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MPC ポリマーが点眼用保存剤ベンザルコニウム塩化物の角膜傷害性および薬物眼内移行性へ与える影響

admin — Fri, 30 Oct 2020 15:22:11 +0000

《原著》あたらしい眼科37（10）：1309.1314，2020cMPCポリマーが点眼用保存剤ベンザルコニウム塩化物の角膜傷害性および薬物眼内移行性へ与える影響南実沙＊1山口瑞季＊1山﨑由夏＊1大竹裕子＊1櫻井俊輔＊2原田英治＊2長井紀章＊1＊1近畿大学薬学部製剤学研究室＊2日油株式会社ライフサイエンス事業部CE.ectofMPCPolymeronCornealToxicityandCornealDrugPermeationofBenzalkoniumChlorideinCornealEpithelialCellsMisaMinami1）,MizukiYamaguchi1）,YukaYamasaki1）,HirokoOtake1）,ShunsukeSakurai2）,EijiHarata2）andNoriakiNagai1）1）FacultyofPharmacy,KindaiUniversity,2）LifeScienceProductsDivision,NOFCorporationC筆者らは生体適合性ポリマーであるCMPCポリマーが一般的な点眼用添加剤ベンザルコニウム塩化物（BAC，0.005.0.02％）の角膜傷害性および薬物眼内移行性に与える影響について検討を行った．まず，不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用い，BAC角膜傷害性に対するCMPCポリマーの保護機構を評価したところ，MPCポリマーにCBAC細胞傷害軽減効果が認められた．また，これら細胞傷害軽減機構を明らかにすべく，MPCポリマー処理時におけるCHCE-T細胞増殖性，接着性およびウサギ赤血球モデルを用いた膜安定性を測定したところ，MPCポリマーに高い膜安定化作用が認められた．さらに，MPCポリマー配合または非配合とした市販チモロールマレイン酸塩（TM）点眼液を調製し，ウサギに点眼した際の薬物眼内移行量を調べたところ，MPCポリマー配合・非配合間での眼内CTM挙動は同等であった．以上，点眼剤処方におけるCMPCポリマー使用は，BACの薬物眼内移行性に影響することなく，BAC細胞傷害性を軽減する可能性を示した．本研究結果は，眼科領域におけるCMPCポリマーの応用性拡大につながるものと考えられる．CInthisstudy,weinvestigatedthee.ectof2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine（MPC）polymeroncor-nealCtoxicityCandCcornealCdrugCpermeabilityCofCbenzalkoniumchloride（BAC）C.CWeCfoundCthatCtheCMPCCpolymerCattenuatedthedecreaseofcellviabilityinahumancornealepithelialcell-transformed（HCE-T）celllinestimulatedwith0.005-0.02％CBAC.CItCisCknownCthatCtheCcellCgrowth,CcellCadhesion,CandCtheCtolerationConCtheCcellCmembraneCareCrelatedCtoCtheCpreventiveCe.ectCofCHCE-TCviability.CTherefore,CweCinvestigatedCtheCrelationshipCbetweenCtheCMPCpolymerandthosefactors.TheMPCpolymerhadnoe.ectonthecellgrowthandadhesionintheHCE-TcellCline,CyetCitCwasCfoundCtoCenhanceCtheCtolerationConCtheCcellCmembrane,CasCitCshowedCtheCpreventiveCe.ectCforCcellstimulationofBACinrabbitredbloodcells.Inaddition,nodi.erencewasobservedinthecornealdrugperme-abilityofcommerciallyavailabletimololmaleateeyedropswithorwithoutMPCpolymer.TheseresultsshowthataCcombinationCofCBACCandCMPCCpolymerCmayCprovideCaCsafeCtherapyCforCpatientsCrequiringClong-termCeye-dropCadministration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（10）：1309.1314,C2020〕Keywords：MPCポリマー，ベンザルコニウム塩化物，角膜毒性，点眼液，チモロールマレイン酸塩．MPCCpoly-mer,benzalkoniumchloride,cornealtoxicity,eyedrops,timololmaleate.Cはじめに加物（保存剤）として使用されており，かつ薬物眼内移行性ベンザルコニウム塩化物（benzalkoniumchloride：BAC）の向上に寄与している．しかし，ドライアイ患者や長期の点は広い抗菌域を有していることから市販点眼液の約C7割に添眼や多剤点眼が必要な緑内障患者などでは，点状表層角膜症〔別刷請求先〕長井紀章：〒577-8502東大阪市小若江C3-4-1近畿大学薬学部製剤学研究室Reprintrequests：NoriakiNagai,Ph.D.,FacultyofPharmacy,KindaiUniversity,3-4-1Kowakae,Higashi-Osaka,Osaka577-8502,CJAPANCCH3CH3CH2CCH2CCOO－CH3COOCH2CH2OPOCH2CH2N＋CH3C4H9OCH3mn図1MPCポリマーの化学構造式といった細胞傷害性の眼局所副作用がみられる．このため，角膜傷害性の少ない新たな添加物として，塩化ポリドロニウムやSofZia（トラバタンズ点眼液で用いられる保存システム）といった細胞毒性の低い新規保存剤の開発，配合剤やC1回使い切りタイプの容器やCPFデラミ容器などが開発されている．筆者らもまた，BACにCD-マンニトールやセリシンといった添加物を配合することで，BACの細胞傷害性が軽減できることを報告してきた1,2）．このように，処方設計の変更により眼に優しい点眼製剤の開発は現在臨床で重要視されており，さらなる添加物候補の模索が続いている．MPCポリマー（図1）は日油株式会社により製造され，細胞を構成する細胞膜のホスファチジルコリンの極性基をもつ，2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチルメタクリレートとの共重合体である．吸保湿性にすぐれた生体親和性材料であり，すでに人工心臓，ステント，カテーテルなど臨床にて実用化されている安全性の面からも，保湿，皮膚保護，刺激緩和および肌荒れ改善への適用拡大が期待されている．また，MPCポリマーには三次元ヒト角膜モデルに対する細胞毒性軽減効果が認められることが報告されている3）．本研究では，これらCMPCポリマーの眼科領域での点眼用添加物としての応用化をめざし，BAC角膜傷害に対するCMPCポリマーの軽減効果およびそのメカニズムについて評価を行った．また，MPCポリマー併用がCBACの薬物眼内移行性に及ぼす影響についても検討した．CI対象および方法1.使用薬物および実験動物点眼用保存剤として多用されているCBACは関東化学から，市販チモロールマレイン酸点眼液C0.5％（0.005％BAC含有）は参天製薬から購入した．また，MPCポリマーは日油から譲渡されたものを用いた．培養細胞は理化学研究所より供与された不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T，RCBNo.1384）4,5）を用い，5.0％ウシ胎児血清を含むCDMEM/F12培地（GIBCO社製）にて培養した．日本白色種雄性ウサギ（2.5.3.0Ckg）は清水実験材料から購入し，近畿大学実験動物規定に従い実験を行った．2.薬物による細胞傷害性評価HCE-TをC96wellプレートにC100Cμl（1C×104個）ずつ播種し，37℃，5％CO2インキュベーター内でC24時間培養後，0，30，60およびC120秒間CMPCポリマー（0.1％またはC0.5％），BAC（0.005％またはC0.02％），およびその組み合わせにて処理し，PBSにてC2回洗浄を行った．その後，各CwellにC100Cμlの培地およびCCellCCountCReagentSF（ナカライテスク製）を加え，37℃，5％CO2インキュベーター内でC1時間処理後，マイクロプレートリーダー（BIO-RAD社製）にてC450Cnmの吸光度（Abs）を測定した．本研究では，薬剤処理後の細胞死亡率（％）を次式（1）により算出した．細胞死亡率（％）＝（Abs未処理.Abs薬剤処理）/Abs未処理×100（1）一般的に，点眼された薬物は涙液により希釈され，5分程度で涙点から鼻涙管を介し涙液とともに眼表面から排出される．これら背景から，BAC濃度は市販点眼液中で使用されるC0.005％およびC0.02％とし，処理時間は眼表面上での薬物滞留時間および希釈されていないCBAC濃度での処理といった点を考慮し，処理C120秒後までのCBACによるCHCE-T細胞傷害性とCMPCポリマー併用処理による保護効果を検討した．C3.MPCポリマーによる細胞増殖性評価HCE-T細胞をC96wellプレートにC100Cμl（0.5C×104個）ずつ播種し，37℃，5％CO2インキュベーター内でC24時間培養後，MPCポリマー含有CDMEM/F12培地C100Cμlにて処理を行った．その後24時間培養し，各wellにCellCCountCReagentSFを加え，37℃，5％CO2インキュベーター内で1時間処理を行い，マイクロプレートリーダーにてC450Cnmの吸光度（Abs）を測定することで細胞増殖性を調べた．細胞増殖率は次式（2）により算出した．細胞増殖率（％）＝AbsMPCポリマー処理C/Abs未処理×100（2）本研究では，MPCポリマーは終濃度がC0.01，0.1および0.5％になるように添加した．4.MPCポリマーによる細胞接着性評価HCE-T細胞をC96wellプレートにC75Cμl（0.5C×104個）ずつ播種し，終濃度がC0.01，0.1およびC0.5％になるようCPBSで希釈したCMPCポリマーC25Cμlを添加し，37℃，5％CO2インキュベーター内でC12時間培養後，各CwellにCCellCountReagentSFを加え，37℃，5％CO2インキュベーター内で1時間処理を行い，マイクロプレートリーダーにてC450Cnmの吸光度（Abs）を測定することで細胞接着性を調べた．細胞接着率は次式（3）により算出した．細胞接着率（％）＝AbsMPCポリマー処理C/Abs未処理×100（3）C5.BAC処理に伴うウサギ赤血球溶血率変化の測定ウサギ耳静脈より採血した血液1CmlとC100Cμlヘパリン（10mg/ml）を混和後，遠心分離（600g，37oC，5分）を行った．その後上清を捨て，沈殿物とCPBSがC1：3となるようにCPBSを加え，さらに遠心分離（400Cg，37oC，5分）を行い，沈殿物の回収を行った．これら洗浄操作をC2回繰り返したものを赤血球標品として実験に用いた．陽性対照とした完全溶血赤血球は，精製水C2Cmlに赤血球標品C40Cμlを添加することで作製した．実験は以下の方法にて行った．赤血球標品C40CμlをCMPCポリマー（0.1％またはC0.5％）およびCBAC含有または非含有の生理食塩水（BAC濃度，8.12Cμg/ml）2Cml中に加え，37oCにてC1時間インキュベートを行った．その後，遠心分離（460Cg，37oC，5分）にて上清を採取し，576Cnmにおける吸光度を測定することでCBAC刺激に伴う溶血率変化を示した．また，MPCポリマー前処理時には，赤血球標品をCMPCポリマー（0.1％またはC0.5％）含有または非含有の生理食塩水にてC30分間インキュベート後，生理食塩水にて洗浄を行い，上記に示した8.12Cμg/mlBACにより刺激を行った実験に用いた．処理後の溶血率（％）算出には次式（4）を用いた．溶血率（％）＝Abs試験液/Abs陽性対照×100（4）C6.Invivo薬物眼内移行性評価ペントバルビタールC15Cmg/kg腹腔投およびイソフルランにて吸入麻酔下，ファイコンチューブをつけた注射針（26G）を雄性日本白色種ウサギの角膜輪部から前房内に挿入し，イトーマイクロシリンジ（伊藤製作所）にて眼房水C5Cμlを採取した．その後，MPCポリマー含有，非含有CTM製剤をC50μl点眼し，一定時間ごとに眼房水C5Cμlを採取し，下記CHPLC法にて薬物量の測定を行った．試料C50Cμlに内標p-オキシ安息香酸エチル（4Cμg/ml,MeOHにて溶解）100Cμlを加え，移動相：リン酸緩衝液/メタノール/アセトニトリル（70/20/10v/v/v）を用い測定することでCTM濃度測定を行った．HPLCには，高速液体クロマトグラフィー装置CLabSolutions（島津製作所），およびCInertsilODS-3（2.1C×50Cmm，ジーエルサイエンス）を用い，カラム温度はC35℃とした．また，移動相の流速C0.20Cml/分，検出波長C294（nm），試料注入量C10Cμlとし，オートインジェクターCSIL-20ACを使用した．点眼された薬物は涙液により希釈され，その濃度はおよそ点眼液中のC10％程度となる．さらに眼表面の点眼成分は涙液とともに鼻涙管から排出される．これら生体での薬物挙動とCinvitro実験の結果を考慮し，invivo実験ではCMPCポリマー濃度C10％と設定した．C7.統.計.解.析得られたデータは平均値±標準誤差（SE）として表した．各々の実験値はCStudentのCt-testまたはCDunnettの多重比較検定にて解析した．本研究ではCp値がC0.05以下を有意差ありとした．CII結果1.MPCポリマー添加時におけるBAC角膜上皮細胞傷害性の変化まず，MPCポリマーの細胞傷害性を確認したところ，0.1％およびC0.5％MPCポリマー処理では傷害性は確認されず，処理後の細胞生存率も生理食塩水と同程度であった（図2a）．BAC単独処理では細胞傷害が認められ，0.005％BAC処理C120秒後におけるCHCE-T細胞生存率はC55.7％であり（図2b），0.02％BAC処理群では，生存率C0％であった（図2c）．一方，これらCBACにCMPCポリマーを併用処理することでCBACの角膜細胞傷害性が軽減され，MPCポリマー併用CBAC0.02％群のC120秒時における細胞生存率はC55.3％と非併用群に比べ有意に高値を示した（図2b,Cc）．また，市販TM点眼液をC120秒処理した群では細胞生存率はC49.1％であったが，MPCポリマーを併用することでC76.1％まで細胞傷害性の緩和がみられた（図2d）．C2.MPCポリマー処理時における角膜細胞増殖性および細胞接着性の変化細胞が傷害を受けた際の生存率を高める因子として細胞増殖性や細胞接着性の向上が知られている．本研究では，HCE-Tを用いCMPCポリマー自身における細胞増殖性および細胞接着性を測定した（図3）．まず，細胞増殖性を検討したところ，0.01.0.5％MPCポリマー処理群の増殖率はPBS処理時の増殖率と同程度であった（図3a）．さらに，細胞接着性についても検討したところ，増殖性と同様C0.01.0.5％MPCポリマーに細胞接着能の向上はみられなかった（図3b）．C3.CMPCポリマー処理時におけるBAC誘発ウサギ赤血球溶血率の変化図4はCBAC刺激に伴うウサギ赤血球溶血性の変化とCMPCab120120100100細胞生存率（%）8080＊60604040202003060901200306090120時間（sec）時間（sec）cd1201200.02%BAC100100細胞生存率（%）＊細胞生存率（%）80604080604020＊20003060901200TMTM＋MPC時間（sec）図2MPCポリマー（MPC）によるBAC細胞傷害軽減効果a：MPC処理がCHCE-Tに与える影響．Cb：MPC処理がC0.005％BAC傷害に及ぼす影響．Cc：MPC処理がC0.02％BAC傷害に及ぼす影響．Cd：MPC処理が市販CTM点眼液傷害に及ぼす影響．平均値C±標準誤差，n＝6-10.＊p＜0.05,vs.BAC.#p＜0.05,vs.Saline.Cポリマーによる膜保護効果を示す．BAC刺激により溶血が認められ，8Cμg/mlCBAC刺激による溶血率はC21.2％，10Cμg/CmlBAC刺激ではC98.0％であった（図4b）．一方，BACとMPCポリマーを併用処理することで，赤血球の溶血は軽減され，8Cμg/mlおよびC10Cμg/mlBACとC0.5％MPCポリマー併用処理時における溶血率はそれぞれC8.9％，46.3％であり（図4b），MPCポリマーによる膜保護効果は濃度依存的であった．さらに，これらCMPCポリマーのCBAC刺激による溶血抑制効果は，MPCポリマーをC30分間前処理した系においても認められた（図4a）．C4.MPCポリマー併用が市販TM点眼液の角膜透過性に与える影響BACは界面活性作用を有していることから，併用時には点眼液の薬物眼内移行性が高まることが知られている．本研究では，緑内障治療薬として多用されている市販CTM点眼液を対象に，MPCポリマー併用および非併用時におけるTMの眼内移行性をウサギにて検討した（図5）．市販CTM点眼液点眼C5分後以降から房水中にてCTMが検出され，眼内CTM濃度は点眼C60分後まで緩やかに上昇し，その後減少傾向が認められた．また，MPCポリマー併用時においても点眼C5分後以降でCTMが房水中に移行し，点眼C90分後までの房水中薬物挙動はCMPCポリマー非併用時と類似していた．CIII考按MPCポリマーのCBAC角膜毒性軽減機構について検討するうえで評価モデルの選択は重要である．筆者らはこれまで，各種緑内障治療薬によるCHCE-T傷害作用が，正常ヒト角膜上皮培養細胞への傷害作用に非常に類似し，さらに細胞増殖性，感受性にばらつきが少ないため，HCE-Tが正常ヒト角膜上皮細胞の代わりにCinvitro角膜傷害性評価に使用できることを報告してきた6）．そこで本研究ではまず，HCE-Tを用いCMPCポリマーのCBAC角膜毒性軽減機構について検討した．その結果，BACとCMPCポリマーを併用処理することでCBACの角膜細胞傷害性が濃度依存的に軽減された（図2）．小林-安藤らはウサギ角膜上皮を用い，MPCポリマーが塩化ポリヘキサニドに対する細胞毒性軽減効果を有することを示しており7），高田らは三次元培養ヒト角膜モデルにaa120120100100細胞増殖率（%）80溶血率（%）8060604040202000PBS0.010.10.581012MPC（％）BAC（mg/ml）bb120120100100細胞接着率（%）80溶血率（%）8060604040202000PBS0.050.10.5MPC（％）BAC（mg/ml）図3MPCポリマー（MPC）がHCE.Tの細胞増図4MPCポリマー（MPC）前処理（a）または併用処理殖（a）および接着（b）に与える影響（b）がBAC刺激による赤血球溶血性に与える影響平均値±標準誤差，n＝4.8C.C平均値±標準誤差，n＝4.＊p＜0C.05,vs.Saline.C50マーの細胞毒性軽減機構を検討した．角膜細胞の生存率には細胞増殖，細胞接着および膜安定性TM濃度（mM）の三つが主として関与しており，これらのうち一つまたは複数が高まった際にCinvitro系では細胞生存率が高まると考えC4030られる．本研究にてCMPCポリマー処理時における細胞増殖，C20細胞接着性を測定したところ，MPCポリマーの両機能に対C10する影響は認められなかった（図3）．このためCMPCポリマーの膜安定作用の有無について評価した．HCE-Tは刺激時C00102030405060708090にさまざまな防御機構が働き，MPCポリマーの膜のみに対時間（min）する影響を評価することはむずかしい．一方，赤血球は核を図5MPCポリマー（MPC）配合が市販TM点眼液の薬物眼内移行性に与える影響平均値±標準誤差，n＝3.て種々市販点眼液の細胞毒性をCMPCポリマーが緩和することを報告している3）．本結果はこれら過去の報告を支持するものであり，本結果を踏まえ，HCE-Tを用いてCMPCポリ持たないことから細胞分裂などを行わないのが特徴であり，薬剤自体の直接的な刺激性やそれに対する保護作用の評価が可能である8）．この赤血球モデルを用い，BAC刺激に対するCMPCポリマーの膜保護効果を評価したところ，MPCポリマー処理により赤血球の溶血が軽減され，その保護効果は濃度依存的であった（図4）．さらに，MPCポリマーを前処理した際にもCMPCポリマーの膜保護効果が認められた．MPCポリマーは生体膜の主要構成成分であるレシチンと類似した構成であり，細胞膜表面に薄い皮膜を形成することが知られている9）．これら結果および過去の知見から，MPCポリマーの膜保護効果は，BACが細胞表面を直接刺激するのを防ぐ，または膜の強度を高めることに起因するものと示唆された．BACには界面活性作用があることから，薬物の角膜透過性向上にも寄与している．このためCMPCポリマーがCBACの薬物眼内移行性に影響を与えては，点眼用添加物としての有用性は十分とはいえない．そこで次に，MPCポリマーおよびCBAC併用処理時における薬物眼内移行性を評価した（図5）．薬効発現において薬物眼内移行性が必須な市販緑内障治療薬CTM点眼液を対象薬物とし，点眼後の眼房水中薬物挙動をウサギにて測定したところ，MPCポリマー併用，非併用にかかわらず，点眼C5分以降でCTMが房水中に移行し，両群において点眼C90分後までの房水中薬物挙動は類似していた．本結果は，MPCポリマーの膜表面への付着は薬物の膜透過性に影響を及ぼすほどのものではなく，MPCポリマー併用はCBACの薬物角膜透過性に影響しないことを示唆した．以上，MPCポリマーはCBACの薬物角膜透過性促進効果に影響せず，副作用であるCBAC細胞毒性を軽減する可能性があることを示した．今後，MPCポリマーとCBAC抗菌作用の関係についても検討を進めていく予定である．利益相反：長井紀章（カテゴリーF，クラスCIII：日油株式会社）原田英治，櫻井俊輔（カテゴリーE）大竹裕子，南実沙，山口瑞希，山崎由夏（なし）文献1）NagaiN,YoshiokaC,TaninoTetal：DecreaseincornealdamageCdueCtoCbenzalkoniumCchlorideCbyCtheCadditionCofCmannitolCintoCtimololCmaleateCeyeCdrops.CJCOleoCSciC64：C743-750,C20152）NagaiCN,CItoCY,COkamotoCNCetal：DecreaseCinCcornealCdamageCdueCtoCbenzalkoniumCchlorideCbyCtheCa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ドルゾラミド・チモロール配合点眼液とブリンゾラミド・チモロール配合点眼液の切り替え効果

admin — Mon, 29 Jun 2015 15:25:15 +0000

《原著》あたらしい眼科32（6）：883.888，2015cドルゾラミド・チモロール配合点眼液とブリンゾラミド・チモロール配合点眼液の切り替え効果永山幹夫＊1永山順子＊1本池庸一＊1馬場哲也＊2＊1永山眼科クリニック＊2白井病院EffectsofSwitchingofBrinzolamide/TimololFixedCombinationsversusDorzolamide/TimololFixedCombinationsMikioNagayama1）,JunkoNagayama1）,YoichiMotoike1）andTetsuyaBaba2）1）NagayamaEyeClinic,2）ShiraiEyeHospital目的：ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（以下，コソプト）をブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（以下，アゾルガ）に変更した際の眼圧変化と患者評価について検討する．対象および方法：コソプト点眼を2カ月以上継続している緑内障および高眼圧症患者48例48眼を対象とした．アゾルガに切り替え2カ月後，再度コソプトに切り替え2カ月経過をみた．切り替え後2週間の時点で患者アンケートを行い，点眼による刺激感，異物感，充血の自覚スコア，およびどちらがより好ましいかとその理由を調査した．結果：眼圧はベースライン15.8±2.8mmHg，アゾルガ切り替え2カ月後15.8±2.9mmHg，コソプト再開2カ月後15.7±3.3mmHgで，すべての時点で差はなかった．自覚スコアの平均値はアゾルガが刺激感0.15，異物感0.30，充血0.20，コソプトではそれぞれ0.75，0.10，0.25であり，コソプトの刺激感が有意に高かった（p＜0.01）．「どちらがより好ましいか」に対する回答はアゾルガ切り替え時点では「アゾルガがよい」が14例29.1％，「コソプトがよい」が13例27.1％，「どちらでもよい」が21例43.8％であったのに対し，コソプト再開時点（アゾルガ切り替え2カ月後）ではそれぞれ5例10.4％，28例58.3％，15例31.3％で，おもに霧視・粘稠感がない点，点眼操作がしやすい点から「コソプトがよい」とするものが有意に増加した（p＜0.01）．結論：アゾルガとコソプトの眼圧下降効果は同等であった．コソプトはアゾルガより刺激感が強く，アゾルガの使用感に対する不満は点眼期間が長くなると強くなった．Purpose：Toexaminethechangesinintraocularpressure（IOP）andpatientself-assessmentaftertheswitchfromdorzolamide/timololfixedcombination（DTFC）tobrinzolamide/timololfixedcombination（BTFC）.SubjectsandMethods：Thisstudyinvolved48eyesof48patientswithglaucomatouseyesandocularhypertensionwhocontinuouslyunderwentDTFCtreatmentfor2monthsormore.TheirtreatmentwasthenswitchedfromDTFCtoBTFC.AfterBTFCwasinstilledfor2months,itwasswitchedagaintoDTFC,andthepatientswerethenfollowedupfor2months.Twoweeksaftereachswitch,thepatientswereaskedtocompleteaquestionnairetoobtainsubjectivescoresforirritation,foreignbodysensation,andhyperemiapostinstillation,aswellastoanswerthequestion“Whicheyedropwasmorepreferable?”andexplaintheirreasonsforthepreference.Results：MeanIOPwas15.8±2.8mmHgatbaseline,15.8±2.9mmHgat2monthsafterswitchingtoBTFC,and15.7±3.3mmHgat2monthsafterresuminginstillationofDTFC；nodifferencewasobservedatallmeasurementtime-points.ThemeansubjectivescoreswithBTFCwere0.15forirritation,0.30forforeignbodysensation,and0.20forhyperemia,whereasthosewithDTFCwere0.75,0.10,and0.25,respectively.ThescoreforirritationpostinstillationofDTFCwassignificantlyhigherthanthatofBTFC（p＜0.01）.Asfortheresponsestothequestion“Whicheyedropismorepreferable?”,postswitchingtoBTFC,14patients（29.1％）preferredBTFC,13patients（27.1％）preferredDTFC,and21patients（43.8％）reportednopreferencebetweenthetwoeyedrops.AfterresuminginstillationofDTFC（at2-monthspostswitchingtoBTFC）,5patients（10.4％）preferredBTFC,28patients（58.3％）preferredDTFC,and15patients（31.3％）reportednopreference.ThenumberofpatientswhopreferredDTFCsignificantlyincreasedprimarilyduetoitnotcausingblurredvision/sensationofviscousfluidanditseaseofinstillation（p＜0.01）.Conclusions：BTFCandDTFCwerecomparableintheireffectonthereductionofIOP.AlthoughDTFC〔別刷請求先〕永山幹夫：〒714-0086岡山県笠岡市五番町3-2永山眼科クリニックReprintrequests：MikioNagayama,M.D.,NagayamaEyeClinic,3-2Goban-cho,Kasaoka-shi,Okayama,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（119）883causedmoresevereirritationthanBTFC,ittendedtobepreferredforcontinuoususeduetoeaseofinstillation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（6）：883.888,2015〕Keywords：緑内障，配合点眼液，ブリンゾラミド，ドルゾラミド，チモロールマレイン酸塩．glaucoma,fixedcombination,brinzolamide,dorzolamide,timolol.はじめに緑内障患者の多くは年余にわたる点眼治療の継続が必要であり，そのうちの少なくとも半数は複数剤の点眼が必要となる1）．その場合，それぞれの投与間隔を一定時間空ける必要があること，決められた投与の時間，回数を守ること，多くの点眼瓶を管理しなければならないことなどの問題が生じるため，治療のアドヒアランスが単剤投与に比べ大きく低下することが知られている2）．近年相次いで国内での発売が開始された配合点眼薬は，点眼回数を減少させることでアドヒアランス向上とともに，治療効果や患者のQOL（qualityoflife）を改善させることが期待される．プロスタグランジン製剤とb遮断薬の配合点眼液は日本ではすでに2010年に発売され，臨床の場での使用経験が蓄積されてきている．炭酸脱水酵素阻害薬とb遮断薬の配合点眼液については，2010年6月にドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（コソプトR配合点眼液，以下，コソプト）が発売された．さらに2013年11月にブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（アゾルガR配合懸濁性点眼液，以下，アゾルガ）が新たに発売となった．両薬剤は海外での報告と同様に日本人に対しても，チモロール単剤療法よりも眼圧下降効果が強く3），単剤併用と同様の効果があり4,5），長期治療にも有効である6,7）ことが報告されている．本研究ではこれら2剤の眼圧下降作用，副作用の違いが日本人において実際にどうであるか，臨床の場で比較検証する2M以上2M2Mベースラインコソプトアゾルガコソプト眼圧測定第1回アンケート第2回アンケート図1プロトコール継続しているコソプトはウォッシュアウト期間を設けずに直接アゾルガに切り替えた（ベースライン）．その後アゾルガを2カ月継続した後，再度コソプトに切り替え，2カ月間経過観察を行った．眼圧値はベースライン時，アゾルガ切り替え後2カ月，コソプト再開後2カ月で比較した．884あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015目的で，コソプトからアゾルガへ切り替えを行い，眼圧と被検者の点眼時の自覚症状の変化を調査した．なお，いわゆる「切り替え効果」の影響を避けるため，アゾルガ切り替え後に再度コソプトへの切り替えを行い，クロスオーバー試験に近い形で経過をみるデザインとした．I対象および方法対象は当院で加療中の成人開放隅角緑内障および高眼圧症で，コソプトを2カ月以上継続投与されている患者のうち，以下の条件を満たすものである．内眼手術後4カ月以内でないこと，活動性のぶどう膜炎を有さないこと，ステロイド点眼を使用していないこと．b遮断薬および炭酸脱水酵素阻害薬投与の禁忌事項に該当しないこと．重篤な腎障害を有さないこと．妊娠中および授乳中でないこと．被検者には研究の目的，内容について書面を用いて説明を行い，同意を得られたもののみをエントリーした．継続しているコソプトはウォッシュアウト期間を設けずにアゾルガに切り替え，この時点をベースラインとした．なお，切り替えの際には全例に処方前に点眼方法の注意として点眼瓶の底を押さえて滴下すること，点眼後に数分間涙.部を圧迫し眼瞼に付着した点眼液をウエットティッシュで拭くこと，点眼後数分間霧視を生じることを説明した．その後アゾルガを2カ月継続した後，再度コソプトに切り替え，2カ自覚症状について伺います（│をつけて下さい）項目症状の程度白目の部分が赤い（充血）目がゴロゴロして異物感がある点眼時しみる全くない全くない全くない我慢できないくらい赤い最高にゴロゴロしている最高に痛い図2自覚症状のアンケート充血，異物感，刺激感の3点について「全くない」を0，「非常に強い」を4として自覚がどのくらいの数値になるか被検者が直線上にマークを記入する方法でカウントした．（120）月間経過観察を行った．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計で2回連続測定し，その平均値を用いた．眼圧値はベースライン時，アゾルガ切り替え後2カ月，コソプト再開後2カ月で比較した（図1）．また，それぞれの薬剤への切り替え後2週間の時点で使用感について患者アンケートを行った（図2）．内容は「点眼による刺激感，異物感，充血の自覚のスコア」と「どちらがより好ましいと感じるか」と「好ましいと思った理由」である．自覚スコアについては「まったくない」を0，「非常に強い」を4として被検者の自覚がどのくらいの数値になるか直線上にマークして記入する方法でカウントした．理由については自由回答形式で複数回答可とした．アンケートの被検者への聞き取りはコメディカルが行った．併用眼圧下降薬については調査期間中変更しないこととした．両眼が対象となる条件を満たす症例についてはベースライン時の眼圧値のより高い1眼を選択し，両眼の眼圧値が同一の場合には右眼を選択した．55例55眼が試験にエントリーされ，経過中7例が脱落した．最終的に解析の対象となったのは48例48眼．内訳は男性28例，女性20例，年齢は31.88歳（70.0±12.5歳）であった．脱落した内容はアゾルガ切り替えの際に生じた副作用が原因のものが4例，コソプト再開時の副作用が原因のものが1例，併用薬のアレルギーによるものが2例であった．対象の緑内障病型の内訳は原発開放隅角緑内障36例，正常眼圧緑内障6例，落屑緑内障5例，高眼圧症1例であった．II結果眼圧はベースライン15.8±2.8mmHg，アゾルガ切り替え2カ月後15.8±2.9mmHg，コソプト再開2カ月後15.7±p＜0.010.200.300.150.250.100.750.000.100.200.300.400.500.600.700.80充血異物感刺激感■：アゾルガ：コソプトNSNS3.3mmHgですべての時点で差はなかった（対応のあるt検定）（図3）．アンケートによる自覚スコアの平均値はアゾルガが刺激感0.15，異物感0.30，充血0.20，コソプトではそれぞれ0.75，0.10，0.25であり，コソプトの刺激感が有意に高かった（Wilcoxonの符号付き順位和検定p＜0.01）（図4）．「どちらがより好ましいか」に対する回答はアゾルガ切り替え時点では「アゾルガがよい」が14例29.1％，「コソプトがよい」が13例27.1％，「どちらでもよい」が21例43.8％であったのに対し，コソプト再開時点ではそれぞれ5例10.4％，28例58.3％，15例31.3％とコソプトをよいとするものが増加していた（c2検定p＜0.01）（図5）．その理由としては，アゾルガがよいと答えたものでは「しNS0510152025ベースライン1M（アゾルガ）2M（アゾルガ）1M（コソプト）2M（コソプト）NS眼圧（mmHg）図3眼圧経過ベースライン15.8±2.8mmHg，アゾルガ切り替え2カ月後15.8±2.9mmHg，コソプト再開2カ月後15.7±3.3mmHgですべての時点で差はなかった（対応のあるt検定）．どちらでもアゾルガがどちらでもアゾルガが28％30％42％よいよい10％56％34％よいよいコソプトがコソプトがよいよい第1回アンケート第2回アンケート図5アンケート結果1「どちらがより好ましいと感じるか」アゾルガ切り替え時（第1回アンケート）では「アゾルガがよ図4自覚スコアい」が14例，「コソプトがよい」が13例，「どちらでもよい」充血，異物感は両者で差はなかった．コソプトは刺激感がアゾが21例であったのに対し，コソプト再開時（第2回アンケールガよりも有意に高かった（Wilcoxonの符号付き順位和検定ト）ではそれぞれ5例，28例，15例とコソプトをよいとするp＜0.01）．ものが有意に増加していた（c2検定p＜0.01）．（121）あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015885アゾルガがよい理由（n＝5）さし心地がよい，14しみない点眼液が出やすい0246人数（名）コソプトがよい理由（n＝28）粘稠感がない霧視がない眼瞼が白くならない点眼液が出やすい振る必要がない刺激感がない異物感がない人数（名）図6アンケート結果2「好ましいと思った理由」（第2回アンケート結果，複数回答あり）「アゾルガをよい」としたものの理由では「しみないから」がもっとも多かった．「コソプトをよい」としたものの理由では「粘稠感がないから」「霧視が少ないから」「眼瞼が白くならないから」などアゾルガが懸濁液であることからくると思われる問題を不満としたものが多かった．また，「振らなくてよいから」といった点眼のしやすさについての理由も多くみられた．みないから」がもっとも多かった．一方コソプトがよいと答えたものでは，「粘稠感がないから」が14例，「霧視が少ないから」が8例，「眼瞼が白くならないから」が5例で，アゾルガが懸濁液であることからくる問題を不満としたものが多かった．また，「振らなくてよいから」といった点眼のしやすさについての理由もみられた（図6）．III考按海外の研究でアゾルガの眼圧下降はコソプトと比較して非劣性であることがすでに報告されている8,9）．しかし，海外で用いられるコソプトに含有されるドルゾラミドの濃度は2％であり，わが国で使用されているコソプトに含有される1％ドルゾラミドと同一ではないため，眼圧下降効果も異なっている可能性がある．今回の試験では，全期間を通じて眼圧の有意な変化はみられず，わが国でもアゾルガはコソプトと同等の眼圧下降効果を有しているものと考えられた．ただし，今回の対象はベースライン時の平均眼圧が15.8mmHgとやや低く，切り替えによる効果の差が出にくい状態であったと思われる．また，今回は点眼から眼圧測定までの時間は症例によって統一されていなかった．効果の差をより詳細にみるためには点眼時間を一定にして眼圧の日内変動を計測するプロトコールでの試験を行うことがより望ましいと思われ886あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015113578140246810121416る．点眼の使用感についての過去の報告ではコソプトは刺激感が問題となるとされている9.11）．今回の試験でも，やはりコソプトは点眼時の「刺激感」のスコアがアゾルガよりも有意に高い結果となった．これはコソプトのpHは5.5.5.812）と涙液よりもやや酸性であるが，アゾルガのpHは6.7.7.713）と中性寄りであるためであると思われる．一方，アゾルガは点眼時の霧視が問題になるとされている10,11）．今回，直接の評価項目に「霧視」がなかったが，自由回答形式で「コソプトをよい」とした理由に「霧視がないこと」をあげているものが多くみられた．「どちらがより好ましいか」に対する回答については，興味深いことにアゾルガに切り替えた時点でのアンケートで「アゾルガが好ましい」と答えた14例のうち，2カ月点眼を継続した時点でも「アゾルガが好ましい」と答えたものはわずか1例に減少した．それに対して最初のアンケートで「コソプトが好ましい」と答えた13例は2カ月後も全例が同様に「コソプトが好ましい」と答えていた．過去の報告をみるとVoldら14），Rossiら15）はさし心地に対する患者評価をスコア化し比較した結果，アゾルガの満足度が有意に高かったとしている．しかし，これらの報告では評価の対象項目に「霧視」が含まれておらず，アゾルガの副作用に対する評価が十分でない可能性がある．Lanzlら16）はコソプトからアゾルガに切り替えた2,937名のうち「アゾルガがよい」としたものは82％，「コソプトがよい」としたものは8.8％であったと報告している．この報告では切り替え理由の過半数が「コソプトに対するintoleranceのため」であった．今回の検討での対象はコソプト点眼を2カ月以上継続可能であった症例に限定されていた．そのため，もともとコソプトの刺激感に耐えられなかった症例は含まれておらず，Lanzlらの報告とは対象となった症例の背景に違いがあると考えられる．またMundorfら11），およびAnaら17）は2日間両者を比較し，刺激感が少ないことからアゾルガがより好まれたと報告している．筆者らの報告はアゾルガ点眼を2カ月間継続した後に最終調査を行っており，観察期間が異なっている．以上，多くの報告でアゾルガがより好まれるとされており，今回とは食い違う結果となっている．この理由については第1に，上記のようなスタディデザインの違いがあげられる．第2に，過去の報告の対象にはアジア人種はほとんど含まれていないが，点眼に対する感受性は人種間で異なるため，これが結果の差に関与している可能性がある．第3に，アゾルガの点眼瓶はコソプトに比べてやや堅く，アゾルガは点眼液の粘稠性が高いため，滴下に若干力を要する．「コソプトを好ましい」とした理由に点眼操作のしやすさについてのコメントも多くみられたことから，点眼瓶の違いも結果に影響した可能性がある．（122）アゾルガの評価が2カ月間で大きく変化した理由として，点眼開始当初はいわゆる切り替え効果で患者本人のモチベーションが高く，霧視がそれほど問題とされなかった可能性があげられる．コソプトの刺激感は点眼を継続することにより慣れ，あまり問題とならなくなるといわれている18）がアゾルガの粘稠性，霧視の自覚は軽減せず，長期的には逆により意識されるようになる印象を受けた．実際に，切り替えてから4.26週までの期間で調査を行った報告では両者の使用感に差はなかった10）とされている．ブリンゾラミド点眼後の霧視の副作用については閉瞼のうえ涙.部の圧迫を行うこと，ウエットティッシュによる眼瞼の拭き取りを行うことによって軽減されることが報告されている19）．今回試験開始の際に全例に書面を渡したうえ，アゾルガ点眼後に生じる霧視と眼瞼が白くなる点について説明を行い，涙.部圧迫，拭き取りについて十分に指導を行った．にもかかわらず2カ月後には多くの症例で霧視に対する不満が生じていた．このなかには指導内容を忘れているケースもあり，自覚症状，不満の聞き取りとともに定期的に点眼指導を行ったほうがよいと思われた．今回の検討で，コソプト点眼を継続している症例に対してアゾルガへの切り替えを行った場合，長期の使用感において不満が生じる可能性があることがわかった．ただし，コソプトの刺激感が気になるという症例にアゾルガが明確に支持されたケースも存在した．自覚症状については個人による感受性の違いが大きく関与するため，各薬剤処方の前に副作用の可能性について説明を十分行い，患者の希望と薬剤の特性を考慮したうえで選択を行うのがよいと思われる．本稿の要旨は第25回日本緑内障学会にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal：Theocularhypertensiontreatmentstudy：arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：701-713,20022）DjafariF,LeskMR,Harasymowycz,PJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,20093）YoshikawaK,KozakiJ,MaedaH：Efficacyandsafetyofbrinzolamide/timololfixedcombinationcomparedwithtimololinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：389-399,20144）NagayamaM,NakajimaT,OnoJ：Safetyandefficacyof（123）afixedversusunfixedbrinzolamide/timololcombinationinJ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ラタノプロスト・チモロール配合点眼液からトラボプロスト・チモロール配合点眼液への切り替え効果

admin — Sun, 29 Jun 2014 15:33:06 +0000

《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：913.916，2014cラタノプロスト・チモロール配合点眼液からトラボプロスト・チモロール配合点眼液への切り替え効果永山幹夫永山順子永山眼科クリニックEffectsofSwitchingfromLatanoprost/TimololFixedCombinationtoTravoprost/TimololFixedCombinationMikioNagayamaandJunkoNagayamaNagayamaEyeClinic目的：ラタノプロスト・チモロール配合点眼液（LTFC）をトラボプロスト・チモロール配合点眼液（TTFC）に変更した際の眼圧下降効果と患者評価について検討した．対象および方法：LTFCを投与中の（広義）原発開放隅角緑内障患者34名34眼を対象とした．TTFCに変更し，切り替え前，4週後，8週後の平均眼圧を比較した（t検定）．対象を点眼後から眼圧測定までの時間が15時間未満の群と15時間以上の群で分けた場合についても調べた．さらに患者アンケートを行い，どちらの使用感がより好ましいかを調査した．結果：2名が副作用で脱落した．眼圧は切り替え前，4週，8週の時点でそれぞれ15.9±3.0mmHg，15.6±2.6mmHg，15.2±3.5mmHgで8週の時点で有意に下降した．点眼後測定まで15時間未満の群では同様の時点で16.4±1.8mmHg，16.1±1.9mmHg，15.9±3.1mmHg，15時間以上の群では15.3±4.1mmHg，15.0±3.3mmHg，14.3±3.8mmHgであり，15時間以上の群では8週の時点で有意に下降していた．患者評価ではどちらでもよいが20名（63％），TTFCを好ましいが9名（28％），LTFCを好ましいが3名（9％）であった．結論：TTFCは点眼後眼圧測定までの時間が長い場合，LTFCに勝る眼圧下降効果を有する可能性がある．また使用感でもより好まれる傾向がある．Purpose：Toevaluateeffectsonintraocularpressure（IOP）andpatientimpressionsafterswitchingfromlatanoprost/timololfixedcombination（LTFC）totravoprost/timololfixedcombination（TTFC）.SubjectsandMethods：In34primaryopen-angleglaucomapatientswhoweretreatedwithLTFCformorethan2months,medicationwaschangedtoTTFCandmeanIOPwascomparedattimeofchangeandat4and8weeksafterthechange（t-test）.Thesubjectsweredividedinto2subgroupsaccordingtowhethertheintervalfrominstillationuntilmeasurementwasmoreorlessthan15hours.Wesurveyedthepatientsandinvestigatedwhichregimenwaspreferred,basedonusability.Results：Twosubjectswereexcludedduetosideeffects.IOPwas15.9±3.0mmHgattimeofchange,15.6±2.6mmHgat4weeks,and15.2±3.5mmHgat8weeks.RespectiveIOPsinthesubgroupwithinterval＜15hourswere16.4±1.8mmHg,16.1±1.9mmHgand15.9±3.1mmHg.CorrespondingIOPsofthesubgroup≧15hourswere15.3±4.1mmHg,15.0±3.3mmHgand14.3±3.8mmHg,showingsignificantdecreaseat8weeks.Astopatientevaluations,responseratesfor“eitherregimenisok”,“TTFCispreferable”and“LTFCispreferable”were20persons（63％）,9persons（28％）and3persons（9％）respectively.Conclusion：TTFCmayhavelonger-lastingresidualeffectsthanLTFC.TTFCtendedtobepreferredforsuperiorusability.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：913.916,2014〕Keywords：緑内障，配合点眼液，ラタノプロスト，トラボプロスト，チモロールマレイン酸塩．glaucoma,fixedcombination,latanoprost,travoprost,timolol.〔別刷請求先〕永山幹夫：〒714-0086岡山県笠岡市五番町3-2永山眼科クリニックReprintrequests：MikioNagayama,NagayamaEyeClinic,3-2Goban-cho,Kasaoka-shi,Okayama714-0086,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（139）913はじめに点眼治療における患者のアドヒアランスは医師が期待しているよりも実際はかなり低いことが報告されている．Djafariらは緑内障治療に用いられる点眼薬が1剤から2剤に変更した場合，アドヒアランス不良となる患者の割合が19％から39％へと増加したことを報告した1）．またRobinらは同様に点眼薬が1剤から2剤に増加するとアドヒアランス不良の症例が3.3％から36.7％へ大きく増加したことを報告した2）．点眼薬の本数や点眼回数を増加させることは患者の治療に対するアドヒアランスへの大きなリスクとなる．一方で緑内障治療を開始した患者の50.75％は単剤治療では不十分となり，複数剤の点眼が必要になるといわれている3）．そのため緑内障治療において眼圧を十分に低下させる目的を達成するために，治療におけるアドヒアランスをいかに高めるかが大きな問題となる．2010年から日本でも使用可能となった配合点眼液は，点眼回数を増加させることなく眼圧下降効果を高めることが可能となることから，アドヒアランスを向上させることが期待され，わが国でも急速に普及しつつある．それに伴ってプロスタグランジン薬（PG）とb遮断薬の併用療法において配合剤を用いる場合，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（LTFC）とトラボプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（TTFC）のどちらを選択すればよいか，臨床の場で選択に迷う機会も増加している．本論文では両者の違いを明確にする目的でLTFC点眼からTTFC点眼への切り替え試験を行い，眼圧の変化をみた．さらに患者アンケートを用いてそれぞれの点眼の使用感について，どちらがより好まれるかを調査した．I対象および方法当院で通院加療中の成人広義原発開放隅角緑内障患者でLTFC点眼を2カ月以上継続している者を対象とした．両眼に投与を行う場合はベースライン時の眼圧がより高い片眼を，左右の眼圧が同一の場合は右眼を選択した．すべての被検者に本研究の目的，意義，方法についての説明を行い，了解を得たのは34名であった．試験を開始した34名のうち，1名がTTFCへの切り替え後2週で接触性皮膚炎を生じたため中止となった．また1名が切り替え後2週で充血の訴えがあったため中止となった．そのため8週間TTFC点眼を継続し，最終的に解析が行われたのは32名32眼となった．解析が行われた対象の内訳は男性20名，女性12名，年齢は45.90歳（平均年齢64.7±12.0歳）であった．TTFCへの切り替え以前のLTFC点眼中に眼圧を1週間以上間隔を開けて2回測定し，これをベースライン眼圧とした．LTFC点眼を中止，TTFC点眼に切り替えた後ウォッシュアウト期間を設けず，眼圧を4週後，8週後に測定した．眼圧測定914あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014はGoldmann圧平式眼圧計を用いた．ベースライン時点での点眼測定の時刻を確認し，被検者に以後の点眼時間，来院時間をできるだけ変えないよう依頼した．さらに点眼後時間が長期に経過した時点で両者の効果がどうなるかを調べた．PGは点眼12時間後に効果がpeakになり24時間後でtroughとなるとされている4）．Peakとなる点眼後12時間の時点よりもある程度時間が経過した時点として今回は15時間を基準として，対象を点眼から眼圧測定までの時間間隔が15時間未満の群（15時間未満群）と15時間以上の群（15時間以上群）の2つのサブグループに分類し，それぞれの眼圧経過を解析した．統計的解析には対応のあるt検定を用いた．また8週目の時点で被検者自身にアンケート形式で「総合的にどちらの点眼薬がより好ましいか」について尋ねた．回答は「デュオトラバがよい」，「ザラカムがよい」，「どちらでもよい」の3つの項目から1つのみをチェックして選択させる形式とした．また「その理由」についても自由回答書式で尋ねた．II結果眼圧はベースライン，4週，8週の時点でそれぞれ15.9±3.0mmHg（平均眼圧±標準偏差），15.6±2.6mmHg，15.2±3.5mmHgであった（図1）．8週の時点でのみベースラインに比べて有意な下降を認めた（p＜0.05）．点眼から眼圧測定までの経過時間によってサブグループに分けて検討した結果は，15時間未満群（n＝14）ではベースライン，4週，8週の時点でそれぞれ16.4±1.8mmHg，16.1±1.9mmHg，15.9±3.1mmHg，15時間以上群（n＝18）では15.3±4.1mmHg，15.0±3.3mmHg，14.3±3.8mmHgであり，15時間以上群で8週の時点で有意に下降していた（p＜0.05）（図2）．患者評価アンケートでは「TTFCをより好ましい」とした者が9名（28％），「LTFCをより好ましいとした者」が3名（9％）「どちらでもよい」とした者が20名（63％）であった（図3）．(，)評価の理由として「TTFCを好ましい」としたもののうち7名（78％）が「TTFCのほうが刺激感が少ないこと」をあげていた．一方，「LTFCを好ましい」としたもののうち2名（67％）が「充血が少ないこと」をあげていた．III考按今回の検討ではTTFCへの切り替え後，8週の時点においてLTFCを点眼していた時点（ベースライン時）の眼圧よりも平均眼圧の差で0.71mmHgの有意な下降が認められた．点眼後から眼圧測定までの経過時間の差によるサブグループに分けた検討においては，15時間未満群では眼圧はベースライン時と比べて有意な下降を得られなかったのに対して，15時間以上群では8週目にベースライン時と比べて有意な（140）20８週後＊＊ｐ＜0.05201919181817171616＊ｐ＜0.0515時間未満群15時間以上群＊眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）1515141413131212111110切り替え前４週後10切り替え前４週後８週後経過期間経過期間図1眼圧値の変化（全症例）図2眼圧値の変化（点眼後測定までの時間別）デュオトラバRがよい28％9％63％どちらでもしみないから7名患者に対してLTFC点眼時をベースラインとしてTTFCも調子がよい1名ザラカムはかすむ1名しくはGanfortR（ビマトプラスト・チモロールマレイン酸配合点眼液）へのクロスオーバー切り替え比較試験を行った7）．ザラカムRがよい平均眼圧はベースラインの16.5mmHgから有意に低下し充血が少ない2名しみるが楽1名TTFCでは15.4mmHg，GanfortRで14.7mmHgとなったとしている．一方でRigolletらはLTFC，TTFC，GanfortR図3患者アンケート結果：「どちらがより好ましいか？」下降を認めた．しかもその差は平均1.05mmHgと全症例での差に比べてやや大きくなっていた．したがって今回の結果は，点眼後長時間経過した群において，TTFCがLTFCよりも眼圧下降作用が強力であったために，全体でも有意な差を生じたものと考えられる．切り替え後4週では有意差がなく8週後で認められた理由については，今回の試験では両者の眼圧下降作用の差がそれほど大きなものではなかったこと，LTFCからの切り替えにウォッシュアウト期間を設けていなかったため，4週の時点では若干ではあるがLTFCの影響が残存していた可能性があることがあげられる．また推測であるが点眼変更後の薬剤の使用に被検者が慣れ，薬剤が安定して作用を発揮するまでに時間を要することも影響しているのではないかと思われる．TTFCとLTFCとの効果の比較についてはすでに両点眼薬が長期に使用されている海外を中心に報告が散見される．Topouzisらは原発開放隅角緑内障と高眼圧症408例に対して12カ月観察を行い，TTFCはLTFCより平均0.3.1.0mmHg低い値を示し，TTFCが点眼後24時間前後での眼圧下降作用がLTFCより勝っているとしている5）．Denisらは原発開放隅角緑内障と高眼圧症316例について後ろ向き横断的研究を行い，TTFCを点眼している群がLTFCを点眼している群よりも眼圧が1.9mmHg低値であったと報告している6）．またDenisらもTopuzisらと同様に点眼後24時間以上経過した時点での眼圧下降効果はTTFCのほうが強力であると述べている．Marcoらは2010年に89例のOAG（141）の眼圧下降効果を12カ月観察した結果，ベースラインからの下降値はそれぞれ.9.02mmHg，.6.61mmHg，.8.56mmHgであり，TTFCよりもLTFC，GanfortRのほうが効果が強かったと述べている8）．日本人に対するLTFCからTTFCへの切り替え比較試験では添田らが12例23眼に対して6カ月間比較試験を行い，眼圧が14.9±3.6mmHgから12.3±1.8mmHgと有意に減少し，角膜上皮障害の改善をみたと報告している9）．また林らは21例41眼に対して3カ月比較を行い，眼圧が16.2±4.8mmHgから14.0±3.4mmHgと有意に下降し，点眼の際に生じる自覚症状も改善したと述べている10）．海外から，トラボプロストはラタノプロストと比較してpeak後の効果の持続時間が長いとの報告があり11,12），チモロールマレイン酸との配合点眼液においても，その影響は同様にみられるようである5,6,13）．Rigolletらの報告は点眼後10時間前後のpeakの時点で眼圧測定を行うような試験デザインであったため，LTFCの眼圧下降が大きくなった可能性があるのではないかと思われる8）．わが国での報告では両点眼液について効果持続に関する検証はなされていないが，今回の結果から，海外の報告と同様にTTFCがLTFCよりも長時間眼圧下降作用が持続することが日本人においてもいえ，そのことが結果に影響したのではないかと考える．今回8週後の平均眼圧値の差は全体では0.71mmHgと比較的小さい値であり，点眼が変更されることによって被検者のモチベーションが上がるために生じる，いわゆる切り替え効果の影響は無視できないものと思われる．したがって，今回の試験のみでLTFCよりもTTFCの眼圧下降が勝っていると結論づけるのは早計であり，今後クロスオーバー試験をあたらしい眼科Vol.31，No.6，2014915取り入れたデザインでのさらに長期間に及ぶ多数例の検討が必要であると考える．また，点眼から測定までの時間の検討も後ろ向きに行われたものであり，より高いエビデンスを有する結果を得るためには前向き試験による検討が必要である．TTFCの副作用として点眼アレルギーと思われる症例を1例経験した．この症例はLTFCを使用していた際は接触性皮膚炎の発症は認められておらず副作用発現後再度LTFC点眼を行ったところ発症が認められなかったことからトラボプロスト，もしくは添加物に対するアレルギーが原因であったと思われる．最初にPG単剤の治療を行っている際に効果不十分と考えた場合，可能であれば他のPG剤へのスイッチングを行って作用とともにアレルギーなどの副作用の有無を確認しておくことがPG単剤から配合剤に変更する際にも副作用発現の問題を減らすことができる点で安全と考えられる．アンケートによる点眼の患者評価ではどちらでもよいが63％で最も多かった．理由をみると「使用感にかかわらずより効果の高いほうを使用したい」との本来の目的を重視した意見が多く，過半数の患者では使用感は選択の決定的な要素とはなっていなかった．一方TTFCを好ましいとした者も3割弱存在していた．その多くはLTFCの刺激感がいやであると回答しており，刺激感は個人差が大きいものの一部の患者では強く意識され敬遠されるようである．こういった使用感の問題は医師側に知らされることなくアドヒアランスの低下や治療中断，転医という結果につながる場合もあるため，点眼薬選択の際に留意し，処方を行う前に副作用について説明をしておくこと，その後の受診の際に意識して患者がどう感じたか問いかけをしていくことが大切であると思われる．IV結論TTFCは切り替え後もLTFCとほぼ同等の眼圧下降作用を維持した．日本人においてもTTFCは点眼後，時間が経過した時点での眼圧下降効果がLTFCに比べ優れる可能性がある．使用感についてはTTFCが刺激感が少ない点からLTFCより好まれる傾向があった．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,20092）RobinAL,NovakGD,CovertDWetal：Adherenceinglaucoma：objectivemeasurementsofonce-dailyandadjunctivemedicationuse.AmJOphthalmol144：533540,20073）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal：Theocularhypertensiontreatmentstudyarandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：701-713,20024）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmol112：1177-1185,20055）TopouzisF,MelamedS,Danesh-MeyerHetal：A1yearstudytocomparetheefficacyandsafetyofonce-dailytravoprost0.004％/timolol0.5％toonce-dailylatanoprost0.005％/timolol0.5％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.EurJOphthalmol17：183-190,20076）DenisP,LafumaA,JeanbatVetal：Intraocularpressurecontrolwithlatanoprost/timololandtravoprost/timololfixedcombinations：aretrospective,multicentre,cross-sectionalstudy.ClinDrugInvestig28：767-776,20087）CentofantiM,OddoneF,GandolfiSetal：ComparisonofTravoprostandBimatoprostplustimololfixedcombinationsinopen-angleglaucomapatientspreviouslytreatedwithlatanoprostplustimololfixedcombination.AmJOphthalmol150：575-580,20108）RigolletJPK,OndateguiJA,PastoAetal：Randomizedtrialcomparingthreefixedcombinationsofprostaglandins/prostamidewithtimololmaleate.ClinOphthalmol5：187-191,20119）添田尚一，宮永嘉隆，佐野英子ほか：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液への切替え．あたらしい眼科30：861-864,201310）林泰博，檀之上和彦：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼への切り替えによる眼圧下降効果．臨眼66：865-869,201211）YanDB,BattistaRA,HaidichABetal：Comparisonofmorningversuseveningdosingand24-hpost-doseefficacyoftravoprostcomparedwithlatanoprostinpatientswithopen-angleglaucoma.CurrMedResOpin24：30233027,200812）KonstasAG,KozobolisVP,KatsimprisIEetal：Efficacyandsafetyoflatanoprostversustravoprostinexfoliativeglaucomapatients.Ophthalmology114：653-657,200713）KonstasAG,MikropoulosDG,EmbeslidisATetal：24-hintraocularpressurecontrolwithevening-dosedtravoprost/timolol,comparedwithlatanoprost/timolol,fixedcombinationsinexfoliativeglaucoma.Eye24：1606-1613,2010916あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（142）

落屑物質を伴う緑内障に対するラタノプロストとβ遮断薬の眼圧下降効果の比較

admin — Thu, 27 Feb 2014 15:26:46 +0000

《原著》あたらしい眼科31（2）：263.266，2014c落屑物質を伴う緑内障に対するラタノプロストとb遮断薬の眼圧下降効果の比較正林耕平＊1井上俊洋＊1笠岡奈々子＊1岩尾美奈子＊1稲谷大＊2谷原秀信＊1＊1熊本大学大学院生命科学研究部眼科学分野＊2福井大学医学部眼科学教室ComparisonofLatanoprostandb-BlockerIntraocularPressureReductioninGlaucomawithExfoliationMaterialKoheiShobayashi1）,ToshihiroInoue1）,NanakoKasaoka1）,MinakoOgata-Iwao1）,MasaruInatani2）HidenobuTanihara1）and1）DepartmentofOphthalmology,FacultyofLifeSciences,KumamotoUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicalSciences,UniversityofFukui無点眼または点眼washout可能であった落屑物質を伴う開放隅角緑内障症例22例22眼を対象に，オープンラベル無作為化並行群間比較法にてラタノプロスト群（L群）とチモロール群（T群）の眼圧下降効果を比較した．L群は11眼，開始時平均眼圧は19.9±5.2mmHg，3カ月後平均眼圧は14.6±3.4mmHgであった．T群は11眼，開始時平均眼圧は21.2±8.3mmHg，3カ月後平均眼圧は17.0±3.7mmHgであった．3カ月後に30％の眼圧下降を達成した症例はL群で4眼（40％），T群で2眼（20％）であった．眼圧は点眼開始後1，2，3カ月において両群間で有意差を認めなかった．ベースラインと比較し，L群で1，2，3カ月後の眼圧は有意差を認めた（p＜0.01）．T群では1，2カ月後の眼圧は有意差を認めた（p＜0.05）が，3カ月後の眼圧は有意差を認めなかった．Thesubjectscomprised22patientshavingglaucomawithexfoliationmaterialwhowerenotreceivingtherapyorwhowereabletohavewashoutperiod.Effectsonintraocularpressure（IOP）werecomparedbetweenlatanoprostandtimololmaleate,usinganopen-labelrandomizedtrial.MeanIOPatbaselineand3monthsafteradministrationforthelatanoprostgroupwere19.9±5.2and14.6±3.4mmHg,respectively.Thecorrespondingvaluesforthetimololgroupwere21.2±8.3and17.0±3.7mmHg.Eyesthatachieved30％reductioninIOPvalueat3monthsafteradministrationnumbered4（40％）inthelatanoprostgroupand2（20％）inthetimololgroup.IOPvaluesdidnotdiffersignificantlybetweenthetwogroupsat1,2,or3monthsafteradministration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（2）：263.266,2014〕Keywords：落屑症候群，ラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩，眼圧．exfoliationsyndrome,latanoprost,timololmaleate,intraocularpressure.はじめに落屑症候群とは，ふけ様物質の存在に伴う特徴的病変をきたす症候群であり，わが国における60歳代の有病率は1.09％，70歳代は3.95％であり，このうちの17.8％に緑内障を伴うと報告されている（落屑緑内障）1,2）．落屑緑内障に対する薬物療法としては，その眼圧下降作用の大きさから，プロスタグランジン製剤またはb遮断薬のいずれかが第一選択薬として使用されることが多く，ついで両剤の併用，さらには3剤目としてドルゾラミドもしくはブナゾシンが追加される場合が多いと考えられる3）．落屑緑内障の原因遺伝子の一つとしてLOXL1が同定されたことから4），細胞外マトリックス制御異常が眼圧上昇機序に関わる可能性が示唆されているが詳細は不明であり，原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）とは異なる病態が存在する可能性がある．したがって，その薬物療法の効果についてはPOAGと区別して評価する必要があるが，落屑緑内障患者〔別刷請求先〕井上俊洋：〒860-8556熊本市本荘1丁目1番1号熊本大学大学院生命科学研究部眼科学分野Reprintrequests：ToshihiroInoue,DepartmentofOphthalmology,FacultyofLifeSciences,KumamotoUniversity,1-1-1Honjo,KumamotoCity860-8556,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（103）263のみを対象にb遮断薬とプロスタグランジン製剤のいずれが眼圧下降効果が高いかを比較した報告は，筆者らが知る限りKonstasらによるラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の比較試験3）に限られており，日本人落屑緑内障患者に対する第一選択薬としての両剤の有用性は十分に検討されているとはいえない．そこで今回筆者らは，日本人の落屑物質を伴う緑内障眼に対する第一選択薬としてのプロスタグランジン製剤とb遮断薬の位置づけを明らかにするべく，ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の眼圧下降効果について前向きに比較検討した．I対象および方法1.対象対象疾患は熊本大学医学部附属病院眼科もしくは熊本県小国公立病院眼科を受診した落屑物質を伴う緑内障症例とし，その診断基準は開放隅角であり，散瞳下における細隙灯顕微鏡の観察において水晶体表面または虹彩瞳孔縁に落屑物質を認め，緑内障性視野異常または視神経乳頭の変化が確認された場合とした．左右いずれか眼圧が高いほうを評価眼とした．なお，左右の眼圧が同じで，右眼に特に異常がない場合，右眼を評価対象眼とした．このうち40歳以上の男女で，少数視力0.1以上の矯正視力を有し，無点眼または点眼washout可能で，文書による同意が得られた症例，22例22眼を対象とした．男性9例，女性13例．平均年齢およびその標準偏差は75.0±7.3歳であった．過去28日以内にラタノプロストかチモロールマレイン酸塩（チモロール）を投与された症例，ラタノプロストかチモロールのアレルギー歴のある症例，緑内障手術か過去3カ月以内に内眼手術を受けた症例，眼感染症やぶどう膜炎の症例，気管支喘息，心不全，重症の糖尿病，妊娠の症例，その他主治医が不適当と判断した症例は除外された．2.方法本研究は熊本大学倫理委員会ならびに小国公立病院倫理委員会の承認を得た上で，対象患者に本調査について口頭および書面にて説明を行い，書面による同意を得て施行した．また，前向き臨床研究として，C000000425の試験IDにてUMIN登録された．試験開始前にすでに点眼をされていた症例については4週間のwashout期間を設けた．オープンラベル無作為化並行群間比較法にて点眼薬を決定した．ラタノプロスト群（L群）は0.005％ラタノプロスト点眼液（キサラタンR点眼液0.005％，1日1回夜点眼），チモロール群（T群）は0.5％チモロールマレイン酸塩点眼液（チモプトールR点眼液0.5％，1日2回朝・夕点眼）を投与した．点眼開始時から1カ月ごとに眼圧測定，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査を施行して眼圧下降効果と有害事象の評価を行い，3カ月後264あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014眼圧（mmHg）353025201510500123：Latanoprost：Timolol＊＊＊＊＊＊＊＊p＜0.01,＊p＜0.05byt-test＊＊観察期間（月）図1期間中の眼圧経過（平均値と標準偏差）の30％以上の眼圧下降を目標達成と判定した．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計によって測定を行った．検査時間は午後1.4時の間に行った．診察，検査は熊本大学附属病院の眼科医3名によって行った．また，点眼開始時と3カ月後の時点でHumphrey視野計プログラムSITASTANDARD24-2を用いて視野検査を行い，固視不良，偽陽性，偽陰性のいずれも20％未満であるものを信頼できる結果とし，視野進行の程度について評価した．統計学的検定についてはunpairedt検定，もしくはFisherの正確確率検定を用い，危険率5％未満をもって有意とした．II結果1.ラタノプロストおよびチモロールマレイン酸塩点眼による眼圧下降効果脱落例はL群で1眼（9.1％），T群で1眼（9.1％）であり，その原因はL群の1例は同意の撤回，T群の1例はコンプライアンスが遵守できなかったためであった．L群は10眼（男性4眼，女性6眼），平均年齢は78.4歳（64.90歳），開始時平均眼圧は19.9±5.2mmHg（13.29mmHg），3カ月後平均眼圧は14.6±3.4mmHg（10.20mmHg）であった．T群は10眼（男性4眼，女性6眼），平均年齢は72.6歳（66.82歳），開始時平均眼圧は21.2±8.3mmHg（12.40mmHg），3カ月後平均眼圧は17.0±3.7mmHg（11.24mmHg）であった．両群の眼圧経過を図1に示す．3カ月後の平均眼圧下降率はL群で26.6％，T群で19.8％であり，30％の眼圧下降達成はL群で4眼（40％），T群で2眼（20％），未達成はL群で6眼（60％），T群で8眼（80％），眼圧経過は1，2，3カ月において両群間で有意差を認めなかった．ベースラインと比較して，L群は1，2，3カ月後有意に眼圧が低下した（p＜0.01）．T群では1，2カ月後の眼圧は有意差を認めた（p＜0.05）が，3カ月後の眼圧は有意差を認めなかった．点眼開始前眼圧，白内障手術既往，年齢，性別について両郡間に有意差を認めなかった．追跡できた20眼のうち，13眼が有（104）水晶体眼，7眼が眼内レンズ挿入眼だった．有水晶体眼群と眼内レンズ挿入眼群との間に眼圧下降値，眼圧下降率ともに有意差はなかった．2.視野Humphrey視野検査によって試験前後とも信頼できる結果が得られた症例はL群7眼，T群9眼であった．点眼開始前のグローバル・インデックスの平均偏差の平均はL群では開始時.6.48±3.3dB，3カ月後は.4.78±4.7dBであった．T群における同数値は開始時平均.6.46±3.5dB，3カ月後は.6.07±4.8dBであった．いずれの群においても開始時と3カ月後とを比較した場合に有意差はなかった．3.有害事象有害事象はL群において3カ月後に点状表層角膜症を1例（10％）に認めた．点眼薬の中止など有害事象についての対処を行う程度ではなかった．T群では特に有害事象は認められなかった．III考按落屑緑内障の治療は一般的にPOAGに準じると考えられている．しかしながら，落屑緑内障の眼圧上昇機序はPOAGと異なる可能性があり，また臨床背景もPOAGとは同一ではないため1）独自に評価することが必要である．たとえばPOAGと比べた場合，落屑緑内障は眼圧が高く，かつその変動幅が大きいこと，また片眼性の症例が多く発見が遅れる場合が多いことが報告されており，これらの要因を反映して視神経視野障害の進行も速いとされている5.8）．落屑緑内障に対する薬物治療では，BlikaらはPOAG130眼と落屑緑内障50眼を比較し，POAGの33％がチモロール単剤で3年間眼圧コントロール可能であったのに対し，落屑緑内障では8％しか単剤では眼圧コントロールが得られなかったと報告している9）．また，Pohjanpelto10）によると落屑物質を有しない高眼圧症111例中20例（18％）が点眼加療中に視野障害を生じたのに対して，落屑物質を有する高眼圧症37例では13例（35％）が同様の変化を生じたと報告している．したがって，POAGと比較して落屑緑内障の薬物による眼圧コントロールは相対的に困難であると考えられる．今回の研究と類似した報告として，Konstasらは落屑緑内障におけるラタノプロストとチモロールを比較している3）．これによると，ベースラインからの眼圧下降はラタノプロスト群では24.9±3.2mmHgから17.4±2.9mmHgに，チモロール群では24.7±2.8mmHgから18.3±1.9mmHgとなり，統計学的有意差はないもののラタノプロストのほうがチモロールよりも眼圧下降効果に優れている傾向がみられている（p＝0.07）．また，時間別での眼圧下降は，10時，14時，20時での測定では2群間に差はみられていないが，朝8時での測定では，ラタノプロスト群では.8.5mmHgであったのに（105）対し，チモロール群では.6.0mmHgと，ラタノプロストがチモロールと比較し有意に眼圧を下降させた（p＜0.0001）．さらに，ラタノプロストはチモロールよりも日中の眼圧変動の幅が小さかった（2.4mmHgvs3.2mmHg）（p＝0.0017）．筆者らの研究においても落屑物質を伴う緑内障患者においてラタノプロスト，チモロールとも有意に眼圧を下降させたが，その効果はラタノプロストが安定している傾向があり，過去の報告と一致した傾向があると思われる．Parmaksizらは落屑緑内障50眼をトラボプロスト群，ラタノプロスト群，チモロール＋ドルゾラミド合剤群の3群に無作為に分類し，眼圧下降効果を前向きに比較している11）．その結果，ラタノプロスト群とトラボプロスト群との間には有意差がなく，この両群と比較して有意に効果があったのが合剤群であったとされている．この研究ではチモロール単剤の効果は検討されていないため，今回の研究の結果とParmaksizらの研究結果を直接比較するのは困難である．しかしながら，ラタノプロストとチモロール間で眼圧下降効果に大きな差がないという本研究の結果と，チモロールとドルゾラミド合剤の効果がラタノプロスト単剤より優るというParmaksizらの結果は，互いに矛盾しないと考えられる．一方でKonstasらは落屑緑内障65眼を対象にラタノプロスト単剤とチモロール＋ドルゾラミド合剤のクロスオーバー試験を行い，眼圧下降効果で両者に有意差はなかったと報告しており12），合剤の効果についてはさらなる大規模調査が必要と考えられる．POAGにおいてラタノプロストとチモロールの眼圧下降効果を比較した過去の報告としてWatsonらによると，治療開始から6カ月後に，ラタノプロスト治療群では25.2mmHgから16.7mmHg（33.7％減少）に，チモロール群では25.4mmHgから17.1mmHg（32.7％減少）に眼圧の下降が得られ，ラタノプロストはチモロールと同等の眼圧下降効果があるとされている13）．背景因子が同一ではないので単純な比較は困難であるが，今回の研究と比較していずれの薬剤も眼圧下降率が高く，落屑緑内障がPOAGに比して治療に抵抗性であることを示唆している可能性がある．ただし，ラタノプロストとチモロールとの間で眼圧下降効果の差が有意ではない点についてはPOAGと落屑緑内障で共通である可能性がある．本研究の限界として，症例数が各群10例程度と限られていること，オープンラベルであることがあげられる．これらの点を考慮して結果を解釈する必要があり，落屑緑内障に対するラタノプロストとチモロールの優劣性を結論づけるためにはさらなる大規模な研究が必要と考えられる．また，今回の対象症例には落屑を伴う正常眼圧緑内障の症例も含んでいる可能性が考えられる．最後に，今回の検討では落屑物質を伴う緑内障に対する点あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014265眼治療として，ラタノプロストとチモロールの眼圧下降効果に有意差は認められなかった．本稿の要旨は第23回日本緑内障学会（2012）にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）布田龍佑：落屑緑内障．眼科44：1663-1669,20022）布田龍佑，塩瀬芳彦，北澤克明ほか：全国緑内障疫学調査における落屑緑内障の頻度．眼紀43：549-553,19923）KonstasAG,MylopoulosN,KarabatsasCHetal：Diurnalintraocularpressurereductionwithlatanoprost0.005％comparedtotimololmaleate0.5％asmonotherapyinsubjectswithexfoliationglaucoma.Eye18：893-899,20044）Schlotzer-SchrehardtU,PasuttoF,SommerPetal：Genotype-correlatedexpressionoflysyloxidase-like1inoculartissuesofpatientswithpseudoexfoliationsyndrome/glaucomaandnormalpatients.AmJPathol173：17241735,20085）LindblomB,ThorburnW：PrevalenceofvisualfielddefectsduetocapsularandsimpleglaucomainHalsingland,Sweden.ActaOphthalmol60：353-361,19826）FutaR,ShimizuT,FuruyoshiNetal：Clinicalfeaturesofcapsularglaucomaincomparisionwithprimaryopen-angleglaucomainJapan.ActaOphthalmol70：214-219,19927）TezelG,TezelTH：Thecomparativeanalysisofopticdiscdamageinexfoliativeglaucoma.ActaOphthalmol71：744-750,19938）RitchR,Schlotzer-SchrehardtU,KonstasAG：Whyisglaucomaassociatedwithexfoliationsyndrome?ProgRetinEyeRes22：253-275,20039）BlikaS,SaunteE：Timololmaleateinthetreatmentofglaucomasimplexandglaucomacapsulare.Athree-yearfollowupstudy.ActaOphthalmol60：967-976,198210）PohjanpeltoP：Influenceofexfoliationsyndromeonprognosisinocularhypertensiongreaterthanequalto25mm.Along-termfollow-up.ActaOphthalmol64：39-44,198611）ParmaksizS,YukselN,KarabasVLetal：Acomparisonoftravoprost,latanoprost,andthefixedcombinationofdorzolamideandtimololinpatientswithpseudoexfoliationglaucoma.EurJOphthalmol16：73-80,200612）KonstasAG,KozobolisVP,TersisIetal：Theefficacyandsafetyofthetimolol/dorzolamidefixedcombinationvslatanoprostinexfoliationglaucoma.Eye17：41-46,200313）WatsonP,StjernschantzJ：Asix-month,randomized,double-maskedstudycomparinglatanoprostwithtimololinopen-angleglaucomaandocularhypertension.TheLatanoprostStudyGroup.Ophthalmology103：126-137,1996＊＊＊266あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014（106）

トラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液への切り替え効果

admin — Mon, 30 Jul 2012 15:24:17 +0000

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（7）：979.983，2012cトラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液への切り替え効果生杉謙吾＊1,2伊藤邦生＊3江崎弘治＊4杉本浩多＊5,6三浦功也＊7築留英之＊1八木達哉＊1宇治幸隆＊1,8近藤峰生＊1＊1三重大学大学院医学系研究科神経感覚医学講座眼科学＊2名張市立病院眼科＊3鈴鹿いとう眼科＊4江崎眼科クリニック＊5杉本眼科クリニック＊6市立四日市病院眼科＊7みうら眼科＊8東京医療センター・感覚器センターEfficacyofSwitchingfromUnfixedCombinationtoFixedCombinationofTravoprost/TimololMaleateOphthalmicSolutionKengoIkesugi1,2）,KunioIto3）,KojiEsaki4）,KotaSugimoto5,6）,KatsuyaMiura7）,HideyukiTsukitome1）,TatsuyaYagi1）,YukitakaUji1,8）andMineoKondo1）1）DepartmentofOphthalmology,MieUniversityGraduateSchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,NabariCityHospital,3）SuzukaItoEyeClinic,4）EsakiEyeClinic,5）SugimotoEyeClinic,6）DepartmentofOphthalmology,YokkaichiCityHospital,7）MiuraEyeClinic,8）NationalInstituteofSensoryOrgans,TokyoMedicalCenter目的：多剤併用療法を行っている緑内障患者においてトラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）へ切り替えたときの眼圧下降効果および安全性を検討する．対象および方法：対象はプロスタグランジン製剤（PG製剤）とb遮断薬を併用して使用している原発開放隅角緑内障（広義），落屑緑内障および高眼圧症患者40例40眼．PG製剤とb遮断薬の併用療法からウォッシュアウト期間を設けずデュオトラバR配合点眼液へ変更し，1，2，3カ月後の眼圧，角結膜所見，全身所見として血圧および脈拍を評価した．結果：眼圧は，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後で，それぞれ15.4±3.3mmHg，15.3±3.5mmHg，15.5±4.1mmHg，15.6±3.6mmHgとなり有意な変化はなかった．角結膜所見では，角膜上皮障害の程度はArea-Density分類にて，結膜充血所見は重症度分類により4段階で評価したが，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後にていずれも有意な変化を認めなかった．全身所見として，切り替え前に比べ2カ月後の脈拍が有意に上昇したが，経過観察中の最高血圧および最低血圧に有意な変化はみられなかった．結論：デュオトラバR配合点眼液の眼圧下降効果は併用療法と有意な差はみられず，安全性も良好であると考えられる．Purpose：Theaimofthisstudywastoassesstheefficacyandsafetyofswitchingfromanunfixedcombinationtoafixedcombinationoftravoprost/timolol.SubjectandMethods：Thesubjectscomprised40patientswithprimaryopenangleglaucoma,exfoliationglaucomaorocularhypertensionwhowereconcurrentlyreceivingunfixedcombinationtherapyconsistingofprostaglandinanalogsandb-antagonist.Thepatientswereswitchedtoafixedcombinationoftravoprost/timololmaleateophthalmicsolution（DuotravRCombinationOphthalmicSolution）,withnowashoutperiod.Observations,includingintraocularpressure（IOP）measurement,ocularsurfaceexaminations,bloodpressureandpulserateexaminations,wereperformedbeforetheswitchandat1,2and3monthsaftertheswitch.Results：AverageIOPwas15.4±3.3mmHgbeforetheswitch,15.3±3.5mmHgat1monthaftertheswitch,15.5±4.1mmHgat2monthaftertheswitchand15.6±3.6mmHgat3monthsaftertheswitch.NostatisticallysignificantIOPchangeswerenotedduringtheobservationperiod.Ocularsurfaceexaminationswereperformedusingthesuperficialpunctatekeratopathy（SPK）gradeandseveritygradesofconjunctivalinjection；nosignificantchangeswereobserved.However,significantchangeswerenotedinthepulserateat2monthsaftertheswitch,withnosignificantchangesinbloodpressureseenduringtheobservationperiod.Conclusions：Intermsofefficacy,thetravoprost/timololfixedcombinationwasequivalenttotheunfixedcombination；safetywasalsosatisfactoryafterswitching.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：979.983,2012〕〔別刷請求先〕生杉謙吾：〒514-8507津市江戸橋2丁目174番地三重大学大学院医学系研究科神経感覚医学講座眼科学Reprintrequests：KengoIkesugi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MieUniversityGraduateSchoolofMedicine,2-174Edobashi,TsuCity514-8507,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（103）979〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：979.983,2012〕Keywords：配合剤，トラボプロスト，チモロールマレイン酸塩，眼圧，脈拍．fixedcombination,travoprost,timololmaleate,intraocularpressure,pulserate.はじめに海外ではすでに10年以上の使用実績がある緑内障配合点眼液であるが，2010年より日本でも3種類の配合点眼液が新たに認可され使用可能となった．配合剤の使用により従来の併用療法に比べ少ない点眼回数と点眼時間で治療が行えるため，患者負担の軽減に伴うアドヒアランスの改善などから投薬効果の向上が期待されている．たとえば，プロスタグランジン製剤（PG製剤）単独で目標眼圧を達成できない症例においてさらなる眼圧下降が望まれる場合，PG製剤とb遮断薬の配合剤へ切り替えると，同じ点眼回数でより強力な眼圧下降効果が期待できる1.3）．一方，すでにPG製剤とb遮断薬，さらに3剤目として炭酸脱水酵素阻害薬（CAI）が使用されているような多剤併用症例を配合剤へ切り替える場合では，点眼回数や点眼時間が減り治療負担の軽減により患者の利便性が向上するが，切り替え後も同程度の眼圧下降効果が維持できるかなどの検証が必要である．今回，筆者らは多剤併用療法を行っている緑内障患者においてトラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）へ切り替えたときの眼圧下降効果および安全性について検討する．I対象および方法対象はPG製剤とb遮断薬を併用で使用している切り替え前の眼圧が21mmHg以下の原発開放隅角緑内障（広義），落屑緑内障および高眼圧症患者40例40眼（男性21例，女性19例）で，平均年齢は71.1±11.1歳（平均±標準偏差）．エントリー期間は，2010年7月から同年12月である．対象症例の内訳は，PG製剤としてラタノプロスト（キサラタンR）使用例が24例，トラボプロスト（トラバタンズR）使用例が12例，タフルプロスト（タプロスR）使用例が4例であった．前述の3つのPG製剤とはやや異なる薬理作用機序をもつといわれているビマトプロスト（ルミガンR）およびウノプロストン（レスキュラR）使用例は含まれていない．b遮断薬では，0.5％チモロール使用例が28例（0.5％チモプトールR13例，0.5％チモプトールXER11例，0.5％リズモンTGR4例），2％カルテオロール使用例が12例（2％ミケランLAR11例，2％ミケランR1例）である．CAIについては，ブリンゾラミド（エイゾプトR）使用例が13例，ドルゾラミド（トルソプトR）使用例が2例である．1例1眼を対象とし切り替え前眼圧の高い眼を選択，眼圧が同じ値であれば右眼を対象とした．緑内障点眼薬2剤使用例（PG製剤とb遮断薬の併用）が25例，3剤使用例（PG製剤，b遮断薬およびCAIの併用）が15例であった．980あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012併用療法中のPG製剤およびb遮断薬を，ウォッシュアウト期間を設けずデュオトラバR配合点眼液へ変更し，1，2，3カ月後の眼圧を測定した．副作用の評価として，角膜上皮障害についてはArea-Density（AD）分類4）のSPK（superficialpunctatekeratopathy）スコアにより評価した．結膜充血所見は重症度分類5）の基準写真を用いて，0（充血なし）から＋3（高度充血）までの4段階のスコアで評価した．全身所見として安静時の血圧および脈拍を測定した．眼圧，血圧および脈拍の測定時間は症例により異なるが，経過観察期間内において同一症例内では一定とした．眼圧，血圧および脈拍の有意差検定には対応のあるt検定を，SPKスコアおよび結膜充血の重症度スコアについてはWilcoxonの順位和検定を用いた．多重性比較法としてBonferroniの補正を行い，今回は補正後の有意水準を1.17％とした．本臨床研究の実施にあたっては，三重大学医学部臨床研究倫理審査委員会の承認を得た．研究参加者へは研究の内容について事前に文書および口頭にて担当医より説明を行い，研究開始前に文書による同意を得ている．また，本臨床研究は筆頭筆者および共著者らがそれぞれの所属施設で行った多施設共同研究である．II結果全対象症例の平均眼圧は，切り替え前15.4±3.3mmHgに対し切り替え1，2，3カ月後がそれぞれ，15.3±3.5mmHg，15.5±4.1mmHg，15.6±3.6mmHgとなり有意な変化を認めなかった．2剤使用例では，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後がそれぞれ，15.0±3.3mmHg，14.9±3.5mmHg，15.3±4.1mmHg，15.4±3.6mmHg，3剤使用例では，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後がそれぞれ，16.0±4.3mmHg，15.9±4.4mmHg，16.1±4.9mmHg，15.8±4.6mmHgであり，いずれも有意な変化を認めなかった（図1）．切り替え後の眼圧下降値群間差（切り替え後の眼圧値.切り替え前の眼圧値）およびその95％信頼区間は，切り替え1，2，3カ月後でそれぞれ.0.1［.0.8,0.7］，0.3［.0.7,1.2］，0.4［.0.5,1.2］であった．配合剤の併用療法に対する非劣性の設定として，あらかじめ群間差の95％信頼区間の上限を1.5mmHg未満としてあったため，今回の症例群では多剤併用療法から配合剤への切り替えにおける眼圧下降効果は統計学的に非劣性であると考えられた（図2）．眼表面の副作用に関する評価項目として，SPKスコアは，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後がそれぞれ，0.55±0.99，0.58±0.96，0.53±1.06，0.53±0.94となり，切り替え前に比べ切り替え後3カ月まで有意な変化はみられなかっ（104）た．結膜充血の重症度スコアについては，切り替え前，切りで，有意な変化はなかった．一方，脈拍については，切り替替え1，2，3カ月後がそれぞれ，0.50±0.60，0.46±0.55，え前，切り替え1，2，3カ月後で，67.3±7.7拍/分，68.7±0.35±0.48，0.40±0.49となり，切り替え前後で有意な変化7.9拍/分，70.7±8.6拍/分，69.6±7.7拍/分となり，切り替はみられなかった（図3）．血圧および脈拍の結果を図4に示す．血圧については，収縮期・拡張期ともに，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後0.550.580.530.5300.511.5角膜びらん（SPKスコア）（点）NSNSNS15.415.315.515.605101520眼圧（mmHg）（全症例）NSNSNS切り替え前切り替え切り替え切り替え（n＝40）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）切り替え前切り替え切り替え切り替え（n＝40）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）0.500.460.350.4000.51結膜充血（重症度スコア）（点）NSNSNS15.014.915.315.405101520眼圧（mmHg）（2剤使用例）NSNSNS図3多剤併用療法から配合剤への切り替え前後の角結膜所見切り替え前切り替え切り替え切り替えBonferroni補正法を用いたWilcoxonの順位和検定，NS：not（n＝25）1カ月後2カ月後3カ月後significant．（n＝25）（n＝23）（n＝23）切り替え前切り替え切り替え切り替え（n＝40）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）NSNS切り替え切り替え切り替え16.015.916.115.805101520切り替え前眼圧（mmHg）（3剤使用例）NS（n＝15）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝15）（n＝13）（n＝13）最高血圧および最低血圧（mmHg）170NSNSNS150142.1140.9141.3137.41301109081.581.282.180.270NSNSNS切り替え前0切り替え切り替え切り替え（n＝40）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）図1多剤併用療法から配合剤への切り替え前後の眼圧Bonferroni補正法を用いた対応のあるt検定，NS：notsignificant．NS（p＝0.048）67.368.770.769.6606570758085NS（p＝0.250）p＝0.0060脈拍（拍/分）眼圧下降値（mmHg）3210－1－2－0.10.30.4［－0.8,0.7］［－0.7,1.2］［－0.5,1.2］切り替え1カ月後切り替え2カ月後切り替え3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）図2多剤併用療法から配合剤への切り替え後の眼圧下降値切り替え後の眼圧下降値群間差（切り替え後.切り替え前）［95％信頼区間］併用療法に対する非劣性の設定：群間差の95％信頼区間の上限が1.5mmHg未満．（105）切り替え前切り替え切り替え切り替え（n＝40）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）図4多剤併用療法から配合剤への切り替え前後の血圧および脈拍Bonferroni補正法を用いた対応のあるt検定，NS：notsignificant．あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012981え前に対し切り替え2カ月後で有意に増加していた．経過観察中に脱落した症例は，緑内障治療とは関係のない全身既往症の悪化により入院のため通院不可（86歳，男性），通院を自己中断（77歳，男性），眼瞼の色素沈着が増加（64歳，女性：キサラタンRと0.5％チモプトールXER使用例），眼圧上昇および頭痛の自覚（69歳，女性：12mmHgから16mmHgへ眼圧上昇・キサラタンR，2％ミケランLARおよびエイゾプトR使用例）の4例であった．III考按2010年日本で初めて緑内障配合剤が承認された．配合剤に期待される利点として，特に併用療法から配合剤へ切り替える場合，点眼回数の減少によるアドヒアランスの向上があげられる6,7）．緑内障治療において点眼薬の使用薬剤数とアドヒアランスの関係については，薬剤本数が少ないほど点眼のアドヒアランスが良好と評価できる患者の割合が多く，点眼瓶の本数が多くなるほどアドヒアランスが低下すると報告されている8）．その他の利点としては，多剤併用時に必要な5分間の点眼間隔が不要になり，薬剤の洗い流しを回避し薬効の低下を防ぐことができ，点眼の順序も考えなくてよい．点眼される薬液の量が軽減されるので，点眼液に含まれる防腐剤の量が減少し眼表面の障害を軽減できる可能性もある．また，複数の点眼薬を併用するより配合剤を使用するほうが，一般的に投薬にかかる経済的負担が減り医療資源を有効に活用できるという社会的な利点も考えられる．一方，配合剤使用時の注意点としては，配合剤の成分2剤ともの副作用に留意が必要であることや，単剤の併用時と比べ同等の眼圧下降効果が得られるかという懸念もある．つまりPG製剤とb遮断薬の配合剤の場合，通常の基材のb遮断薬が1回点眼となるため，24時間の眼圧下降効果を考えるとトラフ値に近い時間帯では眼圧下降効果が併用療法に比べ弱いことが考えられる．今回の筆者らの結果では，2剤併用例からの切り替え群および3剤併用例からの切り替え群，そして全症例群のいずれも切り替え前後で眼圧の有意な変化はなかった．また，切り替え後3カ月までの眼圧下降値は切り替え前に比べ統計学的に非劣性であり，過去の報告2,3,9）と同様に併用療法からデュオトラバR配合点眼液への切り替えによる眼圧下降効果は切り替え前と比べ同程度であると考えられた．単剤の併用療法から配合剤への切り替えでは，前述のような理由で薬理学的には眼圧下降効果に劣ることが危惧されるが，実際にはアドヒアランスの向上などの利点により効果が維持できていると考えられた．一方，今回の研究では，配合剤の点眼時間と眼圧測定の時間が症例により一定でない点には注意が必要で，配合剤の朝点眼を行った症例が全体の3/4，夜点眼の症例が1/4あり，配合剤点眼から眼圧測定までの平均時間は約7時間で，薬物の眼圧下降効果判定が切り替え前と982あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012異なる時間帯に行われている例が含まれている．さて今回の併用療法から配合剤へ切り替え試験においては，切り替え後の眼圧下降効果は切り替え前と比べ同程度で眼圧下降効果の維持という点からも配合剤の有用性が認められたが，一方，個々の症例については切り替え後にさらなる眼圧下降が得られる例や反対に眼圧上昇例を経験することもある．筆者らの今回の症例群でもたとえば，切り替え1カ月後に2mmHg以上眼圧が下降した症例は全体の22.5％，眼圧が維持できた例（±1mmHg以下）も55.0％あったが，残りの22.5％の症例で2mmHg以上の眼圧上昇がみられた．どのような症例で切り替え後に眼圧が下降または逆に上昇するのか，その背景は現在明らかではないが，これらのことからも併用療法から切り替えを行うときには，個々の症例について患者の個性や点眼切り替え前のアドヒアランス，眼圧下降効果の長期的な評価などを考慮し，配合剤をうまく活用した処方パターンを考えていくべきであると考える．今回の研究では点眼薬の切り替えによる眼表面への影響も評価した．国内で認可されたデュオトラバR配合点眼液は，防腐剤として塩化ポリドロニウムが使用され，ベンザルコニウム塩化物（BAC）が含まれていない点が海外での従来のものと異なる．BAC非含有配合剤では眼表面への障害が軽減され角膜所見の改善が見込まれる．今回の切り替え試験では，点眼回数の減少や点眼薬がBAC非含有となることで角膜所見の改善が期待されたが，切り替え前から切り替え後3カ月までの間に，角膜所見の有意な変化はなかった．これについては，切り替え前のSPKスコアが0（点）の症例が全体の75％あり，切り替え前平均SPKスコアは0.55と低く元々角膜びらんがないか比較的軽度の症例が多かったため，配合剤への切り替えによる角膜所見の改善効果が評価しづらかったことも切り替え前後で有意な変化がなかった理由の一つと考えられる．結膜充血については重症度分類を用いて評価したが，切り替え前に比べ切り替え後に平均スコアはやや減少し充血が軽減される傾向があったが，統計学的に有意な変化ではなかった．また，併用療法から配合剤へ切り替え後の全身への影響の評価として，今回筆者らは，最高血圧，最低血圧および脈拍の変化をみた．結果，最高血圧および最低血圧ともに経過観察期間中，有意な変化はなかったが，脈拍については切り替え以降上昇傾向があり，切り替え2カ月後で統計学的に有意な上昇がみられた．過去には併用療法から配合剤への切り替え前後の脈拍の変化について特に有意な変化はなかったと報告されている10）．しかし，切り替え前後の脈拍数の変化がb遮断薬の作用によるものであるとすれば，今回の筆者らの結果からは，切り替え前に使用していたb遮断薬と配合剤に含まれるチモロールマレイン酸塩の薬理効果の差が，切り替え前後の脈拍数の変化と関連している可能性があると考えら（106）れた．今回筆者らは，緑内障多剤併用療法からデュオトラバR配合点眼液への切り替え効果について報告した．前述のように配合剤の最も有利な点は，患者の利便性向上であろう．今後も新たな機序による緑内障点眼治療薬が使用可能となるにつれて点眼薬の併用療法を行う患者の増加が考えられる．そのような流れのなかで，2種類の薬剤を一度に点眼できる配合剤は，今後，緑内障薬物治療を考えるうえでさらに重要な位置を占めていくと思われる．日本国内では配合剤の使用経験に関する報告はまだ少なく，今後さらにさまざまな処方例での長期的な評価が必要であろう．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）DiestelhorstM,AlmegardB：Comparisonoftwofixedcombinationsoflatanoprostandtimololinopen-angleglaucoma.GraefesArchClinExpOphthalmol236：577581,19982）BarnebeyHS,Orengo-NaniaS,FlowersBEetal：Thesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％fixedcombinationophthalmicsolution.AmJOphthalmol140：1-7,20053）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyofafixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,20054）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,20035）大野重昭，内尾英一，石崎道治ほか：アレルギー性結膜疾患の新しい臨床評価基準と重症度分類．医薬ジャーナル37：1341-1349,20016）中田哲行：緑内障・高眼圧症治療薬ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合剤「ザラカム配合点眼液」．眼薬理25：17-21,20117）清野歩，佐々木英之，山田啓二：緑内障・高眼圧症治療剤トラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液「デュオトラバ配合点眼液」．眼薬理25：22-26,20118）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,20099）HughesBA,BacharachJ,CravenERetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofthesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,200510）KitazawaY,SmithP,SasakiNetal：Travoprost0.004％/timolol0.5％-fixedcombinationwithandwithoutbenzalkoniumchloride：aprospective,randomized,doubled-maskedcomparisonofsafetyandefficacy.Eye（Lond）25：1161-1169,2011＊＊＊（107）あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012983

ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩2剤併用から配合剤への切り替え効果に関する長期的検討

admin — Fri, 29 Jun 2012 15:28:38 +0000

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：831.834，2012cラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩2剤併用から配合剤への切り替え効果に関する長期的検討木内貴博＊1井上隆史＊2高林南緒子＊1大鹿哲郎＊3＊1筑波学園病院眼科・緑内障センター＊2井上眼科医院＊3筑波大学医学医療系眼科Long-termEfficacyafterSwitchingfromUnfixedCombinationofLatanoprostandTimololMaleatetoFixedCombinationTakahiroKiuchi1）,TakafumiInoue2）,NaokoTakabayashi1）andTetsuroOshika3）1）DepartmentofOphthalmology/GlaucomaCenter,TsukubaGakuenHospital,2）3）DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicine,UniversityofTsukubaInoueEyeClinic,ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の2剤併用療法中の広義開放隅角緑内障16例16眼を対象とし，配合剤へ切り替えたときの眼圧変化とアドヒアランスについて2年間の観察を行った．平均眼圧は切り替え前が14.4±2.7mmHg，切り替え後が14.8±2.3mmHgで差はなく（p＝0.088），経時的にも有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．アドヒアランスに関し，完全点眼達成率は切り替え前が18.8％であったのに対し，切り替え後は62.5％へと有意に改善した（p＝0.012）．しかしながら，切り替え前は無点眼日があったとする患者が皆無であったのに対し，切り替え後は1日でも点眼忘れがあった例が37.5％にも及んだ．配合剤への切り替えは眼圧に影響を及ぼさず，アドヒアランスの改善が期待できる．ただし，切り替え後の点眼のさし忘れは1日を通してまったく治療が行われないことを意味し，注意が必要である．Weevaluatedintraocularpressure（IOP）andadherenceafterswitchingfromunfixedcombinationoflatanoprostandtimololmaleatetofixedcombinationin16eyesof16patientswithopenangleglaucomafortwoyears.AverageIOPbeforeandafterswitchingwas14.4±2.7mmHgand14.8±2.3mmHg,respectively；nosignificantdifferencewasfound（p＝0.088）,norwasanystatisticallysignificantdifferenceobservedinthetimecourseofchangesinIOP（p＝0.944）.Drugadherencerateincreasedsignificantly,from18.8％to62.5％asaresultofswitching（p＝0.012）.Aftertheswitch,37.5％ofpatientsfailedtocompletethefixedcombinationsolutioninstillationregimenforatleastoneday,whiletherewerenosuchfailuresbeforetheswitch.SwitchingtoafixedcombinationoflatanoprostandtimololmaleatedidnotinfluenceIOPandwashelpfulinimprovingadherence.Attentionmustbepaid,however,tothefactthatfailureofinstillationaftertheswitchmeansthatglaucomatreatmentsarenotbeingadministeredthroughouttheentireday.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：831.834,2012〕Keywords：ラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩，配合剤，眼圧，アドヒアランス．latanoprost,timololmaleate,fixedcombinationophthalmicsolution,intraocularpressure,adherence.はじめに近年，わが国でも眼圧下降薬として配合剤が使用できるようになり，緑内障に対する薬物療法の選択肢が広がりつつある．わが国初の配合剤は，プロスタグランジン関連薬であるラタノプロストとb遮断薬である0.5％チモロールマレイン酸塩を組み合わせた，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（ザラカムR配合点眼液，ファイザー）であり，2010年4月の上市をもって配合剤処方の門戸が開かれることとなったが，海外では2000年にスウェーデンで初めて承認されて以来，現在に至るまで100カ国以上で発売されており，すでに緑内障薬物療法の一翼を担う存在となっている．必然的に，本剤に関する臨床研究は外国人を対象としたものが圧倒〔別刷請求先〕木内貴博：〒305-0854茨城県つくば市上横場2573-1筑波学園病院眼科Reprintrequests：TakahiroKiuchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TsukubaGakuenHospital,2573-1Kamiyokoba,Tsukuba,Ibaraki305-0854,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（109）831的に多く，なかでも多剤併用療法から配合剤へ切り替える方法により，眼圧の推移やアドヒアランスの変化などを検討したものが多勢を占める1.5）．ところが，欧米人と日本人とでは，緑内障の疾患構成に違いがあること6,7）や，薬剤に対する反応性が異なる可能性もあることなどから，わが国でも配合剤に関するデータベース作りが急務と思われるが，発売後間もないこともあり，そのような臨床試験はあまり行われていない．さらに，いくつか散見される学術集会レベルの報告をみても，症例の組み入れ条件が一定でなかったり，観察期間が短期限定であったりするものがほとんどである．そこで今回，ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩に限定し，これら2剤による併用療法から配合剤1剤へ切り替えたときの眼圧の推移およびアドヒアランスの変化について，比較的長期にわたる観察を行って検討したので報告する．I対象および方法1.対象ラタノプロスト（キサラタンR点眼液0.005％，ファイザー）と2回点眼のチモロールマレイン酸塩（チモプトールR点眼液0.5％，MerckSharp&Dohme）の2剤併用にて，2年以上にわたり治療が継続されてきた広義開放隅角緑内障の患者を対象とした．著しい眼表面疾患を有する者，眼圧値に影響を及ぼす可能性のある眼疾患および全身疾患を有する者，眼圧下降のための外科治療およびレーザー治療の既往のある者，組み入れ前の1年以内に別の眼圧下降薬（ラタノプロスト以外のプロスタグランジン関連薬やチモロールマレイン酸塩以外のb遮断薬を含む）へ変更または追加，あるいは点眼中止のあった者は除外とし，上記の基準を満たし，かつ，十分な説明のうえで同意の得られた18例が本研究に組み入れられた．最終的に，決められた通院スケジュールを遵守できなかった2例が除外され，16例を検討の対象とした．性別は男性10例，女性6例，平均年齢は62.2±13.1歳（39.80歳）であった．全症例とも点眼治療は両眼になされており，検討には右眼のデータを採用した．なお，本研究は筑波大学附属病院倫理委員会の承認を得て行われた．2.点眼スケジュール切り替え前の2剤併用時は，ラタノプロストの夜1回とチモロールマレイン酸塩の朝夕2回の点眼スケジュールであったが，その後，休薬期間なしに配合剤であるラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩への切り替えを行い，切り替え後は夜のみ1回点眼を指示した．3.検討事項切り替え前後における眼圧の推移およびアドヒアランスの変化について調査を行った．眼圧に関しては2カ月ごとに，切り替え前1年と切り替え後1年，つまり計2年間にわたって追跡を行い，切り替え前後それぞれの期間における全測定832あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012値の平均の比較，および，切り替え前後を通じた経時変化について検討した．なお，各々の患者について，切り替え前にはすべての眼圧測定時刻が3時間以内であったことを確認し，切り替え後も同様の時間帯に測定を行った．アドヒアランスに関しては，切り替え前1カ月と，切り替え1年経過時，すなわち本研究終了直前1カ月間の点眼状況をアンケート方式にて抽出した．切り替え前は2剤で3回点眼がノルマであるため，1日のうち1回でも点眼忘れがあれば，その日は不完全点眼日として，また1日を通じてまったく点眼しなかった日があれば，これを無点眼日と定義して，それぞれ該当日数をカウントした．一方，切り替え後は1剤のみ1回点眼となるため，点眼をさし忘れた日があれば，その日は必然的に無点眼日とみなした．そのうえで，1カ月間の該当日数を，なし（完全な点眼ノルマ達成），1日以上4日以内，5日以上8日以内に区分し，切り替え前後のアドヒアランスの変化を検討した．4.統計学的解析平均眼圧の比較にはWilcoxonの符号付順位和検定を，眼圧の経時変化については一元配置分散分析を，アドヒアランスの検討にはFisherの直接確率検定またはKruskal-Wallis検定を用い，危険率5％未満を有意とした．II結果1.眼圧の推移平均眼圧は，切り替え前が14.4±2.7mmHg，切り替え後が14.8±2.3mmHgで有意な差はなかった（p＝0.088）．切り替え前と比較して，切り替え後の平均眼圧変化が1mmHg以内に維持されていた症例とそれより下降した症例の合計は全体の75％を占めており，逆に1mmHg以上上昇したのは25％にみられたが，そのほとんどは1mmHgを若干超えた程度の軽微な上昇の範囲にとどまっていた（図1）．切り替え前後の眼圧の変化を図2に示す．経過中，有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．なお，今回の検討では，眼圧測定25％75％■：＞＋1mmHg■：±1mmHg：＜－1mmHg020406080100（％）図1切り替え前後の平均眼圧の変化切り替え前と比較して，切り替え後の平均眼圧変化が1mmHg以内に維持されていた例とそれより下降した例の合計は全体の75％を占めており，逆に1mmHg以上上昇したのは25％にみられた．（110）切り替え眼圧（mmHg）－6MLAT＋TIMLTFC＋6M－12M＋12M2520151050図2眼圧の経時変化経過中，有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．LAT：ラタノプロスト，TIM：チモロールマレイン酸塩，LTFC：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（配合剤）．すべての測定点において眼数は16眼．切り替え眼圧（mmHg）－6MLAT＋TIMLTFC＋6M－12M＋12M2520151050図2眼圧の経時変化経過中，有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．LAT：ラタノプロスト，TIM：チモロールマレイン酸塩，LTFC：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（配合剤）．すべての測定点において眼数は16眼．前日および当日の点眼を忘れた例はなかった．2.アドヒアランスの変化1カ月の間，点眼忘れがまったくなかった症例の割合，すなわち完全点眼達成率は，切り替え前がわずか18.8％であったのに対し，切り替え後は62.5％へと大幅に改善した（p＝0.012）．点眼遵守状況の詳細を図3に示す．無点眼日数のみを抽出すると切り替え前後で有意な差はなかったものの（p＝0.070），切り替え前の不完全点眼日数と切り替え後の無点眼日数との間には有意差が認められ（p＝0.036），切り替え後は点眼忘れの頻度が減少していた．しかしながら，切り替え前は無点眼日が皆無であった，つまり，毎日なんらかの点眼がなされていたのに対し，切り替え後は，たとえ1日でも点眼忘れがあったとする例が37.5％に及んでいることも判明した．III考按緑内障診療において唯一の治療的エビデンスを有するのは眼圧下降であり，特別な事情がない限り，まずは点眼による治療が優先される．一般に，点眼は1剤から開始されるのが通例であるが，眼圧下降が不十分であると判断されたときは薬剤の変更や追加が考慮される8）．当然ながら，目標眼圧達成のノルマが厳格になればなるほど多剤併用療法にシフトされる傾向が強くなり，それに伴いアドヒアランスの低下や副作用発現の増加といったトラブルも増すことになる．一方，2種類の独立した薬効を併せ持つ配合剤には，薬剤数と点眼回数の減少に伴う患者の利便性の向上が期待できる，複数の点眼薬の連続点眼による洗い流し効果がない，防腐剤の曝露量が減少するため眼表面疾患の発症リスクを最小限にできるなどといったさまざまな利点を有することが指摘されている9）．したがって，配合剤の適切な使用は，多剤併用療法が抱えるいくつかの欠点を補う可能性があり，現在のところ，（111）不完全LAT点眼日数＋TIM無点眼日数LTFC無点眼日数0％80％100％18.8％68.7％12.5％100％62.5％20％40％60％31.3％6.2％：なし／月■：1～4日／月■：5～8日／月図3点眼遵守状況完全点眼達成率は切り替え前の18.8％から切り替え後は62.5％へと有意に改善した（p＝0.012）が，切り替え前は無点眼日があるとする患者が皆無であったのに対し，切り替え後は1日でも点眼忘れがあった例が37.5％に認められた．LAT：ラタノプロスト，TIM：チモロールマレイン酸塩，LTFC：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（配合剤）．配合剤の成分を含む2種類の点眼からの切り替え，あるいは，単剤に別の薬効をもつ薬剤の追加を考慮する際などにおいて，投与が検討されうる立ち位置にあるものと考えられる．多剤併用と配合剤との比較試験に関する海外からの報告を参照すると，眼圧下降効果は配合剤へ変更後も同等と結論づけるものが多いなか1.3），Hamacherらはさらに下降4），Diestelhorstらはむしろ上昇したとしている5）．このうち上昇に転じたとするDiestelhorstらの検討5）では，配合剤の点眼時刻が朝8時であった点が，夜に点眼をさせたとする他の報告とは異なるため，解釈には若干注意が必要である．今回は，切り替え前の治療薬をラタノプロストと2回点眼のチモロールマレイン酸塩のみに限定したことに加え，除外基準を厳格化することで研究精度をできるだけ保つよう努めただけでなく，切り替え前後それぞれ1年という比較的長期にわたる観察期間を設定したため，組み入れ症例数は少数にとどまったが，眼圧に関しては，経時的にも平均値の比較においても切り替え前後で有意差を認めず，この点については海外の多くの報告と同様であった．平均眼圧の変化に関してPoloら3）は，切り替え後，79％の症例が1mmHg以内に維持，または，それより下降したとしており，これも今回の筆者らの結果と類似している．したがって，2剤併用療法から配合剤へ切り替えたときの眼圧下降効果は，多くの症例で同等であると考えて差し支えないと思われる．一方，点眼に対する動機付けを強いられる今回のような臨床試験とは異なり，実際の日常臨床においては，少なくとも多剤併用時の点眼忘れの頻度はもっと高いものであると推察される．そのような状況下において配合剤へ変更した場合，臨床試験のときと比べ，患者は利便性の向上感をより強く自覚することが予想され，そうなると点眼遵守度の大幅な改善が期待されることから，切り替え後の眼圧はさらに下降する可能性が考えられあたらしい眼科Vol.29，No.6，2012833る．よって，今回の筆者らの結果も踏まえて考察するに，配合剤は，少なくとも眼圧に関しては比較的安心感をもって使用できるものであると思われる．従来から，点眼薬数や点眼回数の増加によるアドヒアランスの悪化が指摘されている10）が，配合剤はこれを改善させうることが報告されている2）．今回の検討でも，点眼忘れがまったくなかったとする症例の割合が，切り替え後は大幅に増加したことに加え，切り替え前の不完全点眼日数との比較においても，切り替え後の点眼忘れの頻度は有意に減少し，アドヒアランスは明らかに改善したことが示された．一方で，切り替え前は無点眼日が皆無であった，つまり，3回点眼という完全なノルマを達成できなかった日であっても，ラタノプロストまたはチモロールマレイン酸塩の両方，あるいは，どちらか一方が，1回ないし2回は点眼されていたのに対し，切り替え後は，たとえ1日であっても無点眼日があったとする例が37.5％に及んでいることも判明した．Okekeらは，1日1回の単剤点眼でさえ，実際に点眼回数が守られていたのは約7割にすぎないことを報告しており11），このことは今回の筆者らの結果を裏づけるものであると思われる．配合剤であるラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩のみで治療を行う場合，点眼忘れのあった日は，1日を通して治療がまったく行き渡らないことを意味しており，したがって，切り替えにより包括的にアドヒアランスが向上したとしても，これを無条件で歓迎するのは危険である．万一，無点眼日の眼圧が大幅に上昇しているとすれば，眼圧の日々変動が大きくなり，結果，緑内障性視神経症の悪化につながらないとも限らない．よって，配合剤に切り替えた後の点眼忘れには特に注意を払い，これまでにも増して点眼指導の徹底を図ることが重要であると思われる．一方，本研究の組み入れ症例数はきわめて少ないものであったため，今回の結果をもってただちに結論を導き出すのは時期尚早といえる．今後，わが国においても大規模かつ多施設での試験が積極的に行われることを期待し，多くの貴重なデータの蓄積を待ちたいところである．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）DiestelhorstM,LarssonLI：A12-week,randomized,double-masked,multicenterstudyofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololintheeveningversustheindividualcomponents.Ophthalmology113：70-76,20062）DunkerS,SchmuckerA,MaierH：Tolerability,qualityoflife,andpersistencyofuseinpatientswithglaucomawhoareswitchedtothefixedcombinationoflatanoprostandtimolol.AdvTher24：376-386,20073）PoloV,LarrosaJM,FerrerasAetal：Effectondiurnalintraocularpressureofthefixedcombinationoflatanoprost0.005％andtimolol0.5％administeredintheeveninginglaucoma.AnnOphthalmol40：157-162,20084）HamacherT,SchinzelM,Scholzel-KlattAetal：Shorttermefficacyandsafetyinglaucomapatientschangedtothelatanoprost0.005％/timololmaleate0.5％fixedcombinationfrommonotherapiesandadjunctivetherapies.BrJOphthalmol88：1295-1298,20045）DiestelhorstM,LarssonLI：A12weekstudycomparingthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwiththeconcomitantuseoftheindividualcomponentsinpatientswithopenangleglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol88：199-203,20046）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1161-1169,20047）YamamotoT,IwaseA,AraieMetal：TheTajimiStudyreport2：prevalenceofprimaryangleclosureandsecondaryglaucomainaJapanesepopulation.Ophthalmology112：1641-1648,20058）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン第3版．日眼会誌116：3-46,20129）石川誠，吉冨健志：緑内障治療薬配合剤．あたらしい眼科27：1357-1361,201010）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,200911）OkekeCO,QuigleyHA,JampelHDetal：Interventionsimprovepooradherencewithoncedailyglaucomamedicationsinelectronicallymonitoredpatients.Ophthalmology116：2286-2293,2009＊＊＊834あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（112）

ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩への切り替え 3日後に発症した脳梗塞の1例

admin — Thu, 29 Dec 2011 15:22:01 +0000

《原著》あたらしい眼科28（12）：1753.1757，2011cラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩への切り替え3日後に発症した脳梗塞の1例西野和明＊1八巻稔明＊2吉田富士子＊1新田朱里＊1齋藤三恵子＊1齋藤一宇＊1＊1医療法人社団ひとみ会回明堂眼科・歯科＊2KKR札幌医療センター脳神経外科OccurrenceofCerebralInfarctiononDay3afterSwitchfromMorningTimololtoEveningFixedCombinationofLatanoprostandTimololKazuakiNishino1）,ToshiakiYamaki2）,FujikoYoshida1）,AkariNitta1）,MiekoSaito1）andKazuuchiSaito1）1）KaimeidohOphthalmic&DentalClinic,2）KKRSapporoMedicalCenter,DivisionofNeurosurgery目的：緑内障点眼薬のアドヒアランスの向上を目的として，近年配合点眼液の使用が増加してきた．一方，チモロールマレイン酸塩が配合されているため高齢者に対する心肺機能や脳血管障害など重大な副作用に注意する必要がある．今回筆者らは多剤併用療法から配合点眼液ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（FCLT）に切り替えた3日後，脳梗塞が発症した症例を経験したので報告する．症例：78歳，男性．原発開放隅角緑内障（POAG）の診断にて1998年1月から点眼治療を行ってきたが，右眼の視野は湖崎分類IV期，左眼はVb期で末期のPOAGである．点眼治療はラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回），ドルゾラミド塩酸塩の併用療法で，眼圧は右眼17mmHg，左眼16mmHg．患者は末期のPOAGであるにもかかわらず，点眼遵守不良であったため，2010年5月14日からFCLT（夜1回）とドルゾラミド塩酸塩の併用にしたところ，5月19日「一昨日からの急激な視力低下」を主訴として再診．変更前の視力は右眼（0.8），左眼（手動弁）であったが，変更後は右眼（0.1），左眼（光覚弁）と低下し，眼圧は右眼18mmHg，左眼20mmHgと上昇していた．めまい，ふらつき，吐気，右手の脱力感もみられたため脳神経外科を受診させたところ両側後頭葉の脳梗塞と診断された．結論：本症は約10年もの間，チモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回）を併用していたにもかかわらず副作用がなく，FCLT（夜1回）に切り替えた3日後に脳梗塞が発症していることから，FCLTの副作用である可能性を否定できない．FCLTの夜点眼が要因の一つである可能性がある．Purpose：Toreportacaseofcerebralinfarctionthatoccurredonday3afterswitchingfromtimololinthemorningtoafixedcombinationoflatanoprostandtimololintheevening.Case：Thepatient,a78-year-oldmale,hadbeentreatedatKaimeidohOphthalmicClinicsinceJanuary1998forprimaryopen-angleglaucoma.Eyedropmedicationsweretimolol,dorzolamideandlatanoprost.intraocularpressure（IOP）was17mmHgrighteye,16mmHglefteye.Despitetheadvancedstageglaucoma,adherencewaspoor.Themedicationplanwasthenswitchedtoafixedcombinationoflatanoprostandtimololintheevening,withdorzolamide.Onday3aftertheswitch,thepatientsufferedsuddenvisionloss.Bestcorrectedvisualacuityoftherighteyedecreasedfrom0.8to0.1.IOProseto18mmHgrighteyeand20mmHglefteye.Thepatientexperienceddizziness,faintness,nauseaandlossofmusclepowerinhisrightarm；hewassenttoNeurosurgeryClinicforfurtherexamination.Thediagnosiswascerebralinfarction.Conclusion：Thecauseofcerebralinfarctionwasundeniablyassociatedwiththeswitchfrommorningtimololtoeveningfixedcombinationoflatanoprostandtimolol.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（12）：1753.1757,2011〕Keywords：ラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩，配合点眼液，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩，脳梗塞．timolol,latanoprost,fixedcombinationoflatanoprostandtimolol,cerebralinfarction.〔別刷請求先〕西野和明：〒062-0020札幌市豊平区月寒中央通10-4-1医療法人社団ひとみ会回明堂眼科・歯科Reprintrequests：KazuakiNishino,M.D.,KaimeidohOphthalmic&DentalClinic,10-4-1Tsukisamuchu-o-dori,Toyohira-ku,Sapporo062-0020,JAPAN0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（91）1753bbはじめに緑内障点眼薬のアドヒアランスの向上を目的として，近年配合点眼液の使用が増加してきた．一方，チモロールマレイン酸塩が配合されているため高齢者に対する心肺機能や脳血管障害など重大な副作用に注意する必要がある．今回筆者らはアドヒアランスの向上を目的として，チモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回）を含むプロスタグランジン関連薬，炭酸脱水酵素阻害薬の多剤併用療法から，配合点眼液ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（FCLT）の夜1回点眼と炭酸脱水酵素阻害薬の多剤併用に切り替えた直後，脳梗塞が発症した症例を経験したので報告する．I症例患者：78歳，男性（脳梗塞発症時年齢）．主訴：視力低下，めまい，ふらつき（脳梗塞発症時）．眼科既往歴：2000年4月19日，回明堂眼科・歯科（以下，当院）にて左眼白内障手術，4月25日，右眼白内障手術．全身既往歴：1997年，大腸癌の手術．その後は転移などの異常はみられない．その他にも身長161.5cm，体重55kg，血圧110/65，脈拍80/分と目立った問題はない．家族歴：特記すべきことなし．現病歴：総合病院眼科にて緑内障の診断で点眼治療を受けていたが，1998年1月8日，近医である当院を初診．精査の結果，原発開放隅角緑内障（POAG）と診断した．初診時視力は右眼0.04（0.5×.5.25D（cyl.0.5DAx95°），左眼0.06（0.3×.3.75D（cyl.1.0DAx90°）．眼圧は前医のチモロールマレイン酸塩とイソプロピルウノプロストンの併用で右眼17mmHg，左眼20mmHg．前房は深く，隅角は開放している．中間透光体には中等度の白内障がみられた．眼底検査では視神経乳頭の陥凹が深く，C/D（陥凹乳頭比）はほぼ1.0でかなり進行した緑内障と考えられた．Humphreya図2Goldmann視野検査（2007年3月28日：脳梗塞発症26カ月前）右眼，湖崎分類IV期．当日左眼の検査を実施していないが，後日湖崎分類Vb期へと進行したことを確認した．視野計（30-2）では，MD（平均偏差）値が右眼.14.54dB，左眼.26.59dBとかなり進行していた．当初から進行したPOAGであったため，b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬，プロスタグランジン関連薬などを複数組み合わせる多剤併用の点眼治療を選択．2001年11月30日からは多剤併用点眼の治療内容をチモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回）ラタノプロスト，ドルゾラミド塩酸塩の併用療法に固定．眼(，)圧は両眼ともほぼ16mmHgから18mmHgまでで推移した．緑内障の進行を抑制するため，さらなる眼圧下降を期待し手術を検討したが，患者が手術を希望しなかったことや，アドヒアランスも不良であったことなどから視野は徐々に悪化．最近数年間で右眼は湖崎分類IIIb期からIV期へ，左眼はIV期からVb期へと進行した（図1a，b，図2）．同時期の眼底検査でも緑内障末期の視神経乳頭を確認することができる図1Goldmann視野検査（2006年3月27日：脳梗塞発症38カ月前）a：左眼，湖崎分類IV期，b：右眼，湖崎分類IIIb期．1754あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011（92）abab図3視神経乳頭所見（2008年12月24日：脳梗塞発症15カ月前）a：右眼視神経．陥凹は深く，laminacribrosaが透見しうる．乳頭耳側の辺縁はかなり薄く，C/Dはほぼ1.0である．b：左眼視神経．右眼とほぼ同等であるが，相対的に右眼より色調が蒼白化している．（図3a，b）．アドヒアランス不良の改善を目的として，2010年5月14日からFCLT（夜1回）とドルゾラミド塩酸塩の併用に切り替えた．経過：5月19日「一昨日から急激に視力が低下した」ことを主訴として再診．変更前の矯正視力は右眼（0.8），左眼（手動弁）であったが，変更後は右眼（0.1），左眼（光覚弁）と低下し，眼圧は右眼18mmHg，左眼20mmHgと上昇していた．患者がこの視力低下などはFCLTへの切り替えが原因ではないかと考えたことや，本人の希望もあり，点眼計画をFCLTへの切り替え前と同じチモロールマレイン酸塩図4頭部MRI（磁気共鳴画像）所見（2010年5月21日：脳梗塞発症4日後）T2強調画像で，両側後頭葉に広範囲に脳梗塞を認める．ab図5Goldmann視野検査（2010年7月12日：脳梗塞発症2カ月後）a：左眼，湖崎分類Vb期，b：右眼，湖崎分類IV期．（93）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111755持続性製剤（朝1回），ラタノプロスト，ドルゾラミド塩酸塩の併用療法に戻した．また，患者が眼科的な所見以外にめまい，ふらつき，吐気，右手の脱力感も自覚していたため，脳神経外科を受診させたところ両側後頭葉の脳梗塞と診断された（図4）．脳神経外科では急性期の治療はせず，リハビリテーション中心の治療を行った．リハビリテーション中，徐脈（36回/分），頻脈（136回/分）のくり返しが発症，それが数日続き，失神もみられた．しかしながら循環器内科による精査でも異常はみられなかった．6月9日，右眼の矯正視力は（0.2）まで回復した．7月14日，Goldmann視野検査では3年前と大きな変化はみられなかった（図5a，b）．今後チモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回）に関しては，より心肺への影響が少なく，かつ内因性交感神経刺激様作用を有するカルテオロール塩酸塩に変更していく予定である．II考按1983年米国のFDA（FoodandDrugAdministration）とAAO（AmericanAcademyofOphthalmology）が中心になってまとめた，チモロールマレイン酸塩の副作用に関する全国登録（NationalRegistry）によれば1），1,472人の副作用が登録され，心臓血管系だけでも300人に副作用が認められた．その内訳は徐脈71人，不整脈36人，低血圧25人，CVA（cerebrovascularaccident）28人，その他140人で，そのなかに心不全，狭心症，心筋梗塞，脳梗塞が含まれる．ちなみにその当時の点眼は朝夕の2回であったと思われる．また，オーストラリアで3,654人の住民を対象としたBlueMountainsEyeStudyによれば，9年間の間に死亡した住民は873人で，そのうち312人は心臓血管系の疾患で死亡している．そのなかで緑内障と診断されていた患者の心臓血管系の疾患による死亡率は14.6％で，緑内障ではない患者8.4％に比べ高かったと報告している2）．その理由としてチモロールマレイン酸塩の点眼をあげている．わが国においても北澤らがチモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回）の治験で，有害事象にあげられた「心房細動」「左足愁訴（脳梗塞）」に関して，本剤との関連が不明ながら，主薬のb遮断作用に基づく循環器系障害が関与した可能性を否定できないと述べている3）．別の治験においてもチモロールマレイン酸塩の点眼グループで脳出血の患者が1例確認されている4）．一方，チモロールマレイン酸塩の点眼後の血中濃度は体位や運動などの負荷などにより若干の差はあるものの，徐脈をひき起こすことは間違いないという．しかし，血圧や脳卒中には関係しなかったと述べている5）．ただし，この報告は25人の緑内障あるいは高眼圧症を対象とした規模の小さい研究であり，同様の複数の研究結果の集積が必要と思われる．本症における脳梗塞が点眼計画の変更との因果関係につい1756あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011て検討するようになったきっかけは，FCLTへ切り替えてからわずか3日後に発症しており，患者がFCLTの使用が原因ではないかと感じたということからである．もちろんこの脳梗塞の原因は眼科の点眼とは関係がなく，偶然起こったと考えることもできる．患者は13年前に大腸癌の手術を受けた以外には大きな既往歴もなく，職場の健康診断でも常に血液データ，血圧などに異常はなかったという．しかも大腸癌の手術後に転移などの異常は指摘されていない．飲酒，喫煙歴がなく，家族歴にも心臓血管系の患者がなく，脳梗塞の発症要因が少ない患者であったと考えられる．本症ではアドヒアランスの改善を目的として，チモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回），ラタノプロスト，ドルゾラミド塩酸塩の多剤併用療法を，より簡単なFCLTとドルゾラミド塩酸塩の多剤併用療法に切り替えた．この切り替えにより，唯一変更になった点は，チモロールマレイン酸塩持続性製剤の朝1回点眼が，FCLTに含まれるチモロールマレイン酸塩の夜1回点眼になったということである．チモロールマレイン酸塩は点眼後，その80％が涙道の粘膜から血管中に吸収される．その薬理学的作用により脳内血流が低下しさまざまな脳症状，つまり意識障害，軽度の頭痛，失神，見当識障害をひき起こすことが知られている6）．仮にその脳血流量の低下の危険性が朝点眼より夜点眼のほうが高いとすれば，夜点眼が本症の脳梗塞の要因の一つになった可能性がある．もちろん本症だけでは証拠は不十分で，今後も同様の症例の集積が必要である．本症は偶然にも軽い脳梗塞で，患者が直接眼科を再診したため，点眼薬と脳梗塞の因果関係を検討するきっかけになった．もし脳梗塞が重篤で脳神経外科で直接治療を受けていたとしたら，チモロールマレイン酸塩と脳梗塞の因果関係は検討されなかったかもしれない．この10年間の緑内障点眼薬の主流はプロスタグランジン関連薬であり，すっかりチモロールマレイン酸塩などのb遮断薬にとって代わっている．ところが昨年からは日本においても配合点眼薬が3種類発売され，そのいずれにもチモロールマレイン酸塩が配合されており，再びチモロールマレイン酸塩の使用頻度が期せずして増加することになった．今のところFCLTに関するヨーロッパの複数多施設による長期の安全性に関する研究では大きな問題は報告されていない7）．ちなみに分析した974例中，副作用のため中止になったのは133例で，そのうち重症な全身副作用と考えられた13例中3例のみがFCLTとの因果関係があると判定された．その内訳は頭痛，失神，徐脈などで，脳梗塞は含まれていなかった．チモロールマレイン酸塩は前述のごとく1），心臓血管系に対する重大な副作用を起こすことが知られており，それを含む配合点眼薬の使用に際しては，患者の健康状態を十分に把握し，慎重に投与する必要がある．その意味で本症は，チモロールマレイン酸塩の全身（94）への副作用を改めて理解するうえで重要と思われる．本症のみからチモロールマレイン酸塩の点眼は朝方と夕方のいずれの時間帯が安全かを述べることはできないが，今後どの時間帯に点眼するのが安全かを考えるうえでも，貴重な症例と思われ報告した．本論文の要旨は第158回北海道眼科集談会（札幌）で口演した．文献1）ZimmermanTJ,BaumannJD,HetheringtonJ：Sideeffectsoftimolol.SurvOphthalmol28：243-249,19832）LeeAJ,WangJJ,KifleyAetal：Open-angleglaucomaandcardiovascularmortality：theBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology113：1069-1076,20063）北澤克明，塚原重雄，東郁郎ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対するWP-934点眼液の第Ⅱ相試験─8週間および長期投与試験─．臨床医薬12：2663-2682,19964）北澤克明，東郁郎，三島弘ほか：塩酸ベタキソロール点眼液の心肺機能への影響に関する検討─緑内障または高眼圧症を対象としたマレイン酸チモロール点眼液との無作為化比較試験─．あたらしい眼科19：1379-1389,20025）NieminenT,UusitaloH,TurjanmaaVetal：Associationbetweenlowplasmalevelsofophthalmictimololandhaemodynamicsinglaucomapatients.EurJClinPharmacol61：369-374,20056）VanBuskirkEM,FraunfelderFT：Timololandglaucoma.ArchOphthalmol99：696,19817）AlmA,GrundenJW,KwokKK：Five-year,multicentersafetystudyoffixed-combinationlatanoprost/timolol（Xalacom）foropen-angleglaucomaandocularhypertension.JGlaucoma20：215-222,2011＊＊＊（95）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111757