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ブロルシズマブに切り替えた糖尿病黄斑浮腫症例の検討

admin — Sat, 30 May 2026 15:20:30 +0000

《第31回.日本糖尿病眼学会.原著》あたらしい眼科43（5）：565.569，2026cブロルシズマブに切り替えた糖尿病黄斑浮腫症例の検討安藤諒太冨田修平野崎実穂名古屋市立大学医学部附属東部医療センター眼科CSwitchingtoBrolucizumabinRefractoryDiabeticMacularEdemaRyotaAndo,ShuheiTomitaandMihoNozakiCDepartmentofOphthalmology,NagoyaCityUniversityEastMedicalCenterC目的：他の抗CVEGF薬に対する反応が不十分であった糖尿病黄斑浮腫（DME）症例に対し，ブロルシズマブへ切り替えた臨床経過を後ろ向きに検討した．対象と方法：2022年C11月.2024年C5月にブロルシズマブへ切り替えたDME症例C4例C6眼を対象とし，切り替え前後の治療内容，平均投与間隔，視力（logMAR），中心網膜厚（CRT），副作用の有無を検討した．結果：切り替え前の抗CVEGF薬平均投与間隔は平均C11.7C±1.6週，切り替え後の抗CVEGF薬平均投与間隔は平均C12.3C±3.6週で有意な変化は認めなかった（p＝0.80）．視力は有意な改善を認めなかった（0.24C±0.18.0.34C±0.16，p＝0.13）が，CRTは有意に減少した（539.0C±73.0μm.380.0C±52.7μm，p＝0.004）．ブロルシズマブ関連の炎症等の有害事象は認めなかった．結論：難治性CDME症例に対しブロルシズマブへの切り替えにより解剖学的改善が得られたが，視力改善には限界がある可能性が示唆された．CPurpose：Toevaluatetheclinicaloutcomesofswitchingtobrolucizumabincasesofdiabeticmacularedema（DME）refractoryCtoCpriorCanti-vascularCendothelialCgrowthfactor（VEGF）therapy.CPatientsandMethods：AtotalCofC6CeyesCofC4CpatientsCwithCDMECwhoCwereCswitchedCtoCbrolucizumabCbetweenCNovemberC2022CandCMayC2024wereretrospectivelyreviewed.Treatmenthistory,meandosinginterval,best-correctedvisualacuity（BCVA,logMAR）C,CcentralCretinalthickness（CRT）C,CandCadverseCeventsCbeforeCandCafterCtheCswitchCwereCanalyzed.CResults：TheCaverageCadministrationCintervalCforCanti-VEGFCinjectionCbeforeCswitchingCwasC11.7±1.6Cweeks,CandCtheCaverageCadministrationCintervalCforCanti-VEGFCinjectionCafterCswitchingCwasC12.3±3.6Cweeks,CwithCnoCsigni.cantchangeobserved（p＝0.80）C.Whilenosigni.cantimprovementinvisualacuitywasobserved（from0.24C±0.18CtoC0.34±0.16,Cp＝0.13）C,CRTsigni.cantlydecreased（from539.0C±73.0μmCtoC380.0±52.7μm,p＝0.004）C.Nobrolucizumab-relatedCintraocularCin.ammationCorCotherCadverseCeventsCwereCreported.CConclusion：SwitchingCtoCbrolucizumabCinCtreatment-resistantCDMECcasesCresultedCinCanatomicalimprovement；however,CfunctionalCvisualCimprovementmaybelimited.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C43（5）：565.569,C2026〕Keywords：ブロルシズマブ，糖尿病黄斑浮腫，視力，中心窩網膜厚．brolucizumab,diabeticmacularedema,vi-sualacuity,centralretinalthickness.Cはじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticCmacularedema：DME）は，糖尿病網膜症における主要な視力障害の原因の一つであり，患者の生活の質（qualityoflife：QOL）に大きく影響する．糖尿病患者のC35.4％に糖尿病網膜症が認められ，そのうちC7.4％にCDMEが合併するとされている1）．現在，DMEの第一選択治療は抗血管内皮増殖因子（vascu-larCendothelialCgrowthfactor：VEGF）薬の硝子体内注射であり，ラニビズマブおよびアフリベルセプトC2Cmgが広く使用されているが，一定の割合で治療抵抗性を示す症例もある2,3）．近年では，第二世代抗CVEGF薬としてブロルシズマブ，ファリシマブ，アフリベルセプトC8CmgがCDMEに対して承認されている．なかでもブロルシズマブは分子量が最小で組織浸透性に優れ，高濃度の薬剤投与が可能であることから，難治例への効果や投与間隔の延長が期待されている4.6）．本研究では，既存治療に反応不良であったCDME症例に対〔別刷請求先〕安藤諒太：〒C464-8547愛知県名古屋市千種区若水C1-2-23名古屋市立大学医学部附属東部医療センター眼科Reprintrequests：RyotaAndo,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NagoyaCityUniversityEastMedicalCenter,1-2-23,Wakamizu1-chome,Chikusa-ku,Nagoya,Aichi464-8547,JAPANC表1患者背景患者4例6眼年齢C65.7±6.3（6C0.C77）歳性別男性C3例女性C1例有水晶体眼：眼内レンズ挿入眼3：3治療既往（重複あり）アフリベルセプトC2Cmg6眼ラニビズマブ4眼ファリシマブ2眼IVTA3眼STTA2眼局所網膜光凝固3眼切り替え理由他の治療に対して反応不良であったため：6眼切り替え前のClogMAR視力C切り替え前のCCRTC0.24±0.18（C0.10.C0.52）539.0±73.0Cμm（C438.661μm）初回抗CVEGF薬投与から切り替えまでの期間C240.1±121.4週（C97.C417週）切り替え前抗CVEGF薬平均投与間隔C11.7±1.6週（C9.6.C13.9週）切り替え後ブロルシヅマブ平均投与間隔C12.3±3.6週（C8.3.C18週）平均±標準偏差（範囲）．IVTA：intravitrealtriamcinoloneacetonideinjection，STTA：sub-Tenontriamcinoloneacetonideinjection，CRT：centralretinalthickness，VEGF：vascularendothelialgrowthfactor.するブロルシズマブへの切り替え効果を後ろ向きに検討した．CI対象と方法筆者の施設で抗CVEGF薬硝子体内注射を行っているCDME症例のうち，2022年C11月.C2024年C5月にブロルシズマブに切り替えた症例C4例C6眼を対象とした．既往治療の内容，切り替えの理由，抗CVEGF薬平均投与間隔，切り替え前および最終受診時のClogMAR視力・中心網膜厚（centralreti-nalthickness：CRT）について検討した．統計学的解析として，切り替え前後の平均投与間隔，logMAR視力，CRTの比較にはCpairedt-testを用いた．p＜0.05で有意差ありと判定した．本研究は名古屋市立大学医学系研究倫理審査委員会の承認を受け行った（管理番号C60-23-0162）．CII結果表1に患者背景を示す．対象はC4例C6眼（男性C3名，女性1名），年齢はC65.7C±6.3歳であり，ブロルシズマブへの切り替え理由は，いずれも他の治療を行ったが効果不十分であったためである．切り替えまでの治療既往はアフリベルセプトC2Cmg6眼，ラニビズマブC4眼，ファリシマブC2眼，トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射（intravitrealCtriamcino-loneacetonideinjection：IVTA）3眼，トリアムシノロンアセトニド後部CTenon.下注射（sub-TenonCtriamcinoloneCacetonideinjection：STTA）2眼，局所網膜光凝固C3眼であった（重複あり）．6例中C1例のみ切り替え前の抗CVEGF薬投与時に導入期としてC2カ月連続で投与を行っていたが，他のC5例は導入期を設定していなかった．また，切り替え後はすべての症例で導入期を設けていなかった．初回CVEGF薬投与からブロルシズマブへの切り替えまでの期間はC240.1C±121.4週（97.417週），切り替え前の抗CVEGF薬投与回数の合計はC14.3C±8.2回（4.C24回）であった．切り替え後の経過観察期間はC44.7C±25.7週（15.87週），その間のブロルシズマブ投与回数はC4.3C±2.1回（1.8回）であった．切り替え前の抗CVEGF薬の平均投与間隔はC11.7C±1.6週（9.6.13.9週），切り替え後のブロルシズマブの平均投与間隔はC12.3C±3.6週（8.3.18週）で切り替え前後平均投与間隔に有意差は認めなかった（p＝0.80）．3眼は眼内レンズ挿入眼で，残りのC3眼は軽度白内障を有していた．図1，2に切り替え前および最終受診時のClogMAR視力，CRTをそれぞれ示す．logMAR視力は切り替え前がC0.24±0.18，最終受診時がC0.34±0.16と有意な改善は認められなかった（p=0.13）．CRTは切り替え前がC539.0±73.0μm，最終受診時がC380.0C±52.7μmと有意に改善していた（p=0.004）．ブロルシズマブに関連する副作用のうち大きく視力に影響を与えるものとして眼内炎症が報告されている5）が，今回の検討では眼内炎症やその他の副作用は認められなかった．CIII代表症例患者：60歳，男性．主訴：右眼視力低下．既往歴：40歳代から糖尿病を指摘されていたが放置していた．2018年から糖尿病の治療を開始された．現病歴：2019年C12月右眼視力低下を自覚し，近医眼科を受診し，両眼糖尿病網膜症・黄斑浮腫を指摘され，筆者の施設へ紹介された．初診時所見：視力は右眼C0.2（0.3C×sph＋1.50DCcyl-1.50DAx50°），左眼C1.2（n.c.）．両眼眼底に網膜出血および硬性・軟性白斑を認め，光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）で黄斑浮腫を認めた（図3）．蛍光眼底造影検査で，4象限にわたる広範な無灌流域を認めたが新生血管は検出されず，両眼増殖前糖尿病網膜症と診断した．経過：両眼汎網膜光凝固術を開始し，両眼黄斑浮腫に対しアフリベルセプトC2Cmg硝子体内注射を開始された．右眼はp＝0.13p＝0.004（μm）0.67006000.55000.40.22000.11000.00切り替え前最終受診時切り替え前最終受診時図1切り替え前後の視力図2切り替え前後の中心網膜厚（CRT）LogMAR視力400CRT0.3300logMAR視力は切り替え前C0.24C±C0.18，最終受診時CRTは切り替え前がC539.0C±C73.0μm，最終受診時0.36C±C0.16と有意な改善は認められなかった．がC380.0C±C52.7μmと有意に改善していた．図3代表症例のOCT像a：初診時．矯正視力（1.2），CRT459μm．網膜内液および硬性白斑による高輝度反射を認める．Cb：切り替え前．矯正視力（0.8），CRT438μm．アフリベルセプトC2Cmg硝子体内注射を施行しても網膜内液は残存している．Cc：最終受診時．矯正視力（0.8），CRT295μm．中心窩陥凹が認められ，網膜内液は改善していた．アフリベルセプトC2Cmg硝子体内注射に反応良好で，視力乏しく，途中ラニビズマブ（計C4回）やCSTTAを試みたが浮（1.0）に改善したが，左眼は反応不良でありC2年間にアフリ腫の改善は得られなかった（図3,4）．そこで，2022年C11ベルセプトC2Cmg計C12回注射を行ったが黄斑浮腫の改善に月からブロルシズマブに切り替えたところ，徐々に黄斑浮腫（μm）いる9,10）．本検討では，抗CVEGF薬投与開始からブロルシズC500450マブへの切り替えまでに約C4年以上を要しており，すべてのブロルシズマブめ，切り替え前後で投与間隔も検討したが，有意な変化は認400症例で他治療への抵抗性がみられたことから，長期にわたるC350黄斑浮腫の持続が視力予後不良の一因と考えられる．今後C300250は，治療抵抗性が疑われた段階でより早期にブロルシズマブCRT（LogMAR）への切り替えを行うことで，解剖学的改善に加えて視機能のC0.120.1改善も期待できる可能性がある．視力0.080.06ブロルシズマブに変更後，投与間隔延長も期待されるた0.020図4代表症例のCRTおよび視力推移アフリベルセプトからブロルシズマブに切り替えたあと，CRTは大幅に改善し，視力維持可能であった．は改善し中心窩陥凹もみられるようになった（図3）．そのあとにCtreatandextendで約C13週間隔の治療となった（図4）．CIV考按本検討では，ブロルシズマブ以外の抗CVEGF薬や局所光凝固，IVTA，STTAなどに反応不良を示したCDME症例に対し，ブロルシズマブへ切り替えた際の臨床経過を後ろ向きに検討した．ブロルシズマブへの切り替えによりCCRTは有意に減少し，解剖学的には改善が認められた一方で，視力の有意な改善は得られなかった．難治性CDME症例におけるブロルシズマブとアフリベルセプトの有効性を比較した報告でも，いずれの薬剤でも有意な視力改善はみられず，CRTはアフリベルセプト群では有意差がなかったが，ブロルシズマブ群では有意な減少が示されていた7）．また，未治療および治療抵抗性CDMEに対する両薬剤の効果を比較した報告では，いずれの群でも視力とCRTの改善がみられたが，治療抵抗性群では未治療群に比して視力改善の程度は小さいとされている8）．本研究結果は，こうした既報と一致しており，難治性CDMEにおいてブロルシズマブは解剖学的改善が期待できる一方で，視力改善は限定的であることを示唆する．DME治療の第一選択は抗CVEGF薬の硝子体内注射であり，現在国内ではC4種類の薬剤が承認されている．これらはそれぞれ構造や作用機序が異なり，ブロルシズマブはVEGF-Aを標的とする単鎖抗体フラグメントで，他薬剤に比べて分子量が小さく，同等の投与量でより高いモル濃度が達成できることから，難治例においても黄斑浮腫の改善が期待されている4.8）．しかし，DMEが長期間にわたり遷延した場合には網膜外層の不可逆的障害が生じることがあり，浮腫が改善しても視力の回復が得られない可能性が指摘されてめられなかった．本研究で有意差がみられなかった原因としては，切り替え前はCprorenata（PRN）で投与を行っていたこと，浮腫があっても患者の同意が得られず抗CVEGF薬投与できなかったなど，厳密な再投与プロトコルに基づくものではなかったためと考えられる．本研究はC6眼と症例数が少なく，一部症例の影響が全体に及んでいる可能性が否定できないため，今後さらに症例数を増やして検討を行う必要がある．また，本研究は後ろ向きであり，視力およびCCRTは切り替え前と最終受診時との比較にとどまる．最終受診時の抗CVEGF薬投与からの経過期間も症例間で統一されておらず，今後は前向き研究による評価が望まれる．なお，本研究においてはC4症例C6眼という限られた症例数ながら，ブロルシズマブに関連する眼内炎症は認めなかった．Parkらによる韓国での大規模研究では，糖尿病はブロルシズマブ後の眼内炎症リスクを下げる因子として報告されており11），DMEに対しては比較的安全に使用できる可能性が示唆されている．ただし，ブロルシズマブ投与に際しては眼内炎症のリスクを常に念頭においた患者教育と経過観察が重要である．以上より，他の抗CVEGF薬に対して反応不良を示すCDME症例において，ブロルシズマブへの切り替えはCCRTの有意な改善をもたらしたものの，視力の改善は得られなかった．抗CVEGF薬による治療導入の遅れが視力回復の限界につながることはすでに報告されており9,10），今後は治療抵抗性が示唆された時点で早期にブロルシズマブへの切り替えを検討することが視機能の改善にもつながる可能性があると考える．本論文の要旨は第C31回日本糖尿病眼学会で発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）YauJW,RogersSL,KawasakiRetal；Meta-AnalysisforEyeDisease（META-EYE）StudyCGroup：GlobalCpreva-lenceCandCmajorCriskCfactorsCofCdiabeticCretinopathy.CDia-betesCareC35：556-564,C20122）BresslerCSB,CAyalaCAR,CBresslerCNMCetal：PersistentCmacularCthickeningCafterCranibizumabCtreatmentCforCdia-beticmacularedemawithvisionimpairment.JAMAOph-thalmolC134：278-285,C20163）DugelCPU,CCampbellCJH,CKissCSCetal：AssociationCbetweenCearlyCanatomicCresponseCtoCanti-vascularCendothelialCgrowthfactortherapyandlong-termoutcomeindiabeticmacularedema：anCindependentCanalysisCofCprotocolCiCstudydata.RetinaC39：88-97,C20194）ChakrabortyD,ShethJU,BoralSetal：Off-labelintravit-realCbrolucizumabCforCrecalcitrantCdiabeticCmacularedema：aCreal-worldCcaseCseries.CAmCJCOphthalmolCCaseCRepC24：101197,C20215）MonesJ,SrivastavaSK,JaffeGJetal：Riskofin.amma-tion,retinalvasculitis,andretinalocclusion-relatedeventswithbrolucizumab：posthocreviewofHAWKandHAR-RIER.Ophthalmology128：1050-1059,C20216）AbuCSerhanCH,CTahaCMJJ,CAbuawwadCMTCetal：SafetyCandCefficacyCofCbrolucizumabCinCtheCtreatmentCofCdiabeticCmacularCedemaCandCdiabeticretinopathy：aCsystematicCreviewCandCmeta-analysis.CSeminCOphthalmolC39：251-260,C20247）ChakrabortyD,SharmaA,MondalSetal：Brolucizumabversusa.iberceptforrecalcitrantdiabeticmacularedemainIndianreal-worldscenario-TheBRADIRstudy.AmJOphthalmolCaseRepC36：102152,C20248）RubsamCA,CHosslCL,CRauCSCetal：Real-worldCexperienceCwithCbrolucizumabCcomparedCtoCa.iberceptCinCtreatment-naiveandtherapy-refractorypatientswithdiabeticmacu-laredema.JClinMedC13：1819,C20249）BrownCDM,CNguyenCQD,CMarcusCDMCetal；RIDECandCRISECResearchGroup：Long-termCoutcomesCofCranibi-zumabCtherapyCforCdiabeticCmacularedema：theC36-monthCresultsCfromCtwoCphaseCIIItrials：RISECandCRIDE.OphthalmologyC120：2013-2022,C201310）ChitturiCSP,CVenkateshCR,CManglaCRCetal：Real-worldCtreatmentCoutcomesCafterCdelayedCintravitrealCtherapyCinCcenter-involvingCdiabeticCmacularCedemaC-RETORTCstudy.IntJRetinaVitreousC9：22,C202311）ParkCHS,CLeeCSW,CParkCHCetal：IncidenceCofCintraocularCin.ammationCandCitsCriskCfactorsCinCpatientsCtreatedCwithbrolucizumab：aCnationwideCcohortCstudy.CSciCRepC14：C22913,C2024C＊＊＊

0.1％ブロムフェナクナトリウム点眼液のNd：YAGレーザー後囊切開術後の炎症抑制効果

admin — Fri, 29 Sep 2017 15:25:17 +0000

《原著》あたらしい眼科34（9）：1318.1322，2017c0.1％ブロムフェナクナトリウム点眼液のNd：YAGレーザー後.切開術後の炎症抑制効果小溝崇史＊1寺田裕紀子＊2森洋斉＊1子島良平＊1宮田和典＊1＊1宮田眼科病院＊2東京都健康長寿医療センターComparisonofAnti-in.ammatoryE.ectofTopical0.1％Bromfenacand0.1％BetamethasoneafterNd：YAGLaserCapsulotomyTakashiKomizo1），YukikoTerada2），YosaiMori1），RyoheiNejima1）andKazunoriMiyata1）1）MiyataEyeHospital,2）TokyoMetropolitanGeriatricHospitalandInstituteofGerontology目的：0.1％ブロムフェナク点眼液のCNd：YAGレーザー後.切開術後の抗炎症効果をC0.1％ベタメタゾン点眼液と比較する．方法：後発白内障に対するCNd：YAGレーザー後.切開術施行例を対象とした無作為化比較試験．患者をC2群に分け，術後にブロムフェナクC1日C2回，またはベタメタゾンC1日C4回，各C1週間点眼した．眼圧，フレア値，視力，中心窩網膜厚を測定し，混合効果モデルで解析し比較した．結果：有効性解析対象はブロムフェナク群C43例C43眼，ベタメタゾン群C46例C46眼で，両群ともに，術前と比較して，眼圧，フレア値，中心窩網膜厚はほぼ増加せず，術後視力は著明に改善した．薬剤間の比較では，眼圧はブロムフェナク群で，中心窩網膜厚はベタメタゾン群で有意に減少した．両群に有害事象はなかった．結論：0.1％ブロムフェナク点眼液はCNd：YAGレーザー後.切開術後炎症に対しC0.1％ベタメタゾン点眼液と同等の効果を示す．CPurpose：ToCcompareCtheCanti-in.ammatoryCe.ectCofCtopicalC0.1％CbromfenacCandC0.1％CbetamethasoneCinpatientsCafterCNd：YAGClaserCcapsulotomy.CMethods：PatientsCwereCprospectivelyCrandomizedCintoCeitherCthebromfenac（n＝43）orCbetamethasone（n＝46）group.CAfterCcapsulotomy,CtheCrespectiveCgroupsCwereCadministered0.1％bromfenactwicedailyor0.1％betamethasonefourtimesdaily,for1week.Intraocularpressure（IOP）,ante-riorchamber.are,visualacuityandfovealthicknesswereevaluatedpreoperativelyandpostoperatively.Amixede.ectCmodelCwasCusedCforCanalysis.CResults：InCbothCgroups,CthereCwasCnoCsigni.cantCdi.erenceCinCIOP,CanteriorCchamberC.areCorCfovealCthicknessCbetweenCpreoperativeCandCpostoperativeCvalues,CwhileCvisualCacuityCimprovedCsigni.cantly.Comparingthetwogroups,IOPwassigni.cantlylowerinthebromfenacgroup,andfovealthicknesswassigni.cantlylowerinthebetamethasonegroup.Conclusion：Theanti-in.ammatorye.ectof0.1％bromfenacwassimilartothatof0.1％betamethasoneinpatientsafterNd：YAGlasercapsulotomy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（9）：1318.1322,C2017〕Keywords：YAGレーザー後.切開術，眼圧，フレア値，中心窩網膜厚，ブロムフェナク．Nd：YAGlasercapsu-lotomy,IOP,anteriorchamber.are,fovealthickness,bromfenac.Cはじめに後発白内障は，比較的頻度の高い白内障手術後の合併症であり，術後に一部残存する水晶体上皮細胞の増殖，線維性物質の進展により引き起こされた後.面上の混濁である．海外のメタアナリシスによると，発生率は白内障術後C1年で11.8％，3年でC20.7％，5年でC28.4％と報告され1），国内でもほぼ同様の発生率となっている2）．後.混濁が瞳孔領に発生すると視機能に影響を及ぼすことから，その発生を予防するためにレンズ形状の改良や非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidalanti-in.ammatorydrugs：NSAIDs）の点眼などさまざまな対策が検討されている3）．しかしながら，後.混濁の発生を完全に抑制することはできず，発生した場合には，neodymium：YAG（Nd：YAG）レーザーによる後.切開が行われるのが一般的である．〔別刷請求先〕小溝崇史：〒885-0051宮崎県都城市蔵原C6-3宮田眼科病院Reprintrequest：TakashiKomizo,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara,Miyakonojo-shi,Miyazaki885-0051,JAPAN1318（106）後発白内障に対するCNd：YAGレーザー後.切開術後の合併症としては，眼圧上昇，黄斑浮腫，網膜.離などが知られている4）．なかでも眼圧上昇は良く知られた合併症であり，その発生頻度は，後.切開術後に眼圧下降薬を使用することで少なくなったものの，無水晶体眼や緑内障眼など眼圧上昇のリスクが高い症例も存在することから，注意すべき合併症の一つである．Altamiranoら5）は，眼圧上昇は切開時に飛散した後.の破片が線維柱帯を目詰まりさせることがおもな原因と報告したが，眼圧と術後のフレア値には弱いながらも相関があるとも報告しており，炎症反応が眼圧上昇に少なからず影響を及ぼしている可能性がある．また，これら合併症は，後.切開時の総エネルギー照射量が高いと発生率がより高まる6,7）ことから，手術侵襲に伴う炎症を抑制することは重要である．日常診療において，後発白内障に対するCNd：YAGレーザー後.切開術後の炎症抑制にステロイド点眼薬が使用されている7）．しかし，ステロイド点眼薬は眼圧上昇の副作用が報告されており，眼圧上昇の副作用のないCNSAIDsが代替となるのが望ましいものの，その効果を直接比較した報告は過去には見当たらない．そこで，内眼手術後の抗炎症効果がステロイド点眼薬と同等8,9）であり，眼圧も上昇させないC0.1％ブロムフェナク点眼液（ブロナックCR点眼液C0.1％）のNd：YAGレーザー後.切開術後の炎症に対する抑制効果を，0.1％ベタメタゾン点眼液（リンデロンCR点眼・点耳・点鼻液0.1％）と比較した．CI対象および方法1.対象本研究は，宮田眼科病院（以下，当院）倫理審査委員会で承認された後，対象者に文書による十分な説明を行い，文書による同意を得て実施した．対象は，2012年C12月.2015年C3月に当院で後発白内障に対するCNd：YAGレーザー後.切開術を施行した患者である．また，1）糖尿病で中心窩網膜厚がC250Cμm以上の患者，2）糖尿病網膜症を有する患者，3）緑内障を有する患者，4）偽落屑症候群の確定診断を受けた患者，5）ぶどう膜炎を有する患者，6）角膜上皮.離または角膜潰瘍のある患者，7）ウイルス性結膜・角膜疾患，結核性眼疾患，真菌性眼疾患あるいは化膿性眼疾患のある患者，8）白内障を除く内眼手術の既往を有する患者，9）NSAIDsおよびステロイド薬に対して過敏症を有する患者，10）アスピリン喘息を含む気管支喘息，その他慢性呼吸器疾患の合併症を有する患者，は除外した．C2.方法基準を満たした患者を無作為にブロムフェナク群またはベタメタゾン群に割り付けた．ブロムフェナク群は，0.1％ブロムフェナク点眼液を術当日の術後にC1回，その後C1週間は1日C2回点眼し，ベタメタゾン群はC0.1％ベタメタゾン点眼液を術当日の術後にC2回，その後C1週間はC1日C4回点眼した．すべての患者にC1％アプラクロニジン点眼液（アイオピジンRUD点眼液C1％）を術前後C1時間に各C1回点眼した．散瞳薬，麻酔薬は必要に応じて使用することとし，試験薬以外のステロイド薬あるいはCNSAIDsは剤形を問わず使用しないこととした．眼圧をCGoldmann圧平眼圧計で，前房フレア値はレーザーフレアセルメータで，術前，術C1日後，1週後，2週後，4週後に測定した．視力は術前，術C1週後，2週後，4週後に測定し，中心窩網膜厚は光干渉断層計で術前，術C1週後，4週後に測定した．また，観察期間を通じて有害事象を収集した．解析は，ITT解析集団で解析した．患者背景の比較には，t-test，FisherC’sCexactCtestを使用し，平均値C±標準偏差で表示した．評価項目の各観察時期における術前との比較および群間比較は，観察時期，治療，観察時期と治療との相互作用を固定効果，症例を変量効果とした混合効果モデルで推定した．モデル平均値およびC95％信頼区間で表示した．p＜0.05の場合に有意差ありと判定した．CII結果107例C107眼が登録され，89例C89眼が有効性解析対象となった．内訳は，男性C32例，女性C57例，年齢（平均値C±標準偏差）はC76.4C±8.7歳であった．ブロムフェナク群はC43例，ベタメタゾン群はC46例であり，年齢，性別，Nd：YAGレーザーの平均総照射熱量に両群で差はなかった（表1）．網膜厚がC250Cμm未満の糖尿病合併例はブロムフェナク群でC4例，デキサメタゾン群でC4例あった．術前のモデル平均眼圧はブロムフェナク群でC13.35CmmHg（95％信頼区間：12.49.14.21CmmHg），ベタメタゾン群で13.63CmmHg（95％信頼区間：12.80.14.46CmmHg）で，両群間に差はなかった（図1）．術後の眼圧を術前と比較したところ，ブロムフェナク群では，術C1日後，1週後に有意に下降し，ベタメタゾン群では術C1日後に有意に下降した．両群間の比較では，術C1日後およびC1週後でブロムフェナク群が有意に低かった．術前のモデル平均フレア値はブロムフェナク群でC6.63photonCcounts/msec（95％信頼区間：5.47.7.80Cphotoncounts/msec），ベタメタゾン群でC5.76CphotonCcounts/msec（95％信頼区間：4.64.6.89Cphotoncounts/msec）で，両群間に差はなかった（図2）．術後のフレア値を術前と比較したところ，両群で術C1日後に有意に下降した．両群間に差はなかった．術前のモデル平均矯正視力（logMAR）はブロムフェナク表1患者背景ブロムフェナク群（43例）ベタメタゾン群（46例）年齢（範囲）C75.6±7.4歳（55.89歳）C74.2±9.6歳（54.89歳）男性/女性16/27例16/30例総照射熱量（範囲）C53.7±22.5CmJ（19.8.116.8CmJ）C56.8±32.5CmJ（12.0.179.4CmJ）t-test．男性/女性のみCFisher’sexacttest.1218フレア値（photoncounts/msec）108642161412108642眼圧（mmHg）0術前1日1週2週4週術後経過期間図1眼圧の推移グラフはモデル平均値±95％信頼区間を示す．術前と比較し，両群ともに有意に下降した（C†p＜0.05，C†††p＜0.001，混合効果モデル）．両群間の比較では，ブロムフェナク群が有意に低かった（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，混合効果モデル）．C0.250術前1日1週2週4週術後経過期間図2フレア値の推移グラフはモデル平均値±95％信頼区間を示す．術前と比較し，両群ともに有意に下降した（C††p＜0.01，C†††p＜0.001，混合効果モデル）．両群間に差はなかった．C300－0.200図3矯正視力（logMAR）の推移図4中心窩網膜厚の推移グラフはモデル平均値±95％信頼区間を示す．術前と比較し，グラフはモデル平均値±95％信頼区間を示す．術前と比較し，両群ともに有意に改善した（C†††p＜0.001，混合効果モデル），ブロムフェナク群では変化せず，ベタメタゾン群では有意に減両群間で差はなかった．少した（C†p＜0.05，C†††p＜0.001，混合効果モデル）．両群間の比較では，ベタメタゾン群で有意に減少した（＊p＜0.05，混合効果モデル）．0.202500.15矯正視力（logMAR）2000.100.050.00150100－0.05－0.10－0.1550群でC0.150（95％信頼区間：0.106.0.195），ベタメタゾン群でC0.156（95％信頼区間：0.112.0.200）で，両群間に差はなかった（図3）．両群ともに，術前と比べて有意に改善し，両群間で差はなかった．術前のモデル平均中心窩網膜厚はブロムフェナク群で241.10Cμm（95％信頼区間：231.11.251.08Cμm），ベタメタゾン群でC229.63μm（95％信頼区間：220.09.239.17μm）で，両群間に差はなかった（図4）．術後の中心窩網膜厚を術前と比較したところ，ブロムフェナク群では観察期間を通して差はなかったが，ベタメタゾン群では術C1週後，4週後に有意に減少した．両群間の比較では，術C1週後，4週後でブロムフェナク群とベタメタゾン群に有意差があった．観察期間を通して，両群ともに有害事象の報告はなかった．CIII考察後発白内障に対しCNd：YAGレーザー後.切開術を施行後，0.1％ブロムフェナク点眼液をC1日C2回C1週間またはC0.1％ベタメタゾン点眼液をC1日C4回C1週間点眼し，眼圧および術後炎症に対する影響をC4週間にわたって比較検討した．NSAIDsのなかでC0.1％ブロムフェナク点眼液を選択したのは，過去に筆者らが行った白内障術後炎症に対する抗炎症効果の比較にてC0.1％ジクロフェナク点眼液よりも効果が高く9），点眼回数がC1日C2回と少ないなど，汎用性が高いと判断したためである．Nd：YAGレーザー後.切開術後には，眼圧上昇，黄斑浮腫，網膜.離などの合併症が知られている4）．後.切開により生成された破片が線維柱帯に目詰まりすることにより，または術後の眼内炎症反応により眼圧が上昇すると考えられる5,10）．Ariら7）は，レーザー総照射熱量が高いほど眼圧は上昇し，中心窩網膜厚も増加することから，総照射熱量をC80mJ以下にすることが望ましいと報告している．また，三木ら11）は，術後C24時間以内にC50％の症例で眼圧がC5CmmHg以上上昇し，その原因の一つとして総照射熱量がC200CmJ以上であることをあげている．これらのことから，総照射熱量が大きいと，術後早期から眼圧上昇が発生することは明白である．今回，術後の眼圧は，ブロムフェナク群，ベタメタゾン群ともに術前よりも上昇することはなかった．これは，総照射熱量が，ブロムフェナク群でC53.7C±22.5CmJ，ベタメタゾン群でC56.8C±32.5CmJと，両群ともにC80CmJよりも低く，眼圧下降薬であるアプラクロニジンを併用していることから，妥当な結果である．しかしながら，ベタメタゾン群の眼圧は，ブロムフェナク群と比較し，術C1日後とC1週後で有意に高かった．同時期に，抗炎症効果の指標であるフレア値は両群で差はなく，術C1週後までは抗炎症薬を点眼していたことから，ステロイド薬の副作用である眼圧上昇が発現した可能性もある．しかし，ベタメタゾン群で極端に眼圧上昇をきたした症例，いわゆるステロイドレスポンダーはなく，眼圧差は術C1日後の早期から認められていることから，両剤の作用発現メカニズムの違いが影響を及ぼした可能性が高いと考えられる．ステロイド薬は，細胞質内のグルココルチコイド受容体に結合した後，核内へ移行し，シクロオキシゲナーゼ（COX）-2の誘導抑制や多くのサイトカイン，ケモカインの産生を抑制し，抗炎症作用を示す12）．一方，ブロムフェナクのようなCNSAIDsはCCOXを阻害することにより13,14），細胞質および核膜でのプロスタグランジン合成を抑制し，抗炎症作用を示すことが知られており，効果発現までの時間はステロイド薬よりもCNSAIDsのほうが短いと考えられている．ウサギ前房内フレア上昇モデルにおいてC0.1％ブロムフェナク点眼液とC0.1％デキサメタゾン点眼液の効果発現時間は，それぞれ単回点眼C0.5.3時間後，2.7時間後と報告されている15）．また，Nd：YAGレーザー後.切開術後の炎症に関する基礎研究では，術C1時間後で炎症性メディエーターであるプロスタグランジンCE濃度の上昇が観察され16），臨床では術C18時間後にフレアの上昇が観察されている5）．これらのことから，眼圧上昇を引き起こす眼内炎症反応は術直後から始まっており，ベタメタゾンとブロムフェナクの作用発現までの時間差が，術後の眼圧に差を生じさせたと考えられる．つぎに，術後の中心窩網膜厚は，ブロムフェナク群，ベタメタゾン群ともに術前と比べて増加は認められなかった．今回の検討では，先に示したとおり，本研究の総照射熱量が低いため，両群とも中心窩網膜厚の増加を十分に抑制できたと考えられる．そのうえで，ブロムフェナク群では術前後で変化がなかったが，ベタメタゾン群では術前に比べて術C1週後，4週後に有意に減少した．Ruiz-Casasら17）は，Nd：YAGレーザー後.切開術後の網膜厚を検討し，その際にNSAIDsであるケトロラクを点眼している．それによると，レーザー総照射熱量がC82.13CmJと比較的高いものの，網膜厚に変化はなく，ブロムフェナク群とほぼ同様の結果であった．一方，ステロイド薬点眼後では，網膜厚は術前と変わらないか増加すると報告されている7,18.21）．しかし，ほとんどの報告ではプレドニゾロンを点眼しており，抗炎症作用がより強いベタメタゾン群の結果と比較するのはむずかしい．中心窩網膜厚の増減に影響を与える因子として眼内炎症があげられるが，網膜厚がC250Cμm以上の糖尿病やぶどう膜炎などの炎症性疾患は今回の試験対象から除外されており，またレーザー後.切開術後の後炎症前房フレア値の推移に両群で差はなかったことから，炎症による関与は少ないと考えられる．一方，Leeら22）は，0.1％ベタメタゾン点眼下において，白内障術後の眼圧と網膜厚には負の相関があると報告している．Nd：YAGレーザー後.切開術後でも同様のことが起こった可能性もあるが，この相関については検討をしていないため不明であり，ベタメタゾン群で中心窩網膜厚が減少した原因を特定することはできなかった．Nd：YAGレーザー後.切開術後の炎症の抑制を目的に，0.1％ブロムフェナク点眼液C1日C2回投与が治療の選択肢となりうるか，0.1％ベタメタゾン点眼液C1日C4回投与と比較し検討した．両薬剤ともにC1週間の点眼により，術後視力を有意に改善し，Nd：YAGレーザー後.切開術後の合併症として知られる眼圧上昇や前房内炎症，中心窩網膜厚増加を抑制し，.胞様黄斑浮腫の発生もなかったことから，ともに有用であり，0.1％ベタメタゾン点眼液と並んでC0.1％ブロムフェナク点眼液はCNd：YAGレーザー後.切開術後の治療薬となりうる．（本研究費の一部は千寿製薬株式会社から助成を受けた）利益相反：宮田和典（カテゴリーCF：参天製薬株式会社，日本アルコン株式会社）文献1）SchaumbergCDA,CDanaCMR,CChristenCWGCetCal：ACsys-tematicCoverviewCofCtheCincidenceCofCposteriorCcapsuleCopaci.cation.Ophthalmology105：1213-1221,C19982）安藤展代，大鹿哲郎，木村博和：後発白内障の発生に関与する多因子の検討．臨眼53：91-97,C19993）松島博之：前.収縮・後発白内障．日本白内障学会誌C23：C13-18,C20114）西恭代，根岸一乃：ND：YAGレーザーによる後発白内障手術．あたらしい眼科31：799-803,C20145）AltamiranoCD,CMermoudCA,CPittetCNCetCal：AqueoushumorCanalysisCafterCNd：YAGClaserCcapsulotomyCwithCtheClaserC.are-cellCmeter.CJCCataractCRefractCSurgC18：C554-558,C19926）BhargavaR,KumarP,PhogatHetal：Neodymium-yttri-umaluminiumgarnetlasercapsulotomyenergylevelsforposteriorcapsuleopaci.cation.JOphthalmicVisResC10：C37-42,C20157）AriS,CinguAK,SahinAetal：Thee.ectsofNd：YAGlaserposteriorcapsulotomyonmacularthickness,intraoc-ularCpressure,CandCvisualCacuity.COphthalmicCSurgCLasersCImagingC43：395-400,C20128）EndoN,KatoS,HaruyamaKetal：E.cacyofbromfenacsodiumophthalmicsolutioninpreventingcystoidmacularoedemaCafterCcataractCsurgeryCinCpatientsCwithCdiabetes.CActaOphthalmolC88：896-900,C20109）MiyanagaCM,CMiyaiCT,CNejimaCRCetCal：E.ectCofCbromfe-nacCophthalmicCsolutionConCocularCin.ammationCfollowingCcataractsurgery.ActaOphthalmolC87：300-305,C200910）GimbelCHV,CVanCWestenbruggeCJA,CSandersCDRCetCal：CE.ectCofCsulcusCvsCcapsularC.xationConCYAG-inducedCpressurerisesfollowingposteriorcapsulotomy.ArchOph-thalmolC108：1126-1129,C199011）三木恵美子，永本敏之，石田晋ほか：Nd：YAGレーザーによる後.切開術後合併症．眼科手術6：517-521,C199312）平澤典保：ステロイド薬の基礎．アレルギーC60：193-198,C201113）山田昌和：眼表面疾患とCCOX1,COX2．眼薬理18：64-68,C200414）岡野光博：好酸球性鼻・副鼻腔炎症におけるプロスタグランジンCD2/E2代謝の位置付けと治療の展望．耳鼻・頭頸外科78：437-447,C200615）HayasakaY,HayasakaS,ZhangXYetal：E.ectsoftopi-calCcorticosteroidsCandCnonsteroidalCanti-in.ammatoryCdrugsConCprostaglandinCe2-inducedCaqueousC.areCeleva-tionCinCpigmentedCrabbits.COphthalmicCResC35：341-344,C200316）KaoCGW,CPangCMP,CPeymanCGACetCal：ProstaglandinCE2andCproteinCreleaseCfollowingCNd：YAGClaserCapplicationCtoCtheCanteriorCcapsuleCofCrabbitClens.COphthalmicCSurgC19：339-343,C198817）Ruiz-CasasD,BarrancosC,AlioJLetal：E.ectofposteC-riorCneodymium：YAGCcapsulotomy.CSafetyCevaluationCofCmacularCfovealCthickness,CintraocularCpressureCandCendo-thelialCcellClossCinCpseudophakicCpatientsCwithCposteriorCcapsuleopaci.cation.ArchSocEspOftalmolC88：415-422,C201318）Y.lmazU,KucukE,UlusoyDMetal：Theassessmentofchangesinmacularthicknessindiabeticandnon-diabeticpatients：theCe.ectCofCtopicalCketorolacConCmacularCthickC-nessCchangeCafterCND：YAGClaserCcapsulotomy.CCutanCOculToxicol31：58-61,C201619）Yuvac..,PangalE,YuceYetal：Opticcoherencetomog-raphyCmeasurementCofCchoroidalCandCretinalCthicknessesCafterCuncomplicatedCYAGClaserCcapsulotomy.CArqCBrasCOftalmolC78：344-347,C201520）KarahanCE,CTuncerCI,CZenginCMO：TheCe.ectCofCND：CYAGlaserposteriorcapsulotomysizeonrefraction,intra-ocularCpressure,CandCmacularCthickness.CJCOphthalmolC2014：846385,C201421）ArtunayCO,CYuzbasiogluCE,CUnalCMCetCal：Bimatoprost0.03％CversusCbrimonidineC0.2％CinCtheCpreventionCofintraocularCpressureCspikeCfollowingCneodymium：yttri-um-aluminum-garnetClaserCposteriorCcapsulotomy.CJCOculCPharmacolTherC26：513-517,C201022）LeeCYC,CChungCFL,CChenCCC：IntraocularCpressureCandCfovealCthicknessCafterCphacoemulsi.cation.CAmCJCOphthal-molC144：203-208,C2007＊＊＊

糖尿病黄斑浮腫の硝子体手術成績に及ぼすカリジノゲナーゼの影響

admin — Sat, 30 Jan 2016 15:28:58 +0000

《原著》あたらしい眼科33（1）：145.150，2016c糖尿病黄斑浮腫の硝子体手術成績に及ぼすカリジノゲナーゼの影響伊勢重之古田実石龍鉄樹福島県立医科大学医学部眼科学講座AdjuvantKallidinogenaseinPatientswithVitrectomyforDiabeticMacularEdemaShigeyukiIse,MinoruFurutaandTetsujuSekiryuDepartmentofOphthalmology,FukushimaMedicalUnivercitySchoolofMedicine目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対する硝子体手術成績に及ぼすカリジノゲナーゼ内服の効果を評価する．方法：非盲検前向き単純無作為比較臨床研究．対象は治療歴のないびまん性DME25例25眼．術後にカリジノゲナーゼ（150単位/日）を投与した投与群12例12眼と，投与を行わなかったコントロール群13例13眼である．硝子体手術前，術後1カ月，術後3カ月，術後6カ月の視力と中心窩網膜厚（CFT）の変化を検討した．結果：投与群，コントロール群ともに術後6カ月の視力は有意に改善（p＜0.01）したが，両群の視力変化量に差はなかった．術後6カ月の平均CFT変化量は，両群ともに有意に減少（p＜0.01）し，CFT変化量に有意差はなかった．硝子体網膜境界面に異常がない16眼（投与群8眼，コントロール群8眼）で比較したところ，投与群のみ術後3カ月，6カ月でCFTが減少（p＜0.01）していた．投与群は全例でCFTは減少し，コントロール群よりもCFTが安定している傾向にあった．結論：DMEの硝子体手術後にカリジノゲナーゼを内服することにより，CFTは安定的に改善し，その効果は硝子体牽引がない症例でも認められた．Purpose：Toevaluatetheeffectoforalkallidinogenaseonvisualacuityandcentralfovealthickness（CFT）aftervitrectomyfordiabeticmacularedema（DME）.Methods：Thisstudy,designedasanopen-label,prospective,randomized,singleinstitutionalstudy,compared12eyesof12patientswhoreceivedoralkallidinogenasepostoperativelyfor6months（kallidinogenasegroup）with13eyesof13patientswhoreceivednokallidinogenase（controlgroup）.MainoutcomemeasurementsincludedlogMARandCFTbeforesurgeryand1month,3months,6monthsaftervitrectomy.Results：LogMARimprovedsignificantlyat6monthsineachgroupascomparedwithbeforesurgery（p＜0.01）.Therewasnosignificantdifferenceinvisualimprovementbetweenthegroups.MeanCFTofbothgroupsgraduallydecreasedat6months（p＜0.01）.ThedecrementofCFTat6monthsinthekallidinogenasegroupwasgreaterthaninthecontrolgroup（n.s.）.Sixteeneyeswithoutvitreomacularinterfaceabnormalityinopticalcoherencetomographywereanalyzed.ThemeanCFTinthe8eyestreatedwithkallidinogenasesignificantlydecreasedat3months（p＜0.01）,whereasthe8eyesinthecontrolgroupdidnotshowsignificantdecrementduringthefollow-upperiod.Conclusion：Asanadjunctivetherapy,oralkallidinogenasewaseffectiveinrestoringthemacularmorphologyaftervitrectomyforDME.Theeffectmaybeprominentineyeswithoutvitreomacularinterfaceabnormalities.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（1）：145.150,2016〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，カリジノゲナーゼ，中心窩網膜厚，光干渉断層計（OCT），硝子体手術，VEGF．diabeticmacularedema,kallidinogenase,centralfovealthickness,opticalcoherencetomography,OCT,vitrectomy,vascularendothelialgrowthfactor.〔別刷請求先〕伊勢重之：〒960-1295福島市光が丘1番地福島県立医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：ShigeyukiIse,M.D.,DepartmentofOphthalmology,FukushimaMedicalUnivercitySchoolofMedicine,1Hikarigaoka,Fusushimacity960-1295,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（145）145はじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は単純網膜症の時期から視力低下の原因となる．近年の疫学研究では，わが国におけるDMEは110万人に及び，増加傾向にあるといわれている1）．Lewisらは，肥厚した後部硝子体膜を伴うDMEに対する硝子体手術の有効性を初めて報告した2）．その後，硝子体黄斑境界面異常を有する症例では，硝子体手術が有効であることが多くの臨床症例で確認されている4.11）．硝子体手術の奏効機序として，黄斑部の網膜硝子体境界面における機械的牽引の解除，硝子体腔内の血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）や炎症性サイトカインの除去，硝子体除去後の硝子体腔内酸素分圧の上昇などが考えられている3）．黄斑牽引や硝子体網膜境界面の異常がない症例に対しても硝子体手術の有効性が報告されているが10.13），異論も多く検討の余地がある．安定しない硝子体手術成績の向上を図る目的で，トリアムシノロン（triamcinoloneacetonide：TA）のTenon.下注射14,15）や硝子体注射16,17）の併用も検討されており，短期的には手術成績が改善したとする報告もある．しかし，中長期的には黄斑浮腫の再燃やステロイドによる合併症などが指摘されており，術後成績は必ずしも安定しているとはいえず，長期的な効果を有する治療法の開発が期待されている．カリジノゲナーゼは1988年から網脈絡膜循環改善薬として国内で使用されており，その作用機序は一酸化窒素（NO）産生亢進による血管拡張作用であるとされている18）．近年，カリジノゲナーゼは循環改善作用以外に抗VEGF作用をもつことが報告されており18,19），網膜浮腫改善効果も期待される．今回，DMEに対する硝子体手術後にカリジノゲナーゼを投与し，手術成績に与える影響を検討した．I対象および方法研究デザインは非盲検前向き単純無作為比較臨床研究である．本研究は，福島県立医科大学医学部倫理委員会の承認を得て施行した．2012年2月.2013年2月に，福島県立医科大学眼科にてDMEに対して硝子体手術を計画し，術前に同意を得られた30例30眼を対象とした．封筒法での単純無作為割り付けを行い，硝子体手術後にカリジノゲナーゼ150単位/日を6カ月間内服する群（投与群），内服しない群（コントロール群）の2群に分けた．以下のいずれかに当てはまる症例は除外した．除外対象は，血清クレアチニン値3mg/dl以上，HbA1C値10％以上，対象眼白内障がEmery-Little分類GradeIII以上，黄斑浮腫に対するステロイドおよび抗VEGF薬使用の既往，黄斑部光凝固の既往，白内障手術以外の内眼手術歴のある症例である．手術方法は25ゲージ（G）もしくは23Gシステムを用いた経毛様体扁平部硝子体手術で，有水晶体眼は白内障手術を併用した．全例で網膜内146あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016境界膜（internallimitingmembrane：ILM）.離を併用した．術中に硝子体やILMの可視化のためにTAまたはインドシアニングリーンを使用した際には，手術終了時にこれらの薬剤を可及的に除去した．術後はステロイド点眼と非ステロイド系消炎薬点眼を3カ月間継続したのち，完全に中止した．ステロイド内服，眼局所注射，黄斑部光凝固，抗VEGF薬投与などの黄斑浮腫に対する追加治療は行わなかった．検討項目はlogMAR視力と光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT,HeidelbergEngineering社製SPECTRALISOCTRまたはZeiss社製CirrusOCTR）による中心窩網膜厚（centralfovealthickness：CFT）および血圧とHbA1C値である．それぞれ術前，術後1カ月，3カ月，6カ月に測定を行った．CFTは中心窩網膜の表層から網膜色素上皮までの距離とし，それぞれのOCTに付属しているソフトウェア上の計測機能を用いて中心窩を手動計測した．OCT所見の判定は既報20,21）に準じ，黄斑部網膜硝子体境界面上に肥厚した後部硝子体膜や黄斑上膜すなわち黄斑部網膜硝子体境界面異常（vitreomacularinterfaceabnormalities：VMIA）の有無を観察した．一般的には硝子体手術の効果が少ないとされるVMIAのない群についても，投与群とコントロール群それぞれのlogMAR視力とCFTの変化量を検討した．統計学的検討は，logMAR視力とCFT，血圧，HbA1C値について，各群内での測定値および変化量をDunnettの多重比較検定を用いて評価した．2群間の有意差検定には，分散分析および繰り返し測定型二元配置分散分析もしくはBonferroni型多重検定を用いて評価した．危険率5％未満を有意差ありとして採択した．II結果通院困難による脱落の5例5眼を除き，25例25眼を解析した．投与群は12例（男性8例，女性4例），年齢は64.3歳（±標準誤差，範囲45.78歳）．コントロール群は13例（男性11例，女性2例），平均年齢68.1歳（±3.3，52.78歳）であった．術前の両群間の年齢，CFT，血清クレアチニン値，HbA1C値，平均血圧，脈圧に差はなかったが，視力は投与群が有意（p＜0.05）に良好であった（表1）．研究期間中はHbA1C値，平均血圧，脈圧に有意な変動はなく，カリジノゲナーゼ投与による重篤な副作用はみられなかった．1.視力変化投与群の平均logMAR視力は，術前0.48±0.06（平均±標準誤差），術後1カ月0.45±0.08（有意差なし，n.s.），術後3カ月0.34±0.04（n.s.），術後6カ月0.28±0.06（p＜0.01）であり，持続した改善傾向を示した．コントロール群の平均logMAR視力は，術前0.73±0.08，術後1カ月0.60±0.07（p＜0.05），術後3カ月0.50±0.06（p＜0.001），術後6カ月（146）0.52±0.05（p＜0.001）と，術後1カ月から改善を示した．術後から投与群が有意に視力良好であり，全経過を通して投与群はコントロール群よりも視力が良好であった（p＜0.05）（図1）．術前からのlogMAR視力変化量は，コントロール群のほうが術後早期に視力が改善する傾向がみられたが，群間に有意差はなかった（図2）．VMIAがない症例のlogMAR視力変化も同様の傾向を示し，コントロール群は術後3カ月.0.17±0.06μm，術後6カ月.0.20±0.08μmで有意に改善し，投与群は術後6カ月で.0.17±0.06μmに改善したが有意差はみられなかった．観察期間を通して群間に差はなかった．2.CFT変化投与群のCFTは，術前521±21μm（平均±標準誤差）で，術後は継続的に減少し，術後1カ月423±23μm（n.s.），術後3カ月378±60μm（p＜0.01），術後6カ月286±86μm（p＜0.001）となった．コントロール群のCFTは，術前471±71μmから術後1カ月で331±31μm（p＜0.01）と有意に減少したが，それ以降は術後3カ月343.9±59.0μm（p＜0.05），術後6カ月333.5±33.5μm（p＜0.01）となり，有意差はあるもののCFTの変化はみられなかった．いずれの時点でも両群間に有意差はなかった（図3）．術前からのCFT変化量は，投与群では継続的に減少したのに対し，コントロール群では術後1カ月で減少したが，それ以降の減少がみられず，むしろ減少幅がやや縮小する傾向がみられた．術後6カ月でのCFT減少量は，両群間に96.7μmの差が生じていたが有意差はなかった（図4）．術前VMIAがない症例でCFT変化を検討した．VMIAがない症例は16例16眼で，投与群は8例8眼，コントロール群は8例8眼であった．投与群のCFTは術後6カ月まで減少する傾向を示し，CFT変化量は術後6カ月で.173±37μm（p＜0.001）であった．一方，コントロール群のCFT変化量は術後6カ月で.92±84μmとなり術前より減少したが，すべての時点において群間に有意差はなかった（図5）．有意差がない原因を探るため個々の症例のCFT変化を検討した（図6）．投与群ではCFTが術前表1群別患者背景投与群コントロール群項目（平均±標準誤差）n＝12（平均±標準誤差）n＝13検定年齢（歳）64.3±2.268.1±3.3ns術前視力（logMAR）0.48±0.060.73±0.08p＜0.05中心窩網膜厚（μm）521.1±47.3472±41.5ns血清クレアチニン（mg/dl）0.98±0.141.16±0.11nsHbA1CNGSP（％）6.82±0.186.82±0.25ns平均血圧（mmHg）102.8±2.493.1±4.5ns脈圧（mmHg）57.3±6.664±3.0ns0.90.1投与前1カ月後3カ月後6カ月後0.8投与群（n＝12）コントロール群（n＝13）＃＃＊＊＊＊＊＊＊＊＊0.70.60.50.40.30.20.1－0.2－0.10＊＊＊logMAR視力logMAR視力－0.3投与群（n＝12）＊＊＊＊＊＊0コントロール群（n＝13）投与前1カ月後3カ月後6カ月後－0.4群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：分散分析および繰り返し測定型二元配置分散分析＃：p＜0.05（vsコントロール群）図1群別logMAR視力の経過投与群の平均視力は持続した改善傾向を示した．コントロール群の平均視力は術後1カ月から改善を示した．全経過を通して投与群はコントロール群よりも視力が良好であった．（147）群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：Bonferroni型多重検定ns（vsコントロール群）図2群別logMAR視力の変化量視力変化量は，コントロール群のほうが術後早期に視力が改善する傾向がみられたが，群間に有意差はなかった．あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016147投与前1カ月後3カ月後6カ月後投与群（n＝12）コントロール群（n＝13）0100200300400500600投与前1カ月後3カ月後6カ月後＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊中心窩網膜厚（μm）群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：分散分析および繰り返し測定型二元配置分散分析ns（vsコントロール群）図3群別中心窩網膜厚（CFT）の経過投与群のCFTは術後から継続的な減少を示した．コントロール群のCFTは術後1カ月から有意な減少を示したが，それ以降は変化がみられなかった．術後6カ月では投与群がコントロール群を47.1μm下回っていたが，いずれの時点でも両群間に有意差はなかった．投与群（n＝8）コントロール群（n＝8）＊＊＊＊＊中心窩網膜厚の変化量（μm）－250－200－150－100－50050投与前1カ月後3カ月後6カ月後群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01（vs投与前）群間比較：Bonferroni型多重検定ns（vsコントロール群）図5群別中心窩網膜厚（CFT）の変化量（黄斑牽引なし）黄斑牽引のない症例におけるCFT変化量は，投与群では術後6カ月まで一貫して減少し，術後3カ月以降は有意差を示した．コントロール群では術前より減少したものの，すべての時点において有意差はなかった．術後6カ月で両群間に81.1μmの差が生じたが，群間に有意差はなかった．よりも増加した症例はなく，ゆっくりと減少する傾向を示すのに対して，コントロール群ではCFT変動幅が大きく，術前よりもCFTが増加した症例が8例中2例にみられた．III考察DMEに対する硝子体手術成績は多数報告されており，148あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016投与群（n＝12）コントロール群（n＝13）－300－250－200－150－100－500＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊中心窩網膜厚の変化量（μm）群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：Bonferroni型多重検定ns（vsコントロール群）図4群別中心窩網膜厚（CFT）の変化量CFT変化量は投与群で継続的に減少したのに対し，コントロール群では術後1月以後の改善がみられなかった．術後6カ月では両群間に96.7μmの差が生じていたが，有意差はなかった．投与前1カ月後3カ月後6カ月後300200100投与群－1000（n＝8）－200－300－400－500300200100コントロール群0（n＝8）－100－200－300－400－500図6群別症例別中心窩網膜厚（CFT）の変化量（黄斑牽引なし）個々のCFT変化量は，投与群ではすべての症例で減少傾向を示し，術前より増加した症例はなかった．コントロール群ではCFT変動幅が大きく，術前よりも増加した症例が8例中2例にみられた．Christoforidisら22）は，硝子体手術は83％の例で黄斑浮腫軽減効果があり，56％の例で視力に何らかの改善があったと報告されている．近年では，一般的に硝子体手術の効果は限定的で，黄斑牽引がみられる症例や中心窩に漿液性網膜.離がある症例に対してのみ有効であるという認識が広まった21,23,24）．一方で，黄斑牽引を含めたVMIAのない症例に対投与前1カ月後3カ月後6カ月後（148）しても硝子体手術は有用であるとする報告もあり25），少なくともわが国においては手術の有効性に対する一定の見解は得られていない．鈴木ら26）のDME28例33眼に対するカリジノゲナーゼ単独内服前向き試験で，カリジノゲナーゼ投与後3カ月で有意にCFTの減少を認めている．今回の検討では，硝子体手術後の網膜形態改善に対してもカリジノゲナーゼ投与が有用で，相乗効果が期待できることが示唆された．Sonodaら27）の報告では，DMEに対する硝子体手術成績には炎症性サイトカインであるIL-6が関与するとされている．また，Fukuharaら28）はマウスにおける脈絡膜新生血管モデルで，tissuekallikrein（カリジノゲナーゼ）がVEGF165のisoformであるVEGF164を断片化させる効果を報告している．本報告では，DMEに対する硝子体手術後にカリジノゲナーゼを投与し，非投与症例との差を検討した．両群ともに術後6カ月では視力およびCFTの改善がみられ硝子体手術の有効性が確認できた．両群間で視力およびCFTの改善に差がなかったが，投与群全体でのCFTは継続的に改善したのに対し，コントロール群は術後1カ月以後の継続的改善はみられなかった．コントロール群が早期から急速に視力とCFTが改善したことは，手術による直接的な牽引除去や一時的なVEGF濃度の低下が作用機序となっていたと考えられる．VMIAがない例のみを検討したところ，CFTはカリジノゲナーゼ投与により有意に改善した．それらの個々の症例のCFT変化をみると，コントロール群は術後に増加した例もみられたのに対して，カリジノゲナーゼ投与症例では全例でCFTは減少傾向にあり，CFTの変動が少なかった．このことは，硝子体手術により硝子体腔内のIL-6やVEGFが除去され，術後もカリジノゲナーゼによる抗VEGF効果により網膜の血管透過性減少が持続し，VMIAのない症例においても浮腫改善が促進された可能性が考えられた．カリジノゲナーゼは網膜循環の改善29）や電気生理学的な改善30）も期待できることが報告されている．今後，硝子体手術例に対するカリジノゲナーゼ効果に関しては，レーザースペックルフローグラフィーなどの非侵襲的な微小循環評価法と形態変化を合わせて検討することで，奏効機序をより明確にすることができると考えられる．今回の検討は症例数が少なく，単純無作為割り付けを行ったが，ベースライン視力に差があったため，視力成績の評価が困難であった．今後は層別化無作為化などを行い検討する必要がある．近年のDME発症機序に関する病態理解，OCTや電気生理学的検査の進歩，眼底微小循環の計測装置の開発など，過去には検出不可能であったカリジノゲナーゼの効果が臨床研究でも明らかになってきた．カリジノゲナーゼは内服による長期投与可能な薬剤であり，DMEのように慢性的な病変の治療には有用であると考えられる．今後，そ（149）の作用機序の解明，治療効果のさらなる検討が必要である．文献1）川崎良，山下英俊：疫学に基づいた糖尿病網膜症の管理．月刊糖尿病5：23-29,20132）LewisH,AbramsGW,BlumenkranzMSetal：Vitrectomyfordiabeticmaculartractionandedemaassociatedwithposteriorhyaloidtraction.Ophthalmology99：753759,19923）山本禎子：糖尿病黄斑症に対する硝子体手術─新しい展開を目指して─．あたらしい眼科20：903-907,20034）HarbourJW,SmiddyWE,FlynnHWetal：Vitrectomyfordiabeticmacularedemaassociatedwithathickenedandtautposteriorhyaloidmembrane.AmJOphthalmol121：405-413,19965）ScottDP：Vitrectomyfordiabeticmacularedemaassociatedwithatautpremacularposteriorhyaloid.Curr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眼科的介入のない糖尿病黄斑浮腫の短期経過

admin — Thu, 30 Oct 2014 15:29:38 +0000

《原著》あたらしい眼科31（10）：1545.1549，2014c眼科的介入のない糖尿病黄斑浮腫の短期経過加藤（堂園）貴保子＊1,2棈松泰子＊2土居範仁＊3鎌田哲郎＊4坂本泰二＊2＊1宮田眼科病院＊2鹿児島大学大学院医歯学総合研究科視覚疾患学講座＊3慈愛会今村病院分院眼科＊4慈愛会今村病院糖尿病内科Short-TermFollow-UpofDiabeticMaculopathywithoutOphthalmicInterventionKihokoKato（Dozono）1,2）,YasukoAbematsu2）,NorihitoDoi3）,TeturoKamata4）andTaijiSakamoto2）1）MiyataEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,UniversityofKagoshima,3）DepartmentofOphthalmologyImamuraBun-inHospital,4）DepartmentofDiabetesMellitus,ImamuraBun-inHospital目的：過去1年間眼科的に無治療で経過観察した糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）眼について，短期的な自然経過を調べる．方法：過去1年間に光凝固や手術歴がなく6カ月以上経過観察可能であったDME眼（27例34眼）について視力，中心窩網膜厚を後ろ向きに検討した．結果：視力は，改善が8眼（24％），不変が20眼（58％），悪化が6眼（18％）であり，中心窩網膜厚は，改善が3眼（9％），不変が18眼（62％），悪化が10眼（29％）であった．6カ月で視力は有意に変わらなかったが，中心窩網膜厚は有意に悪化した．視力改善群のHbA1C値は非改善群のそれに比べ，初診時，6カ月ともに有意に低かった．結論：活動性の低いDME眼では，眼科的に無治療であっても，自然軽快するものがあり血糖コントロールと関与する可能性が示唆される．Objective：Toestimatetheshort-termnaturalcourseofdiabeticmacularedema（DME）.Methods：Inthisretrospectivecaseseriesstudy,patientdatawerereviewedfromtherecord.Thosewhohadreceivednooculartreatmentfor1yearbeforetheinitialexaminationandwerethenobservedforatleast6monthswithnooculartreatmentwerestudied.Visualacuity（VA）,fovealthickness（FT）evaluatedbyopticalcoherenttomography（OCT）andseveralclinicalparameterswereevaluated.Results：Atthe6-monthvisit,VAhadimprovedin8eyes（24％）,remainedunchangedin20（58％）,anddeterioratedin6（18％）.FThaddecreasedin3eyes（9％）,remainedunchangedin18（62％）,andincreasedin10（29％）.VAwassignificantlycorrelatedwithFTatbothinitialand6-monthvisits,intheanalysisofalleyes.HbA1CwassignificantlylowerinthepatientswithimprovedVAthaninthosewithdeterioratedVA（initialvisit：6.7±0.8,vs.7.5±0.9％,p＝0.04；6-months：6.3±0.7vs.7.3±1.1％,p＝0.01）.Conclusions：InmildDME,VAandFTimprovedspontaneouslyinasignificantnumberofpatientswithnooculartreatment.GoodglycemiccontrolcouldbesignificantlyrelatedtotheimprovementofVAinthesepatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（10）：1545.1549,2014〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，視力転機，中心窩網膜厚，OCT，自然経過．diabeticmacularedema,visualoutcome,fovealthickness,OCT,naturalhistory.はじめに糖尿病黄斑浮腫（DME）については多くの研究があるが，無治療で経過をみた報告はわずかである．Hikichiらは，2型糖尿病でDMEのある82眼について，6カ月の自然経過を観察し，33％に浮腫が改善し，2段階以上の視力改善を63％に認めたと報告している1）．また，純粋な自然経過とはいえないが2.4），Gilliesらでは，DME眼無治療群35眼で，2年後においても，26％に視力が改善した2）．MacugenDiabeticRetinopathyStudyGroupでのプラセボ群42眼では，36週の経過観察期間に10％で2段階以上の視力改善があったと報告している3）．一方，PKC-DRS2Groupは573眼のコントロール群において36カ月で2.4％に視力改善を認めたと述べている4）．近年，光干渉断層計（OCT）による評価が，黄斑評価に不可欠とされるが，OCTによる自然経過についての報告は少なく，GilliesらのものとMacugenDiabeticRetinopathy〔別刷請求先〕加藤（堂園）貴保子：〒885-0051都城市蔵原町6街区3号宮田眼科病院Reprintrequests：KihokoKato（Douzono）,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（123）1545StudyGroupの2つのみである．Gilliesらは2年間に平均網膜厚が71μm減少し2），MacugenDiabeticRetinopathyStudyGroupでのプラセボ群では網膜厚が3.7μm増加し，75μm以上の改善を19％に認めたと報告している3）．今回筆者らは，過去1年間に眼科治療を受けていないDME症例のうち，その後6カ月間，さまざまな理由のために無治療で経過観察された症例の自然経過について検討した．I方法対象は1999年から2006年に今村病院分院を受診したDME患者450人のうち過去1年間光凝固を含む眼科治療を受けていないDME症例で，かつ6カ月以上眼科的に無治療で経過観察できた27例34眼．後ろ向きに観察研究を行った．黄斑浮腫の有無は散瞳下，検眼鏡で中心窩を含む浮腫があり，OCTにより確認できたものとした．経過観察中，網膜症の増悪のためfocalphotocoagulation，scatterphotocoagulation（PHC）少なめの光凝固（400.650発），panretinalphotocoagulation（PRP），トリアムシノロン注射やトリアムシノロンTenon.下注射併用白内障手術，硝子体手術，その他の眼科手術が必要になったものは除外した．視力悪化症例については浮腫増悪による視力低下を認めたため，治療を勧めたが拒否された症例に限定した．除外項目として，他の眼疾患を有する症例（網膜血管閉塞症，緑内障，黄斑変性，ぶどう膜炎，角膜混濁，高度な白内障，硝子体出血），DMEに対する治療歴のある症例（トリアムシノロン使用歴，硝子体手術既往）および過去1年以内に白内障手術や光凝固治療既往のある症例をあげた．全身状態としては，コントロール不良な高血圧，重症な全身疾患およびクレアチニン3以上の糖尿病性腎症，血液透析例，ネフローゼ症候群を除外した．これらの症例について，年齢，性別，糖尿病（DM），罹病期間，初診時および6カ月の小数視力，中心窩網膜厚，HbA1C（JDS値），高血圧，末梢神経障害，腎症，高脂血症について調査した．小数視力が0.2以上改善した群を視力改善群とし，それ以外を視力非改善群として，両群を比較検討した．2012年より推奨され現在広く用いられているHbA1C：NGSP値はJDS値に約0.4％を加えた値であり換算した値も表記した．初診時の定義として，すでに初診時に黄斑浮腫があった症例では，その時点の所見を採用した．黄斑局所光凝固または汎網膜光凝固がされた症例では光凝固1年経過後を初診とした．黄斑浮腫のない症例で経過観察中に黄斑浮腫を認めた症例では，黄斑浮腫発症時を初診時とした．平均視力や視力の2群間の比較においては，小数視力を1546あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014logMAR視力に換算して比較を行った．視力，光干渉断層計（OCT2またはOCT3000）で測定した中心窩網膜厚を初診時および6カ月後で調査し，比較検討した．中心窩網膜厚は，網膜表面から網膜色素上皮までとし，OCT2では中心窩を含む垂直断と水平断を各2回測定してその平均値とした．OCT3000ではretinalmapのaverageretinalthickness（fovea）を使用し決定した．また，中心窩網膜厚については，初診時の中心窩網膜厚の20％以上減少したものを改善，20％以上増加したものを悪化とした．II結果症例の内訳は27例34眼，男性17例21眼，女性10例13眼．年齢は42.77歳，平均62歳．平均観察期間（年）3.36±1.73．症例の眼所見および全身状態を表1に示す．視力は初診時と6カ月後を比較し有意差を認めなかった．中心窩網膜厚は6カ月で有意に増加した（p＜0.05：Wilcoxonsigned-rankstest）．視力と中心窩網膜厚の相関は初診時では相関係数が0.43，6カ月後は相関係数0.41であり，有意な相関を認めた．HbA1C（％）（JDS値）は，初診時7.33±0.96，6カ月7.04±1.10で改善していたが有意差は認めなかった（p＝0.06）．収縮期血圧（mmHg）の平均値は初診時と6カ月で，有意差はなかった．視力は，改善が8眼（24％），不変が20眼（58％），悪化が6眼（18％），中心窩網膜厚は，改善が3眼（9％），不変が18眼（62％），悪化が10眼（29％）であった．視力改善群8眼，非改善群は26眼であった．両群間の比較結果を表2に示す．年齢，初診時視力，初診時中心窩網膜厚（μm）については，いずれも有意差を認めなかった（p＝0.13，p＝0.29，p＝0.68：Mann-Whitney’sUtestforacontinuousvariables）．6カ月後の中心窩網膜厚（μm）は視力改善群322±101，非改善群376±118で有意差を認めなかったものの，非改善群のほうが厚い傾向があった．初診時との比較では，網膜厚が視力改善群では初診時330±61，6カ月322±101μmと減少傾向を示したが有意差はなく，非改善群では網膜厚は初診時328±101，6カ月376±118μmと有意に増加した（p＝0.50，p＝0.014：Wilcoxonsigned-rankstest）．DM罹病期間については視力改善群のほうが非改善群に比べ短い傾向にあったが有意差はなかった．初診時HbA1C（％）は視力改善群6.7±0.8，視力非改善群7.5±0.9，6カ月後のHbA1C（％）は視力改善群6.3±0.7，視力非改善群7.3±1.1でいずれも有意差があり（p＝0.04，p＝0.01：Mann-Whitney’sUtestforacontinuousvariables），視力改善群では視力非改善群に比べ，初診時，6カ月ともに（124）表1糖尿病黄斑浮腫症例（34眼）p年齢（歳）61.7±8.6性別（男/女）21/13糖尿病罹病期間（年）13±6.0網膜症MildNPDR2眼ModerateNPDR20眼SevereNPDR9眼PDR3眼視力（logMAR）初診時0.23±0.320.636M0.22±0.27中心窩網膜厚（μm）初診時328±920.0486M363±115中心窩網膜厚と視力の相関＊＊初診時r＝0.440.0096Mr＝0.410.017HbA1C（％）＊（JDS値）初診時7.33±0.960.066M7.04±1.10HbA1C（％）＊（NGSP値に換算）初診時7.73±0.960.066M7.44±1.10収縮期血圧（mmHg）＊初診時134±240.336M130±20糖尿病性腎症なし10眼StageII以上24眼高脂血症あり10眼なし24眼＊：Wilcoxonsigned-rankstest.＊＊：Spearman’srankcorrelationcoefficient.本検討ではHbA1C（％）はJDS値を使用している．2012年より推奨され現在広く用いられているNGSP値はJDS値に約0.4％を加えた値であり換算した値も表記した．血糖コントロールが良好であった．血圧，末梢神経障害については両群間に有意差はなく，クレアチニン3未満で糖尿病性腎症2以上の有無，高脂血症の有無についても両群間に有意差は認めなかった（p＝0.39，p＝0.52，p＝0.75，p＝0.39：Fisher’sexacttest）．III考按現在まで，OCTなどを用いて，DMEの自然経過を詳細に検討したものは少ない．近年，DMEが悪化した場合，さまざまな治療が積極的に行われることを考えると，今後も自然経過に関する研究は困難と思われるが，自然経過のデータは，治療の適応を判断するうえで不可欠である．そこで本研（125）表2視力改善群と視力非改善群での中心窩網膜厚および合併症の検討視力改善群視力非改善群n＝8n＝26p年齢（歳）58.3±7.3262.7±8.750.13性別（男/女）＊7/114/120.12視力（logMAR）初診時0.22±0.110.24±0.370.296M0.03±0.080.27±0.280.03中心窩網膜厚（μm）初診時330±61328±1010.686M322±101376±1180.15糖尿病罹病期間（年）10±5.214±6.10.07初診時HbA1C（％）JDS値6.7±0.87.5±0.90.046MHbA1C（％）6.3±0.77.3±1.10.01初診時HbA1C（％）NGSP値7.1±0.87.9±0.90.036MHbA1C（％）6.7±0.77.7±1.10.01高血圧（収縮期血圧130以上）＊あり4190.39なし47末梢神経障害＊あり7200.52なし16腎症II以上＊あり6180.75なし28高脂血症あり190.39なし717Mann-Whitney’sUtestforacontinuousvariables.＊：Fisher’sexacttestfordichotomousvariable.究では，過去の症例から，諸事情により眼科的介入が1年半以上されなかった症例を抽出して，その結果を短期自然経過として解析した．1985年にEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStusy（ETDRS）はDMEの早期に黄斑局所光凝固を行うことによって，視力低下を抑えられると述べた5）．この報告では，無治療群においては，3年間で視力は少しずつ低下してきており，自然経過は悪化するとしている．今回筆者らは，過去1年間眼科治療のない活動性の低いDME症例を，6カ月間経過観察した．20％近くの症例に視力改善が認められたが，これはHikichiら1）の報告とほぼ同様であった．また，視力と中心窩網膜厚においては，初診時と6カ月の時点で相関が認められた．FDA（米国食品・医薬品局）の見解では視力と中心窩網膜厚の間には相関はないとされているが，本研究では，視力と中心窩網膜厚にはある程度の相関が認められた．過去にも同じように相関を認めた報告があるが，Winfriedらは視力と中心窩網膜厚には中等度の相関があり，特に黄斑部の虚血や白内障の少ない患者ではより相関がみられると述あたらしい眼科Vol.31，No.10，20141547べている6）．同程度に中心窩網膜厚が増大しても，発症間のないものと，時間を経たものでは視力が異なるのは当然である．本症例は，比較的軽症例が多かったことも結果の違いに反映されたかもしれない．視力改善群の中心窩網膜厚は，非改善群に比べ，6カ月後に減少していたが，有意差は認めなかった．一方，視力非改善群では中心窩網膜厚が有意に増加していた．DM罹病期間については，視力改善群では非改善群に比べ短い傾向があった．これは黄斑浮腫が出現して時間がたてば，網膜に不可逆的障害を生じ，黄斑浮腫が改善しても視力改善がえられないとも考えられる．表1ではHbA1C（％）は，初診時と比較して，6カ月で改善していたが有意差は認めなかった（p＝0.06）．これについては，糖尿病内科，眼科に数年かかっているという病識の高い患者が多かったため，全般的に血糖コントロールが良好であったと思われる．また，表2では，HbA1Cが，視力改善群で，初診時，6カ月ともに視力非改善群に比べ有意に低かった．過去の報告において，厳格な血糖コントロールは，網膜症の進行するリスクを50％以上軽減できるとする報告がある7）．また，12年間厳格な血糖コントロールを行うことによって，9年間網膜症の進行が抑えられたとの報告もある8）．一方，Raijaらは，2型DM133人について前向きに10年間，黄斑症，視力を調査し，その危険因子を検討したが，血糖コントロール不良が黄斑症の最大の危険因子であり，血圧などは黄斑症発症の危険因子ではないとした．また，黄斑症の発症についてはDM罹病期間が長くなると頻度が上がり10年で約21％に黄斑症を認めたと報告している9）．このように血糖コントロールが糖尿病網膜症やDMEの発症や進行に関与したとする報告はあるが，黄斑浮腫の改善に影響したという報告はない．今回の結果は，厳格な血糖コントロールが，比較的軽症例のDMEを改善させる可能性を示唆している．血圧とDME/腎症の関連については，今回，初診時の収縮期血圧が視力改善群，非改善群ともに平均130台と良好であり，コントロール不良な高血圧やクレアチニン3以上の腎症を除外しているため，言及はできない．Leskeらは324例のDM患者を9年間経過観察し，網膜症の発症因子をみているが，それによると収縮期高血圧，拡張期高血圧は危険因子であった10）．腎症についてはKleinらの検討検討で蛋白尿が黄斑浮腫の危険因子であると述べている11）．El-Asrarも重症網膜症患者では腎症合併率が高く，また糖尿病合併症と網膜症との関連を多変量解析した結果，腎症が唯一の関連因子だったと報告した12）．腎機能の悪化時期に一致してDMEが増悪することはよく経験される．網膜症も腎症も糖尿病による微小血管障害の結果であり，その関連については複雑ではあるが，十分に関連があると考えられる．1548あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014高脂血症の有無についても今回は有意差はなかった．視力改善群では高脂血症症例は1例のみであり，この結果もこの研究が全身状態の比較的良好な症例に限定した検討であることを反映していると思われる．黄斑浮腫が脂質管理のみで改善したという報告はない．ETDRSでは血清総コレステロール値，低比重リポ蛋白（LDL）値の上昇が，硬性白斑の頻度を増加させる13）と報告している．FenofibtrateInterventionandEventLoweringinDiabetes（FIELD研究）においても，フェノフィブラート投与により，糖尿病網膜症の2段階以上の進行，光凝固治療の必要性が有意に抑制され，黄斑浮腫の発症については単独では有意差はみられなかったもののプラセボと比べ黄斑症発症頻度は少なかった14）とある．ActiontoControlCardiovasucularRiskinDiabetes（ACCORD）試験15）では，血糖，血圧の厳格な管理とスタチン，フェノフィブラート併用療法において，糖尿病網膜症の進行，光凝固施行，硝子体手術施行を有意に抑制したとあり，脂質管理も大切であることはいうまでもない．本研究の問題点としては，後ろ向き研究である点，浮腫の発症時期が不明確な点，症例数が少ない点があげられる．DMEの自然経過を見るには，疾患の重篤さを問わずすべてについて調べるべきであるが，悪化例に治療を行わないことは倫理上問題であり，重篤なものは治療介入が行われたので，結果として比較的軽症例が多く含まれることになった．また，本来であれば，経過中に視力が増悪して介入したものを悪化例とすべきかもしれないが，DME全症例についての把握ができていないために定量的評価に耐える結果が得られないことから，今回の評価方法をした．さらに，全身状態も比較的良好な症例に限定した検討であり，全身状態不良例を含めると悪化症例はさらに増加する．この点に注意して，この結果を解釈，一般化する必要がある．しかし，少なくとも比較的軽症例では，厳格な全身管理（HbA1C6.5％未満：JDS値）で短期的に黄斑浮腫が改善することが示唆された．症例数の少なさについては，倫理的に意図的な無治療状態が作れない現状では，限界がある．対象が限定されたものであるとはいえ，本研究で，現在のわが国において，DMEは半年間に改善するものがあることがわかったことは重要である．DMEは，長期的には悪化するという報告に基づき，早期から積極的な眼科介入を推奨する意見が多い．しかし，大変血糖コントロールが良く，全身管理も良い例では，早期に治療に踏み切らず数カ月は経過観察を行っても良いのかもしれない．本論文は第13回日本糖尿病眼学会で発表した．2014年に再調査．（126）利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HikichiT,FujioN,AkibaJetal：Associationbetweentheshort-termnaturalhistoryofdiabeticmacularedemaandthevitreomacularrelationshipintypeIIdiabetesmellitus.Ophthalmology104：473-478,19972）GillsiesMC,SutterFK,SimpsonJMetal：Intravitrealtriamcinoloneforrefractorydiabeticmacularedema.Ophthalmology113：1533-1538,20063）MacugenDiabeticRetinopathyStudyGroup：AphaseIIrandomizeddouble-maskedtrialofpegaptanib,ananti-vascularendothelialgrowthfactoraptamer,fordiabeticmacularedema.Ophthalmology112：1747-1757,20054）PKC-DRS2Group：Effectofruboxistaurinonvisuallossinpatientswithdiabeticretinopathy.Ophthalmology113：2221-2230,20065）EarlyTreatmentDiabeticRetinopat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スペクトラルドメイン光干渉断層計による裂孔原性網膜.離術後の視細胞内節外節接合部-網膜色素上皮間距離の経時的変化

admin — Wed, 30 Jul 2014 15:30:48 +0000

《原著》あたらしい眼科31（7）：1070.1074，2014cスペクトラルドメイン光干渉断層計による裂孔原性網膜.離術後の視細胞内節外節接合部-網膜色素上皮間距離の経時的変化後藤克聡＊1,2水川憲一＊1今井俊裕＊1山下力＊1,3渡邊一郎＊1三木淳司＊1,3桐生純一＊1＊1川崎医科大学眼科学教室＊2川崎医療福祉大学大学院医療技術学研究科感覚矯正学専攻＊3川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科TimeCourseofDistancebetweenPhotoreceptorInner/OuterSegmentJunctionandRetinalPigmentEpitheliumafterRhegmatogenousRetinalDetachmentSurgeryUsingSpectral-DomainOpticalCoherenceTomographyKatsutoshiGoto1,2）,KenichiMizukawa1）,ToshihiroImai1）,TsutomuYamashita1,3）,IchiroWatanabe1）,AtsushiMiki1,3）andJunichiKiryu1）1）DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool,2）DoctoralPrograminSensoryScience,GraduateSchoolofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,3）DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare目的：中心窩.離を伴う裂孔原性網膜.離（macula-offRRD）術後における視細胞外節の厚みを二次的に定量するために視細胞内節外節接合部（IS/OS）から網膜色素上皮までの厚み（TotalOS&RPE/BM）を定量し，経時的変化を検討した．対象および方法：対象はmacula-offRRD術後の30例30眼．方法は術前と術後1，3，6カ月のlogMARとスペクトラルドメイン（spectral-domain）光干渉断層計で中心窩下のTotalOS&RPE/BMを測定した．結果：IS/OSを連続的あるいは部分的に確認できた群の平均logMARは，術前0.77，術後1カ月0.14，3カ月0.02，6カ月.0.03と術後から有意な改善が得られた（p＜0.000001）．平均TotalOS&RPE/BMは術後1カ月65.2μm，3カ月77.1μm，6カ月81.8μmと術後1カ月（p＜0.0001）と比べて術後3，6カ月（p＜0.00001）で有意差があった．術後6カ月でのTotalOS&RPE/BMは，以前に筆者らが正常人で定量した値と同等であった．結論：TotalOS&RPE/BMは術後3カ月から有意な増加を認め，視細胞外節の再生による可能性が示唆された．Purpose：Toquantifythedistancebetweenphotoreceptorinner/outersegmentjunction（IS/OS）andretinalpigmentepithelium（TotalOS&RPE/BM）aftersurgeryformacula-offrhegmatogenousretinaldetachment（RRD）.CasesandMethod：Examinedwere30eyesof30patientswithmacula-offRRD；logMARwasexaminedpreoperativelyandat1,3and6monthspostoperatively.TotalOS&RPE/BMunderthefoveawasalsoexaminedusingspectral-domainopticalcoherencetomography.Results：ThemeanlogMARinthecontinuousorirregularIS/OSlinegroupwas0.77preoperatively,0.14at1monthpostoperatively,0.02at3monthspostoperativelyand.0.03at6monthspostoperatively,asignificantimprovementfrompostoperatively（p＜0.000001）.ThemeanTotalOS&RPE/BMwas65.2μmat1monthpostoperatively,77.1μmat3monthspostoperativelyand81.8μmat6monthspostoperatively.TotalOS&RPE/BMat1monthpostoperativelyshowedsignificantdifferenceascomparedwith3and6monthspostoperatively（p＜0.0001,p＜0.00001,respectively）.TotalOS&RPE/BMat6monthspostoperativelywasequaltothenormalvaluewepreviouslyreported.Conclusion：TotalOS&RPE/BMshowedsignificantincreaseafter3monthspostoperatively,possiblyduetorestorationofthephotoreceptoroutersegment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（7）：1070.1074,2014〕Keywords：裂孔原性網膜.離，視細胞外節，光干渉断層計，中心窩網膜厚，視力予後．rhegmatogenousretinaldetachment,photoreceptoroutersegment,opticalcoherencetomography,centralretinalthickness,visualacuityoutcome.〔別刷請求先〕後藤克聡：〒701-0192倉敷市松島577川崎医科大学眼科学教室Reprintrequests：KatsutoshiGoto,DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool,577Matsushima,Kurashiki701-0192,JAPAN107010701070あたらしい眼科Vol.31，No.7，2014（144）（00）0910-1810/14/\100/頁/JCOPYはじめに中心窩.離を含む裂孔原性網膜.離（macula-offrhegmatogenousretinaldetachment：RRD）では，手術により網膜が復位しても視力回復に時間を要す場合や改善が不良な症例をたびたび経験する．網膜復位後，視力不良例の多くに視細胞内節外節接合部（photoreceptorinner/outersegmentjunction：IS/OS）ラインの断裂が認められ，断裂部位に一致してマイクロペリメトリーによる網膜感度が低下することが報告されている1,2）．また，macula-offRRD復位後の視力は修復したIS/OSラインの状態と相関し3），近年では外境界膜（externallimitingmembrane：ELM）も術後視力の予測因子となることが示唆されている4,5）．しかし，過去の光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による報告では，術後視力と網膜外層の関連はIS/OSやELMの有無による定性的評価が主であり，定量的評価を行った検討は少ない6）．視力の根源とされている視細胞外節の厚みを測定することは網膜層の自動セグメンテーションや解像度の問題から困難であり，定量するためにはhigh-speedultrahigh-resolutionOCT（UHR-OCT）7）が必要となる．そのため以前に筆者らは，視細胞外節の厚みを二次的に定量するために，spectral-domainOCT（SD-OCT）を用いてIS/OSから視細胞外節の代謝に重要である網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）までの厚み（TotalOS&RPE/BM7））を正常眼で定量した8）．そこで今回，続発性の視細胞外節病であるmacula-offRRDに対して術後のTotalOS&RPE/BMを定量し，経時的変化および視力との関連を検討した．I対象および方法対象は2008年8月.2010年10月までに川崎医科大学附属病院眼科を受診し，RRDと診断された179例のうち，本研究に対してインフォームド・コンセントが得られ，macula-offRRDに対して初回手術を施行した30例30眼であった．男性21例，女性9例．平均年齢は56.3±15.5歳（15.86歳），術前平均屈折度数は.2.63±2.60D（＋2.50..6.75D），術前平均眼軸長は25.07±1.43mm（22.76.28.13mm），平均黄斑部.離期間は6.4±4.2日（1.16日），平均経過観察期間は4.5±1.5カ月であった．術後にOCTが未施行であった症例，再.離例，残存中心窩.離や黄斑浮腫をきたした症例，増殖硝子体網膜症は除外した．術式の内訳は硝子体手術27眼（白内障手術併用19眼），強膜内陥術3眼であった．方法は術前と術後1，3，6カ月に視力を測定し，logMAR（logarithmicminimumangleofresolution）にて評価を行った．また，SD-OCT（RTVue-100R；Optovue社，Fremont，CA，USA）を用い，スキャンパターンとして6.0mmlinescanで測定した．本機の仕様は，解像度5.0μm，26,000A-scan/second，256.4,096A-scan/Frameである．中心窩を通る水平断面をスキャンし，術後1，3，6カ月における中心窩下のTotalOS&RPE/BMおよび中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）を測定した．TotalOS&RPE/BMはIS/OS内縁からRPE外縁，CRTは内境界膜からRPE外縁と定義し，同一検者がRTVue-100Rに内蔵されているソフトを用いてキャリパー計測を行った（図1）．また，術後1カ月のOCT所見からIS/OSラインが連続して確認できるものをIS/OS（＋），確認できるが一部断裂や不整なものをIS/OS（±），確認できないものをIS/OS（.）と定義した．OCTデータは，signalstrengthindexが50以上得られたデータとし，固視不良の場合は複数回の測定を行い，最も信頼性のあるデータを採用した．検討項目は，IS/OS（＋）（±）群とIS/OS（.）群におけるlogMARの経過とCRTの推移，TotalOS&RPE/BMの推移，TotalOS&RPE/BMおよびCRTの変化量，視力とTotalOS&RPE/BMおよびCRTとの相関である．TotalOS&RPE/BMの検討については，術後1カ月のOCT所見からELMを認め，さらにIS/OS（＋）（±）群のみを対象とした．TotalOS&RPE/BMおよびCRTの変化量は，術後1カ月から3カ月，術後3カ月から6カ月，それぞれの厚みの増減を変化量とし，増加をプラス，減少をマイナスとして算出した．統計学的検討は，logMARの経過，TotalOS&RPE/BMおよびCRTの推移については一元配置分散分析を行い，Scheffeによる多重比較で検定した．IS/OS（＋）（±）群と図1TotalOS&RPE.BMおよびCRTのセグメンテーション上段：TotalOS&RPE/BMはIS/OS内縁.RPE外縁とした．下段：CRTは内境界膜.網膜色素上皮外縁とした．TotalOS&RPE/BMおよびCRTのセグメンテーションは，内蔵ソフトで計測した．TotalOS&RPE/BM：視細胞内節外節接合部から網膜色素上皮外縁までの厚み，CRT：centralretinalthickness，OS：outersegment，RPE：retinalpigmentepithelium，BM：Burchmembrane.（145）あたらしい眼科Vol.31，No.7，20141071IS/OS（.）群における各項目，TotalOS&RPE/BMおよびCRTの変化量についてはMann-WhitneyUtestを用い，有意水準は5％未満とした．なお，本研究は川崎医科大学倫理委員会の承認を得て行った．II結果1.IS/OS（＋）（±）群とIS.OS（－）群におけるlogMARの経過とCRTの推移IS/OS（＋）（±）群とIS/OS（.）群の患者背景は，両群で年齢と術前屈折度数に有意差がみられた（表1）．平均logMARは，IS/OS（＋）（±）群で術前：0.77，術後1カ月：0.14，術後3カ月：0.02，術後6カ月：.0.03，IS/OS（.）群で術前：1.20，術後1カ月：0.56，術後3カ月：0.54，術後6カ月：0.40であった．両群とも術後1カ月の早期から有意な改善が得られ，術後6カ月が最も良好であった〔IS/OS（＋）（±）群：p＜0.000001，IS/OS（.）群：p＜0.01〕．また，両群間において，経過を通して有意差がみられた（術前：p＝0.0366，術後1カ月：p＝0.0003，術後3カ月：p＝0.0002，術後6カ月：p＝0.0273，図2）．CRTは，IS/OS（＋）（±）群で術後1カ月：243.0μm，術後3カ月：255.5μm，術後6カ月：264.0μm，IS/OS（.）群で術後1カ月：206.3μm，術後3カ月：219.4μm，術後6カ月：220.4μmで両群とも経過を通して有意な変化はなかった．両群間においては，経過を通して有意差がみられた（術後1カ月：p＝0.0081，術後3カ月：p＝0.0436，術後6カ月：p＝0.0149，図3）．2.IS.OS（＋）（±）群におけるTotalOS&RPE.BMの推移TotalOS&RPE/BMは術後1カ月：65.2μm，術後3カ月：77.1μm，術後6カ月：81.8μmと経時的に増加し，術後1カ月と比べて術後3，6カ月で有意差を認め，術後6カ月で最も厚かった（術後3カ月：p＜0.0001，術後6カ月：p＜0.00001）（図4）．3.IS/OS（＋）（±）群におけるTotalOS&RPE.BMおよびCRTの変化量TotalOS&RPE/BMの変化量は術後1カ月から3カ月で表1IS/OS（＋）（±）群とIS.OS（－）群の患者背景IS/OS（＋）（±）群（n＝21）IS/OS（.）群（n＝9）p値年齢（歳）50.5±13.769.9±10.20.0017黄斑部.離期間（日）6.5±3.86.4±5.20.7121術前屈折度数（D）.3.35±2.49.0.57±1.610.0137術前眼軸長（mm）25.39±1.3224.30±1.400.1021IS/OS：photoreceptorinner/outersegmentjunction.11.7μm，術後3カ月から術後6カ月で2.76μm，CRTの変化量は術後1カ月から3カ月で10.8μm，術後3カ月から術後6カ月で2.47μmであった．術後1カ月から3カ月，術後3カ月から6カ月ともに両者の変化量に有意差はなかった（p＝0.7146，p＝0.5882）（図5）．4.IS.OS（＋）（±）群における視力とTotalOS&RPE.BMおよびCRTとの相関TotalOS&RPE/BMは，術後1カ月において視力と正の相関があった（r＝0.5179，p＝0.0162，図6）．しかし，術後3，6カ月ではいずれも相関はなかった（術後3カ月：r＝0.1335，p＝0.5857，術後6カ月：r＝0.2094，p＝0.5136）．CRTは，術後の経過を通して視力との相関はなかった（術後1カ月：r＝0.1193，p＝0.6065，術後3カ月：r＝0.2662，p＝0.2706，術後6カ月：r＝0.4454，p＝0.1105）．III考按本研究では，SD-OCTを用いて術後のTotalOS&RPE/BMの測定を行うことで，網膜外層の回復過程を経時的に捉えることができた．そして，術後1カ月の早期のみ視力とTotalOS&RPE/BMが相関していたこと，ELMを認めたIS/OS（＋）（±）群の視力はIS/OS（.）群よりも有意に良好な経過であったことから，IS/OSの修復後，術後早期ではTotalOS&RPE/BMの増加によりさらに視力が改善して（logMAR）－0.200.000.200.400.600.801.001.201.40＊＊＊＊＊＊：IS/OS（＋）（±）群：IS/OS（－）群術後1カ月3カ月6カ月＊＊＊術前図2IS.OS（＋）（±）群とIS.OS（－）群におけるlogMARの経過IS/OS（＋）（±）群は術前：0.77，術後1カ月：0.14，術後3カ月：0.02，術後6カ月：.0.03で，IS/OS（.）群は術前：1.20，術後1カ月：0.56，術後3カ月：0.54，術後6カ月：0.40で両群とも術後1カ月の早期から有意な改善が得られ，術後6カ月が最も良好であった．また，経過を通して両群間で有意差がみられた（術前：p＝0.0366，術後1カ月：p＝0.0003，術後3カ月：p＝0.0002，術後6カ月：p＝0.0273，Mann-WhitneyUtest）．＊＊：有意差あり（p＜0.000001），＊：有意差あり（p＜0.01），one-wayANOVA.IS/OS：photoreceptorinner/outersegmentjunction，logMAR：logarithmicminimumangleofresolution.1072あたらしい眼科Vol.31，No.7，2014（146）（μm）280260240220200（μm）14121086420図3IS/OS（＋）（±）群とIS.OS（－）群におけるCRTの推移IS/OS（＋）（±）群は術後1カ月：243.0μm，術後3カ月：255.5μm，術後6カ月：264.0μm，IS/OS（.）群は術後1カ月：206.3μm，術後3カ月：219.4μm，術後6カ月：220.4μmで，両群とも経過を通して有意な変化はなかった．また，経過を通して両群間で有意差がみられた（術後1カ月：p＝0.0081，術後3カ月：p＝0.0436，術後6カ月：p＝0.0149，Mann-WhitneyUtest）．IS/OS：photoreceptorinner/outersegmentjunction，CRT：centralretinalthickness.：IS/OS（＋）（±）群：IS/OS（－）群■3カ月6カ月術後1カ月p＝0.7146：TotalOS&RPE：CRTp＝0.5882術後1カ月→3カ月術後3カ月→6カ月図5IS/OS（＋）（±）群におけるTotalOS&RPE.BMおよびCRTの変化量術後1カ月から3カ月の変化量はTotalOS&RPE/BM：11.7μm，CRT：10.8μm，術後3カ月から術後6カ月の変化量はTotalOS&RPE/BM：2.76μm，CRT：2.47μmであった．両群の変化量に有意差はなかった（p＝0.7146，p＝0.5882，MannWhitneyUtest）．くると考えられた．SD-OCT所見と術後視力との検討については，Shimodaら3）は網膜復位後にIS/OSが徐々に回復し，IS/OSの状態が視力と相関したと報告している．Wakabayashiら4）は，術後のIS/OSとELMシグナルの完全性は術後最高視力と相関し，術後ELMの状態から視細胞層の回復を予測できる可能性があるとしている．川島ら5）は，視力改善はIS/OS断裂の減少と強く相関し，ELM断裂の消失がIS/OS改善の前提であると述べている．また，Gharbiyaら6）はIS/OSやELMに加えて，外顆粒層厚やCOSTの状態が視力予後に最（147）（μm）9080706050＊＊＊術後1カ月3カ月6カ月図4IS.OS（＋）（±）群におけるTotalOS&RPE.BMの推移TotalOS&RPE/BMは術後1カ月：65.2μm，術後3カ月：77.1μm，術後6カ月：81.8μmで，術後1カ月と比べて術後3，6カ月で有意差を認め，術後6カ月で最も厚かった．＊＊：有意差あり（p＜0.00001），＊：有意差あり（p＜0.0001），one-wayANOVA.TotalOS&RPE/BM：視細胞内節外節接合部から網膜色素上皮外縁までの厚み，OS：outersegment，RPE：retinalpigmentepithelium，BM：Burchmembrane.（μm）30405060708090100－0.200.000.100.200.300.400.500.60（logMAR）y＝－23.247x＋68.434r＝0.5179,p＝0.0162－0.10図6IS/OS（＋）（±）群における視力とTotalOS&RPE/BMの相関（術後1カ月）術後1カ月において，TotalOS&RPE/BMは視力と正の相関があった（r＝0.5179，p＝0.0162，Spearman順位相関係数）．も重要であると報告している．このように，IS/OSやELMの状態は術後視力と相関し，視力予後を予測できる重要な因子であるため，網膜復位後における術後視力の改善にはELMおよびIS/OSの修復が必須であり，さらなる術後早期の視力改善にはTotalOS&RPE/BMの増加が関連していると考えられた．しかしながら，術後3カ月以降でTotalOS&RPE/BMと視力に相関がなかった理由として，今回の検討ではELM（＋）およびIS/OS（＋）（±）の網膜外層の形態が比較的良好な症例を対象としたため，視力は術後1カ月の早期から有意に改善し，視力の改善は頭打ちの状態に近づいていたことが影響したと考えられる．TotalOS&RPE/BMは，術後3カ月から有意な増加を認め，術後6カ月で最も厚かった．一方，CRTは経過を通しあたらしい眼科Vol.31，No.7，20141073て有意な変化はみられなかった．術後1カ月のTotalOS&RPE/BMは平均65.2μmと筆者らが正常人で報告した平均値81.3μm8）よりも薄く，術後6カ月では81.8μmとほぼ同じであった．よって，今回の結果は復位後に残存している視細胞内節から外節が徐々に再生されたことを意味していると考えられる．つまり，網膜復位後におけるTotalOS&RPE/BMの増加は，視細胞外節の再生過程を捉えている可能性がある．動物モデルやヒトの眼における実験的研究では，網膜.離後，急速に視細胞のアポトーシスを起こすことがわかっている9,10）．Lewisら11）は，実験的網膜.離の復位直後において視細胞外節長が減少することを報告している．また，組織学的研究における視細胞外節の再生については，復位後3カ月で視細胞外節の長さはほぼ回復したという報告や正常な外節長の約70％まで達したという報告がある12,13）．Guerinら14）の検討では，復位後5カ月での視細胞外節長は正常値と比べて統計的に差はみられなかった．今回の結果は，これらの組織学的な報告と同様の結果であり，TotalOS&RPE/BMを測定することで視細胞外節の再生過程を二次的に定量することができたと考えられる．また，SD-OCTを用いた本研究では，視細胞外節長の増加は復位後6カ月まで続いていることも明らかとなった．本研究の問題点としては，症例数の少なさ，復位後にIS/OSが確認できない症例や術後に網膜下液が残存している場合には，TotalOS&RPE/BMを定量することがむずかしいため症例が限定されることが挙げられる．今後は，症例数を増やしてさらに詳細な検討が必要であり，純粋な視細胞外節厚の定量方法が課題である．続発性の視細胞外節病であるmacula-offRRDに対して，術後の視細胞外節を含めたTotalOS&RPE/BMを定量し，視力との関連を検討した．その結果，経時的に網膜外層の回復過程を捉えることができ，TotalOS&RPE/BMは術後1カ月の早期のみ視力と相関した．また，ELMを認めたIS/OS（＋）（±）群の視力はIS/OS（.）群よりも良好な経過であった．よって，術後早期においてはELMおよびIS/OSの修復を前提として，TotalOS&RPE/BMの増加によりさらに視力が改善してくると考えられた．また，TotalOS&RPE/BMは術後3カ月から有意な増加を認め，視細胞外節の再生が示唆された．今後は，TotalOS&RPE/BMの機能評価を併せての検討や侵達性の高いswept-sourceOCTを用いて検討する予定である．文献1）SchocketLS,WitkinAJ,FujimotoJGetal：Ultrahighresolutionopticalcoherencetomographyinpatientswithdecreasedvisualacuityafterretinaldetachmentrepair.Ophthalmology113：666-672,20062）SmithAJ,TelanderDG,ZawadzkiRJetal：High-resolutionFourier-domainopticalcoherencetomographyandmicroperimetricfindingsaftermacula-offretinaldetachmentrepair.Ophthalmology115：1923-1929,20083）ShimodaY,SanoM,HashimotoHetal：Restorationofphotoreceptoroutersegmentaftervitrectomyforretinaldetachment.AmJOphthalmol149：284-290,20104）WakabayashiT,OshimaY,FujimotoHetal：Fovealmicrostructureandvisualacuityafterretinaldetachmentrepair：imaginganalysisbyFourier-domainopticalcoherencetomography.Ophthalmology116：519-528,20095）川島裕子，水川憲一，渡邊一郎ほか：裂孔原性網膜.離復位後における視細胞外節の回復過程の検討．日眼会誌115：374-381,20116）GharbiyaM,GrandinettiF,ScavellaVetal：Correlationbetweenspectral-domainopticalcoherencetomographyfindingsandvisualoutcomeafterprimaryrhegmatogenousretinaldetachmentrepair.Retina32：43-53,20127）SrinivasanVJ,MonsonBK,WojtkowskiMetal：Characterizationofouterretinalmorphologywithhigh-speed,ultrahigh-resolutionopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci49：1571-1579,20088）後藤克聡，水川憲一，山下力ほか：スペクトラルドメイン光干渉断層計による正常眼での視細胞内節外節接合部網膜色素上皮間距離の定量．あたらしい眼科30：17671771,20139）CookB,LewisGP,FisherSKetal：Apoptoticphotoreceptordegenerationinexperimentalretinaldetachment.InvestOphthalmolVisSci36：990-996,199510）ArroyoJG,YangL,BulaDetal：Photoreceptorapoptosisinhumanretinaldetachment.AmJOphthalmol139：605-610,200511）LewisGP,CharterisDG,SethiCSetal：Theabilityofrapidretinalreattachmenttostoporreversethecellularandmoleculareventsinitiatedbydetachment.InvestOphthalmolVisSci43：2412-2420,200212）今井和行，林篤志，deJuanEJr：網膜.離─復位モデルの作製と評価．日眼会誌102：161-166,199813）SakaiT,CalderoneJB,LewisGPetal：Conephotoreceptorrecoveryafterexperimentaldetachmentandreattach-ment：animmunocytochemical,morphological,andelectrophysiologicalstudy.InvestOphthalmolVisSci44：416425,200314）GuerinCJ,LewisGP,FisherSKetal：Recoveryofphotoreceptoroutersegmentlengthandanalysisofmembraneassemblyratesinregeneratingprimatephotoreceptoroutersegments.InvestOphthalmolVisSci34：175-183,1993＊＊＊1074あたらしい眼科Vol.31，No.7，2014（148）

スペクトラルドメイン光干渉断層計による正常眼での視細胞内節外節接合部－網膜色素上皮間距離の定量

admin — Mon, 30 Dec 2013 15:27:43 +0000

《原著》あたらしい眼科30（12）：1767.1771，2013cスペクトラルドメイン光干渉断層計による正常眼での視細胞内節外節接合部.網膜色素上皮間距離の定量後藤克聡＊1,2水川憲一＊1山下力＊1,3今井俊裕＊1渡邊一郎＊1三木淳司＊1,3桐生純一＊1＊1川崎医科大学眼科学教室＊2川崎医療福祉大学大学院医療技術学研究科感覚矯正学専攻＊3川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科QuantifyingDistanceJunctionbetweenInnerandOuterSegmentsofPhotoreceptor-RetinalPigmentEpitheliuminNormalEyesUsingSpectralDomainOpticalCoherenceTomographyKatsutoshiGoto1,2）,KenichiMizukawa1）,TsutomuYamashita1,3）,ToshihiroImai1）,AtsushiMiki1,3）,IchiroWatanabe1）andJunichiKiryu1）1）DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool,2）DoctoralPrograminSensoryScience,GraduateSchoolofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,3）DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare目的：スペクトラルドメイン光干渉断層計（SD-OCT）の自動セグメンテーション機能を用いて視細胞外節を含めた視細胞内節外節接合部（IS/OS）から網膜色素上皮までの厚み（TotalOS&RPE/BM）を測定し，正常眼における定量および検討を行った．対象および方法：正常眼160眼に対し，SD-OCTで中心窩網膜厚（CRT）および中心窩下のTotalOS&RPE/BMを測定し，年齢や屈折度数との相関，性差について検討した．結果：CRTは平均228.7±16.6μm,TotalOS&RPE/BMは平均81.3±4.1μmであった．TotalOS&RPE/BMは，屈折度数と正の相関を認め（r＝0.2160,p＝0.0061），CRTは男性が女性よりも有意に厚かった．他のパラメータに関して相関はみられなかった．結論：TotalOS&RPE/BMは屈折度数の近視化に伴い減少し，CRTは性別が関与していることがわかった．Purpose：Toquantifythedistancejunctionbetweeninnerandoutersegmentsofphotoreceptor-retinalpigmentepithelium（TotalOS&RPE/BM）innormaleyes,usingspectraldomainopticalcoherencetomography（SDOCT）.CasesandMethods：Centralretinalthickness（CRT）andTotalOS&RPE/BMunderthefoveawereexaminedbySD-OCTin160normaleyes.Wealsoinvestigatedtherelationshipofage,refractionandgenderwithCRTandTotalOS&RPE/BM.Results：MeanCRTwas228.7±16.6μm；meanTotalOS&RPE/BMwas81.3±4.1μm.TotalOS&RPE/BMshowedsignificantpositivecorrelationwithrefraction（r＝0.2160,p＝0.0061）.CRTwassignificantlygreaterinmalesthaninfemales.Therewasnocorrelationwithotherparameters.Conclusion：TotalOS&RPE/BMdecreasedwithmyopia,andCRTwasassociatedwithgender.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（12）：1767.1771,2013〕Keywords：光干渉断層計，視細胞外節，網膜色素上皮，中心窩網膜厚，屈折．opticalcoherencetomography,photoreceptorofoutersegment,retinalpigmentepithelium,centralretinalthickness,refraction.はじめに視細胞外節は光を電気信号に転換する働きを持ち視力の根源をなしているため，外節の障害は視機能に鋭敏に反映される．スペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoherencetomography：SD-OCT）の出現により視細胞内節外節接合部（junctionbetweenphotoreceptorinnerandoutersegment：IS/OS）を明瞭な高反射ラインとして観察が可能となり，IS/OSを指標に外節障害を評価できるようになった．現在，網膜疾患においてIS/OSの有無と視力の関連が数〔別刷請求先〕後藤克聡：〒701-0192倉敷市松島577川崎医科大学眼科学教室Reprintrequests：KatsutoshiGoto,DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool,577Matsushima,Kurashiki701-0192,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（119）1767多く報告されている1.3）．しかし，それらはIS/OSの有無による定性的な評価のみで，視細胞外節の厚みによる定量的評価の報告は少ない4,5）．これまでSD-OCTで視細胞外節の厚みを定量することは，網膜層の自動セグメンテーションや解像度の問題から困難であり，正確にセグメンテーションが可能な解析ソフトを有するhigh-speedultrahigh-resolutionOCT（UHR-OCT）5）や特別な境界セグメンテーションアルゴリズム6）が必要であったが，より高性能なSD-OCTの登場により自動セグメンテーションが可能となってきた．そこで今回筆者らは，自動セグメンテーション可能なSD-OCTを用いて，IS/OSから視細胞外節の代謝に重要である網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）までの厚み（totaloutersegmentandRPE/Bruchmembrane：TotalOS&RPE/BM）5）を定量し，正常眼において検討を行ったので報告する．I対象および方法対象は研究に対してインフォームド・コンセントを行い同意が得られ，眼科疾患の既往はなく，検眼鏡や眼底写真，光干渉断層計による所見が正常で，屈折異常以外に眼科的疾患を有さない160例160眼（男性78例，女性82例），矯正視力は1.0以上で中心固視が可能であったものとした．平均年齢は50.2±20.6歳（12.89歳）で，年齢の内訳は10代3例，20代35例，30代18例，40代15例，50代30例，60代28例，70代21例，80代10例であった．平均屈折度数は.1.79D±3.13D（＋3.50D..10.25D）で，白内障手術の既往のある症例は除外した．使用器機はSD-OCT（RS-3000R,NIDEK）を用い，スキャンパターンとして6.0mmの黄斑ラインスキャンで測定した．本機の仕様は，解像度7.0μm，53,000A-scan/secondの高速スキャン，highspeedaveragingによる最大50枚加算が可能である．方法はSD-OCTを用いて中心窩を通る水平断面をスキャンし，中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）および中心窩下のTotalOS&RPE/BMを測定した．検討項目は屈折度数との相関，年齢との相関および性差である．CRTは内境界膜（internallimitingmembrane：ILM）からRPE外縁とし，TotalOS&RPE/BMはIS/OS内縁からRPE外縁とした．CRTとTotalOS&RPE/BMのセグメンテーションは，内蔵ソフトの層境界検出アルゴリズムにより自動で行われた（図1）．層境界の検出が不正確な場合は再測定を行い，画質を示すsignalstrengthindex（SSI）は7以上の信頼性のある結果を採用した．統計学的検討は，屈折度数や年齢との相関に対してSpearman順位相関係数，男女比に対してMann-WhitneyUtestを用いて危険率5％未満を有意とした．1768あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013図1CRTおよびTotalOS&RPE.BMのセグメンテーション上段：CRTはILM（矢印）.RPE外縁（矢頭）とした．下段：TotalOS&RPE/BMはIS/OS内縁（矢印）.RPE外縁（矢頭）とした．セグメンテーションは，内蔵ソフトにより自動で行われた．CRT：centralretinalthickness,ILM：internallimitingmembrane,RPE：retinalpigmentepithelium,BM：Bruchmembrane,IS/OS：junctionbetweenphotoreceptorinnerandoutersegment.なお，本研究は川崎医科大学倫理委員会の承認を得て行った．II結果CRTは平均228.7±16.6μm（195.271μm），TotalOS&RPE/BMは平均81.3±4.1μm（70.91μm）であった．屈折度数との相関では，TotalOS&RPE/BMは屈折度数の近視化に伴い減少し，遠視化に伴い増加する正の相関を認めた（r＝0.2160,p＝0.0061）．CRTは屈折度数との相関がなかった（r＝.0.0007,p＝0.9930）（図2）．年齢との相関では，CRTおよびTotalOS&RPE/BMともに相関はなかった（図3）．性別による各パラメータでの比較では，男女間で年齢，屈折度数，TotalOS&RPE/BMに有意差はなかったが，CRTでは男性が平均231.1μm,女性が226.3μmと男性が有意に厚かった（p＝0.0309）（表1）．屈折度数と相関のあったTotalOS&RPE/BMに関して，さらに性別で相関をみたところ，男性では相関はなかったが（r＝0.1178,p＝0.3074），女性では屈折度数の近視化に伴い厚みが減少し，遠視化に伴い増加する正の相関が認められた（120）（121）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131769（r＝0.3023,p＝0.0058）（図4）．III考按1.CRTおよびTotalOS&RPE.BM今回のSD-OCTによる検討では，CRTはILMからRPE外縁までの厚みを測定し，平均228.7±16.6μmであった．Ootoら7）は，3DOCT-1000を用いて248眼を対象に日本人の正常黄斑部網膜厚を検討し，1mm直径のCRTは221.9±18.8μm（178.3.288.0μm）であったと報告している．今回の結果は，既報と比べても大差なく，異なったSD-OCT間でも数値の比較が可能であり，日本人における正常中心窩網膜厚を定量することができたと考えられた．TotalOS&RPE/BMは，IS/OS内縁からRPE外縁までの厚みを測定し，平均81.0±4.1μm（70.91μm）であった．CRT年齢（歳）160180200220240260280300y＝0.0765x＋224.84r＝0.0864,p＝0.2772厚み（μm）102030405060708090TotalOS&RPE/BM60708090100y＝－0.0038x＋81.47r＝－0.0476,p＝0.5503年齢（歳）厚み（μm）100102030405060708090図3年齢との相関CRTおよびTotalOS&RPE/BMともに年齢との相関はなかった（r＝0.0864,p＝0.2772）（r＝-0.0476,p＝0.5503）．CRT：centralretinalthickness,TotalOS&RPE/BM：視細胞内節外節接合部から網膜色素上皮外縁までの厚み．CRT160180200220240260280300y＝－0.0127x＋228.66r＝－0.0007,p＝0.9930屈折度数（D）厚み（μm）－12－10－8－6－4－2024厚み（μm）TotalOS&RPE/BM屈折度数（D）60708090100y＝0.3388x＋81.888r＝0.2160,p＝0.0061－12－10－8－6－4－2024図2屈折度数との相関CRTは屈折度数との相関がなかったが（r＝-0.0007,p＝0.9930），TotalOS&RPE/BMは正の相関を認めた（r＝0.2160,p＝0.0061）．CRT：centralretinalthickness,TotalOS&RPE/BM：視細胞内節外節接合部から網膜色素上皮外縁までの厚み．表1性別による検討男性（n＝78）女性（n＝82）p値年齢（歳）51.1±21.449.2±19.80.5497屈折度数（D）.2.08±3.17.1.50±3.070.2455CRT（μm）231.1±15.4226.3±17.30.0309TotalOS&RPE/BM（μm）80.7±3.881.8±4.30.1957CRT：centralretinalthickness.TotalOS&RPE/BM：視細胞内節外節接合部から網膜色素上皮外縁までの厚み．男性女性1001009090y＝0.171x＋81.096r＝0.1178,p＝0.3074厚み（μm）y＝0.4864x＋82.498r＝0.3023,p＝0.0058厚み（μm）80807070－6012－10－8－6－4－2024－6012－10－8－6－4－2024屈折度数（D）屈折度数（D）図4性別における屈折度数とTotalOS&RPE.BMとの相関男性では相関はなかったが（r＝0.1178,p＝0.3074），女性では屈折度数と正の相関を認めた（r＝0.3023,p＝0.0058）．TotalOS&RPE/BM：視細胞内節外節接合部から網膜色素上皮外縁までの厚み．Srinivasanら5）は，UHR-OCTを用いて網膜外層の形態を検討し，TotalOS&RPE/BMは平均72.7±1.8μmであったと報告している．Srinivasanら5）よりも厚い結果となった理由としては，OCTによる解像度やセグメンテーションの精度，人種による違いが影響していると考えられた．2.屈折度数および年齢との相関CRTは屈折度数との相関がなかったが，TotalOS&RPE/BMは屈折度数の近視化に伴い減少し，遠視化に伴い増加した．また，CRTおよびTotalOS&RPE/BMともに年齢による影響はなかった．屈折度数との関連について，timedomainOCTを用いた検討では，CRTは屈折の近視化に伴いfovealminimumは厚くなるとの報告8,9）や屈折度数と相関がなかったとの報告10,11）もあり，一定の見解はなかった．しかし，解像度やセグメンテーションの精度がより高いSD-OCTを用いた本研究では，CRTは屈折度数と相関がなく，他のSD-OCTによる報告7,12）でも同様の結果であった．一方，TotalOS&RPE/BMと屈折度数との関連についての報告はなく，今回の検討によりTotalOS&RPE/BMは屈折度数と相関することが明らかとなった．病理組織学的に強度近視の初期には，RPEが菲薄化することが報告されている13）．つまり，TotalOS&RPE/BMではRPEの占める割合が大きいため近視化によるRPEの菲薄化の影響が大きく，一方，CRTではRPEの占める割合が少なくRPEの菲薄化の影響を受けにくいため，屈折度数との相関がなかったと考えられた．年齢との関連については，CRTとの相関はみられず，既報と同様の結果であった7,8,11,12,14）．網膜厚減少の約80％は網膜神経線維層の減少によるものとされており15），CRTはほぼ外顆粒層で構成されているため加齢による影響を受けないと考えられる．また，TotalOS&RPE/BMについても，年齢との相関はみられなかった．Srinivasanら5）は，加齢に伴いTotalOS&RPE/BMが減少する負の相関があったと報告しているが，この検討では43例70眼という対象眼の少なさや同一被検者で両眼測定している症例も含まれていることが結果に影響している可能性がある．そのため，より多数例で片眼データのみを用いた本研究は，Srinivasanら5）よりも年齢によるTotalOS&RPE/BMの詳細な変化を捉えており，信頼性も高いと思われる．1770あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013（122）3.性差による検討CRTは男性が女性よりも有意に厚く，性差は平均4.8μmであった．CRTの性差については多数の報告7,8,10,12）があり，本研究も既報と同様の結果であった．Ootoら4）は，外網状層＋外顆粒層厚は男性が女性よりも厚いことが，CRTにおける性差の理由かもしれないと報告しているが，性差の原因については今後もさらなる検討が必要と思われる．また，TotalOS&RPE/BMについては性差の報告がなされていない．今回の検討では，TotalOS&RPE/BMの性差は認められなかったが，女性で屈折度数と正の相関があったことは興味深い結果であり，今後さらなる検討を重ねていく予定である．今回筆者らは，SD-OCT（RS-3000R）を用いて日本人の正常眼におけるCRTおよびTotalOS&RPE/BMの定量を行った．CRTは男性が女性よりも厚く，性別が関与しており，TotalOS&RPE/BMは屈折度数の近視化に伴い減少し，加齢による変化はなかった．しかし，本研究では各年齢層の症例数にばらつきがあったため，さらに対象を増やして各年齢において詳細な検討が必要である．今後は視細胞外節病におけるTotalOS&RPE/BMを定量し，臨床的意義や視機能との関連を検討する予定である．文献1）MatsumotoH,SatoT,KishiS：Outernuclearlayerthicknessatthefoveadeterminesvisualoutcomesinresolvedcentralserouschorioretinopathy.AmJOphthalmol148：105-110,20092）WakabayashiT,FujiwaraM,SakaguchiHetal：Fovealmicrostructureandvisualacuityinsurgicallyclosedmacularholes：spectral-domainopticalcoherencetomographicanalysis.Ophthalmology117：1815-1824,20103）ShimodaY,SanoM,HashimotoHetal：Restorationofphotoreceptoroutersegmentaftervitrectomyforretinaldetachment.AmJOphthalmol149：284-290,20104）OotoS,HangaiM,TomidokoroAetal：Effectsofage,sex,andaxiallengthonthethree-dimensionalprofileofnormalmacularlayerstructures.InvestOphthalmolVisSci52：8769-8779,20115）SrinivasanVJ,MonsonBK,WojtkowskiMetal：Characterizationofouterretinalmorphologywithhigh-speed,ultrahigh-resolutionopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci49：1571-1579,20086）YangQ,ReismanCA,WangZetal：AutomatedlayersegmentationofmacularOCTimagesusingdual-scalegradientinformation.OptExpress18：21293-21307,20107）OotoS,HangaiM,SakamotoAetal：Three-dimensionalprofileofmacularretinalthicknessinnormalJapaneseeyes.InvestOphthalmolVisSci51：465-473,20108）LamDS,LeungKS,MohamedSetal：Regionalvariationsintherelationshipbetweenmacularthicknessmeasurementsandmyopia.InvestOphthalmolVisSci48：376382,20079）髙橋慶子，清水公也，柳田智彦ほか：光干渉断層計による黄斑部網膜厚─屈折，眼軸長の影響─．あたらしい眼科27：270-273,201010）WakitaniY,SasohM,SugimotoMetal：Macularthicknessmeasurementsinhealthysubjectswithdifferentaxiallengthsusingopticalcoherencetomography.Retina23：177-182,200311）金井要，阿部友厚，村山耕一郎ほか：正常眼における黄斑部網膜厚と加齢性変化．日眼会誌106：162-165,200212）SongWK,LeeSC,LeeESetal：Macularthicknessvariationswithsex,age,andaxiallengthinhealthysubjects：aspectraldomain-opticalcoherencetomographystudy.InvestOphthalmolVisSci51：3913-3918,201013）BlachRK,JayB,KolbH：Electricalactivityoftheeyeinhighmyopia.BrJOphthalmol50：629-641,196614）KakinokiM,SawadaO,SawadaTetal：ComparisonofmacularthicknessbetweenCirrusHD-OCTandStratusOCT.OphthalmicSurgLasersImaging40：135-140,200915）AlamoutiB,FunkJ：Retinalthicknessdecreaseswithage：anOCTstudy.BrJOphthalmol87：899-901,2003＊＊＊（123）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131771

対糖尿病網膜症汎網膜光凝固術における従来法とパターンレーザーの比較

admin — Wed, 30 Oct 2013 15:29:42 +0000

《第18回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科30（10）：1457.1460，2013c対糖尿病網膜症汎網膜光凝固術における従来法とパターンレーザーの比較大久保安希子森下清太家久耒啓吾鈴木浩之佐藤孝樹石崎英介喜田照代植木麻理池田恒彦大阪医科大学眼科学教室ComparisonbetweenConventionalPanretinalPhotocoagulationandPatternScanLaserPhotocoagulationforTreatingDiabeticRetinopathyAkikoOkubo,SeitaMorishita,KeigoKakurai,HiroyukiSuzuki,TakakiSato,EisukeIshizaki,TeruyoKida,MariUekiandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege目的：糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固（PRP）を従来法で行った群（以下，従来群）と，パターンレーザーを用いた群（以下，パターン群）で，視力の変動および中心窩網膜厚の変化量を比較検討する．方法：対象は糖尿病網膜症でPRPの適応となった12例21眼（従来群11眼，パターン群10眼）．光凝固はNIDEK社のMC-500Vixiを用いた．術前と術後1カ月のlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力の変化量および術後1カ月に撮影した光干渉断層計（OCT）で中心窩網膜厚の変化量を測定し，比較検討した．結果：従来群，パターン群ともに，logMAR視力・中心窩網膜厚は術前後で有意差は認めなかった．従来群とパターン群を比較しても，視力の変化・中心窩網膜厚の変化量ともに有意な差異はなかった．結論：糖尿病網膜症に対するPRPを従来法とパターンレーザーで行っても，術後早期においては特に差異はないと考えられた．Purpose：Tocomparechangesinvisualacuity（VA）andcentralmacularthicknessfollowingconventionalpanretinalphotocoagulation（PRP）orpatternscanlaserPRPforthetreatmentofdiabeticretinopathy（DR）.Methods：Thisprospectivestudyinvolved21eyesof12patientswithDRtreatedbyPRP.Ofthe21eyes,11weretreatedusingconventionalPRPand10weretreatedusingpatternscanlaserPRP.Inallcases,amulticolorscanlaserphotocoagulator（MC-500Vixi；NIDEKCo.,Ltd.,Gamagori,Japan）wasusedtoperformtheoperation.Eachpatient’sVAinlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）unitsandcentralmacularthickness,asmeasuredbyopticalcoherencetomography,wereevaluatedpreoperativelyandat1monthpostoperatively.Results：Nopatientsshowedanysigni.cantchangeinVAorcentralmacularthicknessfollowingeitherconven-tionalPRPorpatternscanlaserPRP.Conclusion：The.ndingsofthisstudysuggestthatthesetwoPRPmethodsareequallye.ectivefortreatingDR.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1457.1460,2013〕Keywords：糖尿病網膜症，汎網膜光凝固術，パターンスキャンレーザー，中心窩網膜厚．diabeticretinopathy,panretinalphotocoagulation,patternscanlaser,centralmacularthickness.はじめに汎網膜光凝固術（panretinalphotocoagulation：PRP）は網膜無灌流域を有する増殖前糖尿病網膜症，増殖糖尿病網膜症において確立された治療法である．その一方で，黄斑浮腫による視力低下や視野異常などの合併症，治療時の疼痛などが臨床上問題となる．PRPの方法として高出力短時間照射のパターンスキャンレーザーが開発され，2005年に米国FDA（食品医薬品局）で認可された後，日本でも2008年から使用可能となった．疼痛が従来よりも軽度で，凝固斑も均一に多数照射することができ，短時間で照射を行えることから，〔別刷請求先〕大久保安希子：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：AkikoOkubo,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（113）1457PRPの負担軽減につながる装置としてここ数年で急激に広がりをみせている1.3）．レーザー照射による網膜内層への組織障害も少ないといわれている4,5）．パターンレーザーの有効性はTOPCON社のPASCALを用いての報告は散見されるが，その他の機械を用いての評価の報告はまだ少数である．今回筆者らはNIDEK社のMC-500Vixiを用いて，PRPを従来の単照射で行った群（以下，従来群）とパターンスキャンレーザーを用いて行った群（以下，パターン群）で，視力の変動および中心窩網膜厚の変化量を比較検討し，合併症の差異を検討したので報告する．I対象および方法大阪医科大学附属病院において，増殖前糖尿病網膜症（preproliferativediabeticretinopathy：PPDR）でPRPの適応となった13例21眼（従来群11眼，パターン群10眼）を対象として診療録に基づいて後ろ向きに比較検討した．平均年齢は57歳（48.73歳）で，女性8名12眼，男性5例9眼であった．白内障と屈折異常を除く眼科疾患を有する例，観察期間中にトリアムシノロンTenon.下注射を施行した例，6カ月以内の内眼手術の既往がある例，緑内障・ぶどう膜炎の既往のある例は除外した．PRPにはNIDEK社のMC-500Vixiを用いた．従来群は出力160.280mW，照射時間0.3秒，全照射数880.1,890発で，波長はすべてyellowを用い，全例4回の照射で行った．パターン群は，出力300.480mW，照射時間0.02秒，全照射数は1,349.2,582発で，波長はすべてyellowを用い，平均2回で照射を行った（表1）．PRPを施行した術者は複数である．検討項目は，術前術後1カ月のlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）により計測した中心窩網膜厚の2項目で比較検討を行った．検定にはpaired-ttestを用いた．II結果従来群ではlogMAR視力は術前0.3±0.32，術後0.22±0.35で，術前後1カ月間で有意差は認めなかった（p＝0.54）．OCTにより測定した中心窩網膜厚は術前277±229.8μm，術後301±176.0μmで，こちらも同様に術前後で有意な変化は認めなかった（p＝0.94）（図1）．パターン群においても，logMAR視力は術前0.025±0.26，術後0±0.33で，術前後表1対象従来群パターン群症例照射数出力（mW）照射回数症例照射数出力（mW）照射回数64歳女性，右眼1,142250.280448歳男性，右眼2,240350.3902左眼1,127260.2804左眼2,073350.360246歳女性，右眼1,562220.260448歳男性，右眼1,8214502左眼1,070180.2204左眼1,349450.480158歳女性，右眼1,312160.200455歳女性，右眼2,067350258歳女性，左眼880160.200458歳女性，左眼2,330350273歳男性，右眼1,105160.180464歳女性，右眼1,718300.3802左眼1,066160.1804左眼2,148340.380370歳男性，右眼1,856160.230470歳女性，右眼2,5823002左眼1,890160.2004左眼1,989350272歳男性，左眼1,011160.2004従来群とパターン群の属性を表に示す．従来群は，出力160.280mW，照射時間0.3秒，照射数880.1,890発で全例照射回数は4回行った．パターン群は，出力300.480mW，照射時間0.02秒，照射数は1,349.2,582発で，照射回数の平均は2回で行った．従来群パターン群1.4PRP前PRP後1.4PRP前PRP後図1PRP前後のlogMAR視力の変化量PRP前後でlogMAR視力の変化量を比較した．従来群は術前0.3±0.32，術後0.22±0.35で0.90.9logMAR視力logMAR視力PRP前後で有意差を認めず（p＝0.54），パタ0.40.4－0.1－0.1ーン群でも術前0.025±0.26，術後0±0.33と有意差を認めなかった（p＝0.52）．－0.6－0.61458あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（114）従来群パターン群900PRP前PRP後900PRP前PRP後800中心窩網膜厚（μm）中心窩網膜厚（μm）400300200700300200群は術前277±229.8μm，術後301±176.0μmでPRP前後で有意差を認めず（p＝0.94），パターン群でも術前220±151.3μm，術後227±178.5μmと有意差を認めなかった（p＝0.35）．100100000.2従来群パターン群100従来群パターン群0.10－100－200中心窩網膜厚（μm）図3logMAR視力と中心窩網膜厚の変化量の比較0logMAR視力従来群とパターン群間で視力の変化量と中心窩網膜厚の変化量をそれぞれ比較した．logMAR視力の変化量はp＝－0.10.29，中心窩網膜厚の変化量はp＝0.69で有意差はみられ－0.2－300なかった．－0.3－0.4で有意差は認めず（p＝0.52），中心窩網膜厚は術前220±151.3μm，術後227±178.5μmで，同様に術前後で有意差は認めなかった（p＝0.35）（図2）．従来群とパターン群の視力の変化量と中心窩網膜厚の変化量を比較検討したが，どちらも視力変化（p＝0.29），中心窩網膜厚の変化量（p＝0.69）とも有意差は認めなかった（図3）．III考按本報告は，PPDR症例に対してのPRPをMC-500Vixiを用いて，従来法とパターン法で行い，視力と中心窩網膜厚の変化を後ろ向きに比較検討したものである．PRP終了後1カ月の時点における比較ではあるが，2項目とも有意な差異は認めなかった．パターンスキャンレーザーの特徴は，従来法と異なり，1ショット当たりの基本設定が高出力かつ短照射時間で，複数のショットを一度にパターン照射することができるところである．1ショット当たりの照射エネルギーが少ないことで，患者への疼痛が軽減され，また網膜への組織障害も少ないとされる．合計で要する照射時間も短時間で済み，PRP完成に要する回数も少なく，総時間も短くなる3）．PASCALを用いた過去の報告では，光凝固の効果も同等であるとされている6.8）．組織障害については，ウサギ眼において，0.005秒から0.1秒の照射を行い，網膜の組織変化を4カ月間観察した実験（115）－400－500で，照射時間が短いほど網膜組織の障害が少ないことが示されている9）．実際に臨床的にも，術前と術1カ月後のOCT画像を比較すると，従来法では網膜内層まで波及していた高輝度反射が，パターン法では網膜色素上皮周囲のみに限局していたとの報告もある5）．また，黄斑浮腫などの網膜組織障害に起因する合併症が，パターン法において従来法よりも軽減されている可能性が示唆されている10）．また，今回は全例PPDRの症例に対しての照射を検討したが，従来法で施行するか，パターン法を用いるかの選択は術者の主観的基準で選ばれた．パターン法は網膜内層への組織障害が少ないとされる反面，網膜内層の虚血に対する有効性は低いとも考えられる．PDR症例の鎮静化という観点では照射設定によっては不十分であったという報告もある11）．短期では糖尿病網膜症の治療効果としてパターン法は従来法と遜色ないことが報告されている6.8）が，長期成績についてはいまだ不明で，今後特に増殖性変化の抑制効果などについては多数例での検討が必要である．どのような症例に対してパターン法を選択するのが適切であるか，また，より低侵襲でかつ治療効果の得られる照射条件はどのようなものであるかなど，さらなる検討が必要であると考える．従来法とパターン法の比較に関しては，PASCALを用いての報告が過去にいくつかなされているが，疼痛の軽減，照射時間の短縮，照射回数の減少などが共通した利点としてあげられている．本報告では疼痛に関しては検討しなかったが，実際PASCALを用いて従来法と比較した臨床試験では，あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131459痛みの自覚が有意に少なかったと報告されている12,13）．これは，疼痛のおもな原因は光凝固による脈絡膜への熱拡散とされており，パターン法では障害が網膜色素上皮周囲に限局することと矛盾しない．また，PRP完成にかかる術回数は通常，従来法で平均4回，パターン法では平均2回と短期間で終了できるため，患者，術者ともに負担軽減になることは確かである．治療効果，合併症に長期予後の差異がないとすれば，疼痛や所要時間を考慮すると，パターン法のほうが有利かつ効率的であると考える．いずれにせよ，長期予後に関してはさらなる検討が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）福田恒輝：マルチカラーパターンスキャンレーザー光凝固装置．眼科手術25：239-243,20122）野崎実穂：PASCAL．眼科手術21：459-462,20083）加藤聡：パターンスキャンレーザー．眼科54：63-67,20124）JainA,BlumenkranzMS,PaulusYetal：E.ectofpulsedurationonsizeandcharacteroflesioninretinalphotoco-agulation.ArchOphthalmol126：75-85,20085）植田次郎，野崎実穂，小椋祐一郎ほか：網膜光凝固後の組織反応の光干渉断層計による評価─PASCALと従来レーザーとの比較．臨眼64：1111-1115,20106）須藤史子，志村雅彦，堀貞夫ほか：糖尿病網膜症における汎網膜光凝固術─従来法とパターン高出力短照射時間法との比較．臨眼65：693-698,20117）MuqitMM,MarcellinGR,StangaPEetal：Single-sessionvsmultiple-sessionpatternscanninglaserpanretinalpho-tocoagulationinproliferativediabeticretinopathy.ArchOphthalmol128：525-533,20108）MuqitMM,MarcellinoGR,StangaPEetal：PASCALpanretinalablationandregressionanalysisinproliferativediabeticretinopathy：ManchesterPascalStudyReport4.Eye25：1447-1456,20119）PaulusYM,JainA,MarmorMetal：Healingofretinalphotocoagulationlesions.InvestOphthalmolVisSci49；5540-5545,200810）MuqitMM,MarcellinoGR,StangaPEetal：Randomizedclinicaltrialtoevaluatethee.ectsofPASCALpanretinalphotocoagulationonmacularnerve.berlayer：Man-chesterPascalStudyReport3.Retina31：1699-1707,201111）ChappelowAV,TanK,KaiserPKetal：Panretinalpho-tocoagulationforproliferativediabeticretinopathy：Pat-ternscanlaserversusargonlaser.AmJOphthalmol153：137-142,201212）Al-HussainyS,DodsonPM,GibsonJM：Painresponseandfollow-upofpatientsundergoingpanretinallaserpho-tocoagulationwithreducedexposuretimes.Eye22：96-99,200813）MuqitMMK,MarcellinGR,StangaPEetal：PainresponsesofPASCAL20msmulti-spotand100mssin-gle-spotpanretinalphotocoagulation：ManchesterPascalStudyReport2.BrJOphthalmol94：1493-1498,2010＊＊＊1460あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（116）