https://www.atagan.jp Just another WordPress weblog Mon, 30 Mar 2026 15:21:49 +0000 ja hourly 1 http://wordpress.org/?v=3.1.3 https://www.atagan.jp/article/20190424.htm https://www.atagan.jp/article/20190424.htm#comments Mon, 29 Apr 2019 15:24:50 +0000 admin http://www.atagan.jp/?p=13523 《原著》あたらしい眼科36（4）：537.543，2019cビマトプロスト点眼液（ルミガンR点眼液0.03％）の使用成績調査（サブ解析）末信敏秀＊1石黒美香＊1北尾尚子＊1川瀬和秀＊2山本哲也＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部＊2岐阜大学大学院医学系研究科眼科学CSubanalysisofPost-marketingStudyofBimatoprostOphthalmicSolution（LUMIGANROphthalmicSolution0.03％）ToshihideSuenobu1）,MikaIshikuro1）,NaokoKitao1）,KazuhideKawase2）andTetsuyaYamamoto2）1）MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicineC本研究は，ビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％）使用成績調査のサブ解析である．対象は，1年超の経過観察症例C3,219例のうち，プロスタグランジン関連薬＋他の緑内障治療薬による前治療が，ビマトプロストへ切り替えられたC778例とした．その結果，前治療プロスタグランジン関連薬は，ラタノプロストC432例，トラボプロスト192例，タフルプロストC154例であった．ラタノプロスト＋b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬の組み合わせがC184例でもっとも多く，このうちラタノプロストのみがビマトプロストに切替えられたC177例では，切替時眼圧C16.8C±5.4CmmHgがC1カ月後にC14.6C±4.2CmmHgと有意に低下した．他の組み合わせからのビマトプロストへの切替え例においても，おおむね，統計学的に有意な眼圧下降が認められた．ビマトプロスト点眼液は，他のプロスタグランジン関連薬からの切替によって，さらなる眼圧下降効果が期待される薬剤であると考えられた．CThisCstudyCisCaCsubanalysisCofCtheCresultsCofCaCbimatoprostCophthalmicsolution（LUMIGANCRCophthalmicCsolu-tion0.03％）investigation.Among3,219casesfollowed-upformorethan1year,thetargetwas778casesinwhompretreatmentCwithCprostaglandinCanaloguesCandCotherCglaucomaCtherapeuticCdrugsCwasCswitchedCtoCbimatoprost.CThepretreatmentprostaglandinanalogueswerelatanoprostin432cases,travoprostin192cases,andta.uprostin154cases.Latanoprostplusbetablockerpluscarbonicanhydraseinhibitorwasthemostcommon,in184cases.Inthe177patientsinwhomonlylatanoprostwasswitchedtobimatoprost,therewassigni.cantdecreaseinintraocu-larpressure：16.8C±5.4CmmHgCatCtheCtimeCofCswitchingCandC14.6±4.2CmmHgCatConeCmonthClater.CStatisticallyCsigni.cantdecreaseinintraocularpressurewasalsoobservedinmanycasesofswitchingtobimatoprostfromoth-erCcombinations.CTheseCresultsCsuggestCthatCbimatoprostCmayChaveCanCadditionalCocularChypotensiveCe.ectCwhenCswitchingfromotherprostaglandinanaloguesandothercombinations.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（4）：537.543,C2019〕Keywords：ビマトプロスト，ルミガンCR点眼液C0.03％，プロスタグランジン，安全性，有効性，眼圧．bimato-prost,LUMIGANRophthalmicsolution0.03％，prostaglandin,safety,e.cacy,intraocularpressure.はじめに緑内障は，わが国における主たる失明原因の一つであり，眼圧下降が唯一のエビデンスに基づく確実な治療法である1）．眼圧下降の手段としては，薬物治療，レーザー治療，手術治療があげられるが，初期治療の第一選択は薬物治療である．なかでも，プロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬は優れた眼圧下降効果を有し，全身性の副作用が少ないことから，第一選択薬として汎用されて久しい．PG関連薬による眼圧下降が，緑内障治療の第一義である視野障害進行抑制に有効であることが報告2）され，改めて眼圧下降の重要性が認識された．一方，PG関連薬に対するレスポンスには個体差が存在す〔別刷請求先〕末信敏秀：〒650-0047神戸市中央区港島南町C6-4-3千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,6-4-3Minatojima-Minamimachi,Chuo-ku,Kobe-shi,Hyogo650-0047,JAPANCるとともに，眼圧下降による視野障害進行の程度にも個体差が認められ，さまざまな治療選択肢を駆使しても視野障害が進行する例が存在する．PG関連薬であるラタノプロスト点眼液，トラボプロスト点眼液およびタフルプロスト点眼液においても，7.7.15.0％の割合でノンレスポンダーの存在が報告されている3）．このようななか，ビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％，以下，ビマトプロスト）がC2009年に新たな選択肢に加わり，上市後に実施した使用成績調査（2009年C10月.2015年C12月）において，その眼圧下降効果が証明された4）．すなわち，原発開放隅角緑内障（primaryopenangleglaucoma：POAG），正常眼圧緑内障（normalCtensionCglau-coma：NTG），原発閉塞隅角緑内障（primaryCangleCclosureglaucoma：PACG），続発緑内障（secondaryCglaucoma：SG）および高眼圧症（ocularhypertension：OH）の病型別，新規単剤投与および前治療薬別，開始時眼圧値別のいずれにおいても投与C1カ月後に有意な眼圧下降が得られた．今回筆者らは，PG関連薬＋他の緑内障薬による前治療が，ビマトプロストによる治療へ切替られた症例における眼圧推移に着目し，使用成績調査対象例のサブ解析（以下，本研究）を行ったので報告する．CI対象および方法1.研究デザイン本研究は，ビマトプロストの使用成績調査（以下，調査）にて集積された症例におけるサブ解析である．調査は，本剤の使用経験のない緑内障・高眼圧症患者を対象とし，中央登録方式でプロスペクティブに実施したものであり，調査方法の詳細，全般的な結果はすでに報告した4）．調査では，投与開始後C1年を超える経過観察症例としてC3,219例，観察期間は原則C12カ月以上，最長C24カ月とし，投与開始日からC3カ月後，12カ月後およびC24カ月後までのC3分冊の調査票を各観察期間終了後に回収した．なお，医薬品医療機器総合機構によるプロトコルの審査を経て，調査を実施した．C2.解析対象集団ビマトプロスト投与開始時および投与後C24カ月後までに1時点以上の眼圧が測定された症例のうち，前治療としてPG関連薬（ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト）＋b受容体遮断薬（以下，Cb遮断薬），PG関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicCanhydraseinhibitor：CAI）またはCPG関連薬＋b遮断薬＋CAIが投与され，このうちCPG関連薬がビマトプロストに切り替えられた症例，ならびにビマトプロスト単剤治療に切り替えられた症例を対象とした．なお，PG関連薬，Cb遮断薬およびCCAI以外の緑内障薬が併用された症例は除外した．評価眼はC1症例C1眼とし，両眼投与の場合は投与開始時の眼圧が高い眼，開始時眼圧が同値の場合は右眼とした．ただし，投与期間中に内眼手術（レーザー治療を含む）を施行した眼は除外し，休薬期間がある場合は休薬前まで，中止症例は中止時までの眼圧値を評価対象とした．眼圧値は平均C±標準偏差を算出し，投与開始時と各経過観察時の眼圧を，Dunnett型の多重性調整を行った対応のあるCt検定で比較した．また，（開始時眼圧C.投与後眼圧）/開始時眼圧C×100（％）として，投与C1カ月後，3カ月後およびC24カ月後の眼圧下降率を算出した．本研究は事後解析であり，統計解析は千寿製薬にて行った．統計解析ソフトはCSAS9.4（SASInstituteInc.）を用い，有意水準は両側5％とした．CII結果1.解析対象集団の構成本研究の選択基準に該当する症例はC778例であった．患者背景は表1に示すとおりであり，性別，年齢および病型分布については調査全体4）と同様の傾向であった．また，図1に示したとおり，前治療として投与されていたCPG関連薬＋b遮断薬Cand/orCAIの組み合わせのうち，ラタノプロスト＋b遮断薬＋CAIがC23.7％（184/778）でもっとも多かった．同様に，トラボプロストおよびタフルプロストにおいても，＋b遮断薬＋CAIの構成比がもっとも高かった．＋CAIの組み合わせが，いずれのCPG関連薬においてももっとも少なかった．切替時の眼圧は，ラタノプロスト＋b遮断薬でもっとも低く（15.9C±3.7CmmHg），タフルプロスト＋CAIでもっとも高かった（19.1C±6.0CmmHg）（表2）．これら解析対象の多くにおいて，PG関連薬のみがビマトプロストに切り替えられていたが，ビマトプロスト単剤に変更された症例が散見された．すなわち，ラタノプロスト前投与でC11.6％（50/432），トラボプロスト前投与でC8.9％（17/192），タフルプロスト前投与でC5.8％（9/154）がビマトプロスト単剤に変更されていた．PG関連薬のみが変更された症例におけるC1カ月後の眼圧下降率は，ラタノプロスト前投与，トラボプロスト前投与およびタフルプロスト前投与で，それぞれC12.6.14.3％，9.3.14.1％およびC15.2.16.4％であった．同様に，24カ月後の眼圧下降率は，それぞれC11.3.16.1％，11.7.16.9％およびC12.7.33.0％であった．また，ビマトプロスト単剤への切替例におけるC1カ月およびC24カ月後の眼圧下降率は，10.5％およびC8.0％であった．C2.眼.圧.推.移ラタノプロストのみがビマトプロストへ切替られた症例におけるC24カ月目までの眼圧推移は図2に示したとおりであり，＋b遮断薬，＋CAI，＋b遮断薬＋CAIいずれの群にお表1患者背景症例数（％）患者背景項目本研究（n＝778）調査全体＊（n＝4,680）性別男性女性362（C46.5）416（C53.5）2,249（C48.1）2,430（C51.9）年齢（投与開始時）平均C±SDC最小.最大69.7±11.5歳C16.9C8歳67.9±12.8歳11.9C8歳病型（本剤投与眼）緑内障719（92.4）4,260（91.0）POAG（狭義）446（57.3）2,008（42.9）C│┌NTG176（22.6）1,752（37.4）C│CPACG34（4.4）185（4.0）C│CSG61（7.8）306（6.5）C└その他の緑内障2（0.3）9（0.2）COH27（3.5）216（4.6）その他（複数の使用理由を含む）32（4.1）204（4.4）POAG：原発開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障，SG：続発緑内障，OH：高眼圧症．＊：文献4）より改変して引用（性別の調査不能C1例が存在したが本表では除外）．タフルプロスト前投与n＝154,19.8％ラタノプロスト前投与n＝432,55.5％図1前治療いても投与開始C1カ月以降，24カ月後までのすべての経過観察時点において，切替時に比べ有意な眼圧下降（p＜0.05）を認めた．トラボプロストのみがビマトプロストへ切替られた症例におけるC24カ月後までの眼圧推移は図3に示したとおりであり，＋b遮断薬＋CAIにおいては，21カ月後を除く経過観察時点において，切替時に比べ有意な眼圧下降を認めた．一方，＋b遮断薬ではC9カ月，18カ月およびC24カ月後でのみ有意な眼圧下降を認め，＋CAIでは切替以降いずれの観察時点においても有意な眼圧下降を認めなかった．タフルプロストのみがビマトプロストへ切替られた症例におけるC24カ月後までの眼圧推移は図4に示したとおりであり，＋b遮断薬ではC1カ月およびC9カ月後を除く観察時点において切替時に比べ有意な眼圧下降を認めた．また，＋b遮断薬＋CAIにおいては，24カ月後を除く経過観察時点において，有意な眼圧下降を認めた．一方，＋CAIでは2カ月，表2追加解析対象一覧切替時眼圧切替後治療内容1カ月後眼圧3カ月後眼圧24カ月後眼圧前治療内容（成分）（平均C±SD）（成分）症例数平均C±SD下降率平均C±SD下降率平均C±SD下降率（mmHg）（mmHg）（％）（mmHg）（％）（mmHg）（％）LAT＋b遮断薬C15.9±3.7BIM＋b遮断薬C127C13.9±3.5C12.6C14.0±3.1C11.9C14.1±3.2C11.3CLAT＋CAIC16.8±5.0BIM＋CAIC78C14.4±4.3C14.3C14.7±3.7C12.5C14.2±4.1C15.5CLAT＋b遮断薬＋CAIC16.8±5.4BIM＋b遮断薬＋CAIC177C14.6±4.2C13.1C15.2±4.3C9.5C14.1±4.3C16.1CTRA＋b遮断薬C16.6±3.0BIM＋b遮断薬C33C15.0±3.6C9.6C14.8±2.5C10.8C13.8±2.6C16.9CTRA＋CAIC16.2±4.5BIM＋CAIC35C14.7±4.2C9.3C14.9±3.1C8.0C14.3±2.9C11.7CTRA＋b遮断薬＋CAIC17.7±4.3BIM＋b遮断薬＋CAIC107C15.2±4.1C14.1C15.1±3.9C14.7C15.5±4.1C12.4CTAF＋b遮断薬C18.3±7.2BIM＋b遮断薬C43C15.3±4.4C16.4C14.5±3.5C20.8C14.8±3.6C19.1CTAF＋CAIC19.1±6.0BIM＋CAIC23C16.2±4.0C15.2C16.5±4.5C13.6C12.8±3.2C33.0CTAF＋b遮断薬＋CAIC18.1±5.4BIM＋b遮断薬＋CAIC79C15.3±4.7C15.5C15.1±4.5C16.6C15.8±5.8C12.7CPG関連薬＋b遮断薬Cor/andCAIC16.2±4.1BIM単剤C76C14.5±3.7C10.5C13.6±3.1C16.0C14.9±4.3C8.0C┌CLAT＋b遮断薬C32C│CLAT＋CAIC11C│CLAT＋b遮断薬＋CAIC7C│CTRA＋b遮断薬C10C│CTRA＋CAIC2C│CTRA＋b遮断薬＋CAIC5C│CTAF＋b遮断薬C4C│TAF＋CAIC2C└CTAF＋b遮断薬＋CAIC3C計C778CLAT：ラタノプロスト，TRA：トラボプロスト，TAF：タフルプロスト，BIM：ビマトプロスト．：トラボプロスト＋b遮断薬→ビマトプロスト＋b遮断薬：トラボプロスト＋CAI→ビマトプロスト＋CAI25眼圧（mmHg）201510123691215182124経過観察期間（月）123691215182124経過観察期間（月）図2ラタノプロストからビマトプロストに切り替えられた症例の眼圧推移図3トラボプロストからビマトプロストに切り替えられた症例の眼圧推移：タフルプロスト＋b遮断薬→ビマトプロスト＋b遮断薬：タフルプロスト＋CAI→ビマトプロスト＋CAI2520眼圧（mmHg）2015151010123691215182124経過観察期間（月）123691215182124経過観察期間（月）図4タフルプロストからビマトプロストに切り替えられた症例の眼圧推移12カ月，18カ月，21カ月およびC24カ月後で有意な眼圧下降を認めた．PG関連薬＋b遮断薬Cand/orCAIのうち，76例がビマトプロスト単剤へ切替られ，以降の眼圧推移は図5に示したとおりである．すなわち，投与C1カ月.15カ月後まで有意な眼圧下降を認めた．CIII考按ラタノプロスト前治療からビマトプロストへの切替例では，＋b遮断薬，＋CAI，＋b遮断薬＋CAIのすべてのパターンにおいて，切替C1カ月以降C24カ月後まで有意な眼圧下降が認められた．ラタノプロストからビマトプロストへの切替による眼圧下降効果については多くの既報がある．Imasa-waら5）は，ラタノプロストからビマトプロスト切替C6週後図5PG関連薬＋b遮断薬and/orCAIからビマトプロスト単剤に切り替えられた症例の眼圧推移の眼圧下降値はC1.7CmmHg（下降率：10.3％）であったと報告しており，本研究のC1カ月後の眼圧下降値であるC2.0.2.4mmHg（下降率：12.6.14.3％）は同程度であった．3カ月後の眼圧下降値はC1.6.2.1CmmHg（下降率：9.5.12.5％）であったことから，既報におけるC1.6CmmHg（下降率：9.4％）5），1.9CmmHg（下降率：11.9％）6），1.6CmmHg（下降率：12.1％）7）と同等であった．さらに，24カ月後の眼圧下降値はC1.8.2.7mmHg（下降率：11.3.16.1％）であり，有意な眼圧下降が認められた．Sontyら8）は，同様にラタノプロストからビマトプロストへの切替後の長期成績について報告しており，切替C24カ月後の眼圧下降値はC4.9.5.3CmmHg（下降率：21.2.23.8％）であり，切替時に比して有意であったと報告している．このようにビマトプロストは，さらなる眼圧下降を必要とするラタノプロスト治療例に対して，よい選択肢となりうると考えられる．トラボプロスト前治療からの切替例では，＋b遮断薬の観察期間中に統計学的に有意な眼圧下降が認められた観察時点は，投与C9カ月，18カ月およびC24カ月後のみであり，ビマトプロストへの切替による効果は限定的であった．また，＋CAIでの切替C1カ月，3カ月およびC24カ月後の眼圧下降率はC8.0.11.7％であったが，観察期間中を通じて統計学的に有意な眼圧下降は認められなかった．一方，＋b遮断薬＋CAI例では，切替C1カ月後の眼圧下降値はC2.5CmmHg（下降率：14.1％）で統計学的に有意であった．また，投与C21カ月後を除き，24カ月までの観察期間中を通じて有意な眼圧下降が認められた．ビマトプロストとトラボプロストの眼圧下降作用については，ビマトプロストが優れているとする報告9,10）が散見されるが，本研究のようにトラボプロストからビマトプロストへの切替後の眼圧推移に関する報告は見あたらない．一方，ビマトプロストからトラボプロスト/チモロール配合剤への切替時の眼圧推移については，ビマトプロストのノンレスポンダーからの切替C12週後の眼圧下降値はC3.8mmHgで有意であったとする報告11）のほか，PG関連薬（ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロスト）単剤からトラボプロスト/チモロール配合剤への切替後の眼圧はビマトプロスト前投与以外では有意に低下したとする報告12），さらには同配合剤とビマトプロスト単剤の眼圧下降効果は同等とする報告13）などがある．本研究においては，トラボプロスト＋b遮断薬（33例）およびトラボプロスト＋CAI（35例）の症例数が少なかったものの，トラボプロスト＋b遮断薬＋CAIはC107例が集積され，切替C1カ月以降，有意な眼圧下降が認められたことから，さらなる眼圧下降を必要とするトラボプロスト治療例に対しても，一定の効果が期待されるものと考える．タフルプロスト前治療からの切替例では，＋b遮断薬の観察期間中では，投与C1カ月およびC9カ月後を除き，統計学的に有意な眼圧下降が認められた．また，＋CAIでの眼圧下降率はC13.6.33.0％であったが，統計学的に有意な眼圧下降は一部の観察時点でのみしか認められなかった．一方，＋b遮断薬＋CAIでは，切替C1カ月後の眼圧下降値はC2.8CmmHg（下降率：15.5％）で統計学的に有意であった．また，投与24カ月後を除き，有意な眼圧下降が認められた．Rannoら14）は，PG関連薬からタフルプロストへの切替C3カ月後の眼圧値は，ラタノプロストおよびトラボプロスト前投与例では同等であったが，ビマトプロストからの切替例では有意に眼圧が上昇したと報告している．Hommerら15）は，PG関連薬からタフルプロストへの切替C12週後の眼圧値は，ラタノプロストおよびトラボプロスト前投与例では有意に下降したが，ビマトプロストからの切替例のみ有意な低下を認めなかったことを報告している．このように，さらなる眼圧下降を必要とするタフルプロスト治療例に対しても，一定の効果が期待される．PG関連薬＋b遮断薬Cand/or＋CAIからビマトプロスト単剤への切替例では，投与C1カ月後の眼圧下降値はC1.7CmmHg（下降率：10.5％）で統計学的に有意であった．したがって，多剤併用によってアドヒアランスの低下が疑われる症例については，ビマトプロスト単剤による治療に切替えることも選択肢として考慮される．このように，ビマトプロストによる眼圧下降効果については，現存するCPG関連薬からの切替時において一定の効果が期待される．一方，先の報告4）を含め，ビマトプロストは結膜充血やCDUES（deepeningCofCupperCeyelidsulcus）が一定頻度で発現することから，アドヒアランス低下を防止する意味でも注意深い経過観察が必要である．本研究は，ビマトプロスト投与期間中の観察記録データのサブ解析であり，ビマトプロストを他のCPG関連薬に切替えた際の眼圧推移については検討されていない．したがって，本研究の対象とした切替例における眼圧下降効果については，ビマトプロストに限定されるものと言及することはできない．また，先の報告4）のとおり，投与開始C1カ月時点の判定であるが，ビマトプロストの新規単剤投与例のC15.7％は眼圧下降率がC10％未満であり，他のCPG関連薬のよい適応であった可能性が示唆される．このほか，本研究の結果は，薬剤変更によるアドヒアランスの向上，十分な眼圧下降が得られた症例のみが評価された可能性などを考慮する必要はあるが，切替後C24カ月にわたって一定の持続的な眼圧下降が認められ，ビマトプロストは緑内障薬物治療の有用な選択肢であると考えられる．謝辞：調査に協力を賜り，データを提供いただきました全国の先生方に，深謝申し上げます．利益相反：本稿は，千寿製薬株式会社により実施された使用成績調査結果に基づき報告された．末信敏秀，石黒美香，北尾尚子は千寿製薬株式会社の社員である．山本哲也は本使用成績調査の医学専門家である．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C4版）．日眼会誌122：5-53,C20182）Garway-HeathDF,CrabbDP,BunceCetal：Latanoprostforopen-angleCglaucoma（UKGTS）：aCrandomised,Cmulti-centre,Cplacebo-controlledCtrial.CLancetC385：1295-1304,C20153）InoueCk,CSetogawaCA,CTomitaG：NonrespondersCtoCpros-taglandinanalogsamongnormal-tensionglaucomapatients.CJOculPharmacolTherC32：90-96,C20164）石黒美香，北尾尚子，末信敏秀ほか：ビマトプロスト点眼液（ルミガン点眼液C0.03％）の使用成績調査．あたらしい眼科35：399-409,C20185）ImasawaCM,CTanabeCJ,CKashiwagiCFCetal：E.cacyCandCsafetyCofCswitchingClatanoprostCmonotherapyCtoCbimato-prostCmonotherapyCorCcombinationCofCbrinzolamideCandClatanoprost.OpenOphthalmolJC7：94-102,C20166）SatoCS,CHirookaCK,CBabaCTCetal：E.cacyCandCsafetyCofCswitchingfromtopicallatanoprosttobimatoprostinpatientswithCnormal-tensionCglaucoma.CJCOculCPharmacolCTherC27：499-502,C20117）MaruyamaY,IkedaY,MoriKetal：Comparisonbetweenbimatoprostandlatanoprost-timolol.xedcombinationfore.cacyCandCsafetyCafterCswitchingCpatientsCfromClatano-prost.ClinOphthalmolC9：1429-1436,C20158）SontyCS,CDonthamsettiCV,CVangipuramCGCetal：Long-termCIOPCloweringCwithCbimatoprostCinCopen-angleCglau-comaCpatientsCpoorlyCresponsiveCtoClatanoprost.CJCOculCPharmacolTherC24：517-520,C20089）NoeckerRJ,EarlML,MundorfTKetal：Comparingbima-toprostCandtravoprostinblackAmericans.CurrMedResOpinC22：2175-2180,C200610）CantorLB,HoopJ,MorganLetal：Intraocularpressure-loweringCe.cacyCofCbimatoprost0.03％CandCtravoprostC0.004％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.BrJOphthalmolC90：1370-1373,C200611）SchnoberCD,CHubatschCDA,CScherzerML：E.cacyCandCsafetyof.xed-combinationtravoprost0.004％/timolol0.5％inpatientstransitioningfrombimatoprost0.03％/timo-lol0.5％CcombinationCtherapy.CClinCOphthalmolC9：825-832,C201512）NakanoT,MizoueS,FuseNetal：FixedcombinationoftravoprostCandCtimololCmaleateCreducesCintraocularCpres-sureCinCJapaneseCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglau-comaCorCocularhypertension：analysisCbyCprostaglandinCanalogue.ClinOphthalmolC11：55-61,C201713）西村宗作，伊藤初夏，中西正典ほか：DynamicCContourTonometerを用いたトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液とビマトプロスト点眼液の眼圧下降率の比較．あたらしい眼科31：1535-1539,C201414）RannoS,SacchiM,BrancatoCetal：AprospectivestudyevaluatingCIOPCchangesCafterCswitchingCfromCaCtherapyCwithCprostaglandinCeyeCdropsCcontainingCpreservativesCtoCnonpreservedta.uprostinglaucomapatients.SciWorldJ2012：804730,C201215）HommerCA,CKimmichF：SwitchingCpatientsCfromCpre-servedCprostaglandin-analogCmonotherapyCtoCpreserva-tive-freeta.uprost.ClinOphthalmolC5：623-631,C2011＊＊＊

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《原著》あたらしい眼科35（3）：399.409，2018cビマトプロスト点眼液（ルミガンR点眼液0.03％）の使用成績調査石黒美香＊1北尾尚子＊1末信敏秀＊1川瀬和秀＊2山本哲也＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部＊2岐阜大学大学院医学系研究科眼科学Post-marketingStudyofBimatoprostOphthalmicSolution（LUMIGANROphthalmicSolution0.03％）MikaIshikuro1）,NaokoKitao1）,ToshihideSuenobu1）,KazuhideKawase2）andTetsuyaYamamoto2）1）MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicineビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％）の使用実態下における安全性，有効性の確認および問題点の検出などを目的として，ビマトプロスト点眼液が新たに投与された緑内障・高眼圧症患者を対象に，プロスペクティブな中央登録方式で使用成績調査を実施した．最長C24か月の観察において，副作用はC4,680例中C2,310例（49.36％）に認められ，おもな副作用は結膜充血C27.05％などの眼局所の事象であった．眼圧評価対象C4,396例における平均眼圧は投与開始時C18.8C±6.2CmmHgで，投与開始C1か月目以降のすべての観察時点において有意（p＜0.0001）な下降を示し，24か月目の平均眼圧下降率はC18.2C±19.1％であった．また，いずれの病型においても投与C1か月目以降，有意な眼圧下降を示した．ビマトプロスト点眼液は副作用が一定程度発現するが，持続的な眼圧下降効果が認められ，有用な薬剤であると考えられた．Thisprospectivestudyaimstoevaluatethesafetyande.cacyoftopicalbimatoprost（LUMIGANCRCophthalmicsolution0.03％）onpatientswithglaucomaorocularhypertension（OH）C.Weenrolledpatientswhoreceivedanini-tialdoseofbimatoprost.Adversedrugreactions（ADRs）wereobservedin2,310outof4,680patientsduringthestudyperiod（upto24months）.Oculareventssuchasconjunctivalhyperemia（incidencerate27.05％）comprisedtheCmajority.CMeanCintraocularCpressure（IOP）inC4,396CpatientsCwasC18.8C±6.2CmmHgCatCbaseline,Cdecreasingsigni.cantlyCatCallCobservationCpointsCafterC1Cmonth（p＜0.0001）C.CAverageCIOPCreductionCrateCatC24CmonthsCwasC18.2±19.1％.CSigni.cantCIOPCreductionCwithCbimatoprostCwasCnotCassociatedCwithCanyCglaucomaCtypeCorCOH.CAlthoughsomeADRswereobservedwithitsuse,bimatoprostshowedsigni.canthypotensivee.ectinpersistent-ly.TheseresultssuggestthattopicalbimatoprostisanalternativetreatmentforglaucomaandOH.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（3）：399.409,C2018〕Keywords：ビマトプロスト，ルミガンCR点眼液C0.03％，プロスタグランジン，安全性，有効性，眼圧．bimato-prost,LUMIGANRophthalmicsolution0.03％，prostaglandin,safety,e.cacy,intraocularpressure.はじめに緑内障治療の目的は視機能の維持であり，眼圧下降がエビデンスに基づく唯一の確実な治療法である1）．1CmmHgの眼圧下降により緑内障性視野障害の進行リスクは約C10％低減する2）．眼圧下降には，薬物治療，レーザー治療，観血的手術治療の選択肢があるが，通常は点眼薬による治療が開始される．すでに多くの緑内障治療点眼薬が存在するなかで，プロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬は優れた眼圧下降効果を有し，全身性の副作用が少ないことから，第一選択薬として使用されている．国内では，1994年にイソプロピルウノプロストン点眼液が発売されて以降，ラタノプロスト点眼液，トラボプロスト点眼液，タフルプロスト点眼液が〔別刷請求先〕石黒美香：〒541-0048大阪市中央区瓦町C3-1-9千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部Reprintrequests：MikaIshikuro,MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-1-9,Kawara-machi,Chuo-ku,Osaka541-0048,JAPAN上市され汎用されており，PG関連薬による眼圧下降治療が視野障害進行の抑制に有効であったことがプラセボを対照としたランダム化比較試験により立証されている3）．このように，眼圧下降を目的とした薬物治療は欠かせないものとなる一方で，薬剤の効果には個人差があり，PG関連薬を使用しても十分な眼圧下降が得られない，いわゆるノンレスポンダーが，いずれの薬剤においても一定の割合で存在することが知られている．2009年に発売されたビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％，以下，本剤）は，新規に合成されたプロスタマイド誘導体で，強力な眼圧下降作用をもつCPG関連薬であり，緑内障治療における第一選択薬に新たな選択肢として加わった．一方，医薬品開発段階の臨床試験（治験）では，厳格なクライテリアに基づき患者が選択され，併用薬などについても厳格に管理されるが，臨床現場においては，年齢，合併症，併用薬など，さまざまな点で治験の様相と異なることから，治験で得られた情報だけでは十分とはいえず，市販後においても安全性，有効性の情報を収集・評価し，医療関係者へ提供することにより，適正使用の確保を図ることが重要となる．そこで今回，製造販売後の使用実態下における安全性，有効性の確認および問題点の検出などを目的として，2009年10月.2015年C12月まで使用成績調査（以下，本調査）を実施し，本剤の安全性および有効性（眼圧下降効果）について検討したので報告する．CI対象および方法1.調.査.方.法本調査は，本剤の使用経験のない緑内障・高眼圧症患者を対象とし，「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令」（厚生労働省令第C171号）に則り，プロスペクティブな中央登録方式で実施した．2009年C10月.2012年C11月の症例登録期間に，契約医療機関において新たに本剤を投与開始した症例について，投与開始日からC14日以内に中央登録センターにCFAXすることで症例登録した．目標症例数は投与開始後C1年を超える経過観察症例として3,000例，観察期間は原則C12か月以上，最長C24か月とし，投与開始日からC3か月目，12か月目およびC24か月目までの3分冊の調査票を各観察期間終了後に回収した．調査項目は，性別，年齢，病型，合併症，本剤の投与状況，前治療薬（本剤投与前C1か月以内に使用した薬剤），併用薬，併用療法（薬物以外の療法），臨床経過（他覚所見，眼科検査），有害事象，有効性評価などとし，他覚所見および眼科検査には，結膜充血スコア，角膜フルオレセイン染色スコア，眼瞼色素沈着/虹彩色素沈着/睫毛異常の有無と推移，視力値，眼圧値，視野障害の進行有無を設定して，イベント発生を検出した．また，有害事象が発現し本剤投与を中止または終了した症例は，原則C6か月後に回復性（転帰）を確認した．なお，本調査は介入を行わない観察研究であるため，治療歴，併用する薬剤および療法，眼科検査の測定機器や測定方法などに制限は設けなかった．本調査は，医薬品医療機器総合機構による調査計画書の審査を経て，実施されたものである．C2.評.価.方.法安全性の評価対象は，投与開始以降C3か月目までに再来院のあった症例とした．本剤投与中あるいは投与後に発現した医学的に好ましくない事象（疾患，自他覚症状，臨床検査値の異常変動）を有害事象として収集し，そのうち本剤との因果関係を否定できないと判断されたものを副作用として取り扱った．副作用は，ICH国際医薬用語集日本語版（MedicalDictionaryCforCRegulatoryCActivities/J：MedDRA/J）ver-sionC20.0に基づき下層語にて分類し，発現数および発現頻度を算出した．また，重篤な副作用を検討した．主要な副作用については，1か月目，2か月目，3か月目，6か月目，12か月目およびC24か月目時点における累積発現率ならびに発現症例における本剤中止率を検討した．さらに，PG関連薬の特徴的な副作用であるくぼんだ眼（deepeningofuppereyelidsulcus：DUES）について，発現ならびに本剤中止後の転帰に影響を及ぼす患者背景等因子を探索するため，Cox比例ハザードモデルによる多変量解析で検討し，ハザード比およびC95％信頼区間を求めた．転帰は，担当医師による，回復，軽快，未回復，回復したが後遺症あり，死亡および不明のC6区分での判定とした．眼圧下降効果の評価は，安全性評価対象症例のうち，投与開始時および投与後C24か月目までにC1時点以上の眼圧が測定された症例を対象に，眼圧の推移を検討した．評価眼はC1症例C1眼とし，両眼投与の場合は投与開始時の眼圧が高い眼，開始時眼圧が同値の場合は右眼とした．ただし，投与期間中に眼手術を施行した眼は除外し，休薬期間がある場合は休薬前まで，中止症例は中止時までの眼圧値を評価対象とした．眼圧の推移は，眼圧評価対象全例に加え，病型別，治療薬の使用状況別，開始時眼圧値別にも検討した．眼圧および眼圧下降率は平均±標準偏差を算出し，投与開始時と各経過観察時の眼圧を，Dunnett型の多重性調整を行った対応のあるCt検定で比較した．なお，眼圧下降率は，（開始時眼圧C.投与後眼圧）/開始時眼圧C×100（％）として算出した．統計解析は，本調査計画に則り株式会社CCACクロアで実施した．副作用の発現と転帰に影響を及ぼす因子の検討（Cox比例ハザードモデルによる多変量解析）については，解析計画策定以降に検討の必要があると判断し，千寿製薬にて追加解析を行った．統計解析ソフトはCSASC9.2およびSAS9.3（SASInstituteInc.）を用い，有意水準は両側5％とした．CII結果1.症.例.構.成528施設C1,288名の医師と契約締結し，504施設からC5,083例の調査票を収集した．このうち初診時以降に再来院がなかった症例などのC403例を除いたC4,680例を安全性評価対象症例，さらに，4,396例を眼圧評価対象症例とした（図1）．C2.患.者.背.景安全性評価対象症例の患者背景を表1に示した．男性48.1％，女性C51.9％，平均年齢C67.9C±12.8歳，病型（担当医師に基づく診断名）は，狭義の原発開放隅角緑内障（primaryopenCangleCglaucoma：POAG）42.9％，正常眼圧緑内障（normalCtensionCglaucoma：NTG）37.4％，原発閉塞隅角緑内障（primaryCangleCclosureCglaucoma：PACG）4.0％，続発緑内障（secondaryCglaucoma：SG）6.5％，高眼圧症（ocu-larhypertension：OH）4.6％で，原発開放隅角緑内障（広義）がC80.3％を占めた．本剤投与前に緑内障治療点眼薬を使用していた症例は58.9％（2,758/4,680例）で，2,422例がCPG関連薬で前治療を行っており，そのうち，53.7％（1,301例）がラタノプロストからの切替え症例であった．一方，点眼治療をしていなかった症例はC39.1％であった．また，投与期間中にC43.4％の症例で他の緑内障治療点眼薬が併用された．平均投与期間はC491.7C±270.7日で，12か月（360日）以上投与された症例はC67.2％（3,143/4,680例）であった．1,859例において，24か月目までの観察期間中に投与中止または終了したことが報告され，中止理由の内訳は「転院または来院なし」45.6％（847例）「有害事象」31.8％（591例），「効果不十分」11.7％（217例），などであった（表2）．C3.安全性安全性評価対象症例C4,680例のうち，49.36％（2,310例）に副作用が認められた（図1）．発現率C0.1％以上の副作用は表3に示したとおりで，主要な副作用は，結膜充血C1,266件，眼瞼色素沈着C704件，睫毛の成長C655件，点状角膜炎および虹彩色素過剰が各C376件，DUES163件，睫毛剛毛化C158件，角膜びらんC157件，眼圧上昇C129件などの眼局所における事象であった．重篤な副作用としては，眼圧上昇C13件，視力低下C2件，角膜びらん，水疱性角膜症，白内障，白内障増悪，ぶどう膜炎，網膜静脈分枝閉塞，網膜中心静脈閉塞，ポスナー・シュロスマン症候群，前立腺癌，うつ病の増悪，脳梗塞およびてんかん各C1件が認められた．3.0％以上認められた副作用について，初発発現時期ならびに発現症例における本剤中止率を表4に示した．結膜充血のC59.4％が投与後C1か月目までに発現し，3か月目までには，眼瞼色素沈着，睫毛の成長，点状角膜炎，睫毛剛毛化，および角膜びらんの約C50％が発現した．投与を中止または終了した症例は，結膜充血の発現例でC44.6％（565/1,266例），眼瞼色素沈着の発現例でC39.2％（276/704例），睫毛の成長の発現例でC31.9％（209/655例），点状角膜炎の発現例で37.5％（141/376例），虹彩色素過剰の発現例でC30.3％（114/376例），DUES発現例でC74.8％（122/163例），睫毛剛毛化の発現例でC29.1％（46/158例），および角膜びらん発現例でC38.9％（61/157例）であった．DUES発現例で中止率が高く，このうち「有害事象」を理由として投与中止された割合はC70.6％（115/163例）であった．また，122例の投与中止例のうち，72.1％（88例）でCDUESの回復・軽快が確認され，最長C775日の追跡調査における未回復の割合は15.6％（19例）であった．DUESの発現ならびに本剤中止後の転帰（回復・軽快）に影響を及ぼす患者背景等因子について，Cox比例ハザードモデルを用いた多変量解析での検討結果を表5および表6に示した．発現への影響が想定される因子として，性別，年齢，全身性の主要合併症（高血圧，糖尿病および高脂血症）の有無，前治療CPG関連薬の有無を検討項目とし，一方，転帰に関しては，本剤投与期間も検討因子とした．DUES発現に関連する因子として，女性（ハザード比2.40，p＜0.0001），糖尿病（ハザード比0.50，p＝0.0298），および前治療CPG関連薬（ハザード比C0.50，p＜0.0001）に有意差を認め，DUESの回復・軽快に関連する因子としては，本剤投与期間（ハザード比C0.81，p＝0.0010）に有意差を認めた．C4.眼圧下降効果眼圧評価対象症例C4,396例の投与開始時の眼圧（平均C±標準偏差）は，18.8C±6.2CmmHgであった．開始時以降C24か月目までの眼圧推移は図2に示したとおりであり，投与開始C1か月目以降すべての経過観察時点において，投与開始時に比べ有意な眼圧下降を認め（p＜0.0001），24か月目の眼圧は表1患者背景患者背景項目症例数（％）男性2,249（C48.1）性別女性2,430（C51.9）調査不能1（0C.0）年齢（投与開始時）病型（本剤投与眼）投与期間40歳未満40歳以上C65歳未満65歳以上C75歳未満75歳以上平均値±標準偏差C最小.最大緑内障POAG（狭義）NTGPACGSGその他の緑内障OHその他（複数の使用理由を含む）30日未満30日以上C60日未満60日以上C90日未満90日以上C180日未満180日以上C360日未満360日以上C540日未満540日以上C720日未満720日以上不明平均値±標準偏差C145（3.1）1,477（31.6）1,475（31.5）1,583（33.8）67.9±12.811.984,260（91.0）2,008（42.9）C1,752（37.4）C185（4.0）C306（6.5）9（0.2）C216（4.6）204（4.4）1,577（33.7）3,103（66.3）3,281（70.1）1,399（29.9）70（1.5）3,869（82.7）741（15.8）68（1.5）3,874（82.8）738（15.8）1,798（38.4）2,340（50.0）542（11.6）1,094（23.4）1,328（28.4）336（7.2）1,829（39.1）93（2.0）1,301（53.7）531（21.9）520（21.5）70（2.9）あり2,032（43.4）なし2,648（56.6）443（9.5）4,212（90.0）25（0.5）225（4.8）228（4.9）214（4.6）420（9.0）450（9.6）376（8.0）1,614（34.5）1,153（24.6）0（0.0）491.7±270.7眼手術歴（本剤投与眼）合併症（眼疾患）合併症（肝疾患）合併症（腎疾患）合併症（その他の疾患）本剤投与前の緑内障点眼治療本剤へ切替え前のPG関連薬（多剤併用を含む）緑内障治療の併用点眼薬（本剤投与眼）併用療法（非薬物療法）ありなしありなしありなし不明ありなし不明ありなし不明PG関連薬（配合剤を含む）PG関連薬＋PG関連薬以外PG関連薬以外前治療なし不明他ラタノプロスト（配合剤を含む）トラボプロスト（配合剤を含む）タフルプロストイソプロピルウノプロストンありなし不明POAG：原発開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障，SG：続発緑内障，OH：高眼圧症，PG：プロスタグランジン．402あたらしい眼科Vol.35，No.3，2018（120）表2投与中止理由表3副作用発現状況（0.1％以上発現した副作用）中止理由症例数＊構成比（％）転院または来院なしC847C45.6有害事象C591C31.8効果不十分C217C11.7その他C180C9.7複数の理由C24C1.3計C1,859C100.0＊両眼投与例では，両眼ともに中止した症例．14.4±3.9CmmHg，眼圧下降率（平均C±標準偏差）はC18.2C±19.1％であった．病型別では，POAG，NTG，PACG，SG，OHのいずれにおいても，投与開始C1か月目以降のすべての観察時点で有意に眼圧が下降し，24か月目の下降率はC15.7.24.7％であった（図3）．緑内障治療点眼薬の使用状況別の眼圧推移は，図4に示したとおりであり，点眼前治療がなく観察期間中を通して本剤単剤が投与された新規単剤投与群，PG関連薬から本剤単剤への切替え群，Cb受容体遮断薬（以下，Cb遮断薬）単剤から本剤単剤への切替え群，ならびにCb遮断薬への本剤単剤追加群において，各観察時点の眼圧は有意に下降した．24か月目の眼圧下降率は，新規単剤投与群およびCb遮断薬単剤から本剤単剤切替え群でC23.4％，Cb遮断薬への本剤単剤追加群でC22.5％，PG関連薬から本剤単剤切替え群で13.8％であった．さらに新規単剤投与症例を投与開始時の眼圧値別に検討したところ，開始時眼圧が20mmHg以上，15CmmHg以上C20CmmHg未満およびC15CmmHg未満のいずれの症例群でも，投与開始C1か月目以降すべての観察時点で有意な眼圧下降を示し，開始時眼圧が高い症例ほど眼圧下降率が高い傾向を認めた（図5）．新規単剤投与症例において，投与開始後C1か月目の眼圧下降率がC10％未満であった症例はC181例（15.7％）存在した．病型別ではCNTGおよびCOH，開始時眼圧別では開始時眼圧の低い症例群ほど，眼圧下降率C10％未満の割合が高かった（表7）．CIII考按本調査は，本剤の販売開始に伴いC2009年C10月.2015年12月に実施し，全国の医療機関より安全性評価対象症例としてC4,680例，眼圧評価対象症例としてC4,396例を集積した．24か月の観察において副作用は，安全性評価対象C4,680例中C2,310例C49.36％と高頻度に認められた．副作用発現件数はC4,635件であり，そのうちC4,586件C98.9％が眼局所の副作用であった．PG関連薬は全身性の副作用が少ない反面，眼局所に特徴的な副作用が発現する．PG関連薬の代表的な眼局所副作用として，結膜充血，眼瞼や虹彩の色素沈着，睫（121）C副作用の種類発現数（％）眼局所の副作用C4,586結膜充血1,266（27.05）眼瞼色素沈着704（15.04）睫毛の成長655（14.00）点状角膜炎376（8.03）虹彩色素過剰376（8.03）くぼんだ眼（DUES）163（3.48）睫毛剛毛化158（3.38）角膜びらん157（3.35）眼圧上昇129（2.76）睫毛乱生56（1.20）眼そう痒症49（1.05）眼乾燥40（0.85）眼刺激36（0.77）眼瞼炎28（0.60）眼痛28（0.60）結膜炎27（0.58）眼の異物感25（0.53）視力低下24（0.51）アレルギー性結膜炎18（0.38）眼の違和感18（0.38）眼瞼の多毛症17（0.36）眼の異常感13（0.28）白内障12（0.26）眼精疲労11（0.24）霧視11（0.24）眼瞼皮膚炎10（0.21）眼瞼紅斑10（0.21）黄斑浮腫10（0.21）眼瞼そう痒症10（0.21）眼瞼浮腫9（0.19）眼瞼縁炎9（0.19）眼乾燥感8（0.17）糸状角膜炎8（0.17）白内障増悪7（0.15）結膜下出血7（0.15）眼脂5（0.11）＊麦粒腫5（0.11）虹彩炎5（0.11）乾性角結膜炎5（0.11）ぶどう膜炎5（0.11）その他（＜0.10％）C76眼局所以外の副作用C49頭痛6（0.13）その他（＜0.10％）C43*：添付文書の「使用上の注意」から予測できない副作用（2015年C7月改訂の添付文書に基づく）毛の伸長・増加，prostaglandinCassociatedCperiorbitopathy（PAP）などが報告されており4），本剤にも含有される防腐剤のベンザルコニウム塩化物の長期曝露により，角膜上皮障害が生じることも知られている．本調査で認められた主要な副表4副作用発現時期と中止率累積発現率＊（％）有害事象を副作用の種類発現数中止率（％）理由とする1か月2か月3か月6か月12か月24か月中止率（％）結膜充血C1,266C59.4C72.3C81.2C91.4C96.3C100.0C44.6C24.5眼瞼色素沈着C704C17.8C34.2C52.0C74.3C88.1C100.0C39.2C25.3睫毛の成長C655C10.8C27.3C46.9C73.1C89.6C100.0C31.9C16.2点状角膜炎C376C24.0C37.6C49.9C65.9C84.8C100.0C37.5C17.6虹彩色素過剰C376C13.4C25.5C39.4C67.3C85.3C100.0C30.3C11.7CDUESC163C16.0C21.8C36.5C59.6C76.3C100.0C74.8C70.6睫毛剛毛化C158C17.9C35.9C51.3C73.7C93.6C100.0C29.1C14.6角膜びらんC157C26.8C40.1C52.9C71.3C89.8C100.0C38.9C21.0*：発現時期不明の症例を除外して算出．表5Cox比例ハザードモデル分析によるDUES発現に影響する因子の検討因子リファレンスハザード比95％信頼区間p値性別男性C2.401.64.3.50＜0.0001年齢連続量（10歳あたり）C1.060.92.1.21C0.4389高血圧なしC1.130.75.1.69C0.5702糖尿病なしC0.500.27.0.94C0.0298高脂血症なしC1.140.61.2.16C0.6781前治療（PG関連薬）なしC0.500.35.0.70＜0.0001表6Cox比例ハザードモデル分析によるDUESの回復・軽快に影響する因子の検討因子リファレンスハザード比95％信頼区間p値性別男性C0.670.38.C1.16C0.1484年齢連続量（1C0歳あたり）C1.010.81.C1.25C0.9481高血圧なしC1.240.64.C2.41C0.5180糖尿病なしC0.930.28.C3.07C0.8987高脂血症なしC0.970.36.C2.66C0.9591前治療（PG関連薬）なしC0.630.39.C1.04C0.0699本剤投与期間連続量（9C0日あたり）C0.810.71.C0.92C0.0010C作用は，結膜充血C27.05％，眼瞼色素沈着C15.04％，睫毛の成長C14.00％，点状角膜炎C8.03％，虹彩色素過剰8.03％，DUES3.48％，睫毛剛毛化C3.38％，角膜びらんC3.35％などであり，おおむね既報と同様であった．重篤な副作用がC27件あったが，そのうち眼圧上昇および視力低下については，半数において効果不十分によるものと判定されており，原疾患の進行によるものと推察された．また，その他の重篤事象も含め，投与後の発症あるいは判定不能などの理由により，因果関係を否定されなかったものが大部分であり，本剤との関連性が明確な事象は少なかった．投与開始からの初発時期は，結膜充血の約C60％がC1か月目まで，眼瞼色素沈着，睫毛の成長，点状角膜炎，睫毛剛毛化および角膜びらんの約C50％がC3か月目までに認められた．虹彩色素過剰およびCDUESを含めた主要な眼局所の副作用において，累積発現率はC6か月目までに約C60％以上を示し，以降C24か月目まで経時的に発現率が上昇していることから，投与期間中を通じた観察が重要であり，とくに投与早期は注意深く経過観察する必要があると考えられる．24か月目までにC1,859例と多数の症例で本剤の投与中止・終了が報告され，その中止理由の内訳は「転院または来院なし」（847例）がもっとも多く，ついで「有害事象」（591例）が多かった．「転院または来院なし」では，そのC41.0％（347例）がC3か月目までの投与開始早期に中止となっていた．また，847例中C444例が本剤投与前に緑内障の点眼治療を行っていない新規症例であり，新規症例で投与早期に来院が途絶えた割合が高かった．来院が途絶えた真の理由は定かではないが，自己判断で中止した症例の存在が推察され，患者自身が本剤による治療の必要性を理解し納得したうえで治療を継3025201510眼圧（mmHg）0開始時12369121518212424か月目経過観察期間（月）眼圧下降率n＝（4,396）（3,412）（2,731）（3,420）（2,680）（2,799）（2,191）（2,130）（2,015）（1,812）18.2±19.1％（2,795）＊：p＜0.0001（vs開始時）図2眼圧評価対象全例の眼圧推移30252015100眼圧（mmHg）POAG（1,981）（1,542）（1,276）（1,278）（1,604）（1,278）（1,336）（1,048）（1,004）（964）（868）経過観察期間（月）24か月目眼圧下降率19.4±19.9％NTG（1,704）（1,310）（1,076）（1,008）（1,291）（1,000）（1,037）（828）（816）（757）（703）15.7±16.5％PACG（170）（139）（106）（109）（127）（97）（108）（85）（82）（78）（66）17.2±25.2％SG（303）（249）（205）（198）（227）（177）（173）（130）（127）（123）（86）24.7±23.2％OH（217）（156）（120）（125）（156）（119）（131）（91）（92）（83）（83）21.0±17.1％＊：p＜0.0001（vs開始時）図3病型別の眼圧推移30252015100眼圧（mmHg）新規単剤（1,443）（846）（1,020）（744）（760）（588）（563）（555）（494）（1,151）（797）PG関連薬/開始時12369121518212424か月目経過観察期間（月）眼圧下降率23.4±16.3％本剤切替えb遮断薬/本剤切替えb遮断薬に本剤追加（850）（624）（530）（545）（653）（522）（529）（422）（416）（363）（339）13.8±17.6％（100）（79）（59）（62）（67）（50）（55）（38）（37）（35）（33）23.4±13.5％（48）（33）（37）（26）（34）（32）（32）（23）（26）（22）（21）22.5±17.4％＊：p＜0.0001，††：p＜0.001（vs開始時）図4緑内障治療点眼薬の使用状況別の眼圧推移3025開始時123691215182124眼圧（mmHg）201510020mmHg以上（549）（430）（296）（302）（388）（280）（296）（218）（212）（210）（182）15mmHg以上経過観察期間（月）24か月目眼圧下降率31.6±14.9％（565）（455）（346）（302）（412）（297）（303）（237）（232）（227）（203）20.6±13.9％20mmHg未満15mmHg未満（329）（266）（204）（193）（220）（167）（161）（133）（119）（118）（109）14.8±16.7％＊：p＜0.0001（vs開始時）図5開始時眼圧値別の眼圧推移（新規単剤投与症例）表7新規単剤投与症例の1か月目の眼圧下降率眼圧（mmHg）眼圧下降率眼圧下降率開始時1か月目（％）10％未満新規単剤投与全例C18.7±5.8C13.7±3.7C24.7±15.815.7％（C181/1,151）病型CPOAGC21.8±5.0C15.5±3.6C28.3±15.111.0％（C41/372）CNTGC15.5±2.8C12.1±2.5C21.2±14.418.8％（C120/638）CPACGC20.3±4.9C14.3±3.5C26.3±12.213.0％（C3/23）CSGC27.6±9.7C15.6±5.3C38.6±21.29.8％（C5/51）COHC24.6±4.3C17.6±4.4C28.1±19.118.8％（C12/64）開始時眼圧20CmmHg以上C24.4±5.0C16.3±3.8C32.1±15.47.2％（C31/430）15CmmHg以上C20CmmHg未満C16.8±1.4C13.0±2.4C22.6±13.415.4％（C70/455）15CmmHg未満C12.5±1.5C10.5±2.2C16.5±15.430.1％（C80/266）続し，経過観察のために定期的に受診すること，すなわちアドヒアランス改善の必要性が示唆された．「有害事象」を理由に中止した症例においては，1か月目までの中止がC171例（28.9％）と突出して多く，このうちC109例が結膜充血の発現症例であった．すなわち，投与開始早期に好発する結膜充血を理由に治療から脱落する症例が多いことが示唆された．一方，副作用発現例について述べると，結膜充血および眼瞼色素沈着を発現した症例では，約C25％が有害事象を理由に本剤を中止した．結膜充血は点眼開始時にとくに強く，投与継続により症状が軽減することが多い．Arcieriらは，ラタノプロスト，ビマトプロストおよびトラボプロストの投与群で，結膜充血スコアは投与C1週間後に有意に上昇し，15日後に最大となり，1か月後に低下しはじめたと報告している5）．また，眼瞼色素沈着は洗顔前に点眼することで発現を抑制できる可能性がある．したがって，治療開始時に患者への副作用の説明や点眼指導を十分に行うことにより，有害事象による脱落を低減できる余地があると考える．日本人のCDUES発現頻度は，投与前後の写真を比較した結果によると，ビマトプロストのC1.6か月投与でC44.60％6），3か月以上投与でC60％7）と報告されているが，本調査ではC3.48％であり大きく乖離していた．その要因として，治験時の発現頻度がC2.17％（7/323例）であり，調査開始当時は現在と比較しCDUESの認知度が低かったこと，ならびに脱落症例が多かったことが考えられた．また，患者自身による自覚と写真による客観的判定とは一致率が低く7），自覚できないほど軽度の変化も写真では検出されることから，写真判定による緻密な評価を調査項目としなかったことが発現率の乖離にもっとも強く影響したと考えられた．Aiharaらは，ラタノプロストからビマトプロストへ変更した症例でCDUES発現群と非発現群の背景因子を比較した結果，高年齢および非近視眼でCDUESの発現頻度が高く，性別および眼圧下降値は関連がなかったと報告している6）．今回，DUES発現に影響する因子の検討において，性別，糖尿病の有無，前治療CPG関連薬の有無に有意差があった．一方，DUESの回復・軽快に関連する有意な因子は，本剤投与期間のみであった．女性の発現リスクが男性のC2.4倍であった結果は既報と相違していたが，写真判定をしていないこと，およびCDUESが美容的な副作用であることを勘案すると，美容上の変化に敏感な女性における自覚症状の訴えが強く反映された可能性がある．また，糖尿病症例はCDUES発現のハザード比が低かった．糖尿病患者は概してCBMIが高いため，眼瞼の変化が不明瞭であった可能性や，糖尿病治療薬の使用による影響などが推察されるが，当該症例群に関する周辺情報の収集が不十分であり，詳細を検討することはできなかった．前治療CPG関連薬の使用例では発現リスクが低下し，回復・軽快のハザード比も，有意差はないが低い傾向にあった．前治療にCPG関連薬を使用していた症例のなかには，認識の有無にかかわらず，本剤開始時点ですでに眼瞼の変化が出現していた症例が存在し，本剤投与後の眼瞼の変化量が小さかったことにより，DUES検出率が低下した可能性が考えられた．ただし，いったんイベントと判断される変化が生じたときは，PG関連薬の非使用例よりも回復しづらいと推察される．本剤中止後にはCDUESのC72.1％が回復・軽快したが，本剤投与期間についての回復・軽快のハザード比はC0.81であり，投与の長期化に伴い回復しづらくなる傾向が示唆された．なお，中止後の使用薬剤は調査しておらず，その関連は不明であった．前治療CPG関連薬の有無別での副作用発現率は，結膜充血20.89％およびC34.32％，眼瞼色素沈着C12.72％およびC18.01％，虹彩色素過剰C6.36％およびC10.02％，睫毛の成長C11.81％およびC16.81％，睫毛剛毛化C2.81％およびC4.06％，睫毛乱生C0.70％およびC1.71％であり，いずれの事象も前治療にCPG関連薬を使用した症例，すなわち他のCPG関連薬からの切替え例で発現率が低かった．ラタノプロスト治療後にビマトプロストを投与した集団で，結膜充血の発現が有意に低かった報告8）があり，本調査でも結膜充血は同じ傾向であった．また，結膜充血を含めこれらの事象はCPG関連薬の代表的副作用であり，発現に対する前治療CPG関連薬の影響は，前述のDUESと同様であると思われた．ビマトプロストの長期投与時の眼圧下降効果は，これまでに複数報告されている．投与前眼圧C25.0CmmHgの患者で点眼C24か月の眼圧下降値がC7.8CmmHg9），新たにCPOAGと診断され，投与前眼圧C24.7CmmHgの患者でC2年後の眼圧下降率がC32.0％10），投与前眼圧C16.7CmmHgのCNTG患者でC24か月後の眼圧下降率がC18.6％11），ラタノプロストで効果不十分なためビマトプロストに変更した，投与前眼圧が右眼C23.1mmHg，左眼C22.3CmmHgの患者では6.24か月後の眼圧下降率が右眼C17.8.22.0％，左眼C15.0.24.0％12）であり，いずれの報告もC24か月以上の長期にわたり眼圧下降効果が認められたことを示しているが，200例未満を対象とした評価結果であった．今回，眼圧評価対象C4,396例における眼圧下降効果を検討したところ，開始時眼圧はC18.8CmmHgで，投与開始C1か月目以降のすべての観察時点で有意に眼圧が下降し，24か月目の眼圧下降率はC18.2％であった．病型別，緑内障治療点眼薬の使用状況別，ならびに新規単剤投与症例の投与開始時の眼圧値別で眼圧推移を検討した結果，いずれも有意な眼圧下降を認め，緑内障病型や開始時眼圧を問わず，他の緑内障治療点眼薬からの切替えおよび併用でもC24か月目まで眼圧下降効果は継続した．なお，治療効果を判定するには無治療時の眼圧を把握することが重要であり，無治療時の眼圧が低いほど目標眼圧を低く設定1）し治療が進められる．すなわち，本調査において，とくに新規単剤投与で投与開始時C15CmmHg未満の症例においても，1か月後に有意な眼圧下降が認められたことの意義は大きい．本調査では，ウノプロストンもCPG関連薬として取り扱った．また，PG関連薬とCPG関連薬/Cb遮断薬配合剤とを明確に区別することができなかった．よって，緑内障治療点眼薬の使用状況別の検討における「PG関連薬から本剤単剤への切替え」群の眼圧推移は，ウノプロストンからの切替え症例およびCPG関連薬/Cb遮断薬配合剤からの切替え症例を含む結果である．また，Cb遮断薬から本剤へ切替えた群と本剤を追加した群とのC24か月目の眼圧下降率が同程度であったが，両群の患者背景などに相違があったためと推察された．新規単剤投与症例では，投与開始C1か月目において眼圧下降率C10％未満の症例がC15.7％あり，その割合は，病型別ではCNTGおよびCOH，開始時眼圧別では開始時眼圧が低い症例群で高い傾向が認められた．PG関連薬のノンレスポンダーを検討した報告では，眼圧下降率C10.0％未満をノンレスポンダーと定義した場合，ラタノプロストのC1.6か月投与でC14.3.20.9％13,14），タフルプロストのC12.48週投与で12.8.18.2％15）であったとされ，直接比較はできないが，本剤においてもノンレスポンダーは同程度存在することが推察された．しかしながら，ノンレスポンダーの定義は明確ではなく，1か月目の眼圧下降率のみで判定することは困難であり，アドヒアランス不良の可能性などもあることから，判定にはさらなる検討が必要である．緑内障は慢性に経過する進行性の疾患であり，視野障害の進行を抑制するためには，長期間にわたって眼圧を良好にコントロールする必要がある．今回の検討結果は，前治療の効果や反応性，薬剤変更によるアドヒアランスの向上，目標眼圧が達成された症例のみが評価された可能性など，さまざまなバイアスの存在が考えられるものの，本剤投与によりC24か月にわたって一定の持続的な眼圧下降が認められ，新規単剤投与例でのC24か月目の眼圧下降率がC23.4％であったことは，視野維持への寄与が十分に期待できる結果と考えられる．また，緑内障薬物治療の原則は必要最小限の薬剤と副作用で最大の効果を得ること1）であり，単剤での治療をめざすため，ノンレスポンダーを含め効果が不十分な場合，薬剤耐性が生じた場合は，他の薬剤への変更が検討されることとなる．本調査でCPG関連薬からの切替え症例においても有意な付加的眼圧下降が認められたことから，他のCPG関連薬の投与症例で薬剤変更が必要となった場合にも，本剤は有用な選択肢となると考えられた．一方で，副作用が高頻度に発現することが改めて確認された．副作用の種類はおおむね従来の報告から推定される範囲にあると判断されるが，主要な副作用の発現例ではC29.1.74.8％が投与中止に至っており，投与に際しては引き続き注意深く経過観察を行い，眼圧下降と副作用のバランスを図りながら総合的に投与継続の可否を判断する必要があると考える．謝辞：本調査にご協力を賜り，貴重なデータをご提供いただきました全国の先生方に，深謝申し上げます．利益相反：本稿は，千寿製薬株式会社により実施された使用成績調査結果に基づき報告された．石黒美香，北尾尚子，末信敏秀は千寿製薬株式会社の社員である．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C3版）．日眼会誌116：3-46,C20122）LeskeCMC,CHeijlCA,CHusseinCMCetCal：FactorsCforCglauco-maCprogressionCandCtheCe.ectCofCtreatment：theCearlyCmanifestCglaucomaCtrial.CArchCOphthalmolC121：48-56,C20033）Garway-HeathDF,CrabbDP,BunceCetal：LatanoprostforCopen-angleCglaucoma（UKGTS）：aCrandomised,Cmulti-centre,Cplacebo-controlledCtrial.CLancetC385：1295-1304,20154）地庵浩司，木内良明：プロスタグランジン関連薬の臨床．眼科C58：1435-1440,C20165）ArcieriCES,CSantanaCA,CRochaCFNCetCal：Blood-aqueousCbarrierCchangesCafterCtheCuseCofCprostaglandinCanaloguesinCpatientsCwithCpseudophakiaCandCaphakia：aC6-monthCrandomizedtrial.ArchOphthalmolC123：186-192,C20056）AiharaM,ShiratoS,SakataR：IncidenceofdeepeningoftheCupperCeyelidCsulcusCafterCswitchingCfromClatanoprostCtobimatoprost.JpnJOphthalmolC55：600-604,C20117）InoueCK,CShiokawaCM,CWakakuraCMCetCal：DeepeningCofCtheCupperCeyelidCsulcusCcausedCbyC5CtypesCofCprostaglan-dinanalogs.JGlaucomaC22：626-631,C20138）KurtzCS,CMannCO：IncidenceCofChyperemiaCassociatedCwithbimatoprosttreatmentinnaivesubjectsandinsub-jectsCpreviouslyCtreatedCwithClatanoprost.CEurCJCOphthal-molC19：400-403,C20099）CohenCJS,CGrossCRL,CCheethamCJKCetCal：Two-yearCdou-ble-maskedCcomparisonCofCbimatoprostCwithCtimololCinCpatientswithglaucomaorocularhypertension.SurvOph-thalmolC49：S45-S52,C200410）KaraCC,C.enCEM,CElginCKUCetCal：DoesCtheCintraocularCpressure-loweringCe.ectCofCprostaglandinCanaloguesCcon-tinueCoverCtheClongCterm?CIntCOphthalmolC37：619-626,C201711）InoueCK,CShiokawaCM,CFujimotoCTCetCal：E.ectsCofCtreat-mentwithbimatoprost0.03％for3yearsinpatientswithnormal-tensionglaucoma.ClinOphthalmolC8：1179-1183,C201412）SontyCS,CDonthamsettiCV,CVangipuramCGCetCal：Long-termCIOPCloweringCwithCbimatoprostCinCopen-angleCglau-comaCpatientsCpoorlyCresponsiveCtoClatanoprost.CJCOculCPharmacolTherC24：517-520,C200813）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼C59：553-557,C200514）小松務，上野脩幸：広義の原発開放隅角緑内障に対するラタノプロスト点眼の眼圧下降効果．眼臨C100：492-495,C200615）中内正志，岡見豊一，山岸和矢：正常眼圧緑内障患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果．あたらしい眼科C28：1161-1165,C2011C＊＊＊

]]> https://www.atagan.jp/article/20180326.htm/feed 0 https://www.atagan.jp/article/20130828.htm https://www.atagan.jp/article/20130828.htm#comments Fri, 30 Aug 2013 15:28:56 +0000 admin http://www.atagan.jp/?p=7965 《原著》あたらしい眼科30（8）：1165.1170，2013cプロスト系プロスタグランジン関連薬からビマトプロストへ切り替え後の眼圧推移と副作用発現頻度松原彩来徳田直人金成真由井上順高木均上野聰樹聖マリアンナ医科大学眼科学教室IntraocularPressureChangeafterSwitchingtoBimatoprostfromOtherProstaglandinAnaloguesandFrequencyofAdverseEffectSairaMatsubara,NaotoTokuda,MayuKanari,JunInoue,HitoshiTakagiandSatokiUenoDepartmentofOphthalmology,StMariannaUniversitySchoolofMedicine目的：プロスト系プロスタグランジン関連薬（以下，PG関連薬）からビマトプロスト（以下，ビマト）へ切り替え後の眼圧推移と副作用発現頻度を検討した．対象および方法：対象はラタノプロスト（以下，ラタノ），トラボプロスト（以下，トラボ），タフルプロスト（以下，タフル）のいずれかを使用中の患者50例50眼（平均59.7歳）．使用中のPG関連薬をビマトへ切り替えた際の眼圧の推移，生存分析，副作用発現頻度について12カ月間観察し検討した．比較対照群はラタノからトラボまたはタフルへ切り替えた患者75例75眼（平均61.0歳）とした．結果：ビマトへの切り替え前後で眼圧は18.8mmHgから15.6mmHgへと有意に下降した（p＜0.01：pairedt-test）．切り替え後12カ月での生存率はビマト群54.0％に対し，比較対照群は38.7％であった（Logranktestp＝0.19）．ビマトへ切り替え後，重瞼ラインの深化（deepeningofuppereyelidsulcus：DUES）が憎悪し点眼中止とした症例が3眼（6.0％）存在した．結論：PG関連薬からビマトへの切り替えにより更なる眼圧下降が持続的に得られることもあるが，DUESが悪化する症例も存在する．Purpose：Toevaluateintraocularpressure（IOP）changeandadverseeffectsafterswitchingfromotherprostaglandinanalogues（PG）tobimatoprost（Bimato）.Method：Subjectscomprised50eyesof50patients（meanage：59.7years）whohadbeentreatedwitheithertravoprost（Travo）,tafluprost（Taflu）orlatanoprost（Latano）.WeexaminedIOPchange,survivalanalysisandadverseeffectsofBimatoafterswitchingfrom12monthsofotherPG.Thecontlolgroupcomprised75eyesof75patients（meanage：61.0years）whoswitchedfromLatanotoTravoorTaflu.Result：ResultsshowedsignificantIOPdecreaseintheBimatogroupaveragingfrom18.8mmHgto15.6mmHg（p＜0.01：pairedt-test）at1monthafterswitching.At12monthsafterswitching,weobservedasurvivalrateof54.0％intheBimatogroupand38.7％inthecontrolgroup（Logranktestp＝0.19）.Threepatients（6.0％）withdrewfromthestudyduetodeepeninguppereyelidsulcus（DUES）thatwasworsening.Conclusion：WeobservedfurtherIOPdecreasewithswitchfromotherPGtoBimato,andworseningofDUES.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1165.1170,2013〕Keywords：プロスタグランジン関連薬，ビマトプロスト，点眼切り替え，緑内障点眼薬副作用，重瞼ラインの深化（DUES）．prostaglandinanalogues,bimatoprost,switching,adverseeffectsoftopicalocularhypotensivedrug,deepeninguppereyelidsulcus（DUES）.はじめにプロストがある．ビマトプロストは2001年からすでに米国今日の眼科臨床においてわが国で使用可能なプロスト系プでは使用されており，眼圧下降効果や安全性について多くのロスタグランジン関連薬（以下，PG関連薬）には，ラタノ報告がある1.8）．ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，そしてビマトプロストはプロスタグランジンF2a誘導体（以下，PGF2a誘〔別刷請求先〕松原彩来：〒216-8511川崎市宮前区菅生2-16-1聖マリアンナ医科大学眼科学教室Reprintrequests：SairaMatsubara,M.D.,DepartmentofOphthalmology,StMariannaUniversitySchoolofMedicine,2-16-1Sugao,Miyamae-ku,Kawasaki-shi216-8851,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（121）1165導体）でありFP受容体に作用するのに対し，ビマトプロストはプロスタマイドF2a誘導体でありプロスタマイド受容体に作用する点で前者3剤と異なる．このため，ビマトプロスト以外のPG関連薬を使用中の症例に対してビマトプロストへの切り替えを行うことにより更なる眼圧下降が期待できる可能性がある．わが国でもラタノプロストからビマトプロストへの切り替えにより眼圧下降効果を示したという報告9.11）はあるが，ビマトプロストへの切り替え後12カ月まで調査し，眼圧下降効果の持続性について検討した報告はない．そこで今回筆者らは，日本人を対象としてビマトプロスト以外のPG関連薬を使用中の状態からビマトプロストへ切り替えを行い，その後の眼圧下降効果とその持続性，副作用発現頻度についてレトロスペクティブに検討したので報告する．I対象および方法対象は，ラタノプロスト（製品名：キサラタンR点眼液0.005％，ファイザー株式会社），トラボプロスト（製品名：トラバタンズR点眼液0.004％，日本アルコン株式会社），タフルプロスト（製品名：タプロスR点眼液0.005％，参天製薬株式会社）のいずれかを使用中の緑内障患者50例50眼（原発開放隅角緑内障29例，落屑緑内障6例，続発緑内障6例，正常眼圧緑内障5例，混合緑内障4例）で，平均年齢は59.7±12.9歳である．対象の50例のうち，PG関連薬単剤のものが9例であり，残りの41例は多剤併用症例であった．対象の切り替え前の詳細を表1に示す．使用中のPG関連薬をウォッシュアウト期間なしでビマトプロスト（製品名：ルミガンR点眼液0.03％，千寿製薬株式会社）へ切り替え後の眼圧の推移，副作用出現頻度について検討した．比較対照群は，ラタノプロストからトラボプロス表1ビマトプロスト変更前の抗緑内障点眼の詳細単剤/多剤（症例数）切り替え前抗緑内障点眼薬症例数単剤ラタノプロスト7例トラボプロスト1例（9例）タフルプロスト1例ラタノプロスト＋b遮断薬9例ラタノプロスト＋CAI1例2剤併用トラボプロスト＋b遮断薬5例（22例）トラボプロスト＋CAI3例タフルプロスト＋b遮断薬1例多剤併用タフルプロスト＋CAI3例（41例）ラタノプロスト＋b遮断薬＋CAI4例3剤併用ラタノプロスト＋b遮断薬＋a1遮断薬1例（16例）トラボプロスト＋b遮断薬＋CAI5例タフルプロスト＋b遮断薬＋CAI6例4剤併用（3例）トラボプロスト＋b遮断薬＋CAI＋a1遮断薬3例CAI：炭酸脱水酵素阻害薬．表2ラタノプロストをトラボプロストまたはタフルプロストに変更後の抗緑内障点眼の詳細単剤/多剤（症例数）切り替え後抗緑内障点眼薬症例数単剤（22例）トラボプロストタフルプロスト12例10例トラボプロスト＋b遮断薬17例2剤併用トラボプロスト＋CAI2例（26例）タフルプロスト＋b遮断薬4例多剤併用（53例）タフルプロスト＋CAI3例トラボプロスト＋b遮断薬＋CAI15例3剤併用（27例）トラボプロスト＋b遮断薬＋a1遮断薬2例タフルプロスト＋b遮断薬＋CAI10例1166あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（122）トまたはタフルプロストへ切り替えた75例75眼（原発開放隅角緑内障47例，落屑緑内障5例，続発緑内障1例，正常眼圧緑内障13例，混合緑内障2例，原発閉塞隅角緑内障7例）で，平均年齢は61.0±14.3歳であった．比較対照群については，75例中PG関連薬単剤からの切り替えが23例，多剤併用症例からの切り替えが52例であった．比較対照群の切り替え前の詳細を表2に示す．多剤併用例については，併用薬はそのまま継続とした．なお，コンタクトレンズ装用者，過去1年以内に眼科手術の既往がある者は対象から除外した．眼圧は，Goldmann圧平式眼圧計で測定を行い，点眼切り替え前3回の眼圧平均値をベースライン眼圧とした．経過観察期間は点眼切り替え後12カ月間とし，点眼変更後1カ月ごとに眼圧測定を行い，点眼切り替え前の眼圧と点眼切り替え後の眼圧についてはpairedt-testにより検定した．群間の比較についてはTukey検定を行った．眼圧下降率については，以下の計算式から算出した．眼圧下降率（％）＝（IOPpre.IOPpost）×100IOPpreIOPpre：切り替え前眼圧，IOPpost：切り替え後眼圧．点眼変更後の眼圧下降効果の持続性について，KaplanMeier生存分析により検討した．死亡定義は2回連続で切り替え前の眼圧と同等，または上回る時点，またはレーザー治療を含めた手術加療を行った時点とし，Logrank-testにより検定を行った．眼圧（mmHg）252015100II結果1.眼圧図1にビマトプロストへの切り替え前後の眼圧推移と比較対照群の眼圧推移を示す．ビマトプロストへの切り替え前の平均眼圧は18.7±3.0mmHgが，切り替え後2カ月で16.9±3.4mmHg，切り替え後6カ月で16.4±4.2mmHg，切り替え後12カ月で15.6±2.9mmHgと各測定点で有意な眼圧下降を示した（p＜0.01：pairedt-test）．比較対照群における点眼薬切り替え前の平均眼圧は17.4±3.6mmHgであり，切り替え後2カ月で16.2±3.3mmHg，切り替え後6カ月で15.8±3.1mmHg，切り替え後12カ月で15.6±3.3mmHgと，こちらも各測定点で有意な眼圧下降を示した（p＜0.01：pairedt-test）．なお，ビマトプロストに変更後1カ月以内に，1mmHg以上の眼圧上昇を認めた症例が3例存在したが，3例とも1mmHgの上昇であった．そのうちの1例は2カ月後に重瞼ラインの深化（deepeningofuppereyelidsulcus：DUES）出現につき中止，その他の2例はともに8カ月後に眼圧コントロール不良を理由に点眼変更となった．図2にビマトプロスト切り替え群と比較対照群の眼圧下降率の推移を示す．ビマトプロスト切り替え群の眼圧下降率は切り替え後，2.4カ月，6.8カ月，10カ月の時点で比較対照群に比し有意な眼圧下降率を示した（unpairedt-test）．2.累積生存率図3にビマトプロストへの切り替え後12カ月の累積生存率について示す．比較対照群の切り替え後の累積生存率が38.7％に対して，ビマトプロスト切り替え群は54.0％＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後2カ月4カ月6カ月8カ月10カ月12カ月経過観察期間図1ビマトプロスト切り替え群と比較対照群の眼圧推移の比較：ビマトプロスト切り替え群，：比較対照群．＊：p＜0.01：pairedt-test，すべての観察点において有意差を認めた．（123）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131167眼圧下降率（％）50403020100切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊2カ月4カ月6カ月8カ月10カ月12カ月経過観察期間図2ビマトプロスト切り替え群と比較対照群の眼圧下降率の推移：ビマトプロスト切り替え群，：比較対照群．＊：p＜0.05：unpairedt-test，＊＊：p＜0.01：unpairedt-test．54.0％0246810121.00.80.60.40.2038.7％累積生存率生存期間（カ月）図3ビマトプロスト切り替え群と比較対照群の累積生存率の比較：ビマトプロスト切り替え群，：比較対照群．Logranktestp＝0.19．（Logranktestp＝0.19）と有意差は認めないものの，ビマトプロスト切り替え群のほうが長期間眼圧下降を維持する傾向がみられた．3.副作用表3にビマトプロストへの切り替え後の副作用出現頻度について示す．ビマトプロスト切り替え群の副作用発現頻度は28.0％であり，比較対照群9.4％より有意に多く発症した（c2検定p＝0.013）．特に，ビマトプロスト切り替え群でDUESを10例に認め，そのうちDUES増悪のため点眼中止とした症例が3例存在した．それらの症例については点眼中止により速やかに症状の改善が得られた．その他，眼瞼色素沈着，結膜充血，睫毛増加，三叉神経痛が認められる症例が存在1168あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013表3点眼切り替え後の副作用症例の内訳ビマトプロスト切り替え群副作用出現症例比較対照群副作用50例中14例（28.0％）（副作用出現頻度）（うち2例は副作用重複＊）75例中9例（9.4％）DUES10例（20.0％）0例（0.0％）眼瞼色素沈着2例（4.0％）0例（0.0％）結膜充血2例（4.0％）2例（2.7％）睫毛増加1例（2.0％）0例（0.0％）三叉神経痛1例（2.0％）0例（0.0％）眼刺激症状0例（0.0％）3例（4.0％）掻痒感0例（0.0％）2例（2.7％）＊：ビマトプロスト切り替え群のうち2例は，DUESと眼瞼色素沈着，DUESと三叉神経痛を合併．した．III考按緑内障診療ガイドライン12）の緑内障治療薬の項でも，薬剤の効果が不十分な場合は，まず薬剤の変更を考慮することが推奨されている．ビマトプロストが使用可能となって以降，ラタノプロストなどのPGF2a誘導体を使用中で眼圧下降が不十分な症例に対して，ビマトプロストへの切り替えを試みたところ，更なる降圧が得られた症例を多く経験した．しかし，薬剤の切り替え時にはアドヒアランスの向上などにより薬効が過大評価されることがあるため，点眼切り替え後の眼圧下降効果を評価するためには，ある程度長期的な観察が必要と考え，点眼切り替え後1年間の経過観察期間についても検討した．以下，結果について考察する．眼圧下降率については，ビマトプロストの眼圧下降率は既（124）報では22.6.36.0％4.7）とされている．特にCantorらの報告4）では原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症患者14例に対しビマトプロストを6カ月間投与したところ，6カ月後の眼圧下降率は34.0.36.0％とされており，優れた眼圧下降とその持続性を指摘している．これらの報告と比較し今回の筆者らの検討では，ウォッシュアウト期間なしでPG関連薬からビマトプロストへの切り替えを行っていること，多剤併用症例からのビマトプロストへの切り替え投与としていること，ビマトプロストへの切り替え前の眼圧が11.5.23.5mmHgと多岐にわたっていたこともあるため，単純な比較はできないが，正常眼圧緑内障が多い日本人を対象としている背景も考慮すると，既報に劣らず，十分な眼圧下降効果が得られたといえるのではないかと考える．ビマトプロストへの切り替え後の眼圧下降効果の維持については，広田ら11）はラタノプロストで効果不十分であった症例について，ビマトプロストへの切り替え後6カ月までの眼圧推移を示し，眼圧下降効果が維持されたことを報告している．今回の比較対照群としたラタノプロストからトラボプロストへ，ラタノプロストからタフルプロストへの切り替えについてはいくつかの報告13,14）はあるが，経過観察期間が6カ月以下と短いうえ，眼圧下降効果の持続性について言及している報告は筆者らが検索した限りではみられなかった．抗緑内障点眼薬は多くの場合で長期間使用することが多いため，眼圧下降効果の持続性は重要であると考えられる．そこで今回の検討では，眼圧下降効果の持続性について厳密に検討する目的で，生命分析を利用して評価した．その結果，ビマトプロスト切り替え群の1年生存率は54.0％と有意差は認めないものの，比較対照群に比べ高い生存率を示していた．ビマトプロストへの切り替え後に眼圧下降が維持できた症例が半数以上存在したということは，ビマトプロスト以外のPG関連薬からビマトプロストへの切り替えによる更なる降圧の可能性を示唆する結果とも考えられる．この結果についての関連因子を検討する目的で生存症例27例と，死亡症例23例でその背景因子を比較したところ，病型，年齢，切り替え前眼圧，併用薬剤数ともに統計学的有意差は認められなかった．PG関連薬においては，眼圧下降効果が得られにくい，いわゆるノンレスポンダーが存在するといわれている．過去の報告では，眼圧下降率10.0％以下をノンレスポンダーと定義した場合，ラタノプロストでは15.0.30.0％15,16）に，タフルプロストでは12.8.18.2％17）認められたとしており，ノンレスポンダーがある一定の割合で存在することを指摘している．Gandolfiら18）はラタノプロストのノンレスポンダーに対してビマトプロストに切り替えた15例中13眼で切り替え後20％以上の眼圧下降を得た，と報告している．今回の対象でもビマトプロスト切り替え前のPGF2a誘導体の眼圧下（125）降率が10％未満の症例がどの程度存在したかを調査してみたが，ラタノプロストを使用前にすでに交感神経b遮断薬などが使われている場合や，多剤併用の症例が多く，純粋なノンレスポンダーを抽出することは不可能であった．しかし，今回の対象のなかにはPGF2a誘導体により10％以上眼圧下降が得られた症例も多く含まれており，これらの症例においてもビマトプロストへの切り替えで更なる眼圧下降が得られた可能性が示唆されたという事実は，日常臨床において，治療経過中に視野異常の悪化などにより目標眼圧をさらに低く設定し直す際にもビマトプロストへの切り替えは一つのよい選択肢となりうると考える．副作用に関しては，ビマトプロストへの切り替え群で副作用出現率が多く生じたという印象であった．比較対照群との目立った相違点は，ビマトプロストへの切り替え群ではDUESが10例と多く出現した点である．DUESについて日本人を対象とした報告ではAiharaら19）が25例中11例でDUES陽性であったとしており，今回の筆者らの報告よりもさらに高い頻度であった．また，丸山ら20）は，各種PG関連薬のDUES発生頻度については差がある可能性についても指摘している．今回の症例では，ビマトプロストへ切り替え後，DUES増悪のため，点眼中止とした3例については点眼中止により速やかに症状は改善したが，今後この変化がどの程度で不可逆性の変化になるのかについては注意深い観察を要すると考える．以上，PGF2a誘導体を使用中の状態からビマトプロストへ切り替えを行った症例についてレトロスペクティブな検討を報告した．ビマトプロストへの切り替えにより更なる眼圧下降が持続的に得られる可能性が示唆されたが，DUESなどの副作用についても十分な配慮が必要であると考える．今後はビマトプロストへの切り替え後も無効であった症例についての検討なども含めて，更なる長期的な検討を行っていく予定である．本論文の要旨は第22回日本緑内障学会（2011年）で発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）BrandtJD,VanDenburghAM,ChenKetal：Comparisonofonce-ortwice-dailybimatoprostwithtwice-dailytimololinpatientswithelevatedIOP.A3-monthclinicaltrial.Ophthalmology108：1023-1032,20012）CantorLB,HoopJ,MorganLetal：Intraocularpressurloweringefficacyofbimatoprost0.03％andtravoprost0.004％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.BrJOphthalmol90：1370-1373,2006あたらしい眼科Vol.30，No.8，201311693）WhitcupSM,CantorLB,VanDenburghAMetal：Arandomizeddoublemasked,multicentreclinicaltrialcomparingbimatoprostandtimololforthetreatmentofglaucomaorocularhypertension.BrJOphthalmol87：57-62,20034）CantorLB,WuDunnD,CortesAetal：Ocularhypertensiveefficacyofbimatoprost0.03％andtravoprost0.004％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.SurvOphthalmol49（Suppl1）：S12-S18,20045）ChenMJ,ChengCY,ChenYCetal：Effectsofbimatoprost0.03％onocularhemodynamicsinnormaltensionglaucoma.JOculPharmacolTher22：188-193,20066）ZeitzO,MatthiessenET,ReussJetal：Effectsofglaucomadrugsonocularhemodynamicsinnormaltensionglaucoma：arandmizedtrialcomparingbimatoprostandlatanoprostwithdorzolamide.BMCOphthalmol5：6,20057）DirksM,NoeckerR,EarlM：A3-monthclinicaltrialcomparingtheIOP-loweringefficacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithnormaltensionglaucoma.AdvTher23：385-394,20068）SantyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal：LongtermIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglaucomapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24：517-520,20089）北澤克明，米虫節夫：ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験．あたらしい眼科27：401-410,201010）南野麻美，谷野富彦，中込豊ほか：各種プロスタグランジン関連薬の0.03％ビマトプロスト点眼液への切替えによる眼圧下降効果．あたらしい眼科28：1629-1634,201111）広田篤，井上康，永山幹夫ほか：ラタノプロスト効果不十分例の点眼をビマトプロストに切替えたときの眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科29：259-265,201212）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：5-46,201213）南野桂三，安藤彰，松岡雅人ほか：ラタノプロストからトラボプロストへの切り替えによる眼圧下降効果．あたらしい眼科29：415-418,201214）安達京：ラタノプロスト単独療法におけるタフルプロスト点眼変更による眼圧下降効果の検討．臨眼65：85-89,201115）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼759：553-557,200516）中元兼二，安田典子，南野麻美ほか：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較．日眼会誌108：401-407,200417）曽根聡，勝島晴美，船橋謙二ほか：正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液の眼圧下降効果・安全性に関する検討．あたらしい眼科28：568-570,201118）GandolfiSA,CiminoL：Effectofbimatoprostonpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoarenonresponderstolatanoprost.Ophthalmology110：609-614,200319）AiharaM,ShiratoS,SakataR：Incidenceofdeepeningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfromlatanoprosttobimatoprost.JpnJOphthalmol55：600-604,201120）丸山勝彦：プロスタグランジン関連薬による上眼瞼溝深化（DUES）．眼科54：47-52,2012＊＊＊1170あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（126）

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《原著》あたらしい眼科29（12）：1693.1696，2012c正常眼圧緑内障におけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果中元兼二＊1,2里誠＊2小川俊平＊3安田典子＊4＊1日本医科大学眼科学教室＊2東京警察病院眼科＊3東京慈恵会医科大学眼科学教室＊4昭和大学医学部眼科学教室EffectsofBimatoproston24-HourVariationofIntraocularPressureinNormalTensionGlaucomaKenjiNakamoto1,2）,MakotoSato2）,ShumpeiOgawa3）andNorikoYasuda4）1）DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanPoliceHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TokyoJikeiUniversitySchoolofMedicine,4）DepartmentofOphthalmology,ShowaUniversitySchoolofMedicineビマトプロストの正常眼圧緑内障（NTG）における眼圧日内変動に及ぼす効果について検討した．NTG14例14眼にビマトプロスト0.03％を8週間点眼し，治療前後の眼圧日内変動を比較した．眼圧は，同一医師がGoldmann圧平眼圧計にて座位で測定した．ビマトプロスト治療後，眼圧はすべての時刻で有意に下降した（p＜0.01）．1日平均眼圧，最高眼圧および最低眼圧も治療後有意に下降した（p＜0.0001）．1日平均眼圧下降値は2.6±0.9mmHgであった（p＜0.0001）．眼圧変動幅も治療後有意に縮小した（p＜0.01）．治療後の結膜充血は，14眼中11眼（79％）でgrade0（充血なし）または1（軽度）であった．ビマトプロストは，NTGにおいて24時間を通して眼圧を有意に下降させることから，NTGの治療に有用な薬剤である．Weevaluatedtheeffectsofbimatoproston24-hourvariationinintraocularpressure（IOP）inpatientswithnormaltensionglaucoma（NTG）.In14patientswithNTGwhoweretreatedwithbimatoprost0.03％solutionfor≧8weeks,pretreatment24-hourIOPvariationswerecomparedwiththosemeasuredposttreatment.IOPdatawereobtainedinthesittingpositionbythesamephysician,usingaGoldmannapplanationtonometer.TheIOPdecreasedsignificantlyatalltimepoints（p＜0.01）；24-hourmeanIOP,maximumIOP,minimumIOPand24-hourIOPfluctuationweresignificantlyreducedaftertreatment（p＜0.01）.The24-hourmeanIOPreductionwas2.6±0.9mmHg（p＜0.0001）.Eyeswithnoormild（grade0or1）conjunctivalhyperemiaaftertreatmentcomprised79％（11of14eyes）.Bimatoprostsignificantlydecreases24-hourIOPinNTGpatientsandisthereforeusefulinthetreatmentofNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（12）：1693.1696,2012〕Keywords：ビマトプロスト，正常眼圧緑内障，眼圧日内変動，眼圧，結膜充血．bimatoprost,normaltensionglaucoma,24-hourIOPvariation,intraocularpressure,conjunctivalhyperemia.はじめにビマトプロストはプロスタマイド誘導体で1），ビマトプロスト0.03％はラタノプロスト0.005％と同等あるいはそれ以上の眼圧下降効果を有する可能性がある2,3）．ビマトプロスト0.03％は，高眼圧症，原発開放隅角緑内障4,5）および正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）5）において24時間有意に眼圧を下降させることが報告されているが，日本人のNTGにおけるビマトプロストの眼圧日内変動への効果については明らかでない．そこで，今回日本人のNTGにおけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果を検討した．I対象および方法対象は，外来診察でNTGが疑われ，本試験の初回の眼圧〔別刷請求先〕中元兼二：〒113-8603東京都文京区千駄木1-1-5日本医科大学眼科学教室Reprintrequests：KenjiNakamoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,1-1-5Sendagi,Bunkyo-ku,Tokyo113-8603,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（103）1693日内変動測定で診断が確定したNTG14例である．内訳は18＊：p＜0.01：無治療男性3例・女性11例，年齢56.0±12.8（平均値±標準偏差）（39.77）歳である．NTGの診断基準は，眼圧日内変動を含16＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：p＜0.001＊＊＊：p＜0.0001Mean±SE：治療8週後めた無治療時の眼圧がいずれも21mmHg以下であること，正常開放隅角であること，緑内障性視神経乳頭変化と対応する緑内障性視野変化があること，視神経乳頭の緑内障様変化をきたしうる他の疾患がないこととした．除外基準は，心・呼吸器系の疾患を有するもの，内眼部手術を受けたもの，重眼圧（mmHg）141210篤な角膜疾患・ぶどう膜炎の既往があるもの，視野がHumphrey自動視野計中心プログラム30-2のmeandeviationが.15dB未満のもの，眼圧に影響を与えうる薬剤を服用中のものである．なお，本試験は東京警察病院治験倫理審査委員会において承認されており，試験開始前に，患者に本試験の内容について十分に説明し文書で同意を得た．方法は，薬物治療開始前に緑内障治療薬使用中の症例は4週間以上の休薬期間をおき，入院で24時間眼圧を測定した．つぎに，ビマトプロスト0.03％点眼液（ルミガンR，千寿製薬）を1日1回夜（20.24時），両眼へ1滴点眼後5分以上涙.圧迫および眼瞼を閉瞼させた．ビマトプロスト単独治療8週後，再度入院で眼圧日内変動を測定した．治療後の入院では日常と同時刻にビマトプロストを点眼させ，点眼した時刻を申告させた．眼圧はGoldmann圧平眼圧計で治療前後8101316192213測定時刻（時）図1ビマトプロスト治療前後の眼圧日内変動（n＝14）眼圧日内変動を治療前後で比較すると，眼圧はすべての時刻で有意に下降していた．1日平均眼圧最高眼圧最低眼圧25p＜0.0001p＜0.0001p＜0.000120眼圧（mmHg）1510とも10，13，16，19，22，1，3および7時に同一医師が座位で測定し，各測定時刻の眼圧，1日平均眼圧（全測定時刻の眼圧の平均），最高眼圧，最低眼圧，眼圧変動幅（最高眼圧.最低眼圧）について治療前後を比較した．また，ビマトプロスト単独治療8週後の結膜充血の程度を，10時眼圧測定前に細隙灯顕微鏡検査で同一医師がgrade0（充血なし），1（軽度），2（中等度），3（重度）の4段階に分けて評価した．解析には，乱数表により無作為に1例1眼を採用した．統計解析にはpairedt-testを用い，有意水準p＜0.05（両側検定）で検定した．II結果眼圧日内変動実施時期は，治療前2009年11月.2010年2月，治療後2010年1月.4月で，ビマトプロスト治療期間は平均59±3.6（平均値±標準偏差）（56.63）日であった．経過中，全例重篤な副作用はなく，中止・脱落したものはな50治療前後前後前後図2治療前後の1日平均眼圧，最高眼圧，最低眼圧（n＝14）1日平均眼圧，最高眼圧および最低眼圧も治療後有意に下降した（p＜0.0001）．p＜0.01n＝146眼圧（mmHg）420かった．治療前後眼圧日内変動を治療前後で比較すると，眼圧はすべての時刻で有意に下降していた（図1）．1日平均眼圧の平均値は，治療前（平均値±標準偏差）14.4±2.3mmHg，治療後11.8±2.0mmHgで，治療後2.6±0.9mmHg有意に下降していた（p＜0.0001，図2）．最高眼圧の平均値は治療前16.6±2.8mmHg，治療後13.5±2.2mmHg，1694あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012図3治療前後の眼圧変動幅眼圧変動幅も治療後有意に縮小した（p＜0.01）．最低眼圧の平均値は治療前12.2±2.4mmHg，治療後10.2±2.1mmHgで，いずれも治療後有意に下降していた（p＜0.0001，図2）．眼圧変動幅も治療前4.4±1.3mmHg，治療（104）10時眼圧下降率表1結膜充血の程度（n＝14）n＝14Graden（％）302（14）19（64）223（21）30（0）細隙灯顕微鏡検査でgrade0（充血なし），1（軽度），2（中等度），3（重度）の4段階に分けて評価．治療後の結膜充血は，grade0.1が11眼（79％）で，重篤なものはなかった．1－0100≦10203040506010時眼圧下降率（％）1日平均眼圧下降率そこで，今回，筆者らはNTG患者にビマトプロストを8症例数（眼症例数（眼）64201日平均眼圧下降率（％）－100≦102030405060週以上点眼し，眼圧日内変動に及ぼす効果について検討したところ，眼圧は，24時間すべての測定時刻で有意に下降し，10時眼圧下降率21.1±10.7％で，1日平均眼圧下降率は18.2±5.5％であった．これは，以前筆者らが同様の方法で測定したラタノプロストの1日平均眼圧下降率14.5±11％あるいはゲル基剤チモロール0.5％の9.0±10.1％より良好である可能性が示唆された9）．本報の結果を，同じくNTGを対象としたQuarantaらの報告6）と比較すると，10時眼圧下降値は，前者で3.5mmHg，後者で3.4mmHgであり，ほぼ同等の結果であった．一方，図410時眼圧下降率および1日平均眼圧下降率の分布10時眼圧下降率が30％以上であったものは3眼（21％），20％以上は8眼（57％）で，1日平均眼圧下降率が20％以上であったものは5眼（36％）であった．後3.2±0.9mmHgで，治療後有意に縮小していた（p＜0.01，図3）．10時眼圧下降率が30％以上であったのは3眼（21％），20％以上は8眼（57％），1日平均眼圧下降率が20％以上は5眼（36％）であった（図4）．治療後の結膜充血の程度は，grade0.1が11眼（79％）で，重篤なものはなかった（表1）．III考按NTGはわが国の緑内障で最も多い病型で7），眼圧下降治療が唯一エビデンスのある確実な治療法である8）．治療の中心は薬物治療であるが，アドヒアランスも考慮すると，少ない点眼回数で24時間強力な眼圧下降効果を有する薬剤が緑内障治療薬として有利であることはいうまでもない．ビマトプロストは内因性の生理活性物質であるプロスタマイドF2aに類似の構造および作用を有するプロスタマイドF2a誘導体である1）．24時間眼圧日内変動への影響については，原発開放隅角緑内障，高眼圧症4,5）およびNTG6）において終日有意な眼圧下降を有することが報告されているが，報告数は少なくわが国においてはまだ報告はない．（105）22時眼圧下降値は，前者は2.2mmHg，後者は1.8mmHgであり，本報のほうがわずかに大きい値であった．これは，無治療時眼圧，点眼時刻，人種などの違いによる影響が考えられる．また，今回の結果では，10時眼圧下降率が30％以上であったのは3眼（21％），20％以上は8眼（57％），1日平均眼圧下降率が20％以上は5眼（36％）であった．本報と同じくNTGを対象とした田邉らの報告11）によると，ビマトプロストの眼圧下降率の内訳は，治療3カ月後で眼圧下降率30％以上が全症例の18.5％，20％以上が37％であり，本報の結果のほうがいずれの眼圧下降率においても大きいという結果であった．これは，無治療時眼圧が田邉らの報告では14.9±2.6mmHgであったのに対して，本報の10時眼圧は16.1±2.5mmHgと高値であったことがおもな原因と考えられる．田邉らの報告における高眼圧群（無治療眼圧＞15mmHg，17.3±1.1mmHg）では，30％以上が33.3％，20％以上が50％で，今回の結果と類似していた．また，眼圧測定時刻が異なることも結果の違いに影響している可能性がある．プロスタグランジン関連薬で高頻度にみられる眼局所副作用は結膜充血であり3,10），アドヒアランスへの影響が懸念される10）．そこで，今回，ビマトプロスト単独治療8週後の結膜充血の程度を細隙灯顕微鏡検査で評価したが，約8割の症例がgrade0.1と軽い結膜充血に留まり，また，重篤例，中止・脱落例もなかった．ビマトプロストの強力な眼圧下降あたらしい眼科Vol.29，No.12，20121695効果も併せて考慮すると，ビマトプロストはNTGにおける第一選択薬としても十分に使用可能な薬剤といえる．ただし，本試験は14例と少人数での評価であり，多数例を評価した井上らの報告12）によると，点眼1カ月後で結膜充血による中止例が7％にみられている．また，ビマトプロストは，結膜充血や上眼瞼溝深化などの眼局所副作用が他のプロスタグランジン関連薬より強い可能性が指摘されている3,13）．そのため，本試験は，特に副作用に関して十分な説明を行い，同意を得て行われた．実際の臨床の場においても，ビマトプロスト使用にあたっては特に副作用について十分な説明をしておく必要があると考える．文献1）WoodwardDF,KraussAHP,ChenJetal：Thepharmacologyofbimatoprost（Lumigan）.SurvOphthalmol45（Suppl4）：S337-345,20012）北澤克明，米虫節夫：ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験．あたらしい眼科27：401-410,20103）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20084）YildirimN,SahinA,GultekinS：Theeffectoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostoncircadianvariationofintraocularpressureinpatientswithopen-angleglaucoma.JGlaucoma17：36-39,20085）OrzalesiN,RossettiL,BottoliAetal：Comparisonoftheeffectsoflatanoprost,travoprost,andbimatoprostoncircadianintraocularpressureinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology113：239-246,20066）QuarantaL,PizzolanteT,RivaIetal：Twenty-four-hourintraocularpressureandbloodpressurelevelswithbimatoprostversuslatanoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.BrJOphthalmol92：1227-1231,20087）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal；TajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20048）CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19989）中元兼二，安田典子，南野麻美ほか：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較．日眼会誌108：401-407,200410）HonrubiaF,Garcia-SanchezJ,PoloVetal：Conjunctivalhyperaemiawiththeuseoflatanoprostversusotherprostaglandinanaloguesinpatientswithocularhypertensionorglaucoma：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.BrJOphthalmol93：316-321,200911）田邉祐資，菅野誠，山下英俊：正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科29：1131-1135,201212）井上賢治，長島佐知子，塩川美菜子ほか：ビマトプロスト点眼薬の球結膜充血．眼臨紀4：1159-1163,201113）AiharaM,ShiratoS,SakataR：Incidenceofdeepeningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfromlatanoprosttobimatoprost.JpnJOphthalmol55：600-604,2011＊＊＊1696あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012（106）

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《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（8）：1131.1135，2012c正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討田邉祐資＊1,2菅野誠＊2山下英俊＊2＊1山形県立中央病院眼科＊2山形大学医学部眼科学講座IntraocularPressure-loweringEffectofTravoprost,TafluprostandBimatoprostinNormalTensionGlaucomaYusukeTanabe1,2）,MakotoKanno2）andHidetoshiYamashita2）1）DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalCentralHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,YamagataUniversityFacultyofMedicine正常眼圧緑内障（NTG）に対するトラボプロスト（TRV），タフルプロスト（TAF），ビマトプロスト（BIM）の眼圧下降効果について検討を行った．新規にTRV，TAF，BIMを単剤投与されたNTG患者114例114眼を対象とした．投与の内訳はTRV49眼，TAF38眼，BIM27眼であった．投与1，3カ月後の眼圧下降率はTRV群で16.4％，18.9％，TAF群で17.0％，15.7％，BIM群で19.8％，16.0％であった．すべての薬剤で投与1，3カ月後の有意な眼圧下降効果が認められた（p＜0.05，Wilcoxon符号付順位検定）．また，投与1，3カ月後の眼圧下降率について3剤の差を比較したところ有意差は認められなかった（p≧0.05，analysisofvariance）．NTGに対するTRV，TAF，BIMの眼圧下降効果は短期的に同等であった．Weevaluatedtheintraocularpressure（IOP）-reductioneffectoftravoprost,tafluprostandbimatoprostinnormaltensionglaucoma（NTG）.Subjectsofthisstudycomprised114patients（114eyes）newlytreatedwithtravoprost（49eyes）,tafluprost（38eyes）orbimatoprost（27eyes）.IOPreductionratesat1and3monthsaftertreatmentwere16.4％and18.9％,17.0％and15.7％,and19.8％and16.0％inpatientstreatedwithtravoprost,tafluprostandbimatoprost,respectively.Comparedwithpre-treatmentIOP,alldrugssignificantlyreducedIOP.TherewerenosignificantdifferencesinIOPreductionratesamongtravoprost,tafluprostandbimatoprostat1and3monthsaftertreatment.Intheshortterm,therewerenosignificantdifferencesinIOPreductioneffectoftravoprost,tafluprostorbimatoprostinNTGpatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（8）：1131.1135,2012〕Keywords：正常眼圧緑内障，眼圧，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロスト．normaltensionglaucoma,intraocularpressure,travoprost,tafluprost,bimatoprost.はじめに現在，緑内障性視野障害の進行を抑制するエビデンスのある治療方法は眼圧下降のみである．プロスト系プロスタグランジン関連薬は1日1回の点眼で強力な眼圧下降効果が得られ，副作用の少なさからも緑内障薬物治療の第一選択と考えられている．以前，日本で使用可能なプロスト系プロスタグランジン関連薬はラタノプロストのみであったが，2007年にトラボプロスト点眼薬，2008年にタフルプロスト点眼薬，2009年にビマトプロスト点眼薬が発売され選択肢が広がった．国内外でプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果について比較した論文が報告されている．これらの報告からプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果はラタノプロスト≒トラボプロスト≒タフルプロスト≦ビマトプロストの傾向にあると考えられる1.5）．しかしながら，ラタノプロスト，トラボプロスト，ビマトプロストは15mmHg以上の緑内障患者に対して治験を行っており，純粋〔別刷請求先〕田邉祐資：〒990-2292山形市大字青柳1800番地山形県立中央病院眼科Reprintrequests：YusukeTanabe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalCentralHospital,1800Aoyagi,Yamagata-shi,Yamagata990-2292,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（105）1131に正常眼圧緑内障患者を対象とした眼圧下降効果の報告は少ない．多治見スタディの結果からもわが国では正常眼圧緑内障患者の割合が全緑内障の6割を占めており6），新しいプロスト系プロスタグランジン関連薬の正常眼圧緑内障患者に対する眼圧下降効果について検討することは重要と考えられる．また，正常眼圧緑内障患者を対象としてトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果について比較検討した報告はない．そこで今回トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストを単剤で投与された正常眼圧緑内障患者の短期の眼圧下降効果についてレトロスペクティブに検討を行った．I対象および方法山形県立中央病院通院中の患者で，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストを新規に投与された正常眼圧緑内障患者114例114眼を対象とした．Humphrey自動視野計のSITAstandard30-2プログラムを用いて視野測定を行い，MD（meandeviation）値が低いほうの眼に対し投与を行った．内訳はトラボプロストが49例49眼，タフルプロストが38例38眼，ビマトプロストが27例27眼であった．Goldmann圧平眼圧計を用いて症例ごとにほぼ同じ時間帯で眼圧測定を行った．無治療時眼圧の3回の平均値をベースライン眼圧とし，ベースライン眼圧＞15mmHgを高眼圧群，ベースライン眼圧≦15mmHgを低眼圧群と定義した．全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群において各点眼群の年齢，男女比，ベースライン眼圧について比較を行ったが有意差は認められなかった（表1）．Humphrey視野計で視野障害が重度な眼に対しトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストのいずれかを片眼投与し，投与1カ月後，3カ月後に眼圧測定を行った．ベースライン眼圧と投与1カ月後眼圧，3カ月後眼圧をWilcoxson符号付順位検定で比較した．投与1カ月後，3カ月後の眼圧下降率を算出し，analysisofvarianceで3剤間の眼圧下降率について比較を行った．なお，上記の比較は全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群おいてそれぞれ検討を行った．II結果各点眼群の全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群の眼圧の推移について表2に示した．トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストいずれの薬剤も，投与1カ月後，3カ月後の眼圧はベースライン眼圧よりも有意に下降していた．この結果は全体，高眼圧群，低眼圧群のすべてにおいて認められた．各点眼群の全体，高眼圧群，低眼圧群の投与1カ月後，3カ月後の眼圧下降率を表3に示した．全体，高眼圧群，低眼圧群いずれの検討においてもトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降率に有意差は認められなかった．各点眼群の全体，高眼圧群，低眼圧群における投与3カ月後の眼圧下降率の内訳を10％未満，10％以上20％未満，20％以上30％未満，30％以上の4つに分類し，表4に示した．眼圧下降率が10％未満の眼圧下降効果不良例はトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストそれぞれにおいて，全体で24.5％，21.1％，37.0％，高眼圧群で25.9％，7.7％，33.3％，低眼圧群で22.7％，28.0％，40.0％であった．一方，20％以上の眼圧下降効果が得られた割合はトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストそれぞれにおいて，全体で表1患者背景全体（高眼圧群＋低眼圧群）症例数（眼）平均年齢（歳）男性（％）ベースライン眼圧（mmHg）高眼圧群症例数（眼）平均年齢（歳）男性（％）ベースライン眼圧（mmHg）低眼圧群症例数（眼）平均年齢（歳）男性（％）ベースライン眼圧（mmHg）トラボプロスト4968.2±12.957.115.7±2.52766.6±13.366.717.6±1.62270.2±12.345.513.4±1.1タフルプロスト3871.6±9.363.214.5±2.71370.2±10.876.917.4±1.52572.3±8.656.013.0±1.7ビマトプロスト2772.8±9.955.614.9±2.61266.1±8.158.317.3±1.11578.2±7.753.312.9±1.3p値0.170.790.080.610.600.870.060.760.451132あたらしい眼科Vol.29，No.8，2012（106）表2眼圧の推移トラボプロストタフルプロストビマトプロストベースライン15.7±2.514.5±2.714.9±2.6全体投与1カ月後13.1±2.512.0±3.011.9±2.5投与3カ月後13.1±2.612.1±2.512.4±2.5ベースライン17.6±1.717.4±1.517.4±1.1高眼圧群投与1カ月後14.4±2.114.0±2.613.9±1.6投与3カ月後14.6±2.314.0±1.713.9±2.5ベースライン13.4±1.113.0±1.712.9±1.3低眼圧群投与1カ月後11.5±1.910.9±2.710.3±1.8投与3カ月後11.2±1.411.1±2.311.1±1.6（単位：mmHg）表3眼圧下降率の推移トラボプロストタフルプロストビマトプロスト投与1カ月後16.4±11.217.0±17.219.8±10.3全体投与3カ月後18.9±15.415.7±13.616.0±14.1投与1カ月後17.7±10.719.4±14.919.7±8.9高眼圧群投与3カ月後17.1±10.819.7±7.319.6±11.1投与1カ月後14.7±11.815.8±18.519.9±11.6低眼圧群投与3カ月後21.1±19.713.6±15.713.1±13.1（単位：％）表4投与3カ月後の眼圧下降率の内訳10％未満10％以上20％未満20％以上30％未満30％以上全体24.534.724.516.3トラボプロスト高眼圧群25.937.022.214.8低眼圧群22.731.827.318.2全体21.134.234.210.5タフルプロスト高眼圧群7.738.546.27.7低眼圧群28.032.028.012.0全体37.025.918.518.5ビマトプロスト高眼圧群33.316.716.733.3低眼圧群40.033.320.06.740.8％，44.7％，37.0％，高眼圧群で37.0％，53.9％，50.0％，低眼圧群で45.5％，40.0％，26.7％であった．III考察今回の筆者らの検討では投与3カ月後の全体（高眼圧群＋低眼圧群）における眼圧下降率はトラボプロストが18.9％，タフルプロストが15.7％，ビマトプロストが16.0％であった．国内外で報告されている正常眼圧緑内障に対するプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降率を表5にまとめた．ラタノプロストを用いた検討では，岩田らが約16％7）の眼圧下降率であったと報告している．トラボプロストを用いた検討ではSuhらが18.3％8），溝口らが14.7％9），長島ら（107）（単位：％）が18.4％10）の眼圧下降率が得られたと報告しており，筆者らの結果とほぼ同等であった．タフルプロストを用いた検討では溝口らが20.0％の眼圧下降率9）と報告しており，筆者らの結果と近似していた．過去の報告および今回の結果から，正常眼圧緑内障に対する眼圧下降作用はラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの薬剤間では大きな差はなく，約15.20％の眼圧下降率が得られることがわかった．さらに筆者らは，投与前眼圧＞15mmHgの高眼圧群と投与前眼圧≦15mmHgの低眼圧群に分けて，それぞれの眼圧下降率についても検討を行った．投与3カ月後の眼圧下降率は高眼圧群ではトラボプロストが17.1％，タフルプロストあたらしい眼科Vol.29，No.8，20121133表5正常眼圧緑内障を対象としたプロスタグランジン製剤の眼圧下降率の比較発表年薬剤眼数観察期間（月）投与前眼圧（mmHg）眼圧下降率（％）岩田ら7）2003ラタノプロスト463約16Suhetal8）2009トラボプロスト221214.818.3溝口ら9）2009タフルプロストトラボプロスト215.715.320.014.7長島ら10）2010トラボプロスト66616.518.4トラボプロスト4915.718.9本研究2011タフルプロスト38314.515.7ビマトプロスト2714.916.0が19.7％，ビマトプロストが19.6％，低眼圧群ではトラボプロストが21.1％，タフルプロストが13.6％，ビマトプロストが13.1％であった．統計学的に全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群のすべてにおいて，3つの薬剤間で眼圧下降率に差は認められなかった．トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果を直接比較した報告は過去にないが，原発開放隅角緑内障，高眼圧症を対象とした海外のメタアナライシス1,2）ではビマトプロスト≧ラタノプロスト≒トラボプロスト，国内の報告3,5）ではラタノプロスト≒トラボプロスト≒タフルプロストと報告されている．正常眼圧緑内障を対象とした筆者らの結果は過去の原発開放隅角緑内障，高眼圧症を対象とした報告とほぼ同様の結果であった．CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy11,12）やEarlyManifestGlaucomaTrial13）の結果から正常眼圧緑内障の目標とされる眼圧下降率は無治療時から20.30％以上とされている．今回の検討では，眼圧下降率20％以上の達成率は，全体（高眼圧群＋低眼圧群）としてはどの薬剤でも約40％と薬剤間で大きな差はみられなかった．しかしながら，高眼圧群と低眼圧群に分けた検討では薬剤間で異なる傾向がみられた．高眼圧群では，タフルプロストとビマトプロストが約半数の症例で20％以上の眼圧下降率を達成しているのに対し，トラボプロストは4割に達しなかった．低眼圧群では，トラボプロストとタフルプロストが約4割の症例で20％以上の眼圧下降率を達成しているのに対し，ビマトプロストでは3割に満たない達成率であった．一方，眼圧下降率10％未満の効果不良例は全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群のすべてにおいて，ビマトプロストが他の2剤よりも頻度が多い傾向がみられた．ビマトプロストが他の2剤に比べ効果不良例が多い理由は不明であるが，ビマトプロストは他のプロスト系プロスタグランジン関連薬と作用機序が異なるとの報告14）もある．この作用機序の違いがビマトプロストの効果不良例の多さに関連している可能性があると考えられた．1134あたらしい眼科Vol.29，No.8，2012本研究の問題点としては，投与症例が薬剤によって異なり，同一症例における薬剤の比較ではない（クロスオーバー試験ではない）点があげられる．薬剤の効果を比較するには，クロスオーバー試験をすることが望ましいが，クロスオーバー試験は臨床上現実的ではない面もある．また，今回はわずか3カ月間の眼圧下降効果についての検討であり，長期間の眼圧下降効果については再評価する必要性があると考えられる．今回筆者らは正常眼圧緑内障患者に対するトラボプロスト点眼液，タフルプロスト点眼液，ビマトプロスト点眼液の短期における眼圧下降効果について検討を行ったが，その効果は薬剤間で大きな差はなくほぼ同等であった．今後は，これら3剤の副作用についても検討をする予定である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20082）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,20053）井上賢治，増本美枝子，若倉雅登ほか：ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降効果．あたらしい眼科27：383-386,20104）木村健一，長谷川謙介，寺井和都：3種のプロスタグランジン製剤の眼圧下降効果の比較検討．あたらしい眼科28：441-443,20115）白木幸彦，山口泰考，梅基光良ほか：DynamicContourTonometerを用いたラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降率の比較．あたらしい眼科27：1269-1272,20106）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimi（108）Study.Ophthalmology111：1641-1648,20047）岩田慎子，遠藤要子，斉藤秀典ほか：正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果．あたらしい眼科20：709-711,20038）SuhMH,ParkKH,KimDM：Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53：18-23,20099）溝口尚則，尾崎峯生，嵩義則ほか：正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液とトラボプロスト点眼液の眼圧下降効果と安全性についての検討．日本緑内障学会抄録集20：96,200910）長島佐知子，井上賢治，塩川美奈子ほか：正常眼圧緑内障におけるトラボプロスト点眼液の効果．臨眼64：911-914,201011）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,199812）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,199813）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,200214）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：IdentificationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,2008＊＊＊（109）あたらしい眼科Vol.29，No.8，20121135

]]> https://www.atagan.jp/article/20120824.htm/feed 0 https://www.atagan.jp/article/20120226.htm https://www.atagan.jp/article/20120226.htm#comments Tue, 28 Feb 2012 15:26:07 +0000 admin http://www.atagan.jp/?p=6220 《原著》あたらしい眼科29（2）：259.265，2012cラタノプロスト効果不十分例の点眼をビマトプロストに切替えたときの眼圧下降効果と安全性の検討広田篤＊1井上康＊2永山幹夫＊3相良健＊4岡田康志＊5古本淳士＊6木内良明＊7＊1広田眼科＊2井上眼科＊3永山眼科クリニック＊4さがら眼科クリニック＊5おかだ眼科＊6ふるもと眼科＊7広島大学大学院医歯薬学総合研究科視覚病態学E.cacyandSafetyofBimatoprostasReplacementforLatanoprostAtsushiHirota1）,YasushiInoue2）,MikioNagayama3）,TakeshiSagara4）,KojiOkada5）,AtsuhitoFurumoto6）YoshiakiKiuchi7）and1）HirotaEyeClinic,2）InoueEyeClinic,3）NagayamaEyeClinic,4）SagaraEyeClinic,5）OkadaEyeClinic,6）FurumotoEyeClinic,7）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,HiroshimaUniversityGraduateSchoolofBiomedicalSciences目的：ビマトプロスト（bimatoprost：BIM）点眼薬の眼圧下降効果と安全性を比較検討した．方法：24週間以上ラタノプロスト（latanoprost：LAT）単独または併用療法を行っても眼圧下降が不十分な広義原発開放隅角緑内障65例65眼を対象とした．LATをBIMに切替えて24週間観察した．結果：眼圧は切替え前17.5±4.1mmHgで，BIM切替え2週後15.7±3.6mmHg，24週後14.1±3.4mmHgで，いずれも有意に下降した（p＜0.0001）．切替え前からの眼圧下降率が20％以上の症例は53％であった．結膜充血スコアは切替え前より2週後で有意に高かった（p＜0.05）．副作用出現（5例）は角膜上皮障害5眼，結膜充血1眼，眼痛1眼で，いずれも軽度であった．中止例は8例で，無効または眼圧上昇1例，副作用2例，手術施行1例，患者希望4例であった．結論：BIMはLATで効果不十分な症例に対し，さらなる眼圧下降効果が期待できる．Object：Toevaluatethesafetyandocularhypotensivee.ectofbimatoprost（BIM）asareplacementforlatanoprost（LAT）.Method：BIMwasadministeredfor24weeksto65eyesof65primaryopen-angleglaucomapatientswhowereintolerantofLATtherapyexceeding24-weeks.Results：Intraocularpressure（IOP）was17.5±4.1mmHgatbaseline,15.7±3.6mmHgat2weeksand14.1±3.4mmHgat24weeksaftertheswitch（p＜0.0001）.IOPchangewas≧20％in53％ofpatients.Conjunctivalhyperemiascoreincreasedsigni.cantlyat2weeks（p＜0.05）.Adverseeventsobservedin5patientscomprisedcornealepitheliumdisorders：5；conjunctivalhyperemia：1andocularpain：1.Withdrawalsfromthestudytotaled8patients：1forine.ectivenessorincreasedIOP；2foradverseevent；1forsurgeryand4forceasedparticipation.Conclusion：BIMise.ectiveasareplacementforLATinpatientswhoareintolerantofLATtherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（2）：259.265,2012〕Keywords：緑内障，ラタノプロスト，ビマトプロスト，眼圧，副作用．glaucoma,latanoprost,bimatoprost,intraocularpressure,sidee.ect.はじめに緑内障治療でevidence-basedmedicine（EBM）が確認された唯一の治療は眼圧下降であり，その治療法の主体は薬物療法である．薬物療法は点眼薬が主で，交感神経作動薬，副交感神経作動薬に加え，b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhy-draseinhibitor：CAI）およびプロスタグランジン（prosta-glandin：PG）系薬などの多種の薬剤が市販されている．現在，緑内障治療薬のなかで最も汎用されているのはPG系点眼薬で，2011年3月の時点でわが国では5種類の市販薬が〔別刷請求先〕広田篤：〒745-0017山口県周南市新町1-25-1広田眼科Reprintrequests：AtsushiHirota,M.D.,HirotaEyeClinic,1-25-1Shinmachi,Shunan-city,Yamaguchi745-0017,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（111）259ある．イソプロピルウノプロストンを除くPG系薬は他の薬剤に比べ，眼圧下降効果は強いが，全身副作用が少なく，点眼回数は1回/日で使いやすい．しかし，結膜充血，虹彩色素沈着などの局所の副作用の頻度が高いことも指摘されている1）．2009年11月から使用可能になったPG系点眼薬のビマトプロスト（bimatoprost：BIM）はプロスタマイド系，ラタノプロスト（latanoprost：LAT），トラボプロスト，タフルプロストはプロスタノイド系に分類されている．LAT，トラボプロスト，タフルプロストはプロドラッグで，アシッド体に変化してからプロスタノイド受容体に結合してぶどう膜強膜流出路からの房水流出を促進する．一方，BIMは未変化体として直接プロスタマイド受容体に結合して房水流出を促進する2）．そのため患者によってPG系薬の効果に差がある可能性があり，海外では原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）あるいは高眼圧症（ocularhypertension：OH）の患者に対しBIMはLATと比較して眼圧下降効果は高いが，結膜充血も強いとの臨床結果がクロスオーバー試験3）あるいは多施設二重盲検試験4,5）により報告されている．わが国におけるBIMとLATの多施設二重盲検比較試験の報告6）でも同様の結果であった．また，LATで眼圧下降が認められない症例が，BIMで有意に下降したとの報告もある3）．LATで治療されているが眼圧下降が不十分な緑内障患者に対しては，他剤との併用が試みられることが多かったが，副作用の増加や患者の利便性を考えると，安易な薬剤の追加は避けるべきである．筆者らは以前，LATからトラボプロスト（保存剤：sofZiaTM）への切替えの有効性と安全性を評価し，眼圧は不変であったが，角膜上皮障害は減少することを報告した7）．今回，LAT単独，あるいはLATと他剤との併用で治療されていて眼圧下降が不十分な症例について，LATをBIMに変更したときの眼圧下降効果と安全性について比較検討したので報告する．I対象および方法1.対象2009年12月から2010年5月の間に6施設を受診した広義POAG患者で，LAT単剤またはLATと他の緑内障治療表1除外基準1）評価対象眼において，角膜屈折矯正手術，濾過手術の既往を有する者2）評価対象眼においてLAT投与前6カ月以内に内眼手術（緑内障に対するレーザー療法を含む）の既往を有する者および治療薬を変更した者3）緑内障以外の活動性の眼科疾患を有する患者4）重症の角結膜疾患を有する者5）観察期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する患者6）観察期間中コンタクトレンズ装用が必要な患者7）その他，担当医師が適切でないと判断した患者薬を併用して24週間以上治療を継続したが眼圧が目標値に達せず，眼圧下降が不十分と判断された症例を対象とした．評価対象は1患者について1眼とし，点眼治療のみで眼圧コントロールが可能で矯正視力が0.7以上の眼を評価対象眼とした．両眼ともに選択基準を満たす場合は，原則として切替え前の眼圧が高い眼を評価対象眼とし，眼圧が同じ場合は右眼を採用した．症例の除外基準を表1に示した．2.方法a.投与方法0.005％LATを休薬期間を置かずに0.03％BIMに変更して24週間点眼した．他の緑内障治療薬は切替え前後で用法を含めて変更しないこととした．全身および局所のステロイド薬は併用禁忌とした．ただし皮膚局所投与は併用可とした．試験期間中，眼圧に影響を及ぼす新たな薬剤投与は行わないものとし，試験期間中に内眼手術（緑内障に対するレーザー療法を含む）や濾過手術の必要のある症例は中止例とした．b.観察項目①患者背景因子年齢，性別，病歴，矯正視力，視野，緑内障併用薬，内眼手術の既往について検討した．②眼圧検査点眼切替え前（0日），切替え2，4，8，12，16，20，24週後に測定した．測定はGoldmann圧平式眼圧計を用いて，2回測定し，平均値を測定値とした．切替え後の各観察日の表2結膜充血判定基準0：充血（.）0.5：軽微な充血1：軽度の充血2：中等度の充血3：高度の充血260あたらしい眼科Vol.29，No.2，2012（112）測定時間は切替え前の測定時間の前後2時間以内とした．③視野検査Humphrey視野計プログラム30-2を用いて，切替え前と観察終了時（24週後）に測定した．なお，切替え前6カ月以内の視野および観察終了後3カ月以内の視野をもって，切替え前と観察終了時のものに充てることができることとした．④他覚所見結膜充血と角膜上皮障害は，切替え前（0日），切替え2，4，8，12，16，20，24週後に判定した．結膜充血は表2の判定基準に従い，角膜上皮障害はMiyataら8）のArea-Density（AD）分類により判定した．⑤患者アンケート切替え前，切替え12，24週後に実施した．自覚症状は結膜充血，異物感（目がゴロゴロする），刺激感（点眼時しみる）についてVAS（visualanaloguescale）で確認した．また，「眼圧の気になり方」，「点眼忘れの頻度」，「容器の点眼のしやすさ」，「その他気になること」について質問表を用いて調査した．c.評価項目と統計解析評価項目は眼圧，視野，視力（logMAR），他覚所見（結膜充血，角膜上皮障害），およびアンケートによるVAS（結膜充血，異物感，刺激感）とした．解析は，眼圧，視野，視力（logMAR）およびアンケートのVAS（充血，異物感，点眼刺激感）についてはpairedt-test，他覚所見についてはWilcoxonsigned-ranktestを用いて検定した．有意水準は5％未満とした．なお，本試験は倫理審査委員会の承認後，同意を取得できた患者を対象に通常の診療範囲内にて実施した．II結果1.対象および患者背景選択基準を満たした65例65眼を評価対象とした．年齢は平均74.4±8.0歳（53.93歳），男性32例（49.2％），女性33例（50.8％）であった．緑内障の病歴は5年以内が41例（63.1％）であった．症例選択時の緑内障治療薬は，LAT単剤が34例（52.3％），LAT＋b遮断薬が12例（18.5％），LAT＋CAIが8例（12.3％），LAT＋b遮断薬＋CAIが6例（9.2％），LAT＋その他が5例（7.7％）であった（表3）．中止例は8例で，無効または眼圧上昇1例，副作用発現2例，患者希望4例，1例は対象眼の手術施行により中止した．各症例の内訳を表4に示す．無効または眼圧上昇により中止した1例は0日眼圧17.5mmHg，2週後16.5mmHg，4週後14.5mmHg，8週後16.5mmHg，12週後17.5mmHg，16週後14.0mmHg，20週後15.0mmHg，24週後14.5mmHgと変動があり，主治医の判断で中止した．（113）表3患者背景性別男性32（49.2％）女性33（50.8％）74.4±8.0歳年齢〔平均±SD（範囲）〕（53.93歳）視野〔MD：平均±SD（.）（範囲）〕.6.61±4.82（.25.3..0.1）LogMAR視力〔平均±SD（範囲）〕.0.06±0.08（.0.2.0.2）病歴＜1年5（7.7％）＜5年36（55.4％）＜10年15（23.1％）10年≧9（13.8％）緑内障併用薬34（52.3％）31（47.7％）変更前の使用薬剤分類LATのみ34（52.3％）LAT＋b遮断薬12（18.5％）LAT＋CAI8（12.3％）LAT＋b遮断薬＋CAI6（9.2％）LAT＋a1遮断薬2（3.2％）LAT＋b遮断薬＋a1遮断薬1（1.5％）LAT＋CAI＋a1遮断薬1（1.5％）LAT＋b遮断薬＋CAI＋a1遮断薬1（1.5％）内眼手術の既往（評価対象眼）34（52.3％）31（47.7％）白内障手術29（93.5％）Argonlasertrabeculoplasty5（16.1％）その他1（3.2％）無有無有表4中止例（8例）内訳BIM投与中止理由BIM投与期間無効または眼圧上昇24週間角膜上皮障害発現16週間角膜上皮障害発現・結膜充血24週間頭重ありとの患者希望によりLATに戻す2週間刺激感ありとの患者希望によりLATに戻す4週間右眼ぼやけるとの患者希望により他剤に変更16週間点眼忘れあるため，点眼数を減らしたいとの患者希望により配合剤に変更20週間対象眼手術施行のため（除外基準）4週間2.眼圧についてa.眼圧の推移全眼の眼圧は，0日17.5±4.1mmHg，切替え2週後15.7±3.6mmHg，4週後14.6±3.0mmHg，8週後15.2±3.2mmHg，12週後15.3±3.0mmHg，16週後14.7±3.4mmHg，20週後14.8±3.4mmHg，24週後14.1±3.4mmHgで，いずれも切替え後に有意に低下していた（いずれもp＜0.0001，あたらしい眼科Vol.29，No.2，20122610日2週後4週後8週後12週後16週後20週後24週後0日2週後4週後8週後12週後16週後20週後24週後（65）（59）（60）（58）（59）（52）（54）（56）（34）（32）（33）（31）（32）（28）（29）（31）（）は眼数（）は眼数図1眼圧の推移（全眼）図2眼圧推移（LAT単剤からBIM単剤）0日2週後4週後8週後12週後16週後20週後24週後（12）（11）（11）（11）（11）（11）（10）（11）（）は眼数p値vs0日─0.07020.00000.00290.00670.00220.00330.0009pairedt-test図3眼圧の推移（LAT＋b遮断薬からBIM＋b遮断薬）p値vs2週後，pairedt-test図4眼圧下降率と症例分布pairedt-test）（図1）．LAT単剤投与眼では，0日16.8±4.0mmHg，切替え2週100＊後15.3±3.2mmHg，4週後14.6±3.0mmHg，8週後14.9±803.3mmHg，12週後14.7±3.2mmHg，16週後15.3±3.3mmスコア症例（％）Hg，20週後14.5±3.3mmHg，24週後，14.1±3.8mmHg60と，いずれも有意に低下していた（いずれもp＜0.0001，40pairedt-test）（図2）．LATとb遮断薬併用眼では，0日17.4±2.7mmHg，切替え2週後15.7±2.5mmHgと有意差はなかった（p＝0.0702）が，4週後13.7±2.9mmHg，8週後14.6±2.0mmHg，12週後15.3±1.4mmHg，16週後13.6±3.0mmHg，20週後14.2±2.3mmHg，24週後13.8±2.4mmHgで有意に低下していた（4週後：p＜0.0001，8，12，16，20週後：p＜0.01，24週後：p＜0.001，pairedt-test）（図3）．b.眼圧下降率の推移眼圧下降率は，切替え2週後10.4％，4週後14.5％，8週後11.8％，12週後10.4％，16週後17.1％，20週後15.1％，24週後18.0％であり，2週後の眼圧下降率に比べ4，16，20，24週後では有意に増加した（4，20週後：p＜0.05，16，24週後：p＜0.01，pairedt-test）（図4）．262あたらしい眼科Vol.29，No.2，201220：000日2週後4週後8週後12週後16週後20週後24週後＊：p＜0.05vs0日Wilcoxonsigned-ranktest図5結膜充血スコアの分布3.結膜充血BIM切替え前の結膜充血発現症例は67.3％で，スコア1が44.6％を占めていた．BIM切替え2週後では有意に充血が強くなり（p＜0.05，Wilcoxonsigned-ranktest），切替え前になかったスコア2の発現もあった．4週後は充血が強い傾向がみられた（p＝0.0522）が，8週以降に有意差はなかっ（114）■：充血：異物感■：しみる＊＊スコア症例（％）■：4■：3■：2：02000日2週後4週後8週後12週後16週後20週後24週後Wilcoxonsigned-ranktest12週後24週後図6AD分類スコア（A＋D）の分布た（図5）．4.角膜上皮障害性BIM切替え24週後までのいずれの観察時点でもスコアの分布に差はなかった（図6）．BIM切替え前に角膜上皮障害が認められた11例のうち，BIM切替え後，7例は軽減あるいは消失し，4例は変化がなかった．5.視野と視力BIM切替え前meandeviation（MD値）は.6.61±4.82dB，切替え24週後では.6.16±4.42dBで有意差はなかった．LogMAR視力は，BIM切替え前.0.06±0.08，切替え12週後.0.05±0.09，24週後.0.05±0.08といずれの観察時点でも有意差はなかった．6.患者アンケート（VASスコアと回答）「結膜充血」「異物感」のVASスコアは切替え前，切替え12週後，24週，後のいずれでも差はなかった．「刺激感」のVASスコアは切替え前の0.77±1.41，切替え24週後0.33±0.82と有意に小さかった（図7）（p＜0.01，pairedt-test）．BIMに切替え前で『眼圧が気にならない』患者は28例（43.1％）で，『ときどき気になる』『いつも気になる』は37例（56.9％）であった．『点眼後に眼からあふれた液を拭きとったり，洗い流している』患者は51例（78.5％）であった．「点眼忘れの頻度」はBIM切替え前，切替え12週後，24週後で『めったに忘れない（多くても2.3回/月くらいしか忘れない）』がそれぞれ95.4％（62/65），96.7％（58/60），94.5％（52/55）であった．「その他気になること」では，『目のまわりが黒くなる』がそれぞれ16.9％（11/65），23.3％（14/60），25.5％（14/55）『睫毛が長くなる』はそれぞれ3.1％（2/65），0％，9.1％/55）であった．24週後で『瞼（5，がくぼんだような気がする』が5.5％（3/55）あった．「点眼のしやすさ」では，切替え前は『点眼しやすい』が18.0％（11/61）『点眼しにくい』が4.9％（3/61）であったが，切替え12週，後では『LATと同じ』66.1％（37/56），『BIMのほうがよい』16.1％（9/56）『LATのほうがよい』17.9％（10/56）であった．切替え12後および24週後に週，図7自覚症状（VAS）の推移『BIMを継続する』はそれぞれ100％（57/57）および94.6％（53/56）であった．7.副作用副作用として報告されたのは5例7眼であった．内容は角膜上皮障害が5眼，結膜充血1眼，眼痛1眼で，いずれも軽度で処置を必要とするものはなかった．III考按LAT単剤またはLATと他剤併用で24週間以上点眼治療を実施し，目標眼圧に達せず眼圧下降が不十分と判断されたPOAG患者で，LATをBIMに切替えた65例65眼について検討した．眼圧下降効果については，BIMに切替えた結果，単剤（34眼）あるいはb遮断薬併用（12眼）のいずれの群も眼圧は有意に低下した．vanderValkら9）のPOAGおよびOH患者を対象とした27の無作為二重盲検比較試験のメタアナリシスでは，LATの眼圧下降率はトラフが.28％，ピークが.31％，BIMはトラフが.28％，ピークが.33％であり，BIMのほうがピーク時では眼圧下降率は大きかった．同様にAptelら10）のPOAGおよびOH患者1,610人を対象としたメタアナリシスでは，BIMの眼圧下降値はLATより8：00，12：00，16：00，20：00のいずれの測定時刻でも有意に高かった．今回の試験はこれらの試験と異なり，LAT効果不十分例に対しての切替えであるが，各観察時点で有意な眼圧下降を得られた．これはLATがプロスタノイド受容体に作用するのに対し，BIMはプロスタマイド受容体に作用していることが要因の一つと推測される2）．このことからLAT効果不十分例においてLATからBIMへの切替えは有効な選択肢の一つと考えられる．また，本試験ではBIMに切替え後，眼圧下降率は時間の経過とともに増加し，16週以降で安定すると考えられた．以上の結果は，BIM切替えの効果は，切替え早期では判定できないことを示唆している．結膜充血は，BIMに切替え前に0％であったスコア2が2（115）あたらしい眼科Vol.29，No.2，2012263週後では6.8％と増加した．切替え前32.3％であったスコア0が2週後では18.6％と減少した．その結果，2週後の結膜充血スコアは切替え前に比べ有意に増加した．しかし，4週後から24週後までは切替え前と有意差はなく，長期投与に伴って結膜充血が重症化することはなかった．VASスコアでもBIM投与12週後および24週後で，いずれも切替え前と差はなかったことから，BIMは点眼2週前後は結膜充血の程度が強いが，4週以降はLATと同程度と考えられた．PG系点眼薬の結膜充血は，いずれの薬剤も使用早期に発現し，長期使用による増加または増悪は少ないことから11.13），BIMも他剤と同様の推移を示したものと推測される．角膜上皮障害はBIM切替え前と切替え24週後までいずれの時点でも差はなかった．BIM投与中に5眼で副作用として角膜上皮障害が発現したが，いずれも軽度で中止した症例はなかった．BIMに切替え前に角膜上皮障害が発現していた11眼中4眼はBIM切替え24週後も変化がなかったが，7眼は角膜上皮障害が軽減あるいは消失した．これについて福田らは家兎角膜障害性の基礎的な検討14）で，BIMの角膜上皮障害性はLATより低く，その要因は添加剤によるものではないかと推測している．また，「刺激感」のVASスコアは切替え24週後で有意に低かった．これらのことから，BIMの角膜障害性や刺激性はLATより低いと考えられ，両剤のpH（LAT：6.5.6.9，BIM：6.9.7.5）やベンザルコニウム塩化物の濃度（LAT：0.02％，BIM：0.005％）の違いが反映されたものである可能性が考えられる．試験期間中のコンプライアンスは，患者のアンケートにおいて「点眼忘れの頻度」は試験を通じてほとんどが『めったに忘れない』と回答し，『週1，2回忘れる』が数例であったことから，良好であると考えられた．「点眼のしやすさ」では『LATのほうが良い』が17.9％，『BIMのほうが良い』は16.1％であったが，切替え24週後でBIMから他の薬剤に変えたいとの回答は3例（5.3％）だけであった．変更希望の理由は『LATのほうが良い』，『薬剤数を減らしたい』『眼のまわりが黒くなる』であった．継続希望例（94.6％）では，『，点眼瓶が使いやすい』，『しみない』など積極的な理由もあったが，『切替えにより特に問題はなかった』との理由が最も多く，患者使用感については両剤に差はないものと考えられた．副作用として角膜上皮障害や結膜充血が5例7眼に認められたが，いずれも軽微であった．以上の結果から，LATで眼圧下降が不十分な緑内障患者には，PG系薬以外の薬剤の追加をする前にまずはBIMに切替える方法が患者の利便性や医療経済の面から勧められる．さらに，今回の試験の患者にも含まれていると思われるLATのノンレスポンダーに対し，結膜充血や角膜障害性などの安全性を考慮しても眼圧下降効果がより強いBIMを第一選択薬にしても問題ないと考えられた．ただし，今回の試験では発現は認められなかったが，色素沈着，睫毛伸長，眼瞼陥凹などの副作用も報告されていることから15.18），患者にも本剤のメリットとデメリットを十分理解させてアドヒアランスを高めていく必要がある．本稿の要旨は，第21回日本緑内障学会において発表した．文献1）LeeAJ,McCluskeyP：Clinicalutilityanddi.erentiale.ectsofprostaglandinanalogsinthemanagementofraisedintraocularpressureandocularhypertension.ClinOphthalmol4：741-764,20102）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：Identi.cationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,20083）Gandol.SA,CiminoL：E.ectofbimatoprostonpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoarenonresponderstolatanoprost.Ophthalmology110：609-614,20034）DirksMS,NoeckerRJ,EarlMetal：A3-monthclinicaltrialcomparingtheIOP-loweringe.cacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.AdvTher23：385-394,20065）NoeckerRS,DirksMS,ChoplinNTetal：Asix-monthrandomizedclinicaltrialcomparingtheintraocularpres-sure-loweringe.cacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithocularhypertensionorglaucoma.AmJOph-thalmol135：55-63,20036）北澤克明，米虫節夫：ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験．あたらしい眼科27：401-410,20107）KanamotoT,KiuchiY,SuehiroT：E.cacyandsafetyoftopicaltravoprostwithsofZiapreservativeforJapaneseglaucomapatients.HiroshimaJMedSci59：71-75,20108）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuper.cialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,20039）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocu-larpressure-loweringe.ectsofallcommonlyusedglauco-madrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,200510）AptelF,CucheratM,DenisPetal：E.cacyandtolera-bilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofran-domizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,200811）AlagozG,BayerA,BoranCetal：Comparisonofocularsurfacesidee.ectsoftopicaltravoprostandbimatoprost.Ophthalmologica222：161-167,2008264あたらしい眼科Vol.29，No.2，2012（116）12）AbelsonMB,MrozM,RosnerSAetal：Multicenter,open-labelevaluationofhyperemiaassociatedwithuseofbimatoprostinadultswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AdvTher20：1-13,200313）相原一：プロスタグランジン関連眼圧下降薬の選択．日本の眼科81：1025-1026,201014）福田正道，佐々木洋，高橋信夫ほか：角膜抵抗測定装置によるプロスタグランジン関連点眼薬の角膜障害の評価．あたらしい眼科27：1581-1585,201015）CentofantiM,OddoneF,ChimentiSetal：Preventionofdermatologicsidee.ectsofbimatoprost0.03％topicaltherapy.AmJOphthalmol142：1059-1060,200616）SharpeED,ReynoldsAC,SkutaGLetal：Theclinicalimpactandincidenceofperiocularpigmentationassociat-edwitheitherlatanoprostorbimatoprosttherapy.CurrEyeRes32：1037-1043,200717）YamJC,YuenNS,ChanCW：Bilateraldeepeningofupperlidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.JOculPharmacolTher25：471-472,200918）JayaprakasamA,Ghazi-NouriS：Periorbitalfatatrophy─anunfamiliarsidee.ectofprostaglandinanalogues.Orbit29：357-359,2010＊＊＊（117）あたらしい眼科Vol.29，No.2，2012265

]]> https://www.atagan.jp/article/20120226.htm/feed 0 https://www.atagan.jp/article/20111128.htm https://www.atagan.jp/article/20111128.htm#comments Tue, 29 Nov 2011 15:28:28 +0000 admin http://www.atagan.jp/?p=5910 《原著》あたらしい眼科28（11）：1629.1634，2011c《原著》あたらしい眼科28（11）：1629.1634，2011c南野麻美＊1谷野富彦＊2中込豊＊3鈴村弘隆＊4宇多重員＊1＊1二本松眼科病院＊2西鎌倉谷野眼科＊3中込眼科＊4中野総合病院眼科EfficacyandSafetyofBimatoprostasReplacementforOtherProstaglandinAnalogsMamiNanno1）,TomihikoTanino2）,YutakaNakagomi3）,HirotakaSuzumura4）andShigekazuUda1）1）NihonmatsuEyeHospital,2）NishikamakuraTaninoEyeClinic,3）NakagomiEyeClinic,4）DepartmentofOphthalmology,NakanoGeneralHospitalプロスタグランジン関連薬（PG薬）を3カ月以上使用し，眼圧コントロール不十分な広義原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者51例51眼において投与中のPG薬をビマトプロスト（Bim）へ切替え，眼圧下降効果と安全性を検討した．切替え前と切替え2，4，8，12，16，20，24週後における眼圧，結膜充血，角膜上皮障害を比較したところ，眼圧はすべての観察時点で下降し（すべてp＜0.0001），結膜充血は16，20，24週後に有意に減少した（16，24週後各p＜0.05，20週後p＜0.01）．角膜上皮障害に差はなかった．切替え前と切替え12，24週後にアンケートを実施し自覚症状（結膜充血，異物感，刺激感）を比較したところ，充血に変化はなく，異物感（各p＜0.0001），刺激感（各p＜0.001）は軽減した．以上より他のPG薬で眼圧下降効果が不十分な例ではBimへの切替えが有効と考えられた．Weevaluatedtheeffectivenessandsafetyofswitchingfromprostaglandins（PG）tobimatoprost（Bim）in51eyesof51primaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionpatientswhodidnotreachtheirtargetintraocularpressure（IOP）orwhosevisualfielddefectsprogressedafteratleast3monthsonPGtherapy.IOP,conjunctivalhyperemiaandsuperficialpunctatekeratopathy（SPK）weremeasuredatbaselineandat2,4,8,12,16,20and24weeksaftertheswitch.IOPwasreducedatalltimepoints,comparedwithbaseline（p＜0.0001）.Conjunctivalhyperemiawassignificantlyreducedat16,20and24weeks（p＜0.05,p＜0.01,respectively）,whereasSPKdidnotchange.Patients’subjectivesymptomsregardingconjunctivalhyperemia,foreignbodysensationandstingingwereassessedatbaseline,12and24weeks；nochangewasnotedregardingconjunctivalhyperemia.Foreign-bodysensationandstingingwerereduced（p＜0.0001,p＜0.001,respectively）.BimmightbeaneffectivereplacementinpatientswithinadequateIOPcontrolonPG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（11）：1629.1634,2011〕Keywords：緑内障，眼圧，ビマトプロスト，ラタノプロスト，トラボプロスト．glaucoma,intraocularpressure,bimatoprost,latanoprost,travoprost.はじめに現在，緑内障に対する治療でエビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧を下降させることであり，初期には薬物を用いできるだけ眼圧下降を図るのが一般的である．なかでもプロスタグランジン関連薬（prostaglandinanalogs：PG薬）は最大の眼圧下降効果が得られ，おもな副作用は眼局所のみであり，点眼回数が1日1回で，アドヒアランスの向上が期待できることから第一選択として使用されることが多い．2009年に新たに0.03％ビマトプロスト点眼液（ルミガンR，bimatoprost：Bim）が発売されプロスト系PG薬は4剤となり，その後，PG薬とb遮断薬，b遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI）の合剤が立て続けに使用可能となった．一方，米国ではBimが発売されてから10年以上が経過し，多くの臨床データやメタアナリシスが報告されている．それによるとBimの眼圧下降効果は他のPG薬と同等かそれ以〔別刷請求先〕南野麻美：〒132-0035東京都江戸川区平井4-10-7二本松眼科病院Reprintrequests：MamiNanno,M.D.,NihonmatsuEyeHospital,4-10-7Hirai,Edogawa-ku,Tokyo132-0035,JAPAN0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（117）1629上上であり，結膜充血の頻度は高く1），角膜上皮障害は同程度3,4）とされている．またラタノプロスト（latanoprost：Lat）からの切替えではさらなる眼圧下降が得られる5.7）が，結膜充血はLat未使用者よりも起きにくいと報告されている8）．国内では狭義原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）および高眼圧症（ocularhypertension：OH）を対象とした第III相比較臨床試験において，副作用の発現頻度は若干高いものの眼圧下降効果はLatと同等以上であることが確認された9）．そこで今回，PG薬単剤またはPG薬を含む2剤以上の併用療法で3カ月以上治療を継続し，目標眼圧に達しないか，視野障害の進行が疑われた広義POAGおよびOH患者を対象に，他のPG薬からBimへの切替えによる，眼圧下降効果および安全性，自覚症状の変化について検討した．I対象および方法1.対象対象は，2009年12月から2010年5月に中込眼科，西鎌倉谷野眼科，二本松眼科病院に通院中の患者のうち，狭義POAG，正常眼圧緑内障（normal-tensionglaucoma：NTG），OHで，矯正視力0.7以上，HumphreyFieldAnalyzerIIの中心30-2または24-2プログラムのmeandeviation（MD）が.15dB以上で，Lat，トラボプロスト（travoprost：Trav），タフルプロスト（tafluprost：Taf）のいずれかを3カ月以上点眼し，単剤または併用療法にて眼圧コントロールが不十分，または視野障害の進行が疑われるもので，Bimへの変更に同意の得られた者を選択した．なお，1）角膜屈折矯正手術・濾過手術の既往，2）6カ月以内に内眼手術（レーザー治療を含む）の既往，3）3カ月以内に緑内障治療薬を変更，4）重症の角結膜疾患を有する，5）緑内障・高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する，6）コンタクトレンズ装用の患者は除外した．評価対象眼は片眼とし，1眼のみが症例選択条件を満たした症例では当該眼を，両眼ともに条件を満たした症例では切替え前の眼圧が高い眼，同じ眼圧であったときには右眼を選択した．本試験は倫理委員会の承認を取得し，患者からの同意を得たうえで実施した．2.方法使用していたPG薬をBimへ切替え，切替え前および切替え2，4，8，12，16，20，24週後にゴールドマン圧平眼圧計（Goldmannapplanationtonometer：GAP）による眼圧測定，細隙灯顕微鏡による結膜充血および角膜上皮障害について観察した．切替え時に使用していたPG薬以外の眼圧下降薬はそのまま継続使用した．眼圧はGAPにて2回測定した平均値とし，結膜充血は各施設に配布した共通の標準写真を用いた5段階スコア（0，0.5，1，2，3）10）で評価した．角膜1630あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011上皮障害はフルオレセイン染色後にAD（area-density）分類11）を用い，A＋Dの合計スコアで評価した．視力は切替え時，12，24週後に，視野は切替え時，24週後に測定した．また切替え時および12，24週後に，結膜充血，異物感（ごろごろする感じ），刺激感について，0から10段階のVisualAnalogScale（VAS）を用いた自覚症状アンケートを実施した．観察期間中に発生した有害事象についても観察した．結果の解析は，SASver.8.0を用いて，眼圧はpairedt-test，スコアはWilcoxonsigned-ranktestまたはMann-WhitneyUtestにより行い，有意水準は5％とした．II結果選択基準を満たし，評価対象となったのは51例51眼で，男性29例，女性22例，平均年齢は66.7±11.3歳，平均MD値は.6.48±4.97dB，矯正視力の中央値は1.2，range0.7.1.5（logarithmicminimumangleofresolution：logMAR視力：.0.03±0.07）であった．緑内障の病型別では狭義POAG31眼（60.8％），NTG19眼（37.3％），OH1眼（2.0％）であった．治療薬剤数は，PG薬単剤が18眼（35.3％），PG薬を含む2剤併用が13眼（25.5％），3剤併用が17眼（33.3％），4剤併用が3眼（5.9％）であり，併用例が全体の64.7％を占めていた．切替え前に使用していたPG薬はLat22眼（43.1％），Trav24眼（47.1％），Taf5眼（9.8％）であった．Tafは5眼と少なかったため，切替え前PG薬別の検討項目においては評価対象から除外した．有害事象（鞍結節部髄膜腫）が1例に生じたが因果関係は否定された．その他，副作用は認められず，中止例はなかった．1.眼圧切替え時，切替え4，12，24週後の4つの観察時点で眼圧を測定できた50例を評価対象とした．図1に全症例および単剤，併用治療による眼圧推移を示す．全症例における切替え時の平均眼圧は18.7±3.7mmHg，4週後16.1±3.4mmHg，12週後15.3±3.5mmHg，24週後15.1±2.8mmHgであり，いずれの観察時点でも有意に下降した（すべてp＜0.0001，pairedt-test）．また眼圧下降率は4週後13.2±10.5％，12週後17.6±12.3％，24週後17.3±14.6％であった．単剤，併用治療でも眼圧は有意に下降し（すべてp＜0.0001，pairedt-test），各々の眼圧下降率は4週後13.2±8.8％，13.3±11.4％，12週後13.5±9.6％，19.7±13.1％，24週後17.0±13.6％，17.5±15.3％であった．前PG薬別ではLatからの切替えにより平均眼圧は切替え時17.0±3.3mmHg，4週後14.5±2.6mmHg（p＝0.0007），12週後13.9±2.5mmHg（p＜0.0001），24週後14.1±2.5mmHg（p＝0.0024）と下降し，Travからの切替えでも切替え時19.5±3.6mmHg，4週後16.8±3.5mmHg（p＜0.0001），12（118）1012141618202224眼圧（mmHg）：全例（n＝50）：単剤（n＝17）：併用（n＝33）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊p＜0.01，＊＊＊＊p＜0.0001（vs切替え時）pairedt-test02468101214161820症例数2.0％6.0％22.0％30.0％18.0％22.0％10％以上の眼圧下降：35例（70.0％）10％以上の眼圧上昇：1例（2.0％）1012141618202224眼圧（mmHg）：全例（n＝50）：単剤（n＝17）：併用（n＝33）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊p＜0.01，＊＊＊＊p＜0.0001（vs切替え時）pairedt-test02468101214161820症例数2.0％6.0％22.0％30.0％18.0％22.0％10％以上の眼圧下降：35例（70.0％）10％以上の眼圧上昇：1例（2.0％）－20％≦－10％≦0％≦10％≦20％≦30％≦＜－10％＜0％＜10％＜20％＜30％観察時期（週）図1ビマトプロストへの切替えによる眼圧の推移眼圧下降率全症例で，いずれの観察時点でも，眼圧は切替え時より有意に図3切替え24週後における全例（n＝50）の眼圧下降率別下降した．単剤，併用治療でも眼圧は有意に下降した．分布グラフ上の数値（％）は全例に占める割合を示す．24：前PG薬：Lat（n＝21）：前PG薬：Trav（n＝24）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.001，＊＊＊＊p＜0.0001（vs切替え時）pairedt-test＊p＜0.05,＊＊p＜0.01（vs切替え時）22Wilcoxonsigned-ranktest眼圧（mmHg）20100＊＊＊＊24812162024切替え時189080全症例に対する割合（％）16＊＊＊＊701460＊＊：35012：24010：1切替え時2481216202430：0.5観察時期（週）20：010図2ラタノプロスト（Lat）またはトラボプロスト（Trav）からビマトプロストへの切替えによる眼圧の推移0前PG薬Lat（n＝21）：単剤7例，併用14例．前PG薬Trav（n＝24）：単剤8例，併用16例．Lat，Travからの切替えで，切替え時よりいずれの観察時点でも有意に眼圧は下降した．週後16.1±3.9mmHg（p＜0.0001），24週後15.9±2.9mmHg（p＜0.0001）と下降した（pairedt-test）（図2）．眼圧下降率はLat，Travそれぞれ4週後13.1±12.4％，13.3±9.3％，12週後17.3±11.1％，17.3±12.9％，24週後14.5±17.7％，17.7±10.3％であった．24週後における眼圧下降率別の症例分布を図3に示す．10％以上の眼圧下降を示したのは35眼（70％），逆に10％以上の眼圧上昇を示したのは1眼（2.0％）であった．2.結膜充血および角膜上皮障害切替え時における結膜充血スコアは，スコア0が11眼（21.6％），スコア0.5が19眼（37.3％），スコア1が15眼（29.4％），スコア2が6眼（11.8％）であり，16週後ではスコア0が9眼（20.5％），スコア0.5が25眼（56.8％），スコア1が8眼（18.2％），スコア2が2眼（4.5％），20週後ではスコア0が9眼（20.5％），スコア0.5が28眼（63.6％），スコア1が6眼（13.6％），スコア2が1眼（2.3％），24週後で（119）（51）（50）（51）（47）（51）（44）（44）（50）観察時期（週）図4充血スコアの推移横軸（）の数値は症例数を示す．切替えにより結膜充血スコアは，16，20，24週後において有意な改善を認めた．はスコア0が9眼（18.0％），スコア0.5が30眼（60.0％）スコア1が9眼（18.0％），スコア2が2眼（4.0％）で，16，(，)20，24週後において有意な改善を認めた（16週後p＝0.0313，20週後p＝0.0028，24週後p＝0.0394，Wilcoxonsigned-ranktest）（図4）が，前PG薬別に充血スコアの推移をみると，Lat，Travからの切替えともに切替え前後で有意差は認められなかった（図5）．またすべての観察時点で切替え時からの変化量に両薬剤間で差はなかった．角膜上皮障害については，切替え時のA＋Dの合計スコアはスコア0が38眼（74.5％），スコア2が8眼（15.7％）スコア3が4眼（7.8％），スコア4が1眼（2.0％）であり，(，)12週後ではスコア0が35眼（68.6％），スコア2が10眼（19.6％），スコア3が6眼（11.8％），24週後ではスコア0が34眼（68.0％），スコア2が12眼（24.0％），スコア3があたらしい眼科Vol.28，No.11，20111631前PG薬：Lat前PG薬：Trav10010090908080全症例に対する割合（％）全症例に対する割合（％）60：37605040302010705040：230：1：0.520：01000切替え時24812162024切替え時24812162024（22）（22）（22）（20）（22）（18）（19）（21）（22）（23）（24）（23）（24）（22）（21）（24）症例数観察時期（週）観察時期（週）図5ラタノプロスト（Lat）またはトラボプロスト（Trav）からビマトプロストへの切替えによる充血の推移各グラフの横軸（）の数値は症例数を示す．充血スコアはLat，Travからの切替え前後で有意な差は認められなかった．＊＊＊p＜0.001,＊＊＊＊p＜0.0001（vs切替え時）Wilcoxonsigned-ranktest30充血：12週後30：12週後＊＊＊＊30刺激感：12週後＊＊＊25異物感：24週後25：24週後＊＊＊＊25：24週後＊＊＊症例数症例数2020201515151010105550－10－8－6－4－202468100－10－8－6－4－202468100－10－8－6－4－20246810切替え時との差切替え時との差切替え時との差図6切替え12，24週後におけるVAS変化量各n＝48．充血の平均VASスコアは切替え時と，12，24週後で変化はなかった．異物感，刺激感の平均VASスコアは切替え時より，12，24週後で有意に改善していた．4眼（8.0％）と，いずれの観察時点でも変化はなかった．3.視力，視野観察期間中，logMAR視力は切替え時.0.03±0.07，12週後.0.04±0.07，24週後.0.04±0.07，平均MD値は切替え時.6.48±4.97dB，24週後.5.77±5.99dBと変化は認められなかった．4.自覚症状アンケート図6に切替え時，12，24週後における充血，異物感，刺激感のVASスコアの分布を示す．充血の平均VASスコアは切替え時1.36±2.15，12週後1.38±2.07，24週後1.19±2.05と変化はなかった．前PG薬別でもLatおよびTravの平均VASスコアは切替え時0.77±1.47，1.75±2.53，12週後1.49±2.22，1.09±1.86，24週後1.03±2.10，1.03±1.76であり，切替え前後で差は認められなかった．また12，24週後において切替え時からのスコア変化量に両薬剤間で差はなかった．異物感の平均VASスコアは切替え時1.95±2.37，12週後0.54±1.16，24週後0.58±1.14で，12，24週後に有意な改善を認めた（ともにp＜0.0001，Wilcoxonsigned-ranktest）．また前PG薬別ではLatおよびTravの平均VASスコアは切替え時1.61±2.43，2.52±2.44，12週後0.64±1.25，0.45±1.10，24週後0.58±1.25，0.66±1.16であり，切替え12，24週後で有意に改善した（Lat：12週後p＝0.0410，24週後p＝0.0220，Trav：12週後p＜0.0001，24週後p＜0.0001，Wilcoxonsigned-ranktest）．また12，24週後において切替え時からのスコア変化量に両薬剤間で差はなかった．スコアが改善した症例はLatからの切替えでは12週後6眼（30.0％），24週後6眼（30.0％），Travでは12週後12眼（52.2％），24週後12眼（52.2％）で，Travからの切替えのほうが異物感の改善が多かった．刺激感の平均VASスコアは切替え時1.61±1.75，12週後0.87±1.52，24週後0.76±1.51であり，12，24週後で有意に改善していた（12週後p＝0.0006，24週後p＝0.0008，Wilcoxonsigned-ranktest）（図6）．前PG薬別ではLatおよびTravの平均VASスコアは切替え時1.88±1.84，1.60±1.80，12週後1.07±1.92，0.65±1.13，24週後0.64±1.00，1632あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011（120）0.0.（Lat：24週後p＝0.0056，Trav：12週後p＝0.0016，24週後p＝0.0088，Wilcoxonsigned-ranktest）．また12，24週後において切替え時からのスコア変化量に両薬剤間で差はなかった．スコアが改善した症例はLatからの切替えでは12週後9眼（45.0％），24週後9眼（45.0％），Travでは12週後10眼（43.5％），24週後10眼（43.5％）であった．III考按今回，選択基準を満たし，PG薬を3カ月以上点眼し，単剤または併用療法にて眼圧コントロールが不十分，または視野障害の進行が疑われ，次なる薬物治療のステップに進む必要がある狭義POAG，NTG，OH患者において，使用中のPG薬をBimへ切替え，眼圧下降効果と安全性，患者の自覚症状を検討した．眼圧は使用薬剤数やPG薬の種類に拘わらずBimへの切替えにより有意に下降した．Lat単剤および併用治療に対する効果不十分な症例でLatをBimへ切替えた過去の報告7）では，切替え時の眼圧は20.4mmHg，2カ月後の眼圧下降幅は3.4mmHg（下降率の記載なし）とされている．今回，Latからの切替え症例における眼圧値は切替え時17.0±3.3mmHg，4週後14.5±2.6mmHg，12週後13.9±2.5mmHg，24週後14.1±2.5mmHgで，眼圧下降率は4週後13.1±12.4％，12週後17.3±11.1％，24週後14.5±17.7％であり，切替え時の眼圧は若干低いものの，ほぼ同様の結果を得ることができた．一方，TravからBimへの切替えの報告は見当たらず，直接比較試験では両薬剤間の眼圧下降効果にほとんど差はないとされている12）．しかしLat効果不十分例に対するTravとBimの効果を比較した報告5）では，眼圧下降効果に差が認められており，Bimの作用部位，プロスタマイド受容体が他のPG薬のプロスタノイドFP受容体とは異なる点13）が今回の結果に影響したと考えられた．また，今回対象となった症例は前PG薬のノンレスポンダーで，Bimへの切替えによって眼圧が下降した可能性がある．今後，無治療時眼圧からの各点眼薬の眼圧下降についての検討が必要である．なお，切替え時の眼圧がLat17.0±3.3mmHgに比較しTrav19.5±3.6mmHgと高いが，これは参加3施設においてLat効果不十分例にTravを使用していた例が多いことが影響したものと推測された．結膜充血については，過去の報告でBimは結膜充血の頻度が高い1）が，Latから切替えてBimを使用すると未使用時に比べ充血が起こりにくく8），LatからTravへの切替えよりも充血増強例が少ないとされている5）．今回の検討では，TravからBimへの切替えで，有意差はなかったもののスコア1以上の充血が減少した．これに加え前PG薬からの切替（121）えによりBimの充血が起こりにくかったため，全体として16週以降は充血が改善される結果となったと考えられた．VASを用いた患者アンケートでも，有意差はなかったものの，スコアが改善した症例はLatからの切替えでは12週後2眼（10.0％），24週後3眼（15.0％），Travでは12週後7眼（30.4％），24週後8眼（34.8％）で，充血が改善したと回答した症例はLatよりもTravからの切替え例で多く，充血スコアの結果を支持していると考えられた．また，充血については切替え時に十分な説明を行っており，充血が理由で中止を希望した患者はいなかったことから，他のPG薬からの切替えという使用方法であればBimの結膜充血はアドヒアランスへの影響が少ないことが示唆された．点眼時の異物感と刺激感については切替えにより改善した．これは，Lat（キサラタンR：pH6.5.6.9），Trav（トラバタンズR：pH5.7），Bim（ルミガンR：pH6.9.7.5）のpHの違いで，より涙液のpH7.75±0.1914）に近いBimへの切替えにより，点眼時の異物感，刺激感が改善されたと考えられた．このことから，他PG薬で異物感，刺激感を訴える患者にはBimへの変更を考慮してもよいと思われた．PG薬の副作用として，最近上眼瞼溝の顕性化が問題となっているが，今回は検討を行わず，また経過観察中，眼周囲の変化を訴えた症例もなかった．緑内障は長期の管理が必要な慢性疾患であり，薬物治療における点眼薬の選択に当たっては，眼圧下降効果のみならず，アドヒアランスに影響を与える副作用など諸事象も考慮して決定する必要がある．Bim以外のPG薬を含む治療で眼圧コントロール不十分の場合，結膜充血発現の可能性について十分に患者に説明を行ったうえで，使用中のPG薬をBimに変更することは，さらなる眼圧下降効果を得るとともに，自覚症状の改善も期待できる価値ある手段であり，緑内障治療の質を向上できるものと考えた．本論文の要旨は第21回日本緑内障学会にて発表した．文献1）AptelF,CucheratM,DenisPetal：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667673,20082）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,20053）WhitsonJT,TrattlerWB,MatossianCetal：Ocularsurfacetolerabilityofprostaglandinanalogsinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher26：287-292,20104）StewartWC,StewartJA,JenkinsJNetal：Cornealpuncあたらしい眼科Vol.28，No.11，20111633tatestainingwithlatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinhealthysubjects.JGlaucoma12：475-479,2003tatestainingwithlatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinhealthysubjects.JGlaucoma12：475-479,2003JA,KatzmanB,AckermanSLetal：Efficacyandtolerabilityofbimatoprostversustravoprostinpatientspreviouslyonlatanoprost：a3-month,randomised,masked-evaluator,multicentrestudy.BrJOphthalmol94：74-79,20106）CassonRJ,LiuL,GrahamSLetal：Efficacyandsafetyofbimatoprostasreplacementforlatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension：auniocularswitchstudy.JGlaucoma18：582-588,20097）BourniasTE,LeeD,GrossRetal：Ocularhypotensiveefficacyofbimatoprostwhenusedasareplacementforlatanoprostinthetreatmentofglaucomaandocularhypertension.JOculPharmacolTher19：193-203,20038）KurtzS,MannO：Incidenceofhyperemiaassociatedwithbimatoprosttreatmentinnaivesubjectsandinsubjectspreviouslytreatedwithlatanoprost.EurJOphthalmol19：400-403,20099）北澤克明，米虫節夫：ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験．あたらしい眼科27：401-410,201010）LaibovitzRA,VanDenburghAM,FelixCetal：ComparisonoftheocularhypotensivelipidAGN192024withtimolol：dosing,efficacy,andsafetyevaluationofanovelcompoundforglaucomamanagement.ArchOphthalmol119：994-1000,200111）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200312）CantorLB,HoopJ,MorganLetal：Intraocularpressure-loweringefficacyofbimatoprost0.03％andtravoprost0.004％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.BrJOphthalmol90：1370-1373,200613）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：IdentificationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,200814）布出優子，小橋俊子，松本美智子ほか：正常人の涙液pH値．眼臨82：648-651,1988＊＊＊1634あたらしい眼科Vol.28，No.11，2011（122）

]]> https://www.atagan.jp/article/20111128.htm/feed 0 https://www.atagan.jp/article/20110835.htm https://www.atagan.jp/article/20110835.htm#comments Tue, 30 Aug 2011 15:35:20 +0000 admin http://www.atagan.jp/?p=5494 0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（149）1209《原著》あたらしい眼科28（8）：1209?1215，2011cはじめにビマトプロストは，米国アラガン社において新規に合成された眼圧下降薬（プロスタマイド誘導体）である．これまで，おもに米国において有効性および安全性を検討するための種々の臨床試験が実施されており，それらの臨床試験成績から，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，1日1回点眼で0.5％チモロールマレイン酸塩点眼剤に比べて有意に優れた眼圧下降効果を示し1～3），また，0.005％ラタノプロスト点眼剤（ラ〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.03％ビマトプロスト点眼剤の長期投与試験新家眞＊1北澤克明＊2＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2赤坂北澤眼科Long-TermEfficacyandSafetyof0.03％BimatoprostOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-AngleGlaucomaorOcularHypertensionMakotoAraie1）andYoshiakiKitazawa2）1）KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）AkasakaKitazawaEyeClinic原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症の患者を対象として，0.03％ビマトプロスト点眼剤を52週間点眼したときの有効性および安全性を検討した．投与前の眼圧値の平均値は21.8mmHgであり，投与後のすべての観察時点において?6.3～?7.2mmHgの眼圧変化値を示し，投与前と比較して統計学的に有意な差が認められた．また，診断名別の層別解析の結果，正常眼圧緑内障に関しては，投与前の眼圧値の平均値は18.5mmHgであり，投与後のすべての観察時点において?4.7～?6.1mmHgの眼圧変化値を示し，投与前と比較して統計学的に有意な差が認められた．副作用は136例中125例（91.9％）に認められた．しかし，そのほとんどは軽度な事象であり，重篤な副作用は認められなかった．全身性の副作用はほとんどみられず，血液学的検査などの臨床検査の結果からも全身的に高い安全性を有することが示唆された．副作用による中止は11例（8.1％）であったが，いずれも視機能へ影響を及ぼす重大なものではなかった．以上の結果より，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，52週間の長期投与においても投与期間を通して安定した眼圧下降効果を示し，その副作用は忍容できるものであることが確認できた．Theefficacyandsafetyof0.03％bimatoprostophthalmicsolution（bimatoprost）wereevaluatedinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma（includingnormal-tensionglaucoma：NTG）orocularhypertensionafterinstillationfor52weeks.Thebaselineintraocularpressure（IOP）was21.8mmHgandtheIOPchangefrombaselinewassignificantlymaintainedatfrom?6.3mmHgto?7.2mmHgthroughoutthe52-weekfollow-upperiod.InthepatientswithNTG,thebaselineIOPwas18.5mmHgandtheIOPchangefrombaselinewassignificantlymaintainedatfrom?4.7mmHgto?6.1mmHgthroughoutthe52-weekfollow-upperiod.Theadversedrugreaction（ADR）incidenceratewithbimatoprostwas91.9％（125of136subjects）；however,noseriousADRsoccurredandmostoftheeventsweremildinseverity.FewsystemicADRswerereported,indicatingthatthisdrughadlittlesystemiceffects.AlthoughthetreatmentwasdiscontinuedduetoADRsin11subjects（8.1％）,bimatoprostcausednosignificanteventenoughtoaffectvisualfunction.Insummary,theIOP-loweringeffectof0.03％bimatoprostophthalmicsolutionwasstableduring52-weeklong-termadministration,andtheADRswerewelltolerated.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1209?1215,2011〕Keywords：ビマトプロスト，長期投与，緑内障，眼圧，臨床試験．bimatoprost,long-term,glaucoma,intraocularpressure,clinicaltrial.1210あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（150）タノプロスト点眼剤）に比べても同程度以上の眼圧下降効果を有することが確認されている4～7）．長期にわたる投与においても安定した眼圧下降が認められ，結膜充血，睫毛の成長，眼そう痒症，眼瞼色素沈着などの眼局所における副作用が発現したものの，大部分は軽度から中等度であり，安全性について特に問題のないことが示された3）．これらの成績により，米国では2001年3月に0.03％ビマトプロスト点眼剤（1日1回点眼）が開放隅角緑内障または高眼圧症を適応症として承認され，その後現在までに多くの国と地域で市販承認されている．わが国においては，原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象として，0.03％ビマトプロスト点眼剤を12週間点眼したときの有効性および安全性が無作為化単盲検群間比較試験によりラタノプロスト点眼剤と比較されており，0.03％ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に劣らず，臨床的に有用な薬剤であることが示されている8）．海外で実施された臨床試験3）により，0.03％ビマトプロスト点眼剤の52週間点眼時の安全性は確認されているが，わが国においても長期点眼における安全性の検討が必要であると考え，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした長期投与試験（52週間）を実施した．なお，本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，薬事法第14条第3項および80条の2に規定する基準ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．I方法1.治験実施期間および治験実施施設2004年10月から2006年3月までに，表1に示した24施設で実施した．実施に先立ち，治験実施計画について，各実施医療機関の治験審査委員会の承認を受けた．2.対象両眼ともに原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症と診断され，投与開始日の眼圧が両眼とも34mmHg以下かつ有効性評価の対象眼の眼圧が16mmHg以上（高眼圧症は22mmHg以上）の満20歳以上の外来患者を対象とした．治験参加に先立ち，同意取得用の説明文書および同意文書を患者に手渡して十分説明したうえで，治験参加について自由意志による同意を文書で得た．なお，性別は不問としたが，つぎの患者は対象より除外した．1）緑内障，高眼圧症以外の活動性の眼疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する者3）角膜屈折矯正手術および濾過手術の既往を有する者4）同意取得時から過去3カ月以内にいずれかの眼に内眼手術（緑内障に対するレーザー療法を含む）を受けた者5）投与開始1週間前から治療期間中を通じてコンタクトレンズの装用が必要な者6）本剤の類薬に対し，アレルギーあるいは重大な副作用の既往のある者7）妊娠，授乳中の患者または妊娠している可能性のある者あるいは妊娠を希望している者8）Aulhorn分類Greve変法に基づく視野欠損の程度が，いずれかの眼でStage5または6と判定された者9）投与開始日の細隙灯顕微鏡検査において，いずれかの眼に中等度以上の結膜充血が認められた者10）同意取得時から治験薬の投与終了までに併用禁止薬剤を使用する可能性がある者11）圧平眼圧計による正確な眼圧の測定に支障をきたすと思われる角膜異常のある者12）同意取得時から過去3カ月以内に他の臨床試験（医療用具を含む）に参加した者，本治験中に他の治験に参加する予定の者13）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験に適切でないと判断した者3.治験薬および投与方法治験薬として，1mL中にビマトプロスト0.3mgを含む点表1治験実施施設医療機関治験責任医師花川眼科田辺裕子能戸眼科医院小竹聡石丸眼科石丸裕晃レニア会武谷ピニロピ記念きよせの森総合病院武井歩東京都老人医療センター沼賀二郎済安堂お茶の水・井上眼科クリニック＊井上賢治ルチア会みやざき眼科宮崎明子むらまつ眼科医院村松知幸富士青陵会中島眼科クリニック中島徹杉浦眼科杉浦毅労働者健康福祉機構中部労災病院鈴木聡，古田祐子，丹羽英康湘山会眼科三宅病院三宅謙作碧樹会山林眼科山林茂樹こうさか眼科高坂昌志遠谷眼科遠谷茂新見眼科新見浩司越智眼科越智利行広田眼科広田篤宇部興産株式会社中央病院鈴木克佳，井形岳郎幸友会幸塚眼科岡本茂樹朔夏会さっか眼科医院属佑二大成会福岡記念病院新井三樹，熊野けい子研英会林眼科病院林研医療法人陽幸会うのき眼科鵜木一彦＊旧：済安堂井上眼科病院付属お茶の水・眼科クリニック．（151）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111211眼剤を用いた．治験薬は1日1回午後8時～10時の間に，両眼に1滴ずつ，52週間点眼した．4.Washout眼圧下降薬を使用している患者に対しては，表2に示したwashout期間を設定した．5.検査・観察項目投与開始後4週間ごとに，眼圧検査（Goldmann圧平眼圧計），細隙灯顕微鏡などを用いた他覚所見の観察（眼瞼，結膜，角膜，水晶体，前房，睫毛および虹彩）および生理学的検査（血圧，脈拍数）を行った．なお，他覚所見に関しては，眼瞼紅斑（発赤の範囲），眼瞼浮腫（腫脹の範囲），結膜充血（充血の程度），結膜浮腫（腫脹の範囲），角膜浮腫（浮腫の範囲），角膜びらん（フルオレセイン染色の範囲），角膜内皮への色素沈着（程度），角膜変性（滴状角膜の程度），水晶体混濁（核の色調，混濁の範囲），前房細胞数（細胞数），前房フレア（散乱光の程度），虹彩前癒着（癒着の範囲），虹彩後癒着（癒着の範囲）について0～3点の4段階の採点基準を設けたが，それ以外の事象に関しては基準を設けなかった（括弧内は，判定内容）．眼圧は午前8時～11時の間に測定した．投与開始日，投与12，28，40および52週間後に睫毛，眼瞼および虹彩の写真撮影を行った．スクリーニング時（臨床検査は投与開始日），投与28週間後および52週間後に眼底検査，視野検査および臨床検査（血液学的検査・血液生化学的検査・尿検査）を行った．投与開始日，投与12，28，40および52週間後に視力検査を行った．6.併用薬および併用処置治験期間中は，他の緑内障・高眼圧症に対する治療薬およびステロイド薬（皮膚局所投与を除く）の使用を禁止した．併用禁止薬以外で眼圧に影響を及ぼすことが添付文書上に記載されている薬剤については，投与開始の1カ月以上前から用法用量が変更されていない，かつ治験終了時まで継続使用予定の場合には併用可能とするが，原則として新たな処方や治験期間中の用法用量の変更は行わないものとした．治験期間中，眼に対する内眼手術，濾過手術および点眼1週間前からのコンタクトレンズ装用など，治験薬の評価に影響を及ぼす処置は禁止とした．7.評価方法および統計手法投与開始日と投与後の各観察日における眼圧値の間で，1標本t検定を実施した（有意水準両側5％）．また，投与開始日から投与後の各観察時点における眼圧変化値および眼圧変化率を求めた．さらに，28週間後および52週間後における眼圧変化率が?10％に達しなかった症例数とその割合（ノンレスポンダー率）を求め，95％両側信頼区間を求めた．原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症，正常眼圧緑内障に層別した集団に対しても，上記と同様に解析を実施した．安全性の評価として，治験薬投与期間中の有害事象（副作用を含む）の程度および発現頻度を求めた．視力，視野，眼底所見，生理学的検査値，臨床検査値および他覚所見の投与前後の比較を行った．安全性の評価は両眼を対象とした．有効性の評価は投与開始日の眼圧値が高いほうの眼を採用した．ただし，投与開始日の左右の眼圧値が同じ場合は，右眼を採用した．II結果1.症例の構成本剤を投与した136例のうち，不適格8例，中止14例表2Washout期間薬剤Washout期間副交感神経作動薬2週間以上炭酸脱水酵素阻害薬2週間以上交感神経作動薬2週間以上交感神経遮断薬4週間以上プロスタグランジン関連薬4週間以上2剤以上の併用4週間以上表3患者背景（有効性解析対象症例）項目分類症例数性別男性女性4763年齢（歳）20～2930～3940～4950～5960～6970～1416214523～6465～6941平均年齢（歳）60.2緑内障診断名（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障正常眼圧緑内障高眼圧症404030合併症（眼局所）無有2783合併症（眼局所以外）無有3080既往歴（眼局所）無有9515治療前投薬歴無有1199治験薬投与前に行った処置無有10821212あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（152）（評価データ不足）および逸脱4例を除く110例を有効性解析対象症例（PPS）とした．投与した136例はすべて安全性解析に用いた．表3に有効性解析対象症例110例の患者背景を示した．2.有効性各観察日における眼圧値の推移を図1に，眼圧変化値の推移を表4に，眼圧変化率の推移を表5に示した．投与開始日（投与前）の眼圧値は21.8±3.3mmHgであり，投与後のすべての観察日において有意な眼圧下降が確認された（p＜0.0001，1標本t検定）．点眼開始後の最初の観察日である4週間後の眼圧変化値は?6.4±2.5mmHgであり，52週間後まで?6.3～?7.2mmHgの範囲で推移し，安定した眼圧下降効果がみられた．眼圧変化率についても，投与期間を通じて?28.6～?32.7％の範囲で安定した推移を示した．眼圧変化率が?10％に達しなかった症例をノンレスポンダーと定義したところ，28週間後および52週間後ともに1例のノンレスポンダーが認められたのみであり，ほとんどの症例に対して本剤が有効であった（表6）．当該試験では，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象としていたため，原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症，正常眼圧緑内障と診断別に層別し，それぞれの眼圧下降効果について検討した．投与開始日の眼圧値は，原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症で23.7±2.5mmHg，正常眼圧緑内障で18.5±1.7mmHgであり，投与後のすべての観察日において有意な眼圧下降が確認された（図2，p＜0.0001，1標本t検定）．投与期間中の眼圧変化値は原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症で?7.0～?表4眼圧変化値の推移観察日例数眼圧変化値4週間後101?6.4±2.58週間後107?6.7±2.512週間後106?6.9±2.516週間後99?7.1±2.720週間後104?7.1±2.424週間後104?7.0±2.528週間後106?7.0±2.332週間後108?7.2±2.336週間後105?6.9±2.540週間後104?7.0±2.544週間後101?6.7±2.648週間後103?6.3±2.752週間後102?6.5±2.2平均値±標準偏差（mmHg）．表5眼圧変化率の推移観察日例数眼圧変化率4週間後101?29.0±9.38週間後107?30.4±9.512週間後106?31.5±9.516週間後99?32.1±10.220週間後104?32.1±9.324週間後104?31.7±10.228週間後106?32.2±8.732週間後108?32.7±8.336週間後105?31.3±9.540週間後104?32.1±9.344週間後101?30.4±9.648週間後103?28.6±10.552週間後102?29.8±8.4平均値±標準偏差（％）．＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊28242016120481216202428323640444852観察日（週）眼圧値（mmHg）図1眼圧値の推移＊p＜0.05（投与開始日との比較，1標本t検定）．平均値±標準偏差（mmHg）．図2診断名別の眼圧値の推移＊p＜0.05（投与開始日との比較，1標本t検定）．平均値±標準偏差（mmHg）．28242016120481216202428323640444852観察日（週）眼圧値（mmHg）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症：正常眼圧緑内障表6ノンレスポンダー率観察日ノンレスポンダーレスポンダー合計95％両側信頼区間28週間後1（0.9）1051060.0～2.852週間後1（1.0）1011020.0～2.9（）内は％．（153）あたらしい眼科Vol.28，No.8，201112138.0mmHg，正常眼圧緑内障で?4.7～?6.1mmHgの範囲で推移し，投与期間を通して安定した眼圧下降効果がみられた（表7）．投与期間中の眼圧変化率は原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症で?29.1～?33.4％，正常眼圧緑内障で?25.1～?32.9％の範囲で推移した（表8）．28週間後および52週間後に認められたノンレスポンダーは，正常眼圧緑内障で1例のみであった（表9）．3.安全性有害事象は136例中131例（96.3％）に発現した．このうち，副作用は125例91.9％であった．比較的頻度の高かった副作用を表10に示した．最も高頻度で発現した副作用は睫毛の成長であり，90例66.2％に発現した．その他，高頻度で発現した副作用は結膜充血，眼瞼色素沈着および虹彩色素沈着であり，それぞれ61例44.9％，42例30.9％および29例21.3％に発現した．重症度に関しては，重度の副作用は認められず，中等度の事象が19例26件（結膜充血7件，眼瞼色素沈着6件，睫毛の成長3件，虹彩色素沈着，および眼瞼紅斑がそれぞれ2件，結膜出血，アレルギー性結膜炎，虹彩炎，結膜炎，眼瞼炎および眼圧上昇が各1件）認められたが，それ以外は軽度であった．いずれも投与部位である眼部または眼周囲部の局所に発現するものであり，治験薬の点眼を継続しても程度が悪化するものではなかった．また，点眼の中止（終了）により約8割の事象が追跡調査期間中に回復または軽快した（回復：点眼開始前の状態に回復，軽快：問題ないレベルまでに達した状態）．重篤な有害事象が4例（心臓神経症，膀胱瘤および眼内炎，表7診断名別の眼圧変化値の推移観察日原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症正常眼圧緑内障例数眼圧変化値例数眼圧変化値4週間後63?7.0±2.538?5.4±2.08週間後67?7.5±2.640?5.4±1.812週間後68?7.5±2.538?5.8±1.916週間後65?8.0±2.534?5.5±2.220週間後66?7.9±2.338?5.6±1.924週間後67?7.7±2.537?5.6±2.128週間後66?7.8±2.340?5.8±1.832週間後68?7.8±2.440?6.1±1.836週間後66?7.7±2.439?5.5±2.040週間後66?7.8±2.538?5.7±1.744週間後62?7.7±2.439?5.1±1.948週間後63?7.4±2.640?4.7±2.152週間後64?7.3±2.138?5.2±1.7平均値±標準偏差（mmHg）．表8診断名別の眼圧変化率の推移観察日原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症正常眼圧緑内障例数眼圧変化率例数眼圧変化率4週間後63?29.1±8.638?29.0±10.48週間後67?31.5±9.640?28.7±9.012週間後68?31.6±9.538?31.3±9.716週間後65?33.4±9.334?29.5±11.620週間後66?33.1±8.538?30.2±10.424週間後67?32.5±9.737?30.2±11.228週間後66?32.9±8.740?31.0±8.632週間後68?32.5±8.440?32.9±8.236週間後66?32.3±9.339?29.6±9.740週間後66?32.8±9.738?30.9±8.744週間後62?32.3±9.139?27.2±9.648週間後63?30.8±9.740?25.1±10.952週間後64?30.7±7.738?28.1±9.4平均値±標準偏差（％）．表10比較的頻度の高かった（5％以上）副作用事象名MedDRA（Ver.9.0）PT発現例数（頻度）眼障害睫毛の成長90（66.2％）結膜充血61（44.9％）眼瞼色素沈着42（30.9％）虹彩色素沈着29（21.3％）睫毛剛毛化8（5.9％）アレルギー性結膜炎7（5.1％）くぼんだ眼7（5.1％）全身障害および投与局所様態滴下投与部位そう痒感10（7.4％）皮膚および皮下組織障害多毛症9（6.6％）発現頻度：発現例数/安全性解析対象症例数（136例）×100．表9診断名別のノンレスポンダー率診断名観察日ノンレスポンダーレスポンダー合計95％両側信頼区間原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症28週間後0（0.0）66660.0～0.052週間後0（0.0）64640.0～0.0正常眼圧緑内障28週間後1（2.5）39400.0～7.352週間後1（2.6）37380.0～7.7（）内は％．1214あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011副鼻腔炎，喉頭蓋炎）に認められたが，すべて治験薬との因果関係は否定された．また，本試験において死亡例はなかった．副作用による中止は11例（8.1％）14件であった．これらの中止理由は，患者からの申し出によるもの5例（眼痛：1例，虹彩色素沈着・睫毛の成長・眼瞼色素沈着：2例，睫毛の成長：2例），医学的な理由によるもの6例（虹彩炎・眼圧上昇：1例，眼瞼炎：1例，結膜充血：1例，眼瞼色素沈着：1例，結膜炎：1例，アレルギー性結膜炎：1例）であった．その他，臨床検査では，異常変動「有」と判定された症例が33例43件みられ，このうち2例3件が副作用と判定されたが，いずれも追跡調査にて基準範囲内に回復あるいは回復傾向を示した．生理学的検査では，血圧が投与開始前に比べ下降が認められたものの，変動幅は小さく，臨床上問題となるものではなかった．また，これらの検査項目以外で，特記すべきものはなかった．III考按原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象として0.03％ビマトプロスト点眼剤を点眼し，有効性解析対象集団110例，安全性解析対象集団136例について，52週間点眼したときの有効性および安全性を検討した．原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症において，眼圧変化値は52週間後まで?6.3～?7.2mmHgの範囲で推移し，投与期間を通して安定した眼圧下降効果が得られた．また，診断名別では，原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症では?7.0～?8.0mmHg，正常眼圧緑内障では?4.7～?6.1mmHgの範囲で推移し，両疾患群とも投与期間を通して安定した眼圧下降効果が得られた．投与期間中の眼圧変化率に関しては原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症で?29.1～?33.4％，正常眼圧緑内障では?25.1～?32.9％の範囲で推移し，正常眼圧緑内障に対しても0.03％ビマトプロスト点眼剤は強力で，安定した眼圧下降効果を示すことが確認された．0.03％ビマトプロスト点眼剤のノンレスポンダーは28週間後に0.9％および52週間後に1.0％の割合で認められた．国内で第一選択薬のラタノプロスト点眼剤は患者の10～40％にノンレスポンダーが存在することが報告されており9～13），当該試験での0.03％ビマトプロスト点眼剤のノンレスポンダー率はラタノプロストと比べて低かった．また，0.03％ビマトプロスト点眼剤はプロスタマイドアナログ製剤であり，ラタノプロスト点眼剤とは異なる作用機序を有している14,15）ことから，ラタノプロスト点眼剤に対するノンレスポンダーに対して有効であることが海外の臨床試験で明らかとなっている16～18）．したがって，0.03％ビマトプロスト点眼剤が無効となる症例は少なく，ラタノプロスト点眼剤に対するノンレスポンダーに対しても0.03％ビマトプロスト点眼剤は有効な治療手段になりうると考えられる．副作用は136例中125例91.9％に認められた．しかし，そのほとんどは軽度な事象であり，重篤な副作用は認められなかった．全身性の副作用はほとんどみられず，血液学的検査などの臨床検査の結果からも0.03％ビマトプロスト点眼剤は全身的に高い安全性を有することが示唆された．原発開放隅角緑内障の有病率は高齢者に多いことが知られており，高齢者では循環器系，呼吸器系疾患の合併率が高くなることから，全身への影響の少ない0.03％ビマトプロスト点眼剤は緑内障の治療に有用であると考えられる．局所的な副作用のうち，睫毛の成長（66.2％）および結膜充血（44.9％）はこれまでに海外および国内で実施された臨床試験においても高頻度の発現が確認されている副作用であった．また，眼瞼色素沈着（30.9％）および虹彩色素沈着（21.3％）も高頻度で認められたが，これらの副作用もこれまでに発現が確認されているものであった．以上のような副作用が高頻度で発現したが，そのほとんどが軽度なものであった．その他，特徴的な副作用として，くぼんだ眼が7例5.1％発現した．近年，海外においてビマトプロスト点眼剤で同様な事象が報告されてきている19～21）．その発現のメカニズムとして，眼瞼挙筋の開裂やコラーゲン線維の減少，脂肪分解などが関与している可能性が示唆されているが，まだ明確にはなっていない．また，類薬であるトラボプロスト点眼剤においても，同様に報告されている22）ことから，プロスタグランジン関連薬において誘発される副作用である可能性がある．今後，他の薬剤も含め，詳細に検討していく必要があると考えられる．なお，当該事象は回復性のある事象と報告されており，当該試験で発現した7例においても，全例回復あるいは軽快した．52週間の点眼期間中で副作用による中止は11例（8.1％）であったが，いずれも視機能へ影響を及ぼす重大なものではなかった．以上の結果より，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，52週間の長期点眼においても安定した眼圧下降効果を示し，その副作用は忍容できるものであることが確認できた．文献1）BrandtJD,VanDenburghAM,ChenKetal；BimatoprostStudyGroup：Comparisonofonce-ortwice-dailybimatoprostwithtwice-dailytimololinpatientswithelevatedIOP：a3-monthclinicaltrial.Ophthalmology108：1023-1032,20012）WhitcupSM,CantorLB,VanDenburghAMetal：Arandomised,doublemasked,multicentreclinicaltrialcomparingbimatoprostandtimololforthetreatmentofglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol87：57-62,（154）あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011121520033）HigginbothamEJ,SchumanJS,GoldbergIetal；BimatoprostStudyGroups1and2：One-year,randomizedstudycomparingbimatoprostandtimololinglaucomaandocularhypertension.ArchOphthalmol120：1286-1293,20024）GandolfiS,SimmonsST,SturmRetal；BimatoprostStudyGroup3：Three-monthcomparisonofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithglaucomaandocularhypertension.AdvTher18：110-121,20015）NoeckerRS,DirksMS,ChoplinNTetal；Bimatoprost/LatanoprostStudyGroup：Asix-monthrandomizedclinicaltrialcomparingtheintraocularpressure-loweringefficacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithocularhypertensionorglaucoma.AmJOphthalmol135：55-63,20036）ChoplinN,BernsteinP,BatoosinghALetal；Bimatoprost/LatanoprostStudyGroup：Arandomized,investigator-maskedcomparisonofdiurnalresponderrateswithbimatoprostandlatanoprostintheloweringofintraocularpressure.SurvOphthalmol49（Suppl1）：S19-25,20047）SimmonsST,DirksMS,NoeckerRJ：Bimatoprostversuslatanoprostinloweringintraocularpressureinglaucomaandocularhypertension：resultsfromparallel-groupcomparisontrials.AdvTher21：247-262,20048）北澤克明，米虫節夫：ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験．あたらしい眼科27：401-410,20109）池田陽子，森和彦，石橋健ほか：ラタノプロストのNon-responderの検討．あたらしい眼科19：779-781,200210）木村英也，野﨑実穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,200311）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼59：553-557,200512）美馬彩，秦裕子，村尾史子ほか：眼圧測定時刻に留意した，正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果の検討．臨眼60：1613-1616,200613）湯川英一，新田進人，竹谷太ほか：開放隅角緑内障におけるb-遮断薬からラタノプロストへの切り替えによる眼圧下降効果．眼紀57：195-198,200614）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：IdentificationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,200815）LiangY,LiC,GuzmanVMetal：ComparisonofprostaglandinF2a,bimatoprost（prostamide）,andbutaprost（EP2agonist）onCyr61andconnectivetissuegrowthfactorgeneexpression.JBiolChem278：27267-27277,200316）WilliamsRD：Efficacyofbimatoprostinglaucomaandocularhypertensionunresponsivetolatanoprost.AdvTher19：275-281,200217）GandolfiSA,CiminoL：Effectofbimatoprostonpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoarenonresponderstolatanoprost.Ophthalmology110：609-614,200318）SontyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal：LongtermIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglaucomapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24：517-520,200819）PeplinskiLS,AlbianiSK：Deepingoflidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.OptomVisSci81：574-577,200420）YamJC,YuenNS,ChanCW：Bilateraldeepeningofupperlidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.JOculPharmacolTher25：471-472,200921）AydinS,I?ikligilI,Tek?enYAetal：Recoveryoforbitalfatpadprolapsusanddeepeningofthelidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy：2casereportsandreviewoftheliterature.CutanOculToxicol29：212-216,201022）YangHK,ParkKH,KimTWetal：Deepeningofeyelidsuperiorsulcusduringtopicaltravoprosttreatment.JpnJOphthalmol53：176-179,2009（155）＊＊＊

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———————————————————————-Page1（123）4010910-1810/10/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科27（3）：401410，2010c〔別刷請求先〕北澤克明：〒145-0071東京都大田区田園調布4-37-19Reprintrequests：YoshiakiKitazawa,M.D.,Ph.D.,4-37-19Denenchofu,Ohta-ku,Tokyo145-0071,JAPANビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験北澤克明＊1米虫節夫＊2＊1赤坂北澤眼科＊2大阪市立大学大学院工学研究科Single-Masked,Randomized,Parallel-GroupComparisonofBimatoprostOphthalmicSolutionandLatanoprostOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-AngleGlaucomaorOcularHypertensionYoshiakiKitazawa1）andSadaoKomemushi2）1）AkasakaKitazawaEyeClinic,2）GraduateSchoolofEngineering,OsakaCityUniversity原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象として，0.03％ビマトプロスト点眼剤（0.03％）を12週間点眼したときの有効性および安全性を無作為化単盲検群間比較試験により0.005％ラタノプロスト点眼剤（LAT）と比較した．また，0.01％ビマトプロスト点眼剤（0.01％）と0.03％を比較し，本剤の至適濃度を確認した．治療期終了時の投与開始日からの眼圧変化値を主要評価として比較した結果，LATに対する0.03％の非劣性が検証された．0.03％の眼圧変化値はすべての時点でLATより大きく，投与2週間後においては両群間に有意な差が認められた．また，眼圧値，眼圧変化率および目標眼圧達成率の比較により，0.03％の眼圧下降効果はLATよりも高いことが確認できた．0.03％の副作用発現率はLATより高いものの臨床的に問題となるものではなかったことから，0.03％はLATに劣らず臨床的に有用な薬剤であると考えられた．また，0.03％の眼圧下降効果は0.01％より強く，同程度の安全性を有することから，0.03％が至適用量であることが確認できた．Intermsofecacyandsafety,0.03％bimatoprostophthalmicsolution（0.03％）wascomparedwith0.005％latanoprostophthalmicsolution（LAT）inpatientswithprimaryopen-angleglaucoma（POAG）orocularhyperten-sion（OH）,afteronce-dailyinstillationfor12weeksinasingle-masked,randomized,parallel-groupcomparisonstudy.Ecacyandsafetywerealsocomparedbetween0.01％and0.03％bimatoprost,inordertoconrmtheoptimalconcentration.Thenon-inferiorityof0.03％toLATwasdemonstratedwithregardtointraocularpressure（IOP）-loweringecacyasaprimaryendpoint.TheIOPreductionfrombaselinewith0.03％wasgreaterthanthatwithLATandthedierencewasstatisticallysignicantbetween0.03％andLATat2weeks；moreover,0.03％wasmorepotentthanLATintermsofIOPvalue,％reductionofIOPand％ofpatientsreachingtargetIOP.Althoughtheadversedrugreaction（ADR）incidenceratewashigherwith0.03％thanwithLAT,noneoftheADRswith0.03％wereclinicallyproblematic.Theseresultsshowthat0.03％isclinicallyusefulinthetherapyforpatientswithPOAGandOHandhasaprolethatisnotinferiortoLAT.TheIOP-loweringecacyof0.01％waslessthanthatof0.03％,buttheincidencerateofADRwith0.01％wasthesameasthatwith0.03％.Theoptimalconcentrationofbimatoprostwasthereforeconrmedtobe0.03％.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（3）：401410,2010〕Keywords：ビマトプロスト，ラタノプロスト，緑内障，眼圧，臨床試験．bimatoprost,latanoprost,glaucoma,intraocularpressure,clinicaltrial.———————————————————————-Page2402あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010（124）はじめに現在，日本国内の眼科一般臨床で最も汎用されている緑内障治療薬は，プロスタグランジン関連薬の0.005％ラタノプロスト点眼剤（キサラタンR，以下，ラタノプロスト点眼剤）である．ラタノプロスト点眼剤は，結膜充血，睫毛の成長，眼瞼や虹彩の色素沈着などの美容上の副作用が発現するものの，その強力な眼圧下降効果により最も汎用されている1,2）．しかしながら，一方でラタノプロスト点眼剤のノンレスポンダーが1040％存在することが報告37）されており，すべての患者に有効な治療薬とはなりえていない．近年販売開始となったトラボプロスト点眼剤（トラバタンズR）やタフルプロスト点眼剤（タプロスR）はラタノプロスト同様プロスタノイドFP受容体（以下，FP受容体）のアゴニストであり，ラタノプロストと同程度あるいはそれ以上の眼圧下降効果を有すると報告されている8,9）．ビマトプロスト（図1）は，米国アラガン社において新規に合成された眼圧下降薬である．ビマトプロストは，内因性の生理活性物質であるプロスタマイドF2aと類似した構造を有する．このプロスタマイドF2aは，内因性カンナビノイドの一つであるアナンダマイドよりシクロオキシゲナーゼ2を介して生成されることが知られている10,11）．また，プロスタマイドF2aは既存のプロスタグランジン関連薬のターゲットであるFP受容体をはじめ既知のプロスタノイド受容体には作用しないことが明らかとなっている12）．近年FP受容体バリアント複合体が同定され，ビマトプロストはFP受容体に作用せずFP受容体バリアント複合体，すなわちプロスタマイド受容体に作用すること，また，眼圧下降効果を発揮するまでのシグナル伝達経路の一部も違いがあることが明らかとなった13,14）．この新規の作用機序により，海外の臨床試験においてラタノプロスト点眼剤に対する無効例や効果不十分例に対して，ビマトプロスト点眼剤が有意な眼圧下降効果を示したと報告されている1517）．緑内障の治療において，眼圧を下降させる薬物療法は欠かせないものであるが，国内の眼科一般臨床で使用されている緑内障治療薬にはそれぞれに問題点があり，さらには現時点では既存のプロスタグランジン関連薬と同程度あるいはそれ以上の効力を有し，作用機序の異なる薬剤は国内の臨床現場には存在しない．これらのことから，既存のプロスタグランジン関連薬で目標眼圧に達しない場合，薬理作用の異なる薬剤に変更するか，併用療法を選択することを余儀なくされており，このような背景から，新規の作用機序を有し，強力な眼圧下降効果をもつ緑内障治療薬の開発が望まれている．当該試験では，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者における0.03％ビマトプロスト点眼剤を12週間点眼したときの眼圧下降効果が0.005％ラタノプロスト点眼剤と比べ劣らないことを，無作為化単盲検群間比較試験により検証し，このときの安全性を検討した．また，0.01％ビマトプロスト点眼剤と0.03％ビマトプロスト点眼剤の眼圧下降効果を比較し，本剤の至適濃度を確認した．なお，本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，薬事法第14条第3項及び第80条の2に規定する基準並びに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．I方法1.治験実施期間および治験実施施設2005年7月から2006年6月までに，表1に示した54施設で実施した．実施に先立ち，治験実施計画について，各実施医療機関の治験審査委員会の承認を受けた．2.対象両眼ともに原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断され，点眼薬による治療のみで眼圧のコントロールが可能であり，投与開始日の眼圧が両眼とも34mmHg以下かつ有効性評価対象眼の眼圧が22mmHg以上，かつ満20歳以上の外来患者を対象とした．治験参加に先立ち，同意取得用の説明文書および同意文書を患者に手渡して十分説明したうえで，治験参加について自由意思による同意を文書で得た．なお，性別は不問としたが，つぎの患者は対象より除外した．1）緑内障，高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する者3）有効性評価対象眼において，角膜屈折矯正手術，濾過手術および線維柱帯切開術の既往を有する者4）同意取得時から過去3カ月以内に内眼手術（緑内障に対するレーザー療法を含む）の既往を有する者5）投与開始1週間前から治療期間中を通じてコンタクトレンズの装用が必要な者6）治験薬の類薬に対し，アレルギーあるいは重大な副作用の既往のある者7）妊娠，授乳中の者または妊娠している可能性のある者および妊娠を希望している者8）高度の視野障害がある者9）投与開始日から治療期間中を通じて併用禁止薬を使用する予定がある者HOHOHHHHHHNOHCH3O図1ビマトプロストの構造———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010403（125）10）圧平眼圧計による正確な眼圧の測定に支障をきたすと思われる角膜異常のある者11）同意取得時から過去3カ月内に他の臨床試験（医療用具を含む）に参加した者および他の治験に参加する予定の者12）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験に適切でないと判断した者3.治験薬および投与方法被験薬は1ml中にビマトプロストとして0.1mgまたは0.3mgを含むビマトプロスト点眼剤を，対照薬として1ml中にラタノプロストとして0.05mgを含むラタノプロスト点眼剤（ファイザー株式会社提供）を用いた．治験薬は1日1回午後8時10時の間に，片眼または両眼に1滴ずつ12週間点眼した．4.盲検性の維持および薬剤の割付本治験は，治験依頼者，治験責任医師および治験分担医師に対する盲検化により実施した．被験薬および対照薬は識別が可能であるが，点眼瓶を1本ずつ同一のラベルが表示された小箱（外観からは識別不能）に厳封し，そのまま被験者に処方した．治験薬はコントローラー（米虫節夫）により，小箱での外観上の識別不能性を確認した後，3症例分（0.01％および0.03％ビマトプロスト点眼剤：各1例，ラタノプロスト点眼剤：1例）を1組として無作為割付を行った．5.Washout眼圧下降薬，抗ヒスタミン作用を有する点眼薬，ステロイ表1治験実施医療機関医療機関治験責任医師＊医療機関治験責任医師＊花川眼科田辺裕子大阪府立急性期・総合医療センター内堀恭孝石丸眼科石丸裕晃労働者健康福祉機構大阪労災病院恵美和幸秋田大学医学部附属病院吉冨健志神戸大学医学部附属病院中村誠山形大学医学部附属病院山下英俊広島大学病院三嶋弘，塚本秀利，草薙聖新潟大学医歯学総合病院福地健郎さいたま赤十字病院川島秀俊広島県厚生農業協同組合連合会廣島総合病院二井宏紀東京大学医学部附属病院相原一宇部興産株式会社中央病院鈴木克佳，井形岳郎東京都老人医療センター大橋正明広田眼科広田篤東京逓信病院松元俊愛媛県立中央病院立松良之，松田久美子済安堂お茶の水・井上眼科クリニック（旧：済安堂井上眼科病院付属お茶の水・眼科クリニック）井上賢治旦龍会町田病院卜部公章久留米大学病院山川良治聖愛会中込眼科中込豊平成紫川会社会保険小倉記念病院小林博湘南谷野会谷野医院谷野富彦佐賀大学医学部附属病院沖波聡山梨大学医学部附属病院柏木賢治熊本大学医学部附属病院稲谷大むらまつ眼科医院村松知幸明和会宮田眼科病院宮田和典富士青陵会中島眼科クリニック中島徹陽幸会うのき眼科鵜木一彦杉浦眼科杉浦毅琉球大学医学部附属病院澤口昭一金沢大学医学部附属病院杉山和久オリンピア会オリンピア眼科病院井上洋一労働者健康福祉機構中部労災病院丹羽英康京都府立医科大学附属病院森和彦碧樹会山林眼科山林茂樹近畿大学医学部附属病院松本長太岐阜大学医学部附属病院川瀬和秀，近藤雄司全国社会保険協会連合会星ヶ丘厚生年金病院坂上憲史京都大学医学部附属病院田辺晶代，板谷正紀神戸市立中央市民病院栗本康夫北川眼科医院北川厚子山口大学医学部附属病院相良健千照会千原眼科医院千原悦夫北海道大学病院陳進輝大阪医科大学附属病院杉山哲也春日部市立病院水木健二大阪大学医学部附属病院大島安正日本大学医学部附属板橋病院山崎芳夫市立池田病院張國中自警会東京警察病院安田典子大阪厚生年金病院狩野廉多治見市民病院岩瀬愛子＊治験期間中の治験責任医師をすべて記載した．（順不同）表2Washout期間薬剤および処置Washout期間眼圧下降薬副交感神経作動薬2週間以上炭酸脱水酵素阻害薬2週間以上交感神経作動薬2週間以上交感神経遮断薬4週間以上プロスタグランジン関連薬4週間以上2剤以上の併用4週間以上その他抗ヒスタミン作用を有する点眼薬1週間以上ステロイド薬（全身投与，結膜下投与，眼軟膏を含む点眼投与，眼瞼への塗布）．ただし，皮膚局所投与は可とする．1週間以上コンタクトレンズ装用1週間以上———————————————————————-Page4404あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010（126）ド薬およびコンタクトレンズを使用している被験者に対しては，表2に示したWashout期間を設定した．6.検査・観察項目投与2，4，8および12週間後に，眼圧検査および細隙灯顕微鏡などを用いた他覚所見の観察（眼瞼，結膜，角膜，虹彩，水晶体および前房）を行った．眼圧は午前8時11時の間に測定した．投与開始日，4および12週間後に睫毛，眼瞼および虹彩の写真撮影を行った．また，スクリーニング時および投与12週間後に視力，眼底および視野検査を行った．7.併用薬および併用処置治験期間中は，他の緑内障・高眼圧症に対する治療薬，抗ヒスタミン作用を有する点眼薬，およびステロイド薬（皮膚局所投与を除く）の使用を禁止した．併用禁止薬以外で眼圧に影響を及ぼすことが添付文書上に記載されている薬剤については，投与開始4週間以上前から用法用量が変更されていない，または治験終了時まで継続使用予定の場合には併用可能とするが，原則として新たな処方や治験期間中の用法用量の変更は行わないものとした．治験期間中，緑内障手術およびその他の内眼手術，コンタクトレンズ装用など，治験薬の評価に影響を及ぼす療法（除外基準に該当する手術などを含む）を禁止とした．8.評価方法および統計手法本治験の統計解析には下記の3つのデータセットを用いた．有効性の評価は治験実施計画書に適合した解析対象集団をおもに用い，安全性の評価は安全性解析対象集団を用いた．a.有効性解析対象集団1）最大の解析対象集団（FullAnalysisSet：FAS）登録されたすべての被験者から，治験薬による治療を一度も受けていない被験者，選択基準を満たしていない被験者，除外基準に抵触する被験者，初診時以降の再来院がない被験者などを除外した集団．2）治験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS）重大なGCP違反症例，治験薬をまったく投与しなかった症例，選択および除外基準違反症例，診断名が対象外の症例，併用禁止薬を使用した症例，Washout期間設定の違反症例，治療期間を通じて点眼状況が75％未満または101％以上の症例を除く集団．b.安全性解析対象集団治験薬による治療を一度でも受けた被験者から，初診時以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団．治療期終了時における眼圧変化値を有効性の主要評価とし，ラタノプロスト点眼剤に対する0.03％ビマトプロスト点眼剤の非劣性の検証を，PPSを用いて行った．非劣性の検証は，治療期終了時における投与開始日からの眼圧変化値の薬剤群間の差について95％両側信頼区間を算出し，その上限が1.5mmHgを超えなければ0.03％ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に劣らないこととした．副次評価として，眼圧値，投与開始日からの各観察時の眼圧変化値および眼圧変化率を用いて，1標本t検定により各群の投与前後の比較を，また，2標本t検定により薬剤群間の比較を行った．治療期の各観察時において，20％または30％以上の眼圧変化率を達成した症例の割合（目標眼圧達成率；眼圧変化率）を求め，c2検定により薬剤群間の比較を行った．眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率について経時的分散分析を行い，2群ごとの最小二乗平均による薬剤群間の比較を行った．安全性の評価として，治験薬投与期間中の有害事象（副作用を含む）の程度，発現率を比較した．有効性の評価は投与開始日の眼圧値が高いほうの眼を採用した．ただし，投与開始日の左右の眼圧値が同じ場合は，右眼を採用した．なお，安全性の評価は両眼を対象とした．II結果1.症例の構成表3に症例の構成を示した．無作為化された222例のうち，未投与の2例を除く220例が治験薬を投与された．投与された220例のうち，不適格8例，中止11例および逸脱3例を除く198例を有効性解析対象症例（PPS）とした．投与した220例はすべて安全性解析に用いられた．表4に有効性解析対象症例198例の患者背景を示す．各項目について，薬剤群間の分布の均衡性を検討した結果，性別および合併症（眼局所）において不均衡が認められた．2.有効性a.主要評価：ラタノプロスト点眼剤に対する0.03％ビマトプロスト点眼剤の非劣性の検証（治療期終了時）0.03％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤の治表3症例の構成0.03％BIM0.01％BIMLAT組み入れ症例777273未投与症例020投与症例777073不適格症例224中止症例344逸脱症例102有効性解析対象症例716463BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010405（127）療期終了時における眼圧変化値はそれぞれ8.0±2.7mmHgおよび7.4±2.8mmHgであった．眼圧変化値の差の95％信頼区間は1.50.3で，上限値はΔ（＝1.5）を下回ることから0.03％ビマトプロスト点眼剤の非劣性が検証された．なお，薬剤群間で性別および合併症（眼局所）に不均衡が認められたため，それらの不均衡を調整したところ，調整前と同様に非劣性が検証された．以上の結果から，治療期終了時の眼圧変化値に対する性別および合併症（眼局所）の影響はないと考えられた．b.副次評価治療期の各観察時における眼圧変化値の平均値の推移および薬剤群間比較を表5および図2に，眼圧値の平均値の推移および薬剤群間比較を表6に，眼圧変化率の平均値の推移および薬剤群間比較を表7に示した．すべての薬剤群で投与開始日と比較して各観察時点において有意な眼圧下降が認められた（p＜0.05）．0.03％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロ表4患者背景（有効性解析対象症例；PPS）項目分類0.03％BIM0.01％BIMLAT検定性別男性女性353640242637p1＝0.0535＊年齢（歳）20293039404950596069702511181817235152118124202610p2＝0.32816465452636284122平均年齢（歳）58.661.560.1緑内障診断名（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障高眼圧症274421432340─合併症（眼局所）無有314025391746p1＝0.1234＊合併症（眼局所以外）無有234818461845p1＝0.8354既往歴（眼局所）無有656568558─治療前投薬歴無有8639551251p1＝0.4400治験薬投与前に行った処置無有710631630p3＝0.6414BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤．1：c2検定，2：Kruskal-Wallis検定，3：FisherExact検定．＊：p＜0.15．表5眼圧変化値の平均値の推移および薬剤群間比較観察日眼圧変化値（mmHg）差の平均値薬剤群間比較0.03％BIM0.01％BIMLAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT2週間後（68）7.4±2.8#（61）6.5±2.6#（62）6.0±2.7#1.30.90.5p＝0.0061＊p＝0.0663p＝0.34214週間後（70）7.8±3.2#（61）7.1±2.7#（63）7.0±2.6#0.80.70.1p＝0.1134p＝0.1663p＝0.86178週間後（69）7.9±2.9#（62）7.2±2.7#（62）7.0±2.8#0.80.70.2p＝0.1017p＝0.1817p＝0.730612週間後（71）8.0±2.7#（64）7.4±2.7#（62）7.5±2.7#0.50.60.1p＝0.2862p＝0.2003p＝0.8469治療期終了時（71）8.0±2.7#（64）7.4±2.7#（63）7.4±2.8#0.60.60.0p＝0.2192p＝0.2003p＝0.9766BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤，平均値±標準偏差，（）は例数．#：投与前後の比較（1標本t検定），p＜0.05，＊：薬剤群間比較（2標本t検定），p＜0.05．———————————————————————-Page6406あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010（128）スト点眼剤の2群間で比較した結果，0.03％ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての時点でラタノプロスト点眼剤よりも0.51.3mmHg大きく，2週間後において両群間に有意な差が認められた（p＝0.0061）．眼圧値および眼圧変化率に関しても2週間後に0.03％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤との間に有意な差が認められた．図3に目標眼圧達成率（目標眼圧変化率を達成した症例の割合）の薬剤群間比較を示した．2週間後の眼圧変化率20％および30％を達成した症例の割合において，0.03％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤との間に有意な差が認められた（p＝0.0266，p＝0.0135）．また，12週間後の眼圧変化率30％を達成した症例の割合は，0.03％ビマトプロスト点眼剤で70.4％であったのに対して，ラタノプロスト点眼剤では50.0％であり，0.03％ビマトプロスト点眼剤のほうが有意に高かった（p＝0.0160）．さらに，眼圧の経時的な変化と薬剤との関係を評価するために眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率のそれぞれについて，経時分散分析および最小二乗平均により薬剤群間比較を行った．その結果，いずれの眼圧評価においても0.03％ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に対して有意な差が認められた（p＜0.05）．続いて0.03％ビマトプロスト点眼剤と0.01％ビマトプロスト点眼剤，0.01％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤の眼圧下降効果についても同様に比較した．0.03％ビマトプロスト点眼剤と0.01％ビマトプロスト点眼剤の比較では，眼圧変化値，眼圧値および眼圧変化率に関して群間に有意な差は認められなかった．しかし，0.03％ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての時点で0.01％ビマトプロ02＊48観察日（週）眼圧変化値（mmHg）12：0.03％ビマトプロスト点眼剤：0.01％ビマトプロスト点眼剤：ラタノプロスト点眼剤0－2－4－6－8－10－12図2眼圧変化値の推移＊p＜0.05（0.03％ビマトプロスト点眼剤vs.ラタノプロスト点眼剤，2標本t検定）．表6眼圧値の平均値の推移および薬剤群間比較観察日眼圧値（mmHg）差の平均値薬剤群間比較0.03％BIM0.01％BIMLAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT投与開始日（71）24.2±2.4（64）23.8±2.0（63）24.1±2.60.10.40.3p＝0.7919p＝0.2787p＝0.46532週間後（68）16.9±2.2（61）17.3±2.7（62）18.0±2.51.10.30.8p＝0.0074＊p＝0.4447p＝0.09114週間後（70）16.4±2.5（61）16.7±2.4（63）17.1±2.90.70.30.4p＝0.1388p＝0.4873p＝0.41668週間後（69）16.3±2.0（62）16.6±2.4（62）17.1±2.70.80.30.5p＝0.0635p＝0.4173p＝0.306712週間後（71）16.2±2.3（64）16.4±2.5（62）16.5±2.60.30.20.1p＝0.4775p＝0.6595p＝0.7921治療期終了時（71）16.2±2.3（64）16.4±2.5（63）16.7±2.90.50.20.3p＝0.2988p＝0.6595p＝0.5502BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤，平均値±標準偏差，（）は例数．＊：薬剤群間比較（2標本t検定），p＜0.05．表7眼圧変化率の平均値の推移および薬剤群間比較観察日眼圧変化率（％）差の平均値薬剤群間比較0.03％BIM0.01％BIMLAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT2週間後（68）30.0±9.4（61）27.2±10.5（62）24.8±9.85.22.82.4p＝0.0023＊p＝0.1110p＝0.18464週間後（70）31.8±10.8（61）29.5±10.2（63）28.9±10.12.92.30.6p＝0.1195p＝0.2228p＝0.74738週間後（69）32.1±9.6（62）30.0±10.2（62）28.9±10.63.22.01.1p＝0.0747p＝0.2385p＝0.547912週間後（71）32.7±9.3（64）30.9±10.2（62）30.9±10.21.81.90.1p＝0.2925p＝0.2690p＝0.9661治療期終了時（71）32.7±9.3（64）30.9±10.2（63）30.6±10.52.11.90.3p＝0.2125p＝0.2690p＝0.8797BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤，平均値±標準偏差，（）は例数．＊：薬剤群間比較（2標本t検定），p＜0.05．———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010407（129）スト点眼剤よりも0.60.9mmHg大きく，眼圧変化率30％を達成した症例の割合では，12週間後で0.01％ビマトプロスト点眼剤に比べ0.03％ビマトプロスト点眼剤が有意に高かった（p＜0.05）．0.01％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤の比較では，眼圧変化値，眼圧値，眼圧変化率および目標眼圧達成率はほぼ同程度で群間に有意な差は認められなかった．なお，FASを対象とした場合においても，PPSと同じく非劣性が検証され，副次評価の各項目の結果も大きな違いはなかった．3.安全性有害事象および副作用の発現例数および発現率を表8に，比較的頻度の高かった（5％以上）有害事象を表9に示した．†2週間後86.877.171.088.685.377.888.482.380.785.984.485.548.544.327.455.750.847.659.450.046.870.453.150.0＊＊＊4週間後8週間後目標眼圧変化率：－20％12週間後1008060402001008060402002週間後4週間後8週間後12週間後目標眼圧変化率：－30％■：0.03％ビマトプロスト点眼剤■：0.01％ビマトプロスト点眼剤■：ラタノプロスト点眼剤目標眼圧達成率（％）図3目標眼圧達成率（眼圧変化率）の薬剤群間比較各観察時において20％（左図）または30％（右図）以下の眼圧変化率を達成した症例の割合を示す．＊p＜0.05（0.03％ビマトプロスト点眼剤vs.ラタノプロスト点眼剤，c2検定）．†p＜0.05（0.03％ビマトプロスト点眼剤vs.0.01％ビマトプロスト点眼剤，c2検定）．表8有害事象および副作用の発現例数および発現率0.03％BIM0.01％BIMLAT安全性解析対象症例数777073有害事象発現例数（発現率）58（75.3％）52（74.3％）48（65.8％）副作用発現例数（発現率）51（66.2％）46（65.7％）36（49.3％）BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤．表9比較的頻度の高かった（5％以上）有害事象薬剤との関連有害事象名#0.03％BIM0.01％BIMLAT関連が否定できない＊関連なし合計関連が否定できない＊関連なし合計関連が否定できない＊関連なし合計＜眼障害＞結膜充血31（40.3％）1（1.3％）3229（41.4％）1（1.4％）3014（19.2％）1（1.4％）15睫毛の成長24（31.2％）02419（27.1％）01912（16.4％）012眼瞼色素沈着8（10.4％）089（12.9％）094（5.5％）04眼の異常感4（5.2％）043（4.3％）1（1.4％）401（1.4％）1アレルギー性結膜炎0001（1.4％）011（1.4％）4（5.5％）5結膜浮腫4（5.2％）043（4.3％）03000＜全身障害および投与局所様態＞滴下投与部位そう痒感6（7.8％）064（5.7％）2（2.9％）64（5.5％）04＜感染症および寄生虫症＞鼻咽頭炎011（14.3％）11010（14.3％）1002（2.7％）2＜皮膚および皮下組織障害＞多毛症3（3.9％）032（2.9％）025（6.8％）05BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤．［％：発現例数/安全性解析対象症例数（0.03％群：77例，0.01％群：70例，ラタノプロスト群：73例）×100］＊関連が否定できない：明らかに関連あり，多分関連あり，関連あるかもしれない．＃：MedDRA（Ver.9.0）PT（基本語），SOC（器官別大分類）．———————————————————————-Page8408あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010治験薬を投与した220例について，本治験薬の安全性を検討した結果，有害事象は0.03％ビマトプロスト点眼剤で77例中58例（75.3％），0.01％ビマトプロスト点眼剤で70例中52例（74.3％），ラタノプロスト点眼剤で73例中48例（65.8％）発現した．このうち，副作用は0.03％ビマトプロスト点眼剤で77例中51例（66.2％），0.01％ビマトプロスト点眼剤で70例中46例（65.7％），ラタノプロスト点眼剤で73例中36例（49.3％）であった．0.03％および0.01％ビマトプロスト点眼剤の副作用発現率はラタノプロスト点眼剤よりも高かったが，ビマトプロスト点眼剤の濃度間では副作用の発現率は同程度であった．最も高頻度で発現した副作用は結膜充血であり，0.03％ビマトプロスト点眼剤で40.3％，0.01％ビマトプロスト点眼剤で41.4％に発現したのに対して，ラタノプロスト点眼剤では19.2％であり，ビマトプロスト点眼剤の濃度間では差は認められなかったが，ビマトプロスト点眼剤のほうがラタノプロスト点眼剤と比較して発現率は高かった．その他，高頻度で発現した副作用は，睫毛の成長および眼瞼色素沈着であり，結膜充血と同様にビマトプロスト点眼剤の濃度間では発現率に差はなかったが，ビマトプロスト点眼剤のほうがラタノプロスト点眼剤と比較して発現率は高かった．なお，発現した副作用のほとんどは軽度であった．ラタノプロスト点眼剤で2例の重篤な有害事象（糖尿病，てんかん）が発現した．いずれの事象も薬剤との因果関係は否定され，回復が確認された．なお，本治験では死亡に至る有害事象は発現しなかった．副作用による中止例は0.03％ビマトプロスト点眼剤で3例，0.01％ビマトプロスト点眼剤で3例，ラタノプロスト点眼剤で1例であり，薬剤群間に差はなかった．0.03％ビマトプロスト点眼剤における3例の中止理由は，患者からの申し出によるもの2例（眼瞼色素沈着，浮動性めまい），医学的な理由によるもの1例（眼瞼紅斑，滴下投与部位刺激感，結膜充血），0.01％ビマトプロスト点眼剤における3例の中止理由は，患者からの申し出によるもの1例（眼瞼色素沈着），医学的な理由によるもの2例〔結膜充血：1例，眼刺激（ひりひり感，熱感）・結膜充血・滴下投与部位そう痒感：1例〕，ならびにラタノプロスト点眼剤における1例の中止理由は，医学的な理由によるもの（水晶体障害）であった．III考按本治験では，原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象として，0.03％ビマトプロスト点眼剤を12週間点眼したときの有効性および安全性を無作為化単盲検群間比較試験により0.005％ラタノプロスト点眼剤と比較した．また，0.01％ビマトプロスト点眼剤と0.03％ビマトプロスト点眼剤を比較し，至適濃度を確認した．有効性の主要評価項目である治療期終了時の眼圧変化値において，ラタノプロスト点眼剤に対する0.03％ビマトプロスト点眼剤の非劣性が検証された．0.03％ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての観察時点でラタノプロスト点眼剤よりも大きく，2週間後には両薬剤間で有意な差が認められた．同様に眼圧値，眼圧変化率に関しても2週間後にラタノプロスト点眼剤と0.03％ビマトプロスト点眼剤との間に有意な差が認められた．さらに，眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率を用いた経時的分散分析および最小二乗平均による解析で，0.03％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤との間に有意な差が認められ，0.03％ビマトプロスト点眼剤がラタノプロスト点眼剤を上回る眼圧下降を示すことが確認された．海外で実施された無作為化比較試験であるEarlyManifestGlaucomaTrial（EMGT）では，眼圧が1mmHg下降すると視野障害の進行リスクを約10％減少することが証明され，少しでも眼圧を下降させることで視野障害の進行を抑制できることが明らかとなっている18）．また，各種の無作為化比較試験1921）において，無治療時眼圧から20％および30％眼圧を下降させることで緑内障性の視野障害の進行リスクが減少することが証明されており，それらの結果を基に，緑内障診療ガイドライン22）では無治療時眼圧からの眼圧下降率20％および30％を目標の一つとして設定することが推奨されている．本治験において，12週間後の眼圧変化率20％を達成した症例の割合は，0.03％ビマトプロスト点眼剤およびラタノプロスト点眼剤で約86％であり，0.03％ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に劣らない結果であった．一方，眼圧変化率30％を達成した症例の割合は，0.03％ビマトプロスト点眼剤では2週間後で約50％，12週間後で約70％であったのに対して，ラタノプロスト点眼剤ではそれぞれ約27％，約50％であり，0.03％ビマトプロスト点眼剤のほうが有意に高かった．当該結果は，ラタノプロスト点眼剤と比べて0.03％ビマトプロスト点眼剤では，推奨される眼圧変化率を達成できる症例が多いことを示している．0.03％ビマトプロスト点眼剤の副作用発現率は66.2％であり，ラタノプロスト点眼剤の発現率49.3％に比べ高いことが確認されたが，重篤なものは認められなかった．また，副作用のほとんどが軽度で眼局所のものであり，全身への影響は少ないことが確認された．最も高頻度で認められた副作用は結膜充血であり，0.03％ビマトプロスト点眼剤で40.3％にみられたが，いずれも点眼を継続しても悪化するものではなく，炎症を伴うものではなかった．そのほか，高頻度に発現した副作用は睫毛の成長であり，点眼の中止（終了）により，ほとんどの症例で軽快した．睫毛の異常や眼瞼色素沈着などの副作用は眼周囲に点眼剤がこぼれることにより発現すると考えられるが，これら（130）———————————————————————-Page9あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010409の副作用は点眼後濡れタオルの使用または洗顔などにより発現率が下がることが報告されており23），点眼剤使用時に処置を施すことにより発現を回避できると考えられる．結膜充血，睫毛の成長および眼瞼色素沈着などの副作用はいずれも美容的なものであり，視機能に影響を及ぼすような重大なものではなく，疾患の重要性，治療方針や副作用について十分な説明を行うことにより，治療コンプライアンスに及ぼす影響を低減させうると考えられる．0.03％ビマトプロスト点眼剤と0.01％ビマトプロスト点眼剤の眼圧下降効果の比較では，眼圧変化値，眼圧値および眼圧変化率に関して0.03％ビマトプロスト点眼剤と0.01％ビマトプロスト点眼剤の間に有意な差は認められなかった．しかし，0.03％ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての時点で0.01％ビマトプロスト点眼剤よりも大きく，眼圧変化率30％を達成した症例の割合は12週間後に0.03％ビマトプロスト点眼剤のほうが有意に高く，0.01％ビマトプロスト点眼剤の眼圧下降効果は，0.03％用量に比べて弱いことが示された．また，0.03％ビマトプロスト点眼剤と0.01％ビマトプロスト点眼剤の安全性プロファイルに大きな違いは認められなかった．これらのことから，0.03％用量がビマトプロスト点眼剤の至適用量であることが確認された．本治験により，0.03％ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤よりも早期に眼圧を下降させ，すべての時点で0.03％ビマトプロスト点眼剤のほうが眼圧変化値が大きく，眼圧変化率30％を達成できる症例の割合も高いことが示された．また，副作用は臨床使用上大きな問題となるものではなかったことから，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，現在第一選択薬として臨床使用されているラタノプロスト点眼剤に劣らず，臨床的に有用な薬剤であると考えられた．また，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，ラタノプロスト点眼剤に対する無効例や効果不十分例に対して効果を示したとの報告1517）があり，また，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，ラタノプロスト点眼剤と0.5％チモロールゲル製剤との併用療法による眼圧下降効果と同程度であったとの報告24）もあることから，単剤による治療範囲が広がる可能性が期待できる有用な薬剤であると考えられた．文献1）塚本秀利：薬物治療の進めかた．眼科プラクティス11，緑内障診療の進めかた（根木昭編），p248-251，文光堂，20062）金本尚志：プロスタグランジン関連薬．眼科プラクティス11，緑内障診療の進めかた（根木昭編），p254-256，文光堂，20063）池田陽子，森和彦，石橋健ほか：ラタノプロストのNon-responderの検討．あたらしい眼科19：779-781,20024）木村英也，野崎実穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,20035）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼59：553-557,20056）美馬彩，秦裕子，村尾史子ほか：眼圧測定時刻に留意した，正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果の検討．臨眼60：1613-1616,20067）湯川英一，新田進人，竹谷太ほか：開放隅角緑内障におけるb-遮断薬からラタノプロストへの切り替えによる眼圧下降効果．眼紀57：195-198,20068）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：ThetravoprostStudyGroup：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,20019）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,200810）YuM,IvesD,RameshaCS：SynthesisofprostaglandinE2ethanolamidefromanandamidebycyclooxygenase-2.JBiolChem272：21181-21186,199711）KozakKR,CrewsBC,MorrowJDetal：Metabolismoftheendocannabinoids,2-arachidonylglycerolandanand-amide,intoprostaglandin,thromboxane,andprostacyclinglycerolestersandethanolamides.JBiolChem277：44877-44885,200212）WoodwardDF,LiangY,KraussAH：Prostamides（prosta-glandin-ethanolamides）andtheirpharmacology.BrJPharmacol153：410-419,200813）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：IdenticationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,200814）LiangY,LiC,GuzmanVMetal：Comparisonofprosta-glandinF2a,bimatoprost（prostamide），andbutaprost（EP2agonist）onCyr61andconnectivetissuegrowthfactorgeneexpression.JBiolChem278：27267-27277,200315）WilliamsRD：Ecacyofbimatoprostinglaucomaandocularhypertensionunresponsivetolatanoprost.AdvTher19：275-281,200216）GandolSA,CiminoL：Eectofbimatoprostonpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoarenonresponderstolatanoprost.Ophthalmology110：609-614,200317）SontyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal：Long-termIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglau-comapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24：517-520,200818）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：TheEarlyManifestGlaucomaTrialGroup：Factorsforglaucomaprogressionandtheeectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,200319）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal：TheOcularHypertensionTreatmentStudy：arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglau-（131）———————————————————————-Page10410あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010coma.ArchOphthalmol120：701-713；discussion829-830,200220）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpres-sures.AmJOphthalmol126：487-497,199821）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,199822）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第2版．日眼会誌110：777-814,200623）小川一郎，今井一美：ラタノプロストによる正常眼圧緑内障の長期視野─5年後の成績─．眼紀56：342-348,2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