健常人を対象とした1％ブリンゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸配合点眼液と1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸配合点眼液の眼圧下降効果および点眼使用感に関する二重盲検比較試験

admin — Sun, 30 Aug 2015 15:27:20 +0000

《第25回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科32（8）：1191.1195，2015c健常人を対象とした1％ブリンゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸配合点眼液と1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸配合点眼液の眼圧下降効果および点眼使用感に関する二重盲検比較試験木村聡木村亘木村眼科内科病院EfficacyandImpressionofBrinzolamide1％/Timolol0.5％FixedCombinationVersusDorzolamide1％/Timolol0.5％inHealthyVolunteers：ARandomized,Double-BlindComparativeStudySatoshiKimuraandWataruKimuraKimuraEye&Int.Med.Hospital目的：ブリンゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸配合点眼液（以下，アゾルガR点眼液）の眼圧下降効果および点眼使用感をドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸配合点眼液（以下，コソプトR点眼液）と比較検討する．対象および方法：健常人45例45眼を対象とした前向き無作為化二重盲検クロスオーバー比較試験．対象を2群に分け，眼圧測定後にアゾルガR点眼液またはコソプトR点眼液を片眼に二重盲検にて点眼し1時間後に眼圧測定，24時間以上間隔を空けて逆の点眼液を点眼した．試験終了後に使用感に関してのアンケート調査を行った．結果：眼圧下降量に関しては両群間に有意差は認められなかった．使用感に関してはアゾルガR点眼のほうが有意にかすみ感と苦味が強く，コソプトR点眼のほうが有意に刺激感が強かった．結論：アゾルガR点眼液とコソプトR点眼液の眼圧下降効果に差は認められなかった．アゾルガR点眼液は「かすみ感」「苦味」が強かった．コソプトR点眼液は「刺激感」が強かった．Background：Thepurposeofthisstudywastocomparetheintraocularpressure（IOP）loweringefficacyandoculardiscomfortof2fixedcombinationeyedrops,brinzolamide1％/timolol0.5％ophthalmicsolution（Brinz/Tim）anddorzolamide1％/timolol0.5％ophthalmicsolution（Dorz/Tim）.Subjectsandmethods：Thisstudyinvolvedhealthyvolunteersubjectswhowererandomlydividedinto2groups.EachgroupinstilledBrinz/TimorDorz/Timinadouble-blindmanneraftertheirIOPwasmeasured,and1-hourlatertheirIOPwasmeasuredagain.Onanotherday,wemeasuredeachsubject’sIOPusingthefirst-dayprotocol,yetwiththesolutioninstillationineachgroupbeingreversed.Finally,eachsubjectwasaskedtocompleteaquestionnairesurveytoconfirmwhetherornottheyhadexperiencedanyspecificsideeffects,andanumericalcomparisonbetweenthetwotypesofinstillationswasthenmade.Results/Conclusion：NosignificantdifferenceintheamountofIOP-loweringeffectwasfoundbetweenBrinz/TimandDorz/Tim.Asforthesideeffects,Brin/Timwasfoundtocausemore“blurredvision”and“bittertaste”,whileDorz/Timwasfoundtocauseincreased“eyeirritation”.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（8）：1191.1195,2015〕Keywords：緑内障，ブリンゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸配合点眼液，ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸配合点眼液，点眼使用感，アンケート調査．glaucoma,brinzolamide/timololophthalmicsolution,dorzolamide/timololophthalmicsolution,oculardiscomfort,questionarysurvey.〔別刷請求先〕木村聡：〒737-0046広島県呉市中通2丁目3-28木村眼科内科病院Reprintrequests：SatoshiKimura,KimuraEye&Int.Med.Hospital,2-3-38Nakadori,Kure-shi,Hiroshima737-0046,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（125）1191はじめに緑内障はガイドラインによると「視神経と視野に特徴的変化を有し，通常眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の構造的異常を特徴とする疾患」と定義されている1）．近年緑内障に対する治療法として神経保護・眼血流改善・遺伝子治療など新たなアプローチが着目されているが，現在確実な治療法は眼圧下降のみである．眼圧を下降させる方法として薬物治療が広く行われており，近年いくつかの緑内障配合点眼薬が開発された．配合薬点眼の利点として，①金銭的負担の軽減化・点眼液の容器の取り違え機会の減少といった患者負担の軽減化，②保存材として汎用されているベンザルコニウム塩化物の曝露量を減らすことによる眼表面障害リスクの軽減化，③点眼薬併用に伴う洗い流し效果の回避，④1日の点眼回数減少に伴う点眼コンプライアンスの向上，などがあげられ，配合点眼液は臨床的有用性が高いと考えられる．今回筆者らは健常人に対してb遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬の配合点眼薬である1％ブリンゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸配合点眼液（以下，アゾルガR点眼液）と1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸配合点眼液（以下，コソプトR点眼液）の眼圧下降量および点眼表1選択基準および除外基準1）選択基準①20歳以上の男性および女性②細隙灯顕微鏡検査にて前眼部疾患を認めない③眼底検査にて視神経乳頭陥凹拡大を認めない④過去1カ月以上市販薬も含めて点眼薬を使用していない⑤眼圧測定時に眼圧が21mmHg以下2）除外基準①眼科現病歴および手術歴がある②気管支喘息・慢性閉塞性肺疾患・心疾患などの全身疾患を有する③試験責任医師が本試験の対象として不適当と判断した者④眼圧測定時に眼圧が22mmHg以上使用感に関して無作為化二重盲検平行群間比較試験を実施したのでその結果を報告する．I対象および方法1.対象対象は表1に示された選択基準を満たす健康ボランティア45名〔男性11名，女性34名，平均年齢36.1±11.2歳（平均偏差±標準偏差）〕である．なお，本研究は当院臨床倫理員会で承認された同意説明文を対象者に渡し，文章および口頭による十分な説明を行い，書面による同意を得て行われた．2.試験方法試験デザインの概略を図1に示す．本試験は無作為割付による実薬を対象とした二重盲検平行群間試験で，試験期間は2日間を設定．1日目に両眼の眼圧測定後，二重盲検下でアゾルガR点眼液もしくはコソプトR点眼液を同一の検査員が片眼に点眼（点眼時に涙.の圧迫は行わず），1時間後に眼圧を測定し終了．24時間以上間隔を空けた後に同様に眼圧を測定し1日目に使用していない点眼液を1日目と同じ眼に対して点眼．1時間後に眼圧測定および点眼使用感に関するアンケート調査を行った．対象眼は点眼開始前の眼圧の高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．眼圧測定に関してはノンコンタクトトノメーター（NT530，NIDEK社，日本）を使用し両眼の眼圧を3回測定，平均値を眼圧値と設定した．3.評価方法点眼による眼圧下降の評価として，各点眼1時間後の眼圧変化量および1日目，2日目各点眼前のベースライン眼圧の比較を行った．点眼使用感に関する評価として，2日目眼圧測定終了後に刺激感・かすみ感・充血・苦味・良い印象の5項目を1日目の点眼と2日目の点眼を比較して図2に示す選択式アンケー片眼にコソプトR点眼液（orアゾルガR点眼液）点眼1時間後眼圧測定眼圧測定1日目と同一眼にアゾルガR点眼液（orコソプトR点眼液）点眼1時間後眼圧測定アンケート回答２日目眼圧測定1日目図1試験デザイン1192あたらしい眼科Vol.32，No.8，2015（126）点眼の使用感に関してのアンケート調査①刺激感（最初のほうがかなり強い最初のほうが少し強い同程度後のほうが少し強い後のほうがかなり強い）②かすみ感（最初のほうがかなり霞む最初のほうが少し霞む同程度後のほうが少し霞む後のほうがかなり霞む）③充血（最初のほうがかなり赤い最初のほうが少し赤い同程度後のほうが少し赤い後のほうがかなり赤い）④苦味（最初のほうがかなり苦い最初のほうが少し苦い同程度後のほうが少し苦い後のほうがかなり苦い）⑤印象（最初のほうがかなり良い最初のほうが少し良い同程度後のほうが少し良い後のほうがかなり良い）図2点眼使用感調査（検査終了時に実施）トで回答してもらった．4.統計解析アゾルガR点眼液群とコソプトR点眼液群での眼圧下降量比較を対応のあるt検定で検討した．点眼使用感に関しては「同程度」の場合加算なし，1日目の点眼液が2日目の点眼液に比べて「少し強い」場合は1日目使用点眼液に対して1ポイントの加算，「少し弱い」場合は2日目の点眼液に対して1ポイントの加算を，同様に大変強い（弱い）場合は2ポイントの増減と設定して項目ごとに集計しMann-WhitneyU検定を行った．検定の有意水準は両側5％とし，区間推定の信頼係数は両側95％とした．II結果1.眼圧下降効果アゾルガR点眼群，コソプトR点眼群それぞれのベースラインからの眼圧変化量を図3に示す．アゾルガR点眼液による眼圧変化量（平均±標準偏差）は1.84±1.30mmHgであり，コソプトR点眼液による眼圧変化量は1.82±1.81mmHgで有意差を認めなかった（p＝0.94pairedt-test）．また，1日目の点眼前眼圧ベースラインはアゾルガR点眼群（n＝22）が13.2±2.4mmHg，コソプトR点眼群（n＝23）が14.2±2.8mmHgであり，2日目点眼開始前のベースライン眼圧はアゾルガR点眼群（n＝23）が11.7±13.1mmHg，コソプトR点眼群（n＝22）が12.8±2.6mmHgで1日目，2日目ともに眼圧ベースラインに有意差を認めなかった（p＝0.30，0.12Mann-WhitneyU検定）．2.アンケート調査（刺激感・かすみ感・充血・苦味・総合的な印象）各項目の人数分布を図4に示す．アゾルガR点眼液のほうが刺激感を感じたのは45人中11人（「少し」9人，「大変」2人），コソプトR点眼液のほうが刺激感を感じたのは45人2.001.95NS（p＝0.94pairedt-test）1.901.841.851.821.801.751.70アゾルガRコソプトR図3ベースラインからの点眼毎の眼圧下降量（n＝45前向き二重盲検比較試験）25454912581642427281416484614150％10％20％30％40％50％60％70％80％90％100％刺激かすみ感充血苦味印象■アゾルガが大変強い（良い）■アゾルガが少し強い（良い）差がない■コソプトが少し強い（良い）■コソプトが大変強い（良い）図4項目毎人数分布（n＝45）中30人（「少し」16人，「大変」14人）であった．アゾルガR点眼のほうがかすみ感を感じたのが45人中17人（少し12人，大変5人），コソプトR点眼のほうがかすみ感を感じたのは4人（すべて「少し」で「大変」は0人）であった．アゾルガR点眼のほうが充血を感じたのが45人中9人（少し5人，大変4人），コソプトR点眼のほうが充血を感じた（127）あたらしい眼科Vol.32，No.8，201511931.2p＜0.01■アゾルガ1.0刺激かすみ充血苦味印象■アゾルガ0.290.490.220.400.53■コソプト0.980.090.290.090.360.00.20.40.60.8■コソプトp＜0.001NSNSp＜0.05図5項目毎平均スコア（n＝45）のは9人（「少し」8人，「大変」1人）であった．アゾルガR点眼のほうが苦味を感じたのが45人中13人（少し8人，大変5人），コソプトR点眼のほうが苦味を感じたのは4人（すべて「少し」で「大変」は0人）であった．アゾルガR点眼のほうに良い印象を感じたのが45人中20人（少し16人，大変4人），コソプトR点眼のほうに良い印象を感じたのは11人（「少し」6人，「大変」5人）であった．「少し」を1点，「大変」を2点と設定した場合の各項目スコア分布を図5に示す．刺激感のスコア（平均±標準偏差）はアゾルガR点眼液が0.29±0.55点，コソプトR点眼が0.98±0.81点で，コソプトR点眼液はアゾルガR点眼液よりも有意に高かった（p＜0.01）．かすみ感のスコアはアゾルガR点眼液が0.49±0.69点，コソプトR点眼液が0.09±0.29点で，アゾルガR点眼液がコソプトR点眼液よりも有意に高かった（p＜0.001）．充血のスコアはアゾルガR点眼液が0.22±0.47点，コソプトR点眼液が0.29±0.62点で，統計学的な有意差は認められなかった（p＝0.87）．苦味のスコアはアゾルガR点眼液が0.4±0.69点，コソプトR点眼液が0.09±0.29点で，アゾルガR点眼液がコソプトR点眼液よりも有意に高かった（p＝0.01）．良い印象のスコアはアゾルガR点眼液が0.53±0.66点，コソプトR点眼液は0.36±0.68点で，統計学的な有意差は認められなかった（p＝0.09）．III考察今回，日本人の健常者を対象としてブリンゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸配合点眼液（以下，アゾルガR点眼液）とドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸配合点眼液（以下，コソプトR点眼液）の眼圧下降効果と点眼使用感を比較した．現在発売されているb遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬の配合薬点眼はアゾルガR点眼液とコソプトR点眼液の2種類である．ただしコソプトR点眼液に関しては，日本で使用されている点眼液と海外で使用されている点眼液では含有されて1194あたらしい眼科Vol.32，No.8，2015いるドルゾラミド点眼液の濃度が異なっており，日本では1％なのに対して海外では2％となっている．この2％ドルゾラミドを含んだコソプトR点眼液とアゾルガR点眼液の眼圧下降効果および点眼使用感に関しては海外での報告がある．眼圧下降効果に関しては海外の文献でもアゾルガR点眼液とコソプトR点眼液との間に有意差は認められていない1.3）．本研究でも有意差は認められなかった．点眼使用感に関して眼の不快感の平均スコア比較をVoldは平行群間試験で，Mundortは交叉試験でそれぞれ行いともに有意差を認めた4,5）．GrahamはコソプトR点眼液からアゾルガR点眼液への切り替えを行い点眼ごとに刺激感・かすみ感・充血・苦味の各項目を検討した結果，刺激感はコソプトR点眼液のほうが有意に強く，かすみ感に関してはアゾルガR点眼液のほうが有意に強かったと報告している6）．これらの報告のスコアの基準や含有ドルゾラミドの濃度が異なるため本研究と海外の報告を単純に比較することはできないが，「コソプトR点眼液のほうが刺激感が強い」「アゾルガR点眼液のほうがかすみ感が強い」傾向はあると思われる．点眼による刺激感に関して，本研究ではコソプトR点眼液のほうが有意に高いスコアを示した．添付文書によるとコソプトR点眼液のpHは5.5.5.8であるのに対してアゾルガR点眼液のpHは6.7.7.7となっている．以上より，点眼による刺激感には点眼液のpHの差が関係していると考えられる．本研究の結果もpHが中性に近いアゾルガR点眼液のほうがより刺激が少なく感じられた結果と考えられる．点眼後の霧視・かすみ感に関してはアゾルガR点眼液のほうが有意に高いスコアを示した．アゾルガR点眼液中に含有されている1％ブリンゾラミドは白色の懸濁液であり，コソプトR点眼液中に含有されている1％ドルゾラミドは無色の水溶液である．このため点眼液の性状の差により霧視・かすみ感を感じたと考えられる．ドルゾラミドも無色水溶液であるが粘稠であるため霧視感が出現し，コソプトR点眼液の副作用として霧視・かすみ感の報告されることや，ブリンゾラミド点眼液とドルゾラミド点眼液のそれぞれでの霧視感の有無を検討した結果，統計学的に有意差がない報告も出ている．しかし，本研究でアゾルガR点眼が有意に高いスコアが示したのは，アゾルガR点眼液とコソプトR点眼液のかすみ感を直接比較したためと考えられる．点眼時の苦味に関してはアゾルガR点眼のほうが有意に高いスコアを示した．添付文章によると，国内第II相試験においてブリンゾラミドの眼局所以外の副作用として味覚異常（苦味・味覚倒錯など）が7.9％に認められている．ドルゾラミドでも副作用として苦味の報告はあるが，その頻度は0.1％未満となっている．そのためブリンゾラミドを含有しているアゾルガR点眼液がドルゾラミドを含有しているコソプトR点眼液よりも苦味を感じる可能性は高いと考えられる．（128）本研究では対象中に正常眼圧緑内障が入っている可能性はあるが，正常人と無加療の正常眼圧緑内障眼とでは点眼使用感に差はほとんどないと思われる．次に眼圧下降効果に関しては通常眼圧下降の評価は点眼2時間後から行っているが，本研究では点眼1時間後の測定値を使用している．そのために眼圧下降効果に関しては誤差が生じている可能性も考えられる．次に点眼使用感としての苦味に関しては点眼液が鼻涙管を通じて口腔内に入るためと考えられる．本研究では涙.圧迫は行わなかったが，行った場合は有意差はつかない可能性も考えられる．最後に臨床的にはコソプトR点眼液，アゾルガR点眼液はともに2剤目，3剤目として使用されることが一般的である．つまり臨床的には緑内障点眼薬を1剤以上使用している状況下でコソプトR点眼液あるいはアゾルガR点眼液を開始することになるが，本研究では対象を「過去1カ月以上市販薬も含めて点眼薬を使用していない」と規定しており，臨床的な使用状況とは異なる状態での点眼使用感を確認したこととなる．このため本研究での結果と臨床的な評価は異なる可能性はある．しかし，純粋なコソプトR点眼液とアゾルガR点眼液のみの評価も個々人に合わせた緑内障点眼治療を行う際に必要と考える．今回，健常人においてコソプトR点眼液はアゾルガR点眼より刺激性が強く，アゾルガR点眼液はコソプトR点眼液よりもかすみ感・苦味が強い，という結果となった．コソプトR点眼液とアゾルガR点眼液の選択を行う際にこれらの要素が点眼コンプライアンスに与える影響も考慮する必要があると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20062）AlezzandriniA,HubatschD,AlfaroRetal：Efficacyandtolerabilityoffixed-combinationbrinzolamide/timololinlatinamericanpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertensionpreviouslyonbrimonidine/timololfixedcombination.AdvTher31：975-985,20143）SezginAkcayB.,GuneyE,BozukurtKTetal：Thesafetyandefficacyofbrinzolamide1％/timolol0.5％fixedcombinationversusdorzolamide2％/timolol0.5％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher29：882-886,20134）VoldSD,EvansRM,StewartRHetal：Aone-weekcomfortstudyofBID-dosedbrinzolamide1％/timolol0.5％ophthalmicsuspensionfixedcombinationcomparedtoBID-doseddorzolamide2％/timolol0.5％ophthalmicsolutioninpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher24：601-605,20085）MundorfTK,RauchmanSH,WilliamsRDetal：ApatientpreferencecomparisonofAzargaTM（brinzolamide/timololfixedcombination）vsCosoptR（dorzolamide/timololfixedcombination）inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol2：623-628,20086）AugerGA,RaynorM,LongstaffS：PatientperspectiveswhenswitchingfromCosoptR（dorzolamide-timolol）toAzargaTM（brinzolamide-timolol）forglaucomarequiringmultipledrugtherapy.ClinOphthalmol6：2059-2062,2012＊＊＊（129）あたらしい眼科Vol.32，No.8，20151195

あたらしい眼科オンラインジャーナル » ブリンゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸配合点眼液

健常人を対象とした1％ブリンゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸配合点眼液と1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸配合点眼液の眼圧下降効果および点眼使用感に関する二重盲検比較試験