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ガチフロ®点眼液0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査

admin — Sat, 29 Nov 2014 15:23:18 +0000

1674あたらしい眼科Vol.4101，211，No.3（00）1674（108）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科31（11）：1674.1682，2014cはじめに細菌性外眼部感染症の治療にあたっては，起炎菌に対して感受性を示す抗菌薬を選択することが望まれる．しかしながら，実際には初診時に起炎菌を同定できないために，広域スペクトラムを有する薬剤が優先して処方されやすいという現状がある．フルオロキノロン系抗菌点眼薬は広域スペクトラムを有し，化学的にも安定した薬剤であるため，点眼液に適していることから外眼部感染症の初期治療薬として広く用いられている．近年ではgatifloxacin（GFLX），moxifloxacin，tosufloxacinが点眼薬として開発され，その選択肢は増している．GFLXの構造上の特徴であるキノロン環8位のメトキシ基の存在は，標的酵素の一つであるDNAgyrase阻害活性の向上に寄与している1）．加えて，同じく標的酵素の一つであるtopoisomeraseIVに対する阻害活性がDNAgyrase阻害活性と近似し，両酵素を強力に阻害する2）ことにより，耐性菌が生じにくいことが示唆されている3）．GFLXは，2004年に「ガチフロR点眼液0.3％」（以下，本剤）として上市され，眼科診療に用いられている．今回筆者らは，細菌性外眼部感染症からの初診時検出菌動向の検討も視野に入れ，計2回の特定使用成績調査（以下，本調査）を実施した．実施にあたってはGPSP省令（「医薬品の製造販売後の調査および試験の実施の基準に関する省令」平成16年12月20日付厚生労働省令第171号）に従い，2005年12月から2007年10月に第1回調査，2008年3月から2010年1月に第2回調査を実施した．〔別刷請求先〕末信敏秀：〒541-0046大阪市中央区平野町2-5-8千寿製薬株式会社研究開発本部育薬企画部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2-5-8Hiranomachi,Chuo-ku,Osaka541-0046,JAPANガチフロR点眼液0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査末信敏秀＊1川口えり子＊1星最智＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬企画部＊2国立長寿医療研究センター眼科Post-marketingUse-resultSurveillanceofGatifloxacinOphthalmicSolutionToshihideSuenobu1）,ErikoKawaguchi1）andSaichiHoshi2）1）Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,NationalCenterforGeriatricsandGerontology細菌性外眼部感染症に対するガチフロR点眼液0.3％の安全性，有効性および初診時検出菌に対する細菌学的効果を検討することを目的として，計2回の特定使用成績調査を行った．その結果，安全性評価対象962例に7例の副作用を認めた（発現率0.73％）が，いずれも投与部位における事象であった．また，初診時に適応菌種が分離された912例における有効率は97％，消失率は89％であった．以上の結果，本剤は細菌性外眼部感染症に対して有用な点眼薬であることが示唆された．Toevaluatethesafety,efficacyandbacteriologicaleffectofgatifloxacinophthalmicsolution（GATIFLORoph-thalmicsolution0.3％）,use-resultsurveillancewasconductedtwiceinthepost-marketingperiod.Ofatotalof962patients,adversedrugreactionswereobservedin7patients（incidencerate：0.73％）.Allincidentswerelimitedtothesiteofdrugapplication.Theratesofefficacyandbacteriologicaleffectin912patientswere97％and89％,respectively.TheseresultssuggestthatGATIFLORophthalmicsolution0.3％contributestothetreatmentofthepatientswithbacterialocularinfection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（11）：1674.1682,2014〕Keywords：ガチフロキサシン，ガチフロR点眼液0.3％，使用成績調査，安全性，有効性，細菌学的効果．gatifloxacin,GATIFLORophthalmicsolution0.3％,use-resultsurveillance,safety,efficacy,bacteriologicaleffect.（00）1674（108）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科31（11）：1674.1682，2014cはじめに細菌性外眼部感染症の治療にあたっては，起炎菌に対して感受性を示す抗菌薬を選択することが望まれる．しかしながら，実際には初診時に起炎菌を同定できないために，広域スペクトラムを有する薬剤が優先して処方されやすいという現状がある．フルオロキノロン系抗菌点眼薬は広域スペクトラムを有し，化学的にも安定した薬剤であるため，点眼液に適していることから外眼部感染症の初期治療薬として広く用いられている．近年ではgatifloxacin（GFLX），moxifloxacin，tosufloxacinが点眼薬として開発され，その選択肢は増している．GFLXの構造上の特徴であるキノロン環8位のメトキシ基の存在は，標的酵素の一つであるDNAgyrase阻害活性の向上に寄与している1）．加えて，同じく標的酵素の一つであるtopoisomeraseIVに対する阻害活性がDNAgyrase阻害活性と近似し，両酵素を強力に阻害する2）ことにより，耐性菌が生じにくいことが示唆されている3）．GFLXは，2004年に「ガチフロR点眼液0.3％」（以下，本剤）として上市され，眼科診療に用いられている．今回筆者らは，細菌性外眼部感染症からの初診時検出菌動向の検討も視野に入れ，計2回の特定使用成績調査（以下，本調査）を実施した．実施にあたってはGPSP省令（「医薬品の製造販売後の調査および試験の実施の基準に関する省令」平成16年12月20日付厚生労働省令第171号）に従い，2005年12月から2007年10月に第1回調査，2008年3月から2010年1月に第2回調査を実施した．〔別刷請求先〕末信敏秀：〒541-0046大阪市中央区平野町2-5-8千寿製薬株式会社研究開発本部育薬企画部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2-5-8Hiranomachi,Chuo-ku,Osaka541-0046,JAPANガチフロR点眼液0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査末信敏秀＊1川口えり子＊1星最智＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬企画部＊2国立長寿医療研究センター眼科Post-marketingUse-resultSurveillanceofGatifloxacinOphthalmicSolutionToshihideSuenobu1）,ErikoKawaguchi1）andSaichiHoshi2）1）Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,NationalCenterforGeriatricsandGerontology細菌性外眼部感染症に対するガチフロR点眼液0.3％の安全性，有効性および初診時検出菌に対する細菌学的効果を検討することを目的として，計2回の特定使用成績調査を行った．その結果，安全性評価対象962例に7例の副作用を認めた（発現率0.73％）が，いずれも投与部位における事象であった．また，初診時に適応菌種が分離された912例における有効率は97％，消失率は89％であった．以上の結果，本剤は細菌性外眼部感染症に対して有用な点眼薬であることが示唆された．Toevaluatethesafety,efficacyandbacteriologicaleffectofgatifloxacinophthalmicsolution（GATIFLORoph-thalmicsolution0.3％）,use-resultsurveillancewasconductedtwiceinthepost-marketingperiod.Ofatotalof962patients,adversedrugreactionswereobservedin7patients（incidencerate：0.73％）.Allincidentswerelimitedtothesiteofdrugapplication.Theratesofefficacyandbacteriologicaleffectin912patientswere97％and89％,respectively.TheseresultssuggestthatGATIFLORophthalmicsolution0.3％contributestothetreatmentofthepatientswithbacterialocularinfection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（11）：1674.1682,2014〕Keywords：ガチフロキサシン，ガチフロR点眼液0.3％，使用成績調査，安全性，有効性，細菌学的効果．gatifloxacin,GATIFLORophthalmicsolution0.3％,use-resultsurveillance,safety,efficacy,bacteriologicaleffect.あたらしい眼科Vol.31，No.11，20141675（109）I対象および方法本調査に参加した医療施設において，新たに本剤が投与された患者を対象として前向き調査を実施した．調査項目は患者背景である性別，年齢，疾患名，初診時主症状および本剤の使用状況，併用薬剤の有無，臨床経過，有害事象，有効性評価，細菌学的効果とした．観察期間は3日.14日とした．安全性は，副作用の発現率および内容を評価した．有効性は本剤投与開始後の臨床経過より担当医師が総合的に判断し，改善，不変および悪化の3段階で評価した．このうち改善症例を有効例，不変および悪化症例を無効例とした．さらに，有効性を評価した症例のうち細菌学的効果が判定できた症例は，計2回の調査における適応菌種別での有効率ならびに消失率をFisher直接確率検定にて評価した．有意水準は5％とした．医療施設にて採取された検体は，輸送用培地（カルチャースワブTM）を用いて検査施設である三菱化学メディエンス株式会社に輸送した．検査施設では検体からの細菌分離と同定，さらに分離菌に対するGFLXの最小発育阻止濃度（mini-muminhibitoryconcentration：MIC）をClinicalandLabo-ratoryStandardsInstituteに準じた微量液体希釈法にて測定した．好気性菌は35℃にて20.22時間の好気培養，嫌気性菌は35℃にて46.48時間の嫌気培養を行った．ブドウ球菌属はoxacillin感受性にて細分類した．すなわちStaphylo-coccusaureusについてはoxacillinのMIC値が2μg/mL以下のものをmethicillin-susceptibleS.aureus（MSSA），4μg/mL以上のものをmethicillin-resistantS.aureus（MRSA）とした．Coagulase-negativestaphylococci（CNS）はoxacillinのMIC値が0.25μg/mL以下のものをmethicil-lin-susceptibleCNS（MSCNS），0.5μg/mL以上のものをmethicillin-resistantCNS（MRCNS）とした．初診時検出菌については投与開始以降の細菌検査結果が陰性となった時点で消失と判定した．II結果1.症例構成図1に示した106施設から987例（第1回475例，第2回512例）の調査票を収集し，本剤の投与歴がある症例などの25例を除いた962例を安全性評価対象，さらに安全性評価対象のうち有効性判定不能症例などの17例を除いた945例を有効性評価対象とした．初診時に菌が検出され，投与後14±4日までに2回目の検体が採取された912例を細菌学的効果評価対象とした．初診時検出菌は本剤の適応菌種で分類し，複数菌種が検出された場合は検出菌ごとに1症例として計数した．2.安全性a.安全性評価対象症例の患者背景患者背景を表1に示した．年齢分布は65歳以上の高齢者が51％を占めた．疾患は結膜炎が最も多く全体の66％を占め，ついで麦粒腫が13％であった．初診時主症状は疾患を反映し，眼脂および充血が68％に認められた．平均投与期間は第1回が16.3±14.6日，第2回が11.2±7.9日であり，疾患別では涙.炎，角膜潰瘍，眼瞼炎の平均投与期間が2週間以上と長かった．b.副作用発現率表2に示したとおり，7例7件の副作用を認めたことから，副作用発現率は0.73％であった．副作用の内訳は眼刺激および眼そう痒症が各2例，結膜充血，点状角膜炎および適用部位熱感が各1例であり，全身性の副作用は認めなかった．3.有効性表3に示したとおり，眼瞼炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎および角膜潰瘍の有効率はいずれも95％以上であった．一方，涙.炎の有効率は75％であり疾患別では最も低かった．疾患ごとに2回の調査間で有効率を比較したところ，有意な低下を認めなかった．初診時に検出された適応菌種別では，第1回調査のレンサ球菌属，モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリスおよびアクネ菌で90％未満であったが，有意な有効率の低下を示す適応菌種は認めなかった（表4）．4.初診時検出菌の分布と消失率a.年代別および疾患別の初診時検出菌図2に示したとおり，すべての年代でグラム陽性菌（図中の紫系色）が57.87％と主を占めた．グラム陰性菌（図中の赤系色）の割合は15歳未満で37.42％と最も高かった．15歳未満ではインフルエンザ菌が28.29％と最も多く，つい図1症例構成安全性評価対象症例：962例（第1回：466例，第2回：496例）調査票完成症例：987例（第1回：475例，第2回：512例）有効性評価対象症例：945例（第1回：456例，第2回：489例）初診時検出菌別での有効性評価および細菌学的効果評価対象症例：912例（第1回：383例，第2回：529例）あたらしい眼科Vol.31，No.11，20141675（109）I対象および方法本調査に参加した医療施設において，新たに本剤が投与された患者を対象として前向き調査を実施した．調査項目は患者背景である性別，年齢，疾患名，初診時主症状および本剤の使用状況，併用薬剤の有無，臨床経過，有害事象，有効性評価，細菌学的効果とした．観察期間は3日.14日とした．安全性は，副作用の発現率および内容を評価した．有効性は本剤投与開始後の臨床経過より担当医師が総合的に判断し，改善，不変および悪化の3段階で評価した．このうち改善症例を有効例，不変および悪化症例を無効例とした．さらに，有効性を評価した症例のうち細菌学的効果が判定できた症例は，計2回の調査における適応菌種別での有効率ならびに消失率をFisher直接確率検定にて評価した．有意水準は5％とした．医療施設にて採取された検体は，輸送用培地（カルチャースワブTM）を用いて検査施設である三菱化学メディエンス株式会社に輸送した．検査施設では検体からの細菌分離と同定，さらに分離菌に対するGFLXの最小発育阻止濃度（mini-muminhibitoryconcentration：MIC）をClinicalandLabo-ratoryStandardsInstituteに準じた微量液体希釈法にて測定した．好気性菌は35℃にて20.22時間の好気培養，嫌気性菌は35℃にて46.48時間の嫌気培養を行った．ブドウ球菌属はoxacillin感受性にて細分類した．すなわちStaphylo-coccusaureusについてはoxacillinのMIC値が2μg/mL以下のものをmethicillin-susceptibleS.aureus（MSSA），4μg/mL以上のものをmethicillin-resistantS.aureus（MRSA）とした．Coagulase-negativestaphylococci（CNS）はoxacillinのMIC値が0.25μg/mL以下のものをmethicil-lin-susceptibleCNS（MSCNS），0.5μg/mL以上のものをmethicillin-resistantCNS（MRCNS）とした．初診時検出菌については投与開始以降の細菌検査結果が陰性となった時点で消失と判定した．II結果1.症例構成図1に示した106施設から987例（第1回475例，第2回512例）の調査票を収集し，本剤の投与歴がある症例などの25例を除いた962例を安全性評価対象，さらに安全性評価対象のうち有効性判定不能症例などの17例を除いた945例を有効性評価対象とした．初診時に菌が検出され，投与後14±4日までに2回目の検体が採取された912例を細菌学的効果評価対象とした．初診時検出菌は本剤の適応菌種で分類し，複数菌種が検出された場合は検出菌ごとに1症例として計数した．2.安全性a.安全性評価対象症例の患者背景患者背景を表1に示した．年齢分布は65歳以上の高齢者が51％を占めた．疾患は結膜炎が最も多く全体の66％を占め，ついで麦粒腫が13％であった．初診時主症状は疾患を反映し，眼脂および充血が68％に認められた．平均投与期間は第1回が16.3±14.6日，第2回が11.2±7.9日であり，疾患別では涙.炎，角膜潰瘍，眼瞼炎の平均投与期間が2週間以上と長かった．b.副作用発現率表2に示したとおり，7例7件の副作用を認めたことから，副作用発現率は0.73％であった．副作用の内訳は眼刺激および眼そう痒症が各2例，結膜充血，点状角膜炎および適用部位熱感が各1例であり，全身性の副作用は認めなかった．3.有効性表3に示したとおり，眼瞼炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎および角膜潰瘍の有効率はいずれも95％以上であった．一方，涙.炎の有効率は75％であり疾患別では最も低かった．疾患ごとに2回の調査間で有効率を比較したところ，有意な低下を認めなかった．初診時に検出された適応菌種別では，第1回調査のレンサ球菌属，モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリスおよびアクネ菌で90％未満であったが，有意な有効率の低下を示す適応菌種は認めなかった（表4）．4.初診時検出菌の分布と消失率a.年代別および疾患別の初診時検出菌図2に示したとおり，すべての年代でグラム陽性菌（図中の紫系色）が57.87％と主を占めた．グラム陰性菌（図中の赤系色）の割合は15歳未満で37.42％と最も高かった．15歳未満ではインフルエンザ菌が28.29％と最も多く，つい図1症例構成安全性評価対象症例：962例（第1回：466例，第2回：496例）調査票完成症例：987例（第1回：475例，第2回：512例）有効性評価対象症例：945例（第1回：456例，第2回：489例）初診時検出菌別での有効性評価および細菌学的効果評価対象症例：912例（第1回：383例，第2回：529例）表1安全性評価対象症例の患者背景要因第1回第2回全体性別男200206406女266290556年齢（歳）平均値±SD56.3±26.060.0±25.956.1±25.9（最小値.最大値）（22日齢.96歳）（11日齢.99歳）（11日齢.99歳）（分布）27日以下2351歳未満1110211歳以上15歳未満36387415歳以上65歳未満17919737665歳以上75歳未満1019920075歳以上80歳未満627513780歳以上7574149疾患名眼瞼炎181937涙.炎292554麦粒腫5566121結膜炎307331638瞼板腺炎111526角膜炎281644角膜潰瘍142135その他437初診時主症状眼瞼，瞼板の発赤6287149眼瞼，瞼板の腫脹7676152逆流分泌物272249涙.部の発赤，腫脹9817眼脂267289556充血231219450角膜混濁21930角膜上皮欠損353469投与期間（日）平均値±SD16.3±14.611.2±7.913.6±11.9（最小値.最大値）（2.134）（2.65）（2.134）（分布）1日4644969602日以上5日未満4644969605日以上10日未満44846991710日以上19日未満29816746519日以上28日未満1105316328日以上592382投与期間不明202疾患別（平均値±SD）眼瞼炎涙.炎26.6±24.927.6±27.411.9±13.115.6±14.219.1±20.822.1±22.9麦粒腫17.4±15.19.2±4.312.9±11.4結膜炎14.2±9.910.9±7.112.5±8.7瞼板腺炎14.3±6.99.5±9.411.5±8.6角膜炎14.0±8.112.7±8.713.5±8.2角膜潰瘍26.7±30.714.8±8.519.5±20.9併用薬剤の有無あり219266485なし247230477でコリネバクテリウム属が16.23％，15歳以上65歳未満％検出された．コリネバクテリウム属はすべての年代で検出ではブドウ球菌属が39.43％と最も多く，ついでコリネバされたが，65歳以上で特にその割合が高かった．全検出菌クテリウム属が20.29％，65歳以上ではコリネバクテリウに占めるMRSAの割合は65歳以上で4.6％，15歳以上65ム属が37.42％と最も多く，ついでブドウ球菌属が29.35歳未満で1.2％，15歳未満で2.3％であった．（110）表2副作用発現状況安全性評価対象例数962副作用発現例数（％）7（0.73）副作用発現件数7副作用の種類種類別発現例数（率）眼障害6（0.62）眼刺激2（0.21）眼そう痒症2（0.21）結膜充血1（0.10）点状角膜炎1（0.10）全身障害および投与局所様態1（0.10）適用部位熱感1（0.10）表3疾患別の有効率有効率fisher疾患名第1回第2回全体第1回vs第2回眼瞼炎89％（16/18）100％（19/19）95％（35/37）p＝0.230NS涙.炎68％（19/28）84％（21/25）75％（40/53）p＝0.213NS麦粒腫96％（53/55）94％（62/66）95％（115/121）p＝0.688NS結膜炎96％（292/303）97％（316/327）97％（608/630）p＝1.000NS瞼板腺炎100％（11/11）100％（15/15）100％（26/26）─角膜炎100％（26/26）88％（14/16）95％（40/42）p＝0.139NS角膜潰瘍93％（13/14）100％（21/21）97％（34/35）p＝0.400NS眼瞼炎＋結膜炎0％（0/1）─0％（0/1）─図3に示したとおり，疾患別分布は角膜潰瘍を除いてはグラム陽性菌が74.100％と主であった．角膜潰瘍ではセラチア属および緑膿菌の検出頻度がそれぞれ13.33％および11.38％と高かった．一方，MRSAは眼瞼炎で0.4％，涙.炎で6.9％，麦粒腫で3.5％，結膜炎で3.4％検出され，涙.炎で最も検出頻度が高かった．涙.炎では緑膿菌が3.4％の頻度で検出された．b.初診時に検出された適応菌種の消失率適応菌種合計の消失率は，いずれの調査においても89％であり低下を認めなかった（表5）．10株以上検出された菌種別でみても消失率の低下を認めなかったが，MRSAの消失率は第1回および第2回調査ともに最も低く，それぞれ63％および75％であった．5.初診時に検出された適応菌種に対するGFLXのMIC初診時に検出された適応菌種に対するGFLXのMICを表6に示した．10株以上検出された菌種についてはMIC50およびMIC90を算出した．計2回の調査のMIC値を比較したところ，レンサ球菌属のMIC90は第1回で4.0μg/mL，第2回で0.25μg/mLであったが，第1回調査で分離されたレンサ球菌属にはMICが16μg/mLと比較的高値を示すa-Streptococciが1株存在していたことが要因と考えられた．一方，他の適応菌種に対するMIC50およびMIC90については2管以上のMIC値の変化は認めなかった．III考按フルオロキノロン系抗菌薬であるofloxacin点眼薬が1987年に上市されてから四半世紀が経過した．現在までに数多くのフルオロキノロン系抗菌点眼薬が開発され，GFLX点眼薬は2004年に上市された．フルオロキノロン系抗菌点眼薬は，広域抗菌スペクトラムを有することから，外眼部感染症に対する初期治療に汎用されてきた．一方でフルオロキノロン耐性菌の報告4.6）が増加していることも事実である．（111）あたらしい眼科Vol.31，No.11，20141677表4初診時検出菌別の有効率有効率fisher検出菌第1回第2回全体第1回vs第2回ブドウ球菌属96％（137/142）98％（170/174）97％（307/316）p＝0.736NSMSSA95％（42/44）100％（62/62）98％（104/106）p＝0.170NSMRSA100％（16/16）94％（15/16）97％（31/32）p＝1.000NSMSCNS95％（40/42）95％（54/57）95％（94/99）p＝1.000NSMRCNS98％（39/40）100％（38/38）99％（77/78）p＝1.000NSレンサ球菌属83％（15/18）96％（26/27）91％（41/45）p＝0.286NS肺炎球菌92％（11/12）100％（23/23）97％（34/35）p＝0.343NS腸球菌属100％（8/8）100％（4/4）100％（12/12）─モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス86％（6/7）100％（3/3）90％（9/10）─コリネバクテリウム属98％（116/118）96％（194/203）97％（310/321）p＝0.340NSシトロバクター属未検出100％（4/4）100％（4/4）─クレブシエラ属100％（3/3）100％（2/2）100％（5/5）─セラチア属100％（1/1）100％（7/7）100％（8/8）─モルガネラ・モルガニー100％（2/2）100％（2/2）100％（4/4）─インフルエンザ菌97％（30/31）100％（29/29）98％（59/60）p＝1.000NSシュードモナス属100％（2/2）100％（1/1）100％（3/3）─緑膿菌100％（6/6）100％（5/5）100％（11/11）─スフィンゴモナス・パウチモビリス100％（1/1）100％（4/4）100％（5/5）─ステノトロホモナス（ザントモナス）・マルトフィリア100％（4/4）100％（2/2）100％（6/6）─アシネトバクター属100％（3/3）100％（11/11）100％（14/14）─アクネ菌88％（22/25）96％（27/28）92％（49/53）p＝0.333NS適応菌種合計96％（367/383）97％（514/529）97％（881/912）p＝0.274NS・ブドウ球菌属（第2回）1株がoxacillinに対するMIC測定不能であった．15歳未満（n＝39）（n＝51）15歳以上65歳未満（n＝128）（n＝160）65歳以上（n＝232）（n＝350）第1回第2回第1回第2回第1回第2回0%25%50%75%100%ブドウ球菌属＊（MSSA：，MRSA：，MSCNS：，MRCNS：），レンサ球菌属：，肺炎球菌：，腸球菌属：，コリネバクテリウム属：，アクネ菌：，モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス：，シトロバクター属：，クレブシエラ属：，セラチア属：，モルガネラ・モルガニー：，インフルエンザ菌：，シュードモナス属：，緑膿菌：，スフィンゴモナス・パウチモビリス：，ステノトロホモナス（ザントモナス）・マルトフィリア：，アシネトバクター属：，適応外菌種：．＊MSSA：methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus，MRSA：methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MSCNS：methicillin-susceptiblecoagulase-negativestaphylococci，MRCNS：methicillin-resistantcoagulase-negativestaphylococci.図2年代別の初診時検出菌（112）眼瞼炎涙.炎麦粒腫結膜炎瞼板腺炎角膜炎角膜潰瘍ブドウ球菌属（MSSA：，MRSA：，MSCNS：，MRCNS：），レンサ球菌属：，肺炎球菌：，腸球菌属：，コリネバクテリウム属：，アクネ菌：，モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス：，シトロバクター属：，クレブシエラ属：，セラチア属：，モルガネラ・モルガニー：，インフルエンザ菌：，シュードモナス属：，緑膿菌：，スフィンゴモナス・パウチモビリス：，ステノトロホモナス（ザントモナス）・マルトフィリア：，アシネトバクター属：，適応外菌種：．＊＊MSSA：methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus，MRSA：methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MSCNS：methicillin-susceptiblecoagulase-negativestaphylococci，MRCNS：methicillin-resistantcoagulase-negativestaphylococci.図3疾患別の初診時検出菌表5初診時検出菌別の消失率第1回第2回第1回第2回第1回第2回第1回第2回第1回第2回第1回第2回第1回第2回（n＝23）（n＝26）（n＝23）（n＝34）（n＝44）（n＝58）（n＝279）（n＝410）（n＝6）（n＝16）（n＝16）（n＝7）（n＝8）（n＝9）0%25%50%75%100%消失率fisher検出菌第1回第2回全体第1回vs第2回ブドウ球菌属91％（129/142）94％（163/174）92％（292/316）p＝0.396NSMSSA91％（40/44）92％（57/62）92％（97/106）p＝1.000NSMRSA63％（10/16）75％（12/16）69％（22/32）p＝0.704NSMSCNS95％（40/42）96％（55/57）96％（95/99）p＝1.000NSMRCNS98％（39/40）100％（38/38）99％（77/78）p＝1.000NSレンサ球菌属89％（16/18）89％（24/27）89％（40/45）p＝1.000NS肺炎球菌83％（10/12）100％（23/23）94％（33/35）p＝0.111NS腸球菌属100％（8/8）100％（4/4）100％（12/12）─モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス100％（7/7）100％（3/3）100％（10/10）─コリネバクテリウム属89％（105/118）82％（166/203）84％（271/321）p＝0.110NSシトロバクター属未検出100％（4/4）100％（4/4）─クレブシエラ属100％（3/3）100％（2/2）100％（5/5）─セラチア属100％（1/1）100％（7/7）100％（8/8）─モルガネラ・モルガニー100％（2/2）100％（2/2）100％（4/4）─インフルエンザ菌81％（25/31）97％（28/29）88％（53/60）p＝0.104NSシュードモナス属100％（2/2）100％（1/1）100％（3/3）─緑膿菌83％（5/6）80％（4/5）82％（9/11）─スフィンゴモナス・パウチモビリス100％（1/1）75％（3/4）80％（4/5）─ステノトロホモナス（ザントモナス）・マルトフィリア100％（4/4）100％（2/2）100％（6/6）─アシネトバクター属100％（3/3）100％（11/11）100％（14/14）─アクネ菌84％（21/25）86％（24/28）85％（45/53）p＝1.000NS適応菌種合計89％（342/383）89％（471/529）89％（813/912）p＝0.915NS・ブドウ球菌属（第2回）1株がoxacillinに対するMIC測定不能であった．（113）あたらしい眼科Vol.31，No.11，20141679表6初診時検出菌に対するGFLXの抗菌活性（MIC：μg.mL）第1回第2回菌種名MICrangeMIC50MIC90株数MICrangeMIC50MIC90株数ブドウ球菌属≦0.06.＞1280.122.0142≦0.06.＞1280.124.0173MSSA≦0.06.2.00.120.2544≦0.06.4.00.120.2562MRSA0.12.＞1284.0128160.12.＞1288.0＞12816MSCNS≦0.06.4.00.121.042≦0.06.640.121.057MRCNS≦0.06.321.02.040≦0.06.321.02.038レンサ球菌属≦0.06.160.254.018≦0.06.4.00.250.527肺炎球菌0.12.0.50.250.25120.12.0.50.250.2523腸球菌属0.5.16──80.5──4モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス≦0.06──7≦0.06──3コリネバクテリウム属≦0.06.1284.016114≦0.06.1282.016203シトロバクター属───0≦0.06.0.5──4クレブシエラ属≦0.06──3≦0.06.0.12──2セラチア属0.25──1≦0.06.0.25──7モルガネラ・モルガニー≦0.06──2≦0.06──2インフルエンザ菌≦0.06≦0.06≦0.0631≦0.06≦0.06≦0.0629シュードモナス属0.25.0.5──21──1緑膿菌0.5──60.25.0.5──5スフィンゴモナス・パウチモビリス≦0.06──10.25.2──4ステノトロホモナス（ザントモナス）・マルトフィリア1.16──4≦0.06──2アシネトバクター属≦0.06──3≦0.06.0.25≦0.060.2511アクネ菌0.12.0.50.250.25250.25.8.00.250.527・株数が10株未満についてはMIC90を算出していない．・ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteに準拠．・ブドウ球菌属（第2回）1株，コリネバクテリウム属（第1回）4株およびアクネ菌（第2回）1株がMIC測定不能であった．本調査の疾患別での初診時検出菌は，ブドウ球菌属およびコリネバクテリウム属をはじめとするグラム陽性菌の検出率が74.100％と高かった．一方，角膜潰瘍では緑膿菌およびセラチア属をはじめとするグラム陰性菌の検出率が55.77％と高かった．年代別での初診時検出菌分布は，小児ではレンサ球菌属およびインフルエンザ菌の割合が28.29％と高く，成人ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が，それぞれ39.43％および9.13％と高く，さらに高齢者ではコリネバクテリウム属の割合が37.43％と最も高かった．これは，小児での検出菌はインフルエンザ菌が30％で最も多く，成人ではブドウ球菌属が48％で最も多く，高齢者ではコリネバクテリウム属が31％で最も多かったとする加茂らの報告7）と同様の傾向であった．外眼部感染症の重要な起炎菌であるMRSAの検出率は，高齢者で最も高く4.6％であったが，全検出菌に占めるMRSA分離頻度は3％であり，小早川ら8）が報告した2％と同程度であった．本調査のMRSA検出症例におけるGFLXの有効率は97％であり，他菌種に劣る結果ではなかったが，菌の消失率は69％であり他菌種に比して低かった．フルオロキノロンに対するMRSAの感受性低下は，すでに広く問題視されている9,10）．本調査で分離されたMRSA32株に対するGFLXのMIC50およびMIC90は，細菌学的効果が不変の10株では32μg/mLおよび＞128μg/mL，消失の22株では4μg/mLおよび64μg/mLであった．すなわち，MIC値が細菌学的効果に反映されていることが示唆され，MRSAが検出された際はクロラムフェニコールなどの感受性を示す抗菌点眼薬への変更も考慮すべきである．また，本調査では15歳未満の小児においても2.3％の頻度でMRSAが検出された．加茂ら7）も小児からのMRSA検出率が1％であったと報告しており，小児においても高頻度ではないがMRSAを起因とする場合があるため注意が必要である．コリネバクテリウム属は一般的に常在菌として位置付けられており，過去の報告ではコリネバクテリウム属の健常結膜.保菌率は36.44％と報告されている11.13）．したがって，本調査の検出菌が，どの程度起炎菌として関与しているかは評価がむずかしいところである．一方，近年においては，その起炎性に関する報告14）が散見されていることから，本調査においてはコリネバクテリウム属も評価対象として取り扱った．コリネバクテリウム属の結膜.内保菌率増加の一因としては加齢が挙げられる11）．本調査においても，15歳未満では16.23％であるのに対し，65歳以上では37.42％と高齢者においてコリネバクテリウム属の検出率が高かった．コ（114）リネバクテリウム属が検出された321症例の有効率は97％であり臨床効果に関する問題は認めなかったが，GFLXのMIC90は16μg/mLでありMRSAのMICのつぎに高く，コリネバクテリウム属に対するフルオロキノロン系抗菌薬の抗菌活性は優秀であるとは言い難い11,15）．したがって，高齢者の外眼部感染症では特にコリネバクテリウム属の関与も意識し，セフェム系抗菌点眼薬などの感受性の良好な抗菌点眼薬の使用を考慮してよいと考える4）．緑膿菌の検出頻度は結膜炎で1％，涙.炎で3.4％，角膜潰瘍で11.38％であり，角膜潰瘍での検出率が特に高かった．Lichtingerらは，2000.2010年に角膜炎が疑われる患者1,413例より採取した角膜擦過物からの緑膿菌検出頻度が7.13％であり，経時的な検出頻度が増加していることを示唆している16）．本調査で検出された緑膿菌角膜炎（角膜潰瘍）由来4株のGFLXに対するMICは0.5μg/mL以下と感受性は良好であり，有効率も100％であった．しかしながら，重症の緑膿菌角膜炎が想定される場合には，感染性角膜炎診療ガイドラインにも記されているように，より確実な効果を期待してフルオロキノロンとアミノグリコシド系抗菌点眼薬の併用を考慮して良いと考える17）．このほか既述の菌種を含め，2回の調査の間で本剤の適応菌種別の消失率ならびに有効率に低下を認めなかった．抗菌力については，MRSAに対するMIC50（4.0→8.0μg/mL）アクネ菌に対するMIC90（0.25→0.5μg/mL）に検査誤差範(，)囲とも考えられる上昇を認めた以外に明らかな変化を認めなかった．したがって，MRSAやコリネバクテリウム属については注意する必要があるが，本剤は外眼部感染症の初期治療薬の一つとして有用な薬剤と考えられた．しかしながら，フルオロキノロン系薬剤への偏った使用は耐性菌の蔓延を加速させる可能性があるため，患者背景や臨床所見から起炎菌を想定したうえで適切な初期治療薬を選択するべきである．副作用に関しては7例認め，副作用発現率は0.73％であった．同じフルオロキノロン系抗菌薬であるクラビットR点眼液0.5％の副作用発現率は0.63％18）と報告されおり，本剤の副作用発現率は同等であった．本調査では全身性あるいは重篤な副作用を認めず，安全性に関する特筆すべき問題は認めなかった．加えて，本剤は小児集団に対する安全性についても検討されており，生後27日以下の新生児68例および生後1年未満の乳児110例において副作用を認めていない19,20）．今後も外眼部感染症由来の検出菌の動向に注意していく必要があるが，ガチフロR点眼液0.3％は外眼部感染症の治療に有用な薬剤であると考えられた．文献1）TakeiM,FukudaH,KishiiRetal：ContributionoftheC-8-MethoxygroupofgatifloxacintoinhibitionoftypeIItopoisomerasesofStaphylococcusaureus.AntimicrobAgentsChemother46：3337-3338,20022）TakeiM,FukudaH,KishiiRetal：Targetpreferenceof15quinolonesagainstStaphylococcusaureus,basedonantibacterialactivitiesandtargetinhibition.AntimicrobAgentsChemother45：3544-3547,20013）FukudaH,KishiiR,TakeiMetal：Contributionofthe8-methoxygroupofgatifloxacintoresistanceselectivity,targetpreference,andantibacterialactivityagainstStreptococcuspneumoniae.AntimicrobAgentsChemother45：1649-1653,20014）FukumotoA,SotozonoC,HiedaOetal：Infectiouskeratitiscausedbyfluoroquinolone-resistantCorynebacterium.JpnJOphthalmol55：579-580,20115）McDonaldM,BlondeauJM：Emergingantibioticresistanceinocularinfectionsandtheroleoffluoroquinolones.JCataractRefractSurg36：1588-1598,20106）HooperDC：Mechanismsoffluoroquinoloneresistance.DrugResistUpdat2：38-55,19997）加茂純子，村松志保，赤澤博美ほか：感受性からみた年代別の眼科領域抗菌薬選択2008．臨眼63：1635-1640,20098）小早川信一郎，井上幸次，大橋裕一ほか：細菌性結膜炎における検出菌・薬剤感受性に関する5年間の動向調査（多施設共同研究）．あたらしい眼科28：679-687,20119）HaasW,PillarCM,TorresMetal：Monitoringantibioticresistanceinocularmicroorganisms：resultsfromtheantibioticresistancemonitoringinocularmicroorganism（ARMOR）2009surveillancestudy.AmJOphthalmol152：567-574,201110）BlancoAR,SudanoRA,SpotoCGetal：Susceptibilityofmethicillin-resistantStaphylococciclinicalisolatestonetilmicinandotherantibioticscommonlyusedinophthalmictherapy.CurrEyeRes38：811-816,201311）星最智，卜部公章：白内障術全患者における結膜.常在細菌の保菌リスク．あたらしい眼科28：1313-1319,201112）星最智，大塚斎史，山本恭三ほか：結膜.と鼻前庭の常在菌の比較．あたらしい眼科28：1613-1617,201113）矢口智恵美，佐々木香る，子島良平ほか：ガチフロキサシンおよびレボフロキサシンの点眼による白内障周術期の減菌効果．あたらしい眼科23：499-503,200614）井上幸次，大橋裕一，秦野寛ほか：前眼部・外眼部感染症における起炎菌判定日本眼感染症学会による眼感染症起炎菌・薬剤感受性多施設調査（第一報）．日眼会誌115：801-813,201115）末信敏秀，石黒美香，松崎薫ほか：細菌性外眼部感染症分離菌株のGatifloxacinに対する感受性調査．あたらしい眼科28：1321-1329,201116）LichtingerA,YeungSN,KimPetal：ShiftingtrendsinbacterialkeratitisinToronto.Ophthalmology119：17851790,201217）井上幸次，大橋裕一，浅利誠志ほか：感染性角膜炎診療ガイドライン第2版作成委員会：感染性角膜炎診療ガイドライン第2版．日眼会誌117：467-509,2013（115）あたらしい眼科Vol.31，No.11，2014168118）神田佳子，加山智子，岡本紳二ほか：各種外眼部感染症に24：975-980,2007対する抗菌点眼剤レボフロキサシン点眼液（クラビットR点20）丸田真一，末信敏秀，羅錦營：ガチフロキサシン点眼液眼液0.5％）の使用成績調査．臨眼62：2007-2017,2008（ガチフロR点眼液0.3％）の製造販売後調査─特定使用成績19）丸田真一，末信敏秀，羅錦營：ガチフロキサシン点眼液調査（新生児に対する調査）─．あたらしい眼科26：1429（ガチフロR0.3％点眼液）の製造販売後調査─特定使用成績1434,2009調査（新生児および乳児に対する調査）─．あたらしい眼科＊＊＊（116）

ブナゾシン塩酸塩点眼液（デタントールR 0.01％点眼液）使用成績調査における安全性および有効性の検討

admin — Tue, 31 Mar 2009 03:39:20 +0000

———————————————————————-Page1（123）4050910-1810/09/\100/頁/JCLSあたらしい眼科26（3）：405412，2009cはじめに現在，緑内障の薬物治療においては，b遮断薬やプロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬が第一選択薬として用いられているが，単剤では十分な眼圧下降が得られず，多剤併用を要する症例も少なくない．また，長期にわたる治療では副作用などの問題で薬剤の変更を余儀なくされる場合もある．そのため，緑内障治療には複数の作用機序の異なる治療薬から患者の状態に応じて選択できることが望ましい．デタントールR0.01％点眼液（以下，「本剤」と略す）は参天製薬株式会社が開発し，2001年9月に発売した緑内障・高眼圧症治療点眼薬である．本剤は，ブナゾシン塩酸塩を有効成分とし，選択的交感神経a1受容体遮断作用を有する唯〔別刷請求先〕樋口直子：〒533-8651大阪市東淀川区下新庄3-9-19参天製薬株式会社市販後調査グループReprintrequests：NaokoHiguchi,PMSGroup,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-9-19Shimoshinjo,Higashiyodogawa-ku,Osaka533-8651,JAPANブナゾシン塩酸塩点眼液（デタントールR0.01％点眼液）使用成績調査における安全性および有効性の検討樋口直子＊1宮本悦代＊1神田佳子＊1岡本紳二＊1橋本公子＊1國廣英一＊1石田智恵美＊2柳井知子＊2福本充＊2＊1参天製薬株式会社市販後調査グループ＊2参天製薬株式会社安全性管理室SafetyandEcacyofBunazosinHydrochlorideOphthalmicSolution（DetantolR0.01％OphthalmicSolution）inaPost-marketingObservationalStudyNaokoHiguchi1）,EtsuyoMiyamoto1）,YoshikoKanda1）,ShinjiOkamoto1）,MasakoHashimoto1）,EiichiKunihiro1）,ChiemiIshida2）,TomokoYanai2）andMitsuruFukumoto2）1）PMSGroup,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）Drug&DeviceSafetyInformationManagementOce,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.ブナゾシン塩酸塩点眼液（デタントールR0.01％点眼液）の市販後の使用実態下における安全性および有効性を検討するため，ブナゾシン塩酸塩点眼液が新たに投与された緑内障および高眼圧症患者を対象とし，中央登録方式による前向きな使用成績調査を実施した．852施設より6,740例を収集した．副作用発現症例率は4.11％（254/6,178）で，おもな副作用は眼充血（結膜充血を含む）107件などの眼障害が233例（3.77％）279件であった．眼圧は，平均観察期間76.5日で，投与開始時19.2±5.8mmHgに対して2.7±5.0mmHgの有意な下降を示した（p＜0.001）．ブナゾシン塩酸塩点眼液は市販後の使用実態下においてもその安全性および有効性が確認され，緑内障および高眼圧症治療の第二選択薬として有用な薬剤であると考えられた．Toclarifythesafetyandecacyofbunazosinhydrochlorideophthalmicsolution（DetantolR0.01％ophthalmicsolution）inareal-worldsetting,weprospectivelyperformedthispost-marketingobservationalstudyonpatientswithglaucomaorocularhypertensionwhowereadministeredbunazosinhydrochlorideforthersttime.Atotalof6,740caseswerecollectedfrom852medicalinstitutions.Theincidenceofadversedrugreactions（ADR）was4.11％（254/6,178）.AstomajorADR,279eyedisorderswerenotedin233patients（3.77％）includedhyperaemia（1.73％）.Meanintraocularpressurewassignicantlydecreasedby2.7±5.0mmHgatamean76.5daysafteradminis-tration,ascomparedto19.2±5.8mmHgbeforeadministration（p＜0.001）.Thisstudyshowsbunazosinhydrochlo-rideophthalmicsolutiontobesafeandeectiveasasecond-linedrugforthetreatmentofglaucomaorocularhypertension,inareal-worldsetting.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（3）：405412,2009〕Keywords：ブナゾシン塩酸塩点眼液，使用成績調査，安全性，有効性．bunazosinhydrochlorideophthalmicsolution,post-marketingobservationalstudy,safety,ecacy.———————————————————————-Page2406あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（124）一の緑内障治療薬で，ブドウ膜強膜流出路からの房水流出を促進することで眼圧を下降させる13）．本剤は他の緑内障治療薬で効果不十分な場合，または副作用などにより他の緑内障治療薬の使用が継続できない場合に使用される第二選択薬であり，おもに併用あるいは他の緑内障治療薬から切り替えて使用されるが，このような使用状況における開発時のデータは限られている4,5）．今回，承認後6年間の再審査期間中に，本剤の市販後の使用実態下における安全性および有効性に関する情報収集を目的とした使用成績調査を実施した．その結果を基に，使用状況による影響も含め，本剤の安全性および有効性につき検討したので報告する．I対象および方法1.調査方法本調査は「医薬品の市販後調査の基準に関する省令（GPMSP）」および「医療用医薬品の使用成績調査等の実施方法に関するガイドライン」に従い，目標症例数を6,000例，調査期間を2001年9月2004年8月で実施した．調査対象は，本調査の契約を締結した医療機関にて本剤が新たに投与された症例とし，中央登録方式にて実施した．すなわち，医療機関との契約締結日以降，本剤を投与開始した症例について投与開始から2週間以内に症例登録し，登録症例について標準4週間の観察期間終了後，調査票に記入することとした．調査項目は，患者背景，緑内障治療歴，本剤の投与状況，併用薬剤，眼圧などの臨床経過，有害事象とした．2.安全性の検討本剤の投与中または投与後に発現した医学的に好ましくないすべての事象を有害事象とし，有害事象のうち本剤との因果関係が否定できないものを副作用とした．収集症例のうち，登録の不備および初診以降来院がなく有害事象の有無を確認できなかった症例を除いた集団を安全性解析対象とし，副作用の種類，重篤度，発現率などを検討した．また，安全性に影響を及ぼす要因を探索するため，要因別の副作用発現率を検討した．さらに，本剤と併用される可能性の高いb遮断点眼薬やPG関連点眼薬では角膜障害の副作用が知られているため68），角膜障害の発現状況について検討した．なお，副作用用語はMedDRA/J（MedicalDictionaryforReg-ulatoryActivities/Japaneseedition：ICH国際医薬用語集日本語版）のVer.8.1を用いて集計した．3.有効性の検討有効性の指標には眼圧変化値（最終観察時眼圧値投与開始時眼圧値）を用いた．安全性解析対象症例のうち，効能・効果外使用および眼圧変化値評価不能症例を除いた集団を有効性解析対象とし，眼圧の推移を検討した．有効性評価対象眼は，本剤投与眼のうち，投与開始時眼圧値の高いほうの眼を，同じ場合には右眼とした．有効性に影響を及ぼす要因を探索するため，要因別，使用状況別の眼圧の推移を検討した．なお，眼圧および眼圧下降度は平均±標準偏差mmHgで示した．4.統計解析手法要因別の副作用発現率の検討にはc2検定を，眼圧の推移には対応のあるt検定を使用し，また，投与開始時眼圧値と眼圧変化値との関連性を検討するため，ピアソン（Pearson）の積率相関係数と回帰係数を求めた．有意水準は両側5％とした．II結果1.症例構成（図1）852施設より6,740例の調査票を収集した．このうち，登録の不備および初診以降来院なしの症例562例を除く6,178例を安全性解析対象症例とした．また，安全性解析対象症例より効能・効果外使用および眼圧変化値評価不能の症例727例を除いた5,451例を有効性解析対象症例とした．2.安全性a.副作用発現状況（表1）安全性解析対象症例6,178例における副作用発現率は4.11％（254/6,178）で，承認時までの臨床試験における副作用発現率3.30％（17/515）と比較して有意差は認められなかった（p＝0.435，c2検定）．おもな副作用の種類は，眼障害233例（3.77％）279件で，内訳は，眼充血（結膜充血を含む）107件，眼刺激および霧視が各16件，角膜炎15件，角膜びらんおよび眼の異物感が各14件，眼そう痒症および眼瞼炎が各12件，眼痛および点状角膜炎が各10件などであった．重篤な副作用は脳梗塞1件であった．本症例は85歳，女性で，本剤投与開始後1カ月以内に脳梗塞を発症し，本剤投与継続中に軽快した．b.要因別副作用発現状況（表2）検討した要因のうち，性別，年齢別，医薬品副作用歴有無別，緑内障薬物治療歴有無別および本剤1日平均投与回数別安全性解析対象除外症例562例安全性解析対象症例6,178例有効性解析対象除外症例727例有効性解析対象症例5,451例調査票収集症例6,740例図1症例構成———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009407（125）の副作用発現率に有意差が認められた．性別では女性，年齢別では65歳未満の非高齢者，医薬品副作用歴有無別では副作用歴「有」，緑内障薬物治療歴有無別では治療歴「有」で副作用発現率が高かったが，要因ごとの層別における副作用の種類に差は認められなかった．本剤1日平均投与回数別では，1日2回投与の症例が99.2％（6,129/6,178）を占めていたが，1日2回未満の副作用発現率が最も高く，投与回数の多い層で副作用が多いわけではなかった．緑内障治療点眼薬の併用が安全性に及ぼす影響を検討したところ，併用の有無で副作用発現率に有意差は認められず，表1副作用発現状況一覧表承認時迄の状況使用成績調査計安全性解析対象症例数5156,1786,693副作用発現症例数17254271副作用発現件数27308335副作用発現症例率3.30％4.11％4.05％副作用の種類承認時迄の状況使用成績調査計副作用種類別発現症例（件数）率（％）精神障害1（0.02）1（0.01）不眠症1（0.02）1（0.01）神経系障害2（0.39）11（0.18）13（0.19）異臭感頭痛頭皮異常感覚脳梗塞浮動性めまい2（0.39）1（0.02）7（0.11）1（0.02）1（0.02）1（0.02）1（0.01）9（0.13）1（0.01）1（0.01）1（0.01）眼障害16（3.11）233（3.77）249（3.72）アレルギー性眼瞼炎アレルギー性結膜炎ブドウ膜炎角膜びらん角膜炎角膜障害角膜上皮欠損角膜浸潤乾性角結膜炎眼そう痒症眼の異物感眼の違和感眼の乾燥感眼圧迫感眼乾燥眼刺激眼充血（結膜充血を含む）眼精疲労眼痛眼部不快感眼瞼そう痒症眼瞼炎眼瞼下垂眼瞼紅斑眼瞼湿疹眼瞼皮膚炎1（0.19）1（0.19）1（0.19）4（0.78）4（0.73）11（2.14）1（0.19）1（0.02）5（0.08）1（0.02）14（0.23）15（0.24）2（0.03）2（0.03）1（0.02）1（0.02）12（0.19）14（0.23）3（0.05）3（0.05）1（0.02）1（0.02）16（0.26）107（1.78）1（0.02）10（0.16）1（0.02）2（0.03）12（0.19）2（0.03）1（0.02）1（0.02）8（0.13）1（0.01）6（0.09）1（0.01）14（0.21）16（0.24）2（0.03）2（0.03）1（0.01）1（0.01）13（0.19）18（0.27）3（0.04）3（0.04）1（0.01）1（0.01）20（0.30）118（1.76）2（0.03）10（0.15）1（0.01）2（0.03）12（0.18）2（0.03）1（0.01）1（0.01）8（0.12）副作用の種類承認時迄の状況使用成績調査計副作用種類別発現症例（件数）率（％）眼障害（つづき）眼瞼浮腫強膜炎結膜炎結膜出血結膜乳頭状増殖結膜浮腫結膜濾胞点状角膜炎虹彩毛様体炎霧視網膜静脈閉塞流涙増加涙液分泌低下1（0.19）1（0.19）2（0.03）1（0.02）1（0.02）2（0.03）1（0.02）1（0.02）1（0.02）10（0.16）2（0.03）16（0.26）1（0.02）3（0.05）1（0.02）2（0.03）1（0.01）1（0.01）2（0.03）1（0.01）1（0.01）2（0.03）10（0.15）2（0.03）17（0.25）1（0.01）3（0.04）1（0.01）心臓障害4（0.06）4（0.06）動悸4（0.06）4（0.06）血管障害2（0.03）2（0.03）高血圧潮紅1（0.02）1（0.02）1（0.01）1（0.01）呼吸器，胸郭および縦隔障害1（0.02）1（0.01）喘息1（0.02）1（0.01）胃腸障害2（0.03）2（0.03）悪心2（0.03）2（0.03）全身障害および投与局所様態2（0.03）2（0.03）気分不良浮遊感1（0.02）1（0.02）1（0.01）1（0.01）臨床検査6（0.10）6（0.09）眼圧上昇血圧上昇血圧低下4（0.06）1（0.02）1（0.02）4（0.06）1（0.01）1（0.01）———————————————————————-Page4408あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（126）発現率を高めるような種類の併用薬もなかった．また，併用薬剤数別の検討で発現率に有意差が認められたが，薬剤数が多いほど発現率が高いという傾向はなかった．c.角膜障害発現状況（表3）角膜障害の発現率は0.71％（44/6,178）であった．内訳は，角膜炎15件，角膜びらん14件，点状角膜炎10件などで，重篤なものはなかった．緑内障治療点眼薬の併用が角膜障害表2要因別副作用発現状況一覧表要因症例数副作用発現症例数副作用発現症例率（％）検定安全性解析対象症例6,1782544.11性男性女性2,6023,576831713.194.78p＝0.002年齢平均：67.7歳65歳未満65歳以上2,0314,147991554.873.74p＝0.041使用理由緑内障高眼圧症その他複数疾患5,461634127122724034.163.7904.23p＝0.869合併症無有不明・未記載1,5124,5181485619353.704.273.38p＝0.375医薬品副作用歴無有不明・未記載4,87791238916367243.347.356.17p＜0.001緑内障薬物治療歴無有不明・未記載1,5864,555374620712.904.542.70p＝0.006本剤1日平均投与回数平均：2.0回2回未満2回2回超256,129244250016.004.080p＝0.007緑内障治療併用点眼薬無有不明・未記載1,9974,181378217214.114.112.70p＝1.000薬剤種類プロスタグランジン関連点眼薬無有3,2992,8791231313.734.55p＝0.119b遮断点眼薬無有4,0012,177188664.703.03p＝0.002ab遮断点眼薬無有5,787391242124.183.07p＝0.347交感神経作動点眼薬無有6,1255325134.105.66p＝0.824副交感神経作動点眼薬無有6,04613224954.123.79p＝1.000炭酸脱水酵素阻害点眼薬無有5,532646237174.282.63p＝0.058薬剤数無1剤2剤3剤4剤5剤1,9972,5111,24838536182118467014.114.703.691.820100p＜0.001検定手法：c2検定（不明・未記載を除く）．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009409（127）発現に及ぼす影響を検討したところ，併用の有無および併用薬剤数別で発現率に有意差は認められず，発現率を高めるような種類の併用薬もなかった．3.有効性a.眼圧の推移有効性解析対象症例5,451例における眼圧変化値は2.7±5.0mmHgで，投与開始時の19.2±5.8mmHgから最終観察時（平均観察期間76.5日）の16.5±5.0mmHgへ有意な下降を示した（p＜0.001）．また，投与開始時眼圧値と眼圧変化値には相関が認められ（r2＝0.340，p＜0.001，y＝0.494x＋6.802），投与開始時眼圧値が高いほど眼圧変化値は大きかった（図2）．b.要因別使用状況別の眼圧の推移（表4）性別，使用理由別，投与開始時眼圧値別，緑内障薬物治療歴有無別でそれぞれ眼圧の推移を検討した．眼圧変化値は，各要因とも投与開始時眼圧値に相応した差は認められるものの，いずれの層も有意な下降を示した．使用状況別として，他の緑内障治療薬から切り替えて本剤を使用した場合，すでに使用されている緑内障治療薬に本剤を追加投与した場合，および少なくとも最終観察時に他の緑内障治療薬を併用していた場合についてそれぞれ検討した．他剤から切り替えて本剤を使用した症例は14.0％（763/5,451）であり，前治療薬の種類は，PG関連点眼薬（切り替え症例の45.5％），b遮断点眼薬（38.8％）が多かった．眼圧変化値は，切り替え例全体で1.0±4.9mmHg，前治療薬の種類別で0.92.8mmHgで，いずれも有意な下降を示した．他剤への追加併用で本剤を使用した症例は44.1％（2,404/5,451）であり，被併用薬剤の種類は，PG関連点眼薬（追加併用症例の67.5％），b遮断点眼薬（53.2％）が多かった．眼圧変化値は，追加併用症例全体で2.7±4.0mmHg，被併用20－15－10－505100510152025303540投与開始時眼圧値（mmHg）眼圧変化値（mmHg）r＝－0.583y＝－0.494x＋6.802r2＝0.340p＜0.001図2投与開始時眼圧値と眼圧変化値の散布図表3角膜障害発現状況要因症例数角膜障害発現検定症例数症例率（％）安全性解析対象症例6,178440.71併用薬剤数無1剤2剤3剤4剤5剤1,9972,5111,2483853611316132000.650.641.040.5200p＝0.748併用薬剤種類プロスタグランジン関連点眼薬無有3,2992,87918260.550.90p＝0.130b遮断点眼薬無有4,0012,17731130.770.60p＝0.525ab遮断点眼薬無有5,7873914130.710.77p＝1.000交感神経作動点眼薬無有6,125534310.701.89p＝0.841副交感神経作動点眼薬無有6,0461324400.730p＝0.645炭酸脱水酵素阻害点眼薬無有5,5326464040.720.62p＝0.960検定手法：c2検定．———————————————————————-Page6410あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（128）薬剤の種類別で2.53.5mmHgと，いずれも有意な下降を示した．他の緑内障治療薬を最終観察時に併用していた症例は67.4％（3,675/5,451）であった．内訳は，1剤併用2,252例（併用症例の61.3％），2剤併用1,095例（29.8％），3剤併用299例（8.1％）で，4剤以上の併用も29例あった．投与開始時眼圧値は，併用症例が19.8±6.0mmHg，非併用症例（本剤単剤治療症例）が18.0±5.3mmHgと併用症例のほうが高く，また，併用薬剤数が多いほど高かった．投与開始時眼圧値に相応した眼圧変化値の差は認められたものの，併用薬の有無あるいは併用薬剤数にかかわらず眼圧は有意な下降を示した．III考按現在，臨床に供されているおもな緑内障治療薬の種類には，房水産生抑制作用を有するb遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI），房水流出促進作用を有するPG関連薬，房水産生抑制と房水流出促進作用を併せもつab遮断薬があり，a1遮断薬である本剤は房水流出促進系の薬剤に分類される．このうち，緑内障治療の第一選択薬はb遮断薬，PG関連薬およびab遮断薬であり，CAIおよびa1遮断薬は第二選択薬に位置付けられる．第二選択薬の多くは緑内障治療の2剤目，3剤目として使われるため，他剤併用時の安全性および有効性の検討が必要だが，表4要因別使用状況別の眼圧推移要因症例数眼圧値眼圧変化値（mmHg）検定投与開始時（mmHg）最終観察時（mmHg）有効性解析対象症例5,45119.2±5.816.5±5.02.7±5.0p＜0.001性男性女性2,3063,14520.0±6.418.7±5.417.0±5.316.2±4.82.9±5.52.5±4.5p＜0.001p＜0.001使用理由緑内障高眼圧症4,84660518.8±5.922.6±4.016.2±5.118.8±3.72.6±5.03.8±4.7p＜0.001p＜0.001投与開始時眼圧値15mmHg未満15mmHg以上20mmHg未満20mmHg以上25mmHg未満25mmHg以上1,1001,8861,73872712.3±1.717.0±1.421.7±1.429.4±6.212.0±2.715.4±3.018.6±3.821.1±7.20.3±2.41.6±2.93.1±3.78.2±8.8p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＜0.001緑内障薬物治療歴無有不明・未記載1,3904,0342720.0±7.018.9±5.319.2±9.115.8±4.516.8±5.115.0±4.34.2±6.02.2±4.44.2±7.3p＜0.001p＜0.001p＝0.006他剤からの切替無有4,68876319.5±5.917.5±5.316.5±4.916.4±5.53.0±4.91.0±4.9p＜0.001p＜0.001前治療薬種類（重複集計）プロスタグランジン関連点眼薬b遮断点眼薬ab遮断点眼薬炭酸脱水酵素阻害点眼薬3472961354517.2±5.417.7±5.117.5±5.419.6±6.316.3±4.916.4±5.716.1±4.916.8±6.40.9±4.91.3±5.11.4±4.22.8±8.1p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＝0.027他剤への追加併用無有3,0472,40419.1±6.319.3±5.216.4±5.116.6±4.92.7±5.62.7±4.0p＜0.001p＜0.001被併用薬剤種類（重複集計）プロスタグランジン関連点眼薬b遮断点眼薬ab遮断点眼薬炭酸脱水酵素阻害点眼薬1,6221,27823132219.3±5.119.8±5.219.0±4.821.8±6.816.6±4.817.1±5.116.5±4.618.3±6.22.7±4.12.7±4.22.5±3.53.5±5.2p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＜0.001緑内障治療併用点眼薬無有1,7763,67518.0±5.319.8±6.015.8±4.716.9±5.12.2±4.32.9±5.2p＜0.001p＜0.001薬剤数1剤2剤3剤4剤5剤2,2521,09529928119.0±5.320.6±6.622.4±7.024.5±5.147.016.2±4.517.8±5.718.3±5.919.4±7.120.02.8±4.62.9±5.94.1±6.25.1±8.727.0p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＝0.004平均±標準偏差．検定手法：対応のあるt検定（投与開始時との比較）．———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009411開発時に把握できる事項は限られる．したがって，市販後の使用実態下において，種々の使用状況における安全性および有効性を検討し，適正使用情報として提供することが重要と考える．本調査では，使用状況別に十分検討できるよう，目標症例数6,000例にて実施し，その結果，全国852施設より6,740例の調査票を収集した．安全性は6,178例において検討し，副作用は254例（4.11％）308件に認められた．1990年以降に上市された他の緑内障治療点眼薬，ベタキソロール塩酸塩，ニプラジロール，イソプロピルウノプロストンおよびラタノプロストの市販後の調査における副作用発現率はそれぞれ10.17％（ベトプティックR添付文書），8.07％（ハイパジールRコーワ添付文書），13.70％（レスキュラRインタビューフォーム），25.5％（キサラタンR添付文書）であり，調査時期や調査方法の違いを考慮する必要はあるものの，本剤の副作用発現率はこれらの薬剤と比べ高いものではなかった．おもな副作用の種類は眼障害で，233例（3.77％）に認められた．このうち，最も高頻度であったのは眼充血（結膜充血を含む）で，発現率は1.73％であったが，重篤なものはなかった．眼充血は，本剤のa1遮断作用により，眼局所の末梢血管が拡張して起こるものと考えられた．全身性の副作用に関しては，b遮断点眼薬で全身性の副作用が問題とされていること9），また，本剤の有効成分ブナゾシン塩酸塩の内服薬は高血圧治療薬として使用され，起立性低血圧，動悸などの副作用が知られていることから，循環器系副作用の発現状況を検討した．本調査における循環器系副作用は，動悸4件，高血圧，潮紅，血圧上昇および血圧低下が各1件であり，いずれも非重篤であった．安全性に影響を及ぼす要因の検討で，性別，年齢別，医薬品副作用歴有無別などで副作用発現率に有意差が認められたが，各層別の副作用の種類に差はなく，安全性に影響を与える患者集団は見当たらなかった．また，他の緑内障治療薬の併用についても，本剤の安全性に影響を及ぼすような薬剤はなく，併用薬剤数と副作用発現率との間にも一定の傾向は認められなかった．b遮断点眼薬やPG関連点眼薬では角膜障害の副作用が知られており68），これらの併用時には発現頻度が高まるとの報告もあることから6），角膜障害の発現状況を検討した．本調査において，角膜炎，角膜びらんなどの角膜障害の発現率は0.71％であった．前述の4種類の緑内障治療薬では，市販後の調査において，ベタキソロール塩酸塩で角膜びらん，角膜炎などの角膜障害が1.50％，ニプラジロールで表層角膜炎が1.17％，イソプロピルウノプロストンで角膜びらん，角膜炎などの角膜症状が5.49％，およびラタノプロストで点状表層角膜炎が4.8％，角膜びらんが2.5％認められている．副作用用語の集計方法，調査方法などに違いはあるものの，本剤の角膜障害発現率はこれらの薬剤と比べ高いものではなかった．また，緑内障治療薬の併用の有無，薬剤数および種類と角膜障害発現との関連を検討したが，併用による影響は認められなかった．有効性は5,451例において検討した．本剤投与後に眼圧は平均2.7mmHg下降し，投与開始時眼圧値が高いほど眼圧の下降は大きかった．有効性に影響を及ぼす要因として，性別，使用理由別などの要因別に眼圧の推移を検討したところ，いずれの層も有意な眼圧の下降を示した．各層別で眼圧下降度にやや差が認められたものの，いずれも投与開始時眼圧値に相応したものと推察された．使用状況別では，他の緑内障治療薬から切り替えて本剤を使用した症例は14.0％で，眼圧は切り替え後に平均1.0mmHg下降した．また，他の緑内障治療薬への追加併用で本剤を使用した症例は44.1％で，眼圧は本剤追加後に平均2.7mmHg下降した．なお，被併用薬剤の種類により眼圧の下降は2.53.5mmHgとやや差が認められた．併用効果が最も小さかったものはab遮断薬で，投与開始時眼圧値は19.0mmHgであった．一方，最も大きかったものはCAIで，投与開始時眼圧値は21.8mmHgであった．これより，眼圧変化値の差は投与開始時眼圧値に相応したもので，本剤の追加併用効果は被併用薬剤の種類には関連しないと考えられた．以上の調査結果より，デタントールR0.01％点眼液は，市販後の使用実態下においても安全性および有効性が確認され，他の緑内障治療薬と併用した場合にも，その種類にかかわらず安全性に問題点を認めず，明らかな眼圧下降を示したことから，緑内障・高眼圧症治療の第二選択薬として有用な薬剤であると考えられた．謝辞：稿を終えるにあたり，本調査にご協力賜り，貴重なデータをご提供いただきました多数の先生方に厚く御礼申し上げます．文献1）NishimuraK,KuwayamaY,MatsugiTetal：SelectivesuppressionbyBunazosinofalpha-adrenergicagonistevokedelevationofintraocularpressureinsympathecto-mizedrabbiteyes.InvestOphthalmolVisSci34：1761-1766,19932）景山正明，西村和夫，松木雄ほか：家兎における塩酸ブナゾシン点眼液の眼圧下降作用機序．眼紀46：1066-1070,19953）西村和夫，白沢栄一，木下満紀子ほか：a1遮断点眼剤Bunazosinのウサギおよびネコにおける眼圧下降作用．日眼会誌95：746-751,19914）土坂寿行，金恵媛，石綿丈嗣ほか：塩酸ブナゾシン（DE-（129）———————————————————————-Page8412あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009070）点眼液，b遮断剤からの切り替え試験．眼臨88：1562-1568,19945）東郁郎，北澤克明，塚原重雄ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対する塩酸ブナゾシン点眼液とマレイン酸チモロール点眼液の併用効果の検討─塩酸ジピベフリン点眼液との比較─．あたらしい眼科19：261-266,20026）高橋奈美子，籏福みどり，西村朋子ほか：抗緑内障点眼薬の単剤あるいは2剤併用の長期投与による角膜障害の出現頻度．臨眼53：1199-1203,19997）橘信彦，木村泰朗，石井るみ子ほか：イソプロピルウノプロストン（レスキュラ）点眼液によると思われる角膜上皮障害．あたらしい眼科13：1097-1101,19968）田聖花，中島正之，植木麻理ほか：ラタノプロストによると考えられる角膜上皮障害．臨眼55：1995-1999,20019）福地健郎：緑内障の治療─緑内障の薬物治療，緑内障治療薬・交感神経阻害剤b遮断薬．眼科44：1458-1463,2002（130）＊＊＊