正常眼圧緑内障患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果

admin — Tue, 30 Aug 2011 15:24:25 +0000

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（101）1161《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（8）：1161?1165，2011cはじめに緑内障治療において眼圧下降は唯一高いエビデンスの示された視野維持効果のある治療法である1～3）．近年，CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy（CNTGS）の結果から正常眼圧緑内障（normal-tensionglaucoma：NTG）においても眼圧下降療法が視野障害，視神経障害の進行抑制に有効であることが明らかになっている4,5）．しかしNTGにおいてはCNTGSで有効とされた眼圧下降30％を薬物療法のみで達成することはしばしば困難である．また，最近ではプロスタグランジン関連薬（以下，PG薬）がその眼圧下降効果の強さから薬物治療の第一選択となることが一般的であるが，NTGに対するPG薬の眼圧下降効果を長期に検討した報告は少ない6～9）．タフルプロストはプロスタノイドFP受容体に対して高い親和性を有することがinvitroで確認された新しいプロスタグランジンF2a誘導体である10,11）．タフルプロストはNTG〔別刷請求先〕中内正志：〒573-1191枚方市新町2-3-1関西医科大学附属枚方病院眼科Reprintrequests：TadashiNakauchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityHirakataHospital,2-3-1Shinmachi,Hirakata,Osaka573-1191,JAPAN正常眼圧緑内障患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果中内正志＊1,2岡見豊一＊1山岸和矢＊3＊1松下記念病院眼科＊2関西医科大学附属枚方病院眼科＊3ひらかた山岸眼科Long-TermIntraocularPressure-LoweringEffectofTafluprostinPatientswithNormal-TensionGlaucomaTadashiNakauchi1,2）,ToyokazuOkami1）andKazuyaYamagishi3）1）DepartmentofOphthalmology,MatsushitaMemorialHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity,3）HirakataYamagishiEyeClinic目的：正常眼圧緑内障（NTG）患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果をプロスペクティブに検討した．対象および方法：対象は京阪緑内障研究会所属医療機関を受診した未治療のNTG患者57例57眼，平均年齢は66.7歳である．対象患者に対しタフルプロスト点眼液を1日1回，夕方から眠前に投与し試験開始後12週までは4週おきに，12週以降は12週おきに48週まで眼圧測定を実施し比較した．結果：全症例のベースライン眼圧（平均±標準偏差）は16.7±2.4mmHgであった．タフルプロスト点眼投与開始後4週以降，すべての測定点において平均眼圧は有意に下降し，48週経過時点での平均眼圧は13.0±2.4mmHgで眼圧下降率は21.9±14.0％であった．対象のうち内眼手術実施により中止となった4例を含め，中止・脱落となった症例が13眼存在した．結論：タフルプロスト点眼液はNTG患者に対し長期間にわたって安定した眼圧下降効果を示した．Weprospectivelyevaluatedthelong-termintraocularpressure（IOP）-loweringeffectoftopicaltafluprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma（NTG）.Subjectscomprised57patientswithnewlydiagnosedNTG.Theyweretreatedwith0.0015％tafluprostonceadayfor48weeks；IOPreductionfrombaselinewasassessedevery4weeks,until12weeksoffollow-upvisits,andevery12weeksthereafter.Ofthe57patients,13discontinuedtreatmentordroppedoutofthestudyhalfway.ThebaselineIOPwas16.7±2.4mmHg（mean±SD）.ThemeanIOPatthe48thweekoffollow-upwas13.0±2.4mmHg,andtherelativeIOPreductionwas21.9±14.0％（mean±SD）.SignificantdifferenceswereobservedinmeanIOPonallfollow-upvisits（p＜0.01）.TafluprostsignificantlyreducedIOPinNTGpatientsthroughoutlong-termfollow-up.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1161?1165,2011〕Keywords：眼圧，正常眼圧緑内障，プロスタグランジンF2a，タフルプロスト．intraocularpressure,normaltensionglaucoma,prostglandinF2a,tafluprost.1162あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（102）患者を対象とした第III相臨床試験において短期的には有意な眼圧下降を示すことが報告されている12）．しかし，これまでタフルプロストのNTG患者に対する長期の眼圧下降効果の検討は十分に行われていない．今回筆者らはタフルプロスト点眼液のNTGに対する長期の眼圧下降効果を多施設共同研究によりプロスペクティブに検討した．I対象および方法1.試験実施機関本試験は京阪緑内障研究会に所属する12の医療機関において，各機関の試験責任医師のもとに実施された（表1）．なお，本研究は実施に先立ち，ヘルシンキ宣言の趣旨に基づき松下記念病院倫理審査委員会の承認を得て実施された（2009年2月13日承認取得，承認番号080211）．2.対象対象は，新規にNTGと診断された未治療のNTG患者である．NTGの診断は日本緑内障学会による緑内障診療ガイドライン第2版に基づき無治療時の眼圧が21mmHg以下のものとした．症例の選択は，文書による同意を得ることができた20歳以上のものとし，評価眼の矯正視力が少数視力で0.5以上，両眼が選択基準を満たす患者は原則として視野の悪いほうの眼を対象眼とした．今回の研究ではHumphrey視野計（中心30-2SITASTANDARD,または30-2SITAFAST）の平均偏差が?12dB未満の高度の視野障害を有するものや，レーザー線維柱帯形成術を含む緑内障手術の既往を有するもの，Goldmann圧平眼圧計による正確な眼圧測定をはじめ，本研究を実施するうえで障害となりうる眼疾患を有する症例は除外した（表2）．3.方法タフルプロスト点眼液を1日1回原則夕方から眠前に点眼し，試験開始時，4週目，8週目，12週目にGoldmann圧平眼圧計を用いて眼圧を測定した．12週以降は原則12週おきに眼圧測定を実施した．試験開始時のベースライン眼圧は可能な限り2日以上に分けて3回測定しその平均値とした．眼圧下降率は（投与前後の眼圧の変化量/投与前眼圧）×100（％）として算出し，投与後の眼圧下降はベースライン眼圧を基準としてpairedt-testにて検討した．対象患者はさらにベースライン眼圧が16mmHg以上の眼圧高値群と16mmHg未満の眼圧低値群に分けて眼圧下降，眼圧下降率の推移を検討した．副次評価項目として点状表層角膜炎（superficialpunctatekeratitis：SPK）のArea-Density分類（以下，AD分類）によるスコア13），球結膜充血，睫毛の伸び，多毛について観察し，安全性の評価を実施した．すべての有害事象発生頻度は0?48週の他覚所見データが揃っている症例を解析対象とした．SPKの悪化はA＋Dのスコアが2以上悪化した場合をSPK悪化と判断した．球結膜充血は「なし」「軽度」「中等度」「高度」の4段階で評価し，「軽度」は数本の球結膜血管の拡張，「中等度」は多数の血管拡張，「高度」は球結膜全体の血管拡張と定義し，「なし」以外の症例を充血発現例とした．睫毛の伸びは試験開始前，各来院ごとに上睫毛，下睫毛の長さを中央の睫毛が一番長い部位で同一のメジャーを用いて測定し，上下どちらかの長さが2mm以上伸長した場合を睫毛伸長と判断した．多毛の程度は各担当医師が「なし」「少々」「明らかに」で判断し，「なし」以外の症例を多毛と判断した．II結果1.患者背景対象は前述の要件を満たした57例57眼である．平均年表2症例の主たる選択基準・除外基準選択基準①NTG（無治療時眼圧21mmHg以下）と診断され新規にNTGの診断を受けたもの②同意：試験内容について説明文書を用いて十分に説明した上で，文書で本人より同意を得ることができた20歳以上のもの③矯正視力：評価眼の矯正視力が0.5以上のもの④対象眼：両眼が選択基準を満たした場合，原則として視野の悪いほうの眼を対象眼とする．視野が同等である場合は右眼を対象眼とする．除外基準①高度の視野障害（Humphery視野計（中心30-2SITASTANDARD，または30-2SITA-FAST）の平均偏差が?12dB未満）を有するもの②レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術の既往を有するもの（合併症を伴わず行われた白内障手術を受けたものは術後6カ月以上経過していれば除外しない）③圧平眼圧計による正確な眼圧測定を妨げる可能性のある何らかの角膜の異常またはその他の疾患を有するもの（角膜屈折矯正手術歴・角膜白斑・角膜炎症・角膜変性症・円錐角膜など）④活動性の外眼部疾患，眼・眼瞼の炎症，感染症を有するもの，無水晶体眼，内眼炎（虹彩炎・ぶどう膜炎）のあるもの表1京阪緑内障研究会参加施設施設責任医師松下記念病院岡見豊一・中内正志ひらかた山岸眼科山岸和矢中島眼科クリニック中島正之森下眼科森下清文出口眼科医院出口順子保倉眼科保倉透竹内眼科医院竹内正光西川眼科医院西川睦彦板垣眼科医院板垣隆弓削眼科診療所弓削堅志上原眼科上原雅美木股眼科医院伊東良江（103）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111163齢は66.7±12.1歳，男性21眼，女性36眼であった．これらの対象患者をさらに試験開始時のベースライン眼圧が16mmHg以上の眼圧高値群と16mmHg未満の眼圧低値群に分けた．眼圧高値群は36眼で，そのうち男性は15眼，女性は21眼，平均年齢は65.4±13.0歳であった．眼圧低値群は21眼で，そのうち男性は6眼，女性は15眼，平均年齢は68.8±10.3歳であった．試験開始後に中止，脱落となった症例が13眼存在した（表3）．試験開始後の手術実施により中止となった4症例の内訳は，白内障単独手術が1眼，白内障・緑内障同時手術が3眼で，手術の理由はいずれも白内障の進行であった．2.結果経過観察期間は4?48週，平均観察期間は42.1週であった．症例全体の試験開始時のベースライン眼圧は16.7±2.4mmHg（平均±標準偏差）であった．投与開始後4週以降，すべての時点において投与前に比べて眼圧は有意に下降し48週の平均眼圧は13.0±2.0mmHg，眼圧下降幅は3.8mmHgで，平均眼圧下降率は21.9％であった（p＜0.01）（図1）．眼圧下降率が30％以上でhigh-responderと思われる症例は12週目では25.5％で，48週目においても29.5％と良好な眼圧下降効果が維持された．しかし，48週目における眼圧下降率を12週目と比較してみると，20％以上の眼圧下降を達成した症例は12週目では72.3％であったが，48週目では47.9％にとどまった．眼圧下降率が10％未満のいわゆるnon-responderと考えられる症例は12.8％から18.2％と若干の増加傾向を認めた（図2）．つぎに眼圧下降効果をベースライン眼圧の高値群と低値群に分けて比較検討した．眼圧高値群のベースライン眼圧は18.2±1.2mmHgであった．投与開始後4週目以降48週目に至るまでのすべての時点において眼圧は有意に下降し48週目時点での平均眼圧は13.6±2.3mmHg，眼圧下降幅は4.5mmHgで眼圧下降率は24.8％であった（p＜0.01）．眼圧低値群ではベースライン眼圧は14.1±1.3mmHgであった．投与開始後4週目以降，高値群同様にすべての時点において眼圧は有意に下降し48週目時点での平均眼圧は11.7±2.2mmHgで眼圧下降幅は2.3mmHg，眼圧下降率は16.3％であった（p＜0.01）（図3）．ベースライン眼圧の分布ごとにnon-responderの占める割合を検討したところ，ベースライン眼圧18mmHg以上の表3中止・脱落症例の内訳中止：6眼手術実施4眼点眼直後のしみる感じ，充血1眼他PGに変更1眼脱落：7眼来院せず7眼20181614121080週（n＝57）4週（n＝56）8週（n＝47）12週（n＝47）24週（n＝53）36週（n＝48）48週（n＝44）眼圧（mmHg）＊＊＊＊＊＊図1全症例におけるタフルプロスト点眼開始後の眼圧変化＊：p＜0.05（pairedt-test）．46.818.214.934.112.818.225.529.502040眼圧下降率（％）6080100■30％以上■20％以上30％未満■10％以上20％未満■10％未満12週目48週目図2投与開始後12週目，48週目における眼圧下降率高値群低値群：高値群：低値群n＝36n＝21n＝31n＝16n＝32n＝15n＝35n＝17n＝33n＝15n＝29n＝15n＝35n＝210週4週8週12週24週36週48週＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊眼圧（mmHg）2018161412108図3眼圧高値群と眼圧低値群での眼圧変化の比較＊：p＜0.05（pairedt-test）．□：48週時点で眼圧下降率10％未満であった症例108642010～11～12～13～14～15～16～17～18～19～20～ベースライン眼圧（mmHg）例数図4各ベースライン眼圧に占めるnon?responderの分布1164あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（104）症例ではnon-responderは存在しなかった（図4）．しかし眼圧低値群，眼圧高値群でnon-responderの占める割合に有意差は認めなかった．3.安全性有害事象の発生頻度を12週，48週で比較検討した結果を表4に示す．長期投与によって生じた新たな有害事象は認めず，すべての有害事象は他のPG製剤ですでに報告されたものであった．長期投与により充血の頻度は明らかに減少し，48週で充血ありと判定された7眼は全例「軽度」の充血であった．III考按タフルプロストはラタノプロスト，トラボプラストについでわが国で発売されたプロスタグランジンF2a誘導体に属する眼圧下降薬であり，国産初のプロスト系薬剤である．その眼圧降下作用は他のPG薬同様プロスタノイドFP受容体に結合することで発揮されると考えられている．化学構造上15位の水酸基をフッ素で置換させてあるのが特徴で，invitroでは他のPG薬と比較してプロスタノイドFP受容体に高い親和性を有することが確認されている10,11）．原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした第III相検証的試験においてタフルプロストはラタノプロストと同等以上の眼圧下降を示したと報告されており12），狭義の原発開放隅角緑内障においては従来のPG薬同様の眼圧下降が期待できる薬剤である．一方，NTG患者のみを対象とした第III相臨床試験においてもタフルプロストはプラセボ群に比較し，投与開始後4週まで有意な眼圧下降効果を示したと報告されている14）．しかし本薬剤の長期における眼圧下降効果，特にNTG患者における眼圧下降効果を論じた報告は筆者らの知る限りでは存在しない．本試験は眼圧が16mmHg未満の症例も含めた全眼圧領域のNTG患者を対象としており，日本人における主要な緑内障病型であるNTGに対するタフルプロストの治療効果を検討した点でも意義がある研究と考えられる．従来NTGに対する緑内障治療薬単剤点眼での眼圧下降は眼圧下降幅1.7～3.6mmHg，眼圧下降率は11～24％程度と報告されており，その眼圧下降効果は概して狭義の原発開放隅角緑内障に比較して劣るとする報告が多い7,9,15～19）．現在治療の第一選択となることが多いPG薬においても，従来から使用されてきたラタノプロストを筆頭にトラボプロスト，ラタノプロストより若干眼圧降下作用が強いとされるビマトプロストにおいてもCNTGSで有効とされた30％を超える眼圧下降率を単剤で達成できる症例は全体の10％程度であると報告されている20）．比較的長期の経過観察を行ったPG製剤単剤のNTGにおける眼圧下降効果の報告を表5に示す6～9）．本報告において，タフルプロストはすべての眼圧領域のNTGにおいて他のPG製剤と同等の眼圧下降率を長期に維持することが示された．今回のタフルプロストにおいての検討では投与開始12週目でほぼ全体の1/4症例において30％以上の眼圧下降を達成し，その割合は長期経過観察後も維持される傾向を認めた．12週と比較し48週目では眼圧下降達成率が20～30％の症例の割合が減少したため全体として20％以上の眼圧下降を達成した症例の数は減少傾向にあったものの，眼圧下降率が10％未満にとどまったnon-responderと考えられる症例は長期経過においても全体の20％未満であった．一般に既存のPG関連薬を含めすべての緑内障治療薬には一定の割合でnon-responderが存在することが知られている．過去の報告ではPG関連薬に対するnon-responderの割合はラタノプロストで20％程度とするものが多い22～24）．特に緑内障病型に占めるNTGの比率が高い日本人では欧米人に比しnon-responderの比率が高いといわれている24）．今回の検討では，タフルプロストは少なくとも既報の他のPG製剤と同等以下のnon-responder率を長期にわたって維持したことが示された．経過中に一時的な充血の出現や睫毛の伸長，眼瞼周囲の産表5プロスタグランジン製剤のNTGに対する眼圧下降効果薬剤ベースライン眼圧（mmHg）点眼期間眼圧下降率（％）本報告タフルプロスト（全体）16.748週間21.9タフルプロスト（眼圧高値群）18.248週間24.8タフルプロスト（眼圧低値群）14.148週間16.3既報ラタノプロスト6）15.03年14.0ラタノプロスト7）13.924カ月15.1トラボプロスト8）15.012カ月18.3トラボプロスト9）14.7912カ月18.3表4有害事象発生頻度12週目48週目SPK悪化15.9％（7/44）14.7％（5/34）充血26.1％（12/46）15.9％（7/44）睫毛伸長13.6％（6/44）16.7％（4/24）多毛32.6％（15/46）20.5％（9/44）（105）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111165毛の増加などの副作用を認めた患者が存在したが，これらはいずれも従来からPG関連薬に共通の副作用として知られているものである．また投与開始後みられることの多い結膜充血は長期間の経過観察後むしろ減少傾向にあることが示された．今回の結果からタフルプロストは安全性の面でも従来から存在するPG関連薬同様に安全に使用できる薬剤と考えられる．今回の結果では，タフルプロストは投与開始後48週の長期にわたってすべての眼圧領域のNTG患者において有意な眼圧下降を示した．本試験は眼圧の評価を主体としたものであり，本剤が真にNTG患者の治療に有効な薬剤であることを示すためには今後視野の維持効果など緑内障の進行阻止に有効であるかについての検討が必要であると思われるが，タフルプロストは今後NTG治療における第一選択薬となりうるものと思われる．文献1）MaoL,StewartW,ShieldsM：Correlationbetweenintraocularpressurecontrolandprogressiveglaucomatousdamageinprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol111：51-55,19912）HeijlA,LeskeM,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20023）TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.TheAGISInvestigators.AmJOphthalmol130：429-440,20004）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19985）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19986）石田俊郎，山田祐司，片山壽夫ほか：正常眼圧緑内障に対する単独点眼治療効果視野維持効果に対する長期単独投与の比較．眼科47：1107-1112,20057）TomitaG,AraieM,KitazawaYetal：Athree-yearprospective,randomizedandopencomparisonbetweenlatanoprostandtimololinJapanesenormal-tensionglaucomapatients.Eye18：984-989,20048）AngGS,KerseyJP,ShepstoneLetal：Theeffectoftravoprostondaytimeintraocularpressureinnormaltensionglaucoma：arandomisedcontrolledtrial.BrJOphthalmol92：1129-1133,20089）SuhMH,ParkKH,KimDM：Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53：1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