糖尿病黄斑浮腫に対するRanibizumab単回投与後の経過に関する検討

admin — Mon, 27 Feb 2017 15:29:34 +0000

《第21回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34（2）：280.282，2017c糖尿病黄斑浮腫に対するRanibizumab単回投与後の経過に関する検討藤井誠士郎本田茂大塚慶子三木明子今井尚徳楠原仙太郎中村誠神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野E.ectofSingleInjectionofRanibizumabinDiabeticMacularEdemaSeishiroFujii,ShigeruHonda,KeikoOtsuka,AkikoMiki,HisanoriImai,SentaroKusuharaandMakotoNakamuraDepartmentofSurgery,DevisionofOphthalmology,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するranibizumab硝子体注射（IVR）単回投与後の経過に関する検討を行った．対象および方法：対象は2014年3月.2015年4月にDMEに対してIVR0.5mgを1回施行し，2カ月以上再投与なしで経過観察した連続症例22例26眼（男性17例，女性5例）．光干渉断層計にて計測した平均中心網膜厚（CRT）を，IVR投与前と投与後1,2カ月で比較し，その変化量を評価した．結果：平均CRTはIVR前と比較し，IVR後1カ月，2カ月では有意に減少した（各p＝3.4×10.5，2.1×10.3）．一方，IVR後1カ月と2カ月間の平均CRTには有意差を認めなかった（p＝0.10）．また，IVR前と比べて，IVR後CRTが30％以上減少した症例の割合は1カ月で35.7％，2カ月で28.6％であった．結論：DMEに対するIVR単回投与で1カ月後には有意なCRTの改善が得られ，2カ月後においても治療効果は持続した．Purpose：Weevaluatedthee.ectofasingleinjectionofranibizumab（IVR）inpatientswithdiabeticmacularedema（DME）.PatientsandMethods：Twenty-seveneyesof22diabeticpatients（17males,5females）withDMEdiagnosedfromMarch2014toApril2016wereenrolledinthestudy.Patientswerefollowedfor2monthsafterasingledoseof0.5mgIVR.Centralretinalthickness（CRT）wasmeasuredbyopticalcoherenttomography.Results：Asigni.cantdecreaseinaverageCRTwasobservedat1and2monthsafterIVRinjection（p＝3.4×10.5,2.1×10.3）.Nodi.erencewasobservedbetweenthe1and2monthperiods（p＝0.10）.Thepercentageofeyesshowing＞30％decreaseinCRTwas35.7％at1monthand28.6％at2months.Conclusions：Asigni.cantdecreaseinCRTcanbeobtainedwithasingledoseofIVR.Thischangeismaintainedupto2monthspost-treat-ment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（2）：280.282,2017〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，ラニビズマブ，血管内皮増殖因子，単回投与，中心網膜厚．diabeticmacularede-ma,ranibizumab,vascularendothelialgrowthfactor,singleinjection,centralretinalthickness.はじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は糖尿病網膜症（diabeticretinopathy：DR）により黄斑部網膜に細胞外液が貯留することで発症し，DRのすべての病期に生じる可能性がある．DMEの発症は，患者のQOV（qualityofvision）を低下させるため1），その治療法の確立は眼科臨床の重要な課題となっている．以前より，本症に対する治療法として，網膜光凝固，ステロイド局所投与，硝子体手術などが行われてきた．近年では，眼内の血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）濃度と血管透過性やDMEの重症度にも相関が報告され2），VEGFをターゲットとする抗VEGF薬がわが国でも使用されるようになり，ranibizumab硝子体注射（injectionofranibizumab：IVR）が行われるようになった．今後，抗VEGF療法はDME治療の第一選択になると考えられている．〔別刷請求先〕藤井誠士郎：〒650-0071兵庫県神戸市中央区楠町7-5-2神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野Reprintrequests：SeishiroFujii,M.D.,DepartmentofSurgery,DevisionofOphthalmology,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,7-5-2Kusunoki-cho,Chuo-ku,Kobe-shi,Hyogo-ken650-0071,JAPAN280（138）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（138）2800910-1810/17/\100/頁/JCOPY表1症例の内訳患眼（右眼）26（15眼）性別（男性）17（77.3％）年齢67.0±11.0術前logMAR視力0.42±0.35術前CRT（μm）427.8±98.9IVR前治療有＊17（66.7％）IVR後PRP開始4（15.4％）IVR後硝子体手術1（3.8％）IVR後網膜局所光凝固5（19.2％）＊前治療（17例）の内訳汎網膜光凝固術16網膜局所光凝固3ステロイドTenon.下注射1（同一症例での重複含む）一方で，IVRの投与回数，投与間隔に関しては，近年さまざまな臨床試験が行われているものの，確立したプロトコールはなく，さまざまであるのが現状である．筆者らは，今回，DMEに対するIVR単回施行後の経過に関する検討を行った．I目的・方法1.研究デザイン診療録に基づく後ろ向き調査．2.対象2014年3月.2015年4月にDMEに対してIVR（0.5mg）を1回のみ施行し，2カ月以上経過観察した連続症例22例26眼（男性17例，女性5例）を対象とした．そのうち，2カ月の間に硝子体手術を行ったものが1例，汎網膜光凝固術を行ったものが4例あった（表1）．3.主要評価項目治療開始後1カ月，2カ月の各時点における，視力（log-MAR），および中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の変化につき検討した．視力に関する統計処理は，最高矯正小数視力をlogMAR値に換算して行った．光干渉断層計（OCT）（CirrusHDR,CarlZeiss）にてretinalmap（macularcube200×200protocol）を測定し，黄斑部網膜厚マップの中心円（直径1mm）内における網膜厚をCRTとして解析に用いた．平均値の経時的比較には対応のあるt検定を使用し，p＜0.05を有意水準とした．II結果全体の平均CRTは，IVR前の438.2μmに対し，IVR後1カ月で323.3μm，2カ月で359.8μmと有意に減少した（各p＝3.4×10.5,2.1×10.3）（図1）．一方，IVR後1カ月と2カ月間の平均CRTには有意差を認めなかった（p＝0.10）．Baseline1M2M図1Ranibizumab硝子体内投与後CRTの変化logMAR視力0.60.50.40.30.2全体前治療あり＊＊＊p＜0.05前治療なしBaseline1M2M図2logMAR視力また，IVR前と比べて，IVR後CRTが30％以上減少した症例の割合は，1カ月で35.7％，2カ月で28.6％であった．また，IVR前の治療の有無によって群分けした解析において，無治療群ではIVR後1カ月，2カ月ともに有意なCRT減少がみられたのに対し，有治療群ではIVR後1カ月のみ有意なCRT減少を認めた．視力に関しては，治療前と比べIVR後1カ月で有意に改善していたが（p＝2.5×10.2）（図2），2カ月目では有意差を認めなかった．IVR後1カ月と2カ月の間では有意差はなかった．また，IVR前の治療歴があった群では1カ月後の有意な視力改善を認めたが，治療歴がなかった群では視力の有意な改善はみられなかった．III考按VEGFは虚血や高血糖で発現が増加して血管透過性亢進や血管新生に関与しており，DMEの病態において非常に重要な因子である．眼内のVEGF濃度は，血管透過性やDMEの重症度にも相関が報告されている．DMEに対しての治療はステロイド注射，網膜光凝固が一般的であったが，わが国において2014年2月に抗VEGF薬であるranibizumabが承認された．RanibizumabはVEGF-Aを阻害するモノクローナル抗体のFab断片の，さらに親和性を高めたものであ（139）あたらしい眼科Vol.34，No.2，2017281る．DMEに対するranibizumab治療はすでに多数の大規模前向き臨床試験が行われており，3年という比較的長期間の経過も報告されている．おもなものはRESOLVE試験3），READ-2試験4,5），RESTORE試験6），RISE/RIDE試験7,8），REVEAL試験9）で，DMEに対する治療効果が立証されているが，いずれも導入療法として複数回のIVRを条件としている．本研究のDMEに対するIVR単回施行後の経過に関する検討では，IVR投与前の平均CRT438.2μmに対して，IVR後1カ月では323.3μm，IVR後2カ月では359.8μmといずれも有意な減少を認めた．一方でIVR後1カ月と2カ月の平均CRT間には有意差を認めなかった．また，治療前と比べてIVR後CRTが30％以上減少した症例の割合は1カ月で35.7％，2カ月で28.6％であった．視力に関しては，治療前と比べIVR後1カ月でに有意に改善しているが，IVR後2カ月では有意差はなかった．なかにはIVR1回施行により良好なCRT減少，視力改善が得られる症例もあるが，2カ月後にDMEが再発する例，IVRに反応しない例もみられた．現在，抗VEGF治療はDMEに対するおもな治療として使用されるようになっている．一方で，治療効果を維持するためには反復治療が必要という問題がある．今回の検討に関しても，IVR単回施行による反応は症例によってさまざまであり，今後IVR投与方法に関するさらなる検討が必要と考えられた．本研究では対象症例数が比較的少なかったため，解析項目によっては差が有意水準に達しなかった可能性もある．今後，さらに症例数を増やした検討が望まれる．IV結語DMEに対するIVR単回投与は，1カ月後の視力と黄斑浮腫を有意に改善させた．また，IVR後2カ月においても治療効果は持続した．今後，IVR投与方法に関するさらなる検討が必要と考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）WatkinsPJ：Retinopathy.BMJ326：924-926,20032）FunatsuH,YamashitaH,NomaHetal：Increasedlevelofvascularendothelialgrowthfactorandinterleukin-6intheaqueoushumorofdiabeticswithmacularedema.AmJOphthalmol133：70-77,20023）MassinP,BandelloF,GarwegJGetal：Safetyande.ca-cyofranibizumabindiabeticmacularedema（RESOLVEStudy）：a12-month,randomized,controlled,double-masked,multicenterphaseIIstudy.DiabetesCare33：2399-2405,20104）NguyenQD,ShahSM,KhwajaAAetal：Two-yearout-comesoftheranibizumabforedemaofthemaculaindia-betes（READ-2）study.Ophthalmology117：2146-2151,20105）DoDV,NguyenQD,KhwajaAAetal：Ranibizumabforedemaofthemaculaindiabetesstudy.3-yeartreatment.JAMAOphthalmol131：139-145,20136）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREstudygroup：TheRESTOREstudy：ranibi-zumabmonotherapyorcombinedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,20117）NguyenQD,BrownDM,MarcusDMetal；RISEandRIDEReseachGroup：Ranibizumabfordiabeticmacularedema：resultsfrom2phaseIIIrandomizedtrials：RISEandRIDE.Ophthalmology119：789-801,20108）IpMS,DomalpallyA,HopkinsJJetal：Long-terme.ectsofranibizumabondiabeticretinopathyseverityandpro-gression.ArchOphthalmol130：1145-1152,20129）OhjiM,IshibashiT,REVEALstudygroup：E.cacyandsafetyofranibizumab0.5mgasmonotherapyoradjunc-tivetolaserversuslasermonotherapyinAsianpatientswithvisualimpairmentduetodiabeticmacularedema：12-monthresultsoftheREVEALstudy.InvestOphthal-molVisSci53：ARVOE-abstract4664,2012＊＊＊（140）

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