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トラベクトーム術後におけるリパスジル点眼の眼圧下降効果の検討

admin — Mon, 30 Aug 2021 15:24:51 +0000

《原著》あたらしい眼科38（8）：968.971，2021cトラベクトーム術後におけるリパスジル点眼の眼圧下降効果の検討油井千旦齋藤雄太安田健作三浦瑛子油井一敬恩田秀寿昭和大学医学部眼科学講座CInvestigationofIntraocularPressure-LoweringE.ectsofRipasudilOphthalmicSolutionAfterTrabectomeChiakiYui,YutaSaito,KensakuYasuda,EikoMiura,KazuhiroYuiandHidetoshiOndaCDepartmentofOphthalmology,ShowaUniversitySchoolofMedicineC目的：リパスジル点眼とトラベクトームは，線維柱帯の房水流出抵抗を減少させるという点で作用機序が類似しており，トラベクトーム前後で，リパスジル点眼が眼圧下降に与える影響を検討した．対象および方法：対象は広義の原発開放隅角緑内障でリパスジル点眼を使用している患者のうち，2017年C7月.2018年C6月に昭和大学病院附属東病院で，トラベクトームを施行されたC13例C15眼．術前（手術前日の入院時），術C1日後，術C1週間後，術C1カ月後に，リパスジル点眼直前の眼圧および点眼C2時間後の眼圧を測定し，眼圧下降効果を検討した．結果：15眼では術前，術後ともにリパスジル点眼前後での有意な眼圧下降は認めなかった．術前にリパスジル点眼前後で眼圧が下降したC10眼でも術後は有意な眼圧下降を認めなかった．結論：トラベクトーム手術で線維柱帯を切開したことにより，術後リパスジル点眼の効果が出にくくなった可能性が考えられる．CPurpose：RipasudilCophthalmicCsolutionCandCTrabectomeChaveCsimilarCmechanismsCofCactionCforCreducingCtheCresistanceoftrabecularmeshworktissuetoaqueoushumorout.ow.ThepurposeofthisstudywastoinvestigatetheCintraocularpressure（IOP）-loweringCe.ectsCofCripasudilCophthalmicCsolutionCafterCTrabectome.CSubjectsandMethods：ThisCprospectiveCstudyCinvolvedC15CeyesCofC13CprimaryCopen-angleCglaucomaCpatientsCwhoCunderwentCripasudiladministrationafterTrabectomeatourinstitutionbetweenJuly2017andJune2018.Inall15eyes,IOPwasCevaluatedCpreCandC1-day,C1-week,C1-monthCpostCadministrationCofCripasudilCafterCTrabectome.CResults：Nosigni.cantdecreaseinIOPwasobservedbetweenpreandpostadministrationofripasudil,bothbeforeandafterTrabectome.In10eyesinwhichIOPreductionwasobservedpreandpostadministrationofripasudilbeforeTra-bectome,CnoCsigni.cantCdi.erenceCofCIOPCreductionCwasCobservedCafterCTrabectome.CConclusion：NoCsigni.cantCdi.erenceofIOPreductionwasobservedbetweenpreandpostadministrationofripasudilafterTrabectome.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）38（8）：968.971,C2021〕Keywords：開放隅角緑内障，落屑緑内障，リパスジル，トラベクトーム，眼圧．primaryopenangleglaucoma,exfoliationglaucoma,ripasudil,Trabectome,intraocularpressure.Cはじめに近年，わが国で開発されたCRhoキナーゼ阻害薬であるリパスジル塩酸塩水和物点眼液（以下，リパスジル点眼）は，既存の緑内障点眼とは作用機序が異なり，眼内房水の主流出路における線維柱帯細胞の骨格と収縮性の変化1），線維柱帯間隙への作用2），細胞-細胞外マトリックス間関係の変化3），細胞外マトリックス産生抑制4）などの機序により，房水の流出抵抗を減少させ房水流出を促進すると考えられている5,6）．一方，minimallyCinvasiveCglaucomasurgery（MIGS）の一つであるトラベクトームは線維柱帯の一部を切開してSchlemm管後壁と集合管を露出させることで，房水流出抵抗を減少させて眼圧を下降させる手術である7）．リパスジル〔別刷請求先〕油井千旦：〒142-8555東京都品川区旗の台C1-5-8昭和大学医学部眼科学講座Reprintrequests：ChiakiYui,M.D.,DepartmentofOphthalmology,ShowaUniversitySchoolofMedicine,1-5-8Hatanodai,Shinagawa-ku,Tokyo142-8555,JAPANC968（120）点眼とトラベクトームはともに線維柱帯の房水流出抵抗を減少させるという点で作用機序が類似している．リパスジル点眼は日本でC2014年に承認された新しい薬剤であり，流出路再建術後のリパスジル点眼の眼圧下降効果について検討された報告はまだ少ない．そこで，今回筆者らは，トラベクトーム前後で，リパスジル点眼が眼圧下降に与える影響および，リパスジル点眼で眼圧下降する患者にトラベクトームを施行し線維柱帯を切開しても，術後リパスジル点眼で眼圧が下降するのかを検討した．CI対象および方法対象は広義の原発開放隅角緑内障（primaryCopenCangleglaucoma：POAG）でリパスジル点眼を使用している患者のうち，2017年C8月.2018年C6月に昭和大学病院附属東病院にてトラベクトームを施行した患者とした．選択基準は広義POAG患者のうち，緑内障点眼で十分な眼圧下降が得られない，眼圧がC15CmmHg以上，隅角検査で線維柱帯が同定できる，白内障手術以外の眼手術既往がないこと，同意取得時の年齢がC20歳以上であること，本研究への参加について本人から文書により同意が得られた患者とした．トラベクトームは耳側角膜を切開し隅角を確認後，トラベクトームのハンドピースを挿入し，鼻側の線維柱帯をC120°切開し，Schlemm管が開放できたことを逆流性出血で確認した．白内障同時手術の場合はトラベクトーム術後に切開創を拡大し白内障手術を施行した．術後点眼は抗菌薬点眼，ステロイド点眼，2％ピロカルピン点眼をC1カ月間継続した．手術前日は朝からリパスジル点眼を中止し，入院後にリパスジル点眼前後の眼圧を測定した．術後はリパスジル点眼を中止し，その他の緑内障点眼は，術後に十分な眼圧下降が得られない場合に必要に応じて再開した．表1リパスジル点眼前後の比較リパスジル点眼前リパスジル点眼後眼圧（mmHg）C眼圧（mmHg）Cp値n＝15n＝15術前C22.1±6.0C21.8±7.0Cp＝0.82術1日後C21.5±9.8C20.2±6.8Cp＝0.40術C1週間後C16.6±5.6C16.8±5.5Cp＝0.69術C1カ月後C18.7±7.6C19.7±9.0Cp＝0.08術前（手術前日の入院時），術C1日後，術C1週間後，術C1カ月後にリパスジル点眼直前の眼圧（点眼前眼圧）および点眼C2時間後の眼圧（点眼後眼圧）を測定した．眼圧測定はGoldmann圧平眼圧計を用いた．緑内障薬剤スコアは単剤点眼C1点，配合剤点眼C2点，炭酸脱水酵素阻害薬内服C1点とした．結果は平均C±標準偏差で示し，眼圧値は対応のあるCt検定，緑内障薬剤スコアはCMann-WhitneyのCU検定を用いて統計解析を行い，p＜0.05を有意差ありとした．本研究は，昭和大学倫理委員会の承認を得ている．CII結果対象症例はC13例C15眼で，年齢はC67.1C±13.4歳．病型はPOAGがC7眼，落屑緑内障がC8眼で，術前点眼スコアはC5.1C±1.2であった．リパスジル点眼前後（点眼前後）の比較を表1に示す．術前と術C1日後では点眼前後で眼圧は下降したが有意な下降は認めなかった．また，術C1週間後と術C1カ月後では点眼前後で眼圧は下降しなかった．術前の点眼前眼圧と術後の点眼前眼圧の比較（トラベクトーム効果）を表2に示す．術C1週間後で有意に眼圧が下降した．対象C15眼のうち，術前にリパスジル点眼で眼圧が2CmmHg以上下降したC10眼を下降群，眼圧がC2CmmHg以上下降しなかったC5眼を非下降群とした．下降群，非下降群のリパスジル点眼前後の比較とトラベクトーム効果をそれぞれ表3,4に示す．下降群では術前の点眼前後で有意な眼圧下降を認めたが，術後は有意な眼圧下降を認めなかった．非下降群では術前と同様，術後C1カ月後までのどの時点においてもリパスジル点眼による有意な眼圧下降は認めなかった．トラベクトーム効果では下降群では術C1週間後で有意な眼圧下降を認めた．非下降群では術後に有意な眼圧下降は認めなか表2手術前後の点眼前眼圧の比較（トラベクトーム効果）眼圧（mmHg）Cn＝15p値術前C22.1±6.0術1日後C21.5±9.8Cp＝0.8術C1週間後C16.6±5.6p＜C0.05術C1カ月後C18.7±7.6Cp＝0.1C表3下降群のリパスジル点眼前後の比較とトラベクトーム効果点眼前眼圧（mmHg）点眼後眼圧（mmHg）手術前後の点眼前Cn＝10Cn＝10点眼前後の比較眼圧の比較手術前日C25.0±3.8C22.3±4.0p＜C0.05術1日後C22.8±8.8C22.2±6.4Cp＝0.73Cp＝0.37術C1週間後C19.0±5.0C18.8±4.6Cp＝0.76p＜C0.05術C1カ月後C20.7±7.3C21.8±8.8Cp＝0.16Cp＝0.01表4非下降群のリパスジル点眼前後の比較とトラベクトーム効果点眼前眼圧（mmHg）点眼後眼圧（mmHg）手術前後の点眼前Cn＝5n＝5点眼前後の比較眼圧の比較手術前日C16.5±5.7C21.0±11.6Cp＝0.17術1日後C18.9±12.3C16.3±6.6Cp＝0.43Cp＝0.71術C1週間後C11.9±3.7C13.0±5.6Cp＝0.40Cp＝0.20術C1カ月後C14.8±7.3C15.6±8.9Cp＝0.37Cp＝0.66Cった．1カ月後の緑内障薬剤スコアはC3.1C±1.1（p＜0.05）で，トラベクトーム前後で有意に減少した．CIII考按本研究ではトラベクトーム前後で，リパスジル点眼による眼圧下降にどのような影響があるかを検討した．リパスジル点眼の眼圧下降効果のピークは点眼後C2時間との報告8）があるため，本研究でも点眼C2時間後に点眼後眼圧を測定した．リパスジル点眼前後の眼圧を検討すると，15眼の平均では術前の点眼前後で有意差を認めなかった．15眼のなかにはリパスジル点眼に反応しにくい対象患者も含まれていたと考えられ，下降群と非下降群に分けて検討を行った．リパスジル点眼単剤での眼圧下降幅はC2.7.4.0mmHg9），3.5CmmHg10），ピーク時C6.4.7.3CmmHg8）とさまざまな報告があり，下降群では術前の点眼前後で，平均してC2.6CmmHgの眼圧下降を認めたが，術後は有意な眼圧下降を認めなかった．トラベクトーム手術で線維柱帯を切開したことにより，術後リパスジル点眼の効果が出にくくなった可能性が考えられる．しかし，今回は術C1日後，術C1週間後，術C1カ月後の眼圧測定時のみリパスジル点眼を行ったため，術後継続的に，またさらに長い期間リパスジル点眼を使用すれば手術で切除していない範囲の線維柱帯細胞や細胞外マトリックスへより作用し，眼圧下降した可能性が考えられる．また，術後点眼として使用していたピロカルピンはリパスジル点眼と拮抗して眼圧下降効果を減弱させると報告11）があり，今回の研究においてもピロカルピンとの併用で眼圧下降が得られなかった可能性もあると推察される．トラベクトーム手術と同様に線維柱帯を切開する緑内障手術に眼外からのアプローチによるトラベクロトミーがあるが，術前のリパスジル点眼での眼圧下降効果と手術成功率を調べた研究では，リパスジル点眼の有効群と非有効群で有意差はなかったとの報告12）がある．本研究では眼圧下降群で術C1週間後にトラベクトーム手術による有意な眼圧下降を認めたが，術前のリパスジル点眼による眼圧下降とトラベクトーム手術による眼圧下降に必ずしも一貫性はなく，術前のリパスジル点眼の点眼効果で，トラベクトームの手術効果を予測することは困難であった．今後は症例数を増やし，観察期間を延長して，トラベクトーム手術の生存率や術後もリパスジル点眼を継続した場合の眼圧下降効果，ピロカルピン中止後のリパスジル点眼の眼圧下降効果の検討が必要だと考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HonjoCM,CTaniharaCH,CInataniCMCetal：E.ectsCofCRho-associatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureCandCout.owCfacility.CInvestCOphthalmolCVisCSciC42：137-144,C20012）RaoPV,DengPF,KumarJetal：Modulationofaqueoushumorout.owfacilitybytheRhokinase-speci.cinhibitorY-27632.CInvestOphthalmolVisSciC42：1029-1037,C20013）KogaCT,CKogaCT,CAwaiCMCetal：Rho-associatedCproteinCkinaseCinhibitorCY-27632,CinducesCalterationsCinCadhesion,CcontractionCandCmotilityCinCculturedChumanCtrabecularCmeshworkcells.ExpEyeResC82：362-370,C20064）FujimotoCT,CInoueCT,CKamedaCTCetal：InvolvementCofCRhoA/Rho-associatedkinasesignaltransductionpathwayindexamethasone-inducedalterationsinaqueousout.ow.InvestOphthalmolVisSciC53：7097-7108,C20125）InoeuT,TaniharaH：Rho-associatedkinaseinhibitors：anovelCglaucomaCtherapy.CProgCRetinCEyeCResC37：1-12,C20136）IsobeCT,CMizunoCK,CKanekoCYCetal：E.ectsCofCK-115,CaCRho-kinaseinhibitor,onaqueoushumordynamicsinrab-bits.CurrEyeResC39：813-822,C20147）MincklerD,MosaedS,DustinLetal：Tabectome（Trab-eculectomy-internalapproach）：additionalexperienceandextendedfollow-up.TransAmOphthalmolSocC106：149-159,C20088）TaniharaCH,CInoueCT,CYamamotoCTCetal：Intra-ocularCpressure-loweringCe.ectsCofCaCRhoCkinaseCinhibitor,Cripa-sudil（K-115）C,over24hoursinprimaryopen-angleglau-comaandocularhypertension：arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmolC93：e254-e260,C20159）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase1clinicaltrialsCofCaCselectiveCRhoCkinaseCinhibitor,CK-115.CJAMACOphthalmolC131：1288-1295,C201310）TaniharaCH,CInoueCT,CYamamotoCTCetal：PhaseC2Cran-domizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,k-115,inprimaryCopen-angleCglaucomaCandCocularChypertension.CAmJOphthalmolC156：731-736,C201311）Yamagishi-KimuraCR,CHonjoCM,CKomizoCTCetal：Interac-tionCbetweenCpilocarpineCandCripasudilConCintraocularCpressure,CpupilCdiameter,CandCtheCaqueous-out.owCpath-way.InvestOphthalmolVisSciC59：1844-1854,C201812）GodaCE,CHirookaCK,CMoriCKCetal：IntraocularCpressure-loweringe.ectsofRipasudil：apotentialoutcomemarkerforTrabeculotomy.BMCOphthalmolC19：243,C2019＊＊＊

リパスジル点眼液の患者背景別眼圧下降効果

admin — Thu, 30 Aug 2018 15:23:17 +0000

《第28回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科35（8）：1114.1116，2018cリパスジル点眼液の患者背景別眼圧下降効果鈴木加奈子＊1白戸勝＊2北村裕太＊2山本修一＊2＊1千葉ろうさい病院眼科＊2千葉大学大学院医学研究院眼科学CE.cacyofRipasudilonVariousPatientBackgroundsKanakoSuzuki1）,SuguruShirato2）,YutaKitamura2）andShuichiYamamoto2）1）DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,ChibaUniversity目的：リパスジル点眼液の眼圧下降効果を患者背景別に検討する．対象および方法：リパスジル点眼が追加処方された症例のうちC6カ月以上経過観察できたC54例C78眼を対象とし，男女別，年齢別，点眼投薬数別，投与前眼圧別，病型別に投与後C6カ月の眼圧下降率を検討した．また，有意に眼圧下降を示した背景について投与後1，3，6カ月の眼圧の推移を検討した．結果：全症例の投与後C6カ月の平均眼圧下降率はC14.9％で有意な眼圧下降を認めた（p＜0.001）．病型別では広義原発開放隅角緑内障C13.2％に対しステロイド緑内障C41.3％，投与前眼圧別ではC15CmmHg未満C4.0％に対してC21CmmHg以上C26.6％で，有意差を認めた（p＜0.05）．年齢別，男女別，投薬数別では有意差がみられなかった．結論：リパスジル点眼液は投与前眼圧値が高い症例，ステロイド緑内障でとくに高い眼圧下降率を示した．CPurpose：Weretrospectivelyexaminedthee.cacyofripasudilonvariouspatientbackgrounds.Methods：78eyesCofC54CpatientsCwhoCwereCprescribedCripasudilCandCobservedCforCmoreCthanC6CmonthsCwereCeligibleCforCthisstudy.CAtC1,C3CandC6CmonthsCafterCprescriptionCofCripasudil,CweCexaminedCintraocularCpressure（IOP）changeCwithregardtovariousbackgrounds：sex,age,numberofeyedropsprescribed,baselineIOPandappearanceofdisease.Results：IOPCsigni.cantlyCreducedCtoC14.9％ClowerCthanCbaselineCatC6CmonthsCafterCprescription（p＜0.001）.CThehighbaselineIOPgrouphadahighrateofIOPreductioncomparedtothelowbaselinegroups（p＜0.05）.Theste-roid-inducedCglaucomaCgroupChadCaChighCrateCofCIOPCreductionCcomparedCtoCtheCprimaryCopen-angleCglaucomagroup（p＜0.01）.Conclusion：Additionofripasudile.ectivelyreducesIOP,especiallyinhighbaselineIOPandste-roid-inducedglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）35（8）：1114.1116,C2018〕Keywords：リパスジル，緑内障，患者背景，ステロイド緑内障．Ripasudil,glaucoma,backgroundsofpatients,steroid-inducedglaucoma.Cはじめにリパスジル点眼液は，線維柱帯-Schlemm管を介する主経路からの房水排出を促進する作用を有する1）．その作用機序は，Schlemm管内皮細胞の巨大空胞の増加2），線維柱帯細胞の骨格・収縮変化1），線維柱帯における細胞外マトリクス産生抑制3），細胞間接着の変化2）が関与している．治験では単剤投与，プロスタグランジン関連点眼薬，b遮断点眼薬，プロスタグランジン/チモロール点眼への追加投与が行われ，良好な眼圧下降効果が得られている4,5）．リパスジル点眼薬は，既存の眼圧下降点眼薬とは異なる機序で奏効するため，その効果の特性も異なる可能性が考えられる．臨床的にリパスジル点眼薬が追加投与され，良好な眼圧下降効果を得られることが報告されているが5），筆者らは患者背景別に検討することで効果の特性を明らかにすることを考えた．今回，リパスジル点眼液を追加処方された症例の眼圧下降効果を患者背景別，病型別に後ろ向きに検討した．CI対象および方法2015年4月1日.2016年5月20日に千葉大学医学部附属病院に通院中でリパスジル点眼液を追加処方され，6カ月以上経過を追えたC54例C78眼を対象とした．配合剤点眼薬はC2剤，アセタゾラミド内服は錠数にかかわ〔別刷請求先〕鈴木加奈子：〒260-8677千葉県千葉市中央区亥鼻C1-8-1千葉大学医学部附属病院眼科Reprintrequests：KanakoSuzuki,DepartmentofOphthalmology,ChibaUniversity,1-8-1Inohana,Chuou-ku,Chiba-shi,Chiba260-8677,JAPAN1114（108）0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（108）C11140910-1810/18/\100/頁/JCOPY性別年齢別投与前値別投薬数別男女＜6565≦＜1515～2121≦4剤目5剤目7剤目（55）（23）（28）（50）（12）（51）（15）（16）（60）（2）投与前眼圧（mmHg18.019.018.318.312.817.724.418.018.417.5）ｎ0－5－10－15（％）－20－25－30※－35※p＜0.05（Mann-Whitney’sUtest）図1眼圧下降率（患者背景別）らずC2剤として解析した．それぞれの患者について，リパスジル点眼液投与前眼圧と投与後1，3，6カ月後の眼圧を後ろ向きに調査し，患者背景別，病型別に投与前と投与後C6カ月の眼圧下降率を比較した．また，眼圧下降率に有意差を認める背景，病型について投与前から投与後C6カ月までの眼圧推移を検討した．眼圧下降率の比較にはCMann-Whitney’sUtestを用い，眼圧推移の投与前と投与後の比較はCpairedCt-testを用い，いずれもp＜0.05を有意水準とした．CII結果対象は男性C38例C55眼，女性C16例C23眼，年齢はC66.0C±13.0歳（平均値C±標準偏差）だった．リパスジル点眼液はC4剤目として投与されたものがC16眼（20.5％），5剤目がC60眼（76.9％），7剤目がC2眼（2.6％）だった．病型は広義原発開放隅角緑内障（primaryCopen-angleCglaucoma：POAG）56眼，閉塞隅角緑内障C1眼，落屑緑内障C6眼，ステロイド緑内障C5眼，ぶどう膜炎C5眼，血管新生緑内障C2眼，サイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）網膜炎に伴う眼圧上昇C1眼，外傷性緑内障C1眼であった．全症例の眼圧経過は投与前，投与後C1カ月，3カ月，6カ月でそれぞれC18.3C±4.1，15.5C±3.6，15.5C±3.5，15.2C±4.1mmHgで，いずれの時点でも有意な眼圧下降を認めた（p＜0.001）．また，全症例の投与後C6カ月での眼圧下降率はC14.9C±22.3％であった．患者背景別では，性別，年齢別，投薬数別で眼圧下降率に有意差を認めなかったが，投与前眼圧別ではC15CmmHg未満4.0％C±26.3％，15CmmHg以上C21CmmHg未満C14.1C±20.3％，21CmmHg以上C26.6C±21.7％であり，投与前眼圧の高い群で有意に眼圧下降率が高かった（p＜0.05）（図1）．投与前眼圧別の眼圧推移は，15CmmHg以上C21CmmHg未満，21CmmHg広義落屑ぶどうPOAG緑内障膜炎ｎ（56）（6）（5）投与前眼圧（mmHg）17.718.018.40－10－20（％）－30－40－50－60※※ステロイド50％以上の緑内障周辺虹彩前癒着（5）（3）20.022.0※※p＜0.01（Mann-Whitney’sUtest）図2眼圧下降率（病型別）以上の両群で投与前眼圧と比較して投与後いずれの時点でも有意な眼圧下降を示したのに対し（p＜0.01），15CmmHg未満の群は投与後すべての時点で有意な眼圧下降を示さなかった．病型別の投与後C6カ月での眼圧下降率は広義CPOAG13.2C±17.1％，落屑緑内障C13.1C±28.7％，ぶどう膜炎C21.1C±49.8％，ステロイド緑内障C41.3C±23.2％，50％以上の周辺虹彩前癒着を認める症例C9.1C±4.5％だった．広義CPOAGを基準に考えると，ステロイド緑内障は有意に高かった（p＜0.01）（図2）．広義CPOAGの眼圧推移は投与前眼圧と比べ，投与後いずれの時点でも有意な眼圧下降を示した（p＜0.01）のに対し，ステロイド緑内障は術後C1カ月，6カ月で有意であったものの（p＜0.05），術後C3カ月で有意差はみられなかった．しかし，ステロイド緑内障は広義CPOAGに比べ，術後C6カ月の時点で大きな眼圧下降幅を示した．C（109）あたらしい眼科Vol.35，No.8，2018C1115III考按今回リパスジル点眼の眼圧下降効果を患者背景別，病型別に調査してみたところ，投与前眼圧値別において眼圧が高い群で他の群より眼圧下降率がよいこと，病型別ではステロイド緑内障で広義CPOAGより眼圧下降率が高いことが示された．緑内障治療薬ではベースライン眼圧が高いほど，眼圧下降効果が強調される傾向にあるが，リパスジルに関しても承認前臨床試験においてベースライン眼圧が優位な背景因子であることは証明されており6），今回も同様の結果となった．ステロイド緑内障については，今回の調査ではC5例とも点眼ではなくステロイド内服による眼圧上昇を認めた患者であった．標本数がC5例と少なかったため投与後C3カ月の眼圧下降に有意差を認めなかったものの，投与後C6カ月で眼圧下降幅は広義CPOAGより大きくなった．ステロイド投与によって線維柱帯における細胞外マトリクス産生が活発になると報告されており7），ステロイド緑内障の眼圧上昇の原因と考えられる．リパスジルは線維柱帯において細胞外マトリクスの産生を抑制する作用を有しているため3），この病型においてとくに高い眼圧下降を発揮したと考えられる．病型別ではぶどう膜炎の症例も有意差は認めないものの高い眼圧下降率を示した．今回はすべての症例でステロイド点眼をしており，前眼部炎症は軽快していたため，ステロイドによる眼圧上昇であった可能性は否定できない．リパスジルにはぶどう膜炎に対して消炎効果を認めるとの報告や8），ROCK阻害薬は実験的に白血球接着や炎症細胞浸潤を抑制することで抗炎症作用をもつことが示されており9），本症例は明らかな炎症は認めなかったが，リパスジルが消炎による眼圧下降にも寄与していたと考えられる．また，広範囲周辺虹彩前癒着のある患者についてもC3例のみであるが検討した．線維柱帯に直接作用する範囲が狭いため予想どおり低い眼圧下降率となったが，有意差は認めなかった．リパスジル点眼液は投与前眼圧が高い症例，ステロイドによる眼圧上昇を認める症例に対して高い眼圧下降率を示した．今回の調査ではとくに病型別で十分な標本数を得られず，6カ月と短期の経過観察期間であったため，今後も調査を継続することが必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HonjoCM,CTaniharaCH,CInataniCMCetCal：E.ectsCofCRho-associatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureCandCout.owCfacility.CInvestCOphthalmolCVisCSciC42：137-144,C20012）KamedaT,InoueT,InatamiMetal：Thee.ectofRho-associatedCproteinCkinaseCinhibitorConCmonkeyCSchlemm’sCcanalCendothelialCcells.CInvestCOphthalmolCVisCSciC53：C3098-3103,C20123）FujimotoCT,CInoueCT,CKamedaCTCetCal：InvolvementCofCRhoA/Rho-associatedkinasesignaltransductionpathwayinCdexamethasone-inducedCalterationsCinCaqueousCoutC.ow.InvestOphthalmolVisSciC53：7097-7108,C20124）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase1clinicaltrialsCofCaCselectiveCRhoCkinaseCinhibitor,CK-115.CJAMACOphthalmolC131：1288-1295,C20135）InoueK,SetogawaA,IshidaKetal：IntraocularpressurereductionCwithCandCprescriptionCpatternsCofCripasudil,CaCRhoCkinaseCinhibitor.CAtarashiiCGankaC33：1774-1778,C20166）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：One-yearcliniC-calCevaluationCofC0.4％Cripasudil（K-115）inCpatientsCwithCopen-angleCglaucomaCandCocularChypertension.CActaCOph-thalmolC94：e26-e34,C20167）RohenCJW,CLinnerCE,CWittmerCRCetCal：ElectronCmicro-scopicCstudiesConCtheCtrabecularCmeshworkCinCtwoCcasesCofcorticosteroidglaucoma.ExpEyeResC17：19-31,C19738）YasudaCM,CTakayamaCK,CKandaCTCetCal：ComparisonCofCintraocularpressure-lowinge.ectsofripasudilhydrochlo-rideChydrateCforCin.ammatoryCandCcorticosteroid-inducedCocularhypertension.PLoSOneC12：e0185305,C20179）UchidaCT,CHonjoCM,CYamagishiCRCetCal：TheCanti-in.am-matoryCe.ectCofCripasudil（K-115）,CaCRhoCkinase（ROCK）Cinhibitor,onendotoxin-induceduveitisinrats.InvestOph-thalmolVisSciC58：5584-5593,C2017＊＊＊（110）C

リパスジル点眼追加治療12カ月の成績

admin — Mon, 30 Jul 2018 15:25:47 +0000

《第28回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科35（7）：967.970，2018cリパスジル点眼追加治療12カ月の成績上原千晶新垣淑邦力石洋平與那原理子酒井寛琉球大学大学院医学研究科・医科学専攻眼科学講座CTwelve-monthResultofAdd-onTherapywithRipasudilOphthalmicSolutionChiakiUehara,YoshikuniArakaki,YouheiChikaraishi,MichikoYonaharaandHiroshiSakaiCDepartmentofOphthalmology,UniversityoftheRyukyus緑内障点眼加療中の患者で，リパスジル点眼追加治療を行ったC76例C105眼を後ろ向きに調査した．3カ月以上継続使用し経過を追えたC52例C79眼（原発開放隅角緑内障C40眼，原発閉塞隅角緑内障C19眼，続発緑内障C20眼，平均点眼スコアはC3.7）の平均眼圧は追加前C17.7CmmHgからC12カ月後ではC15.0CmmHgに下降（下降率C10.6％）した．点眼スコアC3以下とC4以上では，それぞれC19.2CmmHgからC15.2CmmHg，17.7CmmHgからC15.0CmmHgへと，12カ月時点まで両群とも有意に眼圧下降した．リパスジル投与前眼圧C15CmmHg以上とC15CmmHg未満の比較ではC15CmmHg以上群では全時点で眼圧は下降（12カ月後下降率C14.5％）したが，15CmmHg未満群では全時点で有意な眼圧下降はなかった．3カ月以降継続群C79眼での点眼中止は眼圧下降不十分C14眼と副作用による中止C9眼の計C23眼（30.4％）であった．CInCaCretrospectiveCreviewCofC105CeyesCofC76CpatientsCwithCglaucomaCinsu.cientlyCcontrolledCunderCmultipleCmedicaltherapy,79eyesof52patientsweretreatedformorethan3monthswithtopicalRipasudiladd-onthera-py.CInCtheC79Ceyes,CintraocularCpressure（IOP）wasCreducedC10.6％Coverall.CIOPCwasCsigni.cantlyCreducedCinCbothgroupsoflow（3orless）andhighscore（4ormore）ofanti-glaucomamedications.AmongeyeswithIOP15CmmHgorChigher,CIOPCreductionCwasCsigni.cantCatCallCtimeCpoints,CbutCthisCwasCnotCtheCcaseCinCeyesCwithCIOPClessCthan15CmmHg.23eyes（30.4％）discontinuedtheRipasudiladd-ontherapybecauseofinsu.cientIOPcontrolorocularsidee.ects.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（7）：967.970,C2018〕Keywords：緑内障，点眼，ROCK阻害薬，リパスジル，多剤併用．glaucoma,eyedrop,ROCKinhibitor,Ripa-sudil,multiplemedicaltherapy.CはじめにRhoキナーゼ阻害薬であるリパスジルは，線維柱帯細胞，Schlemm管内皮細胞の細胞骨格を修飾することにより，房水の主流出経路を促進し眼圧を下降させる1）．既存の緑内障点眼薬と作用機序が異なるため，これまで眼圧下降が不十分であった症例に対しても効果が期待されているが，新しい薬剤であり，長期の効果と安全性の報告は少ない．今回，筆者らは既存の緑内障点眼薬で治療中であり眼圧下降が不十分でリパスジル点眼薬を追加投与した症例について，1年間の眼圧下降効果と安全性について後ろ向きに検討した．CI対象および方法当科にて緑内障治療中の患者のうち，眼圧下降が不十分と考えられ，2014年C12月.2016年C2月にリパスジル点眼薬1日C2回点眼を追加した症例はC106例C147眼である．3カ月以内の内眼手術既往のあるC9例C9眼，処方後C3カ月未満で転院，未来院となったC22例C33眼を除外したC76例C105眼を安全性解析対象とした．76例C105眼のうち，手術を前提として追加点眼しC2カ月以内に手術施行したのがC14例C14眼（レーザー線維柱帯形成術C2例C2眼，水晶体再建術C3例C3眼，濾過手術C9例C9眼），眼圧上昇による中止がC1眼，追加時または追加C2カ月以内に併用薬剤を変更したのがC10例C11眼であった．処方中止，または併用薬剤の変更となった上記の25例C26眼を除いたC55例C79眼を有効性解析対象とした（図1）．追加前，追加後C1カ月，2カ月，3カ月，6カ月，12カ月の診察日時の眼圧を集計した．各時点で来院がなかったも〔別刷請求先〕上原千晶：〒903-0215沖縄県中頭郡西原町字上原C207琉球大学大学院医学部眼科学講座Reprintrequests：ChiakiUehara,M.D.,DepartmentofOphthalmology,UniversityoftheRyukyus,207Uehara,Nishihara-cho,Nakagami-gun,Okinawa903-0215,JAPAN0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（117）C967のはその月のみの欠損値とし，3カ月以降で点眼中止となった例はそれ以降の解析から除外した．全例で診察日朝の点眼は施行するよう指示されていた．統計には，リパスジル点眼薬の追加前と追加後それぞれの測定時期での眼圧は，対応のあるCt検定を，点眼スコア別，追加前眼圧別の眼圧下降値，下降率はCWilcoxonの符号付順位検定を用いた．CII結果眼圧解析対象のC55例C79眼は原発開放隅角緑内障（prima-ryopenangleglaucoma：POAG）40眼，原発閉塞隅角緑内障C19眼，続発緑内障C20眼（落屑緑内障C6眼，ステロイド緑内障C5眼，ぶどう膜炎続発緑内障C3眼，血管新生緑内障C6眼）で，年齢C66.8C±14.0（30.86）歳，男性28例42眼，女性C24例C37眼，追加投与開始前眼圧C17.7C±4.7（12.38）mmHg，1点眼薬をC1点，アセタゾラミド内服をC2点としたときの点眼スコアC3.7C±1.0（1.5）点（1点：4眼，2点：4眼，3点：18眼，4点：44眼，5点：8眼，6点：1眼），Humphrey静的視野計CSITAスタンダードC24-2または30-2によるCMD値はC.14.0±7.1CdBであった．リパスジル点眼薬を追加後，眼圧はすべての期間で有意に下降した（図2）．平均眼圧は追加前C17.7CmmHgからC12カ月後ではC15.0CmmHgに下降（C.2.1CmmHg，下降率C10.6％）した．点眼スコアがC3以下とC4以上の群の追加前と追加C12カ月後の平均眼圧は，それぞれC19.2mmHgからC15.2mmHg，17.7CmmHgからC15.0CmmHgへと，両群ともに有意に下降し10リパスジル（＊p＜0.05，対応のあるt検定）投与前1M2M3M6M12M（n＝79）（n＝77）（n＝58）（n＝77）（n＝77）（n＝52）下降値（mmHg）C2.0±4.0C1.4±3.0C1.6±4.3C2.3±3.7C2.1±3.9下降率（％）C9.1±16.1C7.2±17.1C6.3±17.8C11.1±16.5C10.6±21.0図2眼圧の推移（全体）C968あたらしい眼科Vol.35，No.7，2018（118）眼圧（mmHg）2422201816141210リパスジル1M2M3M6M12M追加前（＊p＜0.05：Wilcoxonの符号付順位検定）スコア3以下（n＝26）（n＝25）（n＝14）（n＝24）（n＝26）（n＝15）スコア4以上（n＝53）（n＝52）（n＝44）（n＝53）（n＝51）（n＝37）下降率（％）スコアC3以下C10.1±16.9C10.6±11.7C12.1±18.3C13.9±18.4C14.2±16.8スコアC4以上C8.6±16.1C6.1±18.6C3.7±17.2C9.7±15.6C9.2±22.7図3点眼スコア別眼圧の推移24眼圧（mmHg）22201816141210リパスジル追加前（＊p＜0.05：Wilcoxonの符号付順位検定）15mmHg以上（n＝59）（n＝58）（n＝41）（n＝58）（n＝57）（n＝35）15mmHg未満（n＝20）（n＝19）（n＝17）（n＝19）（n＝20）（n＝17）下降率（％）15CmmHg以上C11.6±15.7C8.0±18.2C8.9±18.2C12.4±15.7C14.5±20.815CmmHg未満C1.5±15.9C5.1±14.9C.1.8±14.3C7.4±18.8C2.3±20.0C図4リパスジル追加前眼圧別眼圧の推移はC9眼で，そのうちC4眼は眼瞼炎によるものであり，すべて投与後C6カ月以降に出現していた．掻痒感はC2眼がC3カ月に，3眼がC6カ月以降に出現していた．投与開始C3カ月後以降継続群C79眼のうちC12カ月までの点眼中止例はC23眼（30.4％；95％CCI,C20.2.40.5％）であり，内訳は眼圧下降不十分14眼（17.7％；95％CCI,C9.3.26.1％），前述した副作用による中止例C9眼であった．12カ月時点での未来院のC4眼は分母から除外した．眼圧下降不十分C14眼の内訳は点眼変更C4眼，併用薬変更C6眼，緑内障手術追加C2眼，レーザー治療追加C2眼であった．CIII考察Taniharaら2）はCPOAG，落屑緑内障，高眼圧症を対象としたリパスジル点眼追加治療C1年の前向き研究においては，プロスタグランジン製剤（PG）＋b遮断薬に追加したときにおけるC12カ月後の眼圧下降値はC1.7CmmHg（下降率C9.9％）であったと報告した．また，多剤併用例におけるC3カ月の下降効果は，塚原ら3）の報告では下降率C9.3％，Inazaki4）らは下降値C2.8mmHg（下降率C15.5％），またCSatoら5）の報告の6カ月では下降値C3.1CmmHg（下降率約C15％）であった．今回の結果は平均点眼スコア3.7，12カ月の眼圧下降値C2.1mmHg（下降率C10.6％）と過去の報告とほぼ同様であった．（119）あたらしい眼科Vol.35，No.7，2018C969追加前眼圧がC15mmHg以上の群では，眼圧下降値は14CmmHg以下の群と比べて有意に大きかったと中谷ら6）の報告がある．今回は眼圧下降が不十分で投薬を中止された例を除いた検討であったが，追加前眼圧C15CmmHg以上の群ではC12カ月において有意な眼圧下降を認めたが，15CmmHg未満の群では有意な眼圧下降はなかった．一方，術前点眼数にかかわらず眼圧下降が観察されたが，これはリパスジルが房水の主流出経路に作用し，既処方薬とは異なる作用機序であるためと考えられた．リパスジルの副作用は，処方後C2.3カ月以上経過して発症する眼瞼炎7），アレルギー性結膜炎や眼瞼炎（中止例は14.4％）2）の報告がある．今回の検討でも同様の結果であった．病型ごとの検討は症例数が少なく行っておらず，眼圧測定時間にも幅があることは後ろ向き研究であるための限界である．今回の検討は多剤併用の多い緑内障専門外来での検討であったため，眼圧下降不十分や副作用などで約C3割の症例で処方を中止した．より少ない点眼数で検討した臨床研究と後ろ向きの症例検討との相違であると考えられた．したがって，今回の結果を軽症例のより多い一般臨床現場に当てはめることはできない．より少ない併用数の症例を対象とした検討が必要である．病型別の検討ができなかったことも課題であり，今後症例数を増やして検討する必要がある．CIV結論リパスジル点眼薬は多剤併用例に対しても併用薬の数にかかわらず眼圧下降効果があり，追加前眼圧C15CmmHg以上の症例において有効であった．長期使用では眼瞼炎などの副作用に注意が必要である．利益相反：酒井寛（カテゴリーCP：トーメーコーポレーション）文献1）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：E.ectofrho-asso-ciatedCproteinCkinaseCinhibitorCY-27632ConCintraocularCpressureCandCout.owCfacility.CInvestCOphthalmolCVisCSciC42：137-144,C20012）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：One-yearclini-calCevaluationCofC0.4％Cripasudil（K-115）inCpatientCwithCopen-angleCglaucomaCandCocularChypertension.CActaCOph-thalmolC94：e26-e34,C20163）塚原瞬，榎本暢子，石田恭子ほか：リパスジル点眼薬による眼圧下降効果の検討．臨眼71：611-616,C20174）InazakiCH,CKobayashiCS,CAnzaiCYCetCal：E.cacyCofCtheCadditionalCuseCofCripasudil,CaCrho-kinaseCinhibitor,CinCpatientsCwithCglaucomaCinadequatelyCcontrolledCunderCmaximummedicaltherapy.JGlaucomaC26：96-100,C20175）SatoCS,CHirookaCK,CNaritaCECetCal：AdditiveCintraocularCloweringCe.ectsCofCtheCrhoCkinaseCinhibitor,CripasudilCinCglaucomaCpatientsCnotCableCtoCobtainCadequateCcontrolCafterothermaximaltoleratedmedicaltherapy.AdvTher33：1628-1634,C20166）中谷雄介，杉山和久：プロスタグランジン薬，Cbブロッカー，炭酸脱水酵素阻害薬，ブリモニジンのC4剤併用でコントロール不十分な緑内障症例に対するリパスジル点眼薬の追加処方．あたらしい眼科C33：1063-1065,C20167）富重明子，齋藤雄太，高橋春男：開放隅角緑内障に対するリパスジル点眼薬の短期的な眼圧下降効果．臨眼C71：1105-1109,C2017＊＊＊970あたらしい眼科Vol.35，No.7，2018（120）

ブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬への変更

admin — Sun, 30 Jul 2017 15:23:00 +0000

《第27回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科34（7）：1031.1034，2017cブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬への変更井上賢治＊1塩川美菜子＊1比嘉利沙子＊1永井瑞希＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科E.cacyandSafetyofSwitchingfromBrimonidinetoRipasudilKenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,RisakoHiga1）,MizukiNagai1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬に変更した症例の眼圧下降効果と安全性を後ろ向きに検討する．対象および方法：ブリモニジン点眼薬を中止してwashout期間なしでリパスジル点眼薬に変更した原発開放隅角緑内障38例38眼を対象とした．変更理由から眼圧下降不十分群と副作用出現群に分けて，変更前と変更1.2，3.4カ月後の眼圧を調査し，比較した．また，変更後の副作用，中止例を調査した．結果：眼圧は眼圧下降不十分群（19例），副作用出現群（19例）ともに，変更後に有意に下降した（p＜0.05）．眼圧下降幅と眼圧下降率は眼圧下降不十分群1.1.1.4mmHgと6.1.7.7％，副作用出現群1.7.2.3mmHgと8.4.11.8％だった．変更後の副作用は4例（10.5％），中止例は3例（7.9％）で，鼻出血，咽頭痛，レーザー治療施行各1例だった．結論：ブリモニジン点眼薬投与で眼圧下降が不十分であった患者および副作用が出現した患者に対しては，リパスジル点眼薬への変更が眼圧下降効果と安全性の面から有用である．Purpose：Weretrospectivelyinvestigatedthesafetyande.cacyofswitchingfrombrimonidinetoripasudil.Methods：Thirty-eighteyeswithprimaryopen-angleglaucomathatdiscontinuedbrimonidineandimmediatelybeganusingripasudilwereincluded.Intraocularpressure（IOP）at1-2monthsand3-4monthsafterswitchingwascomparedwithbaselineIOP.Patientsweredividedintotwogroupsbasedonreasonsforswitching：insu.cientIOPreductionoradversereactions.Adversereactionsandpatientswhodroppedoutofthestudywerealsoexamined.Results：Atotalof19patientshadinsu.cientIOPreductionand19patientsexperiencedadversereactions.IOPwassigni.cantlylowerinallpatientsafterswitching（p＜0.05）.Fourpatients（10.5％）hadadversereactionsand3patients（7.9％）droppedoutofthestudybecauseofnasalbleeding,sorethroatorlasersurgery.Conclusion：Incaseswithinsu.cientIOPreductionoradversereactions,switchingfrombrimonidinetoripasudilmaybeuseful.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（7）：1031.1034,2017〕Keywords：ブリモニジン，リパスジル，眼圧，副作用，変更．brimonidine,ripasudil,intraocularpressure,ad-versereactions,switching.はじめに線維柱帯-Schlemm管を介する主経路からの房水流出促進作用を有する1）リパスジル点眼薬が使用可能となった．リパスジル点眼薬の治験では，単剤投与，プロスタグランジン関連点眼薬，b遮断点眼薬，プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与が行われ，良好な眼圧下降効果と安全性が示されている2.6）．また，臨床現場においても多剤併用症例でのリパスジル点眼薬の追加投与による良好な眼圧下降効果と安全性が報告されている7.10）．緑内障治療では点眼薬を使用しても眼圧下降が不十分な（目標眼圧に達しない）症例では他の点眼薬の追加，あるいは他の点眼薬への変更が推奨されている．また，点眼薬で副作用が出現した症例では，その点眼薬を中止し，他の点眼薬へ変更する．筆者らはリパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景を調査し報告した11）．リパスジル点眼薬が他の点眼薬から変更された21症例の前治療薬は，ブリモニジン点眼薬〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（115）103110例（47.6％）が最多だった．リパスジル点眼薬を他の点眼薬から変更した際の眼圧下降効果，安全性の報告は過去にない．そこで今回，ブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬に変更した症例の眼圧下降効果と安全性を後ろ向きに検討した．I対象および方法2014年12月.2016年3月に井上眼科病院に通院中の原発開放隅角緑内障患者で，ブリモニジン点眼薬がリパスジル点眼薬へ変更となった38例38眼を対象とした．男性15例，女性23例，年齢は66.7±11.9歳（平均値±標準偏差），42.87歳だった．変更理由は眼圧下降不十分群19例，副作用出現群19例だった．副作用の内訳はアレルギー性結膜炎11例，結膜充血3例，眼痛3例，傾眠2例だった．変更前使用点眼薬数は3.4±0.9剤だった．1剤が1例（2.6％），2剤が5例（13.2％），3剤が12例（31.6％），4剤が18例（47.4％），5剤が2例（5.3％）だった（表1）．配合点眼薬は2剤，アセタゾラミド内服は錠数にかかわらず1剤として解析した．変更前眼圧は17.1±3.3mmHg，11.28mmHgだった．変更前のHumphrey視野検査プログラム中心30-2SITAStan-dardのmeandeviation値は.9.66±6.37dB，.26.92..1.97dBだった．ブリモニジン点眼薬の使用期間は8.2±8.1カ月間，1.32カ月間だった．ブリモニジン点眼薬を中止して，washout期間なしでリパスジル点眼薬（0.4％グラナテックR，1日2回点眼）に変更した．変更前と変更1.2カ月後，3.4カ月後の眼圧を調査し，比較した．変更1カ月後あるいは，3カ月後の眼圧を測定している症例ではその値を，変更1カ月後あるいは，3カ月後の眼圧を測定していない症例では各々変更2カ月後あるいは，4カ月後の眼圧を解析に用いた．変更後の眼圧下降幅，眼圧下降率を算出した．変更前と変表1変更前使用点眼薬使用薬剤数使用薬剤症例数1剤ブリモニジン1例2剤ブリモニジン＋PG5例3剤ブリモニジン＋PG/b配合剤4例ブリモニジン＋PG＋b3例ブリモニジン＋PG＋CAI3例ブリモニジン＋b＋CAI1例ブリモニジン＋PG＋/CAI/b配合剤1例4剤ブリモニジン＋PG＋CAI/b配合剤14例ブリモニジン＋CAI点眼＋PG/b配合剤1例ブリモニジン＋CAI内服＋CAI/b配合剤1例ブリモニジン＋PG＋b＋a11例ブリモニジン＋a1＋PG/b配合剤1例5剤ブリモニジン＋PG＋CAI内服＋CAI/b配合剤1例ブリモニジン＋CAI点眼＋a1＋PG/b配合剤1例更1.2カ月後，3.4カ月後の眼圧を比較するためにスキャッタープロット/散布図を用いて解析した．変更後の眼圧下降幅を2mmHg以上下降，±1mmHg以内，2mmHg以上上昇の3群に分けた．変更理由をもとに対象を眼圧下降不十分群と副作用出現群の2群に分け，各々で変更前後の眼圧を比較した．変更後の副作用，中止例を調査した．両眼該当症例は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．変更前後の眼圧の比較にはANOVA，Bonferroni/Dunn検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．II結果全症例（38例）の眼圧は変更前17.1±3.3mmHg，変更1.2カ月後15.7±2.7mmHg，変更3.4カ月後15.6±3.3mmHgで，変更後に有意に下降した（p＜0.0001）．眼圧下降幅は変更1.2カ月後は1.2±1.7mmHgで，内訳は2mmHg以上下降14例（37.8％），±1mmHg以内21例（56.8％），2mmHg以上上昇2例（5.4％），変更3.4カ月後は1.8±2.1mmHgで，内訳は2mmHg以上下降15例（53.5％），±1mmHg以内12例（42.9％），2mmHg以上上昇1例（3.6％）だった（図1）．眼圧下降不十分群（19例）の眼圧は変更前18.2±3.1mmHg，変更1.2カ月後16.5±2.4mmHg，変更3.4カ月後16.7±3.4mmHgで，変更後に有意に下降した（p＜0.01）．変更前と変更1.2カ月後，3.4カ月後の眼圧分布を図2に示す．眼圧が変更1.2カ月後に変更前と比べて上昇したのは4例（10.7％），不変だったのは8例（21.7％），下降したのは25例（67.6％）だった．眼圧が変更3.4カ月後に変更前に比べて上昇したのは4例（14.3％），不変だったのは4例（14.3％），下降したのは20例（71.4％）だった．眼圧下降幅は変更1.2カ月後は1.4±2.1mmHgで，内訳は2mmHg以上下降9例（50.0％），±1mmHg以内7例（38.9％），2mmHg以上上昇2例（11.1％），変更3.4カ月後は2.2±2.6mmHgで，内訳は2mmHg以上下降8例（66.7％），±1mmHg以変更1～2カ月後変更3～4カ月後2mmHg以上上昇，2mmHg以上上昇，2例，5.4％1例，3.6％図1眼圧下降幅（全症例）1032あたらしい眼科Vol.34，No.7，2017（116）変更前と変更1～2カ月後変更前と変更3～4カ月後変更1～2カ月後眼圧（mmHg）0051015202530変更前眼圧（mmHg）図2変更前後の眼圧変更1～2カ月後変更3～4カ月後変更1～2カ月後変更3～4カ月後2mmHg以上上昇，2mmHg以上上昇，0051015202530変更前眼圧（mmHg）2例，11.1％1例，8.3％図3眼圧下降幅（眼圧下降不十分群）内3例（25.0％），2mmHg以上上昇1例（8.3％）だった（図3）．眼圧下降率は変更1.2カ月後6.8±12.1％，変更3.4カ月後11.0±12.7％だった．副作用出現群（19例）の眼圧は変更前16.1±3.2mmHg，変更1.2カ月後15.0±2.8mmHg，変更3.4カ月後14.9±3.0mmHgで，変更後は有意に下降した（p＜0.05）．眼圧下降幅は変更1.2カ月後は1.1±1.3mmHgで，内訳は2mmHg以上下降5例（26.3％），±1mmHg以内14例（73.7％），変更3.4カ月後は1.4±1.7mmHgで，内訳は2mmHg以上下降7例（43.8％），±1mmHg以内9例（56.2％）だった（図4）．眼圧下降率は変更1.2カ月後6.1±7.6％，変更3.4カ月後8.1±10.4％だった．変更前にブリモニジン点眼薬により出現していた副作用は変更後に全症例で軽快あるいは消失した．変更後の副作用は4例（10.5％）で出現した．内訳は変更1カ月後に掻痒感，変更1カ月後に鼻出血，変更2カ月後に咽頭痛，変更3カ月後にアレルギー性結膜炎が各1例だった．変更後の中止例は3例（7.9％）だった．内訳は変更1カ月後に鼻出血，変更2カ月後に咽頭痛，変更3カ月後にレー図4眼圧下降幅（副作用出現群）ザー治療（選択的レーザー線維柱帯形成術）施行が各1例だった．III考按ブリモニジン点眼薬の眼圧下降率は単剤投与では20.9.23.6％12），プロスタグランジン関連点眼薬への2剤目としての追加投与では11.8.18.2％12.14），3剤以上の多剤併用症例への追加投与では6.9.14.3％15,16）と報告されている．一方，リパスジル点眼薬の眼圧下降率は単剤投与では7.5.29.0％2.5），プロスタグランジン関連点眼薬への2剤目としての追加投与では8.0.18.4％5,6），3剤以上の多剤併用症例への追加投与では15.5.21.5％7.10）と報告されている．緑内障病型，症例数，薬剤投与期間，投与前眼圧などが異なるので両剤を単純には比較できないが，両剤の眼圧下降効果はほぼ同等と考えられる．今回ブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬への変更で眼圧下降不十分群，副作用出現群ともに眼圧が有意に下降した．変更前眼圧が高い症例のほうが眼圧下降が良好な場合が多いが，今回は図2に示すように，変更前眼圧の高低にかかわらず，良好な眼圧下降を示した．その理由として点眼薬の変更によりアドヒアランスが向上した，副作用が軽減したためにアドヒアランスが向上した，ブリモニジ（117）あたらしい眼科Vol.34，No.7，20171033ン点眼薬のノンレスポンダーの症例だった，あるいはリパスジル点眼薬の眼圧下降の作用機序がブリモニジン点眼薬と異なることなどが考えらえる．しかし，今回は前治療薬であるブリモニジン点眼薬の点眼アドヒアランスや眼圧下降効果は後ろ向き研究のため不明である．さらに眼圧測定時間は，患者ごとにはリパスジル点眼薬変更前後で同時刻としたが，リパスジル点眼薬の投与時間は患者ごとに一定ではなく，眼圧値がピーク値なのかトラフ値なのかは不明である．今後，前向き研究が必要と考える．リパスジル点眼薬の副作用は10.5％，中止例は7.9％で出現した．リパスジル点眼薬の治験では副作用として結膜充血，眼瞼炎，アレルギー性結膜炎，眼刺激感，結膜炎，掻痒感，角膜炎が出現し，また，中止例は0.35.8％だった2.6）．副作用のうち，とくに結膜充血は55.9.96.4％と高頻度に出現した1,3.5）が，今回は出現しなかった．結膜充血は点眼後に一過性に出現するために診察時には出現していなかった，あるいは結膜充血が点眼後にほとんどの症例で一過性に出現すると説明したために患者が気にしなかった可能性がある．また，出現した副作用のアレルギー性結膜炎，掻痒感は治験や臨床報告にもみられたが，鼻出血と咽頭痛は報告がなく，リパスジル点眼薬との因果関係は不明である．しかし，両症例ともにリパスジル点眼薬の継続使用を望まず，点眼中止となり，その後症状は消失した．ブリモニジン点眼薬による副作用（アレルギー性結膜炎，結膜充血，眼痛，傾眠）はブリモニジン点眼薬中止後に全例で軽快，あるいは消失した．副作用出現症例ではその原因となる点眼薬を中止することが基本であり今回も効果的だった．また，リパスジル点眼薬使用後にアレルギー性結膜炎が出現した1例は，眼圧下降効果不十分群だった．両点眼薬でのアレルギー性結膜炎の発症機序は異なると考えられる．しかし，リパスジル点眼薬によるアレルギー性結膜炎は通常数カ月間使用後に出現するので，今回の3.4カ月間の短期の経過観察期間では過小評価された可能性がある．ブリモニジン点眼薬を使用中で眼圧下降不十分症例やブリモニジン点眼薬による副作用出現群では，リパスジル点眼薬への変更が眼圧下降効果と安全性の面から有用である．しかし今回は3.4カ月間という短期の経過観察期間であったので，今後も長期的な経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：E.ectsofRho-associatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureandout.owfacility.InvestOphthalmolVisSci42：137-144,20012）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase1clinicaltrialsofaselectiveRhokinaseinhibitor,K-115.JAMAOphthalmol131：1288-1295,20133）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase2ran-domizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,K-115,inprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol156：731-736,20134）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Intra-ocularpressure-loweringe.ectsofaRhokinaseinhibitor,ripa-sudil（K-115）,over24hoursinprimaryopen-angleglau-comaandocularhypertension：arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmol93：e254-e260,20155）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：One-yearclini-calevaluationof0.4％ripasudil（K-115）inpatientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension.ActaOph-thalmol94：e26-e34,20166）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Additiveintra-ocularpressure-loweringe.ectsoftheRhokinaseinhibi-torripasudil（K-115）combinedwithtimololorlatano-prost：Areportof2randomizedclinicaltrials.JAMAOphthalmol133：755-761,20137）中谷雄介，杉山和久：プロスタグランジン薬，bブロッカー，炭酸脱水酵素阻害薬，ブリモニジンの4剤併用でコントロール不十分な緑内障症例に対するリパスジル点眼液の追加処方．あたらしい眼科33：1063-1065,20168）吉谷栄人，坂田礼，沼賀二郎ほか：緑内障患者に対するリパスジル塩酸塩水和物点眼液の眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科33：1187-1190,20169）SatoS,HirookaK,NittaEetal：Additiveintraocularpressureloweringe.ectsoftheRhokinaseinhibitor,ripa-sudilinglaucomapatientsnotabletoobtainadequatecontrolafterothermaximaltoleratedmedicaltherapy.AdvTher33：1628-1634,201610）InazakiH,KobayashiS,AnzaiYetal：E.cacyoftheadditionaluseofripasudil,aRho-kinaseinhibitor,inpatientswithglaucomainadequatelycontrolledundermaximummedicaltherapy.JGlaucoma26：96-100,201711）井上賢治，瀬戸川章，石田恭子ほか：リパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景および眼圧下降効果．あたらしい眼科33：1774-1778,201612）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201213）山本智恵子，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼薬のプロスタグランジン関連点眼薬への追加効果．あたらしい眼科31：899-902,201414）林泰博，林福子：プロスタグランジン関連薬へのブリモニジン点眼液追加後1年間における有効性と安全性．あたらしい眼科69：499-503,201515）中島佑至，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼薬の追加投与による眼圧下降効果と安全性．臨眼68：967-971,201416）森山侑子，田辺晶代，中山奈緒美ほか：多剤併用中の原発開放隅角緑内障に対するブリモニジン酒石酸塩点眼液追加投与の短期成績．臨眼68：1749-1753,20141034あたらしい眼科Vol.34，No.7，2017（118）

リパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景および眼圧下降効果

admin — Fri, 30 Dec 2016 15:23:00 +0000

《原著》あたらしい眼科33（12）：1774?1778，2016cリパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景および眼圧下降効果井上賢治＊1瀬戸川章＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科IntraocularPressureReductionwithandPrescriptionPatternsofRipasudil,aRhoKinaseInhibitorKenjiInoue1）,AkiraSetogawa1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：リパスジル点眼薬の処方パターンと眼圧下降効果を後ろ向きに調査した．対象および方法：2014年12月?2015年3月に新規にリパスジル点眼薬が投与された161例161眼を対象とした．リパスジル点眼薬が追加された症例（追加群），他の点眼薬から変更された症例（変更群），変更と追加が同時に行われた症例（変更追加群）に分けて，リパスジル点眼薬の処方パターン，投与された理由，投与前後の眼圧などを調査した．結果：全症例の投与前薬剤数は3.9±0.9剤だった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障119例（73.9％），続発緑内障30例（18.6％）などだった．追加群は124例（77.0％），変更群は21例（13.0％），変更追加群は16例（10.0％）だった．投与された理由は追加群と変更追加群は全例が，変更群は14例（66.7％）が眼圧下降効果不十分，7例（33.3％）が副作用出現だった．追加群では投与後に眼圧が有意に下降した（p＜0.01）．結論：リパスジル点眼薬は多剤併用で眼圧下降効果が不十分な原発開放隅角緑内障症例に追加投与されることが多く，眼圧下降は良好である．Purpose：Weretrospectivelyinvestigatedintraocularpressurereductionwithandprescriptionpatternsof0.4％ripasudil.Methods：Atotalof161eyesof161patientswereincluded.Participantsweredividedinto3groups：ripasudilwasaddedtoexistingtreatment（addedgroup）,existingtreatmentwaschangedtoripasudil（changedgroup）,orripasudilwasaddedandreplacedanothermedication（changed/addedgroup）.Intraocularpressure（IOP）wascomparedbeforeandafteradministrationofripasudil.Results：Thenumberofmedicationsusedwas3.9±0.9.Diseasetypeswereopen-angleglaucoma（119cases,73.9％）,secondaryglaucoma（30cases,18.6％）,etal.Atotalof124（77.0％）,21（13.0％）,and16（10.0％）caseswereintheadded,changedandchanged/addedgroups,respectively.Allsubjectsintheaddedandchanged/addedgroupsbeganusingripasudilbecauseofinsufficientIOPreduction.Inthechangedgroup,14（66.7％）and7（33.3％）patientsbeganusingripasudilbecauseofinsufficientIOPreductionandadversereactions.Intheaddedgroup,IOPdecreasedsignificantlyafteradministrationofripasudil（p＜0.01）.Conclusion：WhenmultiplemedicationsdonotproperlymanageIOP,ripasudilmaybeaddedineyeswithopen-angleglaucoma.TheadditionofripasudilwaseffectiveinreducingIOP.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（12）：1774?1778,2016〕Keywords：リパスジル，処方，追加，変更．ripasudil,prescription,add,change.はじめに緑内障点眼薬治療は単剤から始めて，目標眼圧に達成しない場合は点眼薬の変更あるいは追加が行われる．点眼薬の追加の際には，今まで使用していた点眼薬とは眼圧下降の作用機序の異なる点眼薬を使用することになる．また，点眼薬には副作用もあり，たとえばb遮断点眼薬は呼吸器系や循環器系疾患を有する症例には使用しづらい．そのような理由から従来の点眼薬とは眼圧下降の作用機序の異なる点眼薬の開発が望まれていた．線維柱帯-Schlemm管を介する主経路からの房水排出の促進作用を有するRhoキナーゼ阻害薬のリパスジル点眼薬（グラナテックR，興和創薬）1）が開発され，2014年12月より日本で使用可能となった．Rhoキナーゼ阻害薬の作用機序は巨大空胞の増加2），細胞接着への作用2），細胞-細胞外マトリクス間関係の変化3），短期的な細胞骨格と細胞の収縮性の変化1），細胞外マトリクス産生抑制4），線維柱帯間隙への作用5）が想定されている．リパスジル点眼薬は，日本で行われた臨床治験においては良好な眼圧下降効果が報告されている6?10）．それらの治験ではリパスジル点眼薬の単剤投与6?9），b遮断点眼薬への追加投与9,10），プロスタグランジン関連点眼薬への追加投与9,10），プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与9）が行われた．しかしこの新しいリパスジル点眼薬が実際に臨床診療の現場でどのような症例に使用されているのかを調査した報告はない．そこで今回，リパスジル点眼薬が使用可能となってから初期の4カ月間に投与された症例のデータを後ろ向きに調査した．I方法2014年12月?2015年3月に，井上眼科病院に通院中で新規にリパスジル点眼薬（1日2回点眼）が処方された連続した161例161眼を対象とした．眼科医師24名が処方していた．両眼にリパスジル点眼薬が処方された症例は眼圧の高い眼を，眼圧が同値の症例は右眼を解析に用いた．対象を以下の3群に分けた．リパスジル点眼薬が他の点眼薬に追加投与された症例（追加群），他の点眼薬がリパスジル点眼薬に変更された症例（変更群），他の点眼薬の変更とリパスジル点眼薬の追加投与が同時に行われた症例，あるいは他の点眼薬とリパスジル点眼薬が同時に追加投与された症例（変更追加群）とした．3群の患者背景〔年齢，投与前眼圧，投与前視野検査のmeandeviation（MD）値，使用薬剤数〕を比較した．なお配合点眼薬は2剤として，アセタゾラミド内服は錠数にかかわらず1剤として解析した．視野検査はHumphrey視野計（カール・ツァイス社）プログラム30-2SITA-Standardを使用した．変更群では変更された点眼薬を調査した．追加群では使用薬剤を調査した．リパスジル点眼薬投与1,3カ月後の眼圧を調査し，投与前と比較した．リパスジル点眼薬投与後の中止例を調査した．各群のリパスジル点眼薬が投与された理由を診療録から調査した．統計学的検討は3群の患者背景の比較にはKruskal-Wallis検定，投与前後の眼圧の比較にはANOVABonferroni/Dunn検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．II結果全症例161例のうち男性76例，女性85例，年齢は64.8±13.1歳（平均±標準偏差），22?92歳だった（図1）．投与前眼圧は21.6±6.2mmHg，8?44mmHgだった．投与前視野検査のMD値は?10.7±8.0dB，?31.2?2.1dBだった．投与前薬剤数は3.9±1.0剤，1?7剤だった．病型は原発開放隅角緑内障119例（73.9％），続発緑内障30例（18.6％），高眼圧症5例（3.1％），原発閉塞隅角緑内障4例（2.5％），先天緑内障3例（1.9％）だった．追加群は124例（77.0％），変更群は21例（13.0％），変更追加群は16例（10.0％）だった．年齢は追加群64.9±14.2歳，変更群63.3±10.5歳，変更追加群66.0±6.2歳で同等だった（p＝0.619）．投与前眼圧は追加群22.0±6.6mmHg，変更群19.2±3.2mmHg，変更追加群21.3±5.8mmHgで同等だった（p＝0.243）．投与前視野検査のMD値は追加群?10.9±8.5dB，変更群?11.1±6.9dB，変更追加群8.3±5.7dBで同等だった（p＝0.688）．使用薬剤数は追加群3.9±1.0剤，変更群3.9±0.8剤，変更追加群3.7±1.1剤で同等だった（p＝0.872）．追加群の使用薬剤数は1剤2例（1.6％），2剤9例（8.9％），3剤19例（13.7％），4剤67例（54.9％），5剤24例（18.5％），6剤2例（1.6％），7剤1例（0.8％）だった．追加群の使用薬剤を表1に示す．4剤がもっとも多く，そのうちもっとも多い組み合わせはプロスタグランジン関連点眼薬＋a2刺激点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害/b配合点眼薬だった．変更群の変更前点眼薬はブリモニジン点眼薬10例（47.6％），ブナゾシン点眼薬7例（33.3％），0.5％チモロール点眼薬2例（9.5％），ラタノプロスト点眼薬1例（4.8％），1％ドルゾラミド点眼薬1例（4.8％）だった．リパスジル点眼薬が投与された理由は，追加群と変更追加群では全例が眼圧下降効果不十分で，変更群では眼圧下降効果不十分14例（66.7％），副作用出現7例（33.3％）だった（図1）．副作用の内訳は結膜充血1例，アレルギー性結膜炎3例，結膜充血＋アレルギー性結膜炎1例，眼掻痒感1例，流涙1例だった．眼圧は追加群では投与前（22.0±6.6mmHg）と比べて投与1カ月後（19.4±5.4mmHg），投与3カ月後（18.6±5.7mmHg）には有意に下降した（p＜0.01）（図2）．変更群では投与前（19.2±3.2mmHg）と投与1カ月後（18.0±3.7mmHg）には同等だったが，投与3カ月後（17.5±4.2mmHg）には投与前と比べて有意に下降した（p＜0.01）．変更追加群では投与前（21.3±5.8mmHg）と投与1カ月後（19.4±4.7mmHg），投与3カ月後（18.5±4.8mmHg）は同等だった（p＝0.206）．中止例は追加群9例（7.3％）で，内訳は来院中断3例，他剤追加2例，緑内障手術施行2例，選択的レーザー線維柱帯形成術（SLT）施行1例，希望により転医1例だった．変更群は1例（4.8％）で，来院中断だった．変更追加例は1例（6.3％）で，他剤追加だった．III考按今回の症例ではリパスジル点眼薬は多剤併用（平均3.9剤）に追加投与される症例が多かった．配合点眼薬は2剤として解析したが，配合点眼薬を1剤として解析した場合も使用薬剤数は平均3.3±0.9剤だった．リパスジル点眼薬は，線維柱帯-Schlemm管を介した主経路からの房水排出促進作用という従来の点眼薬とは眼圧下降の作用機序が異なる薬である1）．今回の結果からは，多剤併用をしても従来の点眼薬では眼圧下降効果が不十分，言い換えればもう少し眼圧を下降させたい症例に投与されたと考えられる．リパスジル点眼薬が投与された理由も，追加群と変更追加群では全例が眼圧下降効果不十分であった．点眼薬を3剤以上使用している患者ではアドヒアランスが低下するという報告もあり11），4剤目，5剤目などに処方することに疑問もある．多剤併用でも眼圧下降効果不十分な症例では本来手術を施行すべきであるが，線維柱帯切除術では浅前房，脈絡膜?離，低眼圧黄班症，濾過胞炎，眼内炎などの合併症が出現することもあり，患者の視機能を低下させる危険もある．とくに眼内炎では硝子体手術を施行しても失明する危険もある．濾過胞関連感染症は平均2.5年の観察期間で1.5±0.6％と高率に報告されている12）．そのため余命が短いと考えられる高齢者では，手術ではなく点眼薬や内服薬の多剤併用が行われることが多いと考えられる．点眼薬による副作用が出現した症例では，その点眼薬を中止する必要がある．その際に眼圧下降を考慮すると，他の眼圧下降機序を有する点眼薬を投与することになる．なぜならば眼圧下降の作用機序が異なる点眼薬のほうが同じ副作用が出現しづらいからである．リパスジル点眼薬は眼圧下降の作用機序が他の点眼薬と異なるために，点眼薬の変更の際に使用されやすいと考えられる．多剤併用例では他の点眼薬の選択肢が少ないので新規に使用可能となったリパスジル点眼薬が使用されたと考えられる．今回の症例においても副作用出現によりリパスジル点眼薬へ変更された症例の使用前薬剤数は3.7±0.8剤と多剤併用症例だった．リパスジル点眼薬の眼圧下降幅は単剤投与では2.7?4.0mmHg6），3.5mmHg7），ピーク時6.4?7.3mmHgとトラフ時1.6?4.3mmHg8），ピーク時3.7mmHgとトラフ時2.6mmHg9）と報告されている．b遮断点眼薬への追加投与ではピーク時2.9mmHgとトラフ時2.4mmHg10），ピーク時3.0mmHgとトラフ時2.2mmHg9）と報告されている．プロスタグランジン関連点眼薬への追加投与ではピーク時2.4mmHgとトラフ時1.4mmHg9），ピーク時3.2mmHgとトラフ時2.2mmHg10）と報告されている．プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与ではピーク時1.7mmHgとトラフ時1.7mmHgと報告されている9）．今回の追加群での眼圧下降幅は2.6?3.4mmHgで，追加投与の報告9,10）とほぼ同等だった．しかし今回の症例には眼圧をピーク値と思われる午前中に測定した症例やトラフ値と思われる夕方に測定した症例も含まれており，今後さらなる解析が必要である．今回は眼圧が上昇した際にリパスジル点眼薬が投与された症例もあり，眼圧下降効果の評価としては考慮する必要があったかもしれない．また症例のエントリー期間が冬から春であったために，眼圧が上昇していた可能性もある．リパスジル点眼薬の投与中止例は，単剤投与では7日間投与で0％6），8週間投与で0％7），52週間投与で35.8％9），b遮断点眼薬への追加投与では8週間投与で1.9％10），52週間投与で30.0％9），プロスタグランジン関連点眼薬への追加投与では8週間投与で2.9％10），52週間投与で25.8％9），プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与では52週間投与で27.1％9）と報告されている．今回のリパスジル点眼薬の投与中止例は追加群7.3％，変更群4.8％，変更追加群6.3％と過去の短期投与の報告6,7,10）より多く，長期投与の報告9）より少なかった．その原因として治験と臨床現場の症例の違い，今回は多剤併用症例が多かったこと，今回は投与期間が短期投与と長期投与の間である3カ月間だったことなどが考えられる．いずれにせよリパスジル点眼薬の安全性は良好と考えられる．交感神経a2受容体刺激薬であるブリモニジン点眼薬が2012年5月に日本で使用可能になった．ブリモニジン点眼薬も従来の点眼薬とは眼圧下降の作用機序が異なる薬だった．ブリモニジン点眼薬が使用可能となった初期の処方例，とくに追加投与では，追加投与前の使用薬剤数は1剤12.7％，2剤21.8％，3剤以上65.5％と多剤併用例が多いと報告13）されており，今回もほぼ同等だった．今回のリパスジル点眼薬を追加投与した症例の眼圧下降効果と安全性は良好であったので，リパスジル点眼薬は，今後は2剤目，3剤目など早い段階で使用される可能性がある．リパスジル点眼薬は多剤併用で眼圧下降効果が不十分な原発開放隅角緑内障症例に対して追加投与されることが多い．3剤目，4剤目，5剤目に投与されたリパスジル点眼薬の眼圧下降効果とアドヒアランスに疑問は残るが，実際の臨床現場では多剤併用症例への追加投与が多かった．追加投与された症例の眼圧下降効果と安全性は短期的には良好だった．今後は長期的にリパスジル点眼薬の眼圧下降効果と安全性を検討する必要がある．文献1）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：EffectsofRhoassociatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureandoutflowfacility.InvestOphthalmolVisSci42：137-144,20012）KamedaT,InoueT,InataniMetal：TheeffectofRhoassociatedproteinkinaseinhibitoronmonkeySchlemm’scanalendothelialcells.InvestOphthalmolVisSci53：3092-3103,20123）KogaT,KogaT,AwaiMetal：Rho-associatedproteinkinaseinhibitor,Y-27632,inducesalterationsinadhesion,contractionandmotilityinculturedhumantrabecularmeshworkcells.ExpEyeRes82：362-370,20064）FujimotoT,InoueT,KamedaTetal：InvolvementofRhoA/Rho-associatedkinasesignaltransductionpathwayindexamethasone-inducedalterationsinaqueousoutflow.InvestOphthalmolVisSci53：7097-7108,20125）RaoPV,DengPF,KumarJetal：ModulationofaqueoushumoroutflowfacilitybytheRhokinase-specificinhibitorY-27632.InvestOphthalmolVisSci42：1029-1037,20016）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase1clinicaltrialsofaselectiveRhokinaseinhibitor,K-115.JAMAOphthalmol131：1288-1295,20137）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase2randomizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,k-115,inprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol156：731-736,20138）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Intra-ocularpressure-loweringeffectsofaRhokinaseinhibitor,ripasudil（K-115）,over24hoursinprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension：arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmol93：e254-e260,20159）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：One-yearclinicalevaluationof0.4％ripasudil（K-115）inpatientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension.ActaOphthalmol94：e26-e34,201610）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Additiveintraocularpressure-loweringeffectsoftheRhokinaseinhibitorripasudil（K-115）combinedwithtimololorlatanoprost：Areportof2randomizedclinicaltrials.JAMAOphthalmol133：755-761,201511）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalongtermpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,200912）YamamotoT,KuwayamaY,CollaborativeBleb-relatedInfectionIncidenceandTreatmentStudyGroup：Interimclinicaloutcomesinthecollaborativebleb-relatedinfectionincidenceandtreatmentstudy.Ophthalmology118：453-458,201113）中島佑至，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼薬の追加投与による眼圧下降効果と安全性．臨眼68：967-971,2014〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-kuTokyo101-0062,JAPAN0197170-41810/あ160910-1810/16/\100/頁/JCOPY図1追加群，変更群，変更追加群の背景とリパスジル点眼薬投与理由（97）あたらしい眼科Vol.33，No.12，20161775表1追加群における投与前薬剤1剤（2例，1.6％）CAI2例（100％）2剤（9例，8.9％）PG＋CAI3例（3.3％）b＋CAI2例（22.2％）CAI/b配合剤2例（22.2％）PG＋b1例（11.1％）PG＋a21例（11.1％）3剤（19例，13.7％）PG＋b＋CAI5例（26.3％）a2＋CAI/b配合剤3例（26.3％）PG＋CAI＋a23例（15.8％）a2＋PG/b配合剤2例（10.5％）PG＋CAI/b配合剤2例（10.5％）CAI内服＋CAI/b配合剤1例（10.5％）PG＋b＋a11例（5.3％）CAI＋CAI内服＋a21例（5.3％）CAI＋PG/b配合剤1例（5.3％）4剤（67例，54.9％）PG＋a2＋CAI/b配合剤39例（58.2％）CAI＋a2＋PG/b配合剤6例（13.4％）PG＋b＋CAI＋a27例（10.4％）CAI内服＋a2＋CAI/b配合剤3例（4.5％）PG＋b＋CAI＋a12例（3.0％）PG＋CAI＋a1＋a22例（3.0％）PG＋CAI＋CAI内服＋a22例（3.0％）PG＋a1＋CAI/b配合剤2例（3.0％）PG＋CAI＋ab＋a21例（1.5％）CAI＋a1＋PG/b配合剤1例（1.5％）a1＋a2＋PG/b配合剤1例（1.5％）PG＋CAI内服＋CAI/b配合剤1例（1.5％）5剤（24例，18.5％）PG＋CAI内服＋a2＋CAI/b配合剤7例（29.2％）PG＋b＋CAI＋CAI内服＋a26例（29.2％）PG＋a1＋a2＋CAI/b配合剤4例（12.5％）PG＋a2＋ピロカルピン＋CAI/b配合剤1例（4.2％）PG＋b＋CAI＋a1＋ピロカルピン1例（4.2％）PG＋CAI＋CAI内服＋ab＋a21例（4.2％）PG＋b＋CAI＋a1＋a21例（4.2％）CAI＋a2＋ピバレフリン＋PG/b配合剤1例（4.2％）PG＋CAI＋CAI内服＋a1＋a21例（4.2％）PG＋b＋CAI＋CAI内服＋a11例（4.2％）6剤（2例，1.6％）PG＋CAI内服＋a1＋a2＋CAI/b配合剤2例（100％）7剤（1例，0.8％）PG＋b＋CAI＋CAI内服＋a1＋a2＋ピロカルピン1例（100％）b：b遮断点眼薬，PG：プロスタグランジン関連点眼薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害点眼薬，a1：a1遮断点眼薬，a2：a2刺激点眼薬1776あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（98）図2リパスジル点眼薬投与前後の眼圧（99）あたらしい眼科Vol.33，No.12，201617771778あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（100）

健常者におけるRhoキナーゼ阻害薬リパスジル塩酸塩水和物による視神経乳頭血流への影響

admin — Tue, 30 Aug 2016 15:32:19 +0000

《原著》あたらしい眼科33（8）：1226?1230，2016c健常者におけるRhoキナーゼ阻害薬リパスジル塩酸塩水和物による視神経乳頭血流への影響酒井麻夫＊1橋本りゅう也＊1出口雄三＊1富田剛司＊2前野貴俊＊1＊1東邦大学医療センター佐倉病院眼科＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科InfluenceofRhoKinaseInhibitorRipasudilInstillationonOpticNerveHeadBloodFlowinHealthyVolunteersAsaoSakai1）,RyuyaHashimoto1）,YuzoDeguchi1）,GojiTomita2）andTakatoshiMaeno1）1）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySakuraMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：健常者におけるリパスジル塩酸塩水和物点眼による視神経乳頭血流の変化を検討する．対象および方法：屈折異常以外の眼疾患を有しない健常者12例を対象とし，0.4％トロピカミドによる散瞳後，片眼にリパスジル点眼を，他眼に生理食塩水を点眼し，1，2，4，6時間後に体血圧，脈拍数，両眼圧および視神経乳頭血流の変化率（meanblurrate：MBR）をレーザースペックル法で測定した．MBRは，上方，下方，耳側，鼻側の4つの区域に分け，各領域の組織MBR（meanoftissuearea：MT），血管MBR（meanMBRinvesselarea：MV），全領域MBR（meanofallarea：MA）として測定し比較検討した．結果：視神経乳頭全体では，点眼6時間後のMTが点眼前と比べ有意に増加していた．耳側では，4時間後のMA，MTと，6時間後のMT，MVが点眼前と比べ有意に増加した．眼圧は対照側と比べ有意に低下した．全身血圧と脈拍数は開始前と比べ有意な変化はなかった．結論：健常者においてリパスジル点眼は眼圧下降のみならず視神経乳頭血流を増加させることが示された．Purpose：Toexaminewhethertherhokinaseinhibitorripasudilinfluencesopticnervehead（ONH）bloodflowinhealthyvolunteers.Patientsandmethods：Subjectscomprised12healthyvolunteers.Meanblurrate（MBR）wasmeasuredbylaserspecklemethodonONHandineachof4sectors（superior,temporal,inferior,nasal）,beforeandat1,2,4and6hoursafterripasudilinstillationinoneeyeandsalineinthefelloweye.Systemicbloodpressure（SBP）,pulserate（PR）andintraocularpressure（IOP）weremeasuredateachinstillation.Results：TherewerenosignificantchangesinSBPorPR.IOPshowedasignificantdecreaseat1hourcomparedtothatbeforeinstillation,andlowerlevelsweremaintained.ThechangeratesignificantlyincreasedforMTontheentireONHat6hours,MA/MTat4hoursandMT/MVat6hoursonthetemporalsectorafterripasudilinstillation.Conclusion：RipasudilincreasesONHbloodflowandisconsideredtobeaneuroprotectivedrug.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（8）：1226?1230,2016〕Keywords：Rhoキナーゼ阻害薬，リパスジル，視神経乳頭血流，レーザースペックル．Rhokinaseinhibitor,ripasudil,opticnervebloodflow,laserspeckle.はじめにROCK（Rho-associatedcoiled-coilkinase）は，セリン・スレオニンリン酸化酵素で，アクチン細胞骨格再構成にかかわるRhoの下流シグナルを形成する分子量約160kDaの小分子グアノシン3リン酸（GTP）結合蛋白質であり1），他臓器での報告であるがROCKシグナル経路の異常活性がある病態へのROCK阻害薬の投与で血管拡張効果が示され，臨床応用されている2,3）．リパスジル塩酸塩（以下，リパスジル）点眼薬は，緑内障患者に対して2014年10月に承認されたRhokinase阻害薬（以下，ROCK阻害薬）である．原発開放隅角緑内障における房水流出抵抗の主座である線維柱帯流出路のSchlemm管からの房水流出を促進することにより眼圧下降に貢献し，大規模臨床試験でも眼圧下降効果が示されている4）．緑内障治療で現在，唯一エビデンスのある治療は眼圧を下げることであるが，眼圧下降を示しても緑内障が進行する症例も存在し，眼圧以外に影響を与える因子が研究されている．正常眼圧緑内障患者では，非眼圧因子として視神経乳頭部血流の低下が緑内障進行と関係があるといわれ，以前より注目を集めており，b遮断薬やPG製剤点眼薬，炭酸脱水酵素阻害薬では眼圧下降以外に血流増加作用をもつことが報告されている5?7）．ROCK阻害薬であるリパスジルは，血管平滑筋内のRhokinaseを阻害することで，Ca2＋流入の抑制を介して血管を拡張させることが基礎実験でも示されており，invivoにおいても血流を増加させる報告がある8）．しかし，正常人において血流の変動に関する報告例はこれまでにはない．今回，筆者らは正常健常人においてROCK阻害薬が視神経乳頭血流に影響を与えるかどうかについて検討したので報告する．I対象および方法対象は，2014年10月?2015年4月に，本研究に同意された健常成人12例12眼とした．対象症例は，男性5例，女性7例で，23?44歳，平均年齢31.6歳であった．糖尿病，高血圧を含めた全身の基礎疾患を有するもの，?6.0D以上の強度近視，眼疾患の既往を有するもの，1週間以内の喫煙を有するものは除外とした．測定項目は，視神経乳頭血流変化率，眼灌流圧，眼圧，体血圧，脈拍で，各測定時間に測定した．両眼にミドリンMR（参天製薬）にて散瞳後，片眼に0.4％グラナテックR（リパスジル塩酸塩水和物，興和創薬）点眼を，他眼はコントロールとして生理食塩水を点眼した．グラナテックR点眼直前，点眼1時間後，2時間後，4時間後，6時間後に両眼の視神経乳頭血流と眼圧および体血圧，脈拍を測定した．視神経乳頭血流の測定は，Laserspeckleflowgraphy（LFSG-NAVIR；ニデック社）およびLayerviewソフト（ソフトケア社）を用いてMBR（meanblurrate）を3回測定し，その平均値をとった．血圧や姿勢の変動による眼血流への影響を考慮し，5分間の安静座位の姿勢を保った後，視神経乳頭血流を測定した．解析部位は視神経乳頭を4つの部位，すなわち上方，下方，耳側，鼻側の区域に分け，各部位の組織領域のMBR（meanoftissuearea：MT），血管領域のMBR（meanofvesselarea：MV），全領域のMBR（meanofallarea：MA）を求めた．視神経乳頭血流の領域分割解析を図1に示す．つぎの計算式を用いて，血流変化率を算出し比較検討した．（各時間のリパスジル点眼眼MBR/リパスジル点眼眼の点眼前MBR）/（各時間のコントロール眼MBR/コントロール眼の点眼前MBR）×100（％）．眼灌流圧は，2/3×（拡張期血圧＋（収縮期血圧?拡張期血圧）×1/3）?眼圧として算出した．眼圧測定は，非圧平式眼圧計（Cannon，FullAutoTonometerTX-FR）を，血圧と脈拍は自動血圧計（日本COLIN社）を用いた．体血圧は，平均血圧を拡張期血圧＋1/3×（収縮期血圧?拡張期血圧）として算出した．統計学的解析には，StateViewver7.0解析ソフトを用いて，repeatedmeasureanalysisofvariance（ANOVA検定）で統計学的有意差を検定し，p＜0.05を有意水準とした．本研究は，ヘルシンキ宣言および厚生労働省の定める臨床研究に関する倫理指針に基づき，研究協力者には本研究の主旨を十分に説明し，文書による同意を得て実施した．II結果体血圧および脈拍，眼灌流圧は点眼後の経過で有意な変化を認めなかった（図2）．両眼の眼圧推移を図3に示す．リパスジル点眼眼では，点眼開始前の眼圧と比べ点眼1時間後から有意に眼圧下降を示し（14.1±3.2mmHgvs10.9±2.9mmHg,p＜0.05），6時間後においても眼圧下降を維持していた．一方，コントロール眼においては，有意な眼圧下降を認めなかった．各時間における視神経乳頭血流の変化率を表1に示す．視神経乳頭全体の血流変化率においては，点眼6時間後のMTが点眼前と比べ有意に増加していた．耳側は，点眼4時間後のMAおよびMTが有意に増加していた．また，点眼6時間後のMTおよびMVも点眼前と比べ有意に増加していた．上方においては，MT,MV,MAのいずれも有意な変化を認めなかった．下方・鼻側の血流は，各々点眼4時間後のMV，点眼6時間後のMTが点眼前と比べ有意に増加していた．III考按本研究は，正常健常人に対してROCK阻害薬リパスジル塩酸塩の視神経乳頭血流への影響を調べた初めての報告である．ROCK阻害薬の視神経乳頭血流への影響を調べた報告は，Sugiyamaらのファスジルでの検討9）とNakabayashiらのリパスジルでの検討8）の2報がある．前者では，ウサギの正常眼を用いて，ファスジルを静脈内に投与した結果，視神経乳頭血流には影響しなかったが一酸化窒素（NO）合成阻害薬のL-NAMEやET-1の投与下で血流改善を抑制したと報告している9）．後者では，ネコ正常眼を用いてリパスジルを硝子体内に投与し，網膜血流速度が硝子体内濃度1μMでは投与後90分後に，100μMでは50分後から血流が増加したと報告している．しかし，緑内障患者および正常人を対象とした網膜血流への影響をみたものは，これまで調べた限りでは報告がない．視神経乳頭血流が増加する機序としては，①眼圧低下の結果，眼灌流圧が上昇することでauto-regulation（自動調節能）を超え間接的に血流量が増加する機序，②点眼薬自体のもつ直接的な薬理作用すなわち末梢血管拡張作用，があげられる．通常，自動調節能が働くと眼灌流圧の変動にかかわらず眼血流を一定に保つ，すなわち，眼圧が10?30mmHgの範囲では自動調節能により網膜血流は維持されるが，60mmHgから急に低下させると血流が増加する10）．一方，眼圧がこの範囲を超え上昇すると網膜血流が低下する．正常眼圧緑内障患者においてはこの自動調節能の破綻が血流に影響を与えたとの報告11）もある．本研究ではリパスジルの前向き臨床試験の結果と同様に正常健常者においても眼圧下降を示したが，眼灌流圧については有意な変化がみられなかった．また，正常健常人を対象としており，今回の血流増加の原因としては，自動調節能を超えた間接的な関与は考えにくく，リパスジル本来の血管平滑筋に作用する直接的な血管拡張作用が関与していたものと考えられる．Nakabayashiらのネコを対象とした研究8）では，リパスジル硝子体内濃度が1μMから直接的な作用があったとしており，筆者らが使用した0.4％リパスジル単回点眼（50μl）による硝子体内濃度がどの程度であったかは不明であるが，直接作用するのに十分な濃度であったのではないかと考えられる．今回の筆者らの結果では，耳側の視神経乳頭において，他の領域（下方・鼻側・上方）と比べ血流量が増加している傾向があった．また，視神経乳頭全体でも組織血流が有意に増加しており，リパスジルによる直接的な血管拡張作用は，視神経乳頭表層の血管より篩状板付近の深層の微小血管に働いていたのではないかと推測される．梅田らはカルテオロール塩酸塩（ミケランLA2％R）の正常健常者の眼血流への影響を調べている12）．筆者らと同様に乳頭近傍上耳側脈絡膜血流が増加しており，その機序として，薬理作用自体のもつ内因性交感神経刺激様作用による血管弛緩因子の分泌亢進，および血管収縮因子の分泌抑制作用による末梢血管抵抗の減少に伴って毛細血管の拡張をきたし，本検討と同様に耳側領域の血流が増加していたと報告している12）．耳側においては視神経乳頭耳側の神経線維数が多く，正常者においても耳側での血流が多い13）ことから予備能が高いため，他の部位と比べ鋭敏に反応したのではないかと考えられる．緑内障の視野病期の進行とともに耳側の血流が低下することがこれまでの報告からわかっており，正常人においても有意な眼圧下降とともに耳側の血流を増加させたという本研究結果は，血流増加による神経保護を介して初期緑内障患者へのリスパジルの有効性を示唆するものである．今後，初期緑内障患者における血流への影響を検討した研究が必要と考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）IshizakiT,MaekawaM,FujisawaKetal：ThesmallGTP-bindingproteinRhobindstoandactivatesa160kDaSer/Thrproteinkinasehomologoustomyotonicdystrophykinase.EmboJ15：1885-1893,19962）InokuchiK,ItoA,FukumotoYetal：Usefulnessoffasudil,aRho-kinaseinhibitor,totreatintractableseverecoronaryspasmaftercoronaryarterybypasssurgery.JCardiovascPharmacol44：275-277,20043）SatoM,TaniE,FujikawaHetal：InvolvementofRhokinase-mediatedphosphorylationofmyosinlightchaininenhancementofcerebralvasospasm.CircRes87：195-200,20004）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Intra-ocularpressure-loweringeffectsofaRhokinaseinhibitor,ripasudil（K-115）,over24hoursinprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension：arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmol93：e254-e260,20155）GrunwaldJE：Effectoftimololmaleateontheretinalcirculationofhumaneyeswithocularhypertension.InvestOphthalmolVisSci31：521-526,19906）OhguroI,OhguroH：Theeffectsofafixedcombinationof0.5％timololand1％dorzolamideonopticnerveheadbloodcirculation.JOculPharmacolTher28：392-396,20127）SugiyamaT,KojimaS,IshidaOetal：Changesinopticnerveheadbloodflowinducedbythecombinedtherapyoflatanoprostandbetablockers.ActaOphthalmol87：797-800,20098）NakabayashiS,KawaiM,YoshiokaTetal：EffectofintravitrealRhokinaseinhibitorripasudil（K-115）onfelineretinalmicrocirculation.ExpEyeRes139：132-135,20159）SugiyamaT,ShibataM,KajiuraSetal：Effectsoffasudil,aRho-associatedproteinkinaseinhibitor,onopticnerveheadbloodflowinrabbits.InvestOphthalmolVisSci52：64-69,201110）TakayamaJ,TomidokoroA,TamakiYetal：Timecourseofchangesinopticnerveheadcirculationafteracutereductioninintraocularpressure.InvestOphthalmolVisSci46：1409-1419,200511）GalambosP,VafiadisJ,VilchezSEetal：Compromisedautoregulatorycontrolofocularhemodynamicsinglaucomapatientsafterposturalchange.Ophthalmology113：1832-1836,200612）梅田和志，稲富周一郎，大黒幾代ほか：正常眼におけるカルテオロール塩酸塩（ミケランLA2％）の眼血流への影響．あたらしい眼科30：405-408,201313）FekeGT,TagawaH,DeupreeDMetal：Bloodflowinthenormalhumanretina.InvestOphthalmolVisSci30：58-65,1989〔別刷請求先〕酒井麻夫：〒285-8741千葉県佐倉市下志津564-1東邦大学医療センター佐倉病院眼科Reprintrequests：AsaoSakai,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySakuraMedicalCenter,564-1Shimoshizu,Sakura-city,Chiba285-8741,JAPAN図1視神経乳頭血流の領域分割解析視神経乳頭部全体を覆うようにEllipseラバーバンドを設定した（図左）．ラバーバンド内を4領域〔上方（S），耳側（T），下方（I），鼻側（N）〕に区域し，各領域別の組織領域のMBR（meanoftissuearea：MT），血管領域のMBR（meanofvesselarea：MV），全領域のMBR（meanofallarea：MA）を算出した（図右）．（145）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161227図2体血圧，脈拍数，眼灌流圧の推移体血圧および脈拍数，眼灌流圧は点眼後も有意な変化を認めなかった．NS：NotSignificant,repeatedmeasureANOVA検定．平均値±標準偏差．図3眼圧の推移リパスジル点眼眼では，いずれの時間でも投与前と比較して有意に眼圧は下降した．（＊：p＜0.05,repeatedmeasureANOVA検定，─△─：リパスジル点眼眼，─〇─：コントロール眼，平均値±標準偏差）1228あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（146）表1各領域における視神経乳頭血流（MBR）変化率の推移視神経乳頭全体では，6時間後にMTが有意に増加した．耳側では2時間後にMVが，4時間後にMAおよびMTが，6時間後にMTおよびMVが有意に増加した．下方では4時間後にMVが有意に増加した．鼻側では6時間後にMTが有意に増加した．平均値±標準偏差（％）MA：meanofallarea，MT：meanoftissuearea，MV：meanofvesselarea，＊：p＜0.05,repeatedmeasureANOVA検定．MBR-A：meanblurrateofall,MBR-T：meanblurrateintissue,MBR-V：meanblurrateinvein，平均±標準偏差（％），repeatedmeasureANOVA検定，＊p＜0.05．あたらしい眼科Vol.33，No.8，201612291230あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（148）

リパスジル点眼の原発開放隅角緑内障に対する短期成績：眼圧・視神経乳頭血流に対する効果

admin — Tue, 30 Aug 2016 15:24:49 +0000

《第26回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科33（8）：1191?1195，2016cリパスジル点眼の原発開放隅角緑内障に対する短期成績：眼圧・視神経乳頭血流に対する効果杉山哲也清水恵美子中村元宮本和明冨田香子高木史子星野朗子長嶋珠江藤田裕美山田亮三京都医療生活協同組合・中野眼科医院Short-termEfficacyofRipasudilonIntraocularPressureandOpticNerveHeadBloodFlowinPrimaryOpen-angleGlaucomaTetsuyaSugiyama,EmikoShimizu,HajimeNakamura,KazuakiMiyamoto,KaorukoTomita,ChikakoTakagi,AkikoHoshino,TamaeNagashima,HiromiFujitaandRyozoYamadaNakanoEyeClinicofKyotoMedicalCo-operative目的：最近臨床応用されたROCK阻害薬・リパスジル点眼液の緑内障における眼圧，視神経乳頭血流に対する短期成績を検討する．方法：対象は3カ月以上リパスジルを追加継続し，レーザースペックル法による視神経乳頭血流測定を行った原発開放隅角緑内障（広義）27例（平均年齢66.1歳）で，内訳は原発開放隅角緑内障（POAG）15例，正常眼圧緑内障（NTG）12例であった．追加前後に眼圧，血圧，視神経乳頭血流（MV：血管血流，MT：組織血流）を測定した．結果：眼圧は1?3カ月後，有意に下降した．3カ月間の平均眼圧下降幅はPOAG：2.4mmHg，NTG：2.0mmHgであった．3カ月後，視神経乳頭血流はMTのみPOAG，NTGとも有意な増加（5.9％，11.9％）を認めた．結論：短期的検討により，リパスジルは原発開放隅角緑内障（広義）の眼圧を有意に下降させ，視神経乳頭血流，とくに組織血流を有意に増加させた．Purpose：Toinvestigatetheshort-termoutcomeofripasudil,aROCKinhibitorrecentlyapprovedforuseinJapan,onintraocularpressure（IOP）andopticnervehead（ONH）bloodflowinpatientswithglaucoma.Method：IOP,bloodpressureandONHbloodflow（MV：meanvesselbloodflow,MT：meantissuebloodflow）weremeasuredin15patientswithprimaryopen-angleglaucoma（POAG）and12patientswithnormal-tensionglaucoma（NTG）whenripasudilhadbeenadditionallyprescribedformorethan3months.Results：Inripasudil-treatedeyes,IOPwassignificantlyreducedfrom1to3months.AverageIOPreductionforthisduration（mmHg）was2.4inPOAGand2.0inNTG.MTofONHbloodflowwassignificantlyincreasedby5.9％and11.9％,respectively.Conclusion：Thepresentstudyindicatesthatshort-termtreatmentofripasudilsignificantlyreducesIOPandincreasesONHbloodflow,particularlyoftissuebloodflow,inpatientswithPOAGandNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（8）：1191?1195,2016〕Keywords：ROCK阻害薬，リパスジル，眼圧，視神経乳頭血流，レーザースペックル法．ROCKinhibitor,ripasudil,intraocularpressure,opticnerveheadbloodflow,laserspeckleflowgraphy.はじめにカルシウムを介さず血管収縮に関与する酵素としてRhoassociatedcoiled-coilformingproteinkinase（ROCK）が知られており，その阻害薬の一つ，ファスジルは，くも膜下出血術後の脳血管攣縮や脳虚血症状の改善の適応症で臨床使用されている1）．ファスジルについては慢性脳梗塞患者における脳血流増加作用2）のほか，高血圧ラットにおける網膜血管拡張作用3），糖尿病ラットにおける網膜微小血管障害抑制作用4），家兎視神経乳頭血流増加作用5）やその減少の抑制作用6），さらにはラット網膜虚血再灌流モデルにおける神経保護作用7）について，眼科領域における基礎研究の報告が散見される．一方，緑内障治療薬として近年臨床応用されたROCK阻害薬・リパスジルは，従来のものと異なり，直接的に主経路からの房水流出を促進させて眼圧を下降させることがわかっている8）．その結果，単独での眼圧下降作用のみならず，プロスタグランジン系緑内障点眼薬やチモロール点眼薬との併用によって，さらなる眼圧下降作用を発揮することが臨床試験によって実証されている9?13）．しかし，リパスジルの眼血流に対する報告としては，その硝子体投与がネコ網膜血流（速度と量）を増加させる14）というもののみで，人眼に対するものは今のところ見当たらない．今回は，すでに他の緑内障点眼薬で治療を行っている原発開放隅角緑内障（広義）患者に，片眼のみリパスジル点眼を追加し，眼圧や視神経乳頭血流の短期的な変化を検討した．I対象および方法対象は中野眼科医院で通院加療中の原発開放隅角緑内障（広義）患者のうち，リパスジル（グラナテックR）点眼液を片眼に1日2回（1回1滴），3カ月以上追加継続し，レーザースペックルフローグラフィー（LSFG-NAVITM，ソフトケア）による視神経乳頭血流測定を行った27例（平均年齢66.1歳）で，内訳は原発開放隅角緑内障（primaryopenangleglaucoma：POAG）15例，正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）12例であった．リパスジルを追加した眼は視野進行などのため，臨床上，緑内障治療の強化が必要だった眼であり，無作為化はしていない．緑内障以外の網膜・視神経疾患，糖尿病，高血圧，治療を要する高脂血症を合併する例や喫煙者は除外し，処方中の緑内障点眼薬はそのまま継続した．なお，本研究は当院倫理委員会の承認を得，対象患者には本研究の趣旨を説明したうえで承諾を得た．対象とした患者の背景，緑内障併用薬の内訳は表1,2のごとくであった．なお，緑内障併用薬は両眼同一であり，追加前後で変更はしなかった．リパスジル追加前に眼圧（Goldmann眼圧計），血圧，視神経乳頭血流を測定し，追加の1，2，3カ月後に眼圧を，3カ月後に血圧，視神経乳頭血流を各々，測定した．各測定はリパスジル点眼の2?3時間後とし，同一患者では同一の時間帯に行った．視神経乳頭血流測定は眼圧測定後に0.5％トロピカミド（ミドリンMR，参天製薬）で散瞳後，LSFGNAVITMを用いて3回ずつ行った．その後，解析ソフト（LSFGAnalyzer，ソフトケア）によって視神経乳頭全体の全血流（meanallbloodflow：MA），血管血流（meanvesselbloodflow：MV），組織血流（meantissuebloodflow：MT）についてmeanblurrate（MBR）値を求め，各々3回分の平均値を算出した．一方，眼灌流圧を2/3平均血圧?眼圧として算出した．各数値は平均値±標準偏差（SD）または平均値±標準誤差（SE）で表記し，統計学的検討には初期値（追加前）と各時点での間でpairedt-testを行い，p＜0.05を有意水準とした．II結果リパスジル追加後の眼圧を全例，POAG群，NTG群に分けて検討した結果，いずれも追加眼では1，2，3カ月後に有意な下降を示し，非追加眼では有意な変化を認めなかった（図1～3）．リパスジル追加眼において，全例では3カ月後に最大の眼圧下降（降下幅2.2mmHg）を認めた．POAG群では1?3カ月の眼圧下降幅にほとんど差はなかったが，1カ月後に最大の眼圧下降（降下幅2.4mmHg）を認めた．NTG群では3カ月後に最大の眼圧下降（降下幅2.0mmHg）を認めた．また，眼圧下降率（Δ眼圧/追加前眼圧）は両群とも1カ月後から3カ月後の間で有意差はなかったが，NTGでは1カ月後に比べ，3カ月後にもっとも高い傾向（p＝0.10）があった（図4）．最大の眼圧下降率はPOAG群で14.6％（1カ月後），NTG群では17.0％（3カ月後）であった．眼圧下降率と他の因子との関連を検討した．まずリパスジルが2剤目となる群（14眼）と，3剤目以降となる群（13眼）に分けて眼圧下降率を比較したが，両群間に有意差は認めなかった．つぎに，年齢を66歳未満の群（13眼）と66歳以上の群（14眼）に分けて検討したが，有意差はなかった．さらに，追加前眼圧が14mmHg未満の群（14眼）とそれ以上の群（13眼）に分けて検討したが，やはり有意差を認めなった．視神経乳頭血流は，全例ではMA，MV，MTともリパスジル追加3カ月後に有意な増加を示した（図5）．POAG群，NTG群ごとの検討では，両群ともMTでのみ有意な増加を示し，その増加率はNTG群で11.9％，POAG群で5.9％であった（図6）．なお，非追加群では有意な変化を認めなかった．眼灌流圧はリパスジル追加後，有意な変化を認めず，眼灌流圧の変化量とMTの変化量との間に有意な相関を認めなかった．今回の27例全例において，投与期間中，リパスジル点眼後に結膜充血がみられたが，いずれも一過性であり，継続可能であった．III考按今回の検討の結果，リパスジルの追加点眼によって，緑内障患者の眼圧は1カ月から3カ月後まで有意に下降し，視神経乳頭血流は3カ月後に有意に増加した．とくに，リパスジルの緑内障眼血流への影響に関しては，筆者らが知る限りまだ報告されておらず，今回が初めてのものと思われる．リパスジルのネコ網膜血流増加作用を示した既報14）は硝子体内投与であり，今回のような点眼ではないが，50μMおよび5mMの50μl（推定硝子体内濃度は1μMと100μM）投与で有意な網膜血流増加が認められたと報告されている．一方，有色家兎にリパスジルを1日2回7日間点眼した際の視神経への移行は337.9ng/mlであったというオートラジオグラフィによる実験結果がある15）．リパスジルの分子量（MW：395.9）より計算すると0.85μMであり，上述の網膜血流増加作用があった1μMに近似している．今回は7日間以上点眼を継続しているので，より高濃度になった可能性もあり，部位はやや異なるものの視神経乳頭血流を増加させたとしても矛盾はないと考えられる．また，今回の結果ではMVよりもMTが有意に増加しており，眼灌流圧に有意な変化がなく，眼灌流圧の変化量とMTの変化量との間に有意な相関を認めなかったことより，末梢血管の血管抵抗減少により組織血流が増加したと推察される．上述したネコを用いた基礎研究において，網膜の血管径でなく血流速度を有意に増加させた，すなわち，より末梢の血管を拡張させたという結果14）とも合致している．さらに，今回の結果ではPOAGよりもNTGで血流の増加率が高く，その理由として，1）追加前の血流がNTGのほうがより低下していたため，2）NTGのほうがリパスジルに対する反応性が高かったため，などの可能性が考えられるが，今のところ不明である．なお，今回の検討は追加眼について無作為化しておらず，臨床上，片眼にのみ追加が必要だった例を対象としている．その結果，追加前のMTが追加側のほうが明らかに低かった可能性が高く，結果の解釈には限界がある．リパスジルの神経保護作用16）とともに緑内障の眼血流への作用については，今後，無作為化試験などさらなる検討を要する．一方，今回の結果におけるリパスジルの眼圧下降効果について過去の報告と比べて検討する．今回はすでに緑内障点眼薬で加療中の患者が対象であり，併用点眼薬数やその種類はさまざまなので，これまでに行われた臨床試験と単純に比較することはできないが，比較的近いものとしてチモロールあるいはラタノプロストとの併用試験13）の結果と比較してみる．チモロールあるいはラタノプロストで治療中の原発開放隅角緑内障・高眼圧症（治療下で眼圧が18mmHg以上，平均で20mmHg弱）患者に8週間リパスジルを追加した結果，追加前に対する眼圧下降幅はチモロールの場合に2.9mmHg，ラタノプロストの場合に3.2mmHgと報告されている．今回は半数近くの症例にすでに2剤以上の緑内障点眼薬が使用されていたこと，NTGも多く含まれ，追加前眼圧がこの臨床研究より明らかに低かったことを考えると，2.2mmHgという眼圧下降幅はそれほど矛盾しない結果と考えられる．眼圧下降率がNTGでは3カ月後にもっとも大きいという結果であったのは，ROCK阻害薬の眼圧下降機序の一つとして推測されている線維柱帯細胞の細胞骨格変化17）などにある程度の期間を要するためかもしれないが，さらなる検討が必要である．また，今回の結果では追加前の点眼薬数で眼圧下降率に差がなかったこと，追加前眼圧の高低で明らかな差がなかったことより，リパスジルの追加点眼はさまざまな状況でさらなる眼圧下降を図る際に考慮してよいのではないかと考えられるが，今後さらに検討を要する．以上，新しく臨床応用されたROCK阻害薬・リパスジルの原発開放隅角緑内障（広義）における短期的な追加効果を検討した結果，有意な眼圧下降に加え，視神経乳頭組織血流の有意な増加が認められることを明らかにした．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）ShibuyaM,SuzukiY,SugitaKetal：EffectofAT877oncerebralvasospasmafteraneurysmalsubarachnoidhemorrhage.Resultsofaprospectiveplacebo-controlleddouble-blindtrial.JNeurosurg76：571-577,19922）NagataK,KondohY,SatohYetal：Effectsoffasudilhydrochlorideoncerebralbloodflowinpatientswithchroniccerebralinfarction.ClinNeuropharmacol16：501-510,19933）OkamuraN,SaitoM,MoriAetal：Vasodilatoreffectsoffasudil,aRho-kinaseinhibitor,onretinalarteriolesinstroke-pronespontaneouslyhypertensiverats.JOculPharmacolTher23：207-212,20074）AritaR,HataY,NakaoSetal：Rhokinaseinhibitionbyfasudilamelioratesdiabetes-inducedmicrovasculardamage.Diabetes58：215-226,20095）TokushigeH,WakiM,TakayamaYetal：EffectsofY-39983,aselectiveRho-associatedproteinkinaseinhibitor,onbloodflowinopticnerveheadinrabbitsandaxonalregenerationofretinalganglioncellsinrats.CurrEyeRes36：964-970,20116）SugiyamaT,ShibataM,KajiuraSetal：Effectsoffasudil,aRho-associatedproteinkinaseinhibitor,onopticnerveheadbloodflowinrabbits.InvestOphthalmolVisSci52：64-69,20117）SongH,GaoD：Fasudil,aRho-associatedproteinkinaseinhibitor,attenuatesretinalischemiaandreperfusioninjuryinrats.IntJMolMed28：193-198,20118）IsobeT,MizunoK,KanekoYetal：EffectsofK-115,arho-kinaseinhibitor,onaqueoushumordynamicsinrabbits.CurrEyeRes39：813-822,20149）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115ClinicalStudyGroup：Phase1clinicaltrialsofaselectiveRhokinaseinhibitor,K115.JAMAOphthalmol131：1288-1295,201310）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115ClinicalStudyGroup：Phase2randomizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,K-115,inprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol156：731-736,201311）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115ClinicalStudyGroup：Intra-ocularpressure-loweringeffectsofaRhokinaseinhibitor,ripasudil（K-115）,over24hoursinprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension：arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmol93：e254-e260,201512）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115ClinicalStudyGroup：One-yearclinicalevaluationof0.4％ripasudil（K-115）inpatientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension.ActaOphthalmol94：e26-e34,201613）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115ClinicalStudyGroup：Additiveintraocularpressure-loweringeffectsoftheRhokinaseinhibitorripasudil（K-115）combinedwithtimololorlatanoprost：Areportof2randomizedclinicaltrials.JAMAOphthalmol133：755-761,201514）NakabayashiS,KawaiM,YoshiokaTetal：EffectofintravitrealRhokinaseinhibitorripasudil（K-115）onfelineretinalmicrocirculation.ExpEyeRes139：132-135,201515）http://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400129/index.html.リパスジル塩酸塩水和物申請資料概要CTD2.6.4薬物動態試験の概要文p2916）YamamotoK,MaruyamaK,HimoriNetal：ThenovelRhokinase（ROCK）inhibitorK-115：anewcandidatedrugforneuroprotectivetreatmentinglaucoma.InvestOphthalmolVisSci55：7126-7136,201417）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：EffectsofrhoassociatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureandoutflowfacility.lnvestOphthalmolVisSci42：137-144,2001〔別刷請求先〕杉山哲也：〒604-8404京都市中京区聚楽廻東町2中野眼科医院Reprintrequests：TetsuyaSugiyama,M.D.,Ph.D.,NakanoEyeClinicofKyotoMedicalCo-operative,2Jurakumawari-higashimachi,Nakagyo-ku,Kyoto604-8404,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（109）1191表1患者背景（n＝27）全例POAGNTG年齢（歳）66.1±10.967.0±12.165.1±9.7男：女12：158：74：8併用点眼薬数1.8±0.92.0±0.81.5±1.0屈折（D）?2.5±3.5（?2.6±3.5）?2.6±2.9（?2.6±2.3）?2.4±4.2（?2.4±4.6）MD（dB）?11.6±6.9（?7.5±5.7）?12.7±6.4（?7.0±4.6）?10.2±7.6（?8.2±7.0）括弧内：リパスジル非追加側．いずれもmean±SD．表2緑内障併用薬の内訳（n＝27）POAG（例）NTG（例）合計（例）1剤5（PG：4,b：1）9（PG：6,a1：2,b：1）142剤5（PG＋b：4,b＋CAI：1）1（PG＋b）63剤5（PG＋b＋CAI：4,PG＋b＋a1：1）1（PG＋b＋CAI）64剤1（PG＋b＋CAI＋a2）1PG：プロスタグランジン関連薬，b：b遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬，a1：a1遮断薬，a2：a2刺激薬，PG＋b,b＋CAIの一部は配合剤．1192あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（110）図1全例における眼圧の変化●：リパスジル追加眼，○：非追加眼，各n＝27，平均値±標準誤差．リパスジル追加眼でのみ1?3カ月後に有意な下降を認めた（＊：p＜0.0001，対応のあるt検定，対追加前）．図2POAGにおける眼圧の変化●：リパスジル追加眼，○：非追加眼，各n＝15，平均値±標準誤差．リパスジル追加眼でのみ1?3カ月後に有意な下降を認めた（＊＊：p＜0.01，対応のあるt検定，対追加前）．図3NTGにおける眼圧の変化●：リパスジル追加眼，○：非追加眼，各n＝12，平均値±標準誤差．リパスジル追加眼でのみ1?3カ月後に有意な下降を認めた（＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，対応のあるt検定，対追加前）．図4POAG，NTGにおける眼圧下降率（Δ眼圧/リパスジル追加前眼圧）□：POAG（n＝15），■：NTG（n＝12），平均値±標準誤差．NTGの1カ月後と3カ月後の間に差のある傾向を認めた（†：p＝0.1，対応のあるt検定）．図5全例における視神経乳頭血流の変化●：リパスジル追加眼，○：非追加眼，各n＝27，平均値±標準誤差．MA，MV，MTとも有意な増加を認めた（＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，対応のあるt検定，対追加前）．（111）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161193図6POAG，NTGにおける視神経乳頭血流MT値の変化●：リパスジル追加眼，○：非追加眼，POAG：n＝15，NTG：n＝12，平均値±標準誤差．両群とも有意な増加を認めた（＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05，対応のあるt検定，対追加前）．1194あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（112）（113）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161195