フサリウムによる角膜真菌症におけるAmBisome® の使用経験

admin — Fri, 30 Mar 2012 15:25:49 +0000

《第48回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科29（3）：391.396，2012cフサリウムによる角膜真菌症におけるAmBisomeRの使用経験佐々木香る＊1樋口かおり＊1加来裕康＊2出田隆一＊1田中住美＊1＊1出田眼科病院＊2慶徳加来病院EffectofAmBisomeRagainstKeratomycosisCausedbyFusariumKaoruAraki-Sasaki1）,KaoriHiguchi1）,HiroyasuKaku2）,RyuichiIdeta1）andSumiyoshiTanaka1）1）IdetaEyeHospital,2）Keitoku-KakuHospital緒言：リポソーマル化により副作用を軽減したアムホテリシンB（リポソーマル化AMPB；L-AmB）の全身・局所投与による治療を経験したので報告する．症例：74歳，女性．木の枝による左眼外傷後2日目受診．角膜後面プラーク，前房蓄膿を伴う角膜炎を認め，フサリウムが分離された．ボリコナゾール（VRCZ）の点滴，点眼，ミコナゾール（MCZ）点眼，ピマリシン軟膏にて加療開始したが，肝障害を生じ，L-AmBの点滴および点眼に変更した．投与後低カリウム血症が生じたが，肝機能は悪化しなかった．表層角膜所見は改善したが，前房蓄膿，角膜後面プラークが高度となったため，治療開始後8週間目に治療的角膜移植を施行した．結果：採取角膜の真菌培養は陰性であり，組織では断片化菌糸が観察された．感受性試験の最小発育阻止濃度（MIC）値はAMPB＜VRCZ＝MCZ＜ミカファンギン（MCFG）であった．結論：各種検査の結果からL-AmBはフサリウムに有効であると推測された．しかし，その有効性ゆえに，破壊菌体による炎症を惹起し，角膜深層所見の悪化をきたす可能性も示唆された．また低カリウム血症への配慮も必須である．Purpose：TodescribethetreatmentofFusarium-causedkeratomycosiswithliposomalamphotericinB（AMPB；L-AmB）,whichhaslesssideeffectthanamphotericinB.Case：Thepatient,a74-year-oldfemale,sufferedaninjurytohereyefromatwig.Twodaysaftertheinsult,retrocornealplaqueandhypopyonwereobservedbyslit-lampexamination.Fusariumwasisolatedfromhercornea.Voriconazole（VRCZ；eyedropsandintravenousinjection）,miconazole（MCZ；eyedrops）andnatamycin（eyeointment）wereappliedasinitialtreatment.Liverdysfunction,however,soonnecessitatedachangeintreatment,fromvoriconazoletoL-AmB.Thischangecausedhypokalemia,butnotliverdysfunction.Althoughthesuperficialcornealpathogenicregionimproved,thedeepcornealregion,includingtheretrocornealplaqueandhypopyon,progressed.Ultimately,therapeuticpenetratingkeratoplasty（PKP）wasneeded,atweek8oftreatment.Result：Cultureoftheexcisedcorneawasnegative,andfractionalfilamentousfungiwereobservedbyhistologicalexamination.Theminimuminhibitoryconcentrations（MICs）ofthedrugswereinthisorder：AMPB＜VRCZ＝MCZ＜micafungin（MCFG）.Conclusion：TheresultsofseveralexaminationsindicatethatL-AmBiseffectiveforFusarium.However,thedrugmightinduceexcessiveinflammation,givenitsstrongmycocidaleffect,whichcouldbeobservedasdeepcornealinflammation.Hypokalemiamustalsobedealtwith.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（3）：391.396,2012〕Keywords：フサリウム，角膜真菌症，アムホテリシンB，リポソーマル化アンホテリシンB，糸状菌．Fusarium,keratomycosis,amphotericinB,liposomalamphotericinB,filamentousfungi.〔別刷請求先〕佐々木香る：〒860-0027熊本市西唐人町39出田眼科病院Reprintrequests：KaoruAraki-SasakiM.D.,Ph.D.,IdetaEyeHospital,39Nishi-tojincho,Kumamoto,Kumamoto860-0027,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（103）391はじめに角膜真菌症には，大きく分けて市中型といわれる酵母によるものと，農村型といわれる糸状菌によるものがある1）．このうち糸状菌の起因菌の代表としてはアスペルギルスとフサリウムがあるが，いずれも予後不良であることが知られている．特にフサリウムは種々の抗真菌薬に抵抗性であるが，眼科臨床分離株を用いた検討ではアムホテリシンB（AMPB）が最小発育阻止濃度（MIC）が最も低値で効果が期待できる2）．しかし，AMPBは全身投与した際，腎毒性が強く，添加されている胆汁酸による細胞毒性も強いため，眼科医には扱いにくい抗真菌薬である．したがって角膜炎の治療に対して前房内局所投与を推奨する報告もある3.6）．近年この副作用を軽減するために，リポソームの脂質二重膜にAMPB分子をはめ込んだリポソーマル化AMPB（アンビゾームR，以下L-AmB）が開発された．この薬剤は真菌細胞膜であるエルゴステロールに特異性が高く，真菌と接触して初めてAMPB分子が取り込まれるため，副作用が少ないとされている7）．フサリウムによる心内膜炎に対してL-AmBとボリコナゾール（VRCZ）の併用療法が有効であったという臨床報告もなされている8）．角膜炎に対しては臨床使用の報告はなされているものの，症例の詳細な経過およびL-AmB投与に伴う全身状態の変化などについての報告はまだない．今回，他剤による治療中に肝障害をきたしたフサリウムによる角膜真菌症に対し，L-AmBの全身・局所投与を行ったので，詳細な経過とともに，その効果を報告する．I症例呈示患者：74歳，女性．既往歴：糖尿病を患っており，血糖降下剤にてコントロールされていた．経過：木の枝による外傷後2日目，充血および眼痛にて出田眼科を初診した．左眼角膜中央部に膿瘍を認め，角膜後面プラークが観察された（図1a）．高度の毛様充血と前房蓄膿を伴っていた．視力は検査は疼痛のため施行できず，眼圧は測定不可能であった．なお，右眼には白内障を認めるのみであった．角膜擦過物のスメアを施行したところ，グラム染色およびファンギフローラY染色にて糸状菌を検出したため，同日，VRCZ400mg/日の点滴，1％VRCZ点眼1時間毎，1％ミコナゾール（MCZ）点眼1時間毎，ピマリシン（PMR）軟膏眠前塗入にて加療開始した．治療開始約1週間後，角膜膿瘍は減少し，毛様充血，前房蓄膿，角膜浸潤も改善した（図1b）．そこで，局所投与は続行のうえ，VRCZの内服をイトラコナゾール（ITCZ）内服（100mg/日）に変更した．すると，治療開始2週間目に急激に前房蓄膿および膿瘍が悪化した．さらに初診時に採取した角膜擦過物の培養にてフサリウムが同定された．フサリウムはITCZに耐性であることが多いため，治療開始3週間目には治療を，1％VRCZ点眼，0.1％L-AmB点眼（各々1時間毎），PMR眼軟膏眠前塗入，VRCZ200mg内服に変更した．治療開始後4週目には角膜表層側の病変は混濁化し，上皮欠損も修復する一方で，角膜後面に花弁状の後面沈着物が出現し，病巣の内皮側への拡大が疑われた（図1c，d）．この時点で原因不明の肝障害が出現し，グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（GOT）526（IU/l），グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（GPT）417（IU/l）となった．内科で精査したところ，夜間転倒による肝裂傷および薬剤性の肝障害の併発と診断された．この肝障害によりVRCZ内服を中止した．病巣は依然として角膜内皮側で拡大するため，治療開始6週目よりVRCZ点眼，L-AmB点眼，PMR眼軟膏に加えて，L-AmBの点滴を開始した．点滴は150mgを添付文書に従い，フィルターを通してブドウ糖500mlに溶解して，2時間かけて点滴した．L-AmB点滴開始後，臨床所見は横ばいであった（図1e）が，約1週間で低カリウム血症を生じ，カリウム製剤投与目的で近医内科に転院となった．内科入院中も上記局所治療および点滴治療を続行し，眼科は往診とした．治療開始8週目には角膜後面プラークはやや増大し，明らかに前房蓄膿も高度になった（図1f）．この時点で内科的加療は断念し，保存角膜を用いた治療的角膜移植を施行した（図1g）．図1症例の治療経過a：初診時所見．角膜後面プラーク，軽度前房蓄膿を伴う角膜潰瘍を認めた．b：治療開始後1週間目の細隙灯顕微鏡所見．角膜後面プラークおよび潰瘍は軽減，縮小し，前房蓄膿も消失した．VRCZ点滴を中止し，ITCZ内服へ変更した．c：治療開始後4週間目．フサリウムと同定されたため，L-AmB点眼開始1週間後には，上皮欠損は治癒し，角膜浅層は浸潤が軽減し，混濁化した．d：cと同じ時点の細隙灯顕微鏡所見．スリット幅を広く倍率を拡大し，内皮面に焦点をあてると，反輝光にて角膜後面プラークが放射状に伸展したことが確認できた．e：治療開始6週間目．L-AmB点眼に加えて，内科転科にて低カリウム血症をコントロールしながら，L-AmB点滴を開始した．角膜上皮側の病変がほぼ瘢痕化しており，病変の主座は内皮側となった．f：治療開始7週間目のscleralscattering所見．内皮側の濃プラークはL-AmB点滴開始後，プラークが厚みを増した浸潤巣となり，前房蓄膿の増大を認め，充血も高度になった．この時点で治療的角膜移植を選択した．g：治療的角膜移植施行後1週間目の細隙灯顕微鏡所見．VRCZの点滴，点眼にて再燃なく，経過した．392あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（104）abcdefabcdef図1症例の治療経過a：初診時所見．b：治療開始後1週間目の細隙灯顕微鏡所見．c：治療開始後4週間目．d：cと同じ時点の細隙灯顕微鏡所見．e：治療開始6週間目．f：治療開始7週間目のscleralscattering所見．g：治療的角膜移植施行後1週間目の細隙灯顕微鏡所見．（図説明は前頁を参照）g（105）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012393（mEq/l）高度血清K＜2.0中程度2.0＜血清K＜3.0軽度3.0＜血清K＜3.5K点滴投与（30～100mEq/日）K内服投与（30～100mEq/日）図2L.AmBによる低カリウム血症に対する対処方法一般に血清カリウム値が3.5mEq/l未満で対処を開始する．カリウム値の下降程度別に，カリウム製剤の内服あるいは点滴を選択する．：角膜表層の所見臨床所見：角膜深層の所見悪化改善1週2週3週4週5週6週7週8週L-AMPB点眼L-AMPB点滴VRCZ点滴／内服低カリウム血症肝機能悪化図3L.AmB点滴，点眼およびVRCZ点滴と，臨床所見の関係経過途中，最も悪化した状態と最も軽快した状態を縦軸の下限，上限として，相対的な臨床所見の変動を表した．表層の所見としては，上皮欠損，角膜表層膿瘍を参考とした．深層の所見としては，前房蓄膿，角膜後面沈着物，角膜深層膿瘍を参考とした．点線は角膜表層側の臨床所見の重度，実線は角膜内皮側の臨床所見の重度を表す．L-AmB点眼開始後，上皮側の臨床所見は軽度となり，内皮側の所見は重度となった．VRCZ点滴により肝障害が出現し，L-AmB点滴に変更したのち，角膜内皮側所見はさらに重度となった．なお，カリウム投与は図2に従って投与した．術後は1％VRCZ点眼1日5回，PMR眼軟膏塗入1日1回とし，肝障害の軽快に伴い，VRCZ点滴投与し，角膜病変の再発なく，良好な経過であった．低カリウム血症は是正されたが，肝機能は術後のVRCZ点滴再開とともに少しずつ悪化したので，術後2週間で全身投与は中止した．約半年後に光学的角膜移植を施行し，矯正視力（0.4×cyl.4.0DAx90°）を得た．L-AmB点眼，点滴およびVRCZ点滴と臨床経過の推移の関係を図3に示す．L-AmB点眼投与開始とともに，上皮側所見は改善したが，内皮所見が悪化したことを示す．また，L-AmB全身投与とともに，前房所見がいっそう悪化したことを示す．394あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012図4採取角膜の薄切切片PAS（過ヨウ素酸Schiff）染色にて断片化された真菌をわずかに認めた．しかし，この角膜の培養からは真菌は検出されなかった．II摘出角膜および分離菌の検討1.摘出角膜の組織所見摘出した角膜の半割をホルマリン固定し，薄切切片を作製し，グラム染色を施行した．図4のように，菌糸は，断片化されており，染色性も不良であった．2.摘出角膜の培養結果残りの角膜をサブロー培地にて1カ月培養したところ，真菌は陰性であった．3.初診時に分離されたフサリウムの薬剤感受性試験結果MIC値はAMPB＝1，VRCZ＝8，MCZ＝8（μg/ml）であり，AMPBが最も低値であった．III考按今回の結果からinvivo，invitroのいずれにおいても，AMPBおよびL-AmBはフサリウムに効果的であることが推測された．まず，invitroの効果として，感受性試験の結果，今までの報告2）と同様にAMPBはVRCZやMCZに比べてMICが1μg/mlと低く，効果が期待できる結果であった．L-AmBを用いた感受性試験はできなかったが，真菌エルゴステロールに結合し，薬剤が徐放されることが明らかであり，放出されたAMPBそのものは従来のものと同様の効果を示すと推測される．ただし，実際の角膜炎の臨床の場では，どの程度真菌と結合できていているかという不測の問題は残存している．しかし，すでに動物実験では炎症眼に対する静脈内反復投与にて，最高角膜内濃度2.38μg/g，最高前房濃度0.73μg/mlという報告があり9）AMPBそのものより眼内移行が良好であり10），角膜さらには前房に薬剤が到達することは示されている．したがって，AMPBの感受性結果（106）をL-AmBの感受性結果として推測できると思われた．つぎに，invivoの効果であるが，臨床所見上はL-AmB投与後，前房蓄膿や後面プラークが増大し，悪化したように観察されたが，実際に摘出角膜を検討したところ，組織では菌糸の断片化や染色性の低下を認め，さらに培養にて陰性であった．このことから，臨床所見とは異なり，実際にはL-AmBがフサリウムに対し，効果的であったことが推測された．この臨床所見と培養あるいは組織結果の解離については，L-AmB投与後に強い炎症を生じることが原因である可能性が示唆される．既報でもL-AmB投与後にfibrinoidinflammationを生じたことが特筆されており11），AMPBそのものでも，硝子体注射した際に前房内に一過性の炎症を強く惹起することが報告されている3）．これは死菌に対する炎症反応か，薬剤そのものの惹起する炎症かは不明であるが，AMPBおよびL-AmBを使用する際に知っておくべき特徴ではないかと思われた．したがって，今回の症例において，L-AmB投与後に前房所見が悪化し治療的角膜移植を選択した時点で，前房洗浄を行うことも有用であった可能性があると思われた．治療初期に投与されたVRCZ局所，全身投与によりすでに菌が死滅していた可能性もあるが，少なくともL-AmB点眼投与後に，病巣が表層から深層へ移動したことから，L-AmBそのもののフサリウムに対する効果は推測された．L-AmB投与による利点としては上記の菌そのものに対する効果以外に，肝機能の保持があげられる．今回，VRCZ全身投与中に外傷性および薬剤性と診断された肝障害を併発し，GOT，GPTの上昇を認めたが，L-AmBへの変更後は順調に肝機能の正常化を認めた．これまでにも同様に肺アスペルギルスによる眼内炎に対しVRCZで加療中に肝障害を発生し，L-AmBに変更することで肝障害が改善し効果的であった報告がある11）．0.5％L-AmBは溶解後，室温あるいは2.8℃で6カ月保存しても流動力学的に維持され，高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法にても製剤的安定性が保たれており，眼科用製剤として実現可能である12）ことや，結膜下注射として高濃度角膜へ移行することが報告されている13）．さらに硝子体注射した場合，胆汁酸を含まないL-AmBは，AMPBに比して副作用が少ないとされており14），最も効果的と思われる投与方法も今後の検討項目である．今回は，L-AmB1瓶から点滴用と点眼用を調整したため，副作用も考慮して0.1％と低濃度の設定とした．角膜表層には十分効果があったが，0.5％点眼を使用した場合にはさらなる効果が認められた可能性もある．効果と副作用の面からL-AmBの至適濃度については，さらなる検討が必要と思われる．一方，L-AmBの欠点としては，低カリウム血症があげられる．本症例ではカリウム値は最低で2.3mEq/lとなった．低カリウム血症に対する対応として，毎朝K値測定を行い，その値によって図2のように，カリウム製剤を内服あるいは点滴投与するべきとされている．高カリウム血症は心機能に影響し，危険であるため，投与カリウム量は慎重に計算し，またゆっくりと点滴しなければならない．今回もアスパラK1アンプルを生理食塩水500mlに溶解して2時間かけて1日2回点滴した．さらに，L-AmBそのものも150mgを5％グルコース500mlに溶解して2時間かけて点滴する必要があるため，患者にとって1日6時間の点滴となり，留置針の設置を余儀なくされた．角膜真菌症の患者は通常，高齢の患者が多く，この留置針が心理的な負担となる可能性もあり，毎日のカリウム投与量の計算を含め，L-AmB使用の際には内科共観が望ましいと思われた．角膜真菌症のうち，フサリウムは急速に進行し，予後不良であることも多い．AMPBそのものは非常に効果的であり，そのリポソーム化製剤であるL-AmBは副作用も軽減され，ぜひとも治療に取り入れたい薬剤である．しかし，投与時に伴う全身管理や投与後の反応に関しての注意すべき点もあり，眼科医がうまくつかいこなせるためには，さらに症例報告を重ねていくべきだと思われた．文献1）石橋泰久：病原性真菌の今日的意味．眼科領域の真菌症．化学療法の領域21：5-10,20042）宇田高広，鈴木崇，宇野敏彦：真菌性角膜炎臨床分離株の薬剤感受性．あたらしい眼科23：933-936,20063）YoonKC,JeongIY,ImSKetal：TherapeuticeffectofintracameralamphotericinBinjectioninthetreatmentoffungalkeratitis.Cornea26：814-818,20074）SridharMS,SharmaS,GopinathanUetal：Anteriorchambertap：diagnosticandtherapeuticindicationinthemanagementofocularinfection.Cornea21：718-722,20025）KaushikS,RamJ,BrarGSetal：IntracameralamphotericinB：initialexperienceinseverekeratomycosis.Cornea20：715-719,20016）KuriakoseT,KothariM,PaulPetal：IntracameralamphotericinBinjectioninthemanagementofdeepkeratomycosis.Cornea21：653-656,20027）Adler-MooreJ,ProffittRT：AmBisome：liposomalformulation,structure,mechanismofactionandpre-clinicalexperience.JAntimicrobChemother49（Supple）：21-30,20028）Guzman-CottrillJA,ZhengX,ChadwickEG：FusariumsolaniendocarditissuccessfullytreatedwithliposomalamphotericinBandvoriconazole.PediatricInfectDisJ23：1059-1061,20049）GoldblumD,RohereK,FruehBEetal：CornealconcentrationsfollowingsystemicadministrationofamphotericinBanditslipidpreparationsinarabbitmodel.OphthalmicRes36：172-176,2004（107）あたらしい眼科Vol.29，No.3，201239510）GoldblumD,TohrerK,FruehBEetal：OculardistributionofintravenouslyadministeredlipidformulationsofamphotericinBinarabbitmodel.AntimicrobAgentChemother46：3719-3723,200211）AydinS,ErtugrulB,GultekinBetal：Treatmentoftwopostoperativeendophthalmitiscasesduetoaspergillysflavusandscopulariopsisspp.Withlocalandsystemicantifungaltherapy.BMCInfectDis7：87,200712）MorandK,BartolettiAC,BochotAetal：LiposomalamphotericinBeyedropstotreatfungalkeratitis：physic-chemicalandformulationstability.IntJPharm344：150-153,200713）KajiY,YamamotoE,HiraokaTetal：ToxicitiesandpharmacokineticsofsubconjunctivalinjectionofliposomalamphotericinB.GraefesArchClinExpOphthal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