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0.005％ラタノプロスト点眼液による正常眼視神経乳頭および脈絡膜循環の変化

admin — Thu, 30 Aug 2018 15:27:25 +0000

《第28回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科35（8）：1133.1138，2018c0.005％ラタノプロスト点眼液による正常眼視神経乳頭および脈絡膜循環の変化萩原蓉子小暮朗子小暮俊介高橋洋平江村純子竹下恵理飯田知弘東京女子医科大学眼科学教室ChangesinBloodFlowofOpticNerveHeadandChoroidby0.005％LatanoprostinHealthyEyesYokoHagiwara,AkikoKogure,ShunsukeKogure,YoheiTakahashi,JunkoEmura,EriTakeshitaandTomohiroIidaCDepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity目的：0.005％ラタノプロスト点眼液による正常眼視神経乳頭部および脈絡膜の血流動態に及ぼす影響を検討した．対象および方法：対象は健常人C14例C14眼．片眼にC0.005％ラタノプロストを点眼し，点眼前および点眼C2時間後に眼圧，血圧，眼灌流圧，またレーザースペックルフローグラフィー（LSFG）を用いて視神経乳頭部および黄斑部の血流値を測定した．結果：平均眼圧は，ラタノプロスト点眼前後でC14.7C±1.8CmmHgからC13.2C±1.9CmmHgへ有意に下降した（p＜0.01）．平均血圧および眼灌流圧は点眼前後で有意な変化がなかった．LSFGによる血流値は，ラタノプロスト点眼前後で，黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，MVおよびCMTすべの部位において有意に上昇した（それぞれ点眼前C10.9±4.1，23.0C±4.0，46.3C±9.2，12.7C±3.0から点眼後C11.3C±3.91，24.7C±3.5，49.9C±9.9，13.6C±3.0．すべてCp＜0.05）．眼灌流圧変化率と眼圧変化率には有意な相関を認めなかった．結論：0.005％ラタノプロスト点眼液は眼圧下降効果のみならず，眼圧非依存性の血流増加作用がある可能性が示唆された．CPurpose：WeCinvestigatedCchangesCinCbloodC.owCofCtheCopticCnerveChead（ONH）andCmaculaCafterCinstillationof0.005％latanoprostinnormaleyes.MaterialandMethod：In14eyesof14healthysubjects,intraocularpres-sure（IOP）,CbloodCpressure,CocularCperfusionCpressure（OPP）andCbloodC.owCvelocityCofCONHCandCmaculaCusingLSFGCwereCmeasuredCbeforeCandCatC2ChoursCafterCinstillationCofC0.005％Clatanoprost.CResults：MeanCintraocularCpressurereducedsigni.cantly,from14.7±1.8CmmHgto13.2±1.9CmmHg,2hoursafterlatanoprostinstillation（p＜0.01）C.MeanbloodpressureandOPPwerenotsigni.cantlychanged.MacularMBRandMA,MVandMTofONHincreasedCsigni.cantlyCinCallCareas（p＜0.05）C.CThereCwasCnoCsigni.cantCcorrelationCbetweenCchangesCinCOPPCandCIOP.CConclusion：ThisCstudyCfoundCthatC0.005％ClatanoprostCsigni.cantlyCreducedCintraocularCpressureCandCincreasedblood.ow2hoursafterinstillation.BecauseOPPwasunchanged,itissuggestedthatthesechangesinhemodynamicswereduetodirectvasodilativee.ectsof0.005％latanoprost.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（8）：1133.1138,C2018〕Keywords：ラタノプロスト，レーザースペックルフローグラフィー，視神経乳頭血流．latanoprost,ClaserCspeckleC.owgraphy,blood.owofopticnervehead.Cはじめに現在，緑内障に対するエビデンスに基づいた確実な治療法は眼圧下降であり，ベースラインからC30％の眼圧下降を目標に点眼治療を導入することがスタンダードとなっている1）．しかしながら，眼圧下降が十分であるにもかかわらず，視野障害が進行することがしばしば経験される．片頭痛，高血圧，視神経乳頭出血および視神経乳頭周囲網脈絡膜萎縮などの循環障害を起因とする病態が緑内障の視野進行における危険因子であることが報告されており2.8），緑内障治療薬に対しては，眼圧下降効果に加え眼循環に対する〔別刷請求先〕小暮朗子：〒162-8666東京都新宿区河田町C8-1東京女子医科大学眼科学教室Reprintrequests：AkikoKogure,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,8-1Kawada-cho,Shinjyu-ku,Tokyo162-8666,JAPAN作用が期待されている．ラタノプロストはプロスタグランジンCF2Caアナログで強力な眼圧下降効果を有する緑内障治療薬であり9），緑内障点眼薬の第一選択薬の一つである．ラタノプロスト点眼液の眼血流量に与える影響は，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加10.14）と，薬剤が末梢血管拡張作用を有する15）ことの二つが考えられるが観察期間が長期の投与例の既報告がほとんどであり，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加を示す結果であると推察されている．そこで今回筆者らは，ラタノプロストの点眼後早期における血流動態への影響を検討するために，LSFG-NAVIを用いて，0.005％ラタノプロスト点眼C2時間前後における視神経乳頭部および黄斑部の眼血流変化について血流解析を行った．CI対象および方法対象は，健常人ボランティアC14例C14眼，男性C5例，女性9例．平均年齢はC32.3C±9.2歳（25.48歳）である．対象眼の等価球面度数は，平均C.1.75±2.5ジオプトリー（D）（.3.75..0.75D）であった．高血圧症・糖尿病を含む重篤な全身合併症の既往，等価球面度数C.6D以下の近視，＋3D以上の遠視，眼疾患の既往のものは除外した．本研究は，本学倫理員会承認を得ており，すべての対象について本研究に関する目的と方法について十分な説明を行い，同意を得ている．0.005％ラタノプロストを点眼する眼を無作為に決定しラタノプロスト点眼群とし（コインによる左右眼ランダムサンプリング），他眼を対照群として生理食塩水を点眼した．点眼前と点眼C2時間後に眼圧，平均血圧，眼灌流圧およびLSFGによる血流値CMBR（meanblurrate）の測定を行った．眼圧，血流測定は点眼前後各C3回行い，平均値を用いた．それぞれ平均血圧＝（拡張期血圧）＋1/3（収縮期血圧C.拡張期血圧），眼灌流圧＝2/3×平均血圧.眼圧として算出した．LSFGによる血流測定部位は黄斑部と視神経乳頭部とした．黄斑部はCRubberCband（RB）を中心窩C150ピクセル四方に設置した．これは眼底では約C1Cmm四方の大きさであり脈絡膜循環を測定していることとなる．視神経乳頭部においては，MBRを乳頭内平均血流値CMA（meanCblurCrateCinCallarea），乳頭内組織領域平均血流値CMT（meanblurrateintissueCarea），乳頭内血管領域平均血流値CMV（meanCblurrateinvesselarea）に分類して測定を行った．統計には各群間（Mann-Whitney’sUtest），各項目（Wil-coxonCsigned-ranksCtest）の点眼前後の比較について検討し，また血流値変化と眼灌流圧変化との関連についてもCPearson’sCcorrelationCtestを用いて検討した（p＜0.05を有意とした）．CII結果平均血圧は，点眼前C85.0C±9.3CmmHg（93.128CmmHg），点眼後C85.3C±9.3CmmHg（89.132CmmHg）で有意な変化はみられなかった．平均眼圧はラタノプロスト点眼群において，点眼前C14.7C±1.8CmmHg（12.18CmmHg）から点眼後C13.2C±1.9CmmHg（10.16CmmHg）と有意に下降し（p＜0.01），平均変化率は.10.2％であった（図1）．対照群では点眼前C14.4C±2.0mmHg（11.17mmHg）から点眼後C13.8C±2.0CmmHg（10.17CmmHg）と有意な変化は認めなかった．平均眼灌流圧はラタノプロスト点眼群において，点眼前41.9C±5.9CmmHg（32.1.51.6mmHg），点眼後C43.6C±6.3CmmHg（32.5.52.5mmHg）であり（図1），対照群では点眼前C43.0C±7.7CmmHg（42.3.67.5CmmHg）から点眼後C43.9C±8.2CmmHg（43.3.69.7mmHg）といずれも有意な変化を認めなかった．血流値に関しては，黄斑部CMBRはラタノプロスト点眼群において，点眼前C10.9C±4.1（5.2.18.2），点眼後C11.3C±3.91（5.6.16.7）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋3.7％であった．対照群では点眼前C10.3C±3.4（5.2.15.8）から点眼後C10.5C±3.6（6.16.9）と有意な変化は認めなかった（図2）．視神経乳頭部において，MAは点眼前C23.0C±4.0（17.8.30.2），点眼後C24.7C±3.5（19.8.31.9）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.4％であった．対照群では点眼前C23.8C±4.7（18.1.33.8）から点眼後C24.5C±4.0（19.8.31.6）と有意な変化は認めなかった（図2）．MVでは点眼前C46.3C±9.2（30.5.63.9），点眼後C49.9C±9.9（34.4.58.1）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.8％であった．対照群では点眼前C45.6C±8.9（32.6.67.5）から点眼後C47.1C±8.9（34.7.73.5）と有意な変化は認めなかった（図2）．MTでは点眼前C12.7C±3.0（8.3.17.5），点眼後C13.6C±3.0（8.2.19.3）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.1％であった．対照群では点眼前C12.4C±3.3（6.6.18.9）から点眼後C12.7±3.0（8.3.18.6）と有意な変化は認めなかった（図2）．すなわちラタノプロスト点眼群においては，黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，視神経乳頭CMVおよび視神経乳頭CMTのすべての部位において有意な血流値の増加がみられた．眼灌流圧変化率と黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，視神経乳頭MVおよび視神経乳頭CMTにおいての血流値変化率では有意な相関を認めなかった（それぞれCr＝.0.30，＋0.19，＋0.05，すべてCp＝ns）．代表症例を示す（図3）．39歳，女性．この症例は，ラタノプロスト点眼前後で眼圧はC16CmmHgのままで眼圧下降を認めず，眼灌流圧は点眼前C42.5mmHgから点眼後C41.8mmHgとわずかに低下した．血流値は，黄斑部CMBRはC11からC13，視神経乳頭部CMAはC23.3からC28.1，MV4はC8.7点眼前■点眼後点眼前■点眼後20＊＊ns60nsns5015nsnsmmHgmmHg4010302010050ラタノプロスト点眼群生食点眼群生食点眼群図1平均眼圧・平均眼灌流圧の変化ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な眼圧下降を認めた（＊＊p＜0.01CWilcoxonCsigned-ranksCtest）．生食点眼群では有意な変化はなかった．両群ともに点眼C2時間後において平均眼灌流圧の有意な変化を認めなかった．C点眼前■点眼後点眼前■点眼後＊ns2030＊ns251520151050＊点眼前■点眼後ns点眼前■点眼後6020＊ns5015400ラタノプロスト点眼群生食点眼群ラタノプロスト点眼群生食点眼群図2黄斑MBR・視神経乳頭MA・視神経乳頭MV・視神経乳頭MTの変化ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な黄斑部CMBRの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMAの上昇を認めた（＊＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMVの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMTの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．105ラタノプロスト点眼眼生食点眼眼点眼前点眼C2時間後点眼前点眼C2時間後眼圧（mmHg）C16C16C16C16眼灌流圧（mmHg）C42.5C41.8C42.5C41.8黄斑CMBRC11.0C13.0C6.5C6.6視神経乳頭CMAC23.3C28.1C26.0C26.9視神経乳頭CMVC48.7C51.9C45.8C45.9視神経乳頭CMTC10.7C11.8C11.0C11.2図3代表症例における点眼前後の眼圧・眼灌流圧・眼血流の変化39歳，女性．ラタノプロスト点眼前後で，眼圧は両眼ともにC16CmmHgのままで眼圧下降を認めなかった．眼灌流圧は点眼前C42.5CmmHgからC41.8CmmHgとわずかに低下した．黄斑部CMBRはC11からC13，視神経乳頭部MAはC23.3からC28.1，MV4はC8.7からC51.9，MTはC10.7からC11.8と全部位で血流の増加を認めた．からC51.9，MTはC10.7からC11.8と全部位で血流の増加を認めた．つまり眼圧や眼灌流圧の変化に依存せずに血流が増加しているということが示唆された．CIII考按眼灌流圧が低いほど緑内障の有病率が高く16,17），進行も早い18.20）ことや，片頭痛2,3）および高血圧4）などの全身合併症や視神経乳頭出血5,6）および乳頭周囲網脈絡膜萎縮7,8）などの眼底所見が正常眼圧緑内障の進行における危険因子であることが報告されており，緑内障の発症および進行に血流要因が関与することが考えられている．そのため緑内障治療薬には，眼圧下降効果に加えて，眼循環に対する作用が期待されている．ラタノプロストは強力な眼圧下降効果を有するのみならず，網膜神経線維および節細胞のアポトーシスを抑制する神経保護作用を有する21）．ラタノプロスト点眼が眼血流におよぼす影響としては，眼血流が増加する報告10.13,22.28）と不変であるとする報告29.34）などさまざまな結果が報告されている．また，それらの対象が緑内障（POAG11,12,22.24,29,31），CNTG10,30）），緑内障疑い23），高眼圧症24,29,34）および正常症例13,25.28,32,33）などさまざまであり，血流測定部位（眼動脈24,29），網膜中心動脈12,24,31,34），視神経乳頭22,25.27,29,30,32,33），網膜22），脈絡膜13）），測定方法（カラードップラー12,24,26,29,31,34），CHeiderbergCRetinaCFlowmetry22,33），LSFG25,27,30,32））もさまざまである．本研究では，点眼前後の眼血流を，正常眼の黄斑部および視神経乳頭部においてCLSFGにより測定した．LSFGはわが国で開発された非侵襲的な血流解析装置で，一画角をC4秒間で走査することができる．得られた血流マップ上の任意の部位でCRBを設置し，該当部位の血流値を求める35）．近年では，病態解明のために有用となる血流波形解析ソフトが開発されており，これらを用いた報告が散見されている25,27,30,32）．LSFGによる血流計測は高い再現性をもち，眼底血流を任意の部位で観察することができる．ラタノプロスト点眼液の眼血流に与える影響は，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加10.14）と，薬剤が末梢血管拡張作用15）をもつことがあげられる．本研究では，ラタノプロスト点眼後に眼圧は有意に減少したが（p＜0.01），眼灌流圧には有意な変化はみられなかった．一方，血流値に関しては黄斑部，視神経乳頭全領域においてMBRは有意に上昇した（p＜0.05）．しかし，眼灌流圧変化率と血流値変化率には関連を認めず，眼圧下降による眼灌流圧の上昇に伴う変化が原因というよりも，薬剤の末梢血管拡張作用により血流の増加を示している可能性が考えられた．プロスタグランジンはアラキドン酸から生合成される生理活性物質の一つで，その代謝産物であるプロスタグランディンCF2CaはプロスタグランジンCI2を介して血管拡張作用を有する．Kimuraら21）の報告では，イヌの子宮動脈におけるプロスタグランジンの血管拡張作用発現時間は非常に早く，1.2分程度であると考えられている．本研究では，点眼後C2時間というわずかな時間内で血流が増加したという結果を得たが，これはプロスタグランジンの迅速な血管拡張作用によるものであると考えられた．その他のプロスタグランジン製剤による眼血流への影響についての報告もいくつか散見される．イソプロピルウノプロストン点眼において，牧本ら36）は，LSFGを使用し視神経乳頭部において眼血流が増加したと報告している．この報告では，1日C2回点眼をC21日間継続しており，長期点眼使用による眼圧下降に伴い眼灌流圧が上昇し，血流増加を呈したと推察している．一方，小蔦ら37）はイソプロピルウノプロストン点眼C3時間で視神経乳頭部および黄斑部の眼血流において有意に増加を示したが，6時間後では有意な変化がなく，本研究と同様に点眼後早期における薬剤の末梢血管拡張作用があることを示唆している．トラボプロスト11,24）やビマトロプロスト38）においても，カラードップラーでの計測により眼動脈血流が増加し，眼圧下降に伴う眼灌流圧上昇に伴う血流増加作用であると報告されている．緑内障をはじめとする眼底疾患における眼血流の把握においては，眼動脈よりも視神経乳頭および黄斑部血流動態を観察する必要性が高く，LSFGでの血流観察が適していると思われる．さらには，AOSLO（adaptiveCopticsCscan-ningClaserCopthalmoscopy）を用いた，タフルプロスト点眼後の黄斑部血流増加も報告されており，より緻密な黄斑部毛細血管の血流計測の有用性も注目されている39）．多くの既報告で，眼圧下降に伴う眼灌流圧上昇により眼血流が増加したと報告されていたが，本研究では，ラタノプロスト点眼後早期における眼血流増加は，眼灌流圧変化率と血流値変化率には関連を認めず，眼圧非依存性のプロスタグランジン末梢血管拡張作用による可能性があると考えられた．しかし，本研究は症例数が少なく，血流測定も点眼前および点眼C2時間後のC2点のみである．点眼前後における眼灌流圧の結果もデータのばらつきもあり，統計学的に結果が不十分である可能性も考えられる．今後はさらに測定点を増加し，より詳細な血流変化を検討する必要があると考える．本研究では，ラタノプロスト点眼後早期における眼血流増加は，眼圧非依存性のプロスタグランジン末梢血管拡張作用による可能性があり，この血流変化をCLSFGにより鋭敏に把握することができたと考えられた．利益相反：飯田知弘（カテゴリーCF：バイエル製薬，ノバルティスファーマ，ニデック，興和，キヤノン）文献1）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaCStudyCGroup：CThee.ectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentCofCnormal-tensionCglaucoma.CAmCJCOphthalmolC126：498-505,C19982）DranceCS,CAndersonCDR,CSchulzerCMCetCal：RiskCfactorsCforprogressionofvisual.eldabnormalitiesinnormal-ten-sionglaucoma.AmJOphthalmolC131：699-708,C20013）AndersonCDR：CollaborativeCnormalCtensionCglaucomaCstudy.CurrOpinOphthalmolC14：86-90,C20034）ErnestCPJ,CSchoutenCJS,CBeckersCHJCetCal：AnCevidence-basedreviewofprognosticfactorsforglaucomatousvisualC.eldprogression.OphthalmologyC120：512-519,C20135）BudenzDL,AndersonDR,FeuerWJetal：DetectionandprognosticCsigni.canceCofCopticCdiscChemorrhagesCduringCtheCOcularCHypertensionCTreatmentCStudy.COphthalmolo-gyC113：2137-2143,C20066）BengtssonB,LeskeMC,YangZetal：DischemorrhagesandCtreatmentCinCtheCearlyCmanifestCglaucomaCtrial.COph-thalmologyC115：2044-2048,C20087）AraieM,SekineM,SuzukiYetal：Factorscontributingtotheprogressionofvisual.elddamageineyeswithnor-mal-tensionCglaucoma.COphthalmologyC101：1440-1444,C19948）RockwoodEJ,AndersonDR：Acquiredperipapillarychang-esCandCprogressionCinCglaucoma.CGraefesCArchCClinCExpCOpthalmolC226：510-515,C19889）ZiaiCN,CDolanCJW,CKacereCRDCetCal：TheCe.ectsConCaque-ousCdynamicsCofCPhXA41,CaCnewCprostaglandinCF2CalphaCanalogue,CafterCtopicalCapplicationCinCnormalCandCocularChypertensiveChumanCeyes.CArchCOphthalmolC111：1351-1358,C199310）LiuCj,KoYC,ChengCYetal：E.ectoflatanoprost0.005％andbrimonidinetartrate0.2％onpulsatileocularblood.owCinCnormalCtensionCglaucoma.CBrCJCOphthalmolC86：C1236-1239,C200211）CardasciaCN,CVetrugnoCM,CTrabuccoCTCetCal：E.ectsCofCtravoprosteyedropsonintraocularpressureandpulsatileocularblood.ow：a180-day,randomized,double-maskedcomparisonCwithClatanoprostCeyeCdropsCinCpatientsCwithCopen-angleCglaucoma.CCurrCTherCResCClinCExpC64：389-400,C200312）ErkinCEF,CTarhanCS,CKayikciogluCORCetCal：E.ectsCofCbetaxololCandClatanoprostConCocularCbloodC.owCandCvisualC.eldsinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma.EurJOphthalmolC14：211-219,C200413）BoltzA,SchmidlD,WeigertGetal：E.ectoflatanoprostonCchoroidalCbloodC.owCregulationCinChealthyCsubjects.CInvestOphthalmolVisSciC52：4410-4415,C201114）VertrugnoCM,CCantatoreCF,CGiganteCGCetCal：Latanoprost0.005％CinCPOAG：e.ectsConCIOPCandCocularCbloodC.ow.CActaOphthalmolScandSupplC227：40-41,C199815）KimuraT,YoshidaY,TodaN：Mechanismsofrelaxationinducedbyprostaglandinsinisolatedcanineuterinearter-ies.AmJObsetGynecolC167：1409-1416,C199216）BonomiCL,CMarchiniCG,CMarra.aCMCetCal：VascularCriskfactorsforprimaryopenangleglaucoma：theEgna-Neu-marktStudy.OphthalmologyC107：1287-1293,C200717）TielschJM,KatzJ,SommerAetal：Hypertension,perfu-sionpressure,andprimaryopen-angleglaucoma.Apopu-lation-basedCassessment.CArchCOphthalmolC113：216-221,C199518）LeskeMC,Heijl,HymanLetal：Predictorsoflong-termprogressionintheearlymanifestglaucomatrial.Ophthal-mologyC114：1965-1972,C200719）FlammerJ,OrgulS,CostaVPetal：TheimpactofocularbloodC.owCinCglaucoma.CProgCRetinaCEyeCResC21：359-393,C200220）HarrisCA,CRechtmanCE,CSieskyCBCetCal：TheCroleCofCopticCnerveCbloodC.owCinCtheCpathogenesisCofCglaucoma.COph-thalmolClinNorthAmC18：345-353,C200521）NakanishiY,NakamuraM,MukunoHetal：Latanoprostrescuesretinalneuro-glialcellsfromapoptosisbyinhibit-ingCcaspase-3,CwhichCisCmediatedCbyCp44/p42Cmitogen-activatedCproteinCkinase.CExpCEyeCResC83：1108-1117,C200622）GherghelD,HoskingSL,Cunli.eIAetal：Eye.First-linetherapywithlatanoprost0.005％resultsinimprovedocu-larCcirculationCinCnewlyCdiagnosedCprimaryCopen-angleglaucomaCpatients：aCprospective,C6-month,Copen-labelCstudy.EyeC22：363-369,C200823）SponselWE,ParosG,TrigoYetal：Comparativee.ectsofClatanoprost（Xalatan）andCunoprostone（Rescula）inCpatientswithopen-angleglaucomaandsuspectedglauco-ma.AmJOphthalmolC134：552-559,C200224）KozCOG,COzsoyCA,CYarangumeliCACetCal：ComparisonCofCtheCe.ectsCofCtravoprost,ClatanoprostCandCbimatoprostConocularCcirculation：aC6-monthCclinicalCtrial.CActaCOphthal-molScandC85：838-843,C200725）IshiiK,TomidokoroA,NagaharaMetal：E.ectsoftopi-calClatanoprostConCopticCnerveCheadCcirculationCinCrabbits,Cmonkeys,CandChumans.CInvestCOphthalmolCVisCSciC42：C2957-2963,C200126）TamakiCY,CNagaharaCM,CAraieCMCetCal：TopicalClatano-prostCandCopticCnerveCheadCandCretinalCcirculationCinChumans.JOculPharmacolTherC17：403-411,C200127）廣石悟朗，廣石雄二郎，藤居仁ほか：ラタノプロスト点眼とイソプロピルウノプロストン点眼による正常人乳頭循環への影響．眼臨100：303-306,C200628）GeyerCO,CManCO,CWeintraubCMCetCal：AcuteCe.ectCofClatanoprostConCpulsatileCocularCbloodC.owCinCnormalCeyes.CAmJOphthalmolC131：198-202,C200129）NicolelaMT,BuckleyAR,WalmanBEetal：AcomparaC-tiveCstudyCofCtheCe.ectsCofCtimololCandClatanoprostConCblood.owvelocityoftheretrobulbarvessels.AmJOph-thalmolC122：784-789,C199630）SugiyamaCT,CKojimaCS,CIshidaCOCetCal：ChangesCinCopticCnerveCheadCbloodC.owCinducedCbyCtheCcombinedCtherapyCofClatanoprostCandCbetaCblockers.CActaCOphthalmolC87：C797-800,C200931）MartinezCA,CSanchezCM：ACcomparisonCofCtheCe.ectsCof0.005％ClatanoprostCandC.xedCcombinationCdorzolamide/CtimololConCretrobulbarChaemodynamicsCinCpreviouslyCuntreatedCglaucomaCpatients.CCurrCMedCResCOpinC22：C67-73,C200632）南雲日立，萩原直也，伊藤賢司ほか：ラタノプロスト点眼による夜間の眼血流量と眼圧の変化．臨眼C57：483-485,C200333）SeongCGJ,CLeeCHK,CHongCYJ：E.ectsCofC0.005％Clatano-prostConCopticCnerveCheadCandCperipapillaryCretinalCbloodC.ow.OphthalmologicaC213：355-359,C199934）AkarsuC,BilgiliYK,TanerPetal：Short-terme.ectoflatanoprostConCocularCcirculationCinCocularChypertension.CClinExpOphthalmolC32：373-377,C200435）小暮朗子：LaserCSpeckleCFlowgraphy．臨眼C69：1764-1773,C201536）牧本由紀子，杉山哲也，小蔦祥太ほか：イソプロピルウノプロストン長期点眼の網脈絡膜循環に及ぼす影響．日眼会誌104：39-43,C200037）小蔦祥太，杉山哲也，東郁郎ほか：イソプロピルウノプロストン点眼の人眼眼底末梢循環に及ぼす影響．日眼会誌C101：605-610,C199738）InanCUU,CErmisCSS,COrmanCACetCal：TheCcomparativeCcardiovascular,Cpulmonary,CocularCbloodC.ow,CandCocularChypotensivee.ectsoftopicaltravoprost,bimatoprost,bri-monidine,andbetaxolol.JOculPharmacolTherC20：293-310,C200439）IidaCY,CAkagiCT,CNakanishiCHCetCal：RetinalCbloodC.owCvelocityCchangeCinCparafovealCcapillaryCafterCtopicalCta.u-prostCtreatmentCinCeyesCwithCprimaryCopen-angleCglauco-ma.SciRepC7：5019,C2017＊＊＊

正常眼圧緑内障における視神経乳頭血流と網膜構造および視野障害との関連性

admin — Mon, 29 Sep 2014 15:36:33 +0000

《原著》あたらしい眼科31（9）：1387.1391，2014c正常眼圧緑内障における視神経乳頭血流と網膜構造および視野障害との関連性山下力＊1,2家木良彰＊2三木淳司＊1,2,3後藤克聡＊2今井俊裕＊2荒木俊介＊2春石和子＊2桐生純一＊2田淵昭雄＊1八百枝潔＊3,4＊1川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科＊2川崎医科大学眼科学教室＊3新潟大学大学院医歯学総合研究科視覚病態学分野＊4眼科八百枝医院AssociationbetweenVisualFieldLossandOpticNerveHeadMicrocirculationandRetinalStructureinNormal-TensionGlaucomaTsutomuYamashita1,2）,YoshiakiIeki2）,AtsushiMiki1,2,3）,KatsutoshiGoto2）,ToshihiroImai2）,SyunsukeAraki2）,KazukoHaruishi2）,JunichiKiryu2）,AkioTabuchi1）andKiyoshiYaoeda3,4）1）DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,2）DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool,3）DivisionofOphthalmologyandVisualSciences,NiigataUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,4）YaoedaEyeClinic目的：正常眼圧緑内障（NTG）における視神経乳頭（乳頭）血流と網膜や乳頭構造，視野指標との関連性を検討した．対象および方法：対象はNTG19例19眼である．レーザースペックルフローグラフィー（LSFG-NAVITM）を用い乳頭血流（全領域・血管領域・組織領域）を測定した．スペクトラルドメイン光干渉断層計（RTVue-100R）を用い乳頭周囲の網膜神経線維層（cpRNFL）厚，乳頭形態，黄斑部網膜神経節細胞複合体（GCC）厚を測定した．乳頭血流と網膜や乳頭構造パラメータ，視野指標との関係について検討した．結果：乳頭の組織領域血流および全領域血流は，cpRNFL厚，GCC厚，乳頭形態パラメータのすべてと有意に相関していた．meandeviation（MD）値との相関係数が最も大きいのはcpRNFL厚（r＝0.88）であり，visualfieldindex（VFI）との相関係数が最も大きいのはGCC厚（r＝0.81）であった．乳頭の組織領域血流も，MD値およびVFIに相関を示した（r＝0.68）．結論：NTGにおいて，乳頭血流は，緑内障性網膜構造変化や視野障害との関連が示唆された．Purpose：Toreporttheassociationbetweenvisualfieldlossandopticnerveheadmicrocirculationandretinalstructureinnormal-tensionglaucomapatients.SubjectsandMethods：Thisstudyinvolved19eyesof19patientswithnormal-tensionglaucoma.Opticnerveheadmicrocirculationwasexaminedwithlaserspeckleflowgraphy（LSFG-NAVI.）,andthemeanblurrateinallareas,invesselareaandtissuearea,wascalculatedusingthelaserspeckleflowgraphyanalyzersoftware.Macularganglioncellcomplex（GCC）thicknessparameters,circumpapillaryretinalnervefiberlayer（cpRNFL）thicknessandopticnervehead（ONH）parametersweremeasuredbyspectraldomainopticalcoherencetomography（RTVue-100R）.TherelationshipbetweenglaucomatousvisualfieldlossandopticnerveheadmicrocirculationandretinalstructureparameterswasevaluatedusingtheSpearmanrankcorrelationcoefficient.Results：Themeanblurrateoftheopticdiskintissue（MT）andallareaswassignificantlycorrelatedwithcpRNFLthickness,GCCthicknessandONHparameters.ThecpRNFLthicknesswasmostsignificantlycorrelatedwithmeandeviation（MD）value（r＝0.88）.GCCthicknesswasmostsignificantlycorrelatedwithvisualfieldindex（VFI）（r＝0.81）.MeanMTwassignificantlycorrelatedwithMDvalueandVFI（r＝0.68）.Conclusion：TheresultsindicatedassociationbetweenopticnerveheadmicrocirculationandglaucomatousretinastructuralchangeandvisualfielddisordersinNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（9）：1387.1391,2014〕〔別刷請求先〕山下力：〒701-0193岡山県倉敷市松島288川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科Reprintrequests：TsutomuYamashita,C.O.,Ph.D.,DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,288Matsushima,Kurashiki-city,Okayama701-0193,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（139）1387Keywords：視神経乳頭血流，レーザースペックルフローグラフィー，正常眼圧緑内障，網膜構造，緑内障性視野障害．opticnerveheadbloodflow,laserspeckleflowgraphy,normaltensionglaucoma,retinalstructure,glaucomatousvisualfielddefects.はじめに厚生労働省研究班の調査によると，わが国における失明原因の第一位は緑内障であり，日本緑内障学会による疫学調査の多治見スタディにおいては，40歳以上の緑内障有病率は5％と多く，そのなかでも正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）が多いことが明らかとなった1）．NTGの病態については眼圧の関与以外に，視神経（乳頭）出血の頻度が高いという報告2）や，乳頭周囲網脈絡膜萎縮が緑内障性視野障害の進行に関連していると報告されており3），乳頭循環障害の関与が示唆されている．したがって，NTGにおける循環動態の研究は，病態の解明や治療法の確立にとって重要である．緑内障性視神経症の病態として，眼圧や血流がグリア細胞を変化させ，乳頭篩状板付近において，網膜神経節細胞の軸索である網膜神経線維を障害させ，軸索輸送が障害され，網膜神経節細胞障害が起こる．その結果，乳頭陥凹拡大やリムの菲薄化などを特徴とする緑内障性視神経症が生じるとされている．緑内障診断に視野測定は必須であるが，緑内障性の不可逆的視野変化が生じる頃には，すでに網膜神経節細胞はかなりの不可逆的な障害を受けているといわれている4）．そのため，網膜構造の緑内障性変化や乳頭の循環障害をより早期に検出することは，緑内障の早期発見および進行判定につながり非常に重要である．スペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoherencetomography：SD-OCT）は，タイムドメイン光干渉断層計（timedomainopticalcoherencetomography：TD-OCT）に比べスキャンスピードと空間解像度が向上し，乳頭周囲網膜神経線維層（circumpapillaryretinalnervefiberlayer：cpRNFL）厚の評価だけではなく，網膜神経節細胞の約50％が分布する黄斑部において，網膜神経節細胞に関連した層を含む内境界膜から内網状層外縁の神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）厚の計測が可能となった．そのため，SD-OCTを用いることにより，緑内障を早期に発見することや進行検出などが高くなることが期待されている5,6）．乳頭の循環測定にはさまざまな方法があるが，今回の研究においては測定再現性がきわめて高い眼血流測定装置であるレーザースペックルフローグラフィー（laserspeckleflowgraphy：LSFG）を用い7.9），NTGの乳頭血流測定を行った．LSFGを用いた報告で，全体拡大型乳頭を伴った緑内障眼の乳頭血流と視野障害およびTD-OCTのcpRNFL厚の間に有意な相関があったことが示されている10）．今回筆者らは，1388あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014NTGに対しLSFGを用いて乳頭血流を測定し，SD-OCTを用いて算出されたGCC厚やcpRNFL厚，乳頭形態パラメータと，視野指標との関係を検討したので報告する．I対象および方法対象は，Humphrey自動視野計（Humphreyfieldanalyzer：HFA）（CarlZeissMeditec社）の中心30-2SITAstandardによる測定当日に，RTVue-100R（Optovue社）およびLSFG-NAVITM（ソフトケア社）を施行したNTG19例19眼（男/女＝9/10眼）である．本研究におけるNTGの診断基準は，検眼鏡的に眼底に緑内障性変化が観察され，治療前眼圧が3回の測定で21mmHg以下であり，HFA30-2SITAstandardでAndersoncriteria11）を満たすものとした．矯正視力1.0以上，.5.0D以上の近視，＋2.0D以下の遠視を対象とした．HFAでは，固視不良20％未満，偽陽性，偽陰性のそれぞれが15％未満の信頼性良好な結果のみを採用した．軽度白内障以外の眼疾患の既往，高血圧や糖尿病などの血管系疾患の既往，眼内手術の既往を有する者は除外した．すべての症例に関して，測定日から3カ月前までに点眼や内服内容に変更のないものとした．本研究は当大学倫理委員会の承認を得ており，すべての対象者にインフォームド・コンセントを得たうえで行った．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用い測定し，血圧および脈拍は自動血圧計を用い測定した．平均血圧は次式〔拡張期血圧＋1/3（収縮期血圧.拡張期血圧）〕，眼灌流圧は次式〔2/3平均血圧.眼圧〕を用いて算出した．乳頭血流測定は，0.4％トロピカミド点眼液（ミドリンRM点眼液0.4％，参天製薬）を用いて散瞳した後，LSFG-NAVITMを用いて3回連続行った．同一検者がLSFGAnalyzer（version3.1.16）を用い3枚の乳頭血流マップを作成し，血流速度の指標であるMBR（meanblurrate）値の平均を算出した．楕円ラバーバンドを用い乳頭領域を決定した後，血管抽出解析機能を用い，乳頭内の全領域の平均MBR値（meanMBRinallarea：MA），乳頭内の血管領域の平均MBR値（meanMBRinvesselarea：MV），乳頭内の大血管を除外した組織領域の平均MBR値（meanMBRintissuearea：MT）に分けて解析した8）．本研究では乳頭全体の各MBR値を算出し，3回測定の変動係数が10％未満の症例のみを対象とした．SD-OCTによる測定は，RTVue-100Rversion4.0スキャンプログラムの黄斑部解析ソフトGCCを用い，黄斑部7×7mmの範囲で，長さ7mmのラインスキャンで水平方向に1本，垂直方向に0.5mm間隔で15本のスキャンしGCC厚（140）を測定した．乳頭を中心にした4.9mmの範囲を視神経乳頭解析ソフトONHを用い，長さ3.4mmの12本の放射ラインスキャンと13本の同心円リングスキャンで測定した．乳頭の中心に乳頭部6×6mmの範囲を3次元視神経乳頭解析ソフト3DDiscを用い，101の水平ラスタスキャンで測定した．乳頭形状解析においては，ONHと3DDiscの画像をもとに乳頭縁と網膜色素上皮の端に相当する部位決定をした．それらの後，乳頭パラメータと乳頭中心から直径3.45mmの円周上のcpRNFL厚を算出した．両方のスキャンともsignalstrengthindexが50以上のデータを採用した．OCTパラメータ（GCC厚，cpRNFL厚，乳頭形態）とLSFGパラメータ（MA，MV，MT）およびHFAパラメータ〔MD（meandeviation）値，VFI（visualfieldindex）〕との関係は，Spearman順位相関係数を用い，危険率5％未満表1MBRおよびOCTパラメータの平均値と標準偏差MA22.0±6.1MV49.6±12.4MT11.8±3.8GCC厚（μm）74.7±7.4cpRNFL厚（μm）75.6±12.5Cuparea（mm2）1.38±0.69Rimarea（mm2）0.50±0.39C/Dratio0.71±0.22Cupvolume（mm3）0.32±0.22Rimvolume（mm3）0.04±0.05Nerveheadvolume（mm3）0.09±0.10MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.表2MBRとOCTパラメータの関係MAMVMTrp値rp値rp値GCC厚0.75730.00020.73510.00030.70350.0008cpRNFL厚0.62750.00400.53330.01870.64040.0031Cuparea.0.52590.0207.0.38090.1077.0.58360.0087Rimarea0.60960.00560.49520.03110.55930.0128C/Dratio.0.63890.0032.0.51210.0250.0.62580.0042Cupvolume.0.49690.0304.0.44230.0579.0.55110.0145Rimvolume0.65920.00210.53800.01750.65140.0025Nerveheadvolume0.64880.00270.53970.01710.62310.0025MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.を統計学的に有意とした．統計学的分析は統計解析ソフトPASWStatistics21.0（IBM-SPSS）を使用した．II結果患者背景は，年齢63.7±11.4（平均±標準偏差，範囲：51.75）歳，屈折度数は.2.1±2.7（.4.75.＋1.50）Dであった．眼圧は12.3±2.6mmHg，収縮期血圧122.1±15.5mmHg，拡張期血圧74.5±9.1mmHg，眼灌流圧46.2±7.1mmHgであった．HFAのMD値は.9.4±10.6（.28.00.0.57）dB，VFIは72.5±33.4（13.99）％であった．本研究における症例全体のLSFG-NAVITMおよびRTVue-100Rの測定結果を表1に示す．LSFGパラメータとOCTパラメータとの関係を表2に示す．MAおよびMTは，すべてのOCTパラメータと有意な相関を示した．なかでも，乳頭内の組織領域の平均MBR値を示すMTにおいては，すべてのOCTパラメータとの相関係数は最も高かった．LSFGパラメータとOCTパラメータおよび視野指標との関係を表3に示す．MD値との関係においては，cpRNFL厚表3MBRおよびOCTパラメータと視野指標MDVFIrp値rp値MA0.69750.00090.75800.0002MV0.64150.00310.69570.0009MT0.68360.00130.72820.0004GCC厚0.85480.00010.82760.0001cpRNFL厚0.88370.00010.78720.0011Cuparea.0.38020.1084.0.19070.4636Rimarea0.51690.02340.48190.0502C/Dratio.0.53310.0188.0.44370.0744Cupvolume.0.44250.0578.0.36590.1486Rimvolume0.46090.04700.42710.0873Nerveheadvolume0.43770.06090.42410.0898MD：meandeviation,VFI：visualfieldindex,MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.（141）あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141389との相関係数が最も高く（r＝0.8837，p＝0.0001），LSFGパラメータも中程度の相関を示した．VFIにおいては，GCC厚との相関係数が最も高く（r＝0.8276，p＝0.0001），LSFGパラメータも中程度の相関を示した．眼灌流圧は，MD値（r＝0.0910，p＝0.7638）およびVFI（r＝0.0906，p＝0.7296）と相関はなく関連を示さなかった．III考按NTGを対象とした本研究において，LSFGで評価した乳頭血流パラメータと，SD-OCTで測定したcpRNFLやGCC厚，HFAで算出した視野指標との間で，互いに有意な相関があることが示された．Yokoyamaら12）は，MBR値とcpRNFL厚，MD値の有意な相関を報告しているが，本研究では，乳頭血流パラメータとGCC厚，VFIにも相関があることを示した．GCC厚においてはより早期の緑内障評価に有用で5），VFIは患者の視機能をMDよりもよく反映しているとされており13），これらと相関があったことは，LSFGによる乳頭血流評価が早期緑内障発見や緑内障症例の視機能評価に寄与する可能性があると考えられた．NTGにおいては，眼圧非依存因子の関与が原発開放隅角緑内障（狭義）より強い14）とされ，なかでも眼循環障害が示唆される報告が多い．たとえば，NTG眼における乳頭血流の日内変動を測定した研究では，夜間に乳頭血流の低下する症例ほど，視野障害進行が大きいと報告されている15）．緑内障眼と健常眼の循環動態と比較した研究では，緑内障眼では動静脈循環遅延がみられることや16），乳頭血流速度が低下している17）ことが報告されている．LSFGは，レーザースペックル法を応用した眼血流測定装置であり，乳頭や網脈絡膜における微小循環を非侵襲的，半定量的に評価することが可能である18,19）．Yaoedaら20）は，乳頭辺縁部の血流変化と視野障害との相関に関して，原発開放隅角緑内障（狭義）眼では相関はなく，NTG眼では有意な相関があったことを報告している．また，NTG眼においては，正常眼に比べ血流量が低下していることや，乳頭血流量は乳頭陥凹や視野障害の程度と負の相関があることが報告されている21,22）．緑内障眼の乳頭辺縁部の領域別組織血流と視野障害の程度を検討した報告では，パターン偏差上下比と血流の上下比に有意な相関があったとしている23）．Chibaら10）は，全体拡大型乳頭を伴った緑内障眼の乳頭MBRは，cpRNFL厚，垂直C/D比（陥凹乳頭比）およびMD値と有意に相関していたとしている．本研究において，乳頭の組織領域の平均MBR値を示すMTは，MD値やVFIと有意な相関を示し，乳頭血流障害と視野障害との関連が示唆された．しかし，今回の症例は，すでに乳頭に緑内障性変化が生じている症例であり，乳頭の構造変化が組織血流低下に影響を及ぼしている可能性がある．乳頭辺縁部体積が減少するこ1390あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014とによりLSFGのパラメータが低下した可能性があり，さらに今後において検討する必要があると考えられた．緑内障病期の進行に伴い耳側血流比の減少がみられたという報告や23），近視性乳頭を有する緑内障眼の乳頭耳側，上方，下方のMTは正常群と比較すると有意に低かった12）などの報告がある．本研究においては，視神経乳頭を分割し領域別のMBR値を算出しておらず，今後の検討課題とする予定である．本研究において，MTはGCC厚やcpRNFL厚，乳頭形態パラメータのすべてに有意な相関を示した．このことは，乳頭組織血流低下と緑内障による網膜の構造上の変化との関連性があることが考えられた．緑内障においては，視神経乳頭の篩状板付近において約120万本の網膜神経節細胞の軸索である網膜神経線維が障害され，軸索輸送障害が起こるために網膜神経節細胞障害が生じるとされている．その結果，網膜神経線維が脱落して緑内障に特徴的な視神経乳頭陥凹拡大やrimの菲薄化および網膜神経線維層欠損などの緑内障性視神経症を生じるとされている．その原因としては眼圧因子の関与は多くの報告でいわれていることではあるが，今回の研究結果から，LSFGパラメータとGCC厚およびcpRNFL厚は有意な相関を示し，乳頭血流障害と網膜神経節細胞障害や視野障害の関連が示唆された．乳頭の循環障害は，視野障害や網膜神経線維層欠損よりも早く生じているのかを，preperimetricglaucomaなどを対象に研究を行っていく予定である．NTGにおける循環動態を研究することは，NTGの病態の解明および治療法の選択の一助となる可能性がある．また，乳頭血流を示すLSFGパラメータは，緑内障を経過観察するうえでGCC厚や，cpRNFL厚と異なる指標として有用である可能性がある．緑内障眼に対し，網膜神経節細胞に関連した網膜厚および乳頭血流を計測し，循環動態変化を捉え治療を再考することで，視野障害の進行速度を少しでも遅らせることが可能となるかもしれない．文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：TheTajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20042）KitazawaY,ShiratoS,YamamotoT：Opticdischemorrhageinlow-tensionglaucoma.Ophthalmology93：853857,19863）JonasJB,NaumannGO：Parapapillaryretinalvesseldiameterinnormalandglaucomaeyes.II.Correlations.InvestOphthalmolVisSci30：1604-1611,19894）QuigleyHA,DunkelbergerGR,GreenWR：Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol107：453（142）464,19895）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：上下半視野異常を有する早期緑内障眼のスペクトラルドメイン光干渉断層計による検討．臨眼64：869-875,20106）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：緑内障眼の黄斑部網膜神経節細胞複合体厚，網膜神経線維層厚，乳頭形態と視野指標．臨眼65：1057-1064,20117）YaoedaK,ShirakashiM,FunakiSetal：MeasurementofmicrocirculationintheopticnerveheadbylaserspeckleflowgraphyandscanninglaserDopplerflowmetry.AmJOphthalmol129：734-739,20008）坪井明里，白柏基宏，八百枝潔ほか：血管抽出機能を用いたレーザースペックルフローグラフィーの視神経乳頭微小循環測定．あたらしい眼科28：448-451,20119）AizawaN,KunikataH,YokoyamaYetal：Correlationbetweenopticdiscmicrocirculationinglaucomameasuredwithlaserspeckleflowgraphyandfluoresceinangiography,andthecorrelationwithmeandeviation.ClinExperimentOphthalmol42：293-294,201410）ChibaN,OmodakaK,YokoyamaYetal：Associationbetweenopticnervebloodflowandobjectiveexaminationsinglaucomapatientswithgeneralizedenlargementdisctype.ClinOphthalmol5：1549-1556,201111）AndersonDR,PatellaVM：AutomatedStaticPerimetry.2nded,p121-190,Mosby,StLouis,199912）YokoyamaY,AizawaN,ChibaNetal：Significantcorrelationsbetweenopticnerveheadmicrocirculationandvisualfielddefectsandnervefiberlayerlossinglaucomapatientswithmyopicglaucomatousdisk.ClinOphthalmol5：1721-1727,201113）BengtssonB,HeijlA：Avisualfieldindexforcalculationofglaucomarateofprogression.AmJOphthalmol145：343-353,200814）DownsJC,RobertsMD,BurgoyneCF：Mechanicalenvironmentoftheopticnerveheadinglaucoma.OptomVisSci85：425-435,200815）OkunoT,SugiyamaT,KojimaSetal：Diurnalvariationinmicrocirculationofocularfundusandvisualfieldchangeinnormal-tensionglaucoma.Eye18：697-702,200416）ArendO,PlangeN,SponselWEetal：Pathogeneticaspectsoftheglaucomatousopticneuropathy：fluoresceinangiographicfindingsinpatientswithprimaryopenangleglaucoma.BrainResBull62：517-524,200417）LoganJF,RankinSJ,JacksonAJ：Retinalbloodflowmeasurementsandneuroretinalrimdamageinglaucoma.BrJOphthalmol88：1049-1054,200418）SugiyamaT,AraieM,RivaCEetal：Useoflaserspeckleflowgraphyinocularbloodflowresearch.ActaOphthalmol88：723-729,201019）TamakiY,AraieM,KawamotoEetal：Noncontact,two-dimensionalmeasurementofretinalmicrocirculationusinglaserspecklephenomenon.InvestOphthalmolVisSci35：3825-3834,199420）YaoedaK,ShirakashiM,FukushimaAetal：Relationshipbetweenopticnerveheadmicrocirculationandvisualfieldlossinglaucoma.ActaOphthalmolScand81：253-259,200321）永谷建，田原昭彦，高橋広ほか：正常眼及び正常眼圧緑内障眼における視神経乳頭と脈絡膜の循環．眼臨95：1109-1113,200122）前田祥恵，今野伸介，松本奈緒美ほか：正常眼圧緑内障における視神経乳頭および傍乳頭網脈絡膜血流と視野障害の関連性．眼科48：525-529,200623）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：LSFG-NAVIを用いた視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価．あたらしい眼科27：1279-1285,2010＊＊＊（143）あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141391

ラタノプロスト・β遮断持続性点眼液併用による原発開放隅角緑内障の視神経乳頭血流の変化

admin — Sat, 30 Jul 2011 15:23:31 +0000

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（113）1017《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（7）：1017?1021，2011cはじめに緑内障性視神経障害には眼圧以外の因子として眼循環障害の関与が示唆され，緑内障治療として緑内障点眼薬のもつ眼圧下降効果のほかに血流改善効果が期待されている．単剤投与における緑内障点眼薬の視神経乳頭血流への影響はすでに多くの報告があるが，臨床的にしばしば行われる併用療法に〔別刷請求先〕柴田真帆：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MahoShibata,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki-shi,Osaka569-8686,JAPANラタノプロスト・b遮断持続性点眼液併用による原発開放隅角緑内障の視神経乳頭血流の変化柴田真帆＊1杉山哲也＊1小嶌祥太＊1岡本兼児＊2高橋則善＊2植木麻理＊1池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2（有）ソフトケアOpticNerveHeadBloodFlowChangesInducedbyLong-ActingBeta-BlockerAdditiontoLatanoprostinPrimaryOpen-AngleGlaucomaMahoShibata1）,TetsuyaSugiyama1）,ShotaKojima1）,KenjiOkamoto2）,NoriyoshiTakahashi2）,MariUeki1）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）SoftcareLtd.目的：ラタノプロスト点眼とb遮断持続性点眼液の併用が原発開放隅角緑内障における視神経乳頭血流に及ぼす影響を検討した．対象および方法：対象は大阪医科大学附属病院緑内障外来通院中の，ラタノプロスト点眼を単剤で4週間以上継続している広義の原発開放隅角緑内障患者10例10眼．ラタノプロスト点眼にチモロールまたはカルテオロール持続性点眼液を2カ月間併用し，その後もう一方のb遮断薬を2カ月間併用し，併用前後の眼圧，視神経乳頭血流，血圧，脈拍数を測定するクロスオーバー試験を行った．b遮断薬の順序は封筒法による無作為割付で決定した．結果：両b遮断薬とも併用後に有意な眼圧下降効果が得られ，両群間に差はなかった．視神経乳頭を上下，耳鼻側に4分割し，視神経乳頭陥凹部を除いた辺縁部組織血流解析では上下，耳側においてカルテオロール併用時にのみ有意な血流増加を認めた．結論：ラタノプロスト・カルテオロール持続性点眼併用により視神経乳頭血流が増加し，その機序としてカルテオロールの血管拡張作用が考えられた．Purpose：Toevaluatetheinfluencesofadditivetherapy,withlong-actingbeta-blockerinstillationaddedtolatanoprost,ontheopticnervehead（ONH）bloodflowinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma（POAG）.SubjectsandMethods：Subjectscomprised10eyesof10POAGpatientswhohadbeenontopicallatanoprostformorethan4weeks.Intraocularpressure（IOP）,ONHbloodflow（laserspekckleflowgraphy）,bloodpressureandpulserateweremeasuredbeforeandat2monthsaftertherapywithlatanoprostplus0.5％timololor2％carteolollong-actinginstillations,inacrossoverstudyusingtheenvelopemethod.Results：TheadditionoftimololorcarteololtolatanoprostsignificantlydecreasedIOP,withnosignificantdifferencenotedbetweenthetwoadditivetherapies.Analysisofbloodflowin4sectionsoftheONHrimshowedthatthecombinedtherapyoflatanoprostandcarteololsignificantlyincreasedbloodflowintheupper,lowerandtemporalsections.Conclusions：Therapywith2％carteolollong-actinginstillationaddedtolatanoprostincreasedONHbloodflow,probablyduetothevasodilatingactionoftheagent.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1017?1021,2011〕Keywords：カルテオロール，レーザースペックルフローグラフィー，視神経乳頭血流，視神経乳頭辺縁部，併用療法．carteolol,laserspeckleflowgraphy,opticnerveheadbloodflow,rim,combinedtherapy.1018あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（114）おける視神経乳頭血流への影響についてはまだ報告が少なく，これまでラタノプロスト点眼，持続性ではないb遮断薬点眼液併用による視神経乳頭血流の変化が報告されている1）．今回，ラタノプロスト点眼とb遮断持続性点眼液との併用が視神経乳頭血流に及ぼす影響を検討した．I方法および対象対象は大阪医科大学附属病院緑内障外来通院中のラタノプロスト点眼を単剤で4週間以上継続している広義の原発開放隅角緑内障患者のうち本研究参加への同意が得られた10例10眼（男性4例4眼，女性6例6眼，年齢38?76歳）である．内眼手術既往歴のあるもの，b遮断薬禁忌症例，コントロール不良の糖尿病・高血圧合併症例，喫煙者は除外した．ラタノプロスト点眼（キサラタンR点眼液0.005％，ファイザー製薬，東京）を1日1回夜点眼して4週間以上継続している患者に，チモロール（チモプトールRXE点眼液0.5％，参天製薬，大阪）もしくはカルテオロール（ミケランRLA点眼液2％，大塚製薬，東京）の持続性点眼液を1日1回朝点眼して2カ月併用し，その後もう一方のb遮断薬を2カ月併用して併用前後の眼圧，血圧，脈拍数，レーザースペックル法による視神経乳頭血流を測定するクロスオーバー試験を行った．b遮断薬の順序は封筒法による無作為割付で決定した．眼圧，血圧，脈拍数，血流の測定は朝の点眼2?3時間後とし，同一患者については最初の測定時刻±1時間に測定した．眼圧測定はGoldmann圧平眼圧計を用い，血圧，脈拍は自動血圧計を用いた．血流測定方法としてレーザースペックルフローグラフィー，LSFG-NAVITM（ソフトケア，福岡）を用いた．すべての対象において0.5％トロピカミド（ミドリンMR，参天製薬，大阪）で散瞳後に同一検者が乳頭血流の測定をした．その測定原理については既報のとおり2）であるが，LSFGNAVITMでは取り込んだスペックル画像からLSFG解析ソフトversion3，プラグインLayerViewer（いずれもソフトケア）を用いて合成血流マップを作製することができ，血流マップ上で解析する部位を四角形や円形で指定すると，その内部の組織血流量を反映したmeanblurrate（MBR）値が得られる．MBR値はSBR（squareblurrate）値に比例する値であり3），また，SBR値はNB（normalblur）値に相関する値である4）．NB値は元来，血流速度の指標であるが，表在血管を避けた部位では組織血流量をも反映すると報告されている5）．本研究ではまず血流測定部位を視神経乳頭耳側辺縁部の一部領域（以下，Temporalrectangle；図1a）とした．つぎに視神経乳頭を4分割（S：上方，T：耳側，I：下方，N：鼻側）し，以下の方法で乳頭陥凹部を除いた視神経乳頭辺縁部領域（以下，Srim，Trim，Irim，Nrim；図1b）を血流解析部位とした．この乳頭陥凹部を除いた辺縁部のみの血流解析方法は以前に筆者らが報告した6）とおりであるが，合成血流マップ上でマウスカーソルを使って視神経乳頭周囲境界線と除外する乳頭陥凹部を指定し，視神経乳頭内部の4分割線を決定する．つぎに組織血流値を得るため主要血管血流を除外して解析すると7），4分割した辺縁部の組織血流に対応する領域別MBR値が得られる．解析から除外する視神経乳頭陥凹はHidelbergRetinaTomographII（HeidelbergEngineering,Heidelberg,Germany）の結果から同一検者が判定した．各解析結果は3回測定における平均値とした．図1aTemporalrectangleの部位（左眼）大血管を除いた耳側の視神経乳頭辺縁部の組織血流を解析した．図1b視神経乳頭辺縁部4分割表示（左眼）斜線領域の乳頭陥凹部は除外し，4分割した視神経乳頭辺縁部のみの組織血流を解析した．（115）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111019また，今回の研究では4カ月の試験終了後にアンケート調査を実施した．開始2カ月後に現在の点眼で不具合があるかどうか，開始4カ月後に現在の点眼で不具合があるかどうか，終了時に今後どちらの点眼を続けたいか，その理由はなにかを患者聞き取りにて実施した．統計にはunpairedt-test,chi-squaretest,onewayanalysisofvariance（ANOVA）を用い，ANOVAで群間に有意差がみられた場合はTukeyの多重比較，もしくはDunnettの多重比較を行った．なお，p値が0.05未満を統計学的に有意であるとした．II結果症例の内訳を表1に示した．10例10眼のうちカルテオロール先行群は5例，チモロール先行群は5例であり，両群の年齢，性別，b遮断薬併用前の眼圧，本研究参加時のHumphrey自動視野計（CarlZeissMeditec,Dublin,CA）による視野検査でのmeandeviation（MD）値に有意差を認めなかった（それぞれp＝0.46,unpairedt-test；p＝0.19,chisquaretest；p＝0.15,unpairedt-test；p＝0.93,unpairedt-test）．表2に症例全体をまとめた薬剤別眼圧の変化を示した．両剤ともラタノプロスト単独点眼時に比較して有意な眼圧下降を認めた（p＜0.01,Dunnett’stest）が，両剤の眼圧下降効果に有意差を認めなかった．平均血圧，眼灌流圧，脈拍数においてはb遮断薬併用による変化を認めなかった（それぞれp＝0.25,p＝0.71,p＝0.78,onewayANOVA）．Temporalrectangleの血流測定結果を図2に示した．ラタノプロスト単独点眼時を100％とするとカルテオロール点眼併用時の組織血流は112±15.6％（mean±SE）を示し，有意な血流増加を認めた（p＜0.05,pairedt-test）．図3に視神経乳頭辺縁部を4分割した領域別血流を示した．ラタノプロスト単独点眼時に比してカルテオロール点眼併用時のSrim，Trim，Irimに有意な血流増加を認めた（それぞれp＜0.05,p＜0.01,p＜0.05,pairedt-test）が，チモロール点眼併用時にはすべての領域で有意な変化を認めなかった．また，視神経乳頭辺縁部の領域別血流変化率を薬剤別に比較した結果を図4に示した．ラタノプロスト単独点眼時を100％とするとカルテオロール点眼併用時のTrimは110±10.4％（mean±SE）を示し，他部位と比較した場合にNrimと比して有意な増加を認め（p＜0.05,Tukeytest），Trimが最も血流改善効果のみられる領域であることが示された．使用後アンケート調査の結果を表3に示した．カルテオロール点眼で不具合を感じたのは1例で掻痒感が理由であっ表1患者内訳と背景全体カルテオロール先行群チモロール先行群p値（unpairedt-test）例数1055年齢（歳）59.3±13.363.2±10.755.4±15.60.46性別（男/女）4/61/43/20.19投与前眼圧（mmHg）MD値（dB）15.7±1.4?4.1±1.616.4±1.3?4.1±1.815.0±1.4?4.0±1.50.150.93（mean±SD）表2b遮断薬追加前後の眼圧，平均血圧，眼灌流圧，脈拍数の変化LL＋CL＋T眼圧（mmHg）15.7±1.412.9±2.0＊12.8±1.6＊平均血圧（mmHg）94.1±15.588.8±12.895.5±22.2眼灌流圧（mmHg）50.2±12.248.3±9.852.9±15.1脈拍数（/min）69.4±11.667.2±12.665.5±13.5（mean±SD）L：ラタノプロスト点眼単独，L＋C：ラタノプロスト点眼とカルテオロール点眼併用，L＋T：ラタノプロスト点眼とチモロール点眼併用．p＜0.05,one-wayANOVA；＊：p＜0.01,Dunnett’stestcomparedtolatanoprostalone．8765432MBR値血流1201151101051009590％Baseline（％）血流変化率■：L■：L＋C■：L＋T（Mean±SE）＊＊図2点眼後のTemporalrectangleにおける血流と血流変化率ラタノプロスト単独点眼時に比して，カルテオロール点眼併用時に有意な血流増加を認めた．L：ラタノプロスト点眼単独，L＋C：ラタノプロスト点眼にカルテオロール点眼併用，L＋T：ラタノプロスト点眼にチモロール点眼併用．＊：p＜0.05,pairedt-testcomparedtolatanoprostalone.1020あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（116）た．チモロール点眼で不具合を感じたのは5例で不具合の理由は霧視，べとつき感，刺激感であった．今後の点眼にカルテオロール点眼を希望したのは4例，使用感の良さが理由であった．チモロール点眼を希望したのは2例，使用感の良さと眼圧下降効果が良かったという理由であった．どちらの点眼でもいいというのは4例であった．また，チモロール点眼に霧視やべとつき感を感じて不具合があると回答した患者（チモロール先行群2例，カルテオロール先行群3例）と，チモロール点眼に不具合がないと回答した5例の患者（チモロール先行群3例，カルテオロール先行群2例）に有意差を認めず（p＝0.52,chi-squaretest），チモロール点眼の不具合は点眼の先行もしくは後行に関係しないという結果であった．III考按循環異常と緑内障の関連を示唆する報告は多く，特に正常眼圧緑内障で視神経乳頭出血の頻度が高く8），視野進行に関与し9），視神経乳頭周囲網脈絡膜萎縮が視野障害と関連している10）ことなど，視神経乳頭循環障害が緑内障の進展に関与している可能性が考えられている．そのためこれまでにも，緑内障眼における視神経近傍の血流を測定する方法は多数報告されているが，レーザースペックルフローグラフィー（LSFG）では視神経乳頭，脈絡膜，網膜，虹彩などの末梢循環の測定が可能であり，その正確さと高い再現性が得られること4）から，本研究ではLSFGの最新機種であるLSFGNAVITMを用いて視神経乳頭組織血流を測定した．筆者らは以前に，今回と同様のLSFG-NAVITMを用いた視神経乳頭辺縁部血流解析において，緑内障病期や視神経乳頭測定部位にかかわらず変動係数10％未満という高い再現性が得られる6）ことを報告している．眼循環障害と緑内障性視神経障害との関連から，緑内障治療として眼圧下降効果のほかに血流改善効果をもつ薬剤の検表3使用後アンケート調査Q1：点眼の不具合不具合なし不具合あり（理由）カルテオロール点眼9例1例（掻痒感）チモロール点眼5例5例（霧視4例，べとつき2例，刺激感1例：重複回答あり）Q2：今後の点眼の選択理由カルテオロール点眼4例使用感が良いチモロール点眼2例使用感が良い，眼圧が下降したどちらでも4例Nrim14131211101413121110Irim98765Trim151413121110MBR値MBR値Srim＊＊＊＊■：L■：L＋C■：L＋T（Mean±SE）図3点眼後の乳頭辺縁部領域別血流ラタノプロスト単独点眼時に比して，カルテオロール点眼併用時のSrim，Trim，Irimに有意な血流増加を認めた．L：ラタノプロスト点眼単独，L＋C：ラタノプロスト点眼にカルテオロール点眼併用，L＋T：ラタノプロスト点眼にチモロール点眼併用．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01,pairedt-testcomparedtolatanoprostalone.12011511010510095LL＋CL＋T％baseline（％）■：Srim■：Trim■：Irim■：Nrim（Mean±SE）＊図4乳頭辺縁部血流変化率の領域別比較（点眼別）ラタノプロスト単独点眼時を100％とする％baseline表示である．カルテオロール点眼併用時のTrimは他部位と比較して有意な増加を認めた．L：ラタノプロスト点眼単独，L＋C：ラタノプロスト点眼にカルテオロール点眼併用，L＋T：ラタノプロスト点眼にチモロール点眼併用．p＜0.05,onewayANOVA；＊：p＜0.05,Tukeytest.（117）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111021討がなされている．単剤投与における緑内障点眼薬の視神経乳頭血流への影響はすでに多くの報告があるが，臨床的にしばしば行われる併用療法の影響についてはまだヒト眼での報告が少なく1），本研究ではラタノプロスト点眼にチモロール点眼，カルテオロール点眼（いずれも持続性点眼液）を追加する併用療法における視神経乳頭血流について検討した．今回検討したb遮断薬の単剤投与における視神経乳頭血流変化について，正常ヒト眼においてチモロール点眼は視神経乳頭血流を変化させず，カルテオロール点眼は増加させるという報告11）がある．本研究では原発開放隅角緑内障眼においてであるが，同様の結果であり，カルテオロール点眼併用時にのみ血流改善効果を認めた．今回の結果は，ラタノプロスト点眼に持続性ではない1日2回点眼の2％カルテオロール点眼を併用して視神経乳頭血流が増加したとする過去の報告1）と同様であり，耳側乳頭辺縁部領域Temporalrectangleにおいて10％の血流改善率を認めた．また，カルテオロール点眼群ではSrim,Trim,Irimにおいて血流改善を認め，他領域と比較してTrimに有意な改善率を認めた．筆者らは以前に原発開放隅角緑内障眼において，病期の進行とともに耳側の視神経乳頭血流が低下することを報告した6）．今回の結果と合わせて，耳側視神経乳頭血流は変化を受けやすい部位であると考えられた．チモロール点眼，カルテオロール点眼併用時の眼圧下降効果はそれぞれ17.0％，18.1％であり，併用による有意な眼圧下降を認め，この結果はこれまでの報告12,13）と同様であった．しかし，これらb遮断薬点眼併用前後で全身循環パラメータに有意な変化を認めず，眼灌流圧においても両剤とも点眼併用で有意な変化を認めなかった．しかし，カルテオロール点眼併用時にのみ視神経乳頭血流が増加したことから，血流増加は眼圧下降に伴う眼灌流圧上昇によるものではなく，カルテオロールによる直接的血管拡張作用によるものと考えた．その機序として，カルテオロールによる内因性交感神経刺激作用14）や内皮依存性血管弛緩作用15）の関与が考えられた．今回検討したアンケート結果により，チモロール点眼の不具合は先行か後行かに関係なく霧視やべとつき感を自覚する患者が多く，カルテオロール点眼のほうが差し心地が良いという結果となった．しかし，チモロール点眼に不具合があるが眼圧下降効果が良かったため，今後同点眼を希望した患者が1例あり，不具合の程度にもよるが，患者にとっても眼圧下降効果が第一選択基準となることをうかがわせた．本研究で，ラタノプロスト点眼加療中の原発開放隅角緑内障患者においてチモロールまたはカルテオロール持続性点眼液併用により有意な眼圧下降が得られ，カルテオロール持続性点眼併用により視神経乳頭血流の増加を認めた．今後多数例での長期的な検討が必要であるが，カルテオロール持続性点眼液は眼圧下降効果に加えて血流改善効果が期待できると考えられた．文献1）SugiyamaT,KojimaS,IshidaOetal：Changesinopticnerveheadbloodflowinducedbythecombinedtherapyoflatanoprostandbetablockers.ActaOphthalmol87：797-800,20092）TamakiY,AraieM,KawamotoEetal：Noncontact,twodementionalmeasurementofretinalmicrocircurationusinglaserspecklephenomenon.InvestOphthalmolVisSci35：3825-3834,19943）KonishiN,TokimotoY,KohraKetal：NewlaserspeckleflowgraphysystemusingCCDcamera.OpticalReview9：163-169,20024）SugiyamaT,AraieM,RivaCEetal：Useoflaserspeckleflowgrapyinocularbloodflowresearch.ActaOphthalmol88：723-729,20105）SugiyamaT,UtsumiT,AzumaIetal：Measurementofopticnerveheadcirculation：comparisonoflaserspeckleandhydrogenclearancemethods.JpnJOphthalmol40：339-343,19966）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：LSFG-NAVIを用いた視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価．あたらしい眼科27：1279-1285,20107）岡本兼児，レーフントゥイ，高橋則善ほか：LaserSpeckleFlowgraphyによる網膜血管血流解析．あたらしい眼科27：256-259,20108）KitazawaY,ShiratoS,YamamotoT：Opticdischemorrhageinlow-tensionglaucoma.Ophthalmology93：853-857,19869）DranceSM,FaircloughM,ButlerDMetal：Theimportanceofdischemorrhageintheprognosisofchronicopenangleglaucoma.ArchOphthalmol95：226-228,199710）RockwoodEJ,AndersonDR：Acquiredperipapillarychangesandprogressioningl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血管抽出機能を用いたレーザースペックルフローグラフィーの視神経乳頭微小循環測定

admin — Wed, 30 Mar 2011 15:31:32 +0000

448（14あ0）たらしい眼科Vol.28，No.3，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（3）：448.451，2011cはじめに眼内微小循環を評価することは，種々の眼疾患の病態を理解するうえで，きわめて重要であると考えられる．今日，最も一般的な眼内微小循環の評価法は，フルオレセインなどの造影剤を用いた色素希釈法であり，走査型レーザー検眼鏡との併用により，網膜動静脈の血流速度を定量的に測定することも可能である．しかしながら，色素希釈法では，視神経乳頭（乳頭）や網脈絡膜における定量的な微小循環の評価や短〔別刷請求先〕坪井明里：〒951-8510新潟市中央区旭町通一番町757番地新潟大学大学院医歯学総合研究科感覚統合医学講座視覚病態学分野Reprintrequests：AkariTsuboi,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualSciences,NiigataUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,1-757Asahimachi-dori,Niigata951-8510,JAPAN血管抽出機能を用いたレーザースペックルフローグラフィーの視神経乳頭微小循環測定坪井明里＊1白柏基宏＊1八百枝潔＊2,1阿部春樹＊1＊1新潟大学大学院医歯学総合研究科感覚統合医学講座視覚病態学分野＊2眼科八百枝医院OpticNerveHeadMicrocirculationasMesuredbyLaserSpeckleFlowgraphywithVascularExtractFunctionAkariTsuboi1）,MotohiroShirakashi1）,KiyoshiYaoeda2,1）andHarukiAbe1）1）DivisionofOphthalmologyandVisualSciences,NiigataUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,2）YaoedaEyeClinic目的：健常眼を対象として，血管描出機能を用いたレーザースペックルフローグラフィー（laserspeckleflowgraphy：LSFG）による視神経乳頭（乳頭）微小循環測定について検討した．対象および方法：20例20眼を対象とした．散瞳下でLSFGを3回連続して行い，LSFGAnalyzer（バージョン3.0.20.0）で乳頭血流マップを作成した．乳頭の上下耳鼻側におけるmeanblurrate（MBR）の測定を，検者が大血管のない部位を主観的に選択して行う旧手法と血管描出機能を用いて大血管のない部位を自動的に決定して行う新手法の両者で行った．旧手法と新手法により測定したMBRおよびMBRの変動係数を比較検討した．結果：乳頭の上側と鼻側において，新手法により測定したMBRは，旧手法により測定したMBRに比して高値であった（各々p＜0.001）．MBR測定の変動係数は，旧手法6.4.8.2％，新手法3.8.4.9％で，すべての測定部位において，後者が前者に比して有意に低値であった（p＝0.015.0.044）．結論：LSFGの乳頭微小循環測定の再現性は，新手法のほうが旧手法に比し良好であった．Purpose：Weevaluatedopticnervehead（ONH）microcirculationinnormalsubjects,usinglaserspeckleflowgraphy（LSFG）withvascularextractfunction.SubjectsandMethods：Westudied20eyesof20subjects,performingLSFGontheONH3timesconsecutively,andacquiredtheirperfusionmaps.Wemeasuredmeanblurrate（MBR）atsuperior,inferior,temporalandnasalregionsoftheONHusingboththeconventionalmethod,inwhichmeasurementregionswithoutmajorvesselsweresubjectivelydetermined,andthenewmethod,inwhichmeasurementregionswithoutmajorvesselswereautomaticallydeterminedbyvascularextractfunction.Results：MBRasmeasuredbythenewmethodwashigheratthesuperiorandnasalregionsthanasmeasuredbytheconventionalmethod.MBRmeasurementscoefficientsofvariationsweresmallerwiththenewmethodthanwiththeconventionalmethodatallregions.Conclusion：ThereproducibilityofONHmicrocirculationmeasurementwithLSFGusingthenewmethodwasbetterthanthatusingtheconventionalmethod.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（3）：448.451,2011〕Keywords：健常者，眼内循環，視神経乳頭，レーザースペックルフローグラフィー，再現性．normalsubjects,intraocularbloodflow,opticnervehead,laserspeckleflowgraphy,reproducibility.（141）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011449時間の反復的測定は不可能であり，また，造影剤による全身的な副作用の合併も否定できない．レーザースペックルフローグラフィー（laserspeckleflowgraphy：LSFG）は，レーザースペックル法を応用した眼血流測定装置であり，乳頭や網脈絡膜における微小循環を非侵襲的，半定量的に評価することが可能である1～7）．新しいLSFGであるLSFG-NAVITMでは，血管抽出解析機能が搭載され，大血管を除外した組織血流を評価することが可能となった．今回，筆者らは，健常眼を対象として，血管抽出解析機能を用いたLSFGによる乳頭微小循環の測定値および測定再現性の相違について検討した．I対象および方法対象は健常20例20眼〔男/女＝13/7眼，年齢（平均±標準偏差，範囲）：33.6±8.0歳，24～49歳〕である．全例で高血圧，糖尿病，心疾患などの血管病変がなく，矯正視力≧0.7，屈折≦±5D，眼圧≦21mmHgであり，軽度屈折異常以外明らかな眼疾患を認めなかった．LSFGによる乳頭微小循環測定の原理，方法は既報のごとくである1.7）．本研究に際し，新潟大学医歯学総合病院医薬品・医療機器臨床研究審査委員会の承認を受け，被験者から事前に文書による同意を得たうえで研究を実施した．任意に選択した片眼を0.4％トロピカミド点眼液（ミドリンRM点眼液0.4％，参天製薬，大阪，日本）を用いて散瞳させ，LSFG-NAVITM（ソフトケア，飯塚，日本）による測定を3回連続して行い，LSFGAnalyzer（バージョン3.0.20.0）を用いて3枚の乳頭の血流マップを作成した．乳頭微小循環の評価のため，作成された血流マップ（図1）から，乳頭上下耳鼻側における血流パラメータmeanblurrate（MBR）を算出した．乳頭上下耳鼻側におけるMBRの算出につき，検者が矩形指定領域（ラバーバンド）を用いて大血管のない部位を主観的に選択して行う旧手法（図1a）と，楕円ラバーバンドを用いて乳頭領域を決定した後，LSFGAnalyzer（バージョン3.0.20.0）に備わっている血管抽出解析機能を用い，乳頭内の大血管のMBRを自動的に除外して行う新手法（図1b，2）を用いて行った．血管抽出解析は，楕円ラバーバンド内の大血管における血ab図1LSFGAnalyzerを用いて作成した血流マップa：矩形ラバーバンド，b：楕円ラバーバンド．ab図2LSFGAnalyzerによる血管抽出解析図1と同一乳頭における血管抽出解析の結果を示す．視神経乳頭上の大血管に該当する白い部位を除外して（a），乳頭上側，乳頭鼻側，乳頭耳側，乳頭下側におけるmeanblurrateを算出した（b）．血管抽出レベルの決定はaの右下に示すバーを用いて行った．450あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011（142）流と，大血管を除外した組織血流を分離して解析する方法である．乳頭における血流解析においては，楕円ラバーバンドを乳頭縁に乳頭上下耳鼻側に合わせて指定し，任意の血管抽出レベルを用いて大血管を抽出する（図2）．血管抽出レベルを最高にする場合には組織血流は算出されず，また，同レベルは段階的ではなく連続的に決定されるので，最低にしない限りは主観的要素が含まれる．楕円ラバーバンド内の分割領域としては，上下耳鼻側の4分割のほか，6，8，12分割による解析が可能である．旧手法において，乳頭上下耳鼻側の矩形ラバーバンド作製は，ラバーバンドデータを保存せず，測定領域ごとにその都度指定して行った．3枚の血流マップ間についても，ラバーバンドデータを保存せず，測定領域ごとにその都度指定して行った．新手法についても旧手法と同様に，楕円ラバーバンドは血流マップごとに指定した．乳頭縁の決定は検査1年以内に取得した眼底写真を基に行った．血管抽出のレベルについて，検者の主観的要素を除外するため，抽出レベルは常に最低として大血管のMBRを除外した．楕円ラバーバンド内の分割領域としては，乳頭上下耳鼻側の4分割を選択した．旧手法および新手法につき，乳頭内の各測定部位におけるMBRの3回連続測定の平均，標準偏差，変動係数を算出した．MBR測定の再現性は変動係数および級内相関係数により評価した．2群間の値の比較はWilcoxonの符号付順位検定により行い，相関はSpearman相関係数により評価した．危険率5％未満を統計学的有意とした．II結果旧手法および新手法によるMBRの3回連続測定の平均値の平均，標準偏差および範囲につき表1に示す．乳頭の上側と鼻側において，新手法で測定したMBRは，旧手法で測定したMBRに比し，有意に高値であった．各測定部位において，旧手法と新手法によるMBRに有意な相関があった（Rs＝0.553～0.842，p≦0.011）．旧手法および新手法によるMBRの3回連続測定の変動係数につき表2に示す．各測定部位において，新手法における変動係数（3.8～4.9％）は，旧手法における変動係数（6.4～8.2％）に比し，有意に低値であった（p≦0.015）．3回連続測定の級内相関係数は，旧手法（0.744～0.960），新手法（0.902～0.958）とも高値であった（表3）．III考按今回のLSFGを用いた乳頭微小循環測定においては，旧手法と新手法による測定値の間に有意な相関があったが，乳頭の上側と鼻側において，新手法により測定したMBRが旧手法により測定したMBRに比して有意に高値であった．旧手法と新手法では，測定部位は重なるものの，測定領域が異なるため，MBRにある程度の相違があることは予想されたが，測定部位により新手法によるMBRが旧手法によるMBRよりも高値であった．これは，旧手法では主観的に微小血管を避けて矩形ラバーバンドを指定するため，結果としてMBRが低値になりやすいこと，新手法では大血管周囲のMBRが高い領域を測定領域に含みやすいことに加え，今回の検討において，血管抽出解析における抽出レベルを一定にするために，レベルを最低にしてMBRを算出したことなどが原因となっているものと考えた．今後，高い測定再現性を保たせながら，大血管の影響を除外した乳頭微小循環測定を行うために，どのレベルで血管を抽出するべきかを十分に検討する必要があると考えられる．従来より，乳頭微小循環は種々の眼血流測定装置を用いて検討されてきたが，乳頭微小血管の複雑な構造と，測定時のフォーカシングのむずかしさなどから，高い測定再現性を得ることが困難であった8）．乳頭微小循環連続測定の変動係数表3旧手法および新手法によるmeanblurrateの3回連続測定の級内相関係数旧手法＊新手法＊乳頭上側0.907（0.817～0.959）0.958（0.914～0.982）乳頭下側0.878（0.763～0.945）0.958（0.915～0.982）乳頭耳側0.960（0.919～0.983）0.953（0.905～0.980）乳頭鼻側0.744（0.808～0.957）0.902（0.808～0.957）n＝20．＊括弧内は95％信頼区間．表1旧手法および新手法によるmeanblurrateの3回連続測定の平均値旧手法＊新手法＊p＊＊Rs＊＊＊p＊＊＊乳頭上側11.3±3.2（6.4～16.0）13.2±3.2（8.6～20.0）＜0.0010.804＜0.001乳頭下側11.1±2.7（6.5～15.3）11.4±3.2（4.8～17.1）0.6540.5530.011乳頭耳側8.3±3.1（4.4～14.8）8.9±2.7（4.8～15.5）0.1450.842＜0.001乳頭鼻側12.1±2.2（7.9～16.4）14.3±2.0（11.5～19.0）＜0.0010.823＜0.001＊AU，平均±標準偏差（範囲），n＝20．＊＊Wilcoxonの符号付順位検定のp値．＊＊＊Spearman相関係数とp値．表2旧手法および新手法によるmeanblurrateの3回連続測定の変動係数の平均値旧手法新手法p＊乳頭上側7.7％4.4％0.015乳頭下側7.7％6.4％0.025乳頭耳側6.4％4.9％0.044乳頭鼻側8.2％3.8％0.025n＝20．＊Wilcoxonの符号付順位検定のp値．（143）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011451について，laserDopplerflowmeterを用いた検討でJoosら9）は18～24％，Grunwaldら10）は18～21％，scanninglaserDopplerflowmeterを用いた検討でYaoedaら3）は18～20％，心拍や異成分の影響を除外した測定アルゴリズムであるfull-fieldperfusionanalysisを用いた検討でHafezら8）は11～18％と報告している．一方，LSFGによる乳頭微小循環連続測定の変動係数について，従来機による旧手法を用いた過去の報告では，新家5）は7.5％，Yaoedaら3）は9.7％，前田ら6）は9.5％と変動係数が10％を下回るものが多く，LSFGは他の眼血流測定装置に比し，良好な測定再現性を有すると考えられる．今回の検討においても，LSFG-NAVITMを用いた乳頭微小循環測定の再現性は，旧手法で6.4～8.2％，新手法で3.8～4.9％と良好な結果が得られた．また，連続測定の級内相関係数は，旧手法，新手法とも高値であった．LSFGと他の眼血流測定装置における測定再現性の相違については，測定時間や測定深度の相違などが原因であると考えられている3）．今回の検討では，乳頭の上下耳鼻側の各測定領域において，新手法による測定の変動係数は，旧手法によるもの（6.4～8.2％）に比し，有意に低値であった．この原因としては，旧手法に比し，新手法では測定領域が広いこと，血管抽出解析における抽出レベルを一定にすることが可能であることのほか，旧手法では，各測定において一定の測定部位にラバーバンドを指定するためには，周囲の血管の位置関係を眼底写真や血流マップで確認したり，ラバーバンドの大きさを半透明紙で記録したりするなど，主観的要素や二次的な作業が必要である一方，新手法では自動的に乳頭を4，6，8，12分割にして測定部位を指定することが可能であることなどが考えられた．しかしながら，今回の検討では，従来のLSFGを用いた測定再現性の検討と比較するために矩形ラバーバンドを保存せずにMBRを算出したが，LSFGAnalyzer（バージョン3.0.20.0）では，ラバーバンドデータを保存してMBRを算出することが可能であり，後者の方法を用いることにより，測定再現性を向上させることは可能と考えられる．また，新手法では血管抽出解析を用いても大血管を除外できない例がある一方，旧手法では視覚的に大血管を避けてラバーバンドを指定することが可能であり，新手法のほうが旧手法に比し乳頭微小循環測定に適しているとは結論づけ難い．前述したとおり，新手法における血管抽出レベルの決定については最低にしない限り検者の主観的要素が含まれるため，段階的なレベル設定の新設の必要があるものと考えられた．また，楕円ラバーバンドは楕円近似で定義されているため，種々の乳頭縁を忠実に決定するためにはスプライン曲線を用いるなどの改善点があるものと考えられた．LSFG-NAVITMを用いた乳頭微小循環測定は，新手法では高い測定再現性があり，種々の眼疾患の評価に有用と考えられるが，血管抽出機能の抽出レベルの設定方法についてさらなる検討が必要である．文献1）SugiyamaT,UtsumiT,AzumaIetal：Measurementofopticnerveheadcirculation：comparisonoflaserspeckleandhydrogenclearancemethods.JpnJOphthalmol40：339-343,19962）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Real-timemeasurementofopticnerveheadandchoroidcirculation,usingthelaserspecklephenomenon.JpnJOphthalmol41：49-54,19973）YaoedaK,ShirakashiM,FunakiSetal：MeasurementofmicrocirculationintheopticnerveheadbylaserspeckleflowgraphyandscanninglaserDopplerflowmetry.AmJOphthalmol129：734-739,20004）YaoedaK,ShirakashiM,FunakiSetal：Measurementofmicrocirculationinopticnerveheadbylaserspeckleflowgraphyinnormalvolunteers.AmJOphthalmol130：606-610,20005）新家眞：レーザースペックル法による生体眼循環測定─装置と眼研究への応用─．日眼会誌103：871-909,19996）前田祥恵，今野伸介，松本奈緒美ほか：CCDカメラを用いた新しいレーザースペックルフローグラフィーによる健常人における視神経乳頭および網脈絡膜組織血流測定．眼科48：129-133,20067）岡本兼児，高橋則善，藤居仁：LaserSpeckleFlowgraphyを用いた新しい血流波形解析手法．あたらしい眼科26：269-275,20098）HafezAS,BizzarroRL,RivardMetal：ReproducibilityofretinalandopticnerveheadperfusionmeasurementsusingscanninglaserDopplerflowmetry.OphthalmicSurgLasersImaging34：422-432,20039）JoosKM,PillunatLE,KnightonRWetal：ReproducibilityoflaserDopplerflowmetryinthehumanopticnervehead.JGlaucoma6：212-216,199710）GrunwaldJE,PiltzJ,HariprasadSMetal：Opticnervebloodflowinglaucoma：effectofsystemichypertension.AmJOphthalmol127：516-522,1999＊＊＊

LSFG-NAVITM を用いた視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価

admin — Wed, 29 Sep 2010 15:27:00 +0000

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（113）1279《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（9）：1279.1285，2010cはじめに眼循環障害と緑内障性視神経障害との関連を示唆する報告は比較的多く，視神経乳頭（乳頭）近傍の循環動態は緑内障の進行に関与する因子の一つと考えられている．しかし，その報告は傍証的で，血流障害と視神経障害との関連を直接的に証明した報告は少なく，その原因として眼底血流測定法が十分に確立されていないことがあると考えられる．今回の研究ではLSFG-NAVITM（ソフトケア，福岡）により乳頭辺縁部組織血流を測定した．LSFG-NAVITMはレーザースペックル法1）を応用した血流測定装置であり，2008〔別刷請求先〕柴田真帆：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MahoShibata,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki-shi,Osaka569-8686,JAPANLSFG-NAVITMを用いた視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価柴田真帆＊1杉山哲也＊1小嶌祥太＊1岡本兼児＊2高橋則善＊2池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2（有）ソフトケアSectoralAnalysisofOpticNerveHeadRimBloodFlowUsingLaserSpeckleFlowgraphyMahoShibata1）,TetsuyaSugiyama1）,ShotaKojima1）,KenjiOkamoto2）,NoriyoshiTakahashi2）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）SoftcareLtd.目的：視神経乳頭辺縁部の領域別組織血流を緑内障眼と正常眼で比較し，緑内障眼において視野障害の程度との関連を検討した．対象および方法：対象は広義の原発開放隅角緑内障31例54眼，preperimetricglaucoma13例18眼，正常対照21例39眼．レーザースペックルフローグラフィー（LSFG）-NAVITMで測定した乳頭4分割のMBR（meanblurrate）値の変動係数を比較した．また乳頭8分割領域の血流比（相対的MBR）を比較し，緑内障群では病期別に比較した．緑内障群でHumphrey視野パターン偏差の上下比と血流の上下比との相関を検討した．結果：MBR値の変動係数はいずれも10％未満で，3群とも再現性が良好であった．乳頭8分割血流比ではpreperimetricglaucoma群でおもに下方の有意な低下を認めた．緑内障群では病期の進行に伴い上耳側から耳側でより低下した．緑内障群でパターン偏差上下比と血流の上下比に有意な相関を認めた．結論：LSFG-NAVITMによる視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価は再現性が良好であり，緑内障眼での血流低下と視野障害の進行に関連性が示唆された．Purpose：Toinvestigatesectoralbloodflowintheopticnervehead（ONH）rimineyeswithprimaryopenangleglaucoma（POAG）andtoevaluatethecorrelationbetweenimpairedONHbloodflowandvisualfielddefect.SubjectsandMethods：In54eyesof31POAGpatients,18eyesof13preperimetricglaucomapatientsand39eyesof21normalsubjects,opticnerveheadbloodflowwasmeasuredusinglaserspeckleflowgraphy（LSFG）-NAVITM.Results：Meanblurrate（MBR）measurementsshowedgoodreproducibility,aseverycoefficientvariationwasbelow10％.Analysisof8divisionsofsectoralbloodflowoftheONHrimshowedtheMBRvaluesofthepreperimetricglaucomagrouptobesignificantlylowerintheinferiorregion,comparedtothenormalsubjects.InthePOAGgroup,theMBRvaluesdecreasedmoreinthetemporalrimasthestageprogressed.Therewassignificantcorrelationbetweentheratioofsuperiorsumagainstinferiorsumofpatterndeviations,andthatofMBRvalues.Conclusion：TheseresultssuggestarelationshipbetweenimpairedONHrimbloodflowandvisualfielddefectinPOAG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（9）：1279.1285,2010〕Keywords：レーザースペックルフローグラフィー，視神経乳頭血流，乳頭辺縁部，preperimetricglaucoma．laserspeckleflowgraphy,opticnerveheadbloodflow,rim,preperimetricglaucoma.1280あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（114）年1月に医療機器認証を取得している．これまでレーザースペックルフローグラフィー（LSFG）による眼血流研究では，乳頭上の同一部位における経時的な血流変化を比較している．しかし，今回の筆者らの研究のように乳頭を分割して領域別に血流測定し，解析したものは過去に報告がない．今回は陥凹部を除いた乳頭辺縁部における組織血流を測定・解析し，視野異常のないpreperimetircglaucoma眼と正常眼とで比較し，緑内障眼においては病期別に比較した．さらに緑内障眼については血流低下と視野の感度低下との関連を検討した．I方法1.対象対象は大阪医科大学附属病院緑内障外来に通院中の患者で2009年5月から2009年7月までに外来受診した広義の原発開放隅角緑内障（POAG）31例54眼，preperimetricglaucoma13例18眼（いずれも連続症例）と，正常対照21例39眼である．POAG群は乳頭陥凹拡大や乳頭辺縁部の狭小化，神経線維層欠損など緑内障性視神経障害があり，隅角鏡検査で正常開放隅角であり，Humphrey自動視野計（Carl-ZeissMeditec,Dublin,CA）による視野検査（プログラム30-2SITAスタンダード）で以下の基準を連続する2回の検査で認めるものとした．（1）緑内障半視野テストで正常範囲外，もしくはパターン標準偏差でp＜5％であること，もしくは（2）パターン偏差確率プロットでp＜5％の点が，最も周辺でない検査点に3つ以上かたまって存在し，かつそのうち1点がp＜1％であること．乳頭辺縁部の血流測定を目的とするため，乳頭辺縁部を認めないほど陥凹が拡大した末期緑内障は除外した．Preperimetricglaucoma群は乳頭辺縁部の狭小化や神経線維層欠損など緑内障性視神経障害を認めるが，Humphrey視野検査において上記の基準を満たさないものとした．またPOAG群，preperimetricglaucoma群ではLSFG-NAVITMによる血流測定日3カ月前から点眼や内服内容に変更のないものとした．正常対照群は，正常眼圧・正常開放隅角であり，精密眼底検査にて緑内障性視神経障害を認めないものを対象とした．POAG群についてはmeandeviation（MD）値による病期分類を用い，.6dB以上を初期，.6dBから.12dBを中期，.12dB以下を末期とした．本研究においてはすべての対象について，高血圧症・糖尿病を含む重篤な全身合併症の既往，年齢が40歳以下，矯正視力が0.5以下のもの，.7D以下の近視，＋3D以上の遠視，軽度白内障以外の眼疾患の既往，白内障手術以外の眼内手術の既往，Humphrey視野検査において固視不良＞20％，偽陰性＞25％，偽陽性＞33％のものを除外した．本研究はヘルシンキ宣言に基づいて行われ，本学倫理委員会の承認を得ており，すべての対象について本研究に関する目的と方法について十分な説明の後，文書で同意を得ている．2.血流測定と解析すべての対象において0.5％トロピカミド（ミドリンMR，参天製薬）で散瞳後に，同一検者がLSFG-NAVITMによる乳頭辺縁部組織血流を測定した．血流測定日はHumphrey視野検査日と同日，もしくは視野検査日から3カ月以内とした．今回使用したLSFG-NAVITMは毎秒30フレームの連続したスペックル画像を取り込むことができ，測定4秒間で連続した血流マップ120枚が得られ，そこから合成血流マップが作成される．得られた合成血流マップ上で，マウスカーソルを使って自由に解析領域を矩形や楕円形に描くことができ，血流解析する領域を指定するとmeanblurrate（MBR）値が表示される．MBR値はSBR（squareblurrate）値に比例する値であり2），SBR値はNB（normalblur）値に相関する値である3）．NB値は元来，血流速度の指標であるが，表在血管を避けた部位では組織血流量をも反映すると報告されている4）．本研究では血流解析部位として乳頭陥凹部を除いた辺縁部のみとしたため，LSFG解析ソフトversion3，プラグインLayerViewer（いずれもソフトケア）を用いて合成血流マップを作成し，まずその合成血流マップ上で乳頭周囲境界線に沿って楕円の血流解析領域を設定し，内部の乳頭分割数（4分割または8分割）を指定した（図1）．つぎに血流解析から除外する乳頭陥凹部を合成血流マップ上でマウスカーソルを使って指定した．乳頭陥凹部はHeidelbergRetinaTomographII（HeidelbergEngineering,Heidelberg,Germany）の結果から同一検者が判定した．そのうえで乳頭陥凹部を除図1LSFG-NAVITMの血流マップ上の乳頭4分割表示（左眼）合成血流マップ上で乳頭周囲境界線に沿って楕円の血流解析領域を設定し，内部の乳頭分割数（4分割または8分割）を指定した．（115）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101281き4分割または8分割した辺縁部を血流解析し，組織血流に対応する領域別MBR値（TM）を得た（図2，3）．解析時には，組織血流値を得るため解析領域の主要血管血流を除外して解析したが，岡本らの報告のように，プラグインLayerViewerでは指定した領域に対して閾値を定めることにより，血管領域と組織領域を区分することができる5）．今回の研究では，すべての症例において閾値0.5として解析し，組織血流値を得た．図2，3に示すVM，TM，AMは，それぞれの領域内の血管領域平均血流値（VesselMean），血管部分を除いた組織領域平均血流値（TissueMean），および領域内全域の平均血流値（AllMean）を示している．VM，TM，AMの各値は，各領域内のMBR値の総和を各領域の面積で除した平均血流値である．図2LSFG-NAVITMの乳頭辺縁部4分割領域別解析表示（典型例）VM：血管領域平均血流値，TM：組織領域平均血流値，AM：領域内全域平均血流値，S：上方，T：耳側，I：下方，N：鼻側．図3LSFG-NAVITMの乳頭辺縁部8分割領域別解析表示（典型例）VM：血管領域平均血流値，TM：組織領域平均血流値，AM：領域内前領域平均血流値，Sn：上鼻側，St：上耳側，Ts：耳上側，Ti：耳下側，It：下耳側，In：下鼻側，Ni：鼻下側，Ns：鼻上側．1282あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（116）3.評価方法まず，LSFG-NAVITMによる血流測定結果の再現性について評価するために，乳頭辺縁部を4分割（S：上方，T：耳側，I：下方，N：鼻側）して領域別にMBR値を算出し，3回測定した変動係数〔（標準偏差/平均値）×100〕（％）を算出して3群で比較検討した．つづいて乳頭辺縁部を8分割（Sn：上鼻側，St：上耳側，Ts：耳上側，Ti：耳下側，It：下耳側，In：下鼻側，Ni：鼻下側，Ns：鼻上側）して領域別にMBR値を算出し，鼻下側（Ni）に対する比を算出した．それをpreperimetricglaucoma群と正常対照群で比較検討した．さらにPOAG群においては下鼻側（In）に対する比をpreperimetricglaucoma群と病期別に比較検討した．つぎに乳頭血流変化と視野における感度閾値の低下との関連を調べた．POAG群においてHumphrey視野検査におけるパターン偏差値の合計の上下比と，乳頭辺縁部MBR値の合計の上下比との相関をみた．統計にはunpairedt-test，chi-squaretest，onewayanalysisofvariance（ANOVA），twowayANOVAを用い，ANOVAで群間に有意差がみられた場合はTukeyの多重比較，もしくはDunnettの多重比較を行った．なお，p値が0.05未満を統計学的に有意であるとした．乳頭血流変化と視野感度閾値の低下との関連についてはPearsonの相関係数を求め，有意性を検定した．II結果対象患者の内訳を表1に示した．POAG群，preperimetricglaucoma群，正常対照群の年齢，男女比に有意差はなかった（それぞれp＝0.35,onewayANOVA,p＝0.80,chisquaretest）．正常対照群とpreperimetricglaucoma群の眼圧に有意差を認めなかった（p＝0.37,unpairedt-test）．正常対照群とPOAG群における初期，中期，末期群の眼圧に有意差を認めなかった（p＝0.089,onewayANOVA）．POAG群における初期，中期，末期群とpreperimetricglaucoma群の眼圧に有意差を認めなかった（p＝0.41,onewayANOVA）．POAG群における初期，中期，末期群とpreperimetricglaucoma群の緑内障点眼薬の内訳に有意差を認めなかった（p＝0.052,chi-squaretest）．LSFG-NAVITMによる乳頭辺縁部組織血流測定結果の再現性についての結果を図4に示した．乳頭を4分割したどの領域においても変動係数はほぼ10％未満であった．3群間（POAG：p＝0.878,preperimetricglaucoma：p＝0.416,正常対照：p＝0.691,onewayANOVA），4分割した領域間（N：p＝0.347,S：p＝0.792,T：p＝0.546,I：p＝0.502,onewayANOVA）にも有意差を認めなかった．正常対照群とpreperimetricglaucoma群との乳頭辺縁部8分割組織血流のNiに対する比の比較結果を図5に示した．Preperimetricglaucoma群では正常対照群に比べてIt，In，Sn領域で有意に低い血流比を認めた（それぞれp＜0.01,0.05,0.001,unpairedt-test）．POAG群における病期別の乳頭辺縁部8分割組織血流のInに対する比の比較結果を図6に示した．病期の進行とともに血流比が低下する傾向があり，中期・末期緑内障群ではpreperimetricglaucoma群に比べて有意な血流比の低下を表1患者内訳と背景正常対照Preperimetricglaucoma原発開放隅角緑内障眼数391854年齢（歳）57.6±13.561.2±9.562.4±11.4性別（男/女）8/136/711/20病期初期中期末期（眼）26217眼圧（mmHg）13.9±1.6213.2±2.812.1±2.312.2±2.711.5±2.8MD値（dB）.0.02±0.90.0.49±1.27.3.09±1.51.8.81±2.76.14.70±1.49緑内障点眼の内訳（眼）PG614124CAI0312b遮断薬4861a遮断薬0101ab遮断薬1232なし14651PG：プロスタグランジン製剤，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬．（Mean±SD）（117）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101283認め（それぞれp＜0.01,p＜0.001,twowayANOVATukeytest），特にSt，Ts，Ti領域において，末期緑内障群ではpreperimetricglaucoma群に比べて有意な血流比の低下を認めた（それぞれp＜0.01,p＜0.01,p＜0.05,onewayANOVADunnett’stest）．乳頭辺縁部組織血流と視野における感度低下との関連をみた結果を図7に示した．POAG群において，パターン偏差の上下比と乳頭辺縁部MBR値の上下比に正の相関を認めた（r＝0.289,p＝0.03,Pearson’scorrelationcoefficient）．III考按循環異常と緑内障の関連を示唆する報告は多く，特に正常眼圧緑内障で乳頭出血の頻度が高く6），視野進行に関与し7），乳頭周囲網脈絡膜萎縮が視野障害と関連している8）ことなど，乳頭循環障害が緑内障の進展に関与している可能性が考えられている．そのためこれまでにも，緑内障眼における視神経近傍の血流を測定する方法は多数報告されている．蛍光眼底造影法9），レーザードップラ法10,11），走査レーザー顕微鏡，超音波カラードップラ法12）などによる報告があるが，それぞれ全身副作用の可能性のあることや眼球運動に影響されること，微細な血管描出に問題があり同一部位反復測定が困難であることなどの問題点があった．今回の研究ではレーザースペックル法を用いたLSFG-NAVITMにより乳頭組織血流を測定した．LSFGでは乳頭，脈絡膜，網膜，虹彩などの末梢循環の測定が可能であり，その正確さや高い再現性からこれまでにもさまざまな眼血流研究に応用されてきた3）．今回のLSFG-NAVITMによる乳頭辺縁部血流の測定結果においても，病期や乳頭測定部位にかかわらず比較的高い再現性が得られた．NST乳頭分割領域20151050変動係数（％）（Mean±SE）■：正常対照■：Preperimetricglaucoma■：POAGI図4変動係数N：鼻側，S：上方，T：耳側，I：下方，POAG：原発開放隅角緑内障（広義）．NiNsSn1.210.80.60.40.20St乳頭分割領域MBR値（下鼻側に対する比）（Mean±SE）：Preperimetricglaucoma：初期：中期：末期Ts＊＊＊＊＊＊＊TiItIn図6緑内障病期別の視神経乳頭辺縁・各部位における相対的血流（下鼻側に対する比）Sn：上鼻側，St：上耳側，Ts：耳上側，Ti：耳下側，It：下耳側，In：下鼻側，Ni：鼻下側，Ns：鼻上側，＊＊：p＜0.01,＊：p＜0.05vspreperimetricglaucoma,onewayANOVADunnett’stest．†＊＊＊NiNsSnSt乳頭分割領域MBR値（鼻下側に対する比）TsTiItIn：正常対照：Preperimetricglaucoma1.4（Mean±SE）1.210.80.60.40.20図5Preperimetricglaucomaにおける視神経乳頭辺縁・各部位の相対的血流（鼻下側に対する比）Sn：上鼻側，St：上耳側，Ts：耳上側，Ti：耳下側，It：下耳側，In：下鼻側，Ni：鼻下側，Ns：鼻上側．＊：p＜0.01,†：p＜0.05,＊＊p＜0.001,unpairedt-test．0510PDsuperior/inferiorSBRsuperior/inferior1520251.61.41.210.80.60.4図7乳頭辺縁部血流上下比とpatterndeviationの上下比の相関PD：patterndeviation．r＝0.289,p＝0.03,Pearson’scorrelationcoefficient．1284あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（118）しかしLSFGで得られるSBR値は相対値であり，同一部位における経時的変化を比較することはできるが，異なる部位の血流を数値で直接比較したり，異なる個体間で数値を直接比較したりすることには無理があるとされており3），今回用いたMBR値も同様と考えられる．そのため今回の研究では得られた血流値を個体間で比較するために，分割した乳頭辺縁部の一領域に対する血流比として比較した．算出された血流比を実測値と同様に比較するために，実測血流値の平均が比較する病期・群間で最も差の少なくなる領域を血流比の基準となる一領域として選択した．緑内障性変化の進行において，自動視野計における視野障害出現よりも先に，乳頭や神経線維層の変化が起こるといわれている13）．視野に異常のない症例であっても画像診断で乳頭や神経線維層に変化のあることは，過去にも報告が多い14,15）．また，緑内障性乳頭変化は上方よりも下方乳頭辺縁部の欠損からが多いことが報告されている16）．今回の筆者らの結果では，正常対照眼に比較してpreperimetricglaucoma群においておもに乳頭下方辺縁部の組織血流比が低下していた．視野障害の出現よりも前に乳頭循環障害が存在し，循環障害も乳頭の形態変化と同様に下方から起こる可能性が示唆された．Piltzら11）は視神経乳頭辺縁部に局所的狭小化などがなく，眼圧が高く視野障害のないPOAG疑いの症例にも耳側乳頭辺縁部の血流低下を認めることをレーザードップラ法で証明したが，彼らの報告は高眼圧症例であり，眼圧の関与が考えられる．今回の研究では正常対照群とpreperimetricglaucoma群との間に眼圧の有意差はなく，血流減少の一因に眼圧は関与していないと考えた．しかし今回のpreperimetricglaucomaの症例は，乳頭もしくは神経線維束に緑内障性変化を認めるものを対象としているため，緑内障性変化による乳頭辺縁部の構造変化がレーザースペックルによる測定結果に影響した可能性も否定できない．また，今回の検討では緑内障病期の進行とともに耳側血流比の減少がみられた．これは過去の報告にあるGrunwaldら10,17）のレーザードップラ法を用いた研究で緑内障眼に耳側血流の低下を認め，その視野障害が進行するほど乳頭血流が低下したとする報告と一致するものであり，乳頭組織血流低下と緑内障性視野障害の進行とに関連性のあることが示唆された．しかし上述のように緑内障性変化による乳頭辺縁部の構造変化がレーザースペックルによる測定結果に影響した可能性も否定できないと考えられる．筆者らは視野障害のあるPOAG群において，乳頭辺縁部組織血流と視野における感度低下との関連をみたが，得られた血流値を実測値として直接比較できないため，得られたMBR値の上下比を算出し，その結果，パターン偏差の上下比と乳頭辺縁部MBR値の上下比に正の相関を認めた．今回の上下比の検討では，POAG群における血流値の低下と視野感度閾値の低下に関連があるとはいえないが，LSFGによる血流値の上下比が閾値低下の上下比を反映している可能性があると考えられた．今回の対象においてpreperimetricglaucoma群とPOAG群で緑内障点眼の内訳には有意差を認めなかったが，preperimetricglaucoma群に緑内障点眼使用が少ない一方で，ほとんどのPOAG患者は緑内障点眼加療を受けているため，点眼が血流測定結果に影響した可能性は否定できない．しかし，点眼加療は血流測定日前3カ月間変更がなかったこと，POAG群とpreperimetricglaucoma群で眼圧に有意差がなかったことから，点眼と眼圧による影響は少ないと考えた．また，今回の研究では同一眼において求めた各領域の相対値の比較であることからも，点眼による血流変動の影響はほぼ相殺されていると考えた．今回の研究では血流低下と血圧の関与を検討していない．全身血圧と緑内障性視神経障害との関連については意見の分かれるところである18,19）が，持続する高血圧は微小血管の障害による乳頭循環への影響があると考え，高血圧治療薬が多種にわたるような重篤な症例は今回の研究から除外したため，全身性高血圧による影響は少ないと考えた．しかし，眼灌流圧の低下と緑内障の進行には有意な関連があること18,19），夜間の低血圧は乳頭血流を減少させ，特に正常眼圧緑内障では乳頭循環障害の原因とする報告20）があること，緑内障眼において高血圧治療はさらなる乳頭血流の低下を招く可能性のあることが報告17）されていることから，今回の対象には夜間低血圧や拡張期眼灌流圧低下のある症例も含まれると考えられ，結果に影響した可能性も否定できない．今回の解析方法では乳頭辺縁部の血流解析を目的とし，強度近視眼やそれによる小乳頭，乳頭辺縁部を認めないほど陥凹が拡大した末期緑内障を除外したため，乳頭形状や乳頭周囲網脈絡膜萎縮の乳頭辺縁部血流への関与を検討していない．しかし今後は傾斜乳頭や小乳頭，循環障害と緑内障進行に関係があるとの報告がある乳頭周囲網脈絡膜萎縮21）などの症例において乳頭血流測定部位や方法，緑内障病期との関連などさらなる研究が必要であると考えられる．今回の結果から，LSFG-NAVITMによる乳頭辺縁部組織血流測定は再現性が高く，乳頭辺縁部の血流低下が緑内障の原因と関係するものか，緑内障性視神経障害の結果によるものかは明らかではないが，乳頭血流障害は緑内障の病期とともに進行し，緑内障眼での血流低下と視野障害の進行に関連性のあることが示唆された．文献1）TamakiY,AraieM,KawamotoEetal：Noncontact,twodimensionalmeasurementofretinalmicrocirculationusinglaserspecklephenomenon.InvestOphthalmolVisSci35：あたらしい眼科Vol.27，No.9，201012853825-3834,19942）KonishiN,TokimotoY,KohraKetal：NewlaserspeckleflowgraphysystemusingCCDcamera.OpticalReview9：163-169,20023）SugiyamaT,AraieM,RivaCEetal：Useoflaserspeckleflowgraphyinocularbloodflowresearch.ActaOphthalmol,inpress4）SugiyamaT,UtsumiT,AzumaIetal：Measurementofopticnerveheadcirculation：comparisonoflaserspeckleandhydrogenclearancemethods.JpnJOphthalmol40：339-343,19965）岡本兼児，レーフントゥイ，高橋則善ほか：LaserSpeckleFlowgraphyによる網膜血管血流量解析．あたらしい眼科27：256-259,20106）KitazawaY,ShiratoS,YamamotoT：Opticdischemorrhageinlow-tensionglaucoma.Ophthalmology93：853-857,19867）DranceSM,FaircloughM,ButlerDMetal：Theimportanceofdischemorrhageintheprognosisofchronicopenangleglaucoma.ArchOphthalmol95：226-228,19778）RockwoodEJ,AndersonDR：Acquiredperipapillarychangesandprogressioninglaucoma.GraefesArchClinExpOphthalmol226：510-515,19889）SugiyamaT,SchwartzB,TakamotoTetal：Evaluationofthecirculationintheretina,peripapillarychoroidandopticdiskinnormaltensionglaucoma.OphthalmicRes32：79-86,200010）GrunwaldJE,PiltzJR,HariprasadSMetal：Opticnerveandchoroidalcirculationinglaucoma.InvestOphthalmolVisSci39：2329-2336,199811）PiltzJR,GrunwaldJE,HariprasadSMetal：Opticnervebloodflowisdiminishedineyesofprimaryopen-angleglaucomasuspects.AmJOphthalomol132：63-69,200112）ZeitzO,GalambosP,WagenfeldLetal：Glaucomaprogressionisassociatedwithdecreasedbloodflowvelocitiesintheshortposteriorciliaryartery.BrJOphthalmol90：1245-1248,200613）GardinerSK,JohnsonCA,CioffiGA：Evaluationofthestructure-functionrelationshipinglaucoma.InvestOphthalmolVisSci46：3712-3717,200514）ChoplinN,LundyD,DreherA：Differentiatingpatientswithglaucomafromglaucomasuspectsandnormalsubjectsbynervefiberlayerassessmentwithscanninglaserpolarimetry.Ophthalmology105：2068-2076,199815）Sanchez-CanoA,BaraibarB,PabloLEetal：Scanninglaserpolarimetrywithvariablecornealcompensationtodetectpreperimetricglaucomausinglogisticregressionanalysis.Ophthalmologica223：256-262,200916）JonasJB,FernandezMC,SturmerJ：Patternofglaucomatousneuroretinalrimloss.Ophthalmology100：63-68,199317）GrunwaldJE,PiltzJ,HariprasadSMetal：Opticnervebloodflowinglaucoma：effectofsystemichypertension.AmJOphthalmol127：516-522,199918）BonomiL,MarchiniG,MarrafaMetal：Vascularriskfactorsforprimaryopenangleglaucoma：theEgna-NeumarktStudy.Ophthalmology107：1287-1293,200019）LeskeMC,ConnellAM,WuSYetal：Riskfactorsforopenangleglaucoma.TheBarbadosEyeStudy.ArchOphthalmol113：918-924,199520）HayehSS,ZimmermanMB,PodlhajskiPetal：Nocturnalarterialhypotensionanditsroleinopticnerveandocularischemicdisorders.AmJOphthalmol117：603-624,199421）JonasJB,MartusP,BuddleWMetal：Smallneuroretinalrimandlargeparapapillaryatrophyaspredictivefactorsforprogressionofglaucomatousopticneuropathy.Ophthalmology109：1561-1567,2002（119）＊＊＊