小児細菌性外眼部感染症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床的評価および原因菌の薬剤感受性

admin — Tue, 30 Dec 2014 15:24:26 +0000

《原著》あたらしい眼科31（12）：1857.1866，2014c小児細菌性外眼部感染症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床的評価および原因菌の薬剤感受性大野重昭＊1田中知暁＊2久志本理＊3＊1医療法人社団愛心館愛心メモリアル病院眼科＊2富山化学工業株式会社綜合研究所製品企画部＊3富山化学工業株式会社開発管理部ClinicalEvaluationofTosufloxacinTosilateOphthalmicSolution0.3％fortheTreatmentofExternalBacterialOcularInfectioninChildrenandSusceptibilityofthePathogenicBacteriatoTosufloxacinShigeakiOhno1）,TomoakiTanaka2）andSatoruKushimoto3）1）DepartmentofOphthalmology,AishinMemorialHospital,2）ProductPlanningDepartment,ToyamaChemicalCo.,Ltd.,3）DataScienceandAdministrationDepartment,ToyamaChemicalCo.,Ltd.トスフロキサシン（tosufloxacin：TFLX）トシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より15歳未満の小児の症例を抜粋し，小児の細菌性外眼部感染症に対するTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の有効性と安全性を検証した．また，小児由来の原因菌の薬剤感受性を測定した．TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％は，小児の外眼部感染症を認めた症例に対する有効率は96.4％（449/466例），細菌学的効果は86.7％（202/233例）であった．原因菌477株全株に対するTFLXのMIC50は≦0.06，MIC90は0.25μg/mLであった．主要な原因菌であるHaemophilusinfluenzae，StreptococcuspneumoniaeおよびStaphylococcusaureusに対してTFLXのMIC50はそれぞれ≦0.06，0.12および≦0.06μg/mLであり，moxifloxacin（MFLX）と同程度，levofloxacin（LVFX）より1.4倍，gatifloxacin（GFLX）より1.2倍，cefmenoxime（CMX）より1.32倍以上，gentamicin（GM）より8.32倍，erythromycin（EM）より32.2,048倍以上強い抗菌活性を示した．また，TFLXのMIC90はそれぞれ≦0.06，0.12および32μg/mLであり，LVFXより1.8倍，GFLXの1/4.2倍，MFLXの1/4.1倍，CMXより1.8倍以上，GMより4.64倍，EMより4.1024倍以上強い抗菌活性を示した．副作用発現率は0.2％（1/470）であった．Theefficacyandsafetyoftosufloxacin（TFLX）tosilateophthalmicsolution0.3％forthetreatmentofexternalbacterialocularinfectioninpediatricpatientswereevaluatedinaspecifiedpost-marketingsurveillance.Antibacterialactivitiesagainstpathogenicbacteriaisolatedfrompediatricpatientswerealsomeasured.Theclinicalefficacy（efficacyrate）andbacteriologicalefficacy（bacteriologicaleradicationrate）ofTFLXtosilateophthalmicsolution0.3％were96.4％（449/466patients）and86.7％（202/233patients）,respectively.TheMIC50andMIC90valuesofTFLX,anactiveformofTFLXtosilateophthalmicsolution,againstthetotalpathogenicbacteriawere≦0.06μg/mLand0.25μg/mL,respectively.TheMIC50valueofTFLXwas≦0.06,0.12,and≦0.06μg/mLagainstHaemophilusinfluenzae,Streptococcuspneumoniae,andStaphylococcusaureus,respectively,thepredominantpathogensinthissurveillance.TFLXexhibitedantibacterialactivityidenticaltomoxifloxacin（MFLX）,and1-4,1-2,1-32,8-32,and32-2,048foldmorepotentantibacterialactivitythanlevofloxacin（LVFX）,gatifloxacin（GFLX）,cefmenoxime（CMX）,gentamicin（GM）,anderythromycin（EM）,respectively.TheMIC90valueofTFLXwas≦0.06,0.12,and32μg/mLagainstH.influenzae,S.pneumoniaeandS.aureus,respectively,andTFLXexhibited1-8,1/4-2,1/4-1,1-8,4-64,and4-1024foldmorepotentantibacterialactivitythanLVFX,GFLX,MFLX,CMX,GM,andEM,respectively.Anadversedrugreactionwasobservedin1of470patients（0.2％）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（12）：1857.1866,2014〕〔別刷請求先〕大野重昭：〒065-0027札幌市東区北27条東1丁目1-15医療法人社団愛心館愛心メモリアル病院眼科Reprintrequests：ShigeakiOhno,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,AishinMemorialHospital,1-15North27East1,Higashi-ku,Sapporo065-0027,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（119）1857Keywords：トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液，トスフロキサシン，小児，製造販売後調査，薬剤感受性，有効性，安全性．tosufloxacintosilateophthalmicsolution,tosufloxacin,pediatricpatient,post-marketingsurveillance,antibacterialactivities,clinicalefficacy,safety.はじめにトスフロキサシン（tosufloxacin：TFLX）トシル酸塩水和物点眼液0.3％（販売名：オゼックスR点眼液0.3％，トスフロR点眼液0.3％）は，2006年に上市されたニューキノロン系抗菌点眼薬であり，新生児を含む小児を対象とした臨床試験を行い，国内で初めて小児に対する用法・用量が認められた抗菌点眼薬である．今回，TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より15歳未満の小児の症例を抜粋し，小児における細菌性外眼部感染症に対するTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の有効性と安全性，ならびに小児における外眼部感染症由来菌の各種抗菌薬に対する薬剤感受性を評価した．I材料および方法1.使用症例「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査─低頻度臨床分離株の集積とオゼックス/トスフロ点眼液の有効性と安全性の確認─」1）1,269例および「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査─新生児の細菌性外眼部感染症に対するオゼックス/トスフロ点眼液の有効性と安全性の検討─」2）57例のうち，15歳未満の小児の症例485例を抜粋した．なお，0歳児において，生後4週未満を新生児，生後4週.1歳未満を乳児に区分した．2.症例の組み入れ，有効性，安全性の基準a.症例の組み入れ基準眼瞼炎，涙.炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎（角膜潰瘍を含む）と診断された以下の患者を対象とした．①細菌性外眼部感染症の症状が明らかに認められ，本剤投薬前に細菌学的検査の実施を予定している患者．②本剤投薬開始時に，他の抗菌薬の併用が必要ないと判断された患者．③再来院でき，経過観察が可能な患者．ただし，以下の患者は安全性解析の対象から除外した．①本剤の成分およびキノロン系抗菌薬に対し過敏症の既往歴のある患者．②本調査に一度組み入れられたことのある患者．③用法・用量を逸脱した患者．④その他，担当医師が対象として不適当と認めた患者．また，以下の患者は有効性解析の対象から除外し，これらの患者から検出された菌株は感受性測定の対象から除外した．1858あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014①本剤投薬前に，他の抗菌薬が使用された患者．②投薬開始直前および投薬7日後までに所定の観察が実施されていない患者．③投薬開始直前および投薬7日後までに所定の検査が実施されていない患者．④投薬開始直前の細菌学的検査において細菌が陰性であった患者．また，対象眼重症度は担当医師判定で行った．b.有効性判定基準担当医師が，投薬開始直前，投薬期間中ならびに投薬終了時に下記の自覚症状，他覚的所見について観察を行い，症状および所見の程度を，3＋：強度または多量，2＋：中等度または中等量，1＋：軽度または少量，±：ごく軽度またはごく少量，.：なし，の5段階で評価した．ただし，1歳未満の乳児は自覚症状の訴えを確認できないため，他覚的所見のみで判定した．自覚症状：流涙，異物感，眼痛，羞明，霧視，そう痒感他覚的所見：眼脂，結膜充血，結膜浮腫，眼瞼発赤，眼瞼腫脹，流涙，角膜浮腫，角膜浸潤，涙.膿汁逆流担当医師が，投薬前後の症状の推移から総合的に判断し，臨床効果を1：有効，2：無効，で判定した．有効率の算出は，有効例数/（有効例数＋無効例数）×100（％）とし，判定不能の症例は有効率の母数から除いた．c.安全性判定基準本剤の投与中に生じたあらゆる好ましくない，あるいは意図しない徴候，症状，または病気のうち，本剤との因果関係が明確に否定できないものを副作用とした．3.使用菌株「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査」1,2）において2006.2009年に分離された菌株のうち，小児からの分離菌株を用いた．試験菌株は試験実施までスキムミルクを用い.70℃以下に凍結保存したものを用いた．4.使用薬剤被験薬剤として，TFLX，levofloxacin（LVFX），gatifloxacin（GFLX），moxifloxacin（MFLX），cefmenoxime（CMX）gentamicin（GM），erythromycin（EM）の7薬剤を用いた．(，)また，Staphylococcusspp.にはoxacillin（MPIPC），Streptococcuspneumoniaeにはbenzylpenicillin（PCG），Haemophilusinfluenzaeにはampicillin（ABPC）を追加した．5.薬剤感受性測定本研究では生育が認められた菌について，病原性などを考（120）慮しグループ分類した採用基準（表1）から上位のグループに属する菌を原因菌とし，本剤の最小発育阻止濃度（MIC）を測定した．MICの測定は，ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute（CLSI）標準法に準じた微量液体希釈法3.6）で行った．測定にはフローズンプレート（栄研化学）を用いた．プレートは.70℃以下に保存した．測定濃度範囲は128.0.06μg/mLの2倍希釈系列，12段階とした．ただし，TFLXは16.0.06μg/mLの9段階とした．感性および耐性株の分類は，CLSIの規定4）を参考とし，StaphylococcusaureusはMPIPCのMIC値が2μg/mL以下のものを感性株（methicillin-susceptibleS.aureus：MSSA），4μg/mL以上のものを耐性株（methicillin-resistantS.aureus：MRSA）とした．S.pneumoniaeはPCGのMIC値が0.06μg/mL以下のものを感性株（penicillin-susceptibleS.pneumoniae：PSSP），0.12.1μg/mLのものを中程度耐性株（penicillin-intermediate-resistantS.pneumoniae：PISP），2μg/mL以上のものを耐性株（penicillin-resistant表1原因菌のGroup分類GroupIStaphylococcusaureusStreptococcuspyogenes（GroupA）StreptococcuspneumoniaeEnterococcussp.Citrobactersp.Enterobactersp.Escherichiasp.Proteussp.Morganellasp.SerratiamarcescensOtherEnterobacteriaceaeNeisseriagonorrhoeaeOtherNeisseriaOtherMoraxellaAcinetobactersp.Achromobactersp.Haemophilussp.PseudomonasaeruginosaOtherPseudomonassp.GroupIIStreptococcusagalactiae（GroupB）Streptococcus（GroupC）OtherStreptococcus（GroupD,G；nongrouped；viridans）Branhamella（Moraxella）catarrhalisGroupIIIStaphylococcusepidermidisOthercoagulasenegativeStaphylococcusMicrococcussp.Bacillussp.Corynebacteriumsp.（diphtheroids）PropionibacteriumacnesS.pneumoniae：PRSP）とした．H.influenzaeはCLSIに基準がないため，b-lactamase産生性が陰性で，ABPCのMIC値が1μg/mL以下のものを感性株（b-lactamase-nonproducingABPC-susceptibleH.influenzae：BLNAS），2μg/mL以上のものを耐性株（b-lactamase-negativeABPC-resistantH.influenzae：BLNAR）とした．b-lactamase定性試験はニトロセフィンスポットプレート法にて実施した．II結果1.症例構成症例構成を図1に示す．各試験から抜粋された小児の総症例数485例のうち470例を安全性解析対象症例および有効性解析対象症例とした．そこから投薬開始時に菌が陰性であったなどの理由で除外された75例を除いた395例を原因菌別臨床効果解析対象症例とした．さらに，これらから投与後の菌検査が実施されていないなどの理由で除外された162例を除いた233例を細菌図1症例構成原因菌別臨床効果集計対象症例395例安全性解析対象症例470例有効性解析対象症例470例調査完了症例485例細菌学的効果解析対象症例233例安全性解析集計対象除外症例目的外使用で1日1回のみ投薬された症例8例1日7回以上投薬された症例3例その他4例計15例有効性解析集計対象除外症例0例原因菌別臨床効果集計対象除外症例投薬開始時に菌陰性化30例臨床効果が判定不能23例その他22例計75例細菌学的効果解析対象除外症例後検査なし160例臨床効果が判定不能2例計162例（121）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141859学的効果解析対象症例とした．2.患者背景安全性解析対象症例および有効性解析対象症例470例における人口統計学的およびその他の基準値の特性を表2に示す．年齢別の患者数は0歳（乳児）が最も多く，全体の29.6％（139/470例）を占めた．ついで3.5歳が24.0％（113/470例），1.2歳が23.4％（110/470例），0歳（新生児）が15.5％（73/470例），6.14歳が7.4％（35/470例）の順であった．対象疾患別では結膜炎が83.8％（394/470例）と最も多く，ついで涙.炎が8.9％（42/470例），麦粒腫が4.7％（22/470例），眼瞼炎が2.3％（11/470例），角膜潰瘍が0.2％（1/470例）の順であった．対象眼重症度は重症が4.0％（19/470例），中等症が57.0％（268/470例），軽症が38.9％（183/470例）であった．3.分離材料原因菌別の分離頻度を図2Aに示す．小児眼感染症患者の有効性解析対象症例470例の原因菌477株のうち，H.influenzaeが196株（41.1％）で最も多く，ついでS.pneumoniaeが79株（16.6％），S.aureusが55株（11.5％），a-hemolyticStreptococcusが34株（7.1％），Corynebacteriumspp.が28株（5.9％），Staphylococcusepidermidisが26株（5.5％），Moraxellacatarrhalisが23株（4.8％）であった．年齢別の原因菌は，0歳（新生児）ではS.aureusが一番多かったが，その他の年齢ではいずれもH.influenzaeが一番多かった．また，原因菌をグラム陽性菌とグラム陰性菌に分けると，0歳（新生児），0歳（乳児）および6.14歳ではグラム陽性菌がそれぞれ89.6％，51.4％および70.0％と過半数を占めており，1.2歳および3.5歳ではグラム陰性菌がそれぞれ75.2％および62.2％と過半数を占めていた（図2B）．4.原因菌の薬剤感受性原因菌477株全株に対する各抗菌薬の抗菌活性（MICrange，MIC50およびMIC90）を表3に示す．TFLXのMIC50は≦0.06，MIC90は0.25μg/mLであった．その他の抗菌薬のMIC90をTFLXと比較すると，TFLXはMFLXと同程度，LVFXの4倍，GFLXの2倍，CMXの16倍，GMの64倍，EMの512倍以上の強い抗菌活性を示した．おもな菌種のMIC50およびMIC90を図3に示す．a.H.infl196株：うちBLNAS104株，BLNAR75株）BLNASに対するMIC50はTFLX，LVFX，GFLX，MFLXおよびCMXが≦0.06μg/mL，ついでGMが1μg/mL，EMが4μg/mLであった．MIC90はTFLX，LVFX，GFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでCMXが0.25μg/mL，表2人口統計学的およびその他の基準値の特性背景因子結膜炎n＝394（83.8）涙.炎n＝42（8.9）麦粒腫n＝22（4.7）眼瞼炎n＝11（2.3）角膜潰瘍n＝1（0.2）合計n＝4700歳（新生児）0歳（乳児）64（16.2）102（25.9）9（21.4）29（69.0）0（0）1（4.5）0（0）7（63.6）0（0）0（0）73（15.5）139（29.6）年齢（歳）1.2歳3.5歳100（25.4）102（25.9）3（7.1）1（2.4）4（18.2）9（40.9）3（27.3）1（9.1）0（0）0（0）110（23.4）113（24.0）6.14歳26（6.6）0（0）8（36.4）0（0）1（100）35（7.4）性別男女224（56.9）170（43.1）20（47.6）22（52.4）7（31.8）15（68.2）5（45.5）6（54.5）0（0）1（100）256（54.5）214（45.5）軽症159（40.4）7（16.7）8（36.4）9（81.8）0（0）183（38.9）対象眼重症度中等症223（56.6）31（73.8）12（54.5）2（18.2）0（0）268（57.0）重症12（3.0）4（9.5）2（9.1）0（0）1（100）19（4.0）眼の基礎疾患・なし368（93.4）30（71.4）21（95.5）10（90.9）1（100）430（91.5）合併症あり26（6.6）12（28.6）1（4.5）1（9.1）0（0）40（8.5）本剤投薬前6日以内の抗菌薬治療なしあり不明379（96.2）10（2.5）5（1.3）24（57.1）15（35.7）3（7.1）22（100）0（0）0（0）10（90.9）0（0）1（9.1）1（100）0（0）0（0）436（92.8）25（5.3）9（1.9）眼科領域のなし328（83.2）35（83.3）19（86.4）10（90.9）1（100）393（83.6）併用薬あり66（16.8）7（16.7）3（13.6）1（9.1）0（0）77（16.4）眼科領域以外の併用薬なしあり不明381（96.7）12（3.0）1（0.3）40（95.2）2（4.8）0（0）16（72.7）6（27.3）0（0）9（81.8）2（18.2）0（0）1（100）0（0）0（0）447（95.1）22（4.7）1（0.2）症例数（％）1860あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（122）AAcinetobacterspp.TheothersB小児原因菌n＝477H.influenzae196,41.1％S.pneumoniae79,16.6％S.aureus55,11.5％a-hemolyticStreptococcus34,7.1％Corynebacteriumspp.28,5.9％M.catarrhalis23,4.8％S.epidermidis26,5.5％25,5.2％11,2.3％0％20％40％60％80％100％6～14歳3～5歳1～2歳0歳（乳児）0歳（新生児）■Streptococcuspneumoniae■Staphylococcusaureus■a-hemolyticStreptococcus■Corynebacteriumspp.■Staphylococcusepidermidis■陽性菌その他■Haemophilusinfluenzae■Moraxellacatarrhalis■陰性菌その他図2原因菌別分離頻度および年齢別のグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率表3原因菌に対する各抗菌薬の抗菌活性抗菌薬TFLXLVFXGFLXMFLXCMXGMEMMIC（μg/mL）RangeMIC50≦0.06.＞16≦0.06≦0.06.＞1280.12≦0.06.128≦0.06≦0.06.64≦0.06≦0.06.＞1280.25≦0.06.＞1281≦0.06.＞1284MIC900.2510.50.25416＞1280.010.1MIC501101001,0000.010.1MIC90110（μg/mL）1001,000S.pneumoniae（79）PSSP（47）PISP/PRSP（32）S.aureus（55）MSSA（44）MRSA（11）a-hemolyticStreptococcus（34）Corynebacteriumspp.（28）S.epidermidis（17）H.influenzae（196）BLNAS（104）BLNAR（75）M.catarrhalis（23）TFLXLVFXGFLXMFLXCMXGMEM図3各菌種のMIC50およびMIC90GMが2μg/mL，EMが8μg/mLであった．BLNARに対およびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでCMXが0.5μg/するMIC50はTFLX，LVFX，GFLXおよびMFLXが≦0.06mL，GMが2μg/mL，EMが8μg/mLであった．μg/mL，ついでCMXが0.25μg/mL，GMが1μg/mL，EMが4μg/mLであった．MIC90はTFLX，LVFX，GFLX（123）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141861表4疾患別および重症度別の臨床効果（有効率）臨床効果有効率（％）95％信頼区間（％）有効無効判定不能合計対象疾患結膜炎38110339497.495.3.98.8涙.炎35614285.470.8.94.4麦粒腫22002210084.6.100眼瞼炎11001110071.5.100角膜潰瘍010100.97.5重症度別軽症1802118398.996.1.99.9中等症25312326895.592.2.97.6重症16301984.260.4.96.6合計44917447096.494.2.97.9有効率，95％信頼区間の算出に関しては，分母から判定不能を除く．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．b.S.pneumoniae（79株：うちPSSP47株，PISP/PRSP32株）PSSPに対するMIC50はTFLXが≦0.06μg/mL，ついでMFLXおよびCMXが0.12μg/mL，GFLXが0.25μg/mL，LVFXが0.5μg/mL，EMが2μg/mL，GMが4μg/mLであった．MIC90はTFLXおよびMFLXが0.12μg/mL，ついでGFLXおよびCMXが0.25μg/mL，LVFXが1μg/mL，GMが8μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．PISP/PRSPに対するMIC50はTFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでGFLXが0.12μg/mL，LVFXおよびCMXが0.5μg/mL，GMおよびEMが8μg/mLであった．MIC90はTFLXおよびMFLXが0.12μg/mL，ついでGFLXが0.25μg/mL，LVFXおよびCMXが1μg/mL，GMが16μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．c.S.aureus（55株：うちMSSA44株，MRSA11株）MSSAに対するMIC50はTFLX，GFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでLVFXが0.12μg/mL，GMおよびEMが0.5μg/mL，CMXが2μg/mLであった．MIC90はGFLXおよびMFLXが1μg/mL，ついでTFLX，LVFXおよびCMXが2μg/mL，GMが128μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．MRSAに対するMIC50はGFLXおよびMFLXが8μg/mL，TFLXが＞16μg/mL，LVFXおよびCMXが32μg/mL，GMが64μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．MIC90はMFLXが8μg/mL，ついでGFLXが16μg/mL，TFLXが＞16μg/mL，LVFXが64μg/mL，CMX，GMおよびEMが＞128μg/mLであった．5.臨床効果a.臨床効果有効性解析対象症例470例における疾患別および重症度別の臨床効果（有効率）とその95％信頼区間を表4に示す．有効性解析対象症例において全体の臨床効果は96.4％（449/466例）であった．各対象疾患に対する有効率は，結膜炎が97.4％（381/391例），涙.炎が85.4％（35/41例），麦粒腫が100％（22/22例），眼瞼炎が100％（11/11例）であり，角膜潰瘍（0/1例）を除き，85％を超えていた．また，重症度別の有効率は，軽症で98.9％（180/182例），中等症で95.5％（253/265例），重症で84.2％（16/19例）であった．b.原因菌別臨床効果原因菌別臨床効果解析対象症例395例における原因菌別の臨床効果（有効率）とその95％信頼区間を表5に示す．本試験において検出された原因菌に対する単独菌感染症例は335例（グラム陽性菌：145例，グラム陰性菌：190例）2菌種の複数菌感染症例は56例，3菌種の複数菌感染症例(，)は4例であった．単独菌感染症例でのトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％による臨床効果は，H.influenzaeで100％（160/160例）｛BLNASが100％（88/88例），BLNARが100％（58/58例）｝，S.pneumoniaeで95.9％（47/49例）｛PSSPが100％（31/31例），PISP/PRSPが88.9％（16/18例）｝，a-hemolyticStreptococcusで100％（29/29例），S.aureusで89.7％（26/29例）｛MSSAが90.0％（18/20例），MRSAが88.9％（8/9例）｝，M.catarrhalisで100％（20/20例）であった．また，複数菌に感染した症例の臨床効果は，2菌種では98.1％（53/54例），3菌種では100％（4/4例）であった．6.細菌学的効果細菌学的効果解析対象症例233例（グラム陽性菌：92例，グラム陰性菌：103例，複数菌感染：38例）における細菌学的効果（消失率）およびその95％信頼区間を表6に示す．全対象症例における細菌学的効果は86.7％（202/233例）1862あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（124）表5原因菌別臨床効果（有効率）原因菌臨床効果合計（例）有効率（％）95％信頼区間（％）有効無効判定不能単独菌感染グラム陽性菌S.pneumoniae47215095.986.0.99.5PSSP31013210088.8.100PISP/PRSP16201888.965.3.98.6a-hemolyticStreptococcus29013010088.1.100S.aureus26302989.772.6.97.8MSSA18202090.068.3.98.8MRSA810988.951.8.99.7S.epidermidis14101593.368.1.99.8S.capitis10011002.5.100CoagulasenegativeStaphylococcus110250.01.3.98.7Corynebacteriumspp.17101894.472.7.99.9小計1358214594.489.3.97.6グラム陰性菌H.influenzae1600016010097.7.100BLNAS88008810095.9.100BLNAR58005810093.8.100M.catarrhalis20002010083.2.100Acinetobacterspp.410580.028.4.99.5P.aeruginosa300310029.2.100K.pneumoniae10011002.5.100Moraxellaspp.010100.97.5小計1882019098.996.2.99.9複数菌感染2菌種53125698.190.1.1003菌種400410039.8.100合計38011439597.295.0.98.6有効率，95％信頼区間の算出に関しては，分母から判定不能を除く．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．であった．また，グラム陽性菌に対しては84.8％（78/92例），グラム陰性菌に対しては89.3％（92/103例）であった．7.安全性および副作用発現症例安全性解析対象症例470例における副作用について表7に示す．全対象症例における副作用発現率は0.2％（1/470例）であり，眼瞼炎を発現した1件で投与日数1日，1日量1滴の結膜炎の6カ月女児であった．III考察今回，筆者らは，TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より，小児の結果を抜粋し，新生児を含む小児に対する有効性および安全性を検証した．同時に，小児より分離された原因菌を用いて各種抗菌薬の薬剤感受性を測定した．本調査におけるTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床効果（有効率）は全体で96.4％（449/466例）であり良好な成績であった．対象疾患別では，最も頻度の高かった結膜（125）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141863表6原因菌別細菌学的効果原因菌細菌学的効果合計（例）消失率（％）95％信頼区間（％）消失推定消失一部消失消失せず単独菌感染グラム陽性菌S.pneumoniae210072875.055.1.89.3PSSP110041573.344.9.92.2PISP/PRSP100031376.946.2.95.0a-hemolyticStreptococcus163012095.075.1.99.9S.aureus122051973.748.8.90.9MSSA91001010069.2.100MRSA3105944.413.7.78.8S.epidermidis111011392.364.0.99.8S.capitis100011002.5.100CoagulasenegativeStaphylococcus010011002.5.100Corynebacteriumspp.100001010069.2.100小計7170149284.875.8.91.4グラム陰性菌H.influenzae6910108087.578.2.93.8BLNAS430064987.875.2.95.4BLNAR181032286.465.1.97.1M.catarrhalis130001310075.3.100Acinetobacterspp.5000510047.8.100P.aeruginosa2001366.79.4.99.2K.pneumoniae100011002.5.100Moraxellaspp.100011002.5.100小計91101110389.381.7.94.5複数菌感染2菌種264513683.367.2.93.63菌種2000210015.8.100合計1901252623386.781.6.90.8消失率の算出に関しては，消失および推定消失を合わせて消失とした．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．表7副作用発現率と内訳副作用発現件数/解析対象例数1/470発現率（％）0.295％信頼区間（％）0.0.1.2内訳眼瞼炎1件信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．炎は97.4％（381/391例）であった．本調査の臨床効果は，申請時の12歳以上の患者を対象としたオープン試験の成績7）（有効率：全体で93.7％，結膜炎に対して93.8％）よりもやや高かった．原因菌別の臨床効果では，単独菌感染症例に対して，97.0％（323/333例）の有効率であった．菌別では，BLNAR，PISP/PRSP，MRSAにそれぞれ100％，88.9％，88.9％と，耐性株を含む主要な菌種に対して高い臨床効果を示した．細菌学的効果（消失率）は全体で86.7％（202/233例）であった．これも申請時の結果〔消失率：79.2％（114/1441864あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（126）例）〕7）と比較してやや高かった．原因菌別の分離頻度では，H.influenzaeが最も高く40％程度を占めていた．ついでS.pneumoniae，S.aureus，a-hemolyticStreptococcusの順に分離頻度が高かった．秋葉らは4歳未満の乳幼児107例の細菌性結膜炎から検出された検出菌82株において，H.influenzaeが52.4％と最も多く，ついでS.pneumoniaeの20.7％，S.aureusの7.3％であったと報告しており8），今回の結果は既報と同じ傾向を示していた．さらに，月齢別でのグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率において，生後1.6カ月ではS.pneumoniaeやS.aureusなどのグラム陽性菌が過半数を占めていたが，それ以降グラム陰性菌の比率が増え，生後25.48カ月ではグラム陰性菌が100％になったことを報告している8）．今回も同様の傾向がみられ，新生児ではグラム陽性菌が89.6％と過半数を占めていたが，徐々にその比率が下がり，1.2歳ではグラム陽性菌が24.8％を占めていた．また，3.5歳，6.14歳と年齢が上がるにつれて再びグラム陽性菌の比率が増え，6.14歳ではグラム陽性菌が70.0％を占めていた．松本らは，全症例中73.3％が40歳以上を占める集団の解析において，グラム陽性菌が全体の67.4％を占めていたことを報告しており9），年齢の上昇に伴い再びグラム陽性菌が主要な原因菌となることが示唆された．今回分離された原因菌において，S.pneumoniaeでは，79株のうち40.5％がPISPまたはPRSPであった．PISPまたはPRSPに対するLVFXのMIC90は1μg/mLであったが，その他のキノロン系抗菌薬のMIC90は0.12または0.25μg/mLであり，強い抗菌活性を示した．一方で，EMはMIC90が＞128μg/mLであり，耐性化が認められた．S.aureusでは，20.0％がMRSAであった．2004年から2007年に細菌性結膜炎患者から分離された検出菌において，S.aureus97株中19.6％（19株）がMRSAであったことを松本らが報告している9）が，今回のMRSAの分離頻度と類似していた．MRSAは今回感受性測定を実施したいずれの抗菌薬に対しても感受性の低下が認められた．H.influenzaeでは，196株のうち38.3％の75株がBLNARであった．堀らは市中病院における外眼部感染症から分離されたH.influenzae412株のうち，BLNARは46.6％の192株であったと報告しているが10），今回の結果でも40％近くの分離頻度であった．BLNARに対して，キノロン系抗菌薬のMIC90はいずれも≦0.06μg/mLであり，強い抗菌活性を示した．H.influenzaeは小児の細菌性結膜炎の主要な起炎菌であるが，今回の結果からはキノロン系抗菌薬はBLNARに対して強い抗菌活性を示した．副作用は，安全性解析対象症例470例中，6カ月の結膜炎女児に発現した眼瞼炎1件であった．本結果からは安全であると考えられるが，今後も情報収集に努める必要がある．（127）近年，成人領域ではキノロン耐性のH.influenzaeも分離され11），S.pneumoniaeもキノロン耐性化率の上昇が懸念される．小児では，生後6カ月から5歳くらいまでは自己の免疫能が未熟なため，S.pneumoniaeやH.influenzaeの鼻咽頭の健常保菌率が50.60％程度と非常に高い12,13）．このように普段から病原菌を保菌している小児に対し，広くキノロン系抗菌点眼薬を使用すれば，キノロン耐性H.influenzaeやS.pneumoniaeが生じやすくなることは容易に想像できる．眼科医の小児に対するキノロン系抗菌薬の処方については今後さらに十分検討していくことが重要である．しかしながら，病状の経過を自分で表現できない子供の場合，小児眼感染症が重症化する前に短期間でしっかりと病原菌をたたき，治療を行うことは重要であると考える．また，TFLXトシル酸塩水和物点眼液の「用法用量に関連する使用上の注意」には，「小児においては，成人に比べて短期間で治療効果が認められる場合があることから，経過を十分観察し，漫然と使用しないよう注意すること」と注意喚起もされ，短期治療を念頭に処方されていることから，TFLXトシル酸塩水和物点眼液により耐性菌を生じやすくする恐れは必ずしも高くないと考える．一方，CMXなどのb-ラクタム系薬も治療の選択肢として有効ではあるが，TFLXに比し主要な眼感染症起因菌に対し抗菌活性が劣る．また，近年，眼感染症起因菌においても，バイオフィルム形成が臨床的に問題となっており，バイオフィルム形成菌に対してはb-ラクタム系薬よりもキノロン系薬を，また，キノロン系薬のなかでも目標とする菌に対して，より強い抗菌活性を示す薬剤を選択すべきである14）といわれている．小児の眼感染症は早期に十分治療しなければ，将来のある幼小児の視機能を損ないかねないこともある．キノロン系薬は耐性菌の出現にも十分注意を払う必要があることも念頭におきながら，キノロン系薬での治療が有効であると思われる症例では，短期間で集中的に治療を行うことも重要である．以上，本調査で分離された原因菌の分離頻度ならびに耐性化率は，これまでの報告と同様の傾向が認められた．また，臨床効果ならびに細菌学的効果ともに申請時の試験と比べて低下は認められなかった．耐性菌の動向に注意を払う必要はあるが，小児の細菌性外眼部感染症においてTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％は高い有効性と安全性を有する薬剤であると考えられた．文献1）西田輝夫，宮永嘉隆，大野重昭：トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液の有効性・安全性および低頻度分離株に対する有効性の確認．臨眼68：1509-1519,20142）宮永嘉隆，東範行，大野重昭：新生児の外眼部細菌感染あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141865症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液の有効性と安全性の検討．臨眼65：1043-1049,20113）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically；Approvedstandard-seventhedition.M7-A7.CLSI,Wayne,PA,20064）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting；seventeenthinformationalsupplement.M100-S17.CLSI,Wayne,PA,20075）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsforantimicrobialdilutionanddisksusceptibilitytestingofinfrequentlyisolatedorfastidiousbacteria；Approvedguideline.M45-A.CLSI,Wayne,PA,20066）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsforantimicrobialsusceptibilitytestingofanaerobicbacteria；Approvedstandard-seventhedition.M11-A7.CLSI,Wayne,PA,20077）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の細菌性外眼部感染症を対象とするオープン試験．あたらしい眼科23：68-80,20068）秋葉真理子，秋葉純：乳幼児細菌性結膜炎の検出菌と薬剤感受性の検討．あたらしい眼科18：929-931,20019）松本治恵，井上幸次，大橋裕一ほか：多施設共同による細菌性結膜炎における検出菌動向調査．あたらしい眼科24：647-654,200710）堀武志，秦野寛：急性細菌性結膜炎の疫学．あたらしい眼科6：81-84,198911）YokotaS,OhkoshiY,SatoKetal：Emergenceoffluoroquinolone-resistantHaemophilusinfluenzaestrainsamongelderlypatientsbutnotamongchildren.JClinMicrobiol46：361-365,200812）HashidaK,ShiomoriT,HohchiNetal：NasopharyngealHaemophilusinfluenzaecarriageinJapanesechildrenattendingday-carecenters.JClinMicrobiol46：876-881,200813）HashidaK,ShiomoriT,HohchiNetal：NasopharyngealStreptococcuspneumoniaecarriageinJapanesechildrenattendingday-carecenters.IntJPediatrOtorhinolaryngol75：664-669,201114）井上幸次，池田欣史，藤原弘光ほか：眼感染症由来Staphylococcusepidermidisが形成したInVitroバイオフィルムに対するトスフロキサシン点眼液の殺菌効果．あたらしい眼科29：91-98,2012＊＊＊1866あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（128）

あたらしい眼科オンラインジャーナル » トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液

小児細菌性外眼部感染症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床的評価および原因菌の薬剤感受性