内に複数の検査値がある場合，検査当日朝の点眼遵守状況がより良好な検査値を採用した．なお，中止の来院時で得られた検査値は，中止時データとして採用した．（136）文書同意を得た被験者：162例無作為割付された被験者：148例無作為割付されなかった被験者：14例試験開始後に不適格が判明：11例その他：3例導入期タフルプロスト群：51例導入期チモロール群：49例導入期併用群：48例導入期点眼液が投薬された被験者：147例導入期タフルプロスト群：51例導入期チモロール群：48例導入期併用群：48例導入期点眼液未投与例：1例導入期タフルプロスト群：0例導入期チモロール群：1例導入期併用群：0例治療期に組み入れられた被験者：136例導入期中止例：11例導入期タフルプロスト群：48例導入期チモロール群：45例導入期併用群：43例導入期タフルプロスト群：3例導入期チモロール群：3例導入期併用群：5例DE-111点眼液が投薬された被験者136例DE-111点眼液未投与例：0例試験を完了した被検者：110例治療期中止例：26例文書同意を得た被験者：162例無作為割付された被験者：148例無作為割付されなかった被験者：14例試験開始後に不適格が判明：11例その他：3例導入期タフルプロスト群：51例導入期チモロール群：49例導入期併用群：48例導入期点眼液が投薬された被験者：147例導入期タフルプロスト群：51例導入期チモロール群：48例導入期併用群：48例導入期点眼液未投与例：1例導入期タフルプロスト群：0例導入期チモロール群：1例導入期併用群：0例治療期に組み入れられた被験者：136例導入期中止例：11例導入期タフルプロスト群：48例導入期チモロール群：45例導入期併用群：43例導入期タフルプロスト群：3例導入期チモロール群：3例導入期併用群：5例DE-111点眼液が投薬された被験者136例DE-111点眼液未投与例：0例試験を完了した被検者：110例治療期中止例：26例図2被験者の内訳d.解析方法有効性の評価の解析は，治療期0週からの変化量の平均，標準偏差を示し，対応のあるt検定を行った．安全性の解析のうち，有害事象については，発現例数と発現率を集計した．また，臨床検査値については，各検査項目別の異常変動の発現例数と発現率を集計し，連続量データについては，対応のあるt検定を，順序尺度データに関しては符号検定を行った．血圧・脈拍数については対応のあるt検定を行った．眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）については符号検定を行った．検定の有意水準は両側5％とし，区間推定の信頼係数は両側95％とした．解析ソフトはSASversion9.2（株式会社SASインスティチュートジャパン）を用いた．なお，解析は参天製薬株式会社が実施した．II結果1.被験者の構成被験者の内訳を図2に示した．文書同意を得た被験者は162例で，導入期点眼液が無作為化割り付けされた被験者は148例，そのうち，導入期点眼液が投薬された症例は147例，導入期で中止となった症例が11例であった．この後，治療期に組入れられた症例は136例，治療期中に26例が治験を中止し，110例が試験を完了した．治療期に組み入れられた136例を有効性解析対象集団および安全性解析対象集団とした．被験者背景を表4に示した．（137）合併症では高血圧症の合併率が最も高くタフルプロスト群39.6％（19/48例），チモロール群57.8％（26/45例），併用群46.5％（20/43例）であった．眼合併症を有していた症例はタフルプロスト群47.9％（23/48例），チモロール群55.6％（25/45例），併用群51.2％（22/43例）であり，最も多かった合併症は白内障であった．各群の合併症の種類および合併率に特徴的な相違は認められなかった．2.有効性導入期.4週の眼圧平均値は17.8mmHg，治療期0週の眼圧平均値は16.7mmHgで有意に下降していた．治療期では，さらに眼圧下降がみられ，その眼圧下降は治療期0週と比較してすべての測定時点において有意であった．各測定時点の眼圧変化量の平均は，.1.3mmHg（p＜0.001）..1.8mmHg（p＜0.001）で推移しており，52週間眼圧下降効果の減弱はなかった（表5，図3）．病型別でみると，治療期終了時での眼圧変化量の平均は，原発開放隅角緑内障（狭義）.1.6mmHg（治療期0週：17.2mmHg），正常眼圧緑内障.1.5mmHg（治療期0週：15.2mmHg），高眼圧症.1.9mmHg（治療期0週：17.6mmHg）といずれの病型においても有意な眼圧下降（p＜0.001）を示し，病型による差はなかった（表6）．導入期点眼液別に比較すると，導入期タフルプロスト群では，導入期.4週から治療期0週に.1.3mmHg（p＝0.002）の有意な眼圧下降を示し，DE-111点眼液に切り替えた治療期4週には治療期0週と比較して.1.7mmHg（p＜0.001）と，さらに有意な眼圧下降を示した．治療期52週.2.2あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015137表4治療期に組み入れられた被験者背景項目分類導入期タフルプロスト群導入期チモロール群導入期併用群全体例数484543136病型原発開放隅角緑内障（狭義）17（35.4）16（35.6）15（34.9）48（35.3）正常眼圧緑内障16（33.3）16（35.6）16（37.2）48（35.3）落屑緑内障0（0.0）2（4.4）0（0.0）2（1.5）色素緑内障0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）高眼圧症15（31.3）11（24.4）12（27.9）38（27.9）性別男22（45.8）15（33.3）18（41.9）55（40.4）女26（54.2）30（66.7）25（58.1）81（59.6）年齢65歳未満24（50.0）22（48.9）16（37.2）62（45.6）65歳以上24（50.0）23（51.1）27（62.8）74（54.4）最小.最大28.8225.8337.8525.85平均値±標準偏差62.5±12.763.7±12.166.0±11.064.0±12.0緑内障前治療薬なし9（18.8）5（11.1）6（14.0）20（14.7）あり39（81.3）40（88.9）37（86.0）116（85.3）合併症なし8（16.7）4（8.9）4（9.3）16（11.8）あり40（83.3）41（91.1）39（90.7）120（88.2）導入期の隅角（Shaffer分類）349（18.8）39（81.3）8（17.8）37（82.2）12（27.9）31（72.1）29（21.3）107（78.7）導入期の緑内障性の視野異常なしあり21（43.8）27（56.3）17（37.8）28（62.2）22（51.2）21（48.8）60（44.1）76（55.9）導入期の緑内障性の眼底異常なしあり15（31.3）33（68.8）11（24.4）34（75.6）13（30.2）30（69.8）39（28.7）97（71.3）導入期開始時の眼圧最小.最大14.0.30.013.0.23.013.0.27.013.0.30.0平均値±標準偏差18.3±3.417.2±2.917.8±3.317.8±3.2導入期終了時の眼圧最小.最大13.0.24.511.0.24.010.0.24.010.0.24.5平均値±標準偏差17.0±2.417.1±2.715.8±3.016.7±2.7例数（％）．mmHg（p＜0.001）と眼圧下降効果は維持された．導入期チモロール群では，導入期.4週から治療期0週に.0.1mmHgの眼圧下降を示した．DE-111点眼液に切り替えた治療期4週には治療期0週と比較して.2.1mmHg（p＜0.001）と，さらに有意な眼圧下降を示し，治療期52週.2.7mmHg（p＜0.001）とその効果は維持された．導入期併用群では，導入期.4週から治療期0週に.2.0mmHg（p＜0.001）の有意な眼圧下降を示した．DE-111点眼液に切り替えた後の治療期4週には治療期0週と比較して.0.4mmHgと有意な変動はなく，治療期52週も.0.4mmHgとその効果は維持された（図4，5）．3.安全性a.有害事象および副作用治療期全体の有害事象の発現率は72.8％（99/136例）で138あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015あり，そのうち，DE-111点眼液との因果関係が否定できない有害事象（副作用）は44.1％（60/136例）であった（表7）．DE-111点眼液の副作用により試験中止に至った被験者は，全身性皮疹を発現した1例および頭痛を発現した1例であり，いずれも投与中止後に回復した．また，重篤な副作用の発現はなかった．おもな副作用は，睫毛の成長（24.3％，33/136例），結膜充血（9.6％，13/136例），点状角膜炎（8.1％，11/136例），および眼瞼色素沈着（6.6％，9/136例）であった（表8）．副作用の重症度は，中等度と判断された全身性皮疹（0.7％，1/136例）を除き，すべて軽度であった．また，全身性皮疹（0.7％，1/136例），頭痛（0.7％，1/136例）および多毛症（2.2％，3/136例）を除き，すべて眼障害であった．副作用の初回発現時期は，治療期開始後0.29日：17例，30.59（138）日：11例，60.89日：8例，90.119日：7例，120.149日：4例，その後329日まで30日ごとに1.3例で推移し，330日以降に新たな発現は認められず，投与期間が長くなっても発現頻度が高まることはなかった．また，おもな副作用別に発現時期をみると，睫毛の成長は30.59日：6例，60.89日：4例，90.119日：5例に，眼瞼色素沈着は60.89日：5例に，結膜充血は0.29日：6例に発現頻度が高かった．点状角膜炎は治験期間中30日ごとに0.2例で推移した．年齢別の有害事象発現率は，65歳未満で72.6％（45/62例），65歳以上で73.0％（54/74例）であった．そのうち副作用は，65歳未満で45.2％（28/62例），65歳以上で43.2％（32/74例）であり，65歳未満と65歳以上に差異は認められなかった．個別事象では65歳未満，65歳以上ともに睫毛の成長（65歳未満：27.4％，17/62例，65歳以上：21.6％，16/74例）が最も多く認められ，眼瞼色素沈着（65歳未満：6.5％，4/62例，65歳以上：6.8％，5/74例）も共通して認められた．その他，結膜充血（65歳未満：14.5％，9/62例，65歳以上：5.4％，4/74例）は65歳未満で多く，点状角膜炎（65歳未満：3.2％，2/62例，65歳以上：12.2％，9/74例）は65歳以上で多い傾向であったが，いずれの事象もすべて軽度であった．導入期点眼液群別にみると，導入期とDE-111点眼液に切り替えた際の治療期4週時点までの副作用発現率を比較すると，導入期タフルプロスト群で導入期6.3％（3/48例）治療期4週8.3％（4/48例），導入期チモロール群で導入期(，)2.2％（1/45例），治療期4週20.0％（9/45例），導入期併用群で導入期7.0％（3/43例），治療期4週14.0％（6/43例）2422201816141210－4048121620週週週週週週週眼圧（mmHg）であり（表9），導入期チモロール群で治療期4週時点までの副作用発現率が最も高かった．b.臨床検査臨床検査の各項目平均値では，治療期28週に赤血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，血小板数，Al-P，アルブミン，総コレステロール，K，Clが，治療期52週に尿酸，Al-P，アルブミン，K，Clが投与前に比し有意な変動を示したが，これらの変動に関連する副作用は認められなか表5眼圧実測値および眼圧変化値の推移DE-111群時期実測値（mmHg）変化値（mmHg）p値.4週17.8±3.2（136）0週16.7±2.7（136）.1.1±2.8＊（136）＜0.0014週15.2±3.0（136）.1.4±2.3（136）＜0.0018週15.2±2.9（131）.1.5±2.2（131）＜0.00112週15.2±3.0（126）.1.4±2.1（126）＜0.00116週15.1±2.9（120）.1.4±2.3（120）＜0.00120週15.0±2.5（118）.1.4±2.2（118）＜0.00124週14.9±2.7（116）.1.5±2.2（116）＜0.00128週15.1±2.9（115）.1.3±2.2（115）＜0.00132週15.1±2.6（114）.1.3±2.2（114）＜0.00136週15.0±2.8（113）.1.5±2.3（113）＜0.00140週14.7±2.7（113）.1.7±2.2（113）＜0.00144週14.8±2.6（112）.1.7±2.3（112）＜0.00148週14.7±2.8（110）.1.8±2.3（110）＜0.00152週14.7±2.5（111）.1.8±2.2（111）＜0.001治療期終了時15.0±2.8（136）.1.7±2.4（136）＜0.001平均値±標準偏差，（）内は例数，p値：対応のあるt検定，＊：0週は.4週からの変化値．＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＃＃：DE-1112428323640444852週週週週週週週週図3眼圧実測値の推移＃＃p＜0.001（対応のあるt検定，.4週との比較）．＊＊p＜0.001（対応のあるt検定，0週との比較）．平均値±標準偏差．（139）あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015139表6眼圧実測値および0週からの変化値の推移（病型別）原発開放隅角緑内障（狭義）正常眼圧緑内障高眼圧症落屑緑内障時期実測値（mmHg）変化値（mmHg）p値実測値（mmHg）変化値（mmHg）p値実測値（mmHg）変化値（mmHg）p値実測値（mmHg）変化値（mmHg）.4週17.6±3.1（48）15.8±1.8（48）20.4±3.0（38）20.0±1.4（2）0週17.2±2.7（48）15.2±2.0（48）17.6±2.9（38）19.5±0.7（2）4週16.1±3.1（48）.1.1±2.4（48）0.00313.6±2.2（48）.1.7±2.2（48）＜0.00116.1±3.1（38）.1.4±2.3（38）＜0.00116.0±0.0（2）.3.5（2）8週16.1±2.9（46）.1.3±2.3（46）0.00113.7±2.2（46）.1.5±2.1（46）＜0.00116.0±2.9（37）.1.6±2.3（37）＜0.00116.5±2.1（2）.3.0（2）12週15.9±3.0（44）.1.4±2.2（44）＜0.00113.8±2.1（46）.1.4±2.0（46）＜0.00116.2±3.5（34）.1.0±2.2（34）0.00915.3±2.5（2）.4.3（2）16週15.8±2.9（40）.1.4±2.5（40）0.00113.8±2.2（46）.1.4±2.2（46）＜0.00115.8±3.3（32）.1.2±2.1（32）0.00216.5±0.7（2）.3.0（2）20週15.8±2.9（40）.1.3±2.4（40）0.00114.0±2.1（46）.1.2±2.2（46）＜0.00115.4±2.0（30）.1.5±2.1（30）＜0.00116.8±0.4（2）.2.8（2）24週15.8±2.8（40）.1.4±2.3（40）0.00113.9±2.5（44）.1.4±2.2（44）＜0.00115.4±2.6（30）.1.6±2.0（30）＜0.00115.0±1.4（2）.4.5（2）28週16.0±3.0（39）.1.2±2.5（39）0.00513.7±2.6（44）.1.6±2.3（44）＜0.00115.8±2.5（30）.1.1±2.0（30）0.00417.3±1.8（2）.2.3（2）32週15.9±2.8（39）.1.2±2.7（39）0.00713.8±2.3（43）.1.5±2.2（43）＜0.00115.7±2.2（30）.1.2±1.6（30）＜0.00117.5±0.7（2）.2.0（2）36週15.9±2.6（38）.1.3±1.9（38）＜0.00113.5±2.6（43）.1.8±2.5（43）＜0.00115.8±2.8（30）.1.1±2.4（30）0.01415.5±0.0（2）.4.0（2）40週15.7±2.3（38）.1.6±2.1（38）＜0.00113.5±2.5（43）.1.8±2.5（43）＜0.00115.1±2.6（30）.1.8±2.2（30）＜0.00118.0±0.0（2）.1.5（2）44週15.8±2.3（37）.1.5±2.1（37）＜0.00113.4±2.3（43）.1.9±2.5（43）＜0.00115.1±2.4（30）.1.8±2.3（30）＜0.00119.8±3.2（2）0.3（2）48週15.6±2.4（36）.1.7±2.2（36）＜0.00113.3±2.7（42）.2.1±2.6（42）＜0.00115.5±2.5（30）.1.5±2.0（30）＜0.00118.8±2.5（2）.0.8（2）52週15.5±2.2（37）.1.8±2.3（37）＜0.00113.5±2.4（42）.1.9±2.4（42）＜0.00115.1±2.3（30）.1.9±2.0（30）＜0.00117.5±0.7（2）.2.0（2）治療期終了時15.7±2.5（48）.1.6±2.3（48）＜0.00113.7±2.4（48）.1.5±2.6（48）＜0.00115.6±3.0（38）.1.9±2.2（38）＜0.00117.5±0.7（2）.2.0（2）平均値±標準偏差，（）内は例数，p値：対応のあるt検定．眼圧（mmHg）2422201816141210－40481216202428323640444852＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＃＃＃：導入期タフルプロスト群：導入期チモロール群：導入期併用群週週週週週週週週週週週週週週週図4導入期薬剤別の眼圧実測値の推移＃p＜0.01，＃＃p＜0.001（対応のあるt検定，.4週との比較）．＊＊p＜0.001（対応のあるt検定，0週との比較）．平均値±標準偏差．140あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（140）眼圧（mmHg）76543210－1－2－3－4－5－6－70481216202428323640444852：導入期タフルプロスト群＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：導入期チモロール群：導入期併用群＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊週週週週週週週週週週週週週週図50週からの眼圧変化量の推移＊＊p＜0.001（対応のあるt検定，0週との比較）．平均値±標準偏差．表7有害事象と副作用の発現例数および発現率安全性解析対象集団例数136導入期有害事象発現例数（％）14（10.3）副作用発現例数（％）7（5.1）治療期有害事象発現例数（％）99（72.8）副作用発現例数（％）60（44.1）表9導入期点眼液別の副作用の発現例数および発現率（導入期と治療期4週までの比較）導入期タフル導入期チモ導入期プロスト群ロール群併用群安全性解析対象集団例数484543導入期（4週間）副作用発現例数（％）3（6.3）1（2.2）3（7.0）治療期4週まで副作用発現例数（％）4（8.3）9（20.0）6（14.0）った．また，薬剤との因果関係が否定できないとされた臨床検査値の異常変動は1.5％（2/136例，項目：白血球数，尿ウロビリノーゲン）に認められたが，点眼を継続しても尿ウロビリノーゲンは試験中に，白血球数は終了後に試験開始時と同程度に回復した．c.血圧・脈拍数血圧の平均値は，収縮期血圧の治療期0週からの有意な上昇が8週（変化量の平均値±標準偏差：2.36±12.27mmHg，p＝0.030），20週（2.63±14.17mmHg，p＝0.046），28週（3.42±15.05mmHg，p＝0.016）に認められた．拡張期血圧の治療期0週からの有意な上昇が8週（変化量の平均値±標表8治療期副作用一覧安全性解析対象集団例数136副作用発現例数（％）60（44.1）眼障害眼瞼色素沈着9（6.6）眼瞼炎1（0.7）結膜沈着物1（0.7）結膜出血2（1.5）アレルギー性結膜炎2（1.5）眼乾燥4（2.9）眼刺激4（2.9）くぼんだ眼1（0.7）涙液分泌低下1（0.7）眼充血1（0.7）点状角膜炎11（8.1）睫毛乱生2（1.5）睫毛の成長33（24.3）眼の異物感2（1.5）結膜充血13（9.6）眼瞼そう痒症1（0.7）眼そう痒症1（0.7）眼障害以外頭痛1（0.7）多毛症3（2.2）全身性皮疹1（0.7）準偏差：2.09±7.78mmHg，p＝0.003），12週（1.43±7.61mmHg，p＝0.037）に，治療期0週からの有意な下降が48週（.1.80±8.42mmHg，p＝0.026），52週（.1.65±8.07mmHg，p＝0.035）に認められた．ただし，その変化量は臨床上問題ない程度であった．脈拍数の平均値は，いずれの観察時点においても治療期0週からの有意な上昇を認めたが，その変化量は1.8.4.4拍/（141）あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015141分と臨床上問題ない程度であった．導入期点眼液群別に検討したところ，収縮期血圧および拡張期血圧は，どの群でも治療期0週に比較して治療期4週時点で有意な変動は認めなかった．脈拍数の平均値は，導入期チモロール群または導入期併用群において治療期0週から治療期4週に有意な上昇を認めたが，その変化量は臨床上問題ない程度であった．なお，以上の血圧，脈拍数の変動に関連する副作用はなかった．d.眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査，視野検査）細隙灯顕微鏡検査所見の角膜フルオレセイン染色スコアは，治療期0週と比較した有意なスコアの上昇が治療期16週の左眼，20週の右眼，24週の左眼，28週の左眼，40週の左眼，44週の両眼に認められた．その他の項目に有意なスコアの変動は認められなかった．視力検査では，導入期.4週と比較して治療期の28週右眼についてのみ視力低下が25例，変動なしが95例，改善が12例と低下例が有意に多かった．しかし，治療期52週では両眼とも有意な差は認められなかった．また，視力低下を伴う有害事象として，網脈絡膜萎縮が1例（0.7％），後.部混濁が2例（1.5％）に認められたものの，DE-111点眼液との因果関係は否定された．視野検査では，緑内障性視野異常の有無に有意な変動は認められなかった．Humphrey視野計を用いた視野感度の平均偏差値は，導入期.4週と比較した有意な感度低下が治療期28週の両眼に認められたが，治療期52週では認められなかった．Octopus視野計を用いた視野感度の平均欠損値はいずれの測定時点でも有意な変動は認められなかった．また，視野の感度低下を伴う有害事象として，後.部混濁が1例（0.7％）に認められたものの，DE-111点眼液との因果関係は否定された．III考察近年国内では，プロスタグランジン（PG）関連薬とb遮断薬，あるいはb遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬を配合した配合点眼液が次々に発売され，臨床で使用されている．DE-111点眼液もPG関連薬であるタフルプロストとb遮断薬であるチモロールを含有する配合点眼液である．これらの配合点眼液は第一選択薬としてではなく，治療効果が不十分な単剤あるいは多剤併用からの切り替えで使用されることが原則である．このことから，本試験では，単剤あるいは多剤併用から配合点眼液へ切り替えた場合の有効性および安全性を確認するため，導入期としてタフルプロスト，チモロールまたはそれらの併用を4週間投与した後，治療期としてDE-111点眼液に切り替え52週間投与する試験デザインとした．142あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015DE-111は，治療期のすべての測定時点において，治療期0週と比較して眼圧変化量が有意に下降し，その効果は治療期52週まで減弱を認めなかった．また，日本での有病率が高い正常眼圧緑内障5）を含む緑内障病型別において眼圧下降作用に差異は認めず，安定した眼圧下降作用を示すことが確認された．導入期点眼液別にみると，導入期タフルプロスト群と導入期チモロール群では，治療期0週と比較して有意な眼圧下降が治療期4週に得られ，その後52週まで眼圧下降効果の減弱は認めなかった．導入期併用群では，治療期0週と比較して眼圧値に有意な変動はなく，治療期52週まで安定した眼圧推移を示した．このことから，DE-111点眼液は治療強化のために単剤治療から切り替えた場合はさらなる眼圧下降効果が期待でき，利便性やアドヒアランスの改善のために併用治療から切り替えた場合は併用治療時と同程度の眼圧下降効果が期待できる臨床的に有用な配合点眼液と考えられる．安全性については，試験期間を通じて，重篤な副作用はみられなかった．おもな副作用は睫毛の成長（24.3％，33/136例），結膜充血（9.6％，13/136例），点状角膜炎（8.1％，11/136例）および眼瞼色素沈着（6.6％，9/136例）であった．発現時期は，睫毛の成長は投与1.4カ月後に，眼瞼色素沈着は投与2.3カ月後に，結膜充血は投与1カ月後に多く認められ，点状角膜炎は治験期間中を通じて認められた．副作用の多くは眼障害であり，すべて軽度であった．これらは，PG関連薬の副作用として知られていることから6.8），DE-111点眼液の有効成分の一つであるタフルプロストに由来していると考えられた．各導入期点眼液群からDE-111点眼液に切り替えた際の副作用発現率を治療期4週時点までと比較すると，導入期チモロール群からの切り替えで最も高かった．導入期チモロール群からDE-111点眼液に切り替えて発現した副作用の内訳は結膜充血が3件のほか，眼瞼色素沈着，点状角膜炎，睫毛の成長，眼の異物感，眼瞼そう痒症，全身性皮疹が各1件であった．これらの多くはPG関連薬に特徴的な副作用であることから，DE-111点眼液の有効成分の一つであるタフルプロストが要因と考えられた．年齢別の比較では，65歳未満と65歳以上に副作用の発現頻度の差異は認められなかった．個別事象における副作用では結膜充血は65歳未満で，点状角膜炎は65歳以上で多く認められたが，睫毛の成長，眼瞼色素沈着などでは年齢の影響は認めなかった．また，臨床検査値，眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査所見，視力および視野），血圧，脈拍数についても，特に安全性上問題となるものは認められなかった．これまで，わが国において発売されているPG関連薬とb遮断薬の配合点眼液としては，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）とトラボ（142）プロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）があり，日本人緑内障患者を対象とした臨床試験について数報の論文報告がある9.12）．このうち，12カ月間の長期投与試験として，正常眼圧緑内障を含む原発開放隅角緑内障患者を対象とし0.005％ラタノプロスト点眼液と0.5％チモロール点眼液の併用治療を3カ月以上行った後に，washout期間を設けずにザラカムR配合点眼液に切り替え，12カ月間投与した報告12）では，配合点眼液による治療開始時の眼圧平均値は15.2mmHgであり，12カ月間点眼後の眼圧平均値は15.1mmHgであった．本試験では，併用群の治療期0週の眼圧平均値は15.8mmHg，治療期終了時の眼圧平均値は15.4mmHgであり，同様の結果であった．また，ザラカムR配合点眼液12カ月間投与では，眼圧下降不十分あるいは副作用により19.1％（31/162例）が試験中に中止していた．一方，今回の試験では併用からDE-111点眼液に切り替え後に，眼圧下降不十分あるいは有害事象による中止は11.6％（5/43例）であった．以上，日本での有病率が高い正常眼圧緑内障を含む開放隅角緑内障および高眼圧症患者において，DE-111点眼液は，52週間にわたり良好かつ安定した眼圧下降を示し，長期点眼時の安全性についても，問題ないことが確認された．このことから，DE-111点眼液は，長期にわたる緑内障治療において有用性の高い配合点眼液である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年度版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,20112）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼69：1679-1684,20063）生島徹，森和彦，石橋健ほか：アンケート調査による緑内障患者のコンプライアンスと背景因子との関連性の検討．日眼会誌110：497-503,20064）緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20125）鈴木康之，山本哲也，新家眞ほか：日本緑内障学会多治見疫学調査（多治見スタディ）総括報告．日眼会誌112：1039-1058,20086）相原一：プロスタグランジン関連薬．あたらしい眼科29：443-450,20127）InoueK,ShiokawaM,HigaRetal：Adverseperiocularreactionstofivetypesofprostaglandinanalogs.Eye（Lond）26：1465-1472,20128）YoshinoT,FukuchiT,ToganoTetal：Eyelidandeyelashchangesduetoprostaglandinanalogtherapyinunilateraltreatmentcases.JpnJOphthalmol57：172-178,20139）KashiwagiK：Efficacyandsafetyofswitchingtotravoprost/timololfixed-combinationtherapyfromlatanoprostmonotherapy.JpnJOphthalmol56：339-345,201210）InoueK,FujimotoT,HigaRetal：Efficacyandsafetyofaswitchtolatanoprost0.005％＋timololmaleate0.5％fixedcombinationeyedropsfromlatanoprost0.005％monotherapy.ClinOphthalmol6：771-775,201211）InoueK,SetogawaA,HigaRetal：Ocularhypotensiveeffectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％fixedcombinationafterchangeoftreatmentregimenfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthalmol6：231-235,201212）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：Assessmentofocularhypotensiveeffectandsafety12monthsafterchangingfromanunfixedcombinationtoalatanoprost0.005％＋timololmaleate0.5％fixedcombination.ClinOphthalmol6：607-612,2012＊＊＊（143）あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015143

0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした0.5％チモロール点眼液との第III相二重盲検比較試験

admin — Mon, 30 Dec 2013 15:28:07 +0000

《原著》あたらしい眼科30（12）：1773.1781，2013c0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした0.5％チモロール点眼液との第III相二重盲検比較試験桑山泰明＊：DE-111共同試験グループ＊福島アイクリニックPhaseIIIDouble-MaskedStudyofFixedCombinationTafluprost0.0015％/Timolol0.5％（DE-111）versusTimolol0.5％OphthalmicSolutioninPrimaryOpen-AngleGlaucomaandOcularHypertensionYasuakiKuwayama1）：DE-111CollaborativeTrialGroup1）FukushimaEyeClinic0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111）の有効性と安全性を検討するため，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者166例を対象に，チモロールを対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した．チモロール4週間点眼後の眼圧が20mmHg以上の被験者をDE-111群またはチモロール群に割り付け，治療期として4週間点眼した．治療期終了時の平均日中眼圧は治療期0週に比べ，DE-111群で3.2±2.1mmHg下降し，チモロール群の1.7±2.1mmHg下降と比較して統計学的に有意に大きかった．副作用発現率はDE-111群19.5％，チモロール群3.6％と，両群間に有意差を認めたが，DE-111群で発現した副作用の多くは軽度で忍容性に問題はなかった．DE-111点眼液は，緑内障治療における多剤併用療法の選択肢として，有用性の高い配合点眼液である．Theaimofthisstudywastocomparetheefficacyandsafetyofthefixedcombinationophthalmicsolutionoftafluprost0.0015％/timolol0.5％（DE-111）tothatoftimolol0.5％in166patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension,inarandomized,double-masked,parallel-groupandmulticenterstudy.PatientswithIOP≧20mmHgaftertimololinstillationfor4weekswererandomlyassignedtoeithertheDE-111ortimololgroup,withthedruginstilledfor4weeks.Attheendoftreatment,meandiurnalintraocularpressurereductionfrombaselinewas3.2±2.1mmHgintheDE-111groupand1.7±2.1mmHginthetimololgroup,withstatisticallysignificantdifferencebetweenthegroups.Atotalof19.5％ofthepatientswithDE-111and3.6％ofthosewithintimololreportedadversedrugreactions,butDE-111wastolerable,asmostoftheadversedrugreactionswithitweremild.TheseresultsindicatethatDE-111isclinicallyusefulinmultidrugtherapyforglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（12）：1773.1781,2013〕Keywords：緑内障，配合点眼液，タフルプロスト，チモロール，DE-111．glaucoma,fixedcombination,tafluprost,timolol,DE-111.はじめにDE-111点眼液は，有効成分としてタフルプロストを0.0015％，チモロール0.5％相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液である．タフルプロストは参天製薬株式会社および旭硝子株式会社で創製されたプロスタグランジン（PG）F2a誘導体で，ぶどう膜強膜流出路からの房水流出促進による眼圧下降効果が報告されている1.3）．b遮断薬であるチモロールは，房水産生を抑制することによって眼圧下降効果が得られる薬剤である4,5）．DE-111点眼液は，これら作用機序の異なる2成分を配合することにより各単剤より〔別刷請求先〕桑山泰明：〒553-0003大阪市福島区福島5-6-16ラグザ大阪サウスオフィス4F福島アイクリニックReprintrequests：YasuakiKuwayama,M.D.,FukushimaEyeClinic,4FLaxaOsakaSouthOffice,5-6-16Fukushima,Fukushimaku,Osaka553-0003,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（125）1773も強い眼圧下降効果が期待されるのみならず，点眼回数が減ることにより患者の利便性やアドヒアランスさらにはQOLを改善し，緑内障の治療効果を高めることが期待される．現在，わが国において発売されているPG関連薬とb遮断薬の配合点眼液としては，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）とトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）がある．しかしながら，これら配合点眼液に関して，その有効性や安全性をチモロール単剤と二重盲検比較試験で検討した論文報告は，海外にはあるものの6.12）国内にはない．今回，DE-111点眼液の第III相試験として，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象に，DE-111点眼液とDE-111点眼液の有効成分の一つである0.5％チモロール点眼液との多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施したので，その結果を報告する．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2並びに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および方法1.実施医療機関および試験責任医師本臨床試験は全国16医療機関において各医療機関の試験責任医師のもとに実施された（表1）．試験の実施に先立ち，各医療機関の臨床試験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．治験責任医師は，被験者選定および同意の取得，実施計画書に沿った試験の実施，データ収集の役割を担った．2.目的DE-111点眼液の0.5％チモロール点眼液に対する優越性を検証することを目的とした．3.対象対象は両眼が原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断され，0.5％チモロール点眼液点眼下で少なくとも片眼の眼圧が20mmHg以上であり，選択基準を満たし除外基準に抵触しない患者とした．なお，表2におもな選択基準および除外基準を示した．試験開始前に，すべての被験者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．4.方法a.試験デザイン・投与方法本試験はDE-111第III相臨床試験であり，多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験として実施した．被験者から文書による同意取得後，緑内障前治療薬の影響を洗い流し，0.5％チモロール点眼液の効果が一定となる期間として，導入期を4週間と設定した．導入期には0.5％チ1774あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013表1DE-111共同試験グループ試験実施医療機関一覧（順不同）医療機関名試験責任医師名医療法人社団山田眼科大谷地裕明渡辺眼科医院渡邉広己財団法人湯浅報恩会寿泉堂綜合病院眼科神田尚孝医療法人社団済安堂お茶の水・井上眼科クリニック井上賢治医療法人社団瞳好会京王八王子松本眼科松本純医療法人社団済安堂西葛西・井上眼科病院宮永嘉隆医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功むらまつ眼科医院村松知幸医療法人社団シー・オー・アイいしだ眼科石田玲子医療法人豊潤会松浦眼科眼科松浦雅子野村眼科野村亮二医療法人庸倫会スズキ眼科服部博之宇部興産株式会社中央病院眼科湧田真紀子医療法人杏水会右田眼科右田雅義医療法人明和会宮田眼科病院宮田和典医療法人仁志会西眼科病院藤井誠一郎表2おもな選択基準および除外基準1）おもな選択基準（1）20歳以上（2）性別：不問（3）入院・外来の別：外来（4）導入期終了日（9時30分±30分）の少なくともいずれか一方の眼圧が20mmHg以上，両眼とも34mmHg以下2）おもな除外基準（1）以下①.③のいずれかに該当する〔①気管支喘息，またはその既往を有する，②気管支痙攣，重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，③心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度），心原性ショックを有する〕（2）角膜屈折矯正手術の既往を有する（3）緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）の既往を有する（4）試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする（5）安全性上不適格と判断される合併症または臨床検査値異常を有する（6）試験責任医師・試験分担医師が本試験の対象として不適当と判断モロール点眼液を1日2回朝夜両眼に治療期0週まで点眼した．治療期0週当日朝は0.5％チモロール点眼液を点眼せず来院し，点眼前の眼圧が20mmHg以上の被験者を対象として症例登録を行い，4週間の治療期に移行した．治療期では被験者はDE-111群またはチモロール群に1対1に無作為に割り付けられた．DE-111群は，DE-111点眼液を1日1回朝両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日2回朝夜両眼点眼した．チモロール群は，0.5％チモロール点眼液を1日2回朝夜両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日1回朝両眼点眼した．試験デザインを図1に示した．なお，点眼はいずれも1（126）回1滴とするよう指導した．b.試験薬剤被験薬であるDE-111点眼液は，1ml中にタフルプロストを0.015mgおよびチモロールを5mg含有する無色澄明の水性点眼液である．DE-111群にはチモロール型容器のプラセボ点眼液（1日2回朝夜両眼点眼），チモロール群には同意取得登録/割付け：1日2回（朝，夜）両眼点眼：1日2回（朝，夜）両眼点眼（チモロール型容器）DE-111点眼液：1日1回（朝）両眼点眼【導入期】・0.5％チモロール点眼液【治療期】・DE-111群プラセボ点眼液導入期4週間治療期4週間チモロール点眼液0.5％DE-111群二重盲検チモロール群・チモロール群0.5％チモロール点眼液：1日2回（朝，夜）両眼点眼プラセボ点眼液：1日1回（朝）両眼点眼（DE-111型容器）図1試験デザインDE-111型容器のプラセボ点眼液（1日1回朝両眼点眼）をそれぞれ併用するダブルダミー法を用いて盲検性を確保した．試験薬の識別不能性は試験薬割付責任者が確認した．試験薬の割付は，試験薬割付責任者が置換ブロック法による無作為化により行い，キーコードは開鍵時まで封入し試験薬割付責任者が保管した．c.症例数DE-111群とチモロール群の眼圧変化量の差を2.0mmHg，標準偏差を4.0mmHg，有意水準を5％，t検定を用いた検出力を80％としたとき，1群の必要例数は64例である．脱落例を考慮し，目標症例数を1群70例と設定した．5.検査・観察項目試験期間中は検査・観察を表3のとおり行った．a.被験者背景性別，生年月日，合併症（眼および眼以外），既往歴などの被験者背景は，試験薬投与開始前に調査確認した．b.試験薬の点眼状況治療期0週以降は来院ごとに，前回の来院直後からの点眼遵守状況について問診で確認した．c.各種検査・測定血圧・脈拍数測定，細隙灯顕微鏡検査，視力検査，眼圧測定，隅角検査，視野検査，眼底検査および臨床検査（血液・尿）を表3のスケジュールで実施した．眼圧測定は，導入期開始時，治療期0週，2週および4週または中止時の眼圧をGoldmann圧平眼圧計にて測定した．眼圧測定時刻は，導入表3検査・観察スケジュール観察項目導入期治療期中止時導入期開始時（-4週）0週2週4週文書同意●被験者背景●点眼遵守状況●●●●血圧・脈拍数測定●●●●●細隙灯顕微鏡検査●●●●●視力検査●●●眼圧測定午前中（12時まで）●●9時30分±30分●●●点眼2時間後±30分●●点眼8時間後±30分●●隅角検査●視野検査●眼底検査●●●臨床検査（血液・尿）●●●有害事象●（127）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131775期開始時は午前中，治療期0週および4週は朝点眼前の午前9.10時，朝点眼2時間後±30分および朝点眼8時間後±30分，治療期2週は朝点眼前の午前9.10時とした．中止時の眼圧測定時刻は規定しなかった．d.有害事象試験期間中に発現・悪化したすべての好ましくない，または意図しない疾病，またはその徴候を収集した．6.併用禁止薬および併用禁止療法試験期間を通じて，人工涙液，白内障治療薬およびビタミンB12製剤を除くすべての眼局所投与製剤，経口および静注投与の眼圧下降剤，すべてのb遮断薬，副腎皮質ステロイド薬および他の臨床試験薬の投与を禁止した．また，試験期間中の，眼科レーザー手術，コンタクトレンズの装用などを禁止した．7.評価方法a.有効性の評価有効性評価眼は，治療期0週（朝点眼前）の眼圧の高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．主要評価項目は，治療期終了時（治療期4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量とした．なお平均日中眼圧は，朝点眼前，点眼2時間後および点眼8時間後の眼圧平均値と定義した．また副次評価項目は，各測定時点における治療期0週からの眼圧変化量および眼圧変化率とした．b.安全性の評価有害事象，臨床検査，血圧・脈拍数および眼科的検査をもとに安全性を評価した．8.解析方法a.有効性解析対象有効性は，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet：FAS集団）を対象として検討した．また，試験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS集団）についても解析し，FAS集団との相違について考察した．b.安全性解析対象安全性は，被験薬または対照薬を少なくとも1回点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られているすべての被験者（安全性解析対象集団）を対象とした．c.データの取り扱い検査・観察時期が許容範囲から外れた場合，検査前日の点眼をしていない場合，検査当日の朝の点眼を眼圧測定の前に行った場合，および治療期0週以降の眼圧測定時刻が許容範囲から外れた場合は，当該検査日の眼圧データをPPS集団から除外した．d.解析方法主要評価および副次評価の解析には，投与群別に対応のあるt検定を行った．群間比較には，投与群を要因，0週の眼1776あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013圧値を共変量とした共分散分析を用いた．眼圧下降率20％の症例割合はFisherの直接法により群間比較を行った．安全性の解析のうち，有害事象については，発現例数と発現率を集計し，全体の発現率についてFisherの直接法を用いて群間の比較を行った．また，臨床検査値については，各検査項目別の異常変動の発現例数と発現率を集計し，連続量データについては，対応のあるt検定を，順序尺度データに関しては符号検定を行った．血圧・脈拍数については対応のあるt検定を行った．眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）については符号検定を行った．検定の有意水準は両側5％とし，区間推定の信頼係数は両側95％とした．解析ソフトはSASversion9.2（株式会社SASインスティチュートジャパン）を用いた．なお，本論文は参天製薬株式会社が行った解析データを基に筆者が執筆した．II結果1.被験者の構成被験者の内訳を図2に示した．文書同意を得て試験に組入れられた被験者は203例で，導入期が開始された被験者は188例，治療期が開始された被験者は166例であり，無作為にDE-111群82例，チモロール群84例に割り付けられた．治療期中に8例が試験を中止し（DE-111群5例，チモロール群3例），158例が試験を完了した（DE-111群77例，チモロール群81例）．無作為化された166例（DE-111群82例，チモロール群84例）を安全性解析対象集団およびFAS集団とした．さらに，併用禁止薬使用などにより眼圧値が不採用となった12例を除く154例（DE-111群74例，チモロール群80例）をPPS集団とした．FAS集団における被験者背景を表4に示した．緑内障前治療薬の有無についてのみ群間に偏りが認められた（Fisherの直接法：p＝0.050）．2.有効性FAS集団における平均日中眼圧変化量の推移および群間比較を図3と表5に示した．治療期0週の平均日中眼圧は，DE-111群20.8±2.1mmHg，チモロール群20.7±2.1mmHgであり，治療期終了時（治療期4週または中止時）には，DE-111群17.5±2.7mmHg，チモロール群19.0±3.3mmHgであった．主要評価である治療期終了時（治療期4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量（平均値±標準偏差）は，DE-111群.3.2±2.1mmHg，チモロール群.1.7±2.1mmHgであり，両群ともに0週に比較して有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．また，変化量の群間差（DE-111群.チモロール群，平均値±標準誤差）は.1.5±（128）文書同意を得た被験者：203例導入期の試験薬が投薬された被験者：188例導入期の試験薬未投与例：15例試験開始後に不適格が判明：13例試験継続の拒否：2例無作為割付された被験者：166例導入期中止例：22例DE-111群：82例チモロール群：84例有害事象発現：4例眼圧＞34mmHg：1例試験開始後に不適格が判明：17例治療期の試験薬が投薬された被験者：166例DE-111群：82例チモロール群：84例試験を完了した症例：158例治療期に中止した被験者：8例DE-111群：77例チモロール群：81例有害事象発現：5例（DE-111群）試験開始後に不適格が判明：1例（チモロール群）転院，転居，多忙：2例（チモロール群）文書同意を得た被験者：203例導入期の試験薬が投薬された被験者：188例導入期の試験薬未投与例：15例試験開始後に不適格が判明：13例試験継続の拒否：2例無作為割付された被験者：166例導入期中止例：22例DE-111群：82例チモロール群：84例有害事象発現：4例眼圧＞34mmHg：1例試験開始後に不適格が判明：17例治療期の試験薬が投薬された被験者：166例DE-111群：82例チモロール群：84例試験を完了した症例：158例治療期に中止した被験者：8例DE-111群：77例チモロール群：81例有害事象発現：5例（DE-111群）試験開始後に不適格が判明：1例（チモロール群）転院，転居，多忙：2例（チモロール群）図2被験者の内訳表4被験者背景項目分類DE-111群チモロール群合計例数8284166診断名原発開放隅角緑内障高眼圧症36（43.9）46（56.1）37（44.0）47（56.0）73（44.0）93（56.0）性別男38（46.3）38（45.2）76（45.8）女44（53.7）46（54.8）90（54.2）年齢65歳未満46（56.1）35（41.7）81（48.8）65歳以上36（43.9）49（58.3）85（51.2）最小.最大24.8126.7924.81平均値±標準偏差61.6±11.463.1±12.462.4±11.9緑内障前治療薬なし21（25.6）11（13.1）32（19.3）あり61（74.4）73（86.9）134（80.7）合併症なし9（11.0）9（10.7）18（10.8）あり73（89.0）75（89.3）148（89.2）導入期の隅角331（37.8）31（36.9）62（37.3）（Shaffer分類）451（62.2）53（63.1）104（62.7）導入期の緑内障性の異常なし56（68.3）53（63.1）109（65.7）視野異常異常あり26（31.7）31（36.9）57（34.3）導入期の緑内障性の異常なし50（61.0）47（56.0）97（58.4）眼底異常異常あり32（39.0）37（44.0）69（41.6）導入期終了時の最小.最大17.3.28.718.0.30.717.3.30.7平均眼圧（mmHg）平均値±標準偏差20.8±2.120.7±2.120.7±2.1導入期終了時の最小.最大20.0.28.020.0.29.020.0.29.0トラフ眼圧（mmHg）平均値±標準偏差21.7±1.821.6±1.721.6±1.8例数（％）．（129）あたらしい眼科Vol.30，No.12，201317770.3mmHgであり，DE-111群の眼圧下降はチモロール群と比較して有意に大きかった（p＜0.001）．副次評価である治療期2週（朝点眼前），4週（朝点眼前，点眼2時間後，点眼8時間後）の各測定時刻における眼圧実1眼圧変化量（mmHg）測値の推移および群間比較を図4と表6に示した．DE-111群とチモロール群の群間比較では，DE-111はすべての測定時刻においてチモロール群と比較して有意な眼圧下降を示した（p＜0.01）．被験者背景において，緑内障前治療薬の有無について群間に偏りがみられたため，緑内障前治療薬の有無別に各群の平均日中眼圧値を比較したが，全体での結果と差異は認められなかった．PPS集団を対象とした解析でもFAS集団の有効性と相違のない結果が得られた．治療期終了時（治療期4週または中止時）において治療期0週からの平均日中眼圧の眼圧下降率が20％以上であった症例の割合は，DE-111群が32.9％であり，チモロール群の7.1％より有意に多かった（p＜0.001）（図5）．3.安全性a.有害事象および副作用安全性解析対象集団は，DE-111群82例，チモロール群0－1－2＊＊－3：DE-111群：チモロール群－5－4－60週治療期終了時図3平均日中眼圧変化量（平均値±標準偏差）0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．表5平均日中眼圧DE-111群チモロール群DE-111群.チモロール群平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）群間比較（mmHg）時期Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SE95％信頼区間p値0週20.8±2.1（82）──20.7±2.1（84）─────治療期終了時17.5±2.7（82）.3.2±2.1（82）＜0.00119.0±3.3（84）.1.7±2.1（84）＜0.001.1.5±0.3.2.2..0.9＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．眼圧（mmHg）2423222120191817161514：DE-111群：チモロール群＊＊＊＊＊＊＊＊0週0週0週2週4週4週4週点眼前点眼2時間後点眼8時間後点眼前点眼前点眼2時間後点眼8時間後図4眼圧実測値（平均値±標準偏差）0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．＊＊：p＜0.01．1778あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013（130）表6眼圧実測値DE-111群チモロール群DE-111群.チモロール群眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）群間比較（mmHg）時期Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SE95％信頼区間p値0週朝点眼前21.7±1.8（82）──21.6±1.7（84）─────0週点眼2時間後20.4±2.5（82）──20.6±2.6（84）─────0週点眼8時間後20.0±2.8（82）──19.8±2.7（84）─────2週18.0±2.3（82）.3.7±2.2（82）＜0.00119.3±3.5（84）.2.2±2.6（84）＜0.001.1.4±0.4.2.2..0.7＜0.0014週朝点眼前17.6±2.7（79）.4.1±2.2（79）＜0.00119.3±3.2（83）.2.3±2.3（83）＜0.001.1.8±0.4.2.6..1.1＜0.0014週点眼2時間後17.5±3.2（77）.3.0±2.5（77）＜0.00118.7±3.6（82）.1.9±2.4（82）＜0.001.1.0±0.4.1.8..0.30.0094週点眼8時間後17.3±3.1（77）.2.7±2.9（77）＜0.00118.8±3.5（81）.1.0±2.5（81）＜0.001.1.7±0.4.2.5..0.8＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．403020100図5治療期終了時に眼圧下降率20％以上であった症例の割合84例の計166例であった．治療期中に発現した有害事象と副作用の発現例数および発現率を表7に，副作用一覧を表8に示した．有害事象は，DE-111群で25.6％（21/82例），チモロール群で14.3％（12/84例）であり，そのうち，試験薬との因果関係が否定できない副作用は，DE-111群で19.5％（16/82例），チモロール群で3.6％（3/84例）であった．有害事象の発現率は群間に差は認められなかったものの，副作用の発現率はDE-111群がチモロール群と比較して有意に高かった（有害事象：p＝0.081，副作用：p＝0.001）．DE-111群のおもな副作用は，結膜充血（6.1％，5/82例）および眼充血（7.3％，6/82例）であった．チモロール群の（131）症例割合（％）32.9%（27/82）7.1%（6/84）DE-111群チモロール群副作用は，結膜出血（1.2％，1/84例），眼充血（1.2％，1/84例）および角膜障害（1.2％，1/84例）であった．両群ともに副作用はすべて眼障害で，重症度はDE-111群において中等度と判断された虹彩炎（1.2％，1/82例）を除きすべて軽度であり，いずれも試験中あるいは試験終了後に軽快または回復した．DE-111群の副作用により試験中止に至った被験者は，虹彩炎を発現した1例，眼充血，眼刺激および眼瞼浮腫を発現した1例，眼充血を発現した1例，結膜充血および眼瞼紅斑を発現した1例の計4/82例（4.9％）であり，いずれも試験薬の投与中止後に回復した．b.臨床検査DE-111群で単球および尿糖（定性）が，チモロール群で好酸球，リンパ球，総蛋白およびアルブミンが，投与前に比し有意な変動を示したが，これらの変動に関連する有害事象は認められなかった．また，薬剤との因果関係が否定できない臨床検査値の異常変動は認められなかった．c.血圧・脈拍数収縮期血圧，拡張期血圧について，DE-111群は0週と比較して有意な変動は認められなかった．チモロール群は，収縮期血圧について，0週と比較して有意な低下が4週（平均値±標準偏差，.2.45±11.10mmHg，p＝0.048）に認められた．脈拍数について，DE-111群で0週と比較して有意な上昇が2週（平均値±標準偏差，5.5±7.8拍/分，p＜0.001）および4週（4.6±8.1拍/分，p＜0.001）に認められた．チモあたらしい眼科Vol.30，No.12，20131779表7治療期にみられた有害事象と副作用の発現例数および発現率DE-111群チモロール群検定（Fisherの直接法）安全性解析対象集団例数8284─有害事象発現例数（％）21（25.6）12（14.3）p＝0.081副作用発現例数（％）16（19.5）3（3.6）p＝0.001表8副作用一覧DE-111群チモロール群安全性解析対象集団例数8284副作用発現例数（％）16（19.5）3（3.6）結膜出血─1（1.2）眼瞼紅斑1（1.2）─眼刺激2（2.4）─眼瞼浮腫1（1.2）─虹彩炎1（1.2）─角膜炎1（1.2）─眼充血6（7.3）1（1.2）点状角膜炎2（2.4）─結膜充血5（6.1）─眼そう痒症1（1.2）─角膜障害1（1.2）1（1.2）例数（％）．ロール群では，0週と比較して有意な変動は認められなかった．これらの変動は，臨床的に問題となるものではなく，関連する有害事象は認められなかった．d.眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）細隙灯顕微鏡検査所見の結膜充血スコア（両眼）について，DE-111群で0週と比較して有意なスコアの上昇が2週（右眼：p＝0.031，左眼：p＝0.008）に認められたが，その他の項目に有意なスコアの変動は認められなかった．チモロール群では，有意なスコアの変動は認められなかった．視力検査について，両群ともに有意な変動は認められなかった．III考察緑内障では，眼圧下降治療が唯一確実な治療法であり，通常薬物療法が第一選択となる．薬物療法では，まず単剤治療で効果を確認し，効果不十分な場合に多剤併用療法が行われるが，単剤で治療されていた患者は48.4％との報告13）もあるように，多剤併用療法が必要な患者も少なくない．多剤併用療法の問題点は，点眼回数の多さからくるアドヒアランス低下や，先に点眼した薬剤が後に点眼した薬剤によって眼表面から洗い流されることによる薬剤効果の減弱などが挙げられるが，このような懸念を解消しうる薬剤として配合点眼液がある．近年国内では，PG関連薬とb遮断薬や，b遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬を配合した点眼液が次々と発売され臨1780あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013床で使用されている．このような現状をふまえ，日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン（第3版）14）においては，『多剤併用療法の際には配合点眼液の使用により患者のアドヒアランスやQOLの向上も考慮すべきである』と，配合点眼液の意義について述べている．本試験は，タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩を含有するDE-111点眼液を，その配合成分の一つである0.5％チモロール点眼液と比較した国内二重盲検比較試験である．なお，DE-111点眼液をタフルプロスト単剤またはタフルプロストとチモロールの併用と比較した国内二重盲検比較試験については，すでに報告した15）．主要評価である平均日中眼圧の治療期0週と比較した治療期終了時（治療期4週または中止時）での変化量は，DE-111群でチモロール群と比較して有意に大きかった．また，各測定時刻の眼圧値をみても，DE-111群の治療期4週の眼圧実測値は，朝点眼前（トラフ眼圧値）で17.6mmHg，点眼2時間後で17.5mmHg，点眼8時間後で17.3mmHgと大きな日内変動はなく，眼圧がトラフを含め1日中コントロール可能であることが確認された．さらに，眼圧下降率が20％以上であった症例の割合は，DE-111群が32.9％であり，チモロール群の7.1％を有意に上回った．これらのことから，0.5％チモロール点眼液の単剤治療で効果不十分な患者がDE-111点眼液に切り替えることで，眼圧を良好にコントロールできる可能性が示された．PG関連薬・b遮断薬の配合点眼液とチモロール点眼液を比較した国内二重盲検比較試験の論文報告はないが，海外では，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）で5報6.10），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）で2報11,12）の計7報の報告がある．これらのうち，今回のDE-111点眼液の試験と同様に，導入期に0.5％チモロール点眼液（1日2回）を使用した試験は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に関する2報があった6,7）．これらの試験の治療期0週時の平均日中眼圧は21.6±3.8mmHg，もう1報では23.1±3.8mmHgであり，治療期終了時の平均日中眼圧はそれぞれ19.0±3.5mmHg，19.9±3.4mmHgであった．今回のDE-111点眼液の試験では，治療期0週時の平均日中眼圧は20.8±2.1mmHgとこれらの報告と比較してベースライン眼圧が低かったにもかかわらず，（132）治療期終了時の平均日中眼圧は17.5±2.7mmHgと，大きな眼圧下降を示した．このことから，DE-111点眼液は眼圧が低い患者でも良好な眼圧下降効果を示すことが期待される．安全性については，試験期間を通じて重篤な副作用はみられなかった．DE-111群の副作用発現率はチモロール群と比較して有意に高かったものの，副作用はすべて眼局所性であり，おもなものは結膜充血（6.1％）および眼充血（7.3％）であった．タフルプロスト（タプロスR点眼液0.0015％）の第III相比較試験2）で高頻度に発現した副作用は，結膜充血（16.4％），眼充血（10.9％），眼掻痒症（9.1％）および眼刺激（7.3％）であったことから，本試験で高頻度に認められた副作用はDE-111点眼液の有効成分であるタフルプロスト由来であると考えられたが，これらの副作用はすべて軽度であり，発現率もタフルプロスト単剤の安全性プロファイルを超えるものではなかった．よって，配合による各単剤の副作用増悪の懸念はないと考えられた．以上より，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者において，DE-111点眼液は，0.5％チモロール点眼液と比較して，優れた眼圧下降を示し，安全性についても問題ないことが確認された．さらに，DE-111点眼液は患者の利便性，アドヒアランスおよびQOLの改善が期待できるので，緑内障治療における多剤併用療法の選択肢として有用性の高い配合点眼液である．利益相反：井上賢治：（カテゴリーI：参天製薬）文献1）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20042）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20083）桑山泰明，米虫節夫，タフルプロスト共同試験グループ：正常眼圧緑内障を対象とした0.0015％タフルプロストの眼圧下降効果に関するプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検第III相臨床試験．日眼会誌114：436-443,20104）新家真，高瀬正弥：交感神経作動薬及びb受容体遮断剤の人眼房水動態に及ぼす作用．日眼会誌84：1436-1446,19805）三島済一，東郁郎，相沢芙束ほか：Pilocarpineにより眼圧調整されている高眼圧症および原発開放隅角緑内障患者に対するtimololの臨床評価．臨床評価8：789-820,19806）PfeifferN：Acomparisonofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwithitsindividualcomponents.GraefesArchClinExpOphthalmol240：893-899,20027）HigginbothamEJ,FeldmanR,StilesMetal：Latanoprostandtimololcombinationtherapyvsmonotherapy.ArchOphthalmol120：915-922,20028）DiestelhorstM,AlmegardB：Comparisonoftwofixedcombinationsoflatanoprostandtimololinopen-angleglaucoma.GraefesArchClinExpOphthalmol236：577581,19989）PalmbergP,KimEE,KwokKKetal：A12-week,randomized,double-maskedstudyoffixedcombinationlatanoprost/timololversuslatanoprostortimololmonotherapy.EurJOphthalmol20：708-718,201010）HigginbothamEJ,OlanderKW,KimEEetal：Fixedcombinationoflatanoprostandtimololvsindividualcomponentsforprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.ArchOphthalmol128：165-172,201011）BarnebeyHS,Orengo-NaniaS,FlowersBEetal：Thesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％fixedcombinationophthalmicsolution.AmJOphthalmol140：1-7,200512）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyofafixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,200513）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年度版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,201114）緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,201215）桑山泰明，DE-111共同試験グループ：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験．あたらしい眼科30：1185-1194,2013＊＊＊（133）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131781

0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の製剤処方設計とラット眼内移行性

admin — Mon, 30 Dec 2013 15:26:41 +0000

《原著》あたらしい眼科30（12）：1761.1766，2013c0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE111点眼液）の製剤処方設計とラット眼内移行性上田健治殿内麻花深野泰史浅田博之河津剛一参天製薬株式会社研究開発本部Tafluprost0.0015％/Timolol0.5％CombinationOphthalmicSolution（DE-111OphthalmicSolution）FormulationDesignandIntraocularPenetrationinRatsKenjiUeda,AsakaTonouchi,YasufumiFukano,HiroyukiAsadaandKouichiKawazuResearch&DevelopmentDivision,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.0.0015％タフルプロストと0.5％チモロールの配合点眼液（DE-111）で，チモロールが1日2回から1回点眼となっても眼圧下降効果を最大限維持するための処方設計を行い，ラットを用いて眼内移行および全身曝露を調べた．チモロールの眼内移行は点眼液のpHの上昇に伴い増加したがタフルプロストは影響されなかったことおよび点眼液の室温保存可能性の観点から，DE-111のpHを7.0に設定した．DE-111点眼時の房水中チモロールは，チモロール単剤よりも高濃度で推移し，1日1回点眼のチモロールのゲル製剤よりCmaxはやや低くAUCはほぼ同じであった．房水中タフルプロストカルボン酸濃度は，単剤と同様であった．一方，DE-111点眼後の全身曝露は，チモロールおよびタフルプロストカルボン酸とも単剤のCmaxやAUCを上回らなかった．以上より，DE-111は，1日1回点眼で高い有用性を示すことが期待される．Thetafluprost0.0015％/timolol0.5％combinationophthalmicsolution（DE-111）formulationwasdesignedtomaintainIOP-loweringeffectwhentimololinstillationischangedfromtwicetooncedaily.ThisstudyexaminedDE-111ocularpenetrationandsystemicexposure.InconsiderationofdataindicatingthatpHaffectsboththeocularpenetrationoftimolol（butnottafluprost）andthestabilityoftafluprostinophthalmicsolution,thepHofDE-111wassetat7.0.Timololconcentrationsinaqueoushumor（AH）afterDE-111instillationwerehigherthanafterinstillationoftimololalone,andCmaxandAUCwerelowandsimilar,respectively,incomparisontotimololgelformulationusedinonce-dailyinstillation.PharmacokineticparametersoftafluprostacidinAHafterDE-111instillationweresimilartothoseseenaftertafluprostinstillation.Forsystemicexposure,theCmaxandAUCoftimololandtafluprostacidinplasmaafterDE-111instillationdidnotexceedthelevelsseenafterinstillationoftafluprostandtimolol.Once-dailyinstillationofDE-111isthereforeexpectedtobeuseful.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（12）：1761.1766,2013〕Keywords：緑内障，DE-111配合点眼液，タフルプロスト，チモロール，眼内移行性．glaucoma,DE-111combinationophthalmicsolution,tafluprost,timolol,ocularpenetration.はじめにDE-111点眼液は，タフルプロストを0.0015％およびチモロール0.5％相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する1日1回点眼の配合点眼液であり，作用機序が異なり，かつ，臨床での使用頻度が最も高いプロスタグランジン（PG）関連薬とb遮断薬の組み合わせである．2剤の点眼剤を同一時間帯に併用する場合には，先に点眼した薬剤が後に点眼した薬剤によって眼表面から洗い流され（洗い流し効果），薬効が減弱することが懸念されるため，5分以上点眼間隔をあけることが推奨されている．しかし，点眼間隔をあけることは患者にとって煩雑であり，間隔をあけずに点眼したり，間隔をあけようとしたものの点眼忘れにつながったりする可能性がある．配合点眼液であるDE-111点眼液は，洗い流し効果による薬効の減弱の懸念がなく，〔別刷請求先〕上田健治：〒630-0101生駒市高山町8916-16参天製薬株式会社奈良研究開発センターReprintrequests：KenjiUeda,NaraResearch&DevelopmentCenter,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,8916-16Takayama-cho,Ikoma630-0101,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（113）1761PG関連薬とb遮断薬の両剤の併用が必要な患者にとって利便性が改善し，アドヒアランスの向上が期待される．一方で，b遮断薬（チモロール）点眼液の点眼回数は1日2回であることから，PG関連薬との1日1回点眼の配合点眼液では，b遮断薬の点眼回数が減少することによる効果減弱が懸念される．そこで，DE-111点眼液の処方設計においては，タフルプロストの眼内移行が減少もしくは増加して眼圧下降効果が減弱したり副作用が増強したりすることなく，チモロールによる眼圧下降作用を併用点眼並みに維持することを目指して検討を行ったので，その結果を報告する．I実験材料1.点眼液検討には，有効成分としてタフルプロストを0.0015％，チモロール0.5％相当量のチモロールマレイン酸塩を含有し，緩衝剤を含有せず，pHを6.0，7.0および7.5に調整した配合点眼液（タフルプロスト/チモロール配合点眼液），同様な有効成分含量でpHを7.0とし緩衝能を付加した点眼液（DE-111点眼液），タフルプロスト点眼液（タプロスR点眼液0.0015％，参天製薬，pH5.7.6.3），チモロール点眼液（チモプトールR点眼液0.5％，参天製薬，pH6.5.7.5）およびゲル化剤を加えたチモロール製剤であるチモロールGS点眼液（チモプトールRXE点眼液0.5％，参天製薬，pH6.5.7.5）を用いた．2.実験動物眼内移行性および全身曝露の検討には，6.7週齢の雌性SDラット（日本チャールス・リバー株式会社）を使用した．本研究は，「動物実験倫理規定」，「参天製薬の動物実験における倫理の原則」「動物の苦痛に関する基準」の参天製薬株式会社社内規定を遵(，)守し，実施した．II実験方法1.点眼ラットの両眼に，タフルプロスト/チモロール配合点眼液，DE-111点眼液，タフルプロスト点眼液，チモロール点眼液，チモロールGS点眼液を5μLずつ単独で単回点眼もしくはタフルプロスト点眼液とチモロール点眼液をそれぞれ5μLずつ単回併用点眼した．併用点眼は，チモロール点眼液を点眼後5分にタフルプロスト点眼液を点眼した．2.房水の採取眼内移行性に及ぼす点眼液pHの影響の検討では点眼後30分に，各点眼液の眼内移行性の比較検討では点眼後5，15，30分，1，2および4時間（ただし，併用点眼の場合は，チモロール点眼液点眼後7，15，30分，1，2および4時間）に，イソフルラン麻酔下でラットの大動脈より全量採血して致死させ，房水を採取した．血漿中濃度と同じ方法で定量す1762あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013るため，採取した房水1眼分ごとに薬剤未投与のラット血漿200μLを添加・混和し，房水の測定試料とした．3.血漿の採取各点眼液の全身曝露の比較検討では，眼内移行性の比較検討と同様，点眼後5，15，30分，1，2および4時間（ただし，併用点眼の場合は，チモロール点眼液点眼後7，15，30分，1，2および4時間）に，ラット頸静脈よりヘパリンナトリウム処理したシリンジで血液（約0.3mL）を採取した（各群4例）．採取した血液は，遠心分離して血漿を採取し，血漿の測定試料とした．4.タフルプロストカルボン酸およびチモロールの定量タフルプロストは点眼後，活性本体であるタフルプロストカルボン酸に速やかに代謝される1）ことから，タフルプロストの眼内移行および全身曝露はタフルプロストカルボン酸を定量して評価した．血漿および房水中タフルプロストカルボン酸およびチモロールの定量は，測定対象化合物をtert-ブチルメチルエーテルを用いた液-液抽出により精製後，LCMS/MSにより分析して行った．装置は，オートサンプラにHTCPAL（CTCAnalytics），HPLCにAgilent1100（Agilent），分析カラムにYMC-PackODS-AQS-3μm,50×3.0mmI.D.（YMC），質量分析計にAPI5000（ABSciex）を用いた．移動相は，流量0.5mL/minで0.1％酢酸/メタノール（80/20）→（25/75）のグラジェントとし，カラム温度を40°C，イオン化法をelectrosprayionization（タフルプロストカルボン酸：negativemode，チモロール：positivemode），モニタリングイオンをm/z409→93（タフルプロストカルボン酸）およびm/z317→74（チモロール）とした．なお，房水中薬物濃度は，測定試料中薬物濃度を房水採取量で補正して算出した．本法の定量下限は，血漿中タフルプロストカルボン酸およびチモロール濃度でいずれも0.1ng/mL，房水中タフルプロストカルボン酸濃度で0.764.10.2ng/mL，房水中チモロール濃度で0.822.2.14ng/mLであった（房水中濃度については，定量下限未満であった房水試料における値）．5.薬物動態パラメータ血漿および房水中のタフルプロストカルボン酸およびチモロールについて，血漿は個体ごとの濃度値，房水は各測定時点における平均値を用いて，薬物動態パラメータを算出した．Cmax（最高血中濃度）は観測された値の最大値，Tmax（最高血中濃度到達時間）はCmaxに到達する時間とした．消失半減期（T1/2）は，横軸が点眼後時間，縦軸が濃度の対数のグラフにプロットして観測された消失相の傾き（ke）で，2の自然対数を除することにより算出した．濃度-時間曲線下面積（AUC）は線形台形法により算出し，無限大時間までのAUC（AUCinf）は，濃度が得られた最終時点の濃度値をkeで除した値と，その時点までのAUCの和として算出した．（114）III結果1.眼内移行性に及ぼす点眼液pHの影響3,0002,000房水中チモロール濃度（ng/mL）0チモロールpH6.0pH7.0pH7.5タフルプロスト/チモロール配合点眼液（pHは6.0，7.0および7.5），タフルプロスト点眼液およびチモロール点眼液を，それぞれラットに点眼したときの点眼後30分の房水中チモロールおよびタフルプロストカルボン酸濃度をそれぞれ図1および図2に示す．配合点眼液点眼後の房水中タフルプ1,000ロストカルボン酸濃度は，点眼液のpH変動により変化せず，タフルプロスト/チモロールまた，タフルプロスト点眼液点眼時とほぼ同様の値であっ配合点眼液た．一方，チモロールに関しては，配合点眼液のpHが高くなるに従って房水中チモロール濃度が高くなる傾向が認めら図1チモロールのラット房水移行性に及ぼす点眼液pHの影響（点眼後30分）れ，pH7.5の配合点眼液では，チモロール点眼液に比べて各値は8眼の平均値＋標準偏差．約2倍の値となった．2.各点眼液点眼後の眼内移行性の比較DE-111点眼液，タフルプロスト点眼液，チモロール点眼液，チモロールGS点眼液を単独点眼したとき，ならびにチモロール点眼液を点眼後5分にタフルプロスト点眼液を併用点眼したときの眼内移行性を比較するため，房水中薬物濃度推移を調べた．房水中チモロールおよびタフルプロストカルボン酸濃度推移をそれぞれ図3および図4に，房水中チモロールおよびタフルプロストカルボン酸の薬物動態パラメータ房水中タフルプロストカルボン酸濃度（ng/mL）1000タフルプロストpH6.0pH7.0pH7.580604020をそれぞれ表1に示す．房水中チモロール濃度は，各点眼液単独および併用点眼のいずれにおいても，点眼後0.25時間までにCmaxに達した後，タフルプロスト/チモロール配合点眼液速やかに消失した．DE-111点眼液点眼時の房水中チモロール濃度は，チモロール点眼液0.5％よりも高い濃度推移を示した．また，チモロールGS点眼液0.5％と比較すると，Cmaxは低く，点眼後2時間以降は高い濃度推移を示し，AUCはほぼ同じであった．さらに，タフルプロスト点眼液0.0015％およびチモロール点眼液0.5％の5分間隔での併用点眼時と同様の濃度推移を示した．房水中タフルプロストカルボン酸濃度は，各点眼液単独および併用点眼のいずれにおいても点眼後約0.5時間にCmaxに達し，その後T1/2約0.3.0.4時間で消失して，点眼後約4時間にはいずれの点眼液，個体においても定量下限未満となった．DE-111点眼液点眼時の房水中タフルプロストカルボン酸濃度は，タフルプロスト点眼液0.0015％に比べて点眼後5分では低く，点眼後2時間では高い濃度を示したが，薬物動態パラメータに差はみられなかった．また，タフルプロスト点眼液0.0015％とチモロール点眼液0.5％の5分間隔での併用点眼と同様の濃度推移を示した．3.各点眼液点眼後の全身曝露の比較DE-111点眼液，タフルプロスト点眼液，チモロール点眼液，チモロールGS点眼液を単独点眼したとき，ならびにチモロール点眼液を点眼後5分にタフルプロスト点眼液を併用図2タフルプロストの房水移行性に及ぼす点眼液pHの影響（点眼後30分）各値は8眼の平均値＋標準偏差（タフルプロストは7眼）．点眼したときの全身曝露を比較するため，血漿中薬物濃度推移を調べた．血漿中チモロールおよびタフルプロストカルボン酸濃度の推移をそれぞれ図5および図6に，血漿中チモロールおよびタフルプロストカルボン酸の薬物動態パラメータを表2に示す．血漿中チモロール濃度は，チモロール点眼液，チモロールGS点眼液およびチモロール点眼液とタフルプロスト点眼液の併用においては点眼後0.25時間までに，DE-111点眼液では，点眼後0.25.0.55時間にCに達し，その後T1/2約max0.7.0.9時間で消失した．CmaxおよびAUCともに個体間でバラツキがあり，点眼群間に明確な差はみられなかった．血漿中タフルプロストカルボン酸濃度は，DE-111点眼液，タフルプロスト点眼液およびチモロール点眼液とタフルプロスト点眼液の併用のいずれにおいても，点眼後0.167時間（10分）までにCmaxに達した後，消失して点眼後1時間にはいずれの点眼液，個体においても定量下限未満となり，各群の濃度推移に明確な差は認められなかった．（115）あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013176310,0001,0001,000100：DE-111：チモロール：チモロールGS：チモロール＋タフルプロストa：DE-111：タフルプロスト：チモロール＋タフルプロストa1234房水中チモロール濃度（ng/mL）房水中タフルプロストカルボン酸濃度（ng/mL）100101010101234点眼後時間（hr）点眼後時間（hr）図3各種点眼液点眼後の房水中チモロール濃度推移図4各種点眼液点眼後の房水中タフルプロストカルボン酸各値は6眼の平均値＋標準偏差．濃度推移a：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．各値は6眼の平均値＋標準偏差．a：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．表1各種点眼液点眼後の房水中タフルプロストカルボン酸およびチモロールの薬物動態パラメータ測定対象点眼液Cmax（ng/mL）Tmax（hr）AUC0-4ha（ng・hr/mL）AUCinfa（ng・hr/mL）T1/2（hr）チモロールDE-111チモロールチモロールGSチモロール＋タフルプロストb2,3301,3303,3501,9600.250.08330.250.252,0801,2101,8201,6602,080NCNC1,6600.494NCNC0.438タフルプロストカルボン酸DE-111タフルプロスト90.475.60.50.587.579.084.977.40.3740.311チモロール＋タフルプロストb89.70.41787.9c84.90.414各パラメータは6眼（3例）の平均房水中濃度を解析して算出．NC：算出せず．a：定量下限未満の値をゼロとして計算．b：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．c：AUC0-3.92h．IV考按緑内障の治療は眼圧下降剤による治療が主体となっており，単剤で効果が不十分であるときには併用療法が行われる2）が，長期にわたり継続して点眼治療を行う必要がある患者にとって，複数の点眼剤の併用は大きな負担であり，アドヒアランスの低下により十分な眼圧下降効果が維持されない状態が続くと，視野障害の進行につながることが懸念される．タフルプロストとチモロールマレイン酸塩の配合点眼液であるDE-111点眼液は，PG関連薬とb遮断薬の両剤の併用が必要な患者にとって，利便性の向上によるアドヒアランスの改善が期待されるが，一方で，チモロールの点眼回数がチモロール点眼液の1日2回からDE-111点眼液では1日1回に減少することによる眼圧下降効果の減弱が懸念される．そこで，DE-111点眼液の処方設計においては，タフルプロストの眼内移行が減少もしくは増加して眼圧下降効果が減弱したり副作用が増強したりすることなく，チモロールによる眼圧下降作用を併用点眼並みに維持することを目指して検討1764あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013を行った．点眼液では，点眼後の薬物は速やかに鼻涙管を経て眼外へ排出されるため，点眼液への粘性の付与により眼表面での滞留性を高めることで薬物の眼内移行性を向上させることが可能である3）．チモロールGS点眼液はゲル化剤を添加して粘性を増加させることによりチモロールの眼内移行性を向上させ（表1，図3），1日1回点眼の用法で承認されている．しかしながら，タフルプロストとチモロールマレイン酸塩の配合剤をゲル製剤とした場合，タフルプロストの眼局所副作用（充血，睫毛の伸長，虹彩・眼瞼色素沈着）の増大の懸念や，タフルプロストの眼内移行量の増加に伴う効果の過大増強の可能性もあることから，課題が多いと考えられる．そこで，DE-111点眼液の製剤処方としては，ゲル化などの粘性を高める手法は採用しなかった．一般に，脂溶性の薬物はその濃度勾配に従い単純受動拡散により生体膜を透過する．この場合，透過しやすいのは分子型であり，薬物の酸解離定数（pKa）とpHにより影響を受ける（pH分配仮説）．チモロールは塩基性化合物でpKaは（116）1,00010100：DE－111：チモロール：チモロールGS：チモロール＋タフルプロストa：DE-111：タフルプロスト：チモロール＋タフルプロストa血漿中チモロール濃度（ng/mL）血漿中タフルプロストカルボン酸濃度（ng/mL）11010.100.1012341234点眼後時間（hr）点眼後時間（hr）図5各種点眼液点眼後の血漿中チモロール濃度推移図6各種点眼液点眼後の血漿中タフルプロストカルボン酸各値は4例の平均値＋標準偏差．濃度推移a：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．各値は4例の平均値＋標準偏差．a：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．表2各種点眼液点眼後の血漿中タフルプロストカルボン酸およびチモロールの薬物動態パラメータ解析対象点眼液Cmax（ng/mL）Tmaxa（hr）AUC0-4hb（ng・hr/mL）AUCinf（ng・hr/mL）T1/2（hr）チモロールDE-111チモロールチモロールGSチモロール＋タフルプロストc45.5±14.6294±235371±23394.2±67.00.5［0.25-0.55］0.0833［0.0833-0.217］0.0833［0.0833-0.25］0.25［0.117-0.25］46.9±10.165.9±36.0d84.7±27.639.7±15.547.7±10.667.9±39.185.6±27.240.1±15.60.675±0.09670.890±0.4480.718±0.08660.705±0.0831タフルプロストカルボン酸DE-111タフルプロストチモロール＋タフルプロストc0.378±0.09810.760±0.8410.590±0.2940.0833［0.0833-0.15］0.0833［0.05-0.117］0.167［0.0333-0.167］0.113±0.05040.142±0.1180.172±0.0858NCNCNCNCNCNC各値は4例の平均値±標準偏差．NC：算出せず．a：Tmaxは中央値［最小値-最大値］を表示．b：定量下限未満の値をゼロとして計算．c：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．d：ゼロ時間から約4時間までのAUCの平均値±標準偏差．約8.8であることから，中性領域ではpHは高いほど分子型の割合が増し，膜透過性が上昇することが予想される．実際に，ウサギにおいて，pHが6.2，6.9および7.5のチモロール点眼液を点眼したとき，pHの上昇に伴って眼内移行性が向上するとの報告もある4）．そこで，タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液において，点眼液のpHを変動させて房水中チモロール濃度を調べたところ，点眼後30分の房水中チモロール濃度は，点眼液のpHの上昇に伴って増加することが示された（図1）．一方で，タフルプロストについては，配合点眼液のpHを変動させても房水中タフルプロストカルボン酸濃度は変化がみられず，タフルプロストの眼内移行は点眼液のpHによる影響を受けないことが示された（図2）．タフルプロストは解離基を有さないことから，pHにより膜透過性が変動（117）しなかったものと考えられる．以上の結果より，タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩の配合点眼液の処方設計において，pHを適切に調整することでチモロールのみの眼内移行量をコントロールすることが可能と考えられた．ただし，タフルプロストは，活性本体であるタフルプロストカルボン酸のイソプロピルエステルであり，水溶液中では徐々にではあるが加水分解される．この加水分解速度は溶液pHの影響を受けるため，pHが弱酸性では比較的安定であるもののpHを上げるほど，加水分解を受けやすくなる．以上のことから，チモロールの眼内移行を確保しつつタフルプロストの眼内移行量は変動させず，かつ，タフルプロストの点眼液中安定性を考慮し室温保存が可能と考えられるpHとして，DE-111点眼液のpHを7.0に設定した．また，製品としての品質維持（保存中pH変動抑制）を目的に緩衝剤（リン酸あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131765二水素ナトリウム）を配合した．DE-111点眼液をラットに点眼したときの房水中チモロールは，Cmaxはチモロール単剤に比べて高くチモロールGS点眼液に比べて若干低い値であり，AUCはチモロールGS点眼液と同程度であった（表1）．一方，房水中タフルプロストカルボン酸のCmaxおよびAUCは，タフルプロスト単剤点眼およびチモロールとの併用点眼と同程度であった（表1）．これらの結果は，DE-111点眼液が，タフルプロストの薬効や眼局所副作用をタフルプロスト単剤と比べて変動させることなく，チモロールの眼圧下降効果が期待できることを示唆するものと考えられた．なお，チモロール単剤に比べてDE-111点眼液点眼時の房水中チモロール濃度が高い推移を示した理由については，DE-111点眼液のpHを7.0と設定したことに加え，チモロール点眼液には含まれずDE-111点眼剤には含まれている添加剤（ポリソルベート80，濃グリセリン，エデト酸ナトリウム水和物）の影響，あるいは，タフルプロストが影響していることも可能性としては考えられるが，詳細は不明である．DE-111点眼液をラットに点眼したときのタフルプロストおよびチモロールの全身曝露については，いずれも単剤もしくは併用に比べてCmaxおよびAUCとも上回ることはなかった（表2）．したがって，併用に比べてDE-111配合剤で全身の副作用が増悪する可能性は低いと予想された．以上の検討により，DE-111点眼液として最適な処方が決定できた．DE-111点眼液は，1日1回点眼で高い有用性が期待されるとともに，2剤の点眼液を5分以上間隔をあけて併用点眼する場合に比べて緑内障の患者の利便性が改善されることで，アドヒアランスの向上に寄与することが期待される．文献1）FukanoY,KawazuK：Dispositionandmetabolismofanovelprostanoidantiglaucomamedication,tafluprost,followingocularadministrationtorats.DrugMetabDispos37：1622-1634,20092）緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20123）KaurIP,KanwarM：Ocularpreparations：theformulationapproach.DrugDevIndPharm28：473-493,20024）KyyronenK,UrttiA：EffectsofepinephrinepretreatmentandsolutionpHonocularandsystemicabsorptionofocularlyappliedtimololinrabbits.JPharmSci79：688-691,1990＊＊＊1766あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013（118）

0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験

admin — Fri, 30 Aug 2013 15:33:58 +0000

《原著》あたらしい眼科30（8）：1185.1194，2013c0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験桑山泰明＊：DE-111共同試験グループ＊福島アイクリニックPhaseIIIDouble-MaskedStudyofFixedCombinationTafluprost0.0015％/Timolol0.5％（DE-111）VersusTafluprost0.0015％AloneorGivenConcomitantlywithTimolol0.5％inPrimaryOpenAngleGlaucomaandOcularHypertensionYasuakiKuwayama1）：DE-111CollaborativeTrialGroup1）FukushimaEyeClinic0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111）の有効性と安全性を検討するため，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者488例を対象に，タフルプロスト単剤またはタフルプロストとチモロールの併用を対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した．タフルプロスト4週間点眼後の眼圧が18mmHg以上の被験者を，DE-111群，タフルプロスト群，併用群に割り付け，治療期として4週間点眼した．治療期終了時の平均日中眼圧は治療期0週に比べ，DE-111群で2.6±1.8mmHg，タフルプロスト群で0.9±1.7mmHg，併用群で2.2±1.8mmHg下降し，タフルプロストに対する優越性，併用に対する非劣性が検証された．副作用発現率は，群間に有意差は認められなかった．DE-111点眼液は緑内障治療における多剤併用療法の選択肢として，有用性の高い配合点眼液である．Theaimofthisstudywastocomparetheefficacyandsafetyofthefixedcombinationophthalmicsolutionoftafluprost0.0015％/timolol0.5％（DE-111）tothatoftafluprost0.0015％ophthalmicsolution（tafluprost）ortafluprost0.0015％andtimolol0.5％ophthalmicsolutiongivenconcomitantly（concomitant）in488patientswithprimaryopenangleglaucoma（POAG）orocularhypertension（OH）,inarandomized,double-masked,parallel-groupandmulticenterstudy.Patientswithintraocularpressure（IOP）≧18mmHgaftertafluprostinstillationfor4weekswererandomlyassignedtoeithertheDE-111,tafluprostorconcomitantgroup,withthedruginstilledfor4weeks.Attheendoftreatment,meandiurnalIOPreductionfrombaselinewas2.6±1.8mmHgintheDE-111group,0.9±1.7mmHginthetafluprostgroupand2.2±1.8mmHgintheconcomitantgroup,DE-111beingsuperiortotafluprostandnotinferiortoconcomitant.Nointergroupdifferenceswereseeninadversedrugreactionincidencerates.TheseresultsindicatethatDE-111isclinicallyusefulinmultidrugtherapyforglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1185.1194,2013〕Keywords：緑内障，配合点眼液，タフルプロスト，チモロール，多剤併用，DE-111．glaucoma,fixedcombination,tafluprost,timolol,concomitant,DE-111.〔別刷請求先〕桑山泰明：〒553-0003大阪市福島区福島5-6-16ラグザ大阪サウスオフィス4F福島アイクリニックReprintrequests：YasuakiKuwayama,M.D.,FukushimaEyeClinic,4FLaxaOsakaSouthOffice,5-6-16Fukushima,Fukushimaku,Osaka553-0003,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（141）1185はじめに緑内障に対する現在唯一確実な治療法は眼圧下降であり，通常薬物治療が第一選択となる．薬物治療では良好なアドヒアランスを維持することが治療の成否を左右する．しかし，単剤による眼圧コントロールが不十分なため多剤併用療法が必要な患者が少なからず存在しており，アドヒアランスを良好に維持することが困難な場合も多い．このようななか，近年いくつかの配合点眼液が開発されており，緑内障診療ガイドライン1）では，『多剤併用療法の際には配合点眼薬の使用により，患者のアドヒアランスやQOLの向上も考慮すべきである』と，配合点眼液の意義について述べている．DE-111点眼液は，プロスタグランジン（PG）関連薬のタフルプロストとb遮断薬のチモロールを含有する1日1回点眼の配合点眼液であり，両点眼液の併用治療に比べて患者の利便性，アドヒアランスおよびqualityoflife（QOL）を改善し，緑内障の治療効果を高めることが期待される．一方で，PG関連薬とb遮断薬の配合点眼液は，両薬剤の併用治療と比較するとb遮断薬の点眼回数が1日2回から1日1回に減るため，眼圧下降効果が弱い可能性が危惧される．しかし，これまで国内では，PG関連薬とb遮断薬の配合点眼液についてはPG関連薬単剤治療を対照とした比較試験が第III相臨床試験として行われてきたが，PG関連薬とb遮断薬の併用治療を対照とした二重盲検比較試験は行われていなかった．今回，DE-111点眼液の第III相試験として，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象に，DE-111点眼液の有効成分の一つであるタフルプロスト点眼液0.0015％単剤投与との比較のみならず，タフルプロスト点眼液0.0015％とチモロール点眼液0.5％の併用との比較を目的とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施したので，その結果を報告する．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および方法1.実施医療機関および試験責任医師本臨床試験は全国58医療機関において各医療機関の試験責任医師のもとに実施された（表1）．試験の実施に先立ち，各医療機関の臨床試験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．2.目的DE-111点眼液のタフルプロスト点眼液に対する優越性，タフルプロスト点眼液とチモロール点眼液0.5％の併用に対する非劣性を検証することを目的とした．3.対象対象は両眼が原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断され，タフルプロスト点眼液点眼下で少なくとも片眼の眼圧が18mmHg以上であり，選択基準を満たし除外基準に抵触しない患者とした．なお，表2におもな選択基準および除外基準を示した．試験開始前に，すべての被験者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．4.方法a.試験デザイン・投与方法本試験は多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験として実施した．被験者から文書による同意取得後，緑内障前治療薬の影響を消失させタフルプロスト点眼液の効果が一定となる期間として，導入期を4週間と設定した．導入期にはタフルプロスト点眼液を1日1回朝両眼に治療期0週まで点眼した．治療期0週当日朝はタフルプロスト点眼液を点眼せず来院し，点眼前の眼圧が18mmHg以上の被験者を対象として症例登録を行い，4週間の治療期に移行した．治療期では被験者はDE-111群，タフルプロスト群，併用群に1対1対1に無作為に割り付けられた．DE-111群はDE-111点眼液を1日1回朝両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日2回朝夜両眼点眼，タフルプロスト群はタフルプロスト点眼液を1日1回朝両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日2回朝夜両眼点眼，併用群はタフルプロスト点眼液を1日1回朝両眼点眼，およびチモロール点眼液0.5％を1日2回朝夜両眼点眼した．試験デザインを図1に示した．なお，点眼はいずれも1回1滴とするよう指導した．b.試験薬剤被験薬であるDE-111点眼液は，1ml中にタフルプロストを0.015mgおよびチモロールを5mg含有する無色澄明の水性点眼液である．DE-111点眼液とタフルプロスト点眼液，そしてチモロール点眼液0.5％とプラセボ点眼液はそれぞれ同一の容器を使用し，盲検性を確保した．試験薬の識別不能性は試験薬割付責任者が確認した．試験薬の割付は，試験薬割付責任者が置換ブロック法による無作為化により行い，キーコードは開鍵時まで封入し試験薬割付責任者が保管した．5.検査・観察項目試験期間中は検査・観察を表3のとおり行った．a.被験者背景性別，生年月日，合併症（眼および眼以外），既往歴などの被験者背景は，試験薬投与開始前に調査・確認した．b.試験薬の点眼状況治療期以降の来院ごとに，前回の来院直後からの点眼遵守状況について問診で確認した．1186あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（142）表1DE-111共同試験グループ試験実施医療機関一覧（順不同）医療機関名試験責任医師名医療機関名試験責任医師名医療法人大谷地共立眼科医療法人社団慈眼会環状通り眼科さど眼科医療法人社団さくら有鄰堂板橋眼科医院眼科君塚医院ののやま眼科医療法人社団いとう眼科医療法人秀緑会高山眼科緑町医院春日部市立病院医療法人社団豊栄会さだまつ眼科クリニック医療法人社団秀光会かわばた眼科医療法人社団仁香会しすい眼科医院丹羽眼科財団法人厚生年金事業振興団東京厚生年金病院日本赤十字社医療センター吉川眼科クリニック医療法人社団聖愛会中込眼科医療法人社団みすまるのさと会アイ・ローズクリニック医療法人社団善春会若葉眼科病院医療法人社団高友会立川通クリニック道玄坂加藤眼科成城クリニック大橋眼科クリニック医療法人社団高瀬会たかせ眼科平町クリニック医療法人社団慶緑会あまきクリニック医療法人松鵠会みたに眼科クリニック医療法人社団湯田医院きくな湯田眼科医療法人社団律心会辻眼科クリニック戸塚駅前鈴木眼科特定医療法人丸山会丸子中央総合病院曽根聡秋葉純佐渡一成板橋隆三君塚佳宏野々山智仁伊藤睦子高山秀男水木健二貞松良成川端秀仁呉輔仁丹羽康雄藤野雄次郎濱中輝彦吉川啓司中込豊安達京吉野啓髙橋義徳加藤卓次松崎栄島﨑美奈子高瀬正郎小林幸三谷貴一郎湯田兼次辻一夫鈴木高佳野原雅彦国立大学法人岐阜大学医学部附属病院川瀬和秀医療法人社団秀浩会花崎眼科医院花﨑秀敏医療法人社団優あい会小野眼科クリニック小野純治医療法人社団緑泉会南波眼科南波久斌吉村眼科内科医院吉村弦医療法人安間眼科安間正子医療法人大雄会大雄会クリニック伊藤康雄医療法人高橋眼科髙橋研一独立行政法人労働者健康福祉機構淺野俊哉中部労災病院医療法人湖崎会湖崎眼科湖崎淳医療法人創正会イワサキ眼科医院岩崎直樹尾上眼科医院尾上晋吾杉浦眼科杉浦寅男医療法人岩下眼科岩下憲四郎医療法人菅澤眼科医院菅澤啓二地方独立行政法人神戸市民病院機構栗本康夫神戸市立医療センター中央市民病院長田眼科肱黒和子医療法人眼科康誠会井上眼科井上康広島県厚生農業協同組合連合会廣島総合病院二井宏紀山口県厚生農業協同組合連合会小郡第一総合病院榎美穂医療法人広田眼科広田篤林眼科病院林研新井眼科医院新井三樹医療法人蔵田眼科クリニック蔵田善規医療法人しらお眼科医院白尾真日本赤十字社長崎原爆病院脇山はるみ医療法人出田会出田眼科病院川崎勉健康保険組合連合会大阪中央病院井上由美子表2おもな選択基準および除外基準1）おもな選択基準（1）20歳以上（2）性別：不問（3）入院・外来の別：外来（4）導入期終了日（9時30分±30分）の少なくとも片眼の眼圧が18mmHg以上，両眼とも34mmHg以下2）おもな除外基準（1）以下の①.③のいずれかに該当する〔①気管支喘息，またはその既往を有する，②気管支痙攣，重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，③心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度），心原性ショックを有する〕（2）角膜屈折矯正手術の既往を有する（3）緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）の既往を有する（4）試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする（5）安全性上不適格と判断される合併症または臨床検査値異常を有する（6）試験責任医師・試験分担医師が本試験の対象として不適当と判断する同意取得導入期登録/割付け治療期4週間4週間二重盲検DE-111群タフルプロスト点眼液タフルプロスト群併用群【導入期】・タフルプロスト点眼液：1日1回（朝）両眼点眼【治療期】・DE-111群プラセボ点眼液：1日2回（朝，夜）両眼点眼DE-111点眼液：1日1回（朝）両眼点眼・タフルプロスト群プラセボ点眼液：1日2回（朝，夜）両眼点眼タフルプロスト点眼液：1日1回（朝）両眼点眼・併用群チモロール点眼液0.5％：1日2回（朝，夜）両眼点眼タフルプロスト点眼液：1日1回（朝）両眼点眼図1試験デザイン（143）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131187表3検査・観察スケジュール観察項目導入期治療期中止時導入期開始時（.4週）0週2週4週文書同意●被験者背景●点眼遵守状況●●●●血圧・脈拍数測定●●●●●細隙灯顕微鏡検査●●●●●視力検査●●●眼圧測定午前中（12時まで）●●9時30分±30分●●●点眼2時間後±30分●●点眼8時間後±30分●●隅角検査●視野検査●眼底検査●●●臨床検査（血液・尿）●●●有害事象●c.各種検査・測定血圧・脈拍数測定，細隙灯顕微鏡検査，視力検査，眼圧測定，隅角検査，視野検査，眼底検査および臨床検査（血液・尿）を表3のスケジュールで実施した．眼圧測定は，導入期開始時，治療期0週，2週および4週または中止時の眼圧をGoldmann圧平眼圧計にて測定した．眼圧測定時刻は，導入期開始時では午前中，治療期0週および4週では朝点眼前の午前9.10時，朝点眼2時間後±30分および朝点眼8時間後±30分，治療期2週では朝点眼前の午前9.10時とした．中止時の眼圧測定時刻は規定しなかった．d.有害事象試験期間中に発現・悪化したすべての好ましくない，または意図しない疾病，またはその徴候を収集した．6.併用禁止薬および併用禁止療法試験期間を通じて，人工涙液，白内障治療剤およびビタミンB12製剤を除くすべての眼局所投与製剤，経口および静注投与の眼圧下降剤，すべてのb遮断薬，副腎皮質ステロイド薬および他の臨床試験薬の投与を禁止した．また，試験期間中の，眼科レーザー手術，コンタクトレンズの装用などを禁止した．7.評価方法a.有効性の評価有効性評価眼は，治療期0週（朝点眼前）の眼圧の高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．主要評価項目は，治療期終了時（治療期4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量とした．なお，平均日中眼圧は，朝点眼前，点眼2時間後および点眼8時間後の平均値と定義した．また，副次評価項目は，各測定時点における治療期0週からの眼圧変化量および眼圧変化率とした．b.安全性の評価有害事象，臨床検査，血圧・脈拍数および眼科的検査をもとに安全性を評価した．8.解析方法a.有効性解析対象有効性は，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet：FAS集団）を対象として検討した．また，試験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS集団）についても解析し，FAS集団との相違について考察した．b.安全性解析対象安全性は，被験薬または対照薬を少なくとも1回点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られている被験者（安全性解析対象集団）を対象とした．c.データの取り扱い検査・観察時期が許容範囲から外れた場合，検査前日の点眼をしていない場合，検査当日の朝の点眼を眼圧測定の前に行った場合，および治療期0週以降の眼圧測定時刻が許容範囲から外れた場合は，当該検査日の眼圧データをPPS集団から除外した．1188あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（144）d.解析方法主要評価および副次評価の解析には，投与群別に対応のあるt検定を行った．群間比較には，投与群を要因，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析を用いた．眼圧下降率20％の症例割合についてはFisherの直接法により群間比較を行った．安全性の解析のうち，有害事象については，発現例数と発現率を集計し，全体の発現率についてFisherの直接法を用いて群間の比較を行った．また，臨床検査値については，各検査項目別の異常変動の発現例数と発現率を集計し，連続量データについては，対応のあるt検定を，順序尺度データに関しては符号検定を行った．血圧・脈拍数については対応のあるt検定を行った．眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）については符号検定を行った．検定の有意水準は両側5％とし，区間推定の信頼係数は両側95％とした．解析ソフトはSASversion9.2（株式会社SASインスティチュートジャパン）を用いた．II結果1.被験者の構成被験者の内訳を図2に示した．文書同意を得て試験に組入れられた被験者は574例で，導入期が開始された被験者は558例，治療期が開始された被験者は489例であり，無作為にDE-111群161例，タフルプロスト群164例，併用群164例に割り付けられた．治療期中に5例が試験を中止し（DE-111群2例，タフルプロスト群2例，併用群1例），484例が試験を完了した（DE-111群159例，タフルプロスト群162例，併用群163例）．無作為化された症例のうち，治療期用試験薬が投与されなかった1例を除く488例（DE-111群161例，タフルプロスト群164例，併用群163例）を安全性解析対象集団とした．さらに，ベースライン眼圧（治療期0週）が得られなかった1例を除く487例（DE-111群161例，タフルプロスト群163例，併用群163例）をFAS集団に，併用禁止薬使用などにより眼圧値が不採用となった13例を除く474例（DE111群156例，タフルプロスト群159例，併用群159例）をPPS集団とした．FAS集団における被験者背景を表4に示した．いずれの背景因子についても，群間に偏りはみられなかった．2.有効性FAS集団における平均日中眼圧や，その変化量の推移を図3と表5に，平均日中眼圧変化量の群間比較を表6に示した．治療期0週の平均日中眼圧は，DE-111群で19.6±2.0mmHg，タフルプロスト群で19.2±2.1mmHg，併用群で19.3±2.2mmHgであり，治療期終了時（4週または中止時）には，DE-111群で17.0±2.4mmHg，タフルプロスト群で18.3±2.8mmHg，併用群で17.1±2.5mmHgであった．文書同意を得た被験者:574例導入期の試験薬が投薬された被験者:558例無作為割付された被験者:489例DE-111群:161例タフルプロスト群:164例併用群:164例治療期の試験薬が投薬された被験者:488例DE-111群:161例タフルプロスト群:164例併用群:163例試験を完了した被験者:484例DE-111群:159例タフルプロスト群:162例併用群:163例導入期の試験薬未投与例:16例試験開始後に不適格が判明:10例試験継続の拒否:6例導入期中止例:69例有害事象発現:13例試験開始後に不適格が判明:51例転院，転居，多忙:5例治療期の試験薬未投与例:1例併用群:1例治療期に中止した被験者:4例有害事象発現:1例（DE-111群）通院が不可能:1例（DE-111群）転院，転居，多忙:1例（タフルプロスト群）試験開始後に不適格が判明:1例（タフルプロスト群）図2被験者の内訳（145）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131189表4被験者背景項目分類DE-111群タフルプロスト群併用群合計例数161163163487診断名原発開放隅角緑内障高眼圧症90（55.9）71（44.1）84（51.5）79（48.5）73（44.8）90（55.2）247（50.7）240（49.3）男85（52.8）68（41.7）82（50.3）235（48.3）性別女76（47.2）95（58.3）81（49.7）252（51.7）年齢平均値±標準偏差最小.最大65歳未満65歳以上61.6±11.626.8592（57.1）69（42.9）63.0±12.623.8581（49.7）82（50.3）60.6±13.623.8487（53.4）76（46.6）61.7±12.723.85260（53.4）227（46.6）緑内障前治療薬なしあり28（17.4）133（82.6）27（16.6）136（83.4）31（19.0）132（81.0）86（17.7）401（82.3）合併症なしあり17（10.6）144（89.4）18（11.0）145（89.0）21（12.9）142（87.1）56（11.5）431（88.5）導入期の隅角（Shaffer分類）3437（23.0）124（77.0）46（28.2）117（71.8）40（24.5）123（75.5）123（25.3）364（74.7）導入期の緑内障性視野異常異常なし異常あり89（55.3）72（44.7）94（57.7）69（42.3）101（62.0）62（38.0）284（58.3）203（41.7）導入期の緑内障性眼底異常異常なし異常あり71（44.1）90（55.9）74（45.4）89（54.6）88（54.0）75（46.0）233（47.8）254（52.2）導入期終了時の平均日中眼圧（mmHg）平均値±標準偏差最小.最大19.6±2.016.0.27.319.2±2.115.0.27.319.3±2.215.3.30.319.4±2.115.0.30.3導入期終了時のトラフ眼圧（mmHg）平均値±標準偏差最小.最大20.1±1.918.0.29.019.8±1.918.0.27.019.9±2.118.0.32.019.9±2.018.0.32.0例数（％）．10－1－2－3眼圧変化量（mmHg）＊＊NS＊＊－4－50週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．＊＊：p＜0.001，NS：有意差なし（p＞0.05）．主要評価である治療期終了時（4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量（平均値±標準偏差）は，DE-111群で.2.6±1.8mmHg，タフルプロスト群で.0.9±1.7mmHg，併用群で.2.2±1.8mmHgであり，いずれの群も0週からの有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．また，DE-111群とタフルプロスト群の平均日中眼圧変化量の群間差（DE-111群.タフルプロスト群）は.1.7±0.21190あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013：DE-111群：タフルプロスト群：併用群0週治療期終了時図3平均日中眼圧変化量（平均値±標準偏差）mmHgであり，DE-111群はタフルプロスト群と比較して有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．DE-111群と併用群の平均日中眼圧変化量の群間差（DE-111群.併用群）は.0.3±0.2mmHg，95％信頼区間は.0.7.0.1mmHgであり，上限は事前に設定した非劣性マージン1.5mmHgを超えなかったことから，DE-111群の併用群に対する非劣性が証明された．副次評価である治療期2週（朝点眼前），4週（朝点眼前，点眼2時間後，点眼8時間後）の各測定時点における治療期0週からの眼圧変化量（平均値±標準偏差）は表7と図4に示した．DE-111群とタフルプロスト群の群間比較では，DE111群はすべての測定時点において有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．DE-111群と併用群の群間比較では，DE-111群は治療期4週朝点眼前を含め，すべての測定時点において劣らない眼圧下降を示した（表8）．なお，PPS集団を対象とした解析でもFAS集団の有効性と相違のない結果が得られた．治療期終了時（4週または中止時）の治療期0週に対する平均日中眼圧の眼圧下降率が20％以上であった症例の割合は，DE-111群で19.9％，併用群で13.5％，タフルプロスト群で5.5％（図5）とDE-111群が最も大きく，タフルプロス（146）表5平均日中眼圧とその変化量時期DE-111群タフルプロスト群併用群平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値0週19.6±2.0（161）..19.2±2.1（163）..19.3±2.2（163）..治療期終了時17.0±2.4（161）.2.6±1.8（161）＜0.00118.3±2.8（163）.0.9±1.7（163）＜0.00117.1±2.5（163）.2.2±1.8（163）＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．表6平均日中眼圧変化量の群間比較DE-111群.タフルプロスト群（mmHg）DE-111群.併用群（mmHg）Mean±SE95％信頼区間p値Mean±SE95％信頼区間p値.1.7±0.2.2.1..1.3＜0.001.0.3±0.2.0.7.0.10.098Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．表7眼圧実測値の推移および変化量時期DE-111群タフルプロスト群併用群眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値0週朝点眼前20.1±1.9（161）..19.8±1.9（163）..19.9±2.1（163）..0週点眼2時間後19.8±2.4（161）..19.3±2.5（163）..19.3±2.4（163）..0週点眼8時間後18.9±2.4（161）..18.5±2.6（163）..18.6±2.7（163）..2週朝点眼前17.4±2.4（160）.2.7±2.0（160）＜0.00118.3±2.7（163）.1.5±1.9（163）＜0.00117.3±2.8（163）.2.7±2.3（163）＜0.0014週朝点眼前17.0±2.4（160）.3.1±2.2（160）＜0.00118.5±2.9（163）.1.3±2.0（163）＜0.00117.2±2.6（163）.2.7±2.2（163）＜0.0014週点眼2時間後17.0±2.5（160）.2.8±2.1（160）＜0.00118.4±3.1（162）.0.9±2.1（162）＜0.00117.0±2.6（163）.2.4±2.1（163）＜0.0014週点眼8時間後17.0±2.9（159）.1.9±2.3（159）＜0.00118.1±3.1（162）.0.4±2.2（162）0.01417.0±3.0（163）.1.6±2.2（163）＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．ト群と比較して有意であった（p＜0.001）．併用群との間には有意差はなかった．3.安全性a.有害事象および副作用安全性解析対象集団は，DE-111群161例，タフルプロスト群164例，併用群163例の計488例であった．治療期中に発現した有害事象と副作用の発現例数および発（147）現率を表9に，副作用一覧を表10に示した．有害事象は，DE-111群で23.0％（37/161例），タフルプロスト群で19.5％（32/164例），併用群で12.3％（20/163例）であった．そのうち，試験薬との因果関係が否定できない副作用は，DE-111群で10.6％（17/161例），タフルプロスト群で7.9％（13/164例），併用群で8.6％（14/163例）であった．有害事象の発現率は群間に有意差が認められたが，副作用の発あたらしい眼科Vol.30，No.8，201311912322212019181716151413時間後0時間後時間後4時間後＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：DE-111群：タフルプロスト群：併用群図4眼圧実測値（平均値±標準偏差）0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．DE-111群とタフルプロスト群との比較：いずれもp＜0.001（＊＊）．併用群とタフルプロスト群との比較：いずれもp＜0.001（＊＊）．DE-111群と併用群との比較：いずれも有意差なし（p＞0.05）．症例割合（％）眼圧（mmHg）＊＊表8眼圧実測値変化量の群間比較時期DE-111群.タフルプロスト群（mmHg）DE-111群.併用群（mmHg）Mean±SE95％信頼区間p値Mean±SE95％信頼区間p値2週朝点眼前.1.2±0.2.1.6..0.7＜0.0010.0±0.2.0.4.0.50.9054週朝点眼前.1.7±0.2.2.2..1.3＜0.001.0.3±0.2.0.8.0.10.1474週点眼2時間後.1.7±0.2.2.2..1.3＜0.001.0.3±0.2.0.7.0.10.1864週点眼8時間後.1.4±0.2.1.8..0.9＜0.001.0.2±0.2.0.7.0.30.384Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．3020100DE-111群タフル併用群プロスト群19.9％（32/161）5.5％（9/163）13.5％（22/163）図5治療期終了時に眼圧下降率20％以上であった症例の割合1192あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013現率は群間に有意差は認められなかった（有害事象：p＝0.035，副作用：p＝0.707）．DE-111群のおもな副作用は，点状角膜炎（3.7％，6/161例）および結膜充血（3.1％，5/161例），タフルプロスト群のおもな副作用は，点状角膜炎（2.4％，4/164例）および結膜充血（2.4％，4/164例），併用群のおもな副作用は点状角膜炎（3.1％，5/163例）および結膜充血（1.8％，3/163例）と，共通の副作用が認められ，発現頻度に大きな差はなかった．いずれの群においても，副作用はすべて眼障害で重症度は軽度であり，試験中あるいは試験終了後に軽快または回復した．DE-111群の副作用により試験中止に至った被験者は，点状角膜炎を発現した1例（0.6％）で，軽度であり，試験薬の投与中止後に回復した．b.臨床検査DE-111群で総ビリルビン，総蛋白およびアルブミンが，（148）表9治療期にみられた有害事象と副作用の発現例数および発現率DE-111群タフルプロスト群併用群検定（Fisherの直接法）例数161164163有害事象発現例数（％）37（23.0）32（19.5）20（12.3）p＝0.035副作用発現例数（％）17（10.6）13（7.9）14（8.6）p＝0.707表10副作用一覧DE-111群タフルプロスト群併用群例数161164163副作用発現例数（％）17（10.6）13（7.9）14（8.6）眼精疲労1（0.6）──眼瞼色素沈着──1（0.6）眼瞼炎──1（0.6）結膜炎─1（0.6）─眼瞼紅斑1（0.6）──眼刺激2（1.2）1（0.6）1（0.6）眼痛1（0.6）──眼充血2（1.2）─2（1.2）羞明──1（0.6）点状角膜炎6（3.7）4（2.4）5（3.1）霧視─1（0.6）─睫毛の成長──1（0.6）眼の異物感─1（0.6）─結膜充血5（3.1）4（2.4）3（1.8）眼瞼.痒症──1（0.6）眼.痒症1（0.6）1（0.6）2（1.2）例数（％）．タフルプロスト群で血小板が，併用群で好酸球，総蛋白およびアルブミンが，投与前に比し有意な変動を示したが，これらの変動に関連する有害事象は認められなかった．また，薬剤との因果関係が否定できないとされた臨床検査値の異常変動は，DE-111群で0.6％（1/161例，項目：尿糖）に認められたが，試験終了後に基準値内へ回復した．c.血圧・脈拍数収縮期血圧，拡張期血圧について，0週と比較して有意な変動はいずれの群においても認められなかった．脈拍数について，0週と比較して有意な下降がDE-111群で2週（平均値±標準偏差，.2.0±7.5拍/分，p＝0.001）および4週（.1.3±7.9拍/分，p＝0.034）に，併用群で2週（.5.3±7.6拍/分，p＜0.001）および4週（.5.3±8.6拍/分，p＜0.001）に認められた．タフルプロスト群では，0週と比較して有意な変動は認められなかった．これらの脈拍数の変動は，臨床的に問題となるものではなかった．また，関連する有害事象は認められなかった．d.眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）細隙灯顕微鏡検査所見について，0週と比較して有意なス（149）コアの上昇がDE-111群で4週の角膜フルオレセイン染色スコア（左眼：p＝0.012）に認められたが，その他の項目に有意なスコアの変動は認められなかった．タフルプロスト群と併用群では，有意なスコアの変動は認められなかった．また，本スコアの変動について，関連する有害事象は認められたものの，すべて軽度であった．視力検査について，いずれの群でも有意な変動は認められなかった．III考察現在，わが国において発売されているPG関連薬とb遮断薬の配合点眼剤には，ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の配合点眼液（ザラカムR配合点眼液），およびトラボプロストとチモロールマレイン酸塩の配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）がある．これらの点眼液についてPG関連薬単剤を対照とした臨床試験は，国内外で実施されており配合点眼剤の優越性が検証されている2.6）が，PG関連薬とb遮断薬の併用治療を対照とした臨床試験（二重盲検群間比較試験）は国内に報告がない．海外では併用治療を対照とした臨床試験の報告があり，非劣性が検証された報告7）もあるが，一部の測定時点で非劣性が検証されなかったり，配合点眼液の眼圧下降効果が併用治療を有意に下回ったとの報告8.10）もある．今回，DE-111点眼液のタフルプロスト点眼液単剤投与に対する優越性と，タフルプロスト点眼液およびチモロール点眼液0.5％（1日2回点眼）の併用治療との非劣性を同一試験で検証した．本試験では，主要評価である治療期終了時（4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧変化量において，DE-111群はタフルプロスト群と比較して有意な眼圧下降を示した．また，併用群と比較して劣らない眼圧下降を示し，PG関連薬とb遮断薬の併用治療に対する配合点眼液の非劣性が，国内で初めて検証された．各眼圧測定時刻について比較しても，朝点眼前（トラフ値），点眼2時間後および点眼8時間後のすべての眼圧測定時刻において，DE-111群は併用群と比較して劣らない眼圧下降を示した．DE-111点眼液は，PG関連薬とb遮断薬の併用治療に比べるとb遮断薬の点眼回数が1日2回から1日1回に減るが，DE-111点眼液によって眼圧が1日中コントロール可能であることが確認された．チモロールはpHなあたらしい眼科Vol.30，No.8，20131193どさまざまな条件により眼内移行が変化することが知られており11），配合点眼液の製剤設計の違いが効果の持続性に影響する可能性が考えられる．また，眼圧下降達成率で比較して20％以上の眼圧下降が得られた症例の割合は，DE-111群で19.9％，併用群で13.5％，タフルプロスト群で5.5％と，DE-111群が最も大きく，タフルプロスト群と比較して有意差が認められた．安全性について，有害事象は，DE-111群で23.0％（37/161例），タフルプロスト群で19.5％（32/164例），併用群で12.3％（20/163例）に認められ，群間に有意差が認められたものの，DE-111群では鼻咽頭炎（3.7％，6/161例）などの試験薬との因果関係が否定されたものが多く，副作用発現率では群間に差はなかった．いずれの群においても副作用はすべて眼局所のもので，かつ軽度で，試験中あるいは試験終了後に軽快または回復した．また，いずれの群でも，重篤な副作用はみられなかった．DE-111群のおもな副作用は，点状角膜炎（3.7％，6/161例），結膜充血（3.1％，5/161例）であるが，これらの副作用はタフルプロスト点眼液および0.5％チモロール点眼液の副作用情報において既知のものであり，各単剤の安全性プロファイルを超えるものではなかった．よって，配合による副作用増大の懸念はないと考えられた．以上の結果から，PG関連薬単剤で眼圧下降効果が不十分な場合に，DE-111点眼液に変更することで，薬剤数および点眼回数を増やすことなく治療効果の増大が期待できる．また，すでにPG関連薬とb遮断薬を併用している場合には，DE-111点眼液に変更することで併用治療に劣らない治療効果が維持できるだけでなく，薬剤数および点眼回数が減ることで，アドヒアランス不良の患者ではより優れた治療効果が期待できる．以上，DE-111点眼液は緑内障治療において有用性の高い配合点眼液である．利益相反：広田篤（カテゴリーI：参天製薬）文献1）緑内障診療ガイドライン（第3版）：日眼会誌116：3-46,20122）北澤克明，KP2035共同試験グループ：原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたラタノプロスト・チモロール配合剤（KP2035）の第III相二重盲検比較試験．臨眼63：807-815,20093）清野歩，佐々木英之，山田啓二：緑内障・高眼圧症治療剤トラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液「デュオトラバR配合点眼液」．眼薬理25：22-26,20114）PfeifferN：Acomparisonofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwithitsindividualcomponents.GraefesArchClinExpOphthalmol240：893-899,20025）HigginbothamEJ,FeldmanR,StilesMetal：Latanoprostandtimololcombinationtherapyvsmonotherapy.ArchOphthalmol120：915-922,20026）DiestelhorstM,AlmegardB：Comparisonoftwofixedcombinationsoflatanoprostandtimololinopen-angleglaucoma.GraefesArchClinExpOphthalmol236：577581,19987）DiestelhorstM,LarssonL-I,forTheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12-week,randomized,double-masked,multicenterstudyofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololintheeveningversustheindividualcomponents.Ophthalmology113：70-76,20068）DiestelhorstM,LarssonL-I,forTheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12weekstudycomparingthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwiththeconcomitantuseoftheindividualcomponentsinpatientswithopenangleglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol88：199-203,20049）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyoffixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,200510）HughesBA,BacharachJ,CravenERetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofthesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,200511）KyyronenK,UrttiA：EffectsofepinephrinepretreatmentandsolutionpHonocularandsystemicabsorptionofocularlyappliedtimololinrabbits.JPharmSci79：688-691,1990＊＊＊1194あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（150）

タフルプロスト連続点眼の正常眼視神経乳頭血流に与える影響：点眼後24 時間の検討

admin — Fri, 30 Aug 2013 15:24:29 +0000

《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（8）：1147.1150，2013cタフルプロスト連続点眼の正常眼視神経乳頭血流に与える影響：点眼後24時間の検討岡本美瑞＊1間山千尋＊1石井清＊2新家眞＊1,3＊1東京大学医学部附属病院眼科＊2さいたま赤十字病院眼科＊3公立学校共済組合関東中央病院EffectandDurationofTopicalTafluprostonOpticNerveHeadBloodFlowinHealthyVolunteersMizuOkamoto1）,ChihiroMayama1）,KiyoshiIshii2）andMakotoAraie1,3）1）DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyoGraduatesSchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,SaitamaRedCrossHospital,3）KantoCentralHospital,TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers目的：タフルプロスト点眼後の視神経乳頭（ONH）血流を点眼後24時間にわたり評価し，ONH血流に与える影響と持続時間を検討する．対象および方法：健常人6名（28.5±3.4歳，等価球面度数.3.1±2.1diopter；平均±標準偏差）を対象とし，無作為に選んだ片眼にタフルプロスト（0.0015％）を12時に1日1回14日間連続点眼した．最終点眼の直前，4，24時間後に両眼のONH血流をレーザースペックル法を用いてnormalizedblur（NB）値として眼圧，血圧，心拍数と同時に測定し，点眼前の同時刻または非点眼側の測定値と比較検討した．結果：点眼側NB値は，最終点眼直前，4時間後に点眼前同時刻の値より20.9±18.9％（平均±標準偏差），20.8±15.9％有意に増加し（p＜0.05），NB変化率は最終点眼24時間後に有意な変化のなかった対照眼と有意差を認めた（p＜0.05）．結論：タフルプロストの点眼後，健常人眼のONH血流は点眼側で有意に増加し，その効果は点眼後24時間にわたり維持される可能性が示唆された．Purpose：Toevaluateeffectanddurationoftopicaltafluprostonopticnervehead（ONH）bloodflowinhumannormaleyes.Method：Adropof0.0015％tafluprostwasinstilledonce-daily（12o’clock）for14daysunilaterallyin6healthyvolunteers.TissuebloodvelocityintheONH（NBONH）wasmeasuredusingthelaserspecklemethodat0,4and24hafterinstillationandcomparedwithmeasurementsbeforeinstillationinthesametimecourse,orbetweenfelloweyes.Results：NBONHincreasedsignificantlyinthetreatedeyesonly（by20.9±18.9％,20.8±15.9％；mean±standarddeviation；p＜0.05）at0and4hafterinstillation.TherewasasignificantdifferenceinNBONHchangebetweenfelloweyesat24hafterinstillation（p＜0.05）.Conclusions：TopicaltafluprostsignificantlyincreasedONHbloodflowinhumaneyesfor24hafterinstillation,suggestingthattheeffectcanbemaintainedalldaywithonce-dailyapplication.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1147.1150,2013〕Keywords：タフルプロスト，眼血流，視神経乳頭，レーザースペックル法，緑内障．tafluprost,ocularbloodflow,opticnervehead,laserspecklemethod,glaucoma.はじめに緑内障眼において視神経乳頭（ONH）の循環障害があることが推測されており，眼圧下降以外の緑内障治療の機序として，点眼薬による眼循環の改善，眼血流の増加作用が期待されている．これまでに多くの緑内障治療薬で眼血流増加作用が報告され，そのなかには現在緑内障治療の第一選択薬となっているプロスタグランジン（PG）関連薬も含まれる1.5）が，多くは単回点眼や点眼後短時間の検討にとどまり，連続点眼の効果や血流への作用持続時間に関しての検討は少ない．今回筆者らは，健常人眼において，タフルプロストの14日間連続点眼後のONH血流を点眼後24時間にわたり評価し，眼血流に与える影響とその持続時間を検討した．〔別刷請求先〕岡本美瑞：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学医学部附属病院眼科Reprintrequests：MizuOkamoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyoGraduatesSchoolofMedicine,7-3-1Hongo,Bunkyo-ku,Tokyo113-8655,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（103）1147：測定：タフルプロスト点眼12時16時12時12時16時12時（0h）（4h）（24h）（0h）（4h）（24h）2日目初回点眼1日目16日目最終点眼15日目3～14日目……図1点眼・測定のスケジュールI対象および方法本研究は研究実施施設における治験審査委員会の承認を得て実施した．対象の選択基準は両眼で.8diopter（D）＜等価球面度数＜＋3D，矯正視力≧0.8，同意取得時の年齢が20.60歳の日本人で，本試験の参加にあたり十分な説明を受け本人の自由意思による文書同意が得られたものである．除外基準は，眼圧≧21mmHg，眼疾患・内眼手術の既往，眼圧・眼血流に影響しうる全身疾患・薬剤使用の既往，習慣的な喫煙，妊娠・授乳中の女性とした．1日目午前中に事前に募集した12名のボランティアに対して，スクリーニング検査として問診，血圧，屈折，視力，眼圧，眼軸長，角膜厚の測定，前眼部細隙灯顕微鏡検査，眼底検査を施行し，前述の基準を満たし固視の良好な6名の男性を対象として選択した．1日目午後に，12時（午後0時）を基準として0，4，24時間後に両眼のONH血流，およびその直後に眼圧，血圧・心拍数をこの順で測定した．2日目12時の測定終了後に，症例ごとに無作為に選ばれた片眼にタフルプロスト（0.0015％）の点眼を開始した．点眼方法を説明した後，翌日より通常の生活下で1日1回12時に片眼に自己点眼を継続し，9日目に点眼方法の確認，診察・問診による点眼薬の副作用と有害事象の確認，点眼薬の残量確認を行った．15日目に点眼せずに来院し，副作用と有害事象の確認後，12時に点眼直前の測定をした後に最終点眼を行い，4，24時間後に1.2日目と同様のスケジュールと方法値として，ONHのrimの表面血管のない部位で点眼側を知らされていない検者が測定した（NBONH）．眼圧はpneuma-tonograph（PTG，Model30Classicpneumotonometer,ReichertTechnologies,Depew,NY），血圧・心拍数は自動血圧計（HEM-773DE，オムロンヘルスケア，京都），角膜厚は（SP-100,TOMEY，名古屋），眼軸長は（AL-2000，1148あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013TOMEY，名古屋）を用いて測定し，平均血圧を（拡張期血圧）＋1/3×（収縮期血圧.拡張期血圧）として算出した．各項目において，点眼開始前の測定値を基準として同時刻の点眼前後での変化，あるいは各時点での両眼（点眼側と非点眼側）の変化率の差を検討した．統計学的検討は対応のあるt検定を用い，p＜0.05を統計学的有意水準として採用した．II結果対象は6例12眼，年齢28.5±3.4歳（平均±標準偏差），等価球面度数.3.1±2.1D（両眼での平均±標準偏差，以下同様），眼軸長24.9±0.6mm，中心角膜厚525.3±16.9μmであり，各因子においてタフルプロスト点眼側と非点眼側との間に有意な差は認めなかった（p＞0.45）（表1）．タフルプロストの点眼後，眼圧は非点眼側では有意な眼圧の変化を認めなかった（p＞0.16）のに対し，タフルプロスト点眼側では表1症例の背景因子タフルプロスト点眼側非点眼側両眼等価球面度数（D）眼軸長（mm）中心角膜厚（μm）.3.1±2.124.9±0.5524.2±21.4.3.1±2.1.3.1±2.124.9±0.724.9±0.6526.3±12.9525.3±16.9平均±標準偏差.2015＊眼圧（mmHg）で測定を行った（図1）．各種測定は事前に0.5％トロピカミド（ミドリンMR，参天製薬，大阪）を1回点眼し散瞳した状態で行った．ONH血流はレーザースペックル法6）を用いて既報にならい，組織血流速度の相対的指数であるnormalizedblur（NB）＊＊105012時16時12時12時16時12時1日目2日目15日目16日目図2眼圧の変化◯：対照，▲：タフルプロスト点眼側（n＝6），値は平均値±標準偏差．＊：p＜0.05，対応のあるt検定，対点眼前の同時刻の測定値．（104）％NBONH140＊＊120†12時16時12時12時16時12時1日目2日目15日目16日目図3視神経乳頭血流の変化％NBONH：レーザースペックル法で測定した視神経乳頭血流．1日目12時の測定値を100として標準化して表す．◯：対照，▲：タフルプロスト点眼側（n＝6），値は平均値±標準偏差．＊：p＜0.05，対応のあるt検定，対点眼前の同時刻の測定値．†：p＜0.05，対応のあるt検定，対照との比較．最終点眼直前，4時間後，24時間後で22.0±17.9％（p＝0.02），19.9±13.1％（p＝0.01），23.0±4.7％（p＜0.001）と，すべての測定時点で点眼前の同時刻の値より有意な眼圧下降を認めた（図2）．NBONHはタフルプロスト点眼側で最終点眼の直前および4時間後の時点で点眼開始前よりそれぞれ20.9±18.9％（p＝0.04），20.8±15.9％（p＝0.03）と有意に増加した．各時点での両眼のNBONHの変化率では，最終点眼24時間後に有意差を認めた（p＝0.04）（図3）．平均血圧・心拍数にはともに点眼開始前後で有意な変化を認めなかった（p＞0.05）．III考按ラタノプロストに代表されるプロスト系のPG関連薬は，眼圧下降効果の持続時間が長いために1日1回の点眼で24時間の眼圧下降効果作用が維持できる．タフルプロストは炭素15位の水酸基が2つのフッ素で置換されているために安定性が高いと考えられ5,7），その眼圧下降作用はラタノプロストと同等と報告されている8）．長期点眼の効果を検討するためにはできるだけ長い点眼期間が望ましいが，タフルプロスト4週間点眼後の副作用発現率は40％と報告されており8），本研究の対象は健常人であることも踏まえて点眼期間は14日間とした．PG関連薬のONH血流に与える影響について，Ishiiら1）は健常人眼において0.005％ラタノプロストの1日1回7日間点眼後，点眼側のONH血流量が点眼後270分まで有意に増加したと報告している．しかし，点眼直前（点眼24時間後）の時点では有意な変化を認めておらず，ラタノプロスト（105）のONH血流に対する効果は24時間持続しないと考えられる．Ohashiら2）は，家兎において7日間の点眼後，トラボプロストでは点眼後24時間，ウノプロストンでは点眼後12時間にわたり点眼前に比べてONH血流量が有意に増加したと報告している．血流増加の機序は不明だが，血管平滑筋細胞内へのカルシウムイオン流入の阻害9,10），エンドセリン-1の阻害5），また，内因性PG産生機序の関連1.3）が推測されている．本研究ではタフルプロスト点眼後に血圧，心拍数の有意な変化は認めなかった．眼灌流圧について（眼灌流圧）＝2/3（上腕平均血圧）.（眼圧）として計算すると，点眼側の眼灌流圧は，点眼後すべての時点で，非点眼側に比べ有意に大きかった（p≦0.004）が，点眼前後で有意な変化を認めなかった（p＞0.5）．少なくとも正常眼において，通常の眼圧，血圧の範囲内でONH血流には自動調節能があると考えられ11），また，サル緑内障モデルを用いた既報においてはタフルプロスト点眼後に眼灌流圧に影響されないONH血流の増加がみられた3）ことから，タフルプロスト点眼によるONH血流増加作用は後眼部に到達した薬剤による局所の直接的な薬理作用によるものと推測される．タフルプロストに関しては，Mayamaら3）が，サルにおいて0.0015％タフルプロストの1日1回7日間点眼後，60分後に点眼前に比べてONH血流量の有意な増加を認めたと報告している．Akaishiら4）は，家兎において0.005％ラタノプロスト，0.004％トラボプロスト，0.0015％タフルプロストの1日1回28日間の片眼点眼後，0，30，60分後にすべての投与群でONH血流の増加を認めており，60分後の時点ではタフルプロストの作用が最も強かったと報告している．Kurashimaら5）は家兎眼においてタフルプロスト，ラタノプロスト，トラボプロストの，エンドセリン-1による毛様動脈収縮に対する抑制効果の持続時間を検討し，タフルプロストが点眼後最も長時間（240分までの検討）にわたって抑制効果を示すことを報告している．ヒト眼では，杉山ら12）が緑内障眼において6カ月点眼後のラタノプロストとタフルプロストの比較を行い，眼圧下降においては両者に差はなかったが，タフルプロスト点眼群でのみONH血流が有意に増加したと報告している．すなわち，タフルプロストの作用時間は他のPG関連薬に比べ長いことが期待されるが，眼血流に対する効果の持続時間および持続的な効果を発揮するために必要な点眼回数についての検討はほとんどみられない．本研究では，6名という少ない対象症例数だが0.0015％タフルプロストの1日1回14日間の連続点眼後，点眼後24時間にわたって点眼前より有意なONH血流の増加，あるいは非点眼側に比べて有意に高いONH血流変化率を認めた．通常の眼圧下降治療と同じ1日1回点眼により眼血流への効あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131149果が24時間にわたり持続する可能性が示唆されたことの臨床的意義は大きい．今後緑内障患者を対象として，視機能に与える影響の評価を含めた長期間の検討が行われることが期待される．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）IshiiK,TomidokoroA,NagaharaMetal：Effectsoftopicallatanoprostonopticnerveheadcirculationinrabbits,monkeys,andhumans.InvestOphthalmolVisSci42：2957-2963,20012）OhashiM,MayamaC,IshiiKetal：Effectsoftopicaltravoprostandunoprostoneonopticnerveheadcirculationinnormalrabbits.CurrEyeRes32：743-749,20073）MayamaC,IshiiK,SaekiTetal：Effectsoftopicalphenylephrineandtafluprostonopticnerveheadcirculationinmonkeyswithunilateralexperimentalglaucoma.InvestOphthalmolVisSci51：4117-4124,20104）AkaishiT,KurashimaH,Odani-KawabataNetal：Effectsofrepeatedadministrationsoftafluprost,latanoprost,andtravoprostonopticnerveheadbloodflowinconsciousnormalrabbits.JOculPharmacolTher26：181-186,20105）KurashimaH,WatabeH,SatoNetal：EffectsofprostaglandinF2aanaloguesonendothelin-1-inducedimpairmentofrabbitocularbloodflow：Comparisonamongtafluprost,travoprost,andlatanoprost.ExpEyeRes91：853-859,20106）TamakiY,AraieM,KawamotoEetal：Non-contact,two-dimensionalmeasurementoftissuecirculationinchoroidandopticnerveheadusinglaserspecklephenomenon.ExpEyeRes60：373-383,19957）AiharaM：Clinicalappraisaloftafluprostinthereductionofelevatedintraocularpressure（IOP）inopen-angleglaucomaandocularhypertension.ClinOphthalmol4：163170,20108）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第Ⅲ相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20089）AbeS,WatabeH,TakasekiSetal：TheeffectsofprostaglandinanaloguesonintracellularCa2＋incillaryarteriesofwild-typeandprostanoidreceptor-deficientmice.JOculPharmacolTher29：55-60,201310）DongY,WatabeH,SuGetal：Relaxingeffectandmechanismoftafluprostonisolatedrabbitciliaryarteries.ExpEyeRes87：251-256,200811）TakayamaJ,TomidokoroA,IshiiKetal：Timecourseofthechangeinopticnerveheadcirculationafteranacuteincreaseinintraocularpressure.InvestOphthalmolVisSci44：3977-3985,200312）杉山哲也，柴田真帆，小嶌祥太ほか：タフルプロスト点眼による原発開放隅角緑内障眼の視神経乳頭血流変化．臨眼65：475-479,2011＊＊＊1150あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（106）

正常眼圧緑内障に対するタフルプロストとラタノプロストの眼圧下降効果と安全性の比較

admin — Wed, 30 Jan 2013 15:27:58 +0000

《原著》あたらしい眼科30（1）：113.116，2013c正常眼圧緑内障に対するタフルプロストとラタノプロストの眼圧下降効果と安全性の比較中室隆子中野聡子清崎邦洋山田喜三郎久保田敏昭大分大学医学部眼科学講座ComparisonofEfficacyandSafetyofTafluprostandLatanoprostinPatientswithNormalTensionGlaucomaTakakoNakamuro,SatokoNakano,KunihiroKiyosaki,KisaburoYamadaandToshiakiKubotaDepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicineラタノプロストで治療中の正常眼圧緑内障患者14例28眼を対象に，タフルプロストに切り替え後，4週目，12週目の眼圧，有害事象を観察した．その後再度ラタノプロストに戻して4週目，12週目に同様に観察した．開始時の眼圧は12.9±2.0mmHg，タフルプロスト切り替え後12週目の眼圧は11.8±1.9mmHg，再度ラタノプロストに戻して12週目の眼圧は12.9±2.0mmHgで，タフルプロスト切り替えにより12週目で有意な眼圧下降を認めた（p＝0.017）．また，ラタノプロストへの戻しにより，タフルプロスト12週目とラタノプロスト12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認めた（p＝0.009）．両薬剤で治療中の有害事象はいずれも軽度であった．ラタノプロストで治療中の正常眼圧緑内障患者に対して，タフルプロストに切り替えることで，さらなる眼圧下降効果が認められた．Thesubjectsofthisstudycomprised28eyesof14normaltensionglaucomapatientsthatwerefollowedfor12weeksafterswitchingfromlatanoprosttotafluprost.Thefollow-upwascontinuedforanadditional12weeks,afterswitchingbackfromtafluprosttolatanoprost.Weinvestigatedtheeffectonintraocularpressure（IOP）andsideeffectsbeforetheswitchings,andat4and12weeksafter.MeanIOPbeforeswitchingfromlatanoprosttotafluprostwas12.8±2.0mmHg；at12weeksaftertheswitch,ithadreducedto11.8±1.9mmHg.At12weeksaftertheswitchbackfromtafluprosttolatanoprost,meanIOPwas12.9±2.0mmHg.ThereweresignificantdifferencesinIOPbetweenbeforeandat12weeksafterswitchingfromlatanoprosttotafluprost,andbetweenbeforeandat12weeksafterswitchingbackfromtafluprosttolatanoprost.Therewerenoseveresideeffects.TafluprostwassuperiorinreducingIOPforpatientswithnormaltensionglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（1）：113.116,2013〕Keywords：タフルプロスト，ラタノプロスト，正常眼圧緑内障，アドヒアランス．tafluprost,latanoprost,normaltensionglaucoma,adherence.はじめにプロスタグランジン関連薬はプロストン系とプロスト系に大別され，プロスト系プロスタグランジン関連薬は，1日1回点眼で終日持続する強力な眼圧下降・日内変動抑制効果を有するので，緑内障治療の第一選択薬となっている．わが国では4種の薬剤が使用可能で，それぞれの特徴を踏まえ，患者ごとに有効性，安全性，アドヒアランス，経済性を鑑みながら選択する必要がある1）．点眼薬の変更により，点眼薬の眼圧下降効果を比較する場合，点眼変更によりアドヒアランスが改善し，変更後の薬剤が有利になる可能性がある．本研究では日本人の正常眼圧緑内障（NTG）患者におけるラタノプロストとタフルプロストの有効性と安全性について比較検討した．そして点眼薬の切り替えによるアドヒアランス改善の影響を除外するため，ラタノプロストをタフルプロストに切り替えた後，さらにタフルプロストからラタノプロストに戻して，それぞれの眼圧の下降率，副作用を検討した．〔別刷請求先〕中室隆子：〒879-5593大分県由布市挾間町医大ヶ丘1-1大分大学医学部眼科学講座Reprintrequests：TakakoNakamuro,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicine,1-1Idaigaoka,Hasama-machi,Yufu-shi,Oita879-5593,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（113）113表1副作用スコア（有害事象をスコア化して比較を行った）調査項目スコア自覚症状/他覚所見刺激感0123しみない少ししみるしみる大変しみて我慢できない掻痒感0123痒くない少し痒いが，掻かずに我慢できる痒い大変痒く我慢できない異物感0123コロコロする感じがない少しコロコロする感じがあるがあまり気にならないコロコロする感じがあって気になるコロコロする感じが大変強く，気になって仕方がないフルオレセイン染色0123フルオレセインで染色されない限局的に点状のフルオレセイン染色が認められる限局的に密なまたはびまん性のフルオレセイン染色が認められるびまん性に密な点状のフルオレセイン染色が認められる充血0123充血は認められない限局的に軽微な充血が認められる眼瞼結膜または眼球結膜に軽度な充血が認められる眼瞼結膜または（および）眼球結膜に著しい充血が認められるI対象および方法本研究は，2010年4月から2011年11月の間に臨床研究参加の同意を患者から取得し，参加登録を行った．参加施設は，大分県内の大分大学医学部附属病院，大分県立病院，大分赤十字病院，杵築市立山香病院，健康保険南海病院，天心堂へつぎ病院の6施設で行った．本研究に先立ち，大分大学医学部倫理委員会で研究実施の承認を得た．対象は，参加6施設に通院中の20歳以上の正常眼圧緑内障患者で，両眼ともラタノプロストで4週間以上治療中の患者14例28眼であった．性別は男性6例，女性8例．年齢は平均65.7±9.3歳（42.76歳）であった．両眼とも4週間以上ラタノプロストを使用している患者に対し，タフルプロストに切リ替え後，4週目，12週目の眼圧，有害事象を観察した．その後，タフルプロストからウォッシュアウト期間なしに再度ラタノプロストに戻して，4週目，12週目に同様に眼圧，有害事象を観察した．有害事象については，自覚症状として刺激感，掻痒感，異物感について問診し，他覚所見として細隙灯顕微鏡で角膜のフルオレセイン染色，結膜充血を観察した．自覚症状，他覚所見は表1のようにスコア化した．開始時と点眼変更後3カ月のスコアを比較し，スコアが1以上低下したものを改善，1以上上昇したものを悪化として比較した．ラタノプロスト単独治療症例は10例20眼で，他剤併用症例は4例8眼であった．他の緑内障点眼薬を併用している患者はラタノプロスト以外の緑内障点眼薬を変114あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013更せずに観察を行った．眼圧の有意差の検定にはt検定を行い，p＜0.05を有意差ありと判定した．II結果試験開始時の眼圧は，12.9±2.0mmHg，タフルプロスト切り替え後4週目の眼圧は12.4±1.9mmHg，12週目の眼圧は11.8±1.9mmHg，再度ラタノプロストに戻した後4週目の眼圧は12.6±1.9mmHg，12週目の眼圧は12.9±2.0mmHgであり，タフルプロスト切り替えにより12週目で有意な眼圧下降を認めた（p＝0.017）．また，ラタノプロストへの戻しにより，タフルプロスト12週目とラタノプロスト12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認めた（p＝0.009）（図1）．眼圧変動について1mmHg以上低下を改善，1mmHg以上上昇を悪化，眼圧変動がなかった例を不変と定義すると，ラタノプロストからタフルプロストへの変更12週で改善12眼，不変12眼，悪化4眼であった．一方，タフルプロストからラタノプロストへの変更で改善6眼，不変9眼，悪化13眼であった（図2，3）．有害事象のうち刺激感については，タフルプロストに変更後改善が2例，悪化が2例，ラタノプロストに変更後改善が1例，悪化が2例であった．掻痒感は，タフルプロストに変更後改善が2例，悪化が0例，ラタノプロストに変更後はすべて不変であった．異物感は，タフルプロストに変更後改善が1例，悪化が0例，ラタノプロストに変更後改善は0例，悪化が1例であった．角膜のフルオレセイン染色は，タフル（114）p＝0.017p＝0.009刺激感掻痒感異物感フルオレセイン染色充血1111.51212.51313.5眼圧（mmHg）（週）0.000.050.100.150.200.250.300.350.4004812162024副作用スコア（週）0412162412W12W4W～ラタノタフルプロストラタノプロストプロスト図1観察期間中の眼圧変動タフルプロスト切り替えにより12週目で有意な眼圧下降を認めた．また，ラタノプロストへの戻しにより，タフルプロスト12週目とラタノプロスト12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認ラタノ12W12W4W～タフルプロストラタノプロストめた．プロスト図4副作用スコアの経過中の変動改善12不変12悪化4化は図4のようであり，経過中変動は軽微であった．なお，両薬剤で治療中に発現した有害事象はいずれも軽度かつ一過性であり，使用中止例はなかった（図4）．III考按点眼薬切り替え試験では，被験者選定でアドヒアランスが向上し，薬効が過大評価されるHawthorne効果が生じるとされる2）．本研究では，4週間以上ラタノプロストを使用している患者を選定し，全例をタフルプロストに切り替え後，4週目，12週目の眼圧，有害事象を観察した．その後，タフルプロストからウォッシュアウト期間なしに再度ラタノプロストに戻して，同様な検査を行った．このswitchback法図2ラタノプロストからタフルプロストへの変更後の眼圧変動改善6不変9悪化13によって切り替えによるアドヒアランス改善の影響を除外した．正常眼圧緑内障において，ラタノプロストからタフルプロストへ切り替えた結果，有意に眼圧が下降した．また，ラタノプロストへの戻しにより，タフルプロスト点眼12週目とラタノプロスト点眼12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認めた．プロスト系プロスタグランジン関連薬には，プロスタノイド誘導体とプロスタマイド誘導体がある．プロスタノイド誘図3タフルプロストからラタノプロストへの変更後の眼圧変動プロストに変更後改善が1例，悪化が3例，ラタノプロストに変更後改善は0例，悪化が4例であった．タフルプロスト変更後悪化した3例のうち，ラタノプロスト変更後に改善が1例，悪化が0例，不変は2例であった．充血は，タフルプロストに変更後改善が3例，悪化が3例，ラタノプロストに変更後改善は1例，悪化が1例であった．副作用スコアの変（115）導体にはラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストがある．プロスタマイド誘導体にはビマトプロストがある．海外のメタ解析では，眼圧下降効果はラタノプロスト≒トラボプロスト≦ビマトプロストの傾向にあるとされる3,4）．ラタノプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの3剤を比較した自験例では，ビマトプロストが最も眼圧下降が良好であった1）．原発開放隅角緑内障にはプロスタノイド誘導体3剤の効果はほぼ同等で，プロスタマイド誘導体であるビマトプロストはやや効果が強い．正常眼圧緑内障に対するプロスあたらしい眼科Vol.30，No.1，2013115タグランジン関連薬の比較に関しては，まだ報告は少ない5,6）．正常眼圧緑内障患者でラタノプロストからタフルプロストに変更して3カ月経過観察した報告では，有意な眼圧下降が報告されている5）．本研究ではさらにタフルプロストからラタノプロストに戻して，下降した眼圧が上昇したことを観察した．眼圧下降は有意であったが，平均で1mmHg程度の眼圧の動きであり，また症例数も多くないので，今後多数例の検討が必要であると考える．プロスタグランジン関連薬には，期待された眼圧下降が得られないノンレスポンダーの存在も指摘されている7,8）．今回の対象者にノンレスポンダーが含まれていたかどうかの検討はできていない．ラタノプロストとタフルプロストのノンレスポンダー比率の違いが本研究の結果に影響した可能性は否定できない．本研究では症例数が少ないために両眼とも対象にして解析した．1例1眼で解析するほうが望ましい．また，ラタノプロスト単独症例と他剤併用症例が含まれているが，症例数が少ないので，解析は両者を含めて行った．今後は多数例での検討が必要である．有害事象については，フルオレセイン染色による角膜上皮障害スコアは，タフルプロスト，ラタノプロスト変更後ともに，やや悪化傾向にある．長期に薬剤を使用するほど角膜上皮障害が悪化する確率が上がってくるので，このような結果になるのは点眼薬を使用した結果だと考え，タフルプロストとラタノプロストによる差異ではないと判断した．ラタノプロスト，タフルプロストともに3カ月の点眼期間の観察では副作用は軽微なものであり，角膜のフルオレセイン染色以外の副作用スコアで変動はほぼ認めなかったことから，両点眼とも忍容性は高いことが推測される．文献1）中野聡子，久保田敏昭：プロスタグランジン関連薬の比較．あたらしい眼科28：511-512,20112）FrankeRH,KaulJD：TheHawthorneexperiments：Firststatisticalinterpretation.AmSociolRev43：623-643,19783）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20084）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,20055）湖﨑淳，鵜木一彦，安達京ほか：正常眼圧緑内障に対するラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果．あたらしい眼科27：827-830,20106）大谷伸一郎，湖崎淳，鵜木一彦ほか：日本人正常眼圧緑内障眼に対するラタノプロストからトラボプロスト点眼液への切り替え試験による長期眼圧下降効果．あたらしい眼科27：687-690,20107）RossettiL,GandolfiS,TraversoCetal：Anevaluationoftherateofnonresponderstolatanoprosttherapy.JGlaucoma15：238-243,20068）IkedaY,MoriK,IshibashiTetal：Latanoprostnonresponderswithopen-angleglaucomaintheJapanesepopulation.JpnJOphthalmol50：153-157,2006＊＊＊116あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（116）

正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討

admin — Thu, 30 Aug 2012 15:24:05 +0000

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（8）：1131.1135，2012c正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討田邉祐資＊1,2菅野誠＊2山下英俊＊2＊1山形県立中央病院眼科＊2山形大学医学部眼科学講座IntraocularPressure-loweringEffectofTravoprost,TafluprostandBimatoprostinNormalTensionGlaucomaYusukeTanabe1,2）,MakotoKanno2）andHidetoshiYamashita2）1）DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalCentralHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,YamagataUniversityFacultyofMedicine正常眼圧緑内障（NTG）に対するトラボプロスト（TRV），タフルプロスト（TAF），ビマトプロスト（BIM）の眼圧下降効果について検討を行った．新規にTRV，TAF，BIMを単剤投与されたNTG患者114例114眼を対象とした．投与の内訳はTRV49眼，TAF38眼，BIM27眼であった．投与1，3カ月後の眼圧下降率はTRV群で16.4％，18.9％，TAF群で17.0％，15.7％，BIM群で19.8％，16.0％であった．すべての薬剤で投与1，3カ月後の有意な眼圧下降効果が認められた（p＜0.05，Wilcoxon符号付順位検定）．また，投与1，3カ月後の眼圧下降率について3剤の差を比較したところ有意差は認められなかった（p≧0.05，analysisofvariance）．NTGに対するTRV，TAF，BIMの眼圧下降効果は短期的に同等であった．Weevaluatedtheintraocularpressure（IOP）-reductioneffectoftravoprost,tafluprostandbimatoprostinnormaltensionglaucoma（NTG）.Subjectsofthisstudycomprised114patients（114eyes）newlytreatedwithtravoprost（49eyes）,tafluprost（38eyes）orbimatoprost（27eyes）.IOPreductionratesat1and3monthsaftertreatmentwere16.4％and18.9％,17.0％and15.7％,and19.8％and16.0％inpatientstreatedwithtravoprost,tafluprostandbimatoprost,respectively.Comparedwithpre-treatmentIOP,alldrugssignificantlyreducedIOP.TherewerenosignificantdifferencesinIOPreductionratesamongtravoprost,tafluprostandbimatoprostat1and3monthsaftertreatment.Intheshortterm,therewerenosignificantdifferencesinIOPreductioneffectoftravoprost,tafluprostorbimatoprostinNTGpatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（8）：1131.1135,2012〕Keywords：正常眼圧緑内障，眼圧，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロスト．normaltensionglaucoma,intraocularpressure,travoprost,tafluprost,bimatoprost.はじめに現在，緑内障性視野障害の進行を抑制するエビデンスのある治療方法は眼圧下降のみである．プロスト系プロスタグランジン関連薬は1日1回の点眼で強力な眼圧下降効果が得られ，副作用の少なさからも緑内障薬物治療の第一選択と考えられている．以前，日本で使用可能なプロスト系プロスタグランジン関連薬はラタノプロストのみであったが，2007年にトラボプロスト点眼薬，2008年にタフルプロスト点眼薬，2009年にビマトプロスト点眼薬が発売され選択肢が広がった．国内外でプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果について比較した論文が報告されている．これらの報告からプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果はラタノプロスト≒トラボプロスト≒タフルプロスト≦ビマトプロストの傾向にあると考えられる1.5）．しかしながら，ラタノプロスト，トラボプロスト，ビマトプロストは15mmHg以上の緑内障患者に対して治験を行っており，純粋〔別刷請求先〕田邉祐資：〒990-2292山形市大字青柳1800番地山形県立中央病院眼科Reprintrequests：YusukeTanabe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalCentralHospital,1800Aoyagi,Yamagata-shi,Yamagata990-2292,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（105）1131に正常眼圧緑内障患者を対象とした眼圧下降効果の報告は少ない．多治見スタディの結果からもわが国では正常眼圧緑内障患者の割合が全緑内障の6割を占めており6），新しいプロスト系プロスタグランジン関連薬の正常眼圧緑内障患者に対する眼圧下降効果について検討することは重要と考えられる．また，正常眼圧緑内障患者を対象としてトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果について比較検討した報告はない．そこで今回トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストを単剤で投与された正常眼圧緑内障患者の短期の眼圧下降効果についてレトロスペクティブに検討を行った．I対象および方法山形県立中央病院通院中の患者で，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストを新規に投与された正常眼圧緑内障患者114例114眼を対象とした．Humphrey自動視野計のSITAstandard30-2プログラムを用いて視野測定を行い，MD（meandeviation）値が低いほうの眼に対し投与を行った．内訳はトラボプロストが49例49眼，タフルプロストが38例38眼，ビマトプロストが27例27眼であった．Goldmann圧平眼圧計を用いて症例ごとにほぼ同じ時間帯で眼圧測定を行った．無治療時眼圧の3回の平均値をベースライン眼圧とし，ベースライン眼圧＞15mmHgを高眼圧群，ベースライン眼圧≦15mmHgを低眼圧群と定義した．全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群において各点眼群の年齢，男女比，ベースライン眼圧について比較を行ったが有意差は認められなかった（表1）．Humphrey視野計で視野障害が重度な眼に対しトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストのいずれかを片眼投与し，投与1カ月後，3カ月後に眼圧測定を行った．ベースライン眼圧と投与1カ月後眼圧，3カ月後眼圧をWilcoxson符号付順位検定で比較した．投与1カ月後，3カ月後の眼圧下降率を算出し，analysisofvarianceで3剤間の眼圧下降率について比較を行った．なお，上記の比較は全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群おいてそれぞれ検討を行った．II結果各点眼群の全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群の眼圧の推移について表2に示した．トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストいずれの薬剤も，投与1カ月後，3カ月後の眼圧はベースライン眼圧よりも有意に下降していた．この結果は全体，高眼圧群，低眼圧群のすべてにおいて認められた．各点眼群の全体，高眼圧群，低眼圧群の投与1カ月後，3カ月後の眼圧下降率を表3に示した．全体，高眼圧群，低眼圧群いずれの検討においてもトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降率に有意差は認められなかった．各点眼群の全体，高眼圧群，低眼圧群における投与3カ月後の眼圧下降率の内訳を10％未満，10％以上20％未満，20％以上30％未満，30％以上の4つに分類し，表4に示した．眼圧下降率が10％未満の眼圧下降効果不良例はトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストそれぞれにおいて，全体で24.5％，21.1％，37.0％，高眼圧群で25.9％，7.7％，33.3％，低眼圧群で22.7％，28.0％，40.0％であった．一方，20％以上の眼圧下降効果が得られた割合はトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストそれぞれにおいて，全体で表1患者背景全体（高眼圧群＋低眼圧群）症例数（眼）平均年齢（歳）男性（％）ベースライン眼圧（mmHg）高眼圧群症例数（眼）平均年齢（歳）男性（％）ベースライン眼圧（mmHg）低眼圧群症例数（眼）平均年齢（歳）男性（％）ベースライン眼圧（mmHg）トラボプロスト4968.2±12.957.115.7±2.52766.6±13.366.717.6±1.62270.2±12.345.513.4±1.1タフルプロスト3871.6±9.363.214.5±2.71370.2±10.876.917.4±1.52572.3±8.656.013.0±1.7ビマトプロスト2772.8±9.955.614.9±2.61266.1±8.158.317.3±1.11578.2±7.753.312.9±1.3p値0.170.790.080.610.600.870.060.760.451132あたらしい眼科Vol.29，No.8，2012（106）表2眼圧の推移トラボプロストタフルプロストビマトプロストベースライン15.7±2.514.5±2.714.9±2.6全体投与1カ月後13.1±2.512.0±3.011.9±2.5投与3カ月後13.1±2.612.1±2.512.4±2.5ベースライン17.6±1.717.4±1.517.4±1.1高眼圧群投与1カ月後14.4±2.114.0±2.613.9±1.6投与3カ月後14.6±2.314.0±1.713.9±2.5ベースライン13.4±1.113.0±1.712.9±1.3低眼圧群投与1カ月後11.5±1.910.9±2.710.3±1.8投与3カ月後11.2±1.411.1±2.311.1±1.6（単位：mmHg）表3眼圧下降率の推移トラボプロストタフルプロストビマトプロスト投与1カ月後16.4±11.217.0±17.219.8±10.3全体投与3カ月後18.9±15.415.7±13.616.0±14.1投与1カ月後17.7±10.719.4±14.919.7±8.9高眼圧群投与3カ月後17.1±10.819.7±7.319.6±11.1投与1カ月後14.7±11.815.8±18.519.9±11.6低眼圧群投与3カ月後21.1±19.713.6±15.713.1±13.1（単位：％）表4投与3カ月後の眼圧下降率の内訳10％未満10％以上20％未満20％以上30％未満30％以上全体24.534.724.516.3トラボプロスト高眼圧群25.937.022.214.8低眼圧群22.731.827.318.2全体21.134.234.210.5タフルプロスト高眼圧群7.738.546.27.7低眼圧群28.032.028.012.0全体37.025.918.518.5ビマトプロスト高眼圧群33.316.716.733.3低眼圧群40.033.320.06.740.8％，44.7％，37.0％，高眼圧群で37.0％，53.9％，50.0％，低眼圧群で45.5％，40.0％，26.7％であった．III考察今回の筆者らの検討では投与3カ月後の全体（高眼圧群＋低眼圧群）における眼圧下降率はトラボプロストが18.9％，タフルプロストが15.7％，ビマトプロストが16.0％であった．国内外で報告されている正常眼圧緑内障に対するプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降率を表5にまとめた．ラタノプロストを用いた検討では，岩田らが約16％7）の眼圧下降率であったと報告している．トラボプロストを用いた検討ではSuhらが18.3％8），溝口らが14.7％9），長島ら（107）（単位：％）が18.4％10）の眼圧下降率が得られたと報告しており，筆者らの結果とほぼ同等であった．タフルプロストを用いた検討では溝口らが20.0％の眼圧下降率9）と報告しており，筆者らの結果と近似していた．過去の報告および今回の結果から，正常眼圧緑内障に対する眼圧下降作用はラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの薬剤間では大きな差はなく，約15.20％の眼圧下降率が得られることがわかった．さらに筆者らは，投与前眼圧＞15mmHgの高眼圧群と投与前眼圧≦15mmHgの低眼圧群に分けて，それぞれの眼圧下降率についても検討を行った．投与3カ月後の眼圧下降率は高眼圧群ではトラボプロストが17.1％，タフルプロストあたらしい眼科Vol.29，No.8，20121133表5正常眼圧緑内障を対象としたプロスタグランジン製剤の眼圧下降率の比較発表年薬剤眼数観察期間（月）投与前眼圧（mmHg）眼圧下降率（％）岩田ら7）2003ラタノプロスト463約16Suhetal8）2009トラボプロスト221214.818.3溝口ら9）2009タフルプロストトラボプロスト215.715.320.014.7長島ら10）2010トラボプロスト66616.518.4トラボプロスト4915.718.9本研究2011タフルプロスト38314.515.7ビマトプロスト2714.916.0が19.7％，ビマトプロストが19.6％，低眼圧群ではトラボプロストが21.1％，タフルプロストが13.6％，ビマトプロストが13.1％であった．統計学的に全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群のすべてにおいて，3つの薬剤間で眼圧下降率に差は認められなかった．トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果を直接比較した報告は過去にないが，原発開放隅角緑内障，高眼圧症を対象とした海外のメタアナライシス1,2）ではビマトプロスト≧ラタノプロスト≒トラボプロスト，国内の報告3,5）ではラタノプロスト≒トラボプロスト≒タフルプロストと報告されている．正常眼圧緑内障を対象とした筆者らの結果は過去の原発開放隅角緑内障，高眼圧症を対象とした報告とほぼ同様の結果であった．CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy11,12）やEarlyManifestGlaucomaTrial13）の結果から正常眼圧緑内障の目標とされる眼圧下降率は無治療時から20.30％以上とされている．今回の検討では，眼圧下降率20％以上の達成率は，全体（高眼圧群＋低眼圧群）としてはどの薬剤でも約40％と薬剤間で大きな差はみられなかった．しかしながら，高眼圧群と低眼圧群に分けた検討では薬剤間で異なる傾向がみられた．高眼圧群では，タフルプロストとビマトプロストが約半数の症例で20％以上の眼圧下降率を達成しているのに対し，トラボプロストは4割に達しなかった．低眼圧群では，トラボプロストとタフルプロストが約4割の症例で20％以上の眼圧下降率を達成しているのに対し，ビマトプロストでは3割に満たない達成率であった．一方，眼圧下降率10％未満の効果不良例は全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群のすべてにおいて，ビマトプロストが他の2剤よりも頻度が多い傾向がみられた．ビマトプロストが他の2剤に比べ効果不良例が多い理由は不明であるが，ビマトプロストは他のプロスト系プロスタグランジン関連薬と作用機序が異なるとの報告14）もある．この作用機序の違いがビマトプロストの効果不良例の多さに関連している可能性があると考えられた．1134あたらしい眼科Vol.29，No.8，2012本研究の問題点としては，投与症例が薬剤によって異なり，同一症例における薬剤の比較ではない（クロスオーバー試験ではない）点があげられる．薬剤の効果を比較するには，クロスオーバー試験をすることが望ましいが，クロスオーバー試験は臨床上現実的ではない面もある．また，今回はわずか3カ月間の眼圧下降効果についての検討であり，長期間の眼圧下降効果については再評価する必要性があると考えられる．今回筆者らは正常眼圧緑内障患者に対するトラボプロスト点眼液，タフルプロスト点眼液，ビマトプロスト点眼液の短期における眼圧下降効果について検討を行ったが，その効果は薬剤間で大きな差はなくほぼ同等であった．今後は，これら3剤の副作用についても検討をする予定である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20082）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,20053）井上賢治，増本美枝子，若倉雅登ほか：ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降効果．あたらしい眼科27：383-386,20104）木村健一，長谷川謙介，寺井和都：3種のプロスタグランジン製剤の眼圧下降効果の比較検討．あたらしい眼科28：441-443,20115）白木幸彦，山口泰考，梅基光良ほか：DynamicContourTonometerを用いたラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降率の比較．あたらしい眼科27：1269-1272,20106）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimi（108）Study.Ophthalmology111：1641-1648,20047）岩田慎子，遠藤要子，斉藤秀典ほか：正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果．あたらしい眼科20：709-711,20038）SuhMH,ParkKH,KimDM：Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53：18-23,20099）溝口尚則，尾崎峯生，嵩義則ほか：正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液とトラボプロスト点眼液の眼圧下降効果と安全性についての検討．日本緑内障学会抄録集20：96,200910）長島佐知子，井上賢治，塩川美奈子ほか：正常眼圧緑内障におけるトラボプロスト点眼液の効果．臨眼64：911-914,201011）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,199812）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,199813）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,200214）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：IdentificationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,2008＊＊＊（109）あたらしい眼科Vol.29，No.8，20121135

正常眼圧緑内障患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果

admin — Tue, 30 Aug 2011 15:24:25 +0000

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（101）1161《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（8）：1161?1165，2011cはじめに緑内障治療において眼圧下降は唯一高いエビデンスの示された視野維持効果のある治療法である1～3）．近年，CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy（CNTGS）の結果から正常眼圧緑内障（normal-tensionglaucoma：NTG）においても眼圧下降療法が視野障害，視神経障害の進行抑制に有効であることが明らかになっている4,5）．しかしNTGにおいてはCNTGSで有効とされた眼圧下降30％を薬物療法のみで達成することはしばしば困難である．また，最近ではプロスタグランジン関連薬（以下，PG薬）がその眼圧下降効果の強さから薬物治療の第一選択となることが一般的であるが，NTGに対するPG薬の眼圧下降効果を長期に検討した報告は少ない6～9）．タフルプロストはプロスタノイドFP受容体に対して高い親和性を有することがinvitroで確認された新しいプロスタグランジンF2a誘導体である10,11）．タフルプロストはNTG〔別刷請求先〕中内正志：〒573-1191枚方市新町2-3-1関西医科大学附属枚方病院眼科Reprintrequests：TadashiNakauchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityHirakataHospital,2-3-1Shinmachi,Hirakata,Osaka573-1191,JAPAN正常眼圧緑内障患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果中内正志＊1,2岡見豊一＊1山岸和矢＊3＊1松下記念病院眼科＊2関西医科大学附属枚方病院眼科＊3ひらかた山岸眼科Long-TermIntraocularPressure-LoweringEffectofTafluprostinPatientswithNormal-TensionGlaucomaTadashiNakauchi1,2）,ToyokazuOkami1）andKazuyaYamagishi3）1）DepartmentofOphthalmology,MatsushitaMemorialHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity,3）HirakataYamagishiEyeClinic目的：正常眼圧緑内障（NTG）患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果をプロスペクティブに検討した．対象および方法：対象は京阪緑内障研究会所属医療機関を受診した未治療のNTG患者57例57眼，平均年齢は66.7歳である．対象患者に対しタフルプロスト点眼液を1日1回，夕方から眠前に投与し試験開始後12週までは4週おきに，12週以降は12週おきに48週まで眼圧測定を実施し比較した．結果：全症例のベースライン眼圧（平均±標準偏差）は16.7±2.4mmHgであった．タフルプロスト点眼投与開始後4週以降，すべての測定点において平均眼圧は有意に下降し，48週経過時点での平均眼圧は13.0±2.4mmHgで眼圧下降率は21.9±14.0％であった．対象のうち内眼手術実施により中止となった4例を含め，中止・脱落となった症例が13眼存在した．結論：タフルプロスト点眼液はNTG患者に対し長期間にわたって安定した眼圧下降効果を示した．Weprospectivelyevaluatedthelong-termintraocularpressure（IOP）-loweringeffectoftopicaltafluprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma（NTG）.Subjectscomprised57patientswithnewlydiagnosedNTG.Theyweretreatedwith0.0015％tafluprostonceadayfor48weeks；IOPreductionfrombaselinewasassessedevery4weeks,until12weeksoffollow-upvisits,andevery12weeksthereafter.Ofthe57patients,13discontinuedtreatmentordroppedoutofthestudyhalfway.ThebaselineIOPwas16.7±2.4mmHg（mean±SD）.ThemeanIOPatthe48thweekoffollow-upwas13.0±2.4mmHg,andtherelativeIOPreductionwas21.9±14.0％（mean±SD）.SignificantdifferenceswereobservedinmeanIOPonallfollow-upvisits（p＜0.01）.TafluprostsignificantlyreducedIOPinNTGpatientsthroughoutlong-termfollow-up.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1161?1165,2011〕Keywords：眼圧，正常眼圧緑内障，プロスタグランジンF2a，タフルプロスト．intraocularpressure,normaltensionglaucoma,prostglandinF2a,tafluprost.1162あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（102）患者を対象とした第III相臨床試験において短期的には有意な眼圧下降を示すことが報告されている12）．しかし，これまでタフルプロストのNTG患者に対する長期の眼圧下降効果の検討は十分に行われていない．今回筆者らはタフルプロスト点眼液のNTGに対する長期の眼圧下降効果を多施設共同研究によりプロスペクティブに検討した．I対象および方法1.試験実施機関本試験は京阪緑内障研究会に所属する12の医療機関において，各機関の試験責任医師のもとに実施された（表1）．なお，本研究は実施に先立ち，ヘルシンキ宣言の趣旨に基づき松下記念病院倫理審査委員会の承認を得て実施された（2009年2月13日承認取得，承認番号080211）．2.対象対象は，新規にNTGと診断された未治療のNTG患者である．NTGの診断は日本緑内障学会による緑内障診療ガイドライン第2版に基づき無治療時の眼圧が21mmHg以下のものとした．症例の選択は，文書による同意を得ることができた20歳以上のものとし，評価眼の矯正視力が少数視力で0.5以上，両眼が選択基準を満たす患者は原則として視野の悪いほうの眼を対象眼とした．今回の研究ではHumphrey視野計（中心30-2SITASTANDARD,または30-2SITAFAST）の平均偏差が?12dB未満の高度の視野障害を有するものや，レーザー線維柱帯形成術を含む緑内障手術の既往を有するもの，Goldmann圧平眼圧計による正確な眼圧測定をはじめ，本研究を実施するうえで障害となりうる眼疾患を有する症例は除外した（表2）．3.方法タフルプロスト点眼液を1日1回原則夕方から眠前に点眼し，試験開始時，4週目，8週目，12週目にGoldmann圧平眼圧計を用いて眼圧を測定した．12週以降は原則12週おきに眼圧測定を実施した．試験開始時のベースライン眼圧は可能な限り2日以上に分けて3回測定しその平均値とした．眼圧下降率は（投与前後の眼圧の変化量/投与前眼圧）×100（％）として算出し，投与後の眼圧下降はベースライン眼圧を基準としてpairedt-testにて検討した．対象患者はさらにベースライン眼圧が16mmHg以上の眼圧高値群と16mmHg未満の眼圧低値群に分けて眼圧下降，眼圧下降率の推移を検討した．副次評価項目として点状表層角膜炎（superficialpunctatekeratitis：SPK）のArea-Density分類（以下，AD分類）によるスコア13），球結膜充血，睫毛の伸び，多毛について観察し，安全性の評価を実施した．すべての有害事象発生頻度は0?48週の他覚所見データが揃っている症例を解析対象とした．SPKの悪化はA＋Dのスコアが2以上悪化した場合をSPK悪化と判断した．球結膜充血は「なし」「軽度」「中等度」「高度」の4段階で評価し，「軽度」は数本の球結膜血管の拡張，「中等度」は多数の血管拡張，「高度」は球結膜全体の血管拡張と定義し，「なし」以外の症例を充血発現例とした．睫毛の伸びは試験開始前，各来院ごとに上睫毛，下睫毛の長さを中央の睫毛が一番長い部位で同一のメジャーを用いて測定し，上下どちらかの長さが2mm以上伸長した場合を睫毛伸長と判断した．多毛の程度は各担当医師が「なし」「少々」「明らかに」で判断し，「なし」以外の症例を多毛と判断した．II結果1.患者背景対象は前述の要件を満たした57例57眼である．平均年表2症例の主たる選択基準・除外基準選択基準①NTG（無治療時眼圧21mmHg以下）と診断され新規にNTGの診断を受けたもの②同意：試験内容について説明文書を用いて十分に説明した上で，文書で本人より同意を得ることができた20歳以上のもの③矯正視力：評価眼の矯正視力が0.5以上のもの④対象眼：両眼が選択基準を満たした場合，原則として視野の悪いほうの眼を対象眼とする．視野が同等である場合は右眼を対象眼とする．除外基準①高度の視野障害（Humphery視野計（中心30-2SITASTANDARD，または30-2SITA-FAST）の平均偏差が?12dB未満）を有するもの②レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術の既往を有するもの（合併症を伴わず行われた白内障手術を受けたものは術後6カ月以上経過していれば除外しない）③圧平眼圧計による正確な眼圧測定を妨げる可能性のある何らかの角膜の異常またはその他の疾患を有するもの（角膜屈折矯正手術歴・角膜白斑・角膜炎症・角膜変性症・円錐角膜など）④活動性の外眼部疾患，眼・眼瞼の炎症，感染症を有するもの，無水晶体眼，内眼炎（虹彩炎・ぶどう膜炎）のあるもの表1京阪緑内障研究会参加施設施設責任医師松下記念病院岡見豊一・中内正志ひらかた山岸眼科山岸和矢中島眼科クリニック中島正之森下眼科森下清文出口眼科医院出口順子保倉眼科保倉透竹内眼科医院竹内正光西川眼科医院西川睦彦板垣眼科医院板垣隆弓削眼科診療所弓削堅志上原眼科上原雅美木股眼科医院伊東良江（103）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111163齢は66.7±12.1歳，男性21眼，女性36眼であった．これらの対象患者をさらに試験開始時のベースライン眼圧が16mmHg以上の眼圧高値群と16mmHg未満の眼圧低値群に分けた．眼圧高値群は36眼で，そのうち男性は15眼，女性は21眼，平均年齢は65.4±13.0歳であった．眼圧低値群は21眼で，そのうち男性は6眼，女性は15眼，平均年齢は68.8±10.3歳であった．試験開始後に中止，脱落となった症例が13眼存在した（表3）．試験開始後の手術実施により中止となった4症例の内訳は，白内障単独手術が1眼，白内障・緑内障同時手術が3眼で，手術の理由はいずれも白内障の進行であった．2.結果経過観察期間は4?48週，平均観察期間は42.1週であった．症例全体の試験開始時のベースライン眼圧は16.7±2.4mmHg（平均±標準偏差）であった．投与開始後4週以降，すべての時点において投与前に比べて眼圧は有意に下降し48週の平均眼圧は13.0±2.0mmHg，眼圧下降幅は3.8mmHgで，平均眼圧下降率は21.9％であった（p＜0.01）（図1）．眼圧下降率が30％以上でhigh-responderと思われる症例は12週目では25.5％で，48週目においても29.5％と良好な眼圧下降効果が維持された．しかし，48週目における眼圧下降率を12週目と比較してみると，20％以上の眼圧下降を達成した症例は12週目では72.3％であったが，48週目では47.9％にとどまった．眼圧下降率が10％未満のいわゆるnon-responderと考えられる症例は12.8％から18.2％と若干の増加傾向を認めた（図2）．つぎに眼圧下降効果をベースライン眼圧の高値群と低値群に分けて比較検討した．眼圧高値群のベースライン眼圧は18.2±1.2mmHgであった．投与開始後4週目以降48週目に至るまでのすべての時点において眼圧は有意に下降し48週目時点での平均眼圧は13.6±2.3mmHg，眼圧下降幅は4.5mmHgで眼圧下降率は24.8％であった（p＜0.01）．眼圧低値群ではベースライン眼圧は14.1±1.3mmHgであった．投与開始後4週目以降，高値群同様にすべての時点において眼圧は有意に下降し48週目時点での平均眼圧は11.7±2.2mmHgで眼圧下降幅は2.3mmHg，眼圧下降率は16.3％であった（p＜0.01）（図3）．ベースライン眼圧の分布ごとにnon-responderの占める割合を検討したところ，ベースライン眼圧18mmHg以上の表3中止・脱落症例の内訳中止：6眼手術実施4眼点眼直後のしみる感じ，充血1眼他PGに変更1眼脱落：7眼来院せず7眼20181614121080週（n＝57）4週（n＝56）8週（n＝47）12週（n＝47）24週（n＝53）36週（n＝48）48週（n＝44）眼圧（mmHg）＊＊＊＊＊＊図1全症例におけるタフルプロスト点眼開始後の眼圧変化＊：p＜0.05（pairedt-test）．46.818.214.934.112.818.225.529.502040眼圧下降率（％）6080100■30％以上■20％以上30％未満■10％以上20％未満■10％未満12週目48週目図2投与開始後12週目，48週目における眼圧下降率高値群低値群：高値群：低値群n＝36n＝21n＝31n＝16n＝32n＝15n＝35n＝17n＝33n＝15n＝29n＝15n＝35n＝210週4週8週12週24週36週48週＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊眼圧（mmHg）2018161412108図3眼圧高値群と眼圧低値群での眼圧変化の比較＊：p＜0.05（pairedt-test）．□：48週時点で眼圧下降率10％未満であった症例108642010～11～12～13～14～15～16～17～18～19～20～ベースライン眼圧（mmHg）例数図4各ベースライン眼圧に占めるnon?responderの分布1164あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（104）症例ではnon-responderは存在しなかった（図4）．しかし眼圧低値群，眼圧高値群でnon-responderの占める割合に有意差は認めなかった．3.安全性有害事象の発生頻度を12週，48週で比較検討した結果を表4に示す．長期投与によって生じた新たな有害事象は認めず，すべての有害事象は他のPG製剤ですでに報告されたものであった．長期投与により充血の頻度は明らかに減少し，48週で充血ありと判定された7眼は全例「軽度」の充血であった．III考按タフルプロストはラタノプロスト，トラボプラストについでわが国で発売されたプロスタグランジンF2a誘導体に属する眼圧下降薬であり，国産初のプロスト系薬剤である．その眼圧降下作用は他のPG薬同様プロスタノイドFP受容体に結合することで発揮されると考えられている．化学構造上15位の水酸基をフッ素で置換させてあるのが特徴で，invitroでは他のPG薬と比較してプロスタノイドFP受容体に高い親和性を有することが確認されている10,11）．原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした第III相検証的試験においてタフルプロストはラタノプロストと同等以上の眼圧下降を示したと報告されており12），狭義の原発開放隅角緑内障においては従来のPG薬同様の眼圧下降が期待できる薬剤である．一方，NTG患者のみを対象とした第III相臨床試験においてもタフルプロストはプラセボ群に比較し，投与開始後4週まで有意な眼圧下降効果を示したと報告されている14）．しかし本薬剤の長期における眼圧下降効果，特にNTG患者における眼圧下降効果を論じた報告は筆者らの知る限りでは存在しない．本試験は眼圧が16mmHg未満の症例も含めた全眼圧領域のNTG患者を対象としており，日本人における主要な緑内障病型であるNTGに対するタフルプロストの治療効果を検討した点でも意義がある研究と考えられる．従来NTGに対する緑内障治療薬単剤点眼での眼圧下降は眼圧下降幅1.7～3.6mmHg，眼圧下降率は11～24％程度と報告されており，その眼圧下降効果は概して狭義の原発開放隅角緑内障に比較して劣るとする報告が多い7,9,15～19）．現在治療の第一選択となることが多いPG薬においても，従来から使用されてきたラタノプロストを筆頭にトラボプロスト，ラタノプロストより若干眼圧降下作用が強いとされるビマトプロストにおいてもCNTGSで有効とされた30％を超える眼圧下降率を単剤で達成できる症例は全体の10％程度であると報告されている20）．比較的長期の経過観察を行ったPG製剤単剤のNTGにおける眼圧下降効果の報告を表5に示す6～9）．本報告において，タフルプロストはすべての眼圧領域のNTGにおいて他のPG製剤と同等の眼圧下降率を長期に維持することが示された．今回のタフルプロストにおいての検討では投与開始12週目でほぼ全体の1/4症例において30％以上の眼圧下降を達成し，その割合は長期経過観察後も維持される傾向を認めた．12週と比較し48週目では眼圧下降達成率が20～30％の症例の割合が減少したため全体として20％以上の眼圧下降を達成した症例の数は減少傾向にあったものの，眼圧下降率が10％未満にとどまったnon-responderと考えられる症例は長期経過においても全体の20％未満であった．一般に既存のPG関連薬を含めすべての緑内障治療薬には一定の割合でnon-responderが存在することが知られている．過去の報告ではPG関連薬に対するnon-responderの割合はラタノプロストで20％程度とするものが多い22～24）．特に緑内障病型に占めるNTGの比率が高い日本人では欧米人に比しnon-responderの比率が高いといわれている24）．今回の検討では，タフルプロストは少なくとも既報の他のPG製剤と同等以下のnon-responder率を長期にわたって維持したことが示された．経過中に一時的な充血の出現や睫毛の伸長，眼瞼周囲の産表5プロスタグランジン製剤のNTGに対する眼圧下降効果薬剤ベースライン眼圧（mmHg）点眼期間眼圧下降率（％）本報告タフルプロスト（全体）16.748週間21.9タフルプロスト（眼圧高値群）18.248週間24.8タフルプロスト（眼圧低値群）14.148週間16.3既報ラタノプロスト6）15.03年14.0ラタノプロスト7）13.924カ月15.1トラボプロスト8）15.012カ月18.3トラボプロスト9）14.7912カ月18.3表4有害事象発生頻度12週目48週目SPK悪化15.9％（7/44）14.7％（5/34）充血26.1％（12/46）15.9％（7/44）睫毛伸長13.6％（6/44）16.7％（4/24）多毛32.6％（15/46）20.5％（9/44）（105）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111165毛の増加などの副作用を認めた患者が存在したが，これらはいずれも従来からPG関連薬に共通の副作用として知られているものである．また投与開始後みられることの多い結膜充血は長期間の経過観察後むしろ減少傾向にあることが示された．今回の結果からタフルプロストは安全性の面でも従来から存在するPG関連薬同様に安全に使用できる薬剤と考えられる．今回の結果では，タフルプロストは投与開始後48週の長期にわたってすべての眼圧領域のNTG患者において有意な眼圧下降を示した．本試験は眼圧の評価を主体としたものであり，本剤が真にNTG患者の治療に有効な薬剤であることを示すためには今後視野の維持効果など緑内障の進行阻止に有効であるかについての検討が必要であると思われるが，タフルプロストは今後NTG治療における第一選択薬となりうるものと思われる．文献1）MaoL,StewartW,ShieldsM：Correlationbetweenintraocularpressurecontrolandprogressiveglaucomatousdamageinprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol111：51-55,19912）HeijlA,LeskeM,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20023）TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.TheAGISInvestigators.AmJOphthalmol130：429-440,20004）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19985）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19986）石田俊郎，山田祐司，片山壽夫ほか：正常眼圧緑内障に対する単独点眼治療効果視野維持効果に対する長期単独投与の比較．眼科47：1107-1112,20057）TomitaG,AraieM,KitazawaYetal：Athree-yearprospective,randomizedandopencomparisonbetweenlatanoprostandtimololinJapanesenormal-tensionglaucomapatients.Eye18：984-989,20048）AngGS,KerseyJP,ShepstoneLetal：Theeffectoftravoprostondaytimeintraocularpressureinnormaltensionglaucoma：arandomisedcontrolledtrial.BrJOphthalmol92：1129-1133,20089）SuhMH,ParkKH,KimDM：Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53：1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正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性

admin — Sat, 30 Jul 2011 15:29:56 +0000

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（139）1043《原著》あたらしい眼科28（7）：1043?1046，2011cはじめに2000年?2001年にかけて岐阜県多治見市で行われた緑内障疫学調査（多治見スタディ）では，日本においては正常眼圧緑内障の頻度が高いことが判明した1）．現在緑内障治療として唯一エビデンスが得られているのが眼圧下降で，正常眼圧緑内障に対しても有用性が示されている2）．眼圧下降のために通常は緑内障点眼薬による治療が第一選択であり，近年は眼圧下降作用の強力なプロスタグランジン関連薬が緑内障点眼薬の主流となっている．2008年12月に新たなプロスタグランジン関連点眼薬0.0015％タフルプロスト点眼薬（タプロスR）が発売された．原発開放隅角緑内障や高眼圧症に対してタフルプロスト点眼薬の良好な眼圧下降効果が報告されている3?6）．しかし，日本人に多い正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果については十分な調査が行われていない7,8）．今回，この新しいタフルプロスト点眼薬の正常眼圧緑内障に対する眼圧下降効果と安全性を検討した．〔別刷請求先〕岡田二葉：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：FutabaOkada,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性岡田二葉＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座OcularHypotensiveEffectsandSafetyofTafluprostinNormal-TensionGlaucomaFutabaOkada1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine目的：正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性を調べた．対象および方法：2009年1月?11月に井上眼科病院を受診した正常眼圧緑内障患者44例44眼を対象とした．タフルプロスト点眼薬（夜1回点眼）を処方し，点眼前，点眼1カ月後，3カ月後，6カ月後の眼圧を測定し比較した．さらに点眼1カ月後，3カ月後，6カ月後の眼圧下降幅，眼圧下降率を算出し比較した．また，副作用を来院ごとに調査した．結果：眼圧は点眼前15.9±2.2mmHg，点眼1カ月後13.5±2.0mmHg，3カ月後13.2±1.6mmHg，6カ月後13.3±1.5mmHgで，点眼後有意に下降した（p＜0.01）．眼圧下降幅，眼圧下降率は点眼1カ月後，3カ月後，6カ月後で同等であった．充血・乾燥感で1例，掻痒感で1例が点眼中止となった．結論：タフルプロスト点眼薬は正常眼圧緑内障に対して6カ月間にわたり眼圧を有意に下降させ，95％の症例で安全に使用できた．Purpose：Toinvestigatetheocularhypotensiveeffectsandsafetyoftafluprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.Methods：Tafluprostwasadministeredto44patientswithnormal-tensionglaucoma.Intraocularpressure（IOP）,differenceinIOPreduction,IOPreductionrateandadversereactionswereprospectivelycheckedandcomparedmonthlyfor6months.Results：TheaverageIOPwas15.9±2.2mmHgbeforeadministration,13.5±2.0mmHgat1monthofuse,13.2±1.6mmHgat3monthsand13.3±1.5mmHgat6months.TheseresultsshowedsignificantlydecreasedIOPat1,3and6monthsaftertherapy.Twopatients（5％）discontinuedtreatmentbecauseofadverseevents；oneshowedconjunctivalhyperemiaandfeltdryness,andonefeltslightitching.Conclusion：Inpatientswithnormal-tensionglaucoma,tafluprostexhibitsstrongocularhypotensiveeffectsandsafetyfor6months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1043?1046,2011〕Keywords：タフルプロスト，正常眼圧緑内障，眼圧，副作用．tafluprost,normal-tensionglaucoma,intraocularpressure,adversereaction.1044あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（140）I対象および方法2009年1月?11月に井上眼科病院を受診し，タフルプロスト点眼薬を処方し，6カ月間以上の経過観察が可能であった正常眼圧緑内障患者44例44眼（男性24例，女性20例）を対象とした．年齢は56.7±11.6歳（平均±標準偏差）（32?81歳），等価球面度数は?4.8±4.7D（?19.0?＋1.25D），Humphrey視野プログラム中心30-2SITA-Standardのmeandeviation値は?6.7±6.0dB（?20.4?1.6dB）であった．タフルプロスト点眼薬（1日1回夜点眼）を単剤で処方し，点眼前，点眼1カ月後，3カ月後，6カ月後に眼圧を同一検者がGoldmann圧平眼圧計で症例ごとにほぼ同時刻に測定し，比較した〔ANOVA（analysisofvariance；分散分析法）解析〕．点眼1カ月後，3カ月後，6カ月後の眼圧下降幅と眼圧下降率を算出し，比較した（対応のあるt検定）．片眼のみ点眼例はその片眼を，両眼点眼例は点眼前の眼圧が高い眼を選択した．来院時ごとに副作用を調査した．副作用出現により点眼中止となった症例は眼圧の解析からは除外した．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会の承認を得て，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．II結果眼圧は点眼前15.9±2.2mmHg（n＝42），点眼1カ月後13.5±2.0mmHg（n＝42），3カ月後13.2±1.6mmHg（n＝42），6カ月後13.3±1.5mmHg（n＝42）であった（図1）．点眼前と比較して点眼6カ月後まで有意に下降した（p＜0.01）．眼圧下降幅は点眼1カ月後2.4±1.6mmHg，3カ月後2.6±1.9mmHg，6カ月後2.6±2.9mmHgで同等であった（図2）．眼圧下降率は点眼1カ月後14.8±9.3％，3カ月後15.7±11.1％，6カ月後13.3±10.6％で同等であった（図3）．さらに点眼6カ月後における眼圧下降率が30％以上の症例は4例（9.0％），20％以上30％未満の症例は6例（13.6％）であった．逆に，点眼開始後に眼圧下降率が10％未満であったノンレスポンダーは1カ月後13例（29.5％），3カ月後9例（20.5％），6カ月後13例（29.5％）であった．副作用により2例（4.5％）が点眼1カ月後に点眼中止となった．その内訳は，充血・乾燥感が1例，掻痒感が1例であった．点眼中止後にこれらの症状は消失した．この2例は眼圧の解析からは除外した．III考按筆者らはタフルプロスト点眼薬，トラボプロスト点眼薬，ラタノプロスト点眼薬を原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者に投与した際の眼圧下降効果をレトロスペクティブに調査した3）．タフルプロスト点眼薬の点眼1カ月後，3カ月後の眼圧下降幅および眼圧下降率はそれぞれ4.2±3.1mmHg，4.3±2.5mmHgと21.4±10.2％，22.8±9.9％で，トラボプロスト点眼薬，ラタノプロスト点眼薬と同等であった．Traversoらは原発開放隅角緑内障，落屑緑内障，高眼圧症にタフルプロスト点眼薬を6週間投与したところ，点眼前眼圧24.79?26.66mmHgに対して眼圧下降幅は7.53?9.69mmHg，眼圧下降率は29.2?35.9％であったと報告した4）．Hommerらは原発開放隅角緑内障，落屑緑内障，高眼圧症などにタフルプロスト点眼薬を12週間投与したところ，点眼前眼圧22.1±4.0mmHgに対して12週間後は15.0±2.9mmHgで，平均眼圧下降率は32.1％であったと報告した5）．Uusitaloらは原発開放隅角緑内障，落屑緑内障，色素緑内障，高眼圧症にタフルプロスト点眼薬を24カ月間投与したところ，眼圧下降幅は7.1mmHg，眼圧下降率は29.1％であ20181614121086420点眼前点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧（mmHg）＊＊＊図1点眼前後の眼圧（＊p＜0.01,ANOVA）6543210点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧下降幅（mmHg）図2眼圧下降幅302520151050点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧下降率（％）図3眼圧下降率（141）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111045ったと報告した6）．これらの報告3?6）の眼圧下降幅および眼圧下降率は今回より強力であったが，その理由として今回は正常眼圧緑内障が対象で点眼前眼圧が低かったためと考えられる．一方，Mochizukiらは点眼前眼圧11.8±2.2mmHgの健常人にタフルプロスト点眼薬を7日間投与したところ，眼圧下降幅は1.9mmHg，眼圧下降率は16.3％であったと報告した9）．タフルプロスト点眼薬の国内での第III相臨床試験では，正常眼圧緑内障に4週間投与したところ，眼圧下降幅は4.0±1.7mmHg，眼圧下降率は22.4±9.9％であった7）．今回より眼圧下降幅および眼圧下降率が強力であったが，その理由として点眼前眼圧が16mmHg以上の症例が対象で，点眼前眼圧（17.7±1.3mmHg）が今回（15.9±2.2mmHg）より高かったためと考えられる．宮川らは正常眼圧緑内障にタフルプロスト点眼薬を12週間投与したところ，点眼前眼圧15.2±1.8mmHgから2.7±1.7mmHg下降し，眼圧下降率は18.6％であったと報告した8）．正常眼圧緑内障に対して眼圧下降率20％以上の症例の割合は50.0％8），62.5％7），30％以上の症例は6.7％8），25.0％7）と報告されており，今回のそれぞれ22.6％と9.0％はやや不良だったが，その原因は不明である．他のプロスタグランジン関連薬の正常眼圧緑内障に対する眼圧下降率はラタノプロスト点眼薬は10.6％10），20％11），ビマトプロスト点眼薬は19.9％12），トラボプロスト点眼薬は15.5?18.4％13），25.1％14）と報告されている．今回のタフルプロスト点眼薬（13.3?15.7％）とラタノプロスト点眼薬10,11）とはほぼ同等だが，ビマトプロスト点眼薬12），トラボプロスト点眼薬13,14）のほうが強力であった．その理由として点眼薬の眼圧下降力の差，点眼前眼圧の差，人種の違い，盲検化されていないこと，対照群がないこと，コンプライアンスが評価できなかったことなどが考えられる．点眼薬に眼圧下降を得られないノンレスポンダーが存在する．正常眼圧緑内障患者を対象としたラタノプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度は約30％であり16,17），今回のタフルプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度（20.5?29.5％）とほぼ同等であった．今回，副作用により点眼を中止した症例は4.5％（2例/44例）で，いずれも点眼中止により症状は消失し，後遺症もなかった．国内の第III相臨床試験における副作用による点眼中止例は充血・眼瞼炎による1例/49例（2％）のみで，この1例は点眼を中止し，副腎皮質ステロイド薬を投与したところ症状が消失した7）．副作用により点眼中止となった症例は，ラタノプロスト点眼薬では0％12），12.4％15），ビマトプロスト点眼薬では15％12），25％15），トラボプロスト点眼薬では6.1％13），11.1％14），16.3％15）と報告されている．過去の報告12?15）と比較するとタフルプロスト点眼薬は他のプロスタグランジン関連薬と比べて同等，あるいはそれ以上の安全性を有する可能性がある．タフルプロスト点眼薬は正常眼圧緑内障患者に対して，6カ月間にわたり強力な眼圧下降効果を示し，安全性もほぼ良好であった．しかし今回の調査は6カ月間投与という短期間であり，今後はさらに長期的な調査が必要と考える．文献1）鈴木康之，山本哲也，新家眞ほか：日本緑内障学会多治見疫学調査（多治見スタディ）総括報告．日眼会誌112：1039-1058,20082）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOphthalmol126：487-497,19983）井上賢治，増本美枝子，若倉雅登ほか：ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降効果．あたらしい眼科27：383-386,20104）TraversoCE,RopoA,PapadiaMetal：AphaseIIstudyonthedurationandstabilityoftheintraocularpressureloweringeffectandtolerabilityoftafluprostcomparedwithlatanoprost.JOculPharmacolTher26：97-104,20105）HommerA,RamezOM,BurchertMetal：IOP-loweringefficacyandtolerabilityofpreservative-freetafluprost0.0015％amongpatientswithocularhypertensionorglaucoma.CurrMedResOpin26：1905-1913,20106）UusitaloH,PillunatLE,RopoAetal：Efficacyandsafetyoftafluprost0.0015％versuslatanoprost0.005％eyedropsinopen-angleglaucomaandocularhypertension：24-monthresultsofarandomized,double-maskedphaseIIIstudy.ActaOphthalmol88：12-19,20107）桑山泰明，米虫節夫；タフルプロスト共同試験グループ：正常眼圧緑内障を対象とした0.0015％タフルプロストの眼圧下降効果に関するプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検第III相臨床試験．日眼会誌114：436-443,20108）宮川靖博，山崎仁志，中澤満：タフルプロスト片眼トライアルによる短期眼圧下降効果．あたらしい眼科27：967-969,20109）MochizukiH,ItakuraH,YokoyamaTetal：Twentyfour-hourocularhypotensiveeffectsof0.0015％tafluprostand0.005％latanoprostinhealthysubjects.JpnJOphthalmol54：286-290,201010）中元兼二，南野麻美，紀平弥生ほか：正常眼圧緑内障におけるラタノプロスト点眼前後の眼圧および視神経乳頭の変化．あたらしい眼科18：1417-1419,200111）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,200912）DirksMS,NoeckerRJ,EarlMetal：A3-monthclinicaltrialcomparingtheIOP-loweringefficacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.AdvTher23：385-394,200613）長島佐知子，井上賢治，塩川美奈子ほか：正常眼圧緑内障1046あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（142）におけるトラボプロスト点眼薬の効果．臨眼64：911-914,201014）SuhMH,ParkKH,KimDM：Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53：18-23,200915）RahmanMQ,MontgomeryDMI,LazaridouMN：SurveillanceofglaucomamedicaltherapyinaGlasgowteachinghospital：26years’experience.BrJOphthalmol93：1572-1575,200916）中元兼二，安田典子：正常眼圧緑内障のラタノプロスト・ノンレスポンダーにおけるカルテオロールの変更治療薬および併用治療薬としての有用性．臨眼64：61-65,201017）中元兼二，安田典子，南野麻美ほか：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較．日眼会誌108：401-407,2004＊＊＊