医療用点眼剤の製剤情報と安全性

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《原著》あたらしい眼科38（6）：699.704，2021c医療用点眼剤の製剤情報と安全性中田雄一郎＊1向井健悟＊1曽根高沙紀＊1佐々勝彦＊1向井淳治＊2＊1大阪大谷大学薬学部医薬品開発学講座＊2大阪大谷大学薬学部臨床薬学教育センターCFormulationDataandSafetyofMedicalEyeDropsYuichiroNakada1）,KengoMukai1）,SakiSonetaka1）,KatsuhikoSasa1）andJunjiMukai2）1）LaboratoryofDrugDevelopment,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversity,2）EducationCenterforClinicalPharmacy,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversityC目的：医療用点眼剤の原薬・製剤特性を解析することで点眼剤の製剤開発の傾向を知り，合わせて角膜障害との関連性を調査した．対象および方法：添付文書，インタビューフォームならびに審査報告書を資料として各種データを収集し解析を行った．角膜障害の調査はCPMDAの有害事象自発報告データベースを使用し，シグナルの検出はCReport-ingCOddsRatioを用いた．結果：緑内障点眼剤，抗菌点眼剤，抗アレルギー点眼剤，抗炎症点眼剤の計C352品目の原薬・製剤特性の調査の結果，差し心地（使用感）に影響する浸透圧やCpHは一部例外を除き，浸透圧比は約1，pHはC3.5.8.6の範囲内であることがわかった．可溶化剤はCTween80の使用割合が高く，防腐剤もベンザルコニウムの使用割合が高いことがわかった．角膜障害の発生頻度は緑内障点眼剤，抗炎症点眼剤で高かった．結論：可溶化剤，防腐剤とも使用される種類は限定され，緑内障点眼剤，抗炎症点眼剤は角膜障害に注意が必要である．CPurpose：Tobetterunderstandthetrendsineye-dropformulationdevelopment,weinvestigatedthecharac-teristicsofactiveingredientsandproducts,theirformulation,andformulation-relatedcornealdisorders.Methods：CForformulationanalysis,packageinserts,interviewforms,andpublishedreviewsofglaucoma,antibacterial,anti-allergic,andanti-in.ammatoryeyedrops（352items）wereused.ThePharmaceuticalsandMedicalDevicesAgen-cyCspontaneous-event-reportCdatabaseCwasCusedCtoCinvestigateCcornealCdisorders,CandCtheCReportingCOddsCRatioCwasCusedCtoCdetectCsignals.CResults：TheCpHCwasCwellCcontrolledCwithinCaC.xedrange（3.5-8.6CpH）C.CTheCosmoticCpressurewasgenerallyaround1.0,butsomeproductswereoutsidethenormalrange.Our.ndingsalsocon.rmedthatTween80andbenzalkoniumweremainlyusedasasolubilizerandapreservative,respectively.TheprimaryeyeCdropsCthatCmayCcauseCcornealCdisordersCwereCglaucomaCandCanti-in.ammatoryCeyeCdrops.CConclusion：ThetypesCofCsolubilizersCandCpreservativesCwasClimited,CsoCwarningCpatientsCaboutCpossibleCcornealCdisordersCmayCbeCrequiredwhenadministeringglaucomaandanti-in.ammatoryeyedrops.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（6）：699.704,C2021〕Keywords：医療用点眼剤，先発品，後発品，防腐剤，角膜障害，安全性．medicaleyedrop,originalmedicine,genericmedicine,preservative,cornealdisorder,safety.Cはじめに点眼剤は結膜.などの眼組織に適用する無菌製剤であり1），ユニットドーズ製剤を除き，開封後も数週間にわたり使用を繰り返す製剤であることから，防腐剤の添加や処方の組み合わせも重要となる2）．筆者らは点眼剤開発に役立つ情報を提示することを目的に緑内障点眼剤，抗アレルギー点眼剤の処方解析結果を報告している3,4）．今回，新たに抗炎症点眼剤と抗菌点眼剤について同様の調査を行い，また緑内障点眼剤と抗アレルギー点眼剤についても情報を更新し，医療用点眼剤全般の処方データを解析した．加えて独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）の有害事象自発報告データベースを用いて医療用点眼剤の角膜障害についても調査を行い，処方成分との関連性について検討を行った．CI対象および方法PMDAのホームページ上5）で公開されている添付文書，〔別刷請求先〕中田雄一郎：〒584-8540大阪府富田林市錦織北C3-11-1大阪大谷大学薬学部医薬品開発学講座Reprintrequests：YuichiroNakada,Ph.D.,LaboratoryofDrugDevelopment,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversity,3-11-1Nishikiori-kita,Tondabayashi,Osaka584-8540,JAPANCインタビューフォーム，審査報告書などから主薬や製剤の特性，処方データなどの各種情報を入手し，データベース化したのち，種々の解析を行った．調査対象はC2019年C4月までに上市され，現在日本国内で販売されている製品で，緑内障点眼剤C129製品，抗菌点眼剤C87製品，抗アレルギー点眼剤60製品，抗炎症点眼剤C76製品の計C352製品である．各薬効群の情報を調べる際，PMDAの添付文書の検索機能を用いてキーワード検索を行った．角膜障害の調査はCPMDAの有害事象自発報告データベース（JapaneseCAdverseCDrugCEventCReportdatabase：JADER）を使用した．調査対象の角膜障害の抽出には，医薬品規制用語集（MedicalDictionaryforRegulatoryActivi-ties：MedDRA）22.1の基本語（preferredterm：PT）について，特定の医学的状態に関連付けグループ化したMedDRA標準検索式（StandarizedCMedDRAQueries：SMQ）を使用した．角膜障害のCSMQはびまん性層状角膜炎，アトピー性角結膜炎，アレルギー性角膜炎などC97種類のPT（狭域）で構成されている．これらのCPT（有害事象）の発現について，JADERの報告で被疑薬とされ，投与経路が“眼”である医薬品について，関連する症例（識別番号）を抽出した．同一症例に対し複数の報告（同じCPT，医薬品）が登録されている重複報告に対しては，症例情報をもとに取り除き解析を行った6）．シグナルの検出は，医薬品安全性評価において汎用されるCReportingCOddsRation（ROR）を用いた．シグナルの検出基準はC95％信頼区間（CI）の下限がC1を超えた場合，シグナルありと判断した7）．CII結果と考察1.製品数と上市時期現在も使用されている各薬効群別の医療用点眼剤の上市時期の年代別推移を表1に示す．先発品でみると一番多く上市されたものはC1960年代では抗炎症点眼剤，1970年代以降は緑内障点眼剤であった．一方，後発品ではC1970年，1980年代は抗炎症点眼剤，1990年代以降は緑内障点眼剤の上市が多かった．なかでもC2000年代は抗菌点眼剤のオフロキサシン，2010年代は緑内障点眼剤のラタノプロストと抗菌点眼剤のレボフロキサシンの後発品が数多く上市されていた．C2.主薬濃度・pH・浸透圧・処方成分各薬効群の先発品・後発品別，製剤特性と調査対象製品数を表2に示す．多くの薬物濃度はC0.1.5％のレンジのなかに入るが，一部，低濃度の製品もあった．緑内障点眼剤の2008年販売のタプロス点眼液のタプルプロスト濃度が0.0015％と今回の調査対象の製品のなかでもっとも低く，抗アレルギー点眼剤ではC2000年に販売されているケタス点眼液のイブジラスト濃度C0.01％が最低濃度であった．抗炎症点眼剤ではC1982年販売のリンデロン点眼液が，0.01％で最低濃度であった．pHは薬効群に関係なくC3.5.8.6のレンジ内であった．涙液には緩衝能があり8），しかも涙液による希釈が急速に行われるため，点眼剤のCpH，浸透圧を必ずしも涙液のCpH，浸透圧に調整する必要はないと考えられる．各製品の浸透圧（生理食塩水に対する比）はほぼC1であったが，抗アレルギー製剤のクロモグリク酸CNaを配合する低浸透圧（約C0.15）のものや，レボカバスチン塩酸塩を配合する高浸透圧（2.3.3.8）のものがある．これらの製品は刺激により，眼の痒みを一時的に和らげている可能性も否定できない．先発品と後発品を比較してもCpH，浸透圧に大きな差はなく，たとえば，緑内障治療薬のキサラタン点眼液C0.005％の場合，pHはC6.5.6.9，浸透圧は約C1に対して，ベンザルコニウム塩化物（BAK）フリー点眼液を除く後発品C22品目のpHはC6.4.7.1，浸透圧はC0.9.1.1であった．これは先発品の規格に後発品メーカーが規格を合わせるためである．また，添加剤についても特許上問題がなければ，後発品メーカーは生物学的同等性や差し心地を考慮し，先発品と同種の添加剤を使用することが多い．しかし異なる場合もあり，前述のキサラタン点眼液の後発品は先発品の添加剤がCBAK，無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一水和物，等張化剤であるのに対して，可溶化剤のポリソルベート80（Tween80）やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO）を使用している．これは先発品のキサラタン点眼液のCBAK濃度が防腐効力にプラスして可溶化能ももたせるために200Cppmと高く設定されているため9），可溶化能を別の添加剤に担わせ，BAK自身の濃度を低減させるのが目的であると考える．また，キサラタン点眼液C0.005％の後発品には差し心地の改善を狙い，等張化剤としてトロメタモール，濃グリセリンなどが添加されている製品もあった．C3.薬の溶解度と製品に使用されている可溶化剤先発品の原薬C59品目中，原薬の水に対する溶解度は「溶けにくい」8品目，「ほとんど溶けない」14品目，「きわめて溶けにくい」3品目の計C25品目で，全体の半分弱を占めていた（表3）．点眼剤の添加剤として緩衝剤，等張化剤，pH調節剤，安定化剤，防腐剤がおもに含まれるが，そのうち，角膜に影響を及ぼす可能性の高い可溶化剤にはCTween80とCHCOが使用されており，調査対象の点眼剤ではおもにTween80が使用されていた（表4）．緑内障点眼剤でCTween80が使用されていた製品は，「ほとんど溶けない」に分類されるラタノプロストを用いた後発医薬品が半数以上を占めていた．後発品でCHCOが使用されていた製品はチモロールマレイン酸塩製剤のリズモン点眼液0.25％，同C0.5％とラタノプロスト点眼液C0.005％「NP」，トラボプロスト点眼液C0.004％「ニットー」であった．抗菌点眼剤でCTween80が使用されていた製品は，「溶けにくい」表1製品の上市時期の年代別推移1959年以前C1960.C1969年C1970.C1979年C1980.C1989年C1990.C1999年C2000.C2009年C2010.C2019年緑内障点眼剤先発品C0C2C4C6C9C9C10後発品C0C0C0C2C23C21C43抗菌点眼剤先発品C0C0C0C3C1C6C1後発品C0C0C1C8C6C16C45抗アレルギー点眼剤先発品C0C0C0C1C2C5C1後発品C0C1C3C2C19C18C8抗炎症点眼剤先発品C1C9C2C4C0C3C1後発品C0C1C7C19C17C7C5表2製剤特性と調査対象製品数pH浸透圧（生理食塩液に対する比）濃度製品数（内懸濁剤製品数）緑内障点眼剤先発品4.4.C7.80.4.C1.50.0015.C4C40（2）後発品3.5.C8.50.6.C1.60.004.C2C89（2）抗菌点眼剤先発品4.5.C7.50.9.C1.150.3.C1.5C11（0）後発品4.5.C8.0約C0.8.C1.750.1.5C76（1）抗アレルギー点眼剤先発品4.0.C8.50.7.C1.10.01.C2C9（2）後発品4.0.C8.50.15.C3.80.025.C2C51（11）抗炎症点眼剤先発品4.0.C8.6約C0.8.C1.40.02.C1C20（5）後発品3.7.C8.6約C0.8.C1.150.01.C1C56（11）表3原薬の溶解度きわめて溶けやすい溶けやすいやや溶けやすいやや溶けにくい溶けにくいほとんど溶けないきわめて溶けにくい合計緑内障先発品C2C3C5C1C2C4C2C19点眼剤後発品C2C3C5C1C2C4C0C17抗菌先発品C1C5C0C2C3C2C0C13点眼剤後発品C2C5C0C1C2C3C1C14抗アレルギー先発品C0C3C0C1C1C3C1C14点眼剤後発品C0C4C0C1C2C3C1C11抗炎症先発品C0C4C0C2C2C5C0C13点眼剤後発品C1C6C0C2C1C2C0C12C表4製品中に使用されている可溶化剤の種類100Tween80CHCO製品数緑内障点眼剤先発品C6C0C40後発品C22C4C89抗菌点眼剤先発品C0C0C11後発品C8C1C76抗アレルギー先発品C1C0C9点眼剤後発品C21C0C51抗炎症点眼剤先発品C8C0C20後発品C21C4C56908070605040302010使用割合（％）に分類されるクロラムフェニコールの製剤や「やや溶けにくい」に分類されるレボフロキサシン水和物の製剤，抗アレルギー点眼剤では「ほとんど溶けない」に分類されるレボカバスチン塩酸塩の製剤である．抗炎症点眼剤では「ほとんど溶けない」に分類されるフルオロメトロンの製剤や，「溶けやすい」に分類されるブロムフェナクナトリウム水和物にもCTween80が使用されていた．これらの結果からCTween80やCHCOは可溶化剤だけでなく，安定化剤などの他の用途で使用された可能性もある．図1にCTween80の年代ごとの使用割合を示した．1980年代から抗菌点眼剤以外でCTween80の使用割合が増加傾向にあり，「溶けにくい」原薬の使用頻度が増加していると考えられた．C4.防腐剤薬効群と先発品・後発品に分けた医療用点眼剤の使用頻度の高い代表的な防腐剤〔BAK，クロロブタノール（CB），パラオキシ安息香酸エステル（PB），グルクロン酸クロルヘキシジン〕と防腐剤フリー容器（PFミニ点眼容器，PFデラミ容器）別の年代別製品数を表5に示す．緑内障点眼剤（先発品）40製品中，BAK含有製剤は計C27品目，CB含有製剤は7品目，PB含有製剤はC7品目，1回使い切りの防腐剤フリー点眼剤（ミニ点）はC3品目であった．後発品も先発品と同様にほとんどがCBAK含有製剤であった．ただし，防腐剤フリー容器に関しては，先発品がミニ点であるのに対して後発品は複数回投与が可能なCPFデラミ容器を用いた製品がC6品目上市されていた．先発品と後発品を合わせた抗菌点眼剤87製品中では，BAK含有製剤は計C6品目，CB含有製剤は1品目，PB含有製剤はC5品目，グルコン酸クロルヘキシジン含有製剤はC1品目であった．抗アレルギー点眼剤（先発品）9製品中では，BAK含有製剤はC7品目，PFミニ点はC1品目，抗アレルギー点眼剤（後発品）51製品中では，BAK含有製剤はC45品目，CB含有製剤はC1品目，PBはC8品目であった．抗炎症点眼剤（先発品）20製品中では，BAK含有製剤はC9品目，CB含有製剤はC7品目，PB含有製剤はC9品目であっ図1Tween80の使用割合た．一方，後発品C56製品中では，BAK含有製剤はC28品目，CB含有製剤はC10品目，PB含有製剤はC19品目でCPFデラミ容器はC2品目であった．現在でも先発品，後発品にかかわらずCBAKを防腐剤に用いる点眼剤が多く，BAK使用割合（表5）も経年的に増加傾向にあった．そのなかでC2000年代に緑内障点眼剤でCBAKの使用割合が一時的に低下しているのは，1990年代にすでにCBAK起因の角膜上皮障害，あるいは薬剤アレルギーが数多く報告され10,11），長期投与の多い緑内障点眼剤でCBAKの使用が控えられたためではないかと考える．その後も防腐剤による角膜障害・角膜神経障害が数多く報告されているが12,13），2010年代に逆にCBAKの使用割合が増加している．また，薬効群でCBAKの使用傾向は異なり，抗菌点眼剤では防腐剤がほとんど使用されておらず，抗炎症点眼剤もC1990年まではCCBやCPBも使用されていた．しかし，近年は短期投与の可能性もある抗アレルギー点眼剤，抗炎症点眼剤もBAKの使用割合は高止まり傾向にある．これら緑内障点眼剤，抗アレルギー点眼剤，抗炎症点眼剤でCBAKの使用頻度が高い原因として，複数回使用される無菌製剤である点眼剤の品質を担保するうえでCBAKに代わる防腐剤がないことがあげられる．とくに海外展開を考える場合，EuropeanMed-icineAgency（EMA）の厳しい防腐効力基準に合格するためにはCBAK以外の防腐剤を選択することはむずかしい．さらにCBAKの可溶化能が難溶性の薬物の可溶化に寄与している可能性（製剤の安定化），また高コストのCPFミニ点容器やPFデラミ容器などの機能性容器を用いても薬価に反映されないなどの課題がある．今後，品質を担保でき，安価でより安全な防腐剤やCPF容器の開発が望まれる．C5.角.膜.障.害PMDAの公開副作用データベースCJADERのC2004年C4月.2019年C4月の総報告件数はC586,504件であった．このう表5各種点眼剤の代表的な年代別防腐剤・防腐剤フリー容器使用実績1959年以前C1960.C1969年C1970.C1979年C1980.C1989年C1990.C1999年C2000.C2009年C2010.C2019年計緑内障先発品CBAKC0C0C2C6C6C8C5C27クロロブタノールC0C2C3C2C0C0C0C7パラオキシ安息香酸エステルC0C2C5C0C0C0C0C7PFミニ点眼容器C0C0C0C0C1C2C0C3点眼剤BAKC0C0C0C2C23C10C38C73後発品CクロロブタノールC0C0C0C0C1C0C0C1グルクロン酸クロルヘキシジンC0C0C0C0C0C2C0C2PFデラミ容器C0C0C0C0C0C5C1C6先発品CBAKC0C0C0C1C0C1C0C2抗菌点眼剤BAKC0C0C0C4C0C0C0C4クロロブタノールC0C0C0C1C0C0C0C1後発品Cパラオキシ安息香酸エステルC0C0C0C2C2C1C0C5グルクロン酸クロルヘキシジンC0C0C1C0C0C0C0C1先発品CBAKC0C0C0C1C2C4C0C7抗アレルギー点眼剤PFミニ点眼容器C0C0C0C0C0C1C0C1後発品CBAKC0C1C0C0C19C17C8C45クロロブタノールC0C0C0C0C0C1C0C1パラオキシ安息香酸エステルC0C0C3C2C1C2C0C8BAKC0C4C2C1C0C1C1C9先発品CクロロブタノールC1C2C0C3C0C1C0C7抗炎症点眼剤パラオキシ安息香酸エステルC1C5C0C1C0C2C0C9後発品CBAKC0C1C2C10C8C4C3C28クロロブタノールC0C0C2C3C4C0C1C10パラオキシ安息香酸エステルC0C0C5C8C5C0C1C19PFデラミ容器C0C0C0C0C0C2C0C2表6角膜障害（SMQ）のシグナルが検出された点眼剤のROR（95％CI）医薬品（一般名）薬効名報告数全報告数報告割合（％）ROR（95％CI）ジクロフェナクナトリウム抗炎症薬（非ステロイド）C16C20C80.021.38（7.08.64.58）ネパフェナク抗炎症薬（非ステロイド）C13C25C52.05.67（2.55.12.59）プロムフェナクナトリウム水和物抗炎症薬（非ステロイド）C5C13C38.53.16（1.02.9.76）トスフロキサシントシル酸塩水和物抗菌薬（ニューキノロン系）C6C9C66.710.21（2.53.41.13）ポリビニルアルコールヨウ素殺菌消毒薬（ヨウ素系）C3C6C50.05.04（1.01.25.11）ラタノプロスト緑内障治療薬（PG関連薬）C57C228C25.01.88（1.34.2.65）ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩緑内障治療薬（Cb遮断薬＋CAI）C9C29C31.02.29（1.03.5.11）ち，投与経路が眼の報告はC1,248件，角膜障害（SMQ）の報告はC822件，両者に共通する報告はC202件であった．これら投与経路が眼で角膜障害（SMQ）の症例について医薬品（一般名）別に集計するとC48製剤（276件）が抽出された．報告件数の多かった薬効群は，緑内障治療薬〔prostaglan-din（PG）関連薬〕，緑内障治療薬（Ca2遮断薬），緑内障治療薬〔炭酸脱水酵素阻害薬：carbonicanhydraseinhibitor（CAI）〕，抗炎症薬（非ステロイド系），抗菌薬（ニューキノロン系）などであった．このうち，角膜障害のシグナルの検出された点眼剤のCROR（95％CI）を表6に示す．緑内障治療薬で角膜障害のシグナル検出や報告件数が多かったのは，これらの薬剤が長期に使用され，また併用されることも多く，さらにCPG関連薬は難溶性の薬物で可溶化能を有するCBAKが比較的高濃度配合されている製品14）も一部あり，結果としてCBAKの曝露量が多くなった可能性も否定できない．福田らは培養家兎由来角膜細胞を用いた試験でBAKのC50Cppm溶液には細胞障害が少なったがC100Cppm溶液に中程度の障害があると述べ，ジクロフェナクナトリウム，ブロムフェナクナトリウム水和物の各点眼液には高度の細胞障害が認められたと報告している15）．さらにジクロフェナクナトリウム点眼剤の細胞障害の度合いは，一部の製品に含まれる添加剤のクロロブタノールの濃度に比例するとことも報告されている16）．臨床試験での角膜の障害については，ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸，ジクロフェナクナトリウム，ネバフェナク，ブロムフェナクナトリウム水和物，トスフロキサシントシル酸塩水和物の各点眼剤とも添付文章にその記載がある．一方，ジクロフェナクナトリウムなどの抗炎症点眼剤やトスフロキサシントシル酸塩水和物の抗菌点眼剤は眼科の術後に用いられたり，何らかの角膜異常や創傷治癒に問題のある患者に用いられたりするため，原疾患の炎症の悪化に伴う角膜病変として報告された可能性も否定できない．JADERのデータベースは製品名ではなく主薬の一般名で登録されているため，製品の処方成分と角膜障害を直接結び付けて解析することができないが，主薬の特性や処方成分の使用傾向から角膜障害の原因を考察できる可能性があり，これらの結果が今後の点眼剤開発の一助になればと考える．CIII結論緑内障点眼剤，抗菌点眼剤，抗アレルギー点眼剤，抗抗炎症点眼剤の計C352製品の製剤特性を調査し，点眼剤にとって重要な差し心地（使用感）に影響する浸透圧やCpHは一部例外を除き，薬効群によらず浸透圧比は約1，pHはC3.7.8.6の範囲内であることがわかった．先発品，後発品によらず可溶化剤ではCTween80，防腐剤ではCBAKの使用割合が高く，さらにCJADERのデータベースを用いたシグナル検出法で，角膜障害を引き起こす可能性のある点眼剤を抽出し，その製品の成分との関連を一部考察することができた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）第十六改正日本薬局方：製剤総則6.目に投与する製剤6.1点眼剤．2）本瀬賢治：点眼剤．p76，南山堂，19843）中田雄一郎：医療用緑内障点眼剤の開発変遷の分析．薬剤学75：65-71,C20154）中田雄一郎，葛城秀：医療用抗アレルギー点眼薬の処方解析．あたらしい眼科35：1683-1687,C20185）https://www.pmda.go.jp/index.html6）独立行政法人医薬品医療機器総合機構：データマイニング手法の導入に関する検討結果報告書．2007年C3月．https://Cwww.pmda.go.jp/.les/000147997.pdf7）藤田利治：副作用評価におけるシグナル検出．薬剤疫学C14：27-36,C20098）本瀬賢治：点眼剤．p64，南山堂，19849）生杉謙吾：キサラタンとラタノプロストCPF．あたらしい眼科31：377-378,C201410）BaudouinC,deLunardoC：Short-termcomparativestudyofCtopical2％CcarteololCwithCandCwithoutCbenzalkoniumCchlorideCinChealthyCvolunteers.CBrCJCOphthalmolC82：39-42,C199811）葛西浩：点眼薬の副作用．臨眼53：217-221,C199912）BaudouinCC,CLabbeCA,CLiangCHCetal：PreservativesCineyedrops：thegood,thebadandtheugly.ProgRetinEyeResC29：312-334,C201013）VitouxM,KessalK,ParsadaniantzSetal：Benzalkoniumchloride-inducedCdirectCandCindirectCtoxicityConCcornealCepithelialCandCtrigeminalCneuronalcells：proin.ammatoryCandapoptoticresponsesinvitro.ToxicolLettC319：74-84,C202014）橋本友美，臼井智彦：緑内障点眼薬の防腐剤の影響．眼科グラフィック6：321-325,C201715）福田正道，佐々木洋：ニューキノロン系抗菌点眼薬と非ステロイド抗炎症点眼薬の培養家兎由来角膜細胞に対する影響．あたらしい眼科26：399-403,C200916）福田正道，山代陽子，荻原健太ほか：ジクロフェナクナトリウム点眼薬の培養家兎由来角膜細胞に対する障害性．あたらしい眼科22：371-374,C2005＊＊＊

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