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糖尿病黄斑浮腫に対するアフリベルセプト硝子体注射の長期成績

admin — Wed, 30 Jan 2019 15:20:01 +0000

《第23回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科36（1）：92.96，2019c糖尿病黄斑浮腫に対するアフリベルセプト硝子体注射の長期成績三原理恵子＊1村松大弐＊2若林美宏＊2三浦雅博＊1塚原林太郎＊1馬詰和比古＊2八木浩倫＊2阿川毅＊1真島麻子＊2志村雅彦＊3後藤浩＊2＊1東京医科大学茨城医療センター眼科＊2東京医科大学病院臨床医学系眼科学分野＊3東京医科大学八王子医療センター眼科IntravitrealInjectionofA.iberceptforDiabeticMacularEdema：Long-termE.ectinJapanesePatientsRiekoMihara1）,DaisukeMuramatsu2）,YoshihiroWakabayashi2）,MasahiroMiura1）,RintaroTsukahara1）,KazuhikoUmazume2）,HiromichiYagi2）,TsuyoshiAgawa1）,AsakoMashima2）,MasahikoShimura3）andHiroshiGoto2）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityIbarakiMedicalCenter,2）DepartmentofOpthalmology,TokyoMedicalUniversityHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityHachiojiMedicalCenterC目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するアフリベルセプト硝子体注射（IVA）の効果を検討する．対象および方法：DMEにCIVAを施行し，18カ月以上観察が可能であったC14眼を対象に，後ろ向きに調査した．初回CIVA後C6，12，18カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚，追加治療の有無と種類について検討した．結果：平均観察期間はC24.8カ月であった．治療前視力の平均ClogMAR値はC0.51で，治療C6カ月でC0.26，12，18カ月後には，それぞれC0.27，0.25で全期間で有意な改善を示した（p＜0.05）．治療前の網膜厚はC526Cμmで，治療C6，12，18カ月後にはC367，336，363μmと全期間で有意な改善を示した（p＜0.05）．6カ月までのCIVA回数は，平均C2.9回であり，12，18カ月後には，3.5回，4.1回であった．経過中に光凝固をC5眼に，ステロイド局所投与をC8眼に併用した．また，ラニビズマブ硝子体注射へ切り替えた症例がC2眼あった．結論：DMEに対してCIVAを第一選択として治療を行った場合，適切な追加治療を施行することで，IVAの注射回数を少なくしながら，大規模研究と遜色ない長期の視機能予後を得られる可能性がある．CPurpose：Toanalyzethelong-terme.cacyofintravitrealinjectionofa.ibercept（IVA）inJapanesepatientswithdiabeticmacularedema（DME）C.Casesandmethods：Thiswasaretrospectivecaseseriesstudyinvolving14eyesof12patientswithDMEwhoreceivedIVA（0.5mg）C.Caseswerefollowedfor18monthsorlonger.BestC-cor-rectedCvisualacuity（BCVA；logMAR）andCcentralCretinalthickness（CRT）wereCtheCmainCoutcomes.CResults：CThemeanfollow-upperiodwas24.8months.BaselineBCVAandCRTwere0.51and526Cμm,respectively.At6months,CtheCmeanCBCVAChadCsigni.cantlyCimprovedCtoC0.26,CandCtheCmeanCCRTChadCsigni.cantlyCdecreasedCtoC367Cμm,CcomparedCwithCtheCbaselinevalues（p＜0.05）C.At12monthsCandC18months,CBCVAChadCsigni.cantlyCimprovedto0.27（p＜0.05）and0.25（p＜0.05）C,respectively；CRThaddecreasedto336Cμm（p＜0.05）and363Cμm（p＜0.05）C,respectively.TheaveragenumberofIVAwas4.1times.Amongallcases,5eyeswerealsotreatedwithphotocoagulation；8eyeswerealsotreatedwithlocalsteroids.Twoeyeswereswitchedtoranibizumabtreatment.Conclusion：IVACcombinedCwithCappropriateCadditionalCtreatmentsCareCexpectedCtoCbeCe.ectiveCasCaC.rst-choiceCtreatmentforDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（1）：92.96,2019〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，アフリベルセプト，抗CVEGF，光凝固，トリアムシノロンアセニド．diabeticmacu-laredema,a.ibercept,anti-VEGF,photocoagulation,triamcinoloneacetonide.C〔別刷請求先〕三原理恵子：〒300-0395茨城県稲敷郡阿見町中央C3-20-1東京医科大学茨城医療センター眼科Reprintrequests：RiekoMihara,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityIbarakiMedicalCenter,3-20-1AmimachichuouInashikigunIbaraki300-0395,JAPANC92（92）はじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticCmacularedema：DME）に対する治療は，過去に格子状光凝固，ステロイド局所投与，硝子体手術などが施行されてきたものの，満足できる成績は得られなかった．近年CDMEの病態に血管内皮増殖因子（vascu-larCendothelialCgrowthfactor：VEGF）が関与していることが判明し，またCVEGF阻害薬が保険適用を受けて以来，抗VEGF療法がCDME治療の主体となりつつある1.7）．VEGF阻害薬の一つであり，膜融合蛋白であるアフリベルセプトのCDMEに対する治療効果は，大規模研究であるDaVincistudyやCVIVID/VISTAstudyにより格子状光凝固に対する視機能予後の優位性が証明されている4.7）．しかし，これらの大規模研究では，視力や浮腫に厳格な組み入れ基準があり，また，ほぼ毎月アフリベルセプトのみが投与されるなど，実臨床とはかけ離れた診療結果であるため，臨床にそのまま適用されることは少ない．わが国ではC2014年C11月よりアフリベルセプトがCDME治療に保険適用を受け，広く使用されるようになってきた．本研究は抗CVEGF療法をアフリベルセプトの硝子体注射で開始したCDME症例のうち，18カ月以上の観察が可能であった症例の治療成績を検討したので報告する．CI対象および方法対象はC2014年C12月.2015年C11月に，東京医科大学病た，蛍光眼底造影で無灌流域や毛細血管瘤を認めた症例には光凝固（汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固）を併用した．全C14眼のうちC7眼については治療開始からC1カ月ごとにC2.3回の注射を行うCIVA導入療法を施行し，その後はCPRN投与を行った．残りのC7眼はC1回注射の後にCPRN投与を行った．検討項目は，IVA前，およびCIVA後C6，12，18カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力と光干渉断層計C3D-OCT2000（トプコン）もしくはCCirrusHD-OCT（CarlCZeissMeditech）を用いて計測したCCRTとし，さらに再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期について診療録をもとに後ろ向きに調査した．CII結果全C14眼の平均観察期間はC24.8C±2.7カ月（20.29カ月）であった．全症例における治療前の平均CCRTはC526.6C±143.7μmであったのに対し，IVA後C6カ月の時点ではC367.7C±105.1Cμmと有意に減少していた．さらにC12カ月の時点でC336.8±147.9Cμm，18カ月ではC363.9C±133.3Cμm，最終来院時ではC372.5C±142.1Cμmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.05,pairedt-検定）（図1）．全症例における治療前の視力のClogMAR値の平均はC0.51C±0.32であった．視力はCIVA後C6カ月でC0.26C±0.25と有意に改善した．その後C12，18カ月ではC0.27C±0.21，0.25C±0.25，最終来院の時点でもC0.26C±0.25と，それぞれ治療前と比較院ならびに東京医科大学茨城医療センター眼科において，抗VEGF療法を行ったことのないCDMEに対し，アフリベルセプトC2Cmg/0.05Cmlの硝子体注射（intravitrealCinjectionCofa.ibercept：IVA）で治療を開始し，18カ月以上の観察が可能であったC12例C14眼（男性C7例，女性C5例）である．治療時の年齢分布はC34.78歳，平均（C±標準偏差）はC57.3C±10.8歳である．治療前の光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による浮腫のタイプは網膜膨化型がC12眼（86％），.胞様浮腫がC6眼（43％），漿液性網膜.離がC5眼（36％）であり，これらの所見は同一症例で混合している場合もあった．症例の内訳は，まったくの無治療がC8眼，抗VEGF療法以外の治療がすでに行われていたのは6眼であり，網膜光凝固がC6眼，トリアムシノロンアセトニドCTenon.下注射（sub-TenonCinjectionCofCtriamcinoronacetonide：STTA）がC1眼であった（同一症例の重複治療例あり）．抗VEGF療法開始後は毎月視力測定，OCT検査を行い，必要に応じた治療（prorenata：PRN）を行った．再投与基準は，浮腫残存，2段階以上の視力低下，もしくはC20％以上の中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合とし，原則としてCIVAを行った．浮腫の悪化があってもCIVAに同意されなかった場合や，IVA後の浮腫改善が不十分な場合はCSTTAを施行した．ま-して有意な改善を示していた（p＜0.05,CpairedCt検定）（図2）．大規模研究の解析方法に合わせ，治療前後でClogMAR（0.2）以上視力が変化した場合を改善あるいは悪化と定義すると，治療前と比較してCIVA後C6カ月の時点で改善例はC7眼（50％），不変例はC7眼（50％），悪化例はC0眼（0％），12カ月の時点で改善例はC8眼（57％），不変例はC6眼（43％），悪化例はC0眼（0％），18カ月の時点で改善例はC7眼（50％），不変例はC7眼（50％），悪化例はC0眼（0％）であり，経時的に視力改善例が増加していた（図3）．治療前の小数視力がC0.5以上を示した症例はC3眼（21％）存在したが，IVA後C6カ月では10眼（71％），12カ月で10眼（71％），18カ月後で11眼（78％）と，視力良好例の占める割合も増加していた（各々Cp＜0.05，Cc2検定）（表1）．経過観察期間中にC13眼は追加治療を要した．初回の注射施行後，最初に黄斑浮腫が再発するまでの期間は平均C4.4C±2.9カ月で，中央値はC4カ月であった．また，再注射後もC12眼（86％）がC2回目の再発をきたした．2回目の再発までの期間は平均C4.5C±2.8カ月で，中央値はC3カ月であった．1眼のみ，IVA注射後に軽度の浮腫がいったん再発するも自然軽快し，視力も安定していたため再治療を要さなかった．初回治療後C6カ月までの平均CIVA投与回数はC2.9C±1.3回，6000.25505000.3CRT（μm）logMAR4500.44000.53503000.6250治療前6カ月12カ月18カ月最終時図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚（CRT）を示す．注射C6カ月で網膜厚は大きく減少し，その後も全期間で治療前と比較して減少している．＊p＜0.05．％60504030201006カ月後12カ月後18カ月後■改善■不変■悪化図32段階以上の視力変化12カ月までではC3.5C±1.8回，18カ月までではC4.1C±2.3回であった．また，全経過観察期間中に，黄斑浮腫の改善目的や網膜無灌流領域に対し光凝固を併用した症例はC5眼（35％）で，局所光凝固C2眼，毛細血管瘤の直接光凝固C4眼，格子状光凝固C2眼となっている．黄斑浮腫の改善目的にCSTTAを併用した症例はC7眼（20％），トリアムシノロン硝子体注射（intravitrealCinjectionCofCtriamcinoloneacetonide：IVTA）をC1眼（7％）に併用，ラニビズマブC0.5Cmg/0.05Cml硝子体注射（intravitrealCinjectionCofranibizumab：IVR）に切り替えた症例がC2眼（14％）存在し，IVA単独のみで治療を続けた例はC5眼（35％）であった．追加治療を行ったC13眼を，光凝固やCSTTAを併用した群（併用療法群：n＝9）と，IVA単独で治療した群（単独群：n＝4）に分類し，IVAの回数や視力改善度についてサブグループ解析を行った．併用療法群では追加治療として，当初の6カ月目まではCSTTAあるいはCIVTAを使用していなかっ6カ月12カ月18カ月図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のClogMAR値を示す．注射C6カ月で視力は上昇し，その後も全期間で治療前と比較して有意に改善した．＊p＜0.05表1治療前後の各時点における小数視力0.5以上が占める割合治療前21％6カ月後71％＊12カ月後71％＊18カ月後78％＊＊p＜0.05たが，7.12カ月ではC50％の症例で，さらにはC13.18カ月ではC36％での症例で併用療法が行われていた．初回治療後6カ月での平均CIVA回数は併用療法群ではC3.2C±1.0回であった．12カ月まででC3.7C±1.5回，18カ月までではC3.7C±1.9回であった．一方，単独群では初回治療後C6カ月での平均IVA回数はC2.2C±1.9回，12カ月においてはC3.3C±2.6回，18カ月ではC6.0回C±2.5回（p＝0.08）と経時的に投与回数が増加し，最終観察時までのCIVA回数は単独群ではC7.0回C±2.3回であり，併用療法群のC3.9C±2.1回と比較して有意な差を認めた（p＜0.05,Cunpairedt-検定）．なお，視力の改善度に関しては，18カ月，最終観察時において両群間に差は認めなかった．CIII考按DMEに対するアフリベルセプト療法の第CIII相無作為試験は，日本，欧州，オーストラリアで行われたCVIVID試験と，米国で行われたCVISTA試験のC2年間の経過が報告されている6）．VIVID/VISTACstudyはアフリベルセプトC2Cmgの用量で，投与レジメンとして毎月投与する群と，5回連続注射の後にC2カ月ごと固定投与群，レーザー光凝固単独群の3群に割り付け，アフリベルセプト治療のレーザー光凝固に対する有意性を証明したのであるが，アフリベルセプト毎月投与群での改善文字数は，2年間でCVIVID試験でC22.4回注（94）射してC11.4文字，VISTA試験ではC21.3回注射してC13.5文字であった．一方，アフリベルセプトC2カ月ごとの投与群ではCVIVID試験ではC13.6回注射してC9.4文字，VISTA試験ではC13.5回注射してC11.1文字の視力改善であった．今回の対象となったC14眼のうち，50％にあたるC7眼では導入期治療として，IVAをC2.3回毎月連続投与を行い，その後は毎月観察を行って悪化（再発）時にCIVA再投与を行うPRNで治療を行い，残りのC7眼ではC1回の注射の後にCPRNとしていた．その結果，全症例ではC6カ月間で平均C2.9回，12カ月間に平均C3.5回，18カ月までに平均C4.1回，最終来院時までにC4.5回の注射を行っていた．全症例における検討では，アフリベルセプト治療の開始直後から網膜浮腫は減少し，全経過観察期間中において治療前よりも有意な浮腫の減少が得られており，視力に関しても治療前と比較して全期間で有意な向上が得られていた．視力のデータをCETDRSの文字数に換算すると，18カ月でC13.2文字，最終来院時においてC12.6文字の改善が得られた結果となり，大規模研究よりも少ない注射回数で同等以上の改善が得られていた．本研究において，大規模研究と比較して圧倒的に少ない注射回数にもかかわらず，大規模研究以上の視力改善効果を得られた理由は，追加治療としてCIVAのみならず適宜CSTTAやCIVTA，光凝固を使用して追加，維持療法を行っていたことがあげられる．糖尿病網膜症やDMEの病態進展にはVEGFのみならず，炎症が関与することが報告されている8.12）．また，糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固時における黄斑浮腫の発生をCSTTAによって抑制可能とする報告もあるので13），本研究におけるステロイドの併用がCVEGF以外の浮腫を惹起する因子を抑制した可能性もある．本研究の対象となった全症例を，IVA単独で治療した群と，途中からステロイドなどの併用療法を行った群に分類しサブグループ解析を行った結果，両群間で視力の改善度には統計学的な差は認めなかったものの，注射回数に関しては，IVA単独群はC18カ月で平均C6.0回，最終時までに平均C7.0回のCIVAが必要であったが，併用群においてはC18カ月で平均C3.7回，最終時までに平均C3.9回であり，併用群で有意にIVA回数が少なかった．また，本研究においては，導入期や治療開始早期，半年からC1年目程度まではおもにCIVAで追加治療が行われ，後期になるとCIVA追加を希望されずにステロイドでの代替治療を行った例が多かったが，このレジメンが少ない注射回数での良好な成績につながった可能性もある．すなわち，糖尿病網膜症の病期によって浮腫の原因となる因子が変化していた可能性があり，早期に抗CVEGF治療を行い，慢性期に入る時期には抗炎症治療に切り替えたことが良好な成績に関与していたと考えられる．さらに良好な成績につながった第二の理由として，本研究で積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用したため，網膜症そのものへの進行抑制が影響をきたしていた可能性があげられる．わが国では一般的に毛細血管瘤に対する直接光凝固や，targetedCretinalphotocoagulation（TRP）とも称される14）部分的な無灌流域に対する選択的光凝固が行われるが，米国における光凝固は後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であるため，これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる．また，近年では眼底に凝固斑が出現しない，より低侵襲な光凝固による良好な治療成績も報告されており15），今後はこのような新しい低侵襲光凝固をアフリベルセプトと併用することにより，黄斑浮腫への治療効果もよりいっそう向上していくかもしれない．今回の実臨床によるCDME患者に対するアフリベルセプトを第一選択とした治療は，経過中にステロイドの局所投与や局所光凝固を適宜追加することで，中.長期的にも有効な結果を得られたといえる．しかしながら，症例数は十分とは言い難く，糖尿病以外の全身的な要因の考察もされていないため，当院での治療法が無条件で肯定されたというわけではない．今後も長期にわたる経過観察と治療データの蓄積が必要であるものの，DMEの治療については，抗CVEGF療法のみならず他の治療法を適宜組み合わせることで，個別化治療による視機能予後の最適化をめざすべきと思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）村松大弐，三浦雅博，岩﨑琢也ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマズ硝子体注射の治療成績．あたらしい眼科C33：111-114,C20162）志村雅彦：糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,C20133）石田琴弓，加藤亜紀，太田聡ほか：難治性糖尿病黄斑浮腫に対するアフリベルセプト硝子体内投与の短期成績．あたらしい眼科34：264-267,C20174）真島麻子，村松大弐，若林美宏ほか：糖尿病黄班浮腫に対するアフリベルセプト硝子体注射のC6カ月治療成績．眼臨紀10：755-759,C20175）DoCDV,CSchmidt-ErfurthCU,CGonzalezCVHCetal：TheCDACVINCIStudy：phaseC2primaryCresultsCofCVEGFCTrap-Eyeinpatientswithdiabeticmacularedema.Ophthalmol-ogyC118：1819-1826,C20116）KorobelnikJF,DoDV,Schmidt-ErfurthUetal：Intravit-reala.iberceptfordiabeticmacularedema.Ophthalmolo-gyC121：2247-2254,C20147）BrownDM,Schmidt-ErfurthU,DoDVetal：Intravitreala.iberceptfordiabeticmacularedema：100-weekresultsfromtheCVISTACandCVIVIDCStudies.OphthalmologyC122：C2044-2052,C2015C8）WakabayashiCY,CUsuiCY,COkunukiCYCetal：IncreasesCofCvitreousmonocytechemotacticprotein1andinterleukin8levelsCinCpatientsCwithCconcurrentChypertensionCandCdia-beticretinopathy.RetinaC31：1951-1957,C20119）WakabayashiCY,CKimuraCK,CMuramatsuCDCetal：AxialClengthCasCaCfactorCassociatedCwithCvisualCoutcomeCafterCvitrectomyfordiabeticmacularedema.InvestOphthalmolVisSciC54：6834-6840,C201310）MuramatsuCD,CWakabayashiCY,CUsuiCYCetal：CorrelationCofcomplementfragmentC5awithin.ammatorycyto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日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の長期治療成績

admin — Tue, 30 Jan 2018 15:27:57 +0000

《第22回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科35（1）：136.139，2018c日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の長期治療成績清水広之＊1村松大弐＊1若林美宏＊1上田俊一郎＊2馬詰和比古＊1八木浩倫＊1阿川毅＊1川上摂子＊1山本香織＊1渡邉陽子＊1塚原林太郎＊2三浦雅博＊2後藤浩＊1＊1東京医科大学眼科学分野＊2東京医科大学茨城医療センター眼科IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapan：Long-termOutcomeHiroyukiShimizu1）,DaisukeMuramatsu1）,YoshihiroWakabayashi1）,ShunichiroUeda2）,KazuhikoUmazume1）,HiromichiYagi1）,TsuyosiAgawa1）,SetsukoKawakami1）,KaoriYamamoto1）,YokoWatanabe1）,RintaroTsukahara2）,MasahiroMiura2）andHiroshiGoto1）1）TokyoMedicalUniversity,DepartmentofOphthalmology,2）TokyoMedicalUniversity,IbarakiMedicalCenter,DepartmentofOphthalmology目的：日本人を対象とした糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）の長期治療成績の報告．対象および方法：DMEにCIVRを行い，12カ月以上観察が可能であったC68眼を対象に後ろ向きに調査した．初回IVR後C6，12，18カ月の視力と中心網膜厚，追加治療について検討した．結果：観察期間は平均C19.2カ月であった．治療前視力の平均ClogMAR値はC0.37で，治療後C6カ月でC0.25，12，18カ月後では，それぞれC0.23，0.24と有意な改善を示した．治療前の平均中心網膜厚はC477Cμmで，治療6，12，18カ月後にはC387，368，312Cμmと全期間で有意な改善を示した．治療開始後C18カ月後までのCIVR回数は平均C3.3回であり，経過中に光凝固はC23眼（33％）に，トリアムシノロンアセトニドのCTenon.下注射はC15眼（22％）に併用された．全経過観察期間中にC63眼（91％）で浮腫の再発がみられた．結論：日本人においても，IVRは長期にわたりCDMEの軽減と視機能の改善に有効であるが，再発例も多く，複数回の投与と追加治療を要する．CPurpose：Toreportthelong-terme.cacyofintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）inJapanesepatientswithdiabeticmacularedema（DME）.Casesandmethods：Inthisretrospectivecaseseries,68eyesof54patientswithCDMECreceivedC0.5CmgCIVR.CCasesCwereCfollowedCupCforC12CmonthsCorClonger.CBestCcorrectedCvisualCacuity（BCVA；logCMAR）andCcentralCretinalCthickness（CRT）wereCtheCmainCoutcomeCassessments.CResults：MeanCfol-low-upperiodwas19.2months.BaselineBCVAandCRTwere0.37and477Cμm,respectively.At6months,BCVAhadCimprovedCtoC0.25CandCCRTChadCsigni.cantlyCdecreasedCtoC387Cμm,CcomparedCtoCbaseline（p＜0.01）.CAtC12monthsand18months,BCVAhadsigni.cantlyimprovedto0.23（p＜0.01）and0.24（p＜0.01）,respectively；CRThaddecreasedto368Cμm（p＜0.01）and312Cμm（p＜0.01）,respectively.TheaveragenumberofIVRwas3.3times.Amongallcases,63eyes（92％）experiencedrecurrentmacularedema.Conclusion：Intravitrealinjectionofranibi-zumabisane.ectivetreatmentforDME.However,multipleinjectionsandadditionaltreatmentsarerequired,duetofrequentrecurrence.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）35（1）：136.139,C2018〕Keywords：ラニビズマブ，糖尿病黄斑浮腫，光凝固，トリアムシノロンアセトニド，抗CVEGF抗体．ranibizum-ab,diabeticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-VEGF.C〔別刷請求先〕清水広之：〒160-0023東京都新宿区西新宿C6-7-1東京医科大学眼科学分野Reprintrequests：HiroyukiShimizu,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1NishishinjukuShinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPAN136（136）0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（136）C1360910-1810/18/\100/頁/JCOPYはじめに糖尿病網膜症は日本の視覚障害者の主原因疾患の一つであり，なかでも糖尿病黄斑浮腫（diabeticCmacularCedema：DME）は糖尿病網膜症における視力障害の主要因子である．DMEの病態には血管内皮増殖因子（vascularCendothelialgrowthCfactor：VEGF）が関与していることが知られており1），VEGFの抑制がCDMEの制御にとってきわめて重要である．DMEに対する治療は，近年では抗CVEGF療法が治療の主体となりつつあり2,3），抗CVEGF抗体の一種でヒト化モノクローナル抗体のCFab断片であるラニビズマブは，大規模研究であるCRISE&RIDEstudyによって，偽注射に対して治療の優位性が証明された4）．また，同様の大規模研究であるアジア人種を対象としたCREVEALstudy5）によって光凝固治療に対しても優位性が証明された．しかし，これらの研究の対象には厳しい組み入れ基準があるため，実臨床とは乖離している一面があり，また薬剤の投与についても臨床研究のためきわめて数多くの注射が行われているため，実臨床における反応性や効果についてはいまだに不明な点も残されている．以上の背景をもとに，2014年C2月からわが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され，広く使用されるようになってきたことから，日本人症例に対して筆者らが行ってきた治療の長期成績について報告する．CI対象および方法対象はC2014年C3月.2014年C12月に，東京医科大学ならびに東京医科大学茨城医療センターで，DMEに対してラニビズマブ0.5mgの硝子体注射（intravitrealCinjectionCofranibizumab：IVR）で治療を開始し，12カ月以上経過観察が可能であったC54例C68眼（男性C41例，女性C13例）で，全例，日本人症例であった．治療時の年齢分布はC39.81歳で，平均年齢±標準偏差はC64.8C±10.2歳である．治療歴として，ベバシズマブからの切り替え症例がC20眼（29％）あった．また，初回CIVR施行眼はC48眼（71％）であり，これらのうちC19眼はまったくの無治療，29眼（43％）は光凝固やトリアムシノロンアセトニドCTenon.下注射（sub-tenonCinjec-tionCofCtriamcinoronCacetonide：STTA）による治療歴があった．治療プロトコールとして，IVRの後に毎月観察を行い，その後は必要に応じて再治療を行った（proCreCnata：PRN）．再治療は，2段階以上の視力低下，もしくはC20％以上の中心網膜厚（centralCretinalCthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合に原則としてCIVRを行った．浮腫の悪化がみられてもCIVRの同意が得られなかった場合や，IVR後の浮腫の改善が不十分な場合はCSTTAを施行した．全症例のうち，蛍光眼底造影で無灌流域や黄斑部毛細血管瘤を認めたC17眼に対しては，IVRの後，1.2週の時点で計画的に光凝固（汎網膜光凝固，血管瘤直接凝固，もしくはCtargetedCretinalCphotocoagulation：TRP6））を行い，残るC51眼はCIVR単独で治療を開始し，適宜追加治療を行った．これらC51眼のうちC19眼については，眼所見が安定するまで治療開始からC1カ月ごとにC2.3回の注射を行うCIVR導入療法を施行し，その後は必要時投与とした．検討項目は，IVR後C6，12，18カ月における完全矯正視力，および光干渉断層計3D-OCTC2000（トプコン）もしくはCirrusHD-OCT（CarlZeissMeditech）を用いて計測したCCRTで，そのほかにも再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期について診療録をもとに後ろ向きに調査した．統計処理はStatViewを使用して，t-検定（Bonferroni補正），c2検定を行い，有意水準5％以下を有意と判断した．CII結果全C68眼の平均観察期間はC19.2C±4.0カ月（12.27カ月）であった．全症例おける治療前の平均CCRTはC476.5C±121.8Cμmであったのに対し，IVR後C6カ月の時点ではC387.2C±119.0Cμmと減少していた．CRTはC12カ月の時点でC367.6C±118.5Cμm，18カ月の時点でC312.6C±83.7Cμmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定）（図1）．全症例における治療前の視力のClogMAR値の平均はC0.37C±0.26であった．視力はCIVR後C6カ月でC0.25C±0.21へ改善し，IVR後C12，18カ月の時点でそれぞれC0.23C±0.23，0.24C±0.26であり，いずれの時点においても治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定）（図2）．治療前後の視力変化をClogMAR0.2区切りで検討すると，治療前と比較してCIVR後C6カ月の時点で改善例はC21眼（31％），不変例はC43眼（63％），悪化例はC4眼（6％）であり，12カ月の時点で改善例はC26眼（38％），不変例はC37眼（55％），悪化例はC5眼（7％），18カ月の時点で改善例はC18眼（40％），不変例はC25眼（56％），悪化例はC2眼（4％）であり，経時的に視力改善例が増加していた．治療前の小数視力が0.5以上を示した症例はC39眼（57％）存在したが，IVR後C6カ月ではC50眼（73％），12カ月でC49眼（72％），18カ月後でC35眼（78％）と，視力良好例の占める割合も増加していた（各々p＜0.05，Cc2検定）．一方，全経過観察期間中にC63眼（91％）で黄斑浮腫の再発がみられた．初回の注射施行後，最初に黄斑浮腫が再発するまでの期間は平均C3.9C±3.8カ月で，中央値はC2.5カ月であった．また，再注射後もC37眼（79％）がC2回目の再発をきたした．2回目の再発までの期間は平均C3.6C±3.2カ月で，中央値はC2.5カ月であった．初回治療後C6カ月までの平均CIVR回数はC2.3C±1.2回，12カ月までではC3.0C±1.9回，18カ月までではC3.3C±2.5回であ（137）あたらしい眼科Vol.35，No.1，2018C1375000.20中心網膜厚（μm）400logMAR0.30300治療前6カ月後12カ月後18カ月後n＝68n＝68n＝68n＝45図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化12カ月時点までの全C68眼および，追跡期間がC18カ月に達したC45眼についての各時点における中心網膜厚を示す．注射C6カ月で網膜厚は大きく減少し，その後もC12，18カ月と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している．†p＜0.01．Cった．また，全経過観察期間中に，黄斑浮腫の改善目的や網膜無灌流領域に対し光凝固を併用した症例はC23眼（33％）黄斑浮腫の改善目的にCSTTAを併用した症例はC15眼（22％），存在した．今回の症例には，光凝固を併用した群と，IVR単独で治療した群が存在し，さらにCIVR単独群は，導入を行った群と，初回投与後CPRNで治療した群が存在したが，IVRの回数と，視力改善度，平均網膜厚の変化についてC3群に分けて再検討すると，12カ月の時点での平均CIVR回数は，併用群でC2.8C±1.8回，導入群でC4.1C±2.2回，初回投与後CPRN群でC2.2±1.4回と，導入群で他のC2群よりも有意に多く（p＜0.01，ANOVA検定CBonferroni補正），18カ月の時点では，併用群でC3.0C±1.9回，導入群でC4.6C±2.9回，初回投与後CPRN群でC2.5C±1.9回と，導入群で他のC2群よりも有意に多かった（p＜0.05，ANOVA検定CBonferroni補正）．視力改善度，網膜厚の変化についてはC12，18カ月，いずれの時点でもC3群間に有意差は認めなかった（ANOVA検定CBonferroni補正）．観察期間中に，眼内炎や網膜.離などの眼局所の重篤な合併症はきたさなかった．一方，脳梗塞，心筋梗塞，急性腎不全の発症および，ネフローゼ症候群の増悪をそれぞれC1例ずつ認めた．IVRから発生までの期間は，脳梗塞および急性腎不全はそれぞれC1カ月，ネフローゼの増悪はC3カ月，心筋梗塞はC14カ月であった．脳梗塞を発症した症例では，内科と連携したうえで，その後合計C4回のCIVRを行ったが，以降脳梗塞の再発は認めなかった．CIII考按無作為二重盲検試験であるCRISEC&CRIDECstudyにより，DMEに対するラニビズマブ治療の有効性が証明されたが4），この研究における治療プロトコールでは当初のC24カ月は毎0.40治療前6カ月後12カ月後18カ月後n＝68n＝68n＝68n＝45図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のClogMAR値を示す．注射C6カ月で視力は上昇し，18カ月の時点まですべての時点において，治療前と比較し有意に上昇している．†p＜0.01．C月ラニビズマブ注射を行っており，多数回に及ぶ注射を要したうえでC12文字の視力改善が得られていた．その後，アジア人を対象として行われた光凝固との比較試験であるREVEALCstudyにおいては，当初のC3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い，それ以降はC1カ月ごとの観察を継続し，必要に応じて再治療を行っている．その結果，治療開始後C12カ月の時点において平均C7.8回の注射を要したがC6.6文字の改善を得ており，1.8文字の改善に留まった光凝固との比較において，その優位性が報告された5）．当院における治療方針では，25％（n＝17）の症例ではIVR後C1.2週後に毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した．28％（n＝19）の症例ではC1カ月ごとにC2.3回の注射で導入療法を行い，その後は毎月観察を行って再発，悪化時に再投与を行う方法で臨み，47％（n＝32）の症例ではC1回の注射の後にCPRNとし，12カ月間で平均C3.0回，治療後C18カ月までにC3.3回の注射を行った．治療成績については，ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は減少し，視力も治療前と比較して治療後18カ月まで有意な向上が得られた．視力のデータをCETDRSの文字数に換算すると，12カ月の時点でC6.8文字，18カ月の時点においてC7.2文字の改善が得られた．この改善度はRISE&RIDEstudyの結果には及ばなかったが，REVEALstudyとはほぼ同等であった．なお，REVEALCstudyは組み入れ基準で治療前視力はCETDRSの文字数C39文字からC78文字までの症例に限っていたが，本研究の治療前の小数視力はC0.05.1.2までの症例を含んでおり，REVEALCstudyと比較して，より治療前視力の良好な例や，不良な例を多く含んでいたので，治療前視力が，REVEALと同等の症例のみ抽出して再検討すると，視力改善文字数はC12カ月の時点で7.3文字であり，改善度は全症例における検討よりもより良（138）好な結果となった．今回の筆者らの施設の検討で，少ない注射回数にもかかわらずCREVEALstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由としては，経過観察中に必要応じて積極的に毛細血管瘤への直接光凝固やCTRPと称される部分的な無灌流域に対する選択的光凝固を施行したことが考えられる．REVEALstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが，ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はわずかに劣り，1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均C7.8回であったのに対し，光凝固併用群でもC7.0回とやや少ない結果に留まっていた．しかし，この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず，詳細は不明である．国外での臨床研究における光凝固は，後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり，これが筆者らの治療成績との差異につながった可能性も考えられる．その他の要因として，適宜STTAを併用したことも関係している可能性が考えられる．DMEの病態進展にはCVEGFのみならず，炎症が関与することが報告されている7.10）．DMEに対してフルオシノロンアセトニド徐放剤の硝子体投与の効果を検討したCFAMECstudy11）においても，DMEの網膜厚減少や視力改善などの効果が確認されている．また，糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固時における黄斑浮腫の発生をCSTTAによって抑制可能とする報告もあることから12），本研究におけるステロイドの併用がCVEGF以外の黄斑浮腫惹起因子を抑制していた可能性もある．今回の検討では，約C8週間でC8割以上の症例が再発を繰り返していた．今後もCIVRを行う際には厳密な経過観察とともに必要に応じた追加治療が必要と考えられ，適宜，光凝固やCSTTAなどの代替え治療も必要であると考えられた．また，DMEに対するラニビズマブ治療は加齢黄斑変性や静脈閉塞症への治療と比較して改善に時間を要するため，単回の注射のみで治療効果を判断しないことも肝要である13）．以上，日本人のCDMEに対するラニビズマブ治療の長期成績も良好と考えられたが，本研究は後ろ向き研究であり症例数も十分とは言いがたい．また，DMEを含む糖尿病網膜症の発症にはさまざまな全身的な要因も関与するし，因果関係ははっきりしないものの，本研究でも全身的な合併症もみられたことから，今後も長期にわたる経過観察と治療データの蓄積が必要であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）FunatsuCH,CYamashitaCH,CIkedaCTCetCal：VitreousClevelsC（139）ofCinterleukin-6CandCvascularCendothelialCgrowthCfactorCareCrelatedCtoCdiabeticCmacularCedema.COphthalmologyC110：1690-1696,C20032）ShimuraCM,CYasudaCK,CYasudaCMCetCal：VisualCoutcomeCafterCintravitrealCbevacizumabCdependsConCtheCopticalCcoherenceCtomographicCpatternsCofCpatientsCwithCdi.useCdiabeticmacularedema.RetinaC33：740-747,C20133）村松大弐，三浦雅博，岩﨑琢也ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績．あたらしい眼科C33：111-114,C20164）BrownCDM,CNguyenCQD,CMarcusCDMCetCal；RIDECandRISECResearchCGroup：Long-termCoutcomesCofCranibi-zumabCtherapyCforCdiabeticCmacularCedema：the36-monthCresultsCfromCtwoCphaseCIIICtrials：RISECandCRIDE.OphthalmologyC120：2013-2022,C20135）IshibashiT,LiX,KohAetal；REVEALStudyGroup：TheCREVEALCStudy：ranibizumabCmonotherapyCorCcom-binedCwithClaserCversusClaserCmonotherapyCinCAsianCpatientsCwithCdiabeticCmacularCedema.COphthalmologyC122：1402-1415,C20156）TakamuraCY,CTomomatsuCT,CMatsumuraCTCetCal：TheCe.ectCofCphotocoagulationCinCischemicCareasCtoCpreventCrecurrenceCofCdiabeticCmacularCedemaCafterCintravitrealCbevacizumabCinjection.CInvestCOphthalmolCVisCSciC55：C4741-4746,C20147）WakabayashiCY,CUsuiCY,COkunukiCYCetCal：IncreasesCofCvitreousmonocytechemotacticprotein1andinterleukin8levelsCinCpatientsCwithCconcurrentChypertensionCandCdia-beticretinopathy.RetinaC31：1951-1957,C20118）MuramatsuCD,CWakabayashiCY,CUsuiCYCetCal：CorrelationCofcomplementfragmentC5awithin.ammatorycytokinesCinthevitreousofpatientswithproliferativediabeticreti-nopathy.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC251：15-17,C20139）FunatsuH,YamashitaH,NomaHetal：AqueoushumorlevelsCofCcytokinesCareCrelatedCtoCvitreousClevelsCandCpro-gressionofdiabeticretinopathyindiabeticpatients.Grae-fesArchClinExpOphthalmolC243：3-8,C200510）AdamisCAP,CMillerCJW,CBernalCMTCetCal：IncreasedCvas-cularCendothelialCgrowthCfactorClevelsCinCtheCvitreousCofCeyesCwithCproliferativeCdiabeticCretinopathy.CAmCJCOph-thalmolC118：445-450,C199411）CampochiaroCPA,CBrownCDM,CPearsonCACetCal；FAMEStudyCGroup：SustainedCdeliveryC.uocinoloneCacetonideCvitreousCinsertsCprovideCbene.tCforCatCleastC3CyearsCinCpatientsCwithCdiabeticCmacularCedema.COphthalmologyC119：2125-2132,C201212）ShimuraCM,CYasudaCK,CShionoCT：PosteriorCsub-TenonC’sCcapsuleinjectionoftriamcinoloneacetonidepreventspan-retinalCphotocoagulation-inducedCvisualCdysfunctionCinCpatientswithseverediabeticretinopathyandgoodvision.OphthalmologyC113：381-387,C200613）BrownDM,KaiserPK,MichelsMetal；ANCHORStudyGroup：RanibizumabCversusCvertepor.nCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.CNCEnglCJCMedC355：C1432-1444,C2006Cあたらしい眼科Vol.35，No.1，2018C139

関西医大附属病院におけるEales病の臨床像の検討

admin — Thu, 29 Jun 2017 15:23:23 +0000

《第50回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科34（6）：868.873，2017c関西医大附属病院におけるEales病の臨床像の検討加賀郁子山田晴彦中道悠太星野健髙橋寛二関西医科大学眼科学講座ClinicalFeaturesofRecentCasesofEales’DiseaseIkukoKaga,HaruhikoYamada,YutaNakamichi,TakeshiHoshinoandKanjiTakahashiDepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity目的：両眼網膜静脈周囲炎を伴い再発性硝子体出血をきたすEales病について，当院での臨床像を検討した．方法：2007.2015年に当院を受診し，1年以上経過を追うことのできた6例11眼（男性5例，女性1例）の治療内容と経過を，診療録から後ろ向きに検討した．結果：初診時平均年齢は40歳，平均経過観察期間は53カ月であった．両眼性5例，片眼性1例で，両眼性の1例で初診時に血管新生緑内障（NVG）を認めた．全例にフルオレセイン蛍光眼底造影を行い，網膜周辺部の無灌流領域（NPA）に光凝固を施行した．7眼に硝子体手術を施行し，初診時NVGを認めた1例2眼でNPAの拡大から黄斑変性に至り低視力を生じたが，それ以外の症例では治療により病状は安定した．平均logMAR視力は初診0.36から最終0.89と有意差はなかった（p＝0.34）．結論：Eales病は適切な時期に十分な光凝固あるいは硝子体手術を施行することで，比較的良好な視力が維持できる．進行性にNPAの拡大を呈する症例は，NVGのほか，黄斑部まで拡大進行したNPAによる網膜変性も呈し，予後不良となると考えられた．WeretrospectivelyanalyzedthecharacteristicsofpatientswithEales’disease,using11eyesof6Eales’patientswhohadconsultedKansaiMedicalUniversityduring2007to2015.Patientmeanagewas40years；thediseasewasbilateralin5patientsandunilateralin1.Allpatientsunderwentfundus.uoresceinangiography；laserphotocoagulationwasappliedinthenon-perfusionareatopreventthedevelopmentofnewvessels.Parspla-navitrectomywasperformedin7eyesandyieldedfairvisualoutcome,exceptin2eyesof1patientthatdevel-opedextensiveischemiainvolvingthemacula.Therewasnosigni.cantdi.erenceinmeanvisualacuitybetweenbaseline（0.36）andlastvisit（0.89）（p＝0.3369）.Adequatephotocoagulationand/orvitrectomyattheappropriatetimeprovidessatisfactoryvisualresultsinEales’disease.Progressionofneovascularglaucomaisthoughttobeamostimportantfactorinpoorprognosis,whichcanresultinmacularischemiaandbringpoorvisualacuity.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（6）：868.873,2017〕Keywords：Eales病，光凝固，硝子体出血，硝子体手術，血管新生緑内障．Eales’disease,photocoagulation,vit-reoushemorrhage,vitrectomy,neovascularglaucoma.はじめにEales病は，特発性の周辺部網膜静脈周囲炎から網膜無灌流領域（nonperfusionarea：NPA）が形成され再発性網膜硝子体出血をきたす疾患として，1880年にEalesによって報告された．Eales病の病因に関しては，近年でも結核菌の関与を示唆する報告があり1.3），現在においてその疾患名称の使用については議論がある．若年性再発性硝子体出血とも表現されるが，いまだ確定的な診断基準がないため，本疾患の診断は網膜静脈周囲炎を起こしうる他疾患を除外したうえで成立する．治療としては，虚血網膜に対するレーザー光凝固や抗結核薬の投与の報告1,4）のほか，再発性硝子体出血に対しては硝子体手術が施行され，その視力予後は一般的に良好とされている4.7）．しかし，牽引性網膜.離や血管新生緑内障（neovascularglaucoma：NVG）を併発し，予後不良な症例の報告も散見される8,9）．今回，関西医大附属病院（以下，当院）にて最近8年間に〔別刷請求先〕加賀郁子：〒573-1191大阪府枚方市新町2-3-1関西医科大学眼科学講座Reprintrequests：IkukoKaga,M.D.,DepartmentofOpthalmology,KansaiMedicalUniversity,2-3-1ShinmachiHirakata573-1191,JAPAN868（110）表1全症例の詳細症例年齢性別病変初発症状＊病期初診/最終初診視力STTA＊＊/内服手術加療観察期間（月）最終視力178男R飛蚊，視力低下2b/3b0.01＋/.PC,PEA＋IOL＋PPV67.00.03L視力低下2b/2b0.03＋/.PC,PEA＋IOL67.00.6246男R無症状3a/3b1.2＋/＋PC,PEA＋IOL＋PPV89.50.02L飛蚊，視力低下2b/4b1.5＋/＋PC,cryoPEA＋IOL＋PPV＋SO89.520cmCF347男R飛蚊，視力低下2a/3b2＋/.PC,PPV23.11447女R視力低下2b/4a0.4＋/.PC,PPV2回（t-RD）99.40.6L飛蚊3b/4a1./.PC,PPV99.41.2521女R無症状2b/2b1.2./.PC16.01.2L視力低下3b/3b1./.PC,PPV16.01632男R無症状2b/2b1.5./.PC23.61.5L視力低下2b/2b0.2./.PC23.60.2PC：レーザー光凝固，PEA＋IOL：超音波乳化吸引術＋眼内レンズ挿入，PPV：硝子体手術，SO：シリコーンオイル注入術，cryo：網膜冷凍凝固術，t-RD：牽引性網膜.離，CF：指数弁．＊病期分類は表2を用いた．＊＊STTA：ステロイドTenon.下注射．Eales病と診断され，1年以上経過を追うことのできた症例につき，その臨床像を検討した．なお，最近では結核菌感染に付随するぶどう膜炎に対しては結核性ぶどう膜炎の呼称を使用することが多くなっているが1），本研究においては全身的に結核を生じ続発性にぶどう膜炎を生じた症例は除外したため，旧知のEales病としての名称を使用した．I対象2007.2015年に当院を受診し，眼所見および全身検査から他疾患を除外し，Eales病と診断できた症例のうち，1年以上経過を追うことのできた症例について，診療録から後ろ向きに検討した．症例は6例11眼（男性5例，女性1例）で，両眼性の症例が5例，片眼性の症例が1例であった．平均年齢は39.7±19.3歳（15.73歳）．平均経過観察期間は53.1±36.9カ月（16.99カ月）であった．全症例の詳細を表1に示す．II結果1.初診時所見初診時の自覚症状は視力低下が7眼（63.6％），飛蚊症が4眼（36.4％）にみられたが，無症状も3眼（27.3％）あった．初診時眼底所見では網膜血管の白線化が全例にみられた．硝子体出血を3眼（27.3％）に認め，そのうち1眼（9.1％）では網膜前に線維血管組織の増殖を認めた．フルオレセイン蛍光眼底造影（.uoresceinangiography：FA）を行ったところ，血管壁からの血管外漏出や血管壁の組織染などの静脈炎所見，および網膜周辺部の無灌流領域（non-perfusionarea：NPA）を全例で認めた．網膜新生血管は3眼（27.3％），seafan様のloop状血管増殖は2眼（18.2％）にみられた．2.治.療.内.容ツベルクリン反応を施行できた症例のうち2例でツベルクリン反応強陽性を認めた（表1，症例4,6）．この症例については呼吸器内科へ紹介し，クオンティフェロンで全身の顕性結核感染がないことを確認したが，抗結核薬による治療の要否について検討してもらったところ，全身に結核の活動性病巣はないため抗結核薬の投与は行われなかった．NPAに対しては全例でレーザー光凝固が施行され，そのうち4眼はレーザー光凝固のみで病態は安定した．血管炎および血管炎に伴う黄斑浮腫を生じた6眼（54.5％）で，デポ・メドロールRTenon.下注射を行った（表1，症例1.4）．また，経過中に増殖性変化を呈した1例でステロイドの全身投与（プレドニゾロン30mgより漸減）を併用した（表1，症例2）．最終的に硝子体手術を施行した症例は5例7眼で，手術の理由として遷延する硝子体出血が5眼（45.5％），経過中病状が進行し牽引性網膜.離をきたした症例が2眼（18.2％）で，牽引性網膜.離を認めた1眼でシリコーンオイル注入を要した（表1，症例2左眼）．全症例の平均手術回数は1.7回で，5例5眼で再手術を要した．再手術の理由として，術後の白内障進行に伴う超音波乳化吸引術と眼内レンズ挿入（phacoemulsi.cationandaspiration＋intraocularlensimplantation：PEA＋IOL）を行ったもの2眼（18.2％），術後再出血，術後の牽引性網膜.離の非復位，シリコーンオイ44図1全症例の視力変化ほとんどの症例で初診時と最終受診時で視力の変化はなかったが，症例2の2眼で最終受診時に0.02と指数弁と著しい視力低下きたした．ル抜去の目的で硝子体手術を行ったものが各1眼であった．3.視.力.経.過全症例の初診時と最終受診時の視力変化を図1に示す．ほとんどの症例で視力は維持されたが，3眼で著しい視力低下をきたした．このうち2眼は同一症例の両眼で（表1，症例2），治療途中までの経過は教室の舘野らが報告した10）が，その後に通院の自己中断により虚血性変化の著しい進行を認め，最終視力は光覚弁，指数弁まで低下した症例であった．全症例での平均logMAR視力は初診時0.36，最終診察時0.89で有意差はなかった（pairedt-test：p＝0.3369）．以下にとくに予後が不良であった症例を提示する．III症例〔症例1〕72歳，男性（表1，症例1）．初診：2010年5月25日．主訴：両眼視力低下．家族歴：特記事項なし．既往歴：糖尿病（投薬加療中），ラクナ梗塞，高血圧，高脂血症．現病歴：2010年5月20日に右眼飛蚊症，視力低下を自覚．2日後に両眼に同症状を認めたため前医を受診し，精査目的で紹介となった．初診時所見：視力は右眼0.01（n.c.），左眼0.03（n.c.）．眼圧は右眼14mmHg，左眼15mmHgであった．前眼部は両眼に炎症細胞（2＋）を認めたが，虹彩新生血管はなかった．両眼に豚脂様角膜後面沈着物（2＋）とDescemet膜皺襞（＋）を認めた．両眼ともに成熟白内障のため眼底は不明瞭にしか観察できなかったが，周辺網膜に出血を認めた．経過：前房内炎症が強く，また高齢であったことより，当初はEales病以外のぶどう膜炎を考え，血液生化学検査を施行したうえで，前眼部炎症を抑える目的で両眼にデキサメサゾン結膜下注射を施行した．採血結果では貧血と糖尿病を認めたが，その他の生化学検査の異常値はみられず，CRPや赤沈など炎症反応も陰性で，自己免疫疾患も否定された．ステロイドの局所治療により前眼部炎症は軽減したが，成熟白内障により眼底の詳細な観察ができず，FAを行っても撮影不能であったため，デポメドロールRのTenon.下注射を術前に行い十分な消炎を行ったうえで，同年8月に両眼PEA＋IOLを施行した．術後，両眼の眼底が観察できるようになると，周辺部網膜に静脈白線化と出血を認めた．右眼では視神経が萎縮し乳頭陥凹も皿状に拡大して蒼白となっており，当院での経過中に眼圧高値は認めなかったため，既存の緑内障による視神経障害の合併が示唆された．FAでは両眼周辺部網膜にNPAを認めたが，網膜新生血管や増殖膜の形成は認めなかった．全身検査にて血管閉塞をきたす全身性疾患を認めず，FAでは糖尿病網膜症でみられる微小血管瘤を認めなかったことからEales病と診断し，両眼のNPAに対しレーザー光凝固術を施行した．2011年5月より右眼に繰り返す硝子体出血を認めFAで再評価をしたところ，十分な光凝固を施行したにもかかわらず後極へのNPAの拡大を認めたため，さらに光凝固を追加した．その後も右眼に硝子体出血を繰り返すため2012年8月に右眼硝子体手術を施行した．術後，右眼白線化血管を広範囲に認めたが黄斑部虚血は認めず，視神経は蒼白萎縮となっていたため術後視力は0.03にとどまった．〔症例2〕40歳，男性（表1，症例2）．初診：2008年7月17日．主訴：左眼霧視．家族歴，既往歴：特記事項なし．現病歴：2008年6月頃より左眼の霧視を自覚したが自然に軽快したために放置していた．同年7月中旬から左眼霧視および充血と眼痛を自覚し近医眼科を受診したところ，左眼の前房出血を指摘され，精査目的で当院紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼0.9（1.2×sph.0.75D），左眼0.2（1.5×sph.1.0D（cyl.1.5DAx80°），眼圧は右眼10mmHg，左眼30mmHgであった．右眼は前眼部，中間透光体に異常を認めなかったが，左眼前房内に細胞（2＋）を認めた．左眼虹彩と隅角に新生血管を認めたが周辺虹彩前癒着は生じておらず，水晶体は両眼とも透明であった．眼底は両眼とも眼底周辺部の網膜静脈の白鞘化がみられ，視神経乳頭近傍の動静脈交差部の網膜に限局性の浮腫と硬性白斑を認めた（図2）．FAを行ったところ，両眼ともに広範囲なNPAと網膜血管吻合を認め，右眼には健常部とNPA部の境界に網膜新生血管を認めた（図3,4）．経過：NPAに伴う網膜虚血が原因と考えられるNVGを右眼左眼図2初診時カラー眼底写真（症例2）両眼ともに後極の静脈拡張と乳頭近傍に硬性白斑を認め，左眼でとくに顕著であった．図3初診時FA（症例2右眼）周辺部に広範な網膜血管の閉塞，無血管領域を認め，境界部には血管吻合と網膜新生血管を認めた．図4初診時FA（症例2左眼）左眼は右眼よりも広範囲な無血管領域を認め，明瞭な血管吻合もみられたが，網膜新生血管は認めなかった．発症していたため，血液検査，ツベルクリン反応のほか，内科に依頼し全身検索を行ったが，循環器，呼吸器，血液系には異常は認めず，自己免疫疾患や膠原病も否定された．左眼はNVGを伴ったEales病と診断し，両眼のNPAに汎網膜光凝固を開始した．左眼眼圧上昇に対しては緑内障点眼および炭酸脱水酵素阻害薬の内服による治療を行ったが，眼圧下降は図れず，隅角新生血管が消失しなかった．広範囲な網膜周辺部の虚血を改善する目的で2008年11月19日に左眼網膜冷凍凝固術を施行した．術後左眼隅角血管は退縮し，点眼での眼圧コントロールが可能となった．2009年3月に左眼に続発性網膜上膜の形成を認め，左眼視力は0.7に低下した．その後，患者の受診が途絶えたが，2010年5月に両眼視力低下を主訴に再来した．再診時には両眼ともに網膜静脈炎の再燃を認めていた．矯正視力は右眼0.6，左眼0.05まで低下しており，左眼は虹彩新生血管の再燃と周辺虹彩前癒着の増加により23mmHgと眼圧再上昇を認めた．デポ・メドロールRTenon.下注射およびステロイド内服（プレドニゾロン30mg）による消炎とレーザー光凝固術の追加を行ったが，経過中に左眼は硝子体出血をきたしたため，同年11月にPEA＋IOL併用硝子体手術＋シリコーンオイル注入を行った．術中所見で左眼の網膜血管はほぼ全域で白線化しており，術後左眼の矯正視力は0.06と改善はみられなかった．その後再度受診が途絶え，2013年右眼の硝子体出血による視力低下を主訴に再来した．右眼は硝子体炎および硝子体出血を繰り返していたようで，再診時には視力は0.1を下回っていた．左眼はIOL後方に厚い増殖膜形成を認めていたが病態は鎮静化していたため，2013年8月にシリコーンオイル抜去術を行ったが，左眼視神経は蒼白となっており，術後視力は指数弁であった．その後右眼の繰り返す硝子体出血と併発白内障の進行により眼底透見が不能となったため，2015年7月にPEA＋IOL併用硝子体手術を行ったが，黄斑部虚血により最終受診時の右眼矯正視力は0.02となった．IV考按Eales病は若年者にみられる網膜静脈周囲炎を伴う再発性硝子体出血をきたす疾患である．その病因については，結核菌およびその菌蛋白に対するアレルギー性反応という説が有力とされているが1.3），本疾患は先進国における報告が少なく，多数症例の報告は公衆衛生がやや不良とされるアジア地域からの報告が多いため4,5），いまだ病因は確定的ではない．本疾患の診断において，ツベルクリン皮内反応は他のぶどう膜炎の補助診断としても簡便に行える検査であり，本研究では3例（50％）でツベルクリン皮内反応を確認した．そのうち2例が強陽性，1例は陰性の結果であった．わが国ではBCG接種が義務づけられていた時期もあるため，検査結果のみで結核感染を証明するには不十分である．今回のツベルクリン反応強陽性を示した2症例については，呼吸器内科にて画像診断やクオンティフェロンを施行し，結果的には活動性のある眼外結核病巣は否定されたため，抗結核薬の投与は保険診療ガイドラインに則して行われなかった．近年，Eales病は結核関連ぶどう膜炎の一症状としてとらえられ1），レーザー光凝固による局所治療のほかに，炎症に対するステロイド治療，および結核菌に対する抗菌治療の三者併用療法が試みられるようになっている1,4）．当院では，従来積極的な抗結核療法は行っていないが，今後，本疾患を疑った場合には眼外病巣がなくても抗結核薬の投与を検討していく必要があると考えられた．本疾患の長期経過については，これまでの報告では8割の症例で何らかの侵襲的治療を要するが，6割で視力は維持され予後は比較的良好とされる．今回の検討ではレーザー光凝固のみで病態が安定した症例が4眼（36.4％），硝子体手術を要したが経過が良好であった症例が4眼（36.4％）であり，7割を超える症例で治療による病態の安定を認めた．しかし，本疾患の予後については，早期にレーザー光凝固を施行すれば永続的に鎮静化する症例もある一方で，遷延する硝子体出血や増殖性変化により視力低下をきたし硝子体手術を要する症例もある．また，硝子体手術の術後成績も症例によってさまざまであり，NVGの合併例は頻度が0.9.1.7％と低いがその予後はきわめて不良とされ8），術前の牽引性網膜.離合併例は，治療を行っても3％が失明に至る予後不良因子とされている8,9）．本研究でも3眼（27.2％）では複数回の治療にもかかわらず視力が不良であった．1眼は治療前から認めた視神経萎縮，1例2眼は術前からのNVGおよび進行性の網膜灌流障害による黄斑虚血のため，いずれも極度の視力低下をきたしたものであった．症例2については拡大するNPAに対し十分なレーザー光凝固の施行を行い，炎症に対してはステロイドの局所投与と，全身投与を行ったにもかかわらず不良な視力にとどまった．この症例に関しては，虹彩および隅角に新生血管をきたす著しい眼虚血状態であったにもかかわらず，通院の自己中断で悪化する病態に対し治療できなかった時期があったことも，予後不良の一因と考えられる．SaxenaらはEales病について，網膜出血を伴う静脈周囲炎を認めるstage1，NPAや網膜新生血管を認めるstage2，線維血管増殖や硝子体出血を認めるstage3，牽引性網膜.離およびNVGを認めるstage4の4型に病期を分類している（表28））．そのなかでstage4の症例と黄斑部を含んだ病変の進行を予後不良因子にあげている．報告のなかで，初期には黄斑病変を認めず，速やかに治療を開始した症例でも，2.71％で最終的に黄斑虚血に至ったとしており，本研究の症例2も同様の経過をたどったものと考えられた．症例2の経過のように，本疾患が若年者にみられることや，硝子体出血が自然に寛解して自覚症状が一時的に改善することもあるため，就労などの都合で定期受診から脱落することがある．しかし，再診時には病状が進行しており，治療時期を逸することもあるため，早期治療のタイミングを逃さないことと，定期的通院の必要性を強く患者に指導することも重要と考えら表2Eales病の病期分類stage特徴stage1aPeriphlebitisofsmallcalibervesselswithsuper.cialretinalhemorrhagesstage1bPeriphlebitisoflargecalibervesselswithsuper.cialretinalhemorrhagesstage2aPeripheralcapillarynon-perfusionstage2bNeovascularizationelsewhere/neovascularizationofthediscstage3aFibrovascularproliferationstage3bVitreoushemorrhagestage4aTraction/combinedrhegmatogenousdetachmentstage4bRubeosisiridis,neovascularglaucoma,complicatedcataract,andopticatorophy（文献8より引用）れた．海外では，本疾患に硝子体出血を併発した症例に対し，抗VEGF薬の硝子体注射の報告がある11,12）．抗VEGF薬の治療の有無を無作為に割り付けた結果，抗VEGF薬注射の有無で術後視力予後には差はなく，むしろ抗VEGF薬注射群の30％に牽引性網膜.離をきたし，視力予後が不良であったと報告している11）．わが国ではEales病に対する抗VEGF薬は適用外使用であり，今のところ治療成績の報告はみられないが，症例2の治療抵抗性の閉塞性血管炎により黄斑部まで冒されるような症例においては，増殖組織が生じる前のタイミングでレーザー光凝固の補助治療として，消炎および血管新生抑制の効果を期待して，試験的に抗VEGF療法を施行してみても良いのではないかと考えられた．わが国において結核は，昨今，再興感染症として注意が必要な疾患であり，若年患者での再発を繰り返す硝子体出血や血管炎を呈する眼疾患として，結核との関連が示唆されるEales病についても念頭に置いて全身検索を行う必要があると考えられた．また，適切な時期に十分な網膜光凝固あるいは硝子体手術を行うことで比較的良好な視力が維持できるが，黄斑部にまで進行する炎症性虚血をきたす予後不良例もあるため，必要に応じて治療法の検討を要すると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）BiswasJ,RaviRK,NaryanasamyAetal：Eales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千葉労災病院における糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF薬硝子体注射12カ月の治療成績

admin — Tue, 30 May 2017 15:31:18 +0000

《原著》あたらしい眼科34（5）：744.748，2017c千葉労災病院における糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF薬硝子体注射12カ月の治療成績高綱陽子＊1岡田恭子＊1大岩晶子＊1山本修一＊2＊1千葉労災病院眼科＊2千葉大学大学院医学研究院眼科学IntravitrealInjectionofAnti-VEGFDrugforDiabeticMacularEdemaYokoTakatsuna1）,KyokoOkada1）,ShokoOiwa1）andShuichiYamamoto2）1）DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）に対する抗VEGF薬硝子体注射12カ月の治療成績を検討する．対象および方法：千葉労災病院において2014年3.8月にDMEと診断され，抗VEGF薬硝子体注射後12カ月以上経過観察できた症例の視力（logMAR換算）と中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）について，治療前，治療1，2，3，6，9，12カ月後に検討した．3カ月以上前のステロイドTenon.下注射，毛細血管瘤への直接凝固などのDMEに対する先行治療は含まれる．結果：17人18眼．平均年齢64.8歳．平均HbA1C6.8％．3カ月までに使用した抗VEGF薬はすべてラニブズマブであり，3カ月間のラニビズマブ注射回数は平均1.7回で，その後の12カ月まででは，アフリルベセプトも含まれるが，抗VEGF薬総注射回数は2.4回．期間中，抗VEGF薬以外の追加治療は，ステロイドTenon.下注射2眼，閾値下凝固3眼，局所レーザー5眼．治療前の視力（logMAR換算）は0.524で，治療1，2，6，9カ月後で，それぞれ0.428，0.425，0.386，0.381となり，有意に改善した（1，2，6カ月後ではp＜0.05，9カ月後ではp＜0.01）．3，12カ月後では有意差はなかった（3M：0.422，12M：0.424）．CRTは，治療前540.8μmで，治療1，2，3，9，12カ月後ではそれぞれ407.4，398.9，415.2，391.7，386.2μmとなり，有意に改善した（1，2，12カ月後ではp＜0.01，3，9カ月後ではp＜0.05）．6カ月後では有意差はなかった（6M：415.5μm）．結論：当院でのDMEに対する抗VEGF薬硝子体注射12カ月の治療成績は，総注射回数2.4回で，治療効果は12カ月にわたり維持できていた．Purpose：Toevaluatethee.cacyofintravitrealinjectionofanti-VEGFdrugfordiabeticmacularedema（DME）overaperiodof12months.Methods：FromMarch2014toAugust2014,18eyesof12patientswithDMEwhoreceived0.5mganti-VEGFdrug（ranibizumab）werefollowedupfor12months.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andopticalcoherencetomography-determinedcentralretinalthickness（CRT）wereevaluatedbeforeandat1,3,6,9and12months（M）afterthe.rstinjection.Results：Injectionincidenceaveraged1.7dur-ingthe.rstthreemonthsand2.4duringthe12months.BaselineBCVAandCRTwere0.52and544.8μm,respectively.Atmonths1,2,6and9,BCVAshowedsigni.cantdi.erence（1M：0.428,2M：0.425,6M：0.386,9M：0.381）,thoughmonths3and12didnotshowsigni.cantdi.erence（3M：0.422,12M：0.424μm）.Atmonths1,2,3,9and12,CRTshowedsigni.cantdi.erence（1M：407.4,2M：398.9,3M：415.2,9M：391.7,12M：386.2μm）.Atmonth6,CRTdidnotshowsigni.cantdi.erence（6M：415.5μm）.Conclusion：Anti-VEGFdrugise.ectiveforDMEduringa12-monthperiod,evenatupto2.4injections.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（5）：744.748,2017〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，抗VEGF薬，ラニビズマブ，アフリルベセプト，併用療法，光凝固．diabeticmacu-laredema,anti-VEGFdrugs,ranibizmab,a.ibercept,combinedtherapy,photocoagulation.〔別刷請求先〕高綱陽子：〒290-0003市原市辰巳台東2-16千葉労災病院眼科Reprintrequests：YokoTakatsuna,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2-16Tatsumidai-higashi,Ichihara,Chiba290-0003,JAPAN744（142）はじめにわが国における糖尿病患者数の動向は厚生労働省国民健康・栄養調査結果によれば，調査が始まった平成9年度の糖尿病が強く疑われる者の数は690万人であったのに対し，平成14年度では740万人，平成19年度では890万人，平成24年度では950万人となっている．また，糖尿病網膜症は，糖尿病罹病期間の延長とともに累積的に増加し，後天性視覚障害の主要な原因となってきた．最近の報告では，若い世代では，高齢者と比較し，重症な増殖網膜症の発症頻度が2倍近く高く，また，年齢別にまた進展と重症化の割合も，65歳以上の高齢者に比べ，40歳未満の若年者においてより高く，若年者では，重症化した網膜症患者が増えていることが示されている1）．また，網膜症の重症度が増すにつれ，黄斑浮腫合併の割合も増えるとされており，働く世代における糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）への対策が社会的にも非常に重要になっていると考えられる．これまでにレーザー治療，90年代からは硝子体手術，ステロイド治療などが行われてきたが，さまざまな問題点もあり，黄斑浮腫に対する治療は十分確立されたものとはいえないものであった．このようななかで，筆者らは，マイクロパルスレーザーに取り組んできた2）．マイクロパルスレーザーは，レーザー連続照射時間がきわめて短くなることにより，温度上昇が網膜色素上皮に限局し，側方にも広がらない特徴をもつもので，副作用の少ない低侵襲な治療として行ってきたが，12カ月の治療成績では，中心窩網膜厚の改善はできたが，視力は維持のみで，単独治療としては，まだ十分とはいえなかった2）．DMEの病態解明が進み，血管内皮増殖因子（vas-cularendotherialgrowthfactor：VEGF）が，DMEの硝子体中では高濃度に存在していることが解明された3）．加齢黄斑変性症の治療薬としてすでに認可されていたラニビズマブが，DMEにおいても大規模臨床試験でその有用性が示され4,5），わが国においても，2014年には，ラニブズマブ，ついで，アフリルベセプトと2種類の抗VEGF薬にDMEの適応が拡大された．抗VEGF薬は，これまでのレーザーや，ステロイド治療に比較して，即効性があり，中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の改善のみならず，視力も改善できるなど，これまで以上の大変優れた治療効果が示されたが，年間7，8回以上もの繰り返し投与が必要とされ，頻回の外来受診と高額な薬剤費用が大きな負担になってくると思われる．このような背景のもとで，筆者らは，DMEに対する治療として，抗VEGF薬硝子体注射を行うようになり，1年間の治療成績を診療録より後ろ向きにまとめたので報告する．I対象および方法2014年3.8月に千葉労災病院にて，DMEと診断され，抗VEGF薬硝子体注射を施行された症例で，その後12カ月以上経過観察できた症例の視力（logMAR値），CRTについて，治療前および治療1，2，3，6，9，12カ月後について診療録より後ろ向きに検討した．これらの症例で，DMEに対する治療歴がまったくないものは3眼で，先行治療があるものも多く含まれている．3カ月以上前に施行された，毛細血管瘤（microaneurysm：MA）へのレーザー5眼，汎網膜光凝固4眼，白内障手術施行2眼，2年前にDMEに対して硝子体手術施行の1眼である．3カ月以内に何らかの治療を受けているものはすべて除外した．硝子体手術については6カ月以上の経過が空いていることとした．基本的な治療方針としては，ラニビズマブ硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizumab：IVR）を行い，その後は2段階以上の視力の悪化または20％以上のCRTの増悪があった場合には，再燃と考え，IVRを繰り返す方針であるが，患者の同意が得られない場合には，必ずしもその限りではない．6カ月以降での再注射には，新しく発売されたアフリルベセプト使用も含まれる．また，経過中にMAの出現がみられた場合や，造影検査で，無血管野の残存があった場合にはレーザー追加すること，また，硝子体注射を希望しない場合の追加治療として，マイクロパルスレーザーや，ステロイドTenon.下注射もできることをあらかじめ説明した．統計処理は，Wilcoxon順位和検定による．II結果18人19眼が対象で，6カ月までは全例が経過観察できたが，2眼は6カ月経過後に網膜症の活動性が増し，硝子体出血発症などのため硝子体手術適応となり，16人17眼について検討した．平均年齢64.5歳，平均HbA1C6.8％であった．3カ月までの抗VEGF薬は，すべてラニビズマブが用いられ，IVRの3カ月間の回数は平均1.7回で，3カ月以降12カ月までの期間で追加投与した抗VEGF薬には，アフリルベセプトも含まれているが，12カ月間の抗VEGF薬総注射回数は2.4回であった．期間中の抗VEGF薬硝子体注射以外の追加治療は，ステロイドTenon.下注射2眼，閾値下凝固3眼，局所レーザー5眼であった．視力（logMAR換算）は治療前0.524より，1，2，3，6，9，12カ月後でそれぞれ，0.428，0.425，0.422，0.386，0.381，0.424となり，1，2，6，9カ月後で有意に改善した（1，2，6カ月後ではp＜0.05，9カ月後ではp＜0.01）．3，12カ月後では有意差はなかった（図1，表1）．CRTは，治療前540.8μmより，1，2，3，6，9，12カ月後では，それぞれ407.4，398.9，415.2，415.5，391.7，386.2μmとなり，1，2，3，9，12カ月後では有意に改善した（1，2，12カ月後ではp＜0.01，3，9カ月後では，0.7＊p＜0.05＊＊p＜0.01700＊p＜0.05,＊＊p＜0.010.6600＊500＊＊＊＊＊＊＊0.5視力（logMAR）中心窩網膜厚（μm）0.40.34003002001000.20.10Before1M2M3M6M9M12M0Before1M2M3M6M9M12M図1視力（logMAR）の経過図2中心窩網膜厚の経過投与前，1，2，3，6，9，12カ月後の視力．投与前中心窩網膜厚（CRT）は，治療前540.8μmで，1カ月後0.524，1カ月後0.428，2カ月後0.425，3カ月後0.422，407.4，2カ月後398.9，3カ月後415.2，9カ月後391.7，6カ月後0.386，9カ月後0.381，12カ月後0.424とな12カ月後386.2μmとなり，1，2，3，9，12カ月後では，り，術後1，2，6，9カ月では有意に改善した（1，2，6有意に改善した（1，2，12カ月後ではp＜0.01，3，9カカ月後ではp＜0.05，9カ月後ではp＜0.01）．月後ではp＜0.05）．6カ月後では，有意差はなかった．表1視力（logMAR）の経過before1M2M3M6M9M12M視力（logMAR）0.524±0.0740.428±0.0730.425±0.0760.422±0.0890.386±0.0600.381±0.0700.424±0.074p値0.0150.0300.1550.0200.0010.083表2中心窩網膜厚の経過before1M2M3M6M9M12M中心窩網膜厚（mm）540.8±29.9407.4±25.3398.9±30.9415.2±27.7415.5±34.8391.7±23.3386.2±29.8p値0.0040.0020.0110.0550.0120.008p＜0.05）．6カ月後では有意差はなかった（図2，表2）．代表的な症例を2例示す．〔症例1〕60歳，女性．3カ月以上前に，中心窩上方の毛細血管瘤へのレーザー施行歴はあるが，視力（0.6），CRT715μmで，漿液性.離を伴う黄斑浮腫が持続していた．IVRを1カ月ごとに2回行い，視力（0.7），CRT465μmとやや改善したが，3回目の注射は希望されなかったため，初回IVR施行から3カ月後にステロイドTenon.下注射を施行し，さらにその3カ月後に，まだ残存している毛細血管瘤へのレーザー光凝固を施行した．12カ月後の視力（0.5），CRT249μmと改善が認められた．網膜全体の出血斑，白斑も減少している（図3）．〔症例2〕58歳，女性．3カ月以上前に，輪状行性白斑内の毛細血管瘤を凝固したが，視力（0.2），CRT653μmと黄斑浮腫が持続していた．IVRを1カ月ごとに3回行い，視力（0.4），CRT295μmと改善がみられた．6カ月後に再燃し，その後4回のアフリルベセプト硝子体内注射を行い，12カ月後の視力（0.5），CRT229μmと改善した．12カ月後の眼底では，抗VEGF薬投与前と比較し，眼底全体の硬性白斑や出血斑が著明に減少している（図4）．III考按これまでに，DMEに対するIVRについては，大規模臨床試験4,5）により，その高い臨床効果は示されており，現在のDME治療の第一選択の位置にあることは明らかなものとなっている．しかしながら，大規模臨床試験での総投与回数は1年間で，7，8回以上となっており，繰り返しの注射は，さまざまな新たな問題につながっている．高額な医療費の経済的な負担のほか，頻回の外来通院は，患者側，医療者側にも負担になる．また，繰り返し注射は眼内炎のリスクにつながるものであり，そのような因子を考慮すると，大規模臨床試験の示す頻回の注射回数をそのまま実際の日常診療には適応しにくい．DMEの患者の硝子体中のサイトカインを調べた研究では，DME患者では，非常に高濃度のVEGFが発現しているが，それ以外にも，IL-6ほか，炎症性サイトカインもあり6），ステロイド投与は，理論的にも治療法として有効であると考えられる．また，血管透過性が亢進し，漏出しているMAがあれば，直接的凝固により，浮腫が速やかに改善でき図3症例1（60歳，女性）左：眼底写真．上段：注射前，中段：6カ月後，下段：12カ月後．右：OCT所見．上段より，注射前，1カ月後，2カ月後，3カ月後，6カ月後，12カ月後．3カ月以上前に，中心窩上方の毛細血管瘤へのレーザー施行歴はあるが，視力（0.6），中心窩網膜厚（CRT）715μm，漿液性.離を伴う黄斑浮腫が持続していた（写真上段）．ラニビズマブ硝子体注射を1カ月ごとに2回行い，視力（0.7），CRT465μmとやや改善した（右3段目）．3カ月後にステロイドTenon.下注射を施行し，さらに，残存する毛細血管瘤へのレーザーを6カ月後に施行した（眼底は左中段，OCTは右5段目）．12カ月後では視力（0.5），CRT249μmと改善した（右下段）．網膜全体の出血斑，白斑も減少している（左下段）．視力の表示は小数視力による．ることは，1985年から推奨されており7），今回の症例においても，経過中に浮腫の原因となっていると思われるMAが新たに出現した場合には，凝固を行った．筆者らは，これまでにDMEに対するマイクロパルスレーザー閾値下凝固に取り組んできたが，色素上皮を刺激することにより，色素上皮のポンプ機能を賦活化し，網膜内浮腫を改善させるのではないかという作用機序を支持してきたが，即効性にはやや欠けるが，12カ月にわたる持続した治療効果を示し2），今回も追加治療として行っている．また，Takamuraらは，1回の抗VEGF薬投与でも，無血管野へのレーザー光凝固の併用により浮腫の再燃を抑制でき，レーザー光凝固が内因性のVEGFを減少させると考察しており8），今回の筆者らの治療図4症例2（58歳，女性）左：眼底写真．上段：注射前，中段：2カ月後，下段：12カ月後．右：OCT所見．上段より，注射前，1カ月後，2カ月後，3カ月後，6カ月後，12カ月後．3カ月以上前に，輪状行性白斑内の毛細血管瘤を凝固したが，視力（0.2），中心窩網膜厚（CRT）653μm，黄斑浮腫が持続していた（眼底左上段，OCT右上段）．ラニビズマブ硝子体注射1カ月ごとに3回行い，3カ月後には視力（0.4），CRT295μmと改善した（OCT右4段）が，6カ月後に再燃がったので，さらに4回のアフリルベセプト硝子体内注射を行った．12カ月後の視力（0.5），CRT229μmと改善した（眼底左下段，OCT右下段）．12カ月後の眼底（左下段）では，抗VEGF薬投与前と比較し，眼底全体の硬性白斑と出血斑が減少し，病期が改善している．視力の表示は小数視力による．においても，経過中に残存した無血管野が確認できた場合には，光凝固の追加を行うようにした．筆者らは，DMEの病態を考えると，このような異なる作用機序をもつ治療法を併用して対応することが重要ではないかと考えて治療に取り組んできたので，今回の治療成績は，純粋に抗VEGF薬のみの治療効果を検討したものではない．今回の対象でも，事前治療がまったくなかったものは3眼のみであり，残りの14眼はさまざまな事前治療があり，また，10眼についてレーザー，ステロイドなどの追加治療がなされている．したがって，1年間当たり平均2.4回の少ない注射回数にもかかわらず，有意な視力改善とCRTの改善がほぼ1年にわたり維持できたことは，併用療法も重要な役割を果たしたものと考えられる．また，12カ月後の眼底は，全体として，血管透過性亢進が改善し，浸出斑や出血斑が減少し，網膜症としての病期が軽快したと思われる症例も多く経験した．実際に，ラニビズマブ投与3年の治療成績では，病期を改善する効果もあると報告されている9）．とくに若年層では，重症網膜症が増えている1）ことを考えると，抗VEGF薬の網膜症の改善効果については，今後もDMEへの治療効果とともに，注目していきたいところである．この論文の6カ月までの経過は，第20回日本糖尿病眼学会総会にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）KatoS,TakemoriM,KitanoSetal：Retinopathyinolderpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesResClinPract58：187-192,20022）TakatsunaY,YamamotoS,NakamuraYetal：Long-termtherapeutice.cacyofthesubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacularedema.JpnJOphthalmol55：365-369,20113）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothe-rialgrowthfactorinocular.uidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEnglJMed331：1480-1487,19944）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREStudygroup：TheRESTOREstudy：ranibi-zumabmonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthal-mology118：615-625,20115）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal；RIDEandRISEResearchgroup：Longtermoutcomesofranibizum-abtherapyfordiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Oph-thalmology120：2013-2022,20136）FunatsuH,NomaH,MiuraTetal：Associationofvitre-ousin.ammatoryfactorswithdiabeticmacularedema.Ophthalmology116：73-79,20097）EarlyTreatmentofDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.ArchOphthalmol103：1796-1806,19858）TakamuraY,TonomatsuT,MatsumuraTetal：Thee.ectofphotocoagulationinischemicareastopreventrecurrenceofdiabeticmacularedemaafterintravitrealbevacizumabinjection.InvestOphthalmolVisSci55：4741-4746,20149）IpMS,DomalpallyA,SunJKetal：Long-terme.ectsoftherapywithranibizumabondiabeticretinopathyseveri-tyandbaselineriskfactorsforworseningretinopathy.Ophthalmology122：367-374,2015＊＊＊

日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の6 カ月治療成績

admin — Mon, 27 Feb 2017 15:25:02 +0000

《第21回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34（2）：259.263，2017c日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の6カ月治療成績村松大弐＊1若林美宏＊1上田俊一郎＊2馬詰和比古＊1八木浩倫＊1木村圭介＊1川上摂子＊1飯森さやか＊1根本怜＊1阿川毅＊1塚原林太郎＊2三浦雅博＊2後藤浩＊1＊1東京医科大学眼科学分野＊2東京医科大学茨城医療センター眼科IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapan：6Months’OutcomeDaisukeMuramatsu1）,YoshihiroWakabayashi1）,ShunichiroUeda2）,KazuhikoUmazume1）,HiromichiYagi1）,KeisukeKimura1）,SetsukoKawakami1）,SayakaIimori1）,ReiNemoto2）,TsuyoshiAgawa1）,RintaroTsukahara2）,MasahiroMiura2）andHiroshiGoto1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,IbarakiMedicalCenter,TokyoMedicalUniversity目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）の効果を検討する．対象および方法：DMEにIVRを行い，6カ月以上観察が可能であった78眼を対象に，後ろ向きに調査した．初回IVR後1，3，6カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚，追加治療について検討した．初回注射の後は毎月観察を行い，必要に応じて再治療を行った．結果：観察期間は平均9.9カ月であった．治療前視力の平均logMAR値は0.4で，治療1カ月で0.32と改善傾向を示し，3，6カ月後および最終受診時には，それぞれ0.29，0.26，0.27と有意な改善を示した（p＜0.05）．治療前の網膜厚は488μmで，治療1，3，6カ月後，および最終受診時には388，404，392，372μmと全期間で有意な改善を示した（p＜0.05）．最終観察時までのIVR回数は平均2.9回であり，経過中に光凝固は22眼（28％）に，トリアムシノロンTenon.下注射は9眼（12％）に併用された．視力が改善（logMAR0.2以上）した症例の割合は全体の36％であり，74％の症例は最終時に小数視力0.5以上となった．結論：IVRはDMEの軽減と視機能の改善に有効であるが，再発も多く，複数回の投与と追加治療を要する．Purpose：Toassessthee.cacyofintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）inJapanesepatientswithdia-beticmacularedema（DME）.Casesandmethods：Inthisretrospectivecaseseries,78eyesof63patientswithDMEreceived0.5mgIVR.Caseswerefollowedupfor6monthsorlonger.Bestcorrectedvisualacuity（BCVA；logMAR）andcentralretinalthickness（CRT）werethemainmeasurements.Results：Meanfollowupperiodwas9.9months.BaselineBCVAandCRTwere0.4and488μm,respectively.At1month,BCVAhadimprovedto0.32andCRThadsigni.cantlydecreasedto388μmcomparedtobaseline（p＜0.01）.At6monthsand.nalvisit,BCVAhadsigni.cantlyimprovedto0.26（p＜0.05）and0.27（p＜0.05）,respectively；CRThaddecreasedto392μm（p＜0.01）and372μm（p＜0.01）,respectively.AverageIVRincidencewas2.9times.Visualacuityindigitswas0.5oroverin74％ofpatients.Conclusion：Intravitrealinjectionofranibizumabisane.ectivetreatmentforDME.However,multipleinjectionsandadditionaltreatmentsarerequired,duetofrequentrecurrence.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（2）：259.263,2017〕Keywords：ラニビズマブ，糖尿病黄斑浮腫，光凝固，トリアムシノロンアセトニド，抗VEGF．ranibizumab,dia-beticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-VEGF.〔別刷請求先〕村松大弐：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学眼科学分野Reprintrequests：DaisukeMuramatsu,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPANはじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は糖尿病網膜症における視力障害の主要因子の一つであり，病態には血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が関与していることが知られている．わが国における糖尿病網膜症の有病率は，久山町研究1）によると40歳以上の人口の15％，舟形町研究2）によると35歳以上の人口の14.6％と高率であり，糖尿病網膜症は日本の視覚障害者の主原因疾患の一つであるため，その制御はきわめて重要である．DMEに対する治療は，近年では抗VEGF療法が治療の主体となりつつある3.5）．抗VEGF抗体の一種であり，ヒト化モノクローナル抗体のFab断片であるラニビズマブはDMEの治療にも適応が拡大され，大規模研究であるRISE&RIDEstudyによって，偽注射に対して治療の優位性が証明された6）．また，同様の大規模研究であるRESTOREstudyにより，光凝固への優位性も証明された7）．しかし，これらの研究の対象は約95％が白人やアフリカンアメリカン人種であることに加え，薬剤の投与についても臨床研究のため多数の注射が行われており，日本人をはじめとするアジア人における実臨床における反応性や効果についてはいまだに不明である．2014年2月からわが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され，広く使用されるようになってきたことから，日本人患者に対して行われた治療成績を報告する．I対象および方法対象は2014年3月.2014年12月に，東京医科大学病院ならびに東京医科大学茨城医療センター眼科において加療したびまん性黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症で，ラニビズマブ0.5mgの硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizum-ab：IVR）で治療を行い，6カ月以上の観察が可能であった日本人症例73例78眼（男性50例，女性23例）である．治療時の年齢は43.83歳，平均（±標準偏差）は66.4±9.9歳である．治療前の光干渉断層計（opticalcoherencetomogra-phy：OCT）による浮腫のタイプ8）は網膜膨化型が50眼（64％），.胞様浮腫が35眼（45％），漿液性網膜.離が22眼（28％）であり，これらの所見は同一症例で混合している場合もあった．治療歴として，ベバシズマブからの切り替え症例が23眼あった．また，初回抗VEGF抗体治療眼は55眼（71％）であり，これらのうち20眼はまったくの無治療，35眼（45％）は光凝固やトリアムシノロンアセトニドテノン.下注射（sub-Tenoninjectionoftriamcinoronacetonide：STTA）による治療歴があった．治療プロトコールとして，IVRの後に毎月観察を行い，その後は必要に応じて再治療を行った（prorenata：PRN）．再治療は，2段階以上の視力低下，もしくは20％以上の中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合に原則IVRを行った．浮腫の悪化があってもIVRに同意されなかった場合や，IVR後の浮腫改善が不十分な場合はSTTAを施行している．全症例のうち，蛍光眼底造影で無灌流域や網膜毛細血管瘤を認めた18眼に対しては，IVRの後，1.2週の時点で計画的に光凝固（汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固）を行い，残りの60眼はIVR単独で治療を開始して，適宜追加治療を行った．これら60眼のうち23眼においては，眼所見が安定するまで1カ月ごとに2.3回の注射を行うIVR導入療法を施行し，その後はPRNとした．検討項目は，IVR後，1，3，6カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力，および光干渉断層計3D-OCT2000（トプコン）もしくはCirrusHD-OCT（CarlZeissMeditech）を用いて計測したCRTで，そのほかにも再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期について診療録を基に後ろ向きに調査した．II結果全78眼の平均観察期間は9.9±2.4カ月（6.14カ月）であった．全症例における治療前の平均CRTは488.1±131.3μmであったのに対し，IVR後1カ月の時点では388.0±130.1μmと減少していた．CRTは3カ月の時点で404.1±145.9μm，6カ月では392.1±117.3μm，最終来院時では372.8±120.1μmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定Bonferroni補正）（図1）．全症例における治療前の視力のlogMAR値の平均は0.39±0.28であった．視力はIVR後1カ月で0.32±0.25，IVR後3カ月では0.29±0.50と有意に上昇した．その後6カ月，最終来院の時点で，それぞれ0.26±0.54，0.27±0.22であり，IVR後3，6カ月，および最終来院時において有意な改善を示した（p＜0.05，t-検定Bonferroni補正）（図2）．全症例の治療前後の視力変化をlogMAR0.2で区切って検討すると，IVR後1カ月の時点で改善例は17眼（22％），不変例は60眼（77％），悪化例は1眼（1％），3カ月の時点で改善例は23眼（29％），不変例は51眼（65％），悪化例は4眼（5％），6カ月の時点で改善例は25眼（32％），不変例は48眼（62％），悪化例は5眼（6％），最終来院時には改善例は28眼（36％），不変例は46眼（59％），悪化例は4眼（5％）であり，経時的に視力改善例が増加していた（表1）．全症例のうち，治療前の小数視力が0.5以上を示した症例は41眼（53％）存在したが，IVR後1カ月では50眼（64％）3カ月で51眼（65％），6カ月で51眼（65％），最終来院時，で58眼（74％）と，これら視力良好例においても経時的に視力改善例の占める割合が増加していた（表2）．520IVR（n＝0）0.22500PC（n＝12）0.24STTA（n＝1）0.26480IVR（n＝32）0.28††＊†400†中心網膜厚（μm）0.3460PC（n＝5）logMAR0.324400.34PC（n＝2）4200.360.380.4†380360340治療前1カ月3カ月6カ月最終図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚を示す．注射1カ月で網膜厚は大きく減少し，その後も3，6カ月，最終時と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している．†p＜0.01．経過中の追加治療の内訳と施行眼数を示す．PC：光凝固，IVR：ラニビズマブ硝子体注射，STTA：トリアムシノロンアセトニドテノン.下注射．表12段階以上の視力変化の割合改善不変悪化1カ月17眼（22％）60眼（77％）1眼（1％）3カ月23眼（29％）51眼（65％）4眼（5％）6カ月25眼（32％）48眼（62％）5眼（6％）最終28眼（36％）46眼（59％）4眼（5％）表3最終視力との関連因子関連因子眼数最終視力0.5以上の割合p値治療前視力あり40眼98％（39眼）0.5以上なし38眼50％（19眼）p＜0.01あり34眼82％（28眼）.胞様浮腫なし44眼68％（30眼）p＝0.24あり22眼73％（16眼）漿液性.離なし56眼75％（42眼）p＝0.99あり48眼71％（34眼）網膜膨化なし30眼80％（24眼）p＝0.52c2検定経過中に浮腫が完全に消失したことがある症例は41眼（53％）であった．このうち，初回注射後1カ月の時点での完全消失は20眼（26％）であり，6カ月以内に完全消失した例は32眼（41％）であった．最終来院時まで浮腫の完全消失が持続した症例は4眼（5％）のみであった．浮腫消失が持続した例における個別の背景として，1例は白内障手術に起因して発生した急性期の浮腫であり，2回のIVRで寛快した．もう1例は光凝固直後に発生した急性期浮腫に対し，20.420.44治療前1カ月3カ月6カ月最終図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のlogMAR値を示す．注射1カ月で視力は上昇し，その後も経時的に向上している．3，6カ月，最終時にはおいては治療前と比較し有意に改善している．＊p＜0.05，†p＜0.01．表2治療前後の各時点における小数視力0.5以上の割合治療前41眼（53％）1カ月50眼（64％）3カ月51眼（65％）6カ月51眼（65％）最終58眼（74％）回のIVRを施行して寛快しており，さらに別の1例は血管瘤への直接光凝固の併用例であった．経過観察中には浮腫の再発を63眼（81％）で認めた．注射後から浮腫再発までの期間の平均値は10.4±8.8週であったが，その幅は4.48週とさまざまであり，再発までの中央値は8週であった．注射を施行しても無反応だった症例が5眼（6％）に存在した．初回治療後6カ月までの平均IVR回数は2.2±2.3回（1.6回），最終観察時までのIVR回数は2.9±1.8回（1.8回）であった．また，光凝固を追加した症例は22眼（28％），STTAを追加した症例は9眼（12％）存在した．今回の症例には，光凝固やSTTAを併用した群と，IVR単独で治療した群が存在したが，IVRの回数について両群について比較すると，初回治療後6カ月までの平均IVR回数は併用療法群では1.9±1.1回であり，IVR単独群では2.4回±1.2回であり，最終観察時までのIVR回数は併用療法群では2.3±1.3回であり，IVR単独群では3.2回±1.9回であり，最終観察時において有意な差を認めた（p＜0.05，pairedt-検定）．最終視力が0.5以上得られた場合の術前因子をc二乗検定で解析すると，術前視力が0.5以上あることが有意な関連因子であったが，術前の浮腫タイプなどとは関連性がなかった（表3）．III考按無作為二重盲検試験であるRISE&RIDEstudyにより，糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ治療の有効性が証明されたが6），この研究における治療プロトコールでは，当初の24カ月は毎月ラニビズマブ注射を行っており，多数の注射を要したうえで12文字の視力改善が得られていた．その後に行われた光凝固との比較試験であるRESTOREstudyにおいては，当初の3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い，それ以降は1カ月ごとの観察を通じて，必要に応じた再治療を行っている．そして12カ月の時点において6.1文字の改善を得ており，0.9文字の改善に留まった光凝固との比較において優位性が報告された7）．今回は，23％（18眼）の症例ではIVR後1.2週のちに毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した．29％（23眼）の症例では1カ月ごとに2.3回の注射で導入療法を行い，その後は毎月観察を行って再発，悪化時に再投与を行うPRNで治療を行い，47％（37眼）の症例では1回の注射の後にPRNとし，6カ月間で平均2.2回，最終来院時までに2.9回の注射を行った．治療成績については，ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は劇的に減少し，視力も治療前と比較して最終来院時には有意な向上が得られた．視力のデータをETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）の文字数に換算すると，最終来院時において7文字の改善が得られた結果となった．この改善度はRISE&RIDEstudyには及ばなかったが，RESTOREstudyの結果とは同等であった．本研究において，少ない注射回数にもかかわらずRESTOREstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由として，観察期間が短いことが大きな理由の一つと考えられる．したがって今後，治療期間の延長とともに注射回数も増加していく可能性はある．少ない注射回数であったもう一つの理由として，本研究においては積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用，追加していることがあげられる．RESTOREstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが，ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はやや劣り，1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均7回であったのに対し，光凝固併用群でも6.8回とそれほど大きな差が認められなかった．しかし，この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず，詳細は不明である．米国における光凝固は，後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり，わが国で一般的に行われている網膜毛細血管瘤に対する直接光凝固や，targetedretinalphotoco-agulation（TRP）とも称される9）部分的な無灌流域に対する選択的光凝固は行われていないため，これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる．また近年では，眼底に凝固斑が出現しない，より低侵襲な光凝固による良好な治療成績も報告されており10），今後はこういった新しい低侵襲光凝固をラニビズマブと併用することにより，黄斑浮腫への治療効果もよりいっそう向上していくかもしれない．もう一つの理由として，適宜トリアムシノロンアセトニドのテノン.下注射を併用していることも関係している可能性が考えられる．糖尿病網膜症やDMEの病態進展にはVEGFのみならず，炎症が関与することが報告されている11.15）．また，糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固時における黄斑浮腫の発生をトリアムシノロンアセトニドテノン.下注射によって抑制可能とする報告もあるので16），本研究におけるステロイドの併用がVEGF以外の浮腫を惹起する因子を抑制していた可能性もある．IVRを行う時期に関する一つの知見として，RISE&RIDEstudyにおいては偽注射群も研究開始後2年目からIVRを施行されたが，初回から治療した群と比較して視力改善率が低かったことが重要であると思われる．本研究においても前報と同様に治療後の良好な視力に有意に関連する事象として，治療前の視力が良好であることが示された．これらを考え併せると，黄斑浮腫が遷延化し，視細胞に障害が出現して視力が低下する前，すなわち浮腫発生後，早い段階でラニビズマブ治療を開始したほうが良好な治療成績が得られる可能性が高いのかもしれない．また今回の検討では，約8週間で8割以上の症例が再発をきたしていたので，今後IVRを行う際には，厳密なチェックならびに追加治療が必要であると考えられ，それが不可能な場合には早急に光凝固やトリアムシノロンテノン.下注射などの代替治療が必要であると考えられる．以上，日本人に対するラニビズマブ治療も短期的には有効と考えられたが，本研究は後ろ向き研究であり，症例数も十分とは言い難い．また，糖尿病網膜症にはさまざまな全身的な要因も絡むため，今後も長期にわたる経過観察と治療データの蓄積が必要であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）安田美穂：世界の眼科の疫学研究のすべて久山町研究．あたらしい眼科28：25-29,20112）田邉祐資，川崎良，山下英俊：世界の眼科の疫学研究のすべて舟形町研究．あたらしい眼科28：30-35,20113）ShimuraM,YasudaK,YasudaMetal：Visualoutcomeafterintravitrealbevacizumabdependsontheopticalcoherencetomographicpatternsofpatientswithdi.usediabeticmacularedema.Retina33：740-747,20134）志村雅彦：糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,20135）村松大弐，三浦雅博，岩﨑琢也ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績．あたらしい眼科33：111-114,20166）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal；RIDEandRISEResearchGroup：Long-termoutcomesofranibi-zumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,20137）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREstudygroup：TheRESTOREstudy：ranibi-zumabmonotherapyorcombinedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,20118）OtaniT,KishiS,MaruyamaY：Patternsofdiabeticmac-ularedemawithopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol127：688-693,19999）TakamuraY,TomomatsuT,MatsumuraTetal：Thee.ectofphotocoagulationinischemicareastopreventrecurrenceofdiabeticmacularedemaafterintravitrealbevacizumabinjection.InvestOphthalmolVisSci55：4741-4746,201410）稲垣圭司，伊勢田歩美，大越貴志子：糖尿病黄斑浮腫に対する直接凝固併用マイクロパルス・ダイオードレーザー閾値下凝固の治療成績の検討．日眼会誌116：568-574,201211）WakabayashiY,UsuiY,OkunukiYetal：Increasesofvitreousmonocytechemotacticprotein1andi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糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績

admin — Sat, 30 Jan 2016 15:21:14 +0000

《第20回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科33（1）：111.114，2016c糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績村松大弐＊1三浦雅博＊1岩崎琢也＊1阿川哲也＊1伊丹彩子＊1三橋良輔＊1後藤浩＊2＊1東京医科大学茨城医療センター＊2東京医科大学病院IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapanDaisukeMuramatsu1）,MasahiroMiura1）,TakuyaIwasaki1）,TetsuyaAgawa1）,AyakoItami1）,RyosukeMitsuhashi1）andHiroshiGoto2）1）TokyoMedicalUniversity,IbarakiMedicalCenter,2）TokyoMedicalUniversityHospital目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）の効果を検討する．対象および方法：2014年3.11月にDMEにIVRを行い，3カ月間以上観察が可能であった28例34眼を対象に，後ろ向きに調査した．初回IVR後1，2，3カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚，追加治療について検討した（抗VEGF抗体初回投与25眼，ベバシズマブ注射から切り替え9眼）．初回注射の後は毎月観察を行い，必要に応じて再治療を行った．結果：経過観察期間は平均7.6カ月であった．治療前の網膜厚は509.7μmで，治療1，2，3カ月後，および最終受診時には392.6，399.7，385.4，386.7μmと全期間で有意な改善を示した（p＜0.01）．治療前の完全矯正視力の平均logMAR値は0.45で，治療1，2，3カ月後はそれぞれ0.39，0.36，0.33であり，最終受診時には0.31と有意な改善を示した（p＜0.05）．3カ月までの平均IVR回数は1.8回，最終観察時までは2.9回であった．光凝固の追加は13眼，トリアムシノロンTenon.下注射の追加は9例であった．70％の症例は最終時に小数視力0.5以上となり，治療前と比較してlogMAR0.2以上の改善も38％で認められた．結論：IVRは短期的にはDMEの軽減に有効である．Purpose：Toassesstheefficacyofintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）inJapanesepatientswithdiabeticmacularedema（DME）.Casesandmethods：Inthisretrospectivecaseseries,34eyesof28patientswithDMEwhoreceived0.5mgIVR（25anti-VEGFnaivecasesand9casesswitchingfrombevacizumab）werefollowedupfor3monthsorlonger.BestcMAR）andcentralretinalthickness（CRT）werethemainoutcomemeasures.Results：BaselineBCVAandCRTwere0.45and509.7μm,respectively.Atmonth1,BCVAhadimprovedto0.39andCRThadsignificantlydecreasedto392.6μmascomparedtobaseline（p＜0.01）.Atthefinalvisit,BCVAhadsignificantlyimprovedto0.31（p＜0.05）andCRThaddecreasedto386.7μm（p＜0.01）.ThenumberofIVRaveraged2.9times.Visualacuityindigitswas0.5oroverin70％ofpatients.Conclusion：IntravitrealinjectionofranibizumabisaneffectivetreatmentforDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（1）：111.114,2016〕Keywords：ラニビズマブ，糖尿病黄斑浮腫，光凝固，トリアムシノロンアセトニド，抗VEGF．ranibizumab,diabeticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-vascularendothelialgrowthfactor.はじめにわが国における糖尿病網膜症の有病率は，久山町研究1）によると40歳以上の人口の15％，舟形町研究2）によると35歳以上の人口の14.6％であると報告されている．なかでも糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は視力障害の主要因子の一つといえ，病態には眼内で増加する血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が関与していることが知られている．DMEに対する治療は，これまでは網膜光凝固3,4）が標準的治療とされ，その他にも硝子体手術5）やステロイド治療6）などが行われてきたが，VEGFを直接阻害する薬剤が使用可能となった近年では，抗VEGF療法が治療の主体となりつつある7,8）．抗VEGF抗体の一種であり，ヒト化モノクローナル抗体のFab断片であるラニビズマブは，当初は加齢黄〔別刷請求先〕村松大弐：〒300-0395茨城県稲敷郡阿見町中央3-20-1東京医大茨城医療センターReprintrequests：DaisukeMuramatsu,M.D.,Ph.D.,TokyoMedicalUniversity,IbarakiMedicalCenter,3-20-1Chu-ou,Amimachi,Inashiki-gun,Ibaraki300-0395,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（111）111斑変性に対する治療薬として開発されたが，近年ではDMEにも適応が拡大され，大規模研究であるRISEandRIDEstudyによって，偽注射に対して治療の優位性が証明された9）．また，同様の大規模研究であるRESTOREstudyにより光凝固への優位性も証明された10）．しかし，これらの研究の対象は約95％が白人やアフリカンアメリカン人種であり，日本人をはじめとするアジア人における反応性や効果についてはいまだに不明である．2014年2月から，わが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され，広く使用されるようになってきたことから，東京医大茨城医療センター眼科（以下，当院）における日本人患者への治療成績を報告する．I対象および方法対象は2014年3月.2014年11月の期間に，当院において加療したびまん性黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症で，ラニビズマブ0.5mgの硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizumab：IVR）にて治療を行い，3カ月以上の観察が可能であった28例34眼（男性20例，女性8例）で，全例，日本人の症例であった．治療時の年齢分布は39.81歳で，平均年齢±標準偏差は65.9±9.0歳である．治療前の光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による浮腫のタイプは，網膜膨化型が22眼，.胞様浮腫が14眼，漿液性網膜.離が12眼であり，これらの所見は同一症例で混合している場合もあった．過去の治療歴として，ベバシズマブからの切り替え例が9眼であり，初回抗VEGF抗体治療眼が25眼であり，このうちの9眼はまったくの無治療であり，16眼では光凝固やトリアムシノロンTenon.下注射での治療歴があった．本研究時の治療プロトコールとして，初回IVRの後に毎月観察を行い，その後は必要に応じて再治療を行った（prorenata：PRN）．再治療は，2段階以上の視力低下，もしくは20％以上の中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合に原則IVRを行った．浮腫の悪化があってもIVRに同意しなかった場合や，IVR後の浮腫改善が不十分な場合はトリアムシノロンTenon.下注射を施行している．全症例のうち，蛍光眼底造影で無灌流域や網膜毛細血管瘤を認めた10眼に対しては，IVRの後1.2週の時点で計画的に光凝固（汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固）を行う併用療法を行い，残りの24眼はIVR単独で治療を開始し，適宜追加治療を行った．これら24眼のうち18眼においては，眼所見が安定するまで当初の1カ月ごとに2.3回の注射を行うIVR導入療法を施行し，その後はPRNとした．検討項目は，IVR後，1，2，3カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力，および3D-OCT2000（トプコン）を用いて計測したCRTで，そのほかにも再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期112あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016について診療録を基に後ろ向きに調査した．II結果全34眼の平均観察期間は7.6±2.5カ月（3.12カ月）であった．全症例における治療前の平均CRTは509.7±157.3μmであったのに対し，IVR後1カ月の時点では392.6±158.8μmと減少していた．CRTは2カ月の時点で399.7±163.8μm，3カ月では385.4±158.0μm，最終来院時では386.7±147.3μmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定）（図1）．全症例における治療前の視力のlogMAR値の平均は0.45±0.28であった．視力はIVR後1カ月で0.39±0.28へ上昇し，IVR後2，3カ月，最終来院の時点で，それぞれ0.36±0.30，033.±0.29，0.31±0.29であり，最終来院時において有意な改善を示した（p＜0.05，t-検定）（図2）．全症例を，治療前後の視力変化をlogMAR0.2で区切って検討すると，IVR後1カ月の時点で改善例は8眼（24％）不変例は26眼（76％），悪化例は0眼（0％）であり，3カ月(，)の時点で改善例は12眼（35％），不変例は21眼（62％），悪化例は1眼（3％），最終来院時には改善例は13眼（28％）不変例は20眼（59％），悪化例は1眼（3％）であり，経時的(，)に視力改善例が増加していた（表1）．全症例において，治療前の小数視力が0.5以上を示した症例は13眼（38％）存在したが，IVR後1カ月では18眼（53％），2カ月で20眼（59％），3カ月で22眼（65％），最終来院時で24眼（70％）と，これら視力良好例の占める割合も増加していた（表2）．経過中に浮腫が完全に消失したことがある症例は14眼（41％）であった．このうち，初回注射の1カ月の時点での完全消失は5眼であり，3カ月以内に完全消失した例は10眼であった．最終来院時まで完全消失が持続した症例は3眼のみであった．経過観察中には浮腫の再発を繰り返す症例がみられ，初回治療後3カ月までの平均IVR回数は1.8±0.9回，最終観察時までのIVR回数は2.9±1.9回（1.7回）であった．また，光凝固を追加した症例は13眼（38％），トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射を追加した症例は9例（26％）存在し，光凝固やTenon.下注射併用例での平均IVR回数は2.6±1.9回であり，IVRのみで追加治療した例での平均IVR回数3.3±1.8回よりも少なかった．また，1回注射の後に浮腫の再発を認めなかった例が3例存在したが，いずれも網膜血管瘤への光凝固を併用した症例であった．最終視力が0.5以上得られた場合の術前因子をc二乗検定にて解析すると，術前視力が0.5以上あることが有意な関連性があった．しかし，併用療法の有無や，術前の浮腫のタイプなどは関連性がなかった（表3）．（112）治療前1カ月2カ月3カ月最終n＝3434343434＝3434343434図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚を示す．注射1カ月で網膜厚は大きく減少しその後も2，3カ月，最終時と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している．†p＜0.01．経過中の追加治療の内訳と施行眼数を示す．IVR：ラニビズマブ硝子体注射，PC：光凝固，TA：トリアムシノロンTenon.下注射．表12段階以上の視力変化の割合改善不変悪化1カ月8眼24％26眼76％0眼0％3カ月12眼35％21眼62％1眼3％最終13眼38％20眼59％1眼3％表3最終視力との関連因子関連因子眼数最終視力0.5以上の割合p値治療前視力0.5以上ありなし24眼10眼100％（24眼）0％（10眼）p＜0.01併用療法ありなし19眼15眼74％（14眼）67％（10眼）p＝0.94漿液性.離ありなし12眼22眼75％（9眼）68％（15眼）p＝0.98c2検定III考按DMEに対するラニビズマブ治療の有効性を証明した大規模研究として，RISEandRIDEstudyがあげられる．この研究では対象を無作為に偽注射群とラニビズマブ治療群に割り当てし，治療開始から24カ月において，偽注射群ではETDRS視力で2.5文字の改善にとどまっていたが，ラニビズマブ治療群では12.0文字の改善と，ラニビズマブ治療の優位性が報告された9）．しかし，この研究における治療プロトコールでは，当初の24カ月は毎月ラニビズマブ注射を行っており，多数の注射を要していた．その後に行われた光凝（113）340360380400420440460480500520540560††††IVRn＝16PCn＝0TAn＝3IVRn＝12PCn＝0TAn＝1IVRn＝0PCn＝10TAn＝1中心網膜厚（μm）0.50.450.40.350.30.25p＝0.4＊p＝0.04p＝0.08p＝0.2logMAR治療前1カ月2カ月3カ月最終n＝3434343434図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のlogMAR値を示す．注射1カ月で視力は上昇し，その後も経時的に向上している．最終時にはおいては治療前と比較し有意に改善している．＊p＜0.05．表2治療前後の各時点における小数視力0.5以上が占める割合治療前13眼（38％）1カ月18眼（53％）2カ月20眼（59％）3カ月22眼（65％）最終24眼（70％）固との比較試験であるRESTOREstudyにおいては，当初の3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い，それ以降は1カ月ごとの観察を通じて，必要に応じた再治療を行っている．そして12カ月の時点において6.1文字の改善を得ており，0.9文字の改善にとどまった光凝固への優位性が報告された10）．当院における今回の治療方法では，29％（n＝10）の症例ではIVR後1.2週で毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した．53％（n＝18）の症例では1カ月ごとに2.3回の注射で導入療法を行い，その後は毎月観察を行って再発，悪化時に再投与を行う方法（PRN）で治療を行い，18％（n＝6）の症例では1回の注射の後にPRNとし，3カ月間で平均1.8回，最終来院時までに2.9回の注射を行った．治療成績については，ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は劇的に減少し，視力も治療前と比較して最終来院時には有意な向上が得られた．視力のデータをlogMARさらにETDRSの文字数に換算すると，最終来院時において7文字の改善が得られた結果となった．この改善度はRISEandRIDEstudyには及ばなかったが，RESTOREstudyの結果とは同等であった．本研究において，少ない注射回数でRESTOREstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由として観察期間が短いことが大きな理由の一つであり，今後，治療期間の延長とあたらしい眼科Vol.33，No.1，2016113ともに注射回数も増加していく可能性はある．少ない注射数であったもう一つの理由として，本研究においては積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用，追加していることや，適宜トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射を併用していることも関係しているのかもしれない．RESTOREstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが，ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はやや劣り，1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均7回であったのに対し，光凝固併用群でも6.8回とそれほど大きな差が認められなかった．しかし，この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず，詳細は不明である．米国における光凝固は，後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり，わが国で一般的に行われている網膜毛細血管瘤に対する直接光凝固や，部分的な無灌流域に対する選択的光凝固は行われていないため，これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる．IVRを行う時期に関する一つの知見として，RISEandRIDEstudyにおいては偽注射群が研究開始後2年目からはIVRを施行されたが，初回から治療した群と比較して視力改善率が低かったことが重要であると思われる．本研究においても治療後の良好な視力に有意に関連する事象として，治療前の視力が良好であることが示された．これらを考え併せると，黄斑浮腫が遷延化して視力が低下する前，すなわち浮腫発生後，早い段階でラニビズマブ治療を開始したほうが良好な治療成績が得られる可能性が高い．以上より，日本人に対するラニビズマブ治療も短期的には有効と考えられたが，本研究は後ろ向き研究であり，症例数も十分とは言えない．今後も長期にわたる経過観察と，治療データの蓄積が必要であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）安田美穂：世界の眼科の疫学研究のすべて久山町研究．あたらしい眼科28：25-29,20112）田邉祐資，川崎良，山下英俊：世界の眼科の疫学研究のすべて舟形町研究．あたらしい眼科28：30-35,20113）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchgroup：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyreportnumber1.ArchOphthalmol103：1796-1806,19854）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyphotocoagulationfordiabeticretinopathy.ETDRSreportnumber9.Ophthalmology98：766-785,19915）KumagaiK,FurukawaM,OginoNetal：Long-termfollow-upofvitrectomyfordiffusenontractionaldiabeticmacularedema.Retina29：464-472,20096）JonasJB,SofkerA：Intraocularinjectionofcrystallinecortisoneasadjunctivetreatmentofdiabeticmacularedema.AmJOphthalmol132：425-427,20017）ShimuraM,YasudaK,YasudaMetal：Visualoutcomeafterintravitrealbevacizumabdependsontheopticalcoherencetomographicpatternsofpatientswithdiffusediabeticmacularedema.Retina33：740-747,20138）志村雅彦：糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,20139）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal：RIDEandRISEResearchGroup：Long-termoutcomesofranibizumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,201310）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal：RESTOREStudyGroup：TheRESTOREstudy：ranibizumabmonotherapyorcombinedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,2011＊＊＊114あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016（114）