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糖尿病黄斑浮腫の硝子体手術成績に及ぼすカリジノゲナーゼの影響

admin — Sat, 30 Jan 2016 15:28:58 +0000

《原著》あたらしい眼科33（1）：145.150，2016c糖尿病黄斑浮腫の硝子体手術成績に及ぼすカリジノゲナーゼの影響伊勢重之古田実石龍鉄樹福島県立医科大学医学部眼科学講座AdjuvantKallidinogenaseinPatientswithVitrectomyforDiabeticMacularEdemaShigeyukiIse,MinoruFurutaandTetsujuSekiryuDepartmentofOphthalmology,FukushimaMedicalUnivercitySchoolofMedicine目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対する硝子体手術成績に及ぼすカリジノゲナーゼ内服の効果を評価する．方法：非盲検前向き単純無作為比較臨床研究．対象は治療歴のないびまん性DME25例25眼．術後にカリジノゲナーゼ（150単位/日）を投与した投与群12例12眼と，投与を行わなかったコントロール群13例13眼である．硝子体手術前，術後1カ月，術後3カ月，術後6カ月の視力と中心窩網膜厚（CFT）の変化を検討した．結果：投与群，コントロール群ともに術後6カ月の視力は有意に改善（p＜0.01）したが，両群の視力変化量に差はなかった．術後6カ月の平均CFT変化量は，両群ともに有意に減少（p＜0.01）し，CFT変化量に有意差はなかった．硝子体網膜境界面に異常がない16眼（投与群8眼，コントロール群8眼）で比較したところ，投与群のみ術後3カ月，6カ月でCFTが減少（p＜0.01）していた．投与群は全例でCFTは減少し，コントロール群よりもCFTが安定している傾向にあった．結論：DMEの硝子体手術後にカリジノゲナーゼを内服することにより，CFTは安定的に改善し，その効果は硝子体牽引がない症例でも認められた．Purpose：Toevaluatetheeffectoforalkallidinogenaseonvisualacuityandcentralfovealthickness（CFT）aftervitrectomyfordiabeticmacularedema（DME）.Methods：Thisstudy,designedasanopen-label,prospective,randomized,singleinstitutionalstudy,compared12eyesof12patientswhoreceivedoralkallidinogenasepostoperativelyfor6months（kallidinogenasegroup）with13eyesof13patientswhoreceivednokallidinogenase（controlgroup）.MainoutcomemeasurementsincludedlogMARandCFTbeforesurgeryand1month,3months,6monthsaftervitrectomy.Results：LogMARimprovedsignificantlyat6monthsineachgroupascomparedwithbeforesurgery（p＜0.01）.Therewasnosignificantdifferenceinvisualimprovementbetweenthegroups.MeanCFTofbothgroupsgraduallydecreasedat6months（p＜0.01）.ThedecrementofCFTat6monthsinthekallidinogenasegroupwasgreaterthaninthecontrolgroup（n.s.）.Sixteeneyeswithoutvitreomacularinterfaceabnormalityinopticalcoherencetomographywereanalyzed.ThemeanCFTinthe8eyestreatedwithkallidinogenasesignificantlydecreasedat3months（p＜0.01）,whereasthe8eyesinthecontrolgroupdidnotshowsignificantdecrementduringthefollow-upperiod.Conclusion：Asanadjunctivetherapy,oralkallidinogenasewaseffectiveinrestoringthemacularmorphologyaftervitrectomyforDME.Theeffectmaybeprominentineyeswithoutvitreomacularinterfaceabnormalities.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（1）：145.150,2016〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，カリジノゲナーゼ，中心窩網膜厚，光干渉断層計（OCT），硝子体手術，VEGF．diabeticmacularedema,kallidinogenase,centralfovealthickness,opticalcoherencetomography,OCT,vitrectomy,vascularendothelialgrowthfactor.〔別刷請求先〕伊勢重之：〒960-1295福島市光が丘1番地福島県立医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：ShigeyukiIse,M.D.,DepartmentofOphthalmology,FukushimaMedicalUnivercitySchoolofMedicine,1Hikarigaoka,Fusushimacity960-1295,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（145）145はじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は単純網膜症の時期から視力低下の原因となる．近年の疫学研究では，わが国におけるDMEは110万人に及び，増加傾向にあるといわれている1）．Lewisらは，肥厚した後部硝子体膜を伴うDMEに対する硝子体手術の有効性を初めて報告した2）．その後，硝子体黄斑境界面異常を有する症例では，硝子体手術が有効であることが多くの臨床症例で確認されている4.11）．硝子体手術の奏効機序として，黄斑部の網膜硝子体境界面における機械的牽引の解除，硝子体腔内の血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）や炎症性サイトカインの除去，硝子体除去後の硝子体腔内酸素分圧の上昇などが考えられている3）．黄斑牽引や硝子体網膜境界面の異常がない症例に対しても硝子体手術の有効性が報告されているが10.13），異論も多く検討の余地がある．安定しない硝子体手術成績の向上を図る目的で，トリアムシノロン（triamcinoloneacetonide：TA）のTenon.下注射14,15）や硝子体注射16,17）の併用も検討されており，短期的には手術成績が改善したとする報告もある．しかし，中長期的には黄斑浮腫の再燃やステロイドによる合併症などが指摘されており，術後成績は必ずしも安定しているとはいえず，長期的な効果を有する治療法の開発が期待されている．カリジノゲナーゼは1988年から網脈絡膜循環改善薬として国内で使用されており，その作用機序は一酸化窒素（NO）産生亢進による血管拡張作用であるとされている18）．近年，カリジノゲナーゼは循環改善作用以外に抗VEGF作用をもつことが報告されており18,19），網膜浮腫改善効果も期待される．今回，DMEに対する硝子体手術後にカリジノゲナーゼを投与し，手術成績に与える影響を検討した．I対象および方法研究デザインは非盲検前向き単純無作為比較臨床研究である．本研究は，福島県立医科大学医学部倫理委員会の承認を得て施行した．2012年2月.2013年2月に，福島県立医科大学眼科にてDMEに対して硝子体手術を計画し，術前に同意を得られた30例30眼を対象とした．封筒法での単純無作為割り付けを行い，硝子体手術後にカリジノゲナーゼ150単位/日を6カ月間内服する群（投与群），内服しない群（コントロール群）の2群に分けた．以下のいずれかに当てはまる症例は除外した．除外対象は，血清クレアチニン値3mg/dl以上，HbA1C値10％以上，対象眼白内障がEmery-Little分類GradeIII以上，黄斑浮腫に対するステロイドおよび抗VEGF薬使用の既往，黄斑部光凝固の既往，白内障手術以外の内眼手術歴のある症例である．手術方法は25ゲージ（G）もしくは23Gシステムを用いた経毛様体扁平部硝子体手術で，有水晶体眼は白内障手術を併用した．全例で網膜内146あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016境界膜（internallimitingmembrane：ILM）.離を併用した．術中に硝子体やILMの可視化のためにTAまたはインドシアニングリーンを使用した際には，手術終了時にこれらの薬剤を可及的に除去した．術後はステロイド点眼と非ステロイド系消炎薬点眼を3カ月間継続したのち，完全に中止した．ステロイド内服，眼局所注射，黄斑部光凝固，抗VEGF薬投与などの黄斑浮腫に対する追加治療は行わなかった．検討項目はlogMAR視力と光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT,HeidelbergEngineering社製SPECTRALISOCTRまたはZeiss社製CirrusOCTR）による中心窩網膜厚（centralfovealthickness：CFT）および血圧とHbA1C値である．それぞれ術前，術後1カ月，3カ月，6カ月に測定を行った．CFTは中心窩網膜の表層から網膜色素上皮までの距離とし，それぞれのOCTに付属しているソフトウェア上の計測機能を用いて中心窩を手動計測した．OCT所見の判定は既報20,21）に準じ，黄斑部網膜硝子体境界面上に肥厚した後部硝子体膜や黄斑上膜すなわち黄斑部網膜硝子体境界面異常（vitreomacularinterfaceabnormalities：VMIA）の有無を観察した．一般的には硝子体手術の効果が少ないとされるVMIAのない群についても，投与群とコントロール群それぞれのlogMAR視力とCFTの変化量を検討した．統計学的検討は，logMAR視力とCFT，血圧，HbA1C値について，各群内での測定値および変化量をDunnettの多重比較検定を用いて評価した．2群間の有意差検定には，分散分析および繰り返し測定型二元配置分散分析もしくはBonferroni型多重検定を用いて評価した．危険率5％未満を有意差ありとして採択した．II結果通院困難による脱落の5例5眼を除き，25例25眼を解析した．投与群は12例（男性8例，女性4例），年齢は64.3歳（±標準誤差，範囲45.78歳）．コントロール群は13例（男性11例，女性2例），平均年齢68.1歳（±3.3，52.78歳）であった．術前の両群間の年齢，CFT，血清クレアチニン値，HbA1C値，平均血圧，脈圧に差はなかったが，視力は投与群が有意（p＜0.05）に良好であった（表1）．研究期間中はHbA1C値，平均血圧，脈圧に有意な変動はなく，カリジノゲナーゼ投与による重篤な副作用はみられなかった．1.視力変化投与群の平均logMAR視力は，術前0.48±0.06（平均±標準誤差），術後1カ月0.45±0.08（有意差なし，n.s.），術後3カ月0.34±0.04（n.s.），術後6カ月0.28±0.06（p＜0.01）であり，持続した改善傾向を示した．コントロール群の平均logMAR視力は，術前0.73±0.08，術後1カ月0.60±0.07（p＜0.05），術後3カ月0.50±0.06（p＜0.001），術後6カ月（146）0.52±0.05（p＜0.001）と，術後1カ月から改善を示した．術後から投与群が有意に視力良好であり，全経過を通して投与群はコントロール群よりも視力が良好であった（p＜0.05）（図1）．術前からのlogMAR視力変化量は，コントロール群のほうが術後早期に視力が改善する傾向がみられたが，群間に有意差はなかった（図2）．VMIAがない症例のlogMAR視力変化も同様の傾向を示し，コントロール群は術後3カ月.0.17±0.06μm，術後6カ月.0.20±0.08μmで有意に改善し，投与群は術後6カ月で.0.17±0.06μmに改善したが有意差はみられなかった．観察期間を通して群間に差はなかった．2.CFT変化投与群のCFTは，術前521±21μm（平均±標準誤差）で，術後は継続的に減少し，術後1カ月423±23μm（n.s.），術後3カ月378±60μm（p＜0.01），術後6カ月286±86μm（p＜0.001）となった．コントロール群のCFTは，術前471±71μmから術後1カ月で331±31μm（p＜0.01）と有意に減少したが，それ以降は術後3カ月343.9±59.0μm（p＜0.05），術後6カ月333.5±33.5μm（p＜0.01）となり，有意差はあるもののCFTの変化はみられなかった．いずれの時点でも両群間に有意差はなかった（図3）．術前からのCFT変化量は，投与群では継続的に減少したのに対し，コントロール群では術後1カ月で減少したが，それ以降の減少がみられず，むしろ減少幅がやや縮小する傾向がみられた．術後6カ月でのCFT減少量は，両群間に96.7μmの差が生じていたが有意差はなかった（図4）．術前VMIAがない症例でCFT変化を検討した．VMIAがない症例は16例16眼で，投与群は8例8眼，コントロール群は8例8眼であった．投与群のCFTは術後6カ月まで減少する傾向を示し，CFT変化量は術後6カ月で.173±37μm（p＜0.001）であった．一方，コントロール群のCFT変化量は術後6カ月で.92±84μmとなり術前より減少したが，すべての時点において群間に有意差はなかった（図5）．有意差がない原因を探るため個々の症例のCFT変化を検討した（図6）．投与群ではCFTが術前表1群別患者背景投与群コントロール群項目（平均±標準誤差）n＝12（平均±標準誤差）n＝13検定年齢（歳）64.3±2.268.1±3.3ns術前視力（logMAR）0.48±0.060.73±0.08p＜0.05中心窩網膜厚（μm）521.1±47.3472±41.5ns血清クレアチニン（mg/dl）0.98±0.141.16±0.11nsHbA1CNGSP（％）6.82±0.186.82±0.25ns平均血圧（mmHg）102.8±2.493.1±4.5ns脈圧（mmHg）57.3±6.664±3.0ns0.90.1投与前1カ月後3カ月後6カ月後0.8投与群（n＝12）コントロール群（n＝13）＃＃＊＊＊＊＊＊＊＊＊0.70.60.50.40.30.20.1－0.2－0.10＊＊＊logMAR視力logMAR視力－0.3投与群（n＝12）＊＊＊＊＊＊0コントロール群（n＝13）投与前1カ月後3カ月後6カ月後－0.4群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：分散分析および繰り返し測定型二元配置分散分析＃：p＜0.05（vsコントロール群）図1群別logMAR視力の経過投与群の平均視力は持続した改善傾向を示した．コントロール群の平均視力は術後1カ月から改善を示した．全経過を通して投与群はコントロール群よりも視力が良好であった．（147）群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：Bonferroni型多重検定ns（vsコントロール群）図2群別logMAR視力の変化量視力変化量は，コントロール群のほうが術後早期に視力が改善する傾向がみられたが，群間に有意差はなかった．あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016147投与前1カ月後3カ月後6カ月後投与群（n＝12）コントロール群（n＝13）0100200300400500600投与前1カ月後3カ月後6カ月後＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊中心窩網膜厚（μm）群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：分散分析および繰り返し測定型二元配置分散分析ns（vsコントロール群）図3群別中心窩網膜厚（CFT）の経過投与群のCFTは術後から継続的な減少を示した．コントロール群のCFTは術後1カ月から有意な減少を示したが，それ以降は変化がみられなかった．術後6カ月では投与群がコントロール群を47.1μm下回っていたが，いずれの時点でも両群間に有意差はなかった．投与群（n＝8）コントロール群（n＝8）＊＊＊＊＊中心窩網膜厚の変化量（μm）－250－200－150－100－50050投与前1カ月後3カ月後6カ月後群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01（vs投与前）群間比較：Bonferroni型多重検定ns（vsコントロール群）図5群別中心窩網膜厚（CFT）の変化量（黄斑牽引なし）黄斑牽引のない症例におけるCFT変化量は，投与群では術後6カ月まで一貫して減少し，術後3カ月以降は有意差を示した．コントロール群では術前より減少したものの，すべての時点において有意差はなかった．術後6カ月で両群間に81.1μmの差が生じたが，群間に有意差はなかった．よりも増加した症例はなく，ゆっくりと減少する傾向を示すのに対して，コントロール群ではCFT変動幅が大きく，術前よりもCFTが増加した症例が8例中2例にみられた．III考察DMEに対する硝子体手術成績は多数報告されており，148あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016投与群（n＝12）コントロール群（n＝13）－300－250－200－150－100－500＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊中心窩網膜厚の変化量（μm）群内比較：Dunnett型多重比較＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05（vs投与前）群間比較：Bonferroni型多重検定ns（vsコントロール群）図4群別中心窩網膜厚（CFT）の変化量CFT変化量は投与群で継続的に減少したのに対し，コントロール群では術後1月以後の改善がみられなかった．術後6カ月では両群間に96.7μmの差が生じていたが，有意差はなかった．投与前1カ月後3カ月後6カ月後300200100投与群－1000（n＝8）－200－300－400－500300200100コントロール群0（n＝8）－100－200－300－400－500図6群別症例別中心窩網膜厚（CFT）の変化量（黄斑牽引なし）個々のCFT変化量は，投与群ではすべての症例で減少傾向を示し，術前より増加した症例はなかった．コントロール群ではCFT変動幅が大きく，術前よりも増加した症例が8例中2例にみられた．Christoforidisら22）は，硝子体手術は83％の例で黄斑浮腫軽減効果があり，56％の例で視力に何らかの改善があったと報告されている．近年では，一般的に硝子体手術の効果は限定的で，黄斑牽引がみられる症例や中心窩に漿液性網膜.離がある症例に対してのみ有効であるという認識が広まった21,23,24）．一方で，黄斑牽引を含めたVMIAのない症例に対投与前1カ月後3カ月後6カ月後（148）しても硝子体手術は有用であるとする報告もあり25），少なくともわが国においては手術の有効性に対する一定の見解は得られていない．鈴木ら26）のDME28例33眼に対するカリジノゲナーゼ単独内服前向き試験で，カリジノゲナーゼ投与後3カ月で有意にCFTの減少を認めている．今回の検討では，硝子体手術後の網膜形態改善に対してもカリジノゲナーゼ投与が有用で，相乗効果が期待できることが示唆された．Sonodaら27）の報告では，DMEに対する硝子体手術成績には炎症性サイトカインであるIL-6が関与するとされている．また，Fukuharaら28）はマウスにおける脈絡膜新生血管モデルで，tissuekallikrein（カリジノゲナーゼ）がVEGF165のisoformであるVEGF164を断片化させる効果を報告している．本報告では，DMEに対する硝子体手術後にカリジノゲナーゼを投与し，非投与症例との差を検討した．両群ともに術後6カ月では視力およびCFTの改善がみられ硝子体手術の有効性が確認できた．両群間で視力およびCFTの改善に差がなかったが，投与群全体でのCFTは継続的に改善したのに対し，コントロール群は術後1カ月以後の継続的改善はみられなかった．コントロール群が早期から急速に視力とCFTが改善したことは，手術による直接的な牽引除去や一時的なVEGF濃度の低下が作用機序となっていたと考えられる．VMIAがない例のみを検討したところ，CFTはカリジノゲナーゼ投与により有意に改善した．それらの個々の症例のCFT変化をみると，コントロール群は術後に増加した例もみられたのに対して，カリジノゲナーゼ投与症例では全例でCFTは減少傾向にあり，CFTの変動が少なかった．このことは，硝子体手術により硝子体腔内のIL-6やVEGFが除去され，術後もカリジノゲナーゼによる抗VEGF効果により網膜の血管透過性減少が持続し，VMIAのない症例においても浮腫改善が促進された可能性が考えられた．カリジノゲナーゼは網膜循環の改善29）や電気生理学的な改善30）も期待できることが報告されている．今後，硝子体手術例に対するカリジノゲナーゼ効果に関しては，レーザースペックルフローグラフィーなどの非侵襲的な微小循環評価法と形態変化を合わせて検討することで，奏効機序をより明確にすることができると考えられる．今回の検討は症例数が少なく，単純無作為割り付けを行ったが，ベースライン視力に差があったため，視力成績の評価が困難であった．今後は層別化無作為化などを行い検討する必要がある．近年のDME発症機序に関する病態理解，OCTや電気生理学的検査の進歩，眼底微小循環の計測装置の開発など，過去には検出不可能であったカリジノゲナーゼの効果が臨床研究でも明らかになってきた．カリジノゲナーゼは内服による長期投与可能な薬剤であり，DMEのように慢性的な病変の治療には有用であると考えられる．今後，そ（149）の作用機序の解明，治療効果のさらなる検討が必要である．文献1）川崎良，山下英俊：疫学に基づいた糖尿病網膜症の管理．月刊糖尿病5：23-29,20132）LewisH,AbramsGW,BlumenkranzMSetal：Vitrectomyfordiabeticmaculartractionandedemaassociatedwithposteriorhyaloidtraction.Ophthalmology99：753759,19923）山本禎子：糖尿病黄斑症に対する硝子体手術─新しい展開を目指して─．あたらしい眼科20：903-907,20034）HarbourJW,SmiddyWE,FlynnHWetal：Vitrectomyfordiabeticmacularedemaassociatedwithathickenedandtautposteriorhyaloidmembrane.AmJOphthalmol121：405-413,19965）ScottDP：Vitrectomyfordiabeticmacularedemaassociatedwithatautpremacularposteriorhyaloid.Curr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緑内障眼における網膜外層厚と視野障害程度の関連性の検討

admin — Mon, 30 Mar 2015 15:27:04 +0000

《原著》あたらしい眼科32（3）：435.438，2015c緑内障眼における網膜外層厚と視野障害程度の関連性の検討杉浦晃祐＊1,2森和彦＊2吉川晴菜＊2丸山悠子＊2池田陽子＊2上野盛夫＊2小泉範子＊1,2木下茂＊2＊1同志社大学生命科学部医工学科，＊2京都府立医科大学眼科学教室RelationshipbetweenOuterRetinalLayerThicknessandVisualFieldDefectsonGlaucomatousEyesKosukeSugiura1,2）,KazuhikoMori2）,HarunaYoshikawa2）,YukoMaruyama2）,YokoIkeda2）,MorioUeno2）,NorikoKoizumi1,2）andShigeruKinoshita2）1）DepartmentofBiomedicalEngineering,DoshishaUniversityofLifeandMedicalSciences,DoshishaUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：視野障害程度に左右差のある中期および後期緑内障眼における黄斑部網膜内外層厚と視野障害程度との関連性を検討した．対象および方法：京都府立医科大学眼科緑内障外来にて経過観察中の緑内障症例のうち，Humphrey視野計による視野障害程度に左右差が存在し，黄斑疾患の合併例を除き，かつ両眼ともにニデック社製SD-OCT（RS3000Advance）を用いた黄斑部9×9mmの信頼性に足る黄斑マップ計測が可能であった中期および後期緑内障症例82例（男女比47：35，平均年齢66.8±11.7歳）．黄斑部10-2領域の網膜全層厚と網膜神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）厚を計測し，これらの差分によって網膜外層（outerretinallayer：ORL）厚を計算した．左右眼のmeandeviation（MD）値の差とGCC厚，ORL厚の差との間の相関を検討した（Spearman順位相関係数）．結果：視野障害の大きいほうの眼のMD値平均は.18.9±6.26dB，僚眼は.7.98±7.94dBであった．左右眼のMD値の差と網膜全層厚，GCC層厚，ORL層厚の差との間にはいずれも有意な相関が認められた（r＝0.51［p＜0.01］，0.64［p＜0.01］，.0.34［p＜0.01］）．結論：MD値の悪化に伴い網膜内層および網膜全層は菲薄化を生じたが，その一方で網膜外層は厚くなっており，この乖離に関しては今後さらなる検討が必要である．Purpose：Toevaluatetherelationshipbetweenmacularretinalthicknessandvisualfielddefectsinintermediateandlate-stageglaucomapatientswhohavesomegapsintheextentofvisualfielddefectintheirrightandlefteyes.Subjects&methods：Recruitedforthisstudywere82late-stageglaucomapatients（female35,male47；meanage66.8±11.7yearsold）whowerebeingfollowedintheGlaucomaClinicofKyotoPrefecturalUniversityofMedicine,whosevisualfielddefectsshoweddifferentextentsinbotheyes,andfromwhomreliableimagesofmacularthicknessmapinSD-OCTmeasurements（RS-3000Advance,NidekCo.Ltd.,Gamagori,Japan）couldbeobtained.Wholeretinal（WR）thicknessandganglioncellcomplex（GCC）thicknesswereusedtocalculateouterretinallayer（ORL）thickness.Therelationshipbetweenthetwoeyes’differenceinvisualfielddefectmeandeviation（MD）andthethicknessofeachretinallayer（WR,GCC,ORL）wasinvestigatedusingSpearmancorrelationanalysis.Results：TherewasstatisticallysignificantcorrelationbetweenthedifferenceinMDvalueandthethicknessofeachretinallayer,WR,GCC,andORL（r＝0.51［p＜0.01］,0.64［p＜0.01］,and.0.34［p＜0.01］,respectively）.Conclusions：GlaucomatousdamageinthemacularareainfluencednotonlytheGCC,butalsoouterretinallayer.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：435.438,2015〕Keywords：光干渉断層計（OCT），緑内障，網膜外層（ORL），網膜神経節細胞複合体層（GCC），視野障害．opticalcoherencetomography（OCT）,glaucoma,outerretinallayer（ORL）,ganglioncellcomplex（GCC）,visualfielddefect.〔別刷請求先〕森和彦：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上る梶井町465京都府立医科大学眼科学教室Reprintrequests：KazuhikoMoriM.D.,Ph.D.,DeptofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,Kawaramachi,Hirokoji,Kamigyo-ku,Kyoto602-0841,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（125）435はじめに光干渉断層計（OCT）は光の干渉現象を応用して網膜断層像を描出する装置であり，本装置の登場によって網膜微細構造の評価が可能となった1）．また，黄斑部には網膜神経節細胞の50％が集中していることから，黄斑部OCT画像を用いた早期緑内障診断が試みられてきた．タイムドメインOCT（TD-OCT）の時代の黄斑部を用いた緑内障診断は乳頭周囲網膜神経線維層（circumpapillaryretinalnervefiberlayer：cpRNFL）には及ばないとされてきたが，スペクトラルドメインOCT（SD-OCT）の時代となり網膜神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）をはじめとした網膜内層の詳細な測定が可能になり，黄斑部を用いた緑内障診断はcpRNFLと同等もしくは互いに相補的であるとされている2）．これまでGCC層厚と緑内障病期との関連性に関しては過去によく報告されている3）が，GCCよりも外層に位置する網膜外層厚と緑内障病期との関連については筆者らの知る限り統一した見解がない．緑内障眼の網膜外層における組織学的変化の有無に関しては古くから議論されており，正常眼と比較して差がないとする報告4）や視細胞の膨化が認められるとする報告5）などがある．正常眼では神経線維層厚のみならず網膜全層厚も加齢に伴って菲薄化することが知られている6）ことから，緑内障症例においても高齢者では網膜外層厚が菲薄化する可能性がある．このような網膜外層厚の菲薄化は，後期緑内障例における網膜神経節細胞の障害に伴う逆行性変性が網膜外層にも及んでいるのか，加齢に伴う菲薄化のみであるのかについては検討されていない．今回筆者らは，左右眼の進行程度に差がある緑内障眼において，SD-OCTを用いて測定した網膜全層厚，GCC厚から網膜外層（outerretinallayer：ORL）厚を計算し，自動視野計のmeandeviation（MD）値との関係ならびに両者の左右眼の差を検討した．I対象および方法対象は京都府立医科大学附属病院眼科緑内障外来にて経過観察中であり，左右眼の進行程度に差がある中期および後期緑内障患者82例164眼（男性47例94眼，女性35例70眼）である（表1）．病型は原発開放隅角緑内障（POAG）66眼，正常眼圧緑内障（NTG）48眼，続発緑内障（SG）30眼，原発閉塞隅角緑内障（PACG）8眼，非緑内障眼10眼である．対象症例におけるOCT施行前後3カ月以内に測定したHumphrey自動視野計（HumphreyFieldAnalyzer：HFA，中心30-2SITAstandard）のMD値は視野障害程度の強い眼では.18.9±6.26dB，僚眼では.7.98±7.94dBであった．なお黄斑疾患の合併症例は対象から除外した．OCT測定はニデック社製SD-OCT（RS-3000Advance）を用い，黄斑部9×9mmのSSI（signalstrengthindex：シグナル強度）7以上の黄斑マップ計測画像が得られたもののみを対象とした．網膜全層厚（内境界膜層.Bruch膜層），GCC厚は各OCT画像ごとに視覚10°以内に対応する領域であるThicknessmap10-2で得られた68点における網膜全層厚（Thickness1）とGCC厚（Thickness2）を平均化し，各症例各眼の黄斑部10-2領域の網膜全層厚とGCC厚の代表値とした．また，両者の差から網膜外層（outerretinallayer：ORL,内顆粒層.網膜色素上皮層）厚を求め，同様に平均化して代表値を計算した．OCT施行前後3カ月以内に施行したHFA中心30-2SITAstandardのMD値と網膜全層厚，GCC厚，ORL厚の相関関係を検討した（Spearman順位相関係数）．また，加齢に伴う影響や個体差による影響を除外するために視野障害程度の大きい眼と小さい眼のMD値の差（ΔMD値）を求め，それぞれの眼の網膜全層厚，GCC厚，ORL厚の差（Δ網膜全層，ΔGCC，ΔORL）との間の関係を同様にSpearman順位相関係数を用いて検討した．II結果1.MD値と網膜各層厚の関連性164眼全体におけるMD値と網膜全層厚，GCC厚，ORL厚との相関係数はr＝0.42［p＜0.01］，r＝0.58［p＜0.01］，r＝.0.16［p＜0.05］であった（図1a～c）．網膜全層とGCC厚は視野障害の重症化に伴い菲薄化したが，ORL厚のみはやや厚くなる傾向にあった．2.MD値の差と網膜各層厚の差の関連性左右眼のMD値の差（ΔMD値）と網膜全層厚の差（Δ網膜全層）との相関関係はr＝0.50［p＜0.01］であり（図2a），ΔMD値とΔGCCはr＝0.62［p＜0.01］（図2b），ΔMD値とΔORLはr＝.0.34［p＜0.01］（図2c）と，いずれも有意な表1患者背景視野障害程度年齢眼圧屈折（等価球面度数）眼軸長SSIMD値網膜全層厚GCC厚ORL厚弱い眼強い眼66.8±11.713.8±2.9（8.23）13.7±4.4（4.27）.1.8±3.7（.15.5.5）.1.8±3.2（.12.3.5）24.7±2.0（20.30）24.7±2.1（20.30）8.10±1.17（6.10）7.88±1.24（6.10）.8.0±7.9.18.9±6.3288±21（234.345）82.7±17.1（49.119）206±12（157.232）279±25（218.365）71.3±16.1（47.132）207±15（154.244）436あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（126）cba400350300250200150100500400350300250200150100500400350300250200150100500－35－30－25－20－15－10－505－35－30－25－20－15－10－505－35－30－25－20－15－10－505MD値（dB）MD値（dB）MD値（dB）網膜全層厚（μm）GCC厚（μm）ORL厚（μm）r＝0.58p＜0.01y＝0.9017x＋295.85r＝0.42p＜0.01y＝1.079x＋91.564r＝－0.16p＜0.05y＝－0.1773x＋204.28cba400350300250200150100500400350300250200150100500400350300250200150100500－35－30－25－20－15－10－505－35－30－25－20－15－10－505－35－30－25－20－15－10－505MD値（dB）MD値（dB）MD値（dB）網膜全層厚（μm）GCC厚（μm）ORL厚（μm）r＝0.58p＜0.01y＝0.9017x＋295.85r＝0.42p＜0.01y＝1.079x＋91.564r＝－0.16p＜0.05y＝－0.1773x＋204.28図1MD値と網膜各層厚との関係Meandeviation（MD）値と網膜各層厚（網膜全層（a），網膜神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）（b），網膜外層（outerretinallayer：ORL）厚（c）））との関係を示す．視野障害の重症化に伴い網膜全層厚，GCC厚は菲薄化し，MD値とORL厚は相関係数が低かった．a70503010－10－30－50－70－35－30－25－20－15－10－505MD値（dB）Δ網膜全層厚（μm）Δy＝1.0573x＋0.9768r＝0.51p＜0.01by＝1.2991x＋2.2725r＝0.64p＜0.01ΔGCC厚（μm）70503010－10c70503010－10－30－50－70－35－30－25－20－15－10－505網膜外層厚（μm）ΔMD値（dB）Δr＝－0.34p＜0.01y＝－0.2419x＋1.2958－30－50ΔMD値（dB）－70－35－30－25－20－15－10－505図2左右のMD値差と網膜各層厚差の関係左右のMD値の差と網膜各層厚（網膜全層（a），GCC（b），ORL（c））の差との関係を示す．各層厚の差は視野障害程度の大きいほうから小さいほうの眼の厚さを引くことによって算出した．MD値の差も同様に視野障害程度の大きいほうから小さいほうを引くことによって算出した．年齢要因を削除した場合，視野障害の重症化に伴い網膜全層厚，GCC厚は菲薄化し，ORL厚はやや厚くなった．相関がみられた．また，ΔMD値とΔ網膜全層，ΔGCCの関係は正の相関であったのに対し，ΔMD値とΔORLは負の相関であった．III考按Tanら7）は緑内障眼においてGCC厚の菲薄化が他の網膜各層に比べて顕著であることを示し，GCC厚が緑内障診断において重要であることを示している．また，自動視野検査では5（dB）の視野障害の進行に伴って20％の網膜神経節細胞が減少することが報告されている8）．以上の報告のように緑内障の生体眼において網膜内層についてなされた研究は数多く存在するが，網膜外層についてなされた研究は少ない．そこで今回，筆者らは網膜内層のみならず網膜外層にも注目してOCTによる生体での検討を行った．なお，本検討においてOCTではThicknessMap10-2である一方，MD値はHFAの30-2を用いて解析を行っている．本来ならばMD値も10-2の値を用いるべきではあるが，サンプル数が非常に限定されてしまうため，30-2の値を用いて解析を行った．OCTは光学的な干渉現象を応用しており，網膜各々の部位からの反射光を画像に変換しているため，包埋，固定，染色という過程を経る従来の組織的学的手法で得られた所見とは必ずしも一致すると限らない．しかしながら，生体眼を経時的に追跡可能である点がOCTの大きなメリットであり，本研究においても多数例の生体眼を対象として検討を行った．まず最初にMD値と網膜各層厚との関係について検討を行ったところ，MD値と網膜全層厚およびGCC厚はともに正の相関を示した（r＝0.42と0.58）．過去の報告においても視野障害程度とGCC厚が有意に相関し，視野障害の進行に伴ってGCC厚が菲薄化することが報告されている9.12）が，今回も同様の結果が得られた．これは緑内障に起因した網膜神経節細胞の死滅によるものと考えられる．しかしながら，MD値とORL厚は有意であったが，相関係数は低かった（r＝.0.16）．正常者では約120万本ある網膜神経線維は加齢とともに年々減少していくことが報告されている13）．加齢に伴う網膜（127）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015437各層の菲薄化の影響は左右両眼ともに同様に作用すると考えられるため，視野障害程度に左右差のある症例を対象として左右の差を検討すれば，年齢要因を除去した状態で視野障害が網膜各層厚に及ぼす影響が調べられると考えた．その結果，今回のデータでは左右眼のMD値の差分（ΔMD）と網膜各層厚の差分（Δ網膜全層，ΔGCC，ΔORL）の相関係数をみると，ΔMDとΔ網膜全層，ΔGCC，およびΔORLとの相関係数は差分をとっていないものに比べて，いずれも強い相関を示した（r＝0.51，0.64，.0.34）．すなわち加齢による影響を除去することにより，緑内障に伴う網膜各層の菲薄化の影響のみを抽出できたためにより高い相関を得ることができたと考えられる．ただし，今回は緑内障病期別に差分を検討することができなかったため，同じMD値の差分であっても中期と末期では網膜各層に及ぼす影響が異なる可能性も示唆される．この点に関してはさらに症例数を増やして検討を行う必要があると考えられた．網膜外層に関しては，正常眼と緑内障眼を比較したところ緑内障眼のほうが網膜外層が厚いという報告がなされている14）．本研究ではΔMDとΔORLは弱い負の相関を示した（r＝.0.34）が，この結果は視野障害の進行に伴いORL厚が不変もしくはやや厚くなる傾向にあることを示している．緑内障の進行に伴って網膜外層厚が厚くなる傾向を示した原因として，過去の組織学的研究で得られた結果と合わせて推測すると，視細胞の浮腫をきたしている可能性5）や網膜外層に含まれるグリア細胞が反応した可能性15）などが考えられた．今回の検討からMD値の悪化に伴い，網膜内層および網膜全層は菲薄化を生じた．その一方で網膜外層は厚くなっており，この乖離に関しては今後さらなる検討が必要である．本稿の要旨は第24回日本緑内障学会（2013）にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HuangD,SwasonEA,LinCPetal：Opticalcoherencetomography.Science254：1178-1181,19912）AkashiA,KanamoriA,NakamuraMetal：TheabilityofmacularparametersandcircumpapillaryretinalnervefiverlayerbythreeSD-OCTinstrumentstodiagnosehighlymyopicglaucoma.InvestOphthalmolVisSci54：6025-6032,20133）SevimMS,ButtanriB,AcarBTetal：Abilityoffourierdomainopticalcoherencetomographytodetectretinalganglioncellcomplexatrophyinglaucomapatients.JGlaucoma22：542-549,20134）KendellKR,QuigleyHA,KerriganLAetal：Primaryopen-angleglaucomaisnotassociatedwithphotoreceptorloss.InvestOphthalmolVisSci36：200-205,19955）NorkTM,VerHoeveJN,PoulsenGLetal：Swellingandlossofphotoreceptorsinchronichumanandexperimentalglaucomas.ArchOphthalmol118：235-245,20006）AlamoutiB,FunkJ：RetinalthicknessdecreaseswithageanOCTstudy.BrJOphthalmology87：899-901,20077）TanO,LiG,LuATetal：Mappingofmacularsubstructureswithopticalcoherencetomographyforglaucomadiagnosis.Ophthalmology115：949-956,20088）QuigleyHA,DunkelbergerGR,GreenWR：Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol107：453454,19869）片井麻貴，今野伸介，前田祥恵ほか：光干渉断層計OCT3000による網膜神経線維層厚と緑内障性視野障害の関係．あたらしい眼科21：1707-1709,200410）伊藤梓，横山悠，浅野俊文ほか：緑内障眼における黄斑部網膜神経節複合体とHumphrey視野検査30-2中心8点との相関．臨眼66：1319-1323,201211）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：スペクトラルドメインOCTによる網膜神経線維層厚と黄斑部網膜内層厚の視野障害との相関．あたらしい眼科26：997-1001,200912）佐々木勇二，難波幸子，井上卓鑑ほか：光干渉断層計による緑内障症例の網膜神経節複合体厚計測．八鹿病誌18：31-35,200913）BalazsiAG,RootmanJ,DranceSMetal：Theeffectofageonthenervefiberpopulationonthehumanopticnerve.AmJOphthalmol97：760-766,198414）IshikawaH,SteinDM,WollsteinGetal：Macularsegmentationwithopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci46：2012-2017,200515）WangX,TaySS,NgYK：Anelectronmicroscopicstudyofneuronaldegenerationandglialdellreactionintheretinaofglaucomatousrats.HistolHistopathol17：10431052,2002＊＊＊438あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（128）

網膜静脈分枝閉塞症に対する硝子体手術およびトリアムシノロン硝子体内投与の短期効果についての検討

admin — Sun, 27 Feb 2011 15:26:41 +0000

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（133）287《原著》あたらしい眼科28（2）：287.292，2011cはじめに網膜静脈分枝閉塞症（branchretinalveinocclusion：BRVO）は，随伴する黄斑浮腫によりしばしば視力低下をきたす．BRVOに対する治療として，新生血管の抑制を目的とする網膜光凝固術1）や，黄斑浮腫に対する光凝固治療の有効性2）が示され，広く行われてきた．近年BRVOに伴う黄斑浮腫に対する治療として，硝子体手術3～6），トリアムシノロン7）や他の薬物（組織プラスミノーゲンアクチベータ8），ベバシズマブ9,10）など）硝子体内投与などの治療の有効性が多数報告されている．一方，自然経過により黄斑浮腫が軽減し視力改善する症例もある11～14）ことから，BranchVeinOcclusionStudy1,2）では治療開始前に3カ月間の経過観察を行うようにしている．また，opticalcoherencetomography（OCT）の普及により，BRVOに伴う黄斑浮腫の定量および形態の変化が観察できるようになってきている15）．今回，BRVOに対する硝子体手術およびトリアムシノロンアセトニド硝子体内投与（intravitrealtriamcinoloneacetonide：IVTA）の短期の効果について，自然経過と比較し検討した〔別刷請求先〕神尾聡美：〒999-3511山形県西村山郡河北町谷地字月山堂111山形県立河北病院眼科Reprintrequests：SatomiKamio,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KahokuPrefecturalHospitalofYamagata,111Gassanndo,Yachiaza,Kahokucho,Nishimurayama-gun,Yamagata999-3511,JAPAN網膜静脈分枝閉塞症に対する硝子体手術およびトリアムシノロン硝子体内投与の短期効果についての検討神尾聡美＊1山本禎子＊2三浦瞳＊2桐井枝里子＊2山下英俊＊2＊1山形県立河北病院眼科＊2山形大学医学部眼科学講座VitrectomyandTriamcinoloneAcetonideforMacularEdemawithBranchRetinalVeinOcclusionSatomiKamio1）,TeikoYamamoto2）,HitomiMiura2）,ErikoKirii2）andHidetoshiYamashita2）1）DepartmentofOphthalmology,KahokuPrefecturalHospitalofYamagata,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,YamagataUnivercitySchoolofMedicine目的：網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）に対する硝子体手術，トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射（IVTA）の効果について自然経過と比較検討した．対象および方法：BRVOに伴う黄斑浮腫症例102例118眼（硝子体手術群37眼，IVTA群29眼，経過観察群52眼）．術前，術後1～3カ月の視力，網膜厚を検討した．結果：網膜厚は硝子体手術群とIVTA群で術後1カ月から，経過観察群で2カ月から減少した．視力はIVTA群で術後1カ月，硝子体手術群で術後2カ月から改善したが，経過観察群では3カ月後まで改善しなかった．結論：硝子体手術，IVTAは黄斑浮腫および視力を早期に改善させる効果がある．Purpose：Toevaluatetheefficacyofvitrectomyandintravitrealtriamcinoloneacetonide（IVTA）forbranchretinalveinocclusion（BRVO）,incomparisonwithnaturalprogress.ObjectandMethods：Of118eyes（102patients）withBRVO-associatedmacularedema,37weretreatedbyvitrectomy,29byIVTAand52（controls）werenottreated.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andretinalthickness（RT）weremeasuredatenrollmentand1,2,and3monthsthereafter.Results：RTwasdecreasedat1monthaftervitrectomyandIVTA,andat2monthsafterinthecontrols.BCVAwasimprovedat1monthafterIVTAandat2monthsaftervitrectomy,butshowednoimprovementat3monthsinthecontrols.Conclusion：VitrectomyandIVTAaremoreeffectivethanthenaturalcourseforearlyimprovementofRTandBCVA.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（2）：287.292,2011〕Keywords：網膜静脈分枝閉塞症，硝子体手術，トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射，自然経過，光干渉断層計（OCT）．branchretinalveinocclusion,vitrectomy,intravitrealtriamcinoloneacetonideinjection,naturalcourse,opticalcoherencetomograph（OCT）.288あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（134）ので報告する．I対象および方法本研究は山形大学医学部倫理委員会の承認をうけた．対象は2004年1月から2006年9月までに山形大学医学部眼科でBRVOに伴う黄斑浮腫を認め，評価開始時矯正小数視力0.5以下であった症例102例118眼である．男性44眼，女性74眼，年齢は44.82歳，平均65.6（±9.7）歳であった．治療法は，硝子体手術を施行した症例37眼（以下，vitrectomy群），IVTAを施行した症例29眼（以下，IVTA群），自然経過観察52眼（以下，経過観察群）であった．治療法のフローチャートを図1に示す．治療法の選択については，患者本人と相談のうえ選択した．治療前に自然寛解の可能性のあることが報告されている11～14）ことをもとに患者に説明して，3カ月間経過を観察した期間および治療を希望しなかった症例を経過観察群とし，3カ月経過観察後に症状が改善せず治療を希望した場合にはいずれかの治療を行った．発症から3カ月未満で治療を行った症例はvitrectomy群で11眼，IVTA群で2眼であった．Vitrectomy群では，経毛様体扁平部硝子体切除術を施行し，白内障を認めた症例では超音波乳化吸引術および眼内レンズ挿入術を施行した．Vitrectomyの術中に黄斑浮腫の治療目的でトリアムシノロン4mgを注入した症例は28例で，それ以外は黄斑部の残存硝子体の有無を確認し除去する目的でごく微量のトリアムシノロンを網膜表面に塗布し，確認後は吸引除去した．IVTA群では，トリアムシノロンアセトニド（ケナコルトR）4mgを30ゲージ針にて硝子体内に注入した．IVTA群においては治療前にリン酸ベタメタゾンナトリウム（リンデロンRA）の6回/日点眼を3週間行い，眼圧が有意に上昇した症例は除外した．経過観察群については初診から3カ月の経過観察中に治療の希望があり治療を行ったものは対象から除外した．除外して治療された症例は治療群のなかには含まれない．また，発症推定時期から1年以上経過している陳旧例は対象から除外した．評価項目は，術前または観察開始時，1カ月，2カ月，3カ月後の視力および網膜厚，評価開始時の年齢，性別，発症推定時期から治療または観察開始までの期間，血管閉塞部位，閉塞領域，フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）での虚血の有無，黄斑部虚血の有無とした．なお，FAにて5乳頭面積以上の虚血があったものを虚血型とした．視力は小数視力をlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力に換算し，視力の平均はlogMAR視力の相加平均で算出して評価した．視力変化に関してはlogMAR視力で0.3以上の変化を改善または悪化と定義した．網膜厚はOCTのretinalmapプログラムを使用し，中心窩平均網膜厚の値を用いた．網膜厚変化は術前網膜厚の20％以上の減少または増加を改善または悪化と定義した．また，各群での視力および網膜厚の改善率の変化について比較検討した．視力（網膜厚）改善率は「［治療後の視力（網膜厚）.術前または観察開始時の視力（網膜厚）］/術前または観察開始時視力（網膜厚）の絶対値」と定義した．有意差検定には，平均値にはMann-WhitneyUtest，Kruskal-Wallistest，Kolmogorov-Sminov検定にて正規分布を示すデータに対しては一元配置分散分析，比率はFisherBRVOと診断黄斑浮腫ありVA≦0.5早期治療を希望3カ月間の経過観察希望経過観察群n＝52Vitrectomyn＝27IVTAn＝23改善なしn＝41改善または治療希望なしn＝11Vitrectomyn＝10＊IVTAn＝6＊Vitrectomy群n＝37IVTA群n＝29図1治療のフローチャート＊：治療後3カ月以上経過観察可能であった症例．（135）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011289直接法，また，各群の視力および網膜厚の推移については分散分析を用いた．有意確率は0.05未満を有意と判断した．II結果各群の術前観察開始時の状態を表1に示す．治療または観察開始までの期間が経過観察群で有意に短い（p＜0.001）が，その他の因子では3群間に有意差を認めなかった．治療および観察開始から3カ月後の各群の視力変化を図2に示す．Vitrectomy群は改善18眼（48.6％），不変16眼（43.2％），悪化3眼（8.1％），IVTA群では改善15眼（51.7％），不変14眼（48.3％），悪化0眼，経過観察群では改善11眼（21.2％），不変34眼（65.4％），悪化7眼（13.5％）であり，vitrectomy群およびIVTA群では経過観察群に比較し改善例が多かった（vitrectomy群p＝0.006,IVTA群p＝0.001）．3カ月後の網膜厚変化を図3に示す．Vitrectomy群では改善18眼（48.6％），不変16眼（43.2％），悪化3眼（8.1％），IVTA群では改善17眼（58.6％），不変12眼（41.4％），悪化0眼，経過観察群では改善30眼（57.7％），不変19眼（36.5％），悪化3眼（5.8％）であり，3群間で有意差は認められなかった．つぎに，視力および網膜厚の推移を図4a,bに示す．3群の視力の推移では，IVTA群が治療後1カ月（p＝0.001），vitrectomy群が治療後2カ月で有意に治療前に比較し視力が改善した（p＝0.007）のに対し，経過観察群では最終観察時点の3カ月目においても改善しなかった．網膜厚の推移では，IVTA群およびvitrectomy群で治療後1カ月の時点で有意に減少した（IVTA群：p＝0.001，vitrectomy群：p＝0.012）のに対し，経過観察群では1カ月目181511161434037100％80％60％40％20％0％Vitrectomy（n＝37）IVTA（n＝29）経過観察（n＝52）＊＊□：改善■：不変■：悪化＊p＜0.01Fisher直接法図2視力（3カ月後）グラフ内の数字は眼数を示す．IVTA：intravitrealtriamcinoloneacetonide．181730161219100％30380％60％40％20％0％Vitrectomy（n＝37）IVTA（n＝29）経過観察（n＝52）□：改善■：不変■：悪化図3網膜厚（3カ月後）グラフ内の数字は眼数を示す．IVTA：intravitrealtriamcinoloneacetonide．表1術前または観察開始時所見Vitrectomy群n＝37IVTA群n＝29経過観察群n＝52p値観察開始時視力0.75±0.260.72±0.380.61±0.320.226＊観察開始時網膜厚（μm）447.3±155.0458.6±114.7503.8±119.60.071年齢（歳）66.3±9.866.0±7.964.8±10.00.562性（女性/男性）2.11.641.890.951観察開始までの期間3.8±2.25.7±2.21.7±1.4＜0.001＊虚血型（％）37.844.844.20.951黄斑部虚血（％）21.620.719.20.650閉塞部位上（％）下（％）黄斑枝（％）54.135.110.855.234.510.349.035.615.40.688第1分枝閉塞（％）59.555.248.00.759第2分枝閉塞（％）29.734.536.60.837Kruskal-Wallistest＊：one-wayANOVA．290あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（136）ではほとんど減少せず2カ月から減少した（p＜0.001）．つぎに，各群での視力および網膜厚改善率の推移を比較検討した（図5a,b）．IVTA群は経過観察群に比べ視力改善率は術後1カ月から3カ月まで有意に高かった（術後1カ月p＜0.001,術後2カ月p＝0.001,術後3カ月p＝0.04）．Vitrectomy群では術後1カ月，2カ月では経過観察群に比べ有意に改善率が高く（術後1カ月p＝0.025，術後2カ月p＝0.015），術後3カ月では改善率が高い傾向にあった（p＝0.09）．Vitrectomy群とIVTA群間では術後3カ月まで改善率に有意差を認めなかった．一方，網膜厚改善率では術後1カ月でvitrectomy群，IVTA群とも経過観察群に比べ有意に改善率が高かった（vitrectomy群p＝0.016,IVTA群p＜0.001）が，術後3カ月では経過観察群との間に有意差は認められなかった（vitrectomy群p＝0.881,IVTA群p＝0.621）．IVTA群とvitrectomy群を比較すると，IVTA群はvitrectomy群に比べ術後1カ月で有意に改善率が高かった（p＝0.048）が，術後3カ月では有意差を認めなかった（p＝0.43）．術後合併症の発生の内訳を表2に示す．IVTAで術後21mmHg以上の眼圧上昇を2眼（6.9％）に認めたが，眼圧上昇は最高20mmHg台後半であり，点眼治療にて改善した．術後細菌性眼内炎，網膜裂孔および網膜.離は3群とも認められなかった．表2術後合併症Vitrectomy群IVTA群経過観察群眼圧上昇（≧21mmHg）02眼（6.9％）0細菌性眼内炎000網膜.離000網膜裂孔0000.60.50.40.30.20.10013平均網膜厚改善率＋SD経過観察期間（月）＊＊＊＊：Vitrectomy：IVTA：Control図5b網膜厚改善率＊p＜0.05，＊＊p＜0.01Mann-WhitneyUtest．（3群間で有意差のあったものを＊，＊＊で表示）0123経過観察期間（月）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊7006005004003002001000中心窩平均網膜厚（μm）＋SD：Vitrectomy：IVTA：Control図4b網膜厚＊p＜0.05，＊＊p＜0.01ANOVA（Bonferroni）．（治療前または経過観察時視網膜厚と術後網膜厚との間に有意差のあったものを＊，＊＊で表示）0123経過観察期間（月）1.210.80.60.40.20－0.2平均視力改善率＋SD＊＊＊＊＊＊＊：Vitrectomy：IVTA：Control図5a視力改善率＊p＜0.05，＊＊p＜0.01Mann-WhitneyUtest．（3群間で有意差のあったものを＊，＊＊で表示）1.210.80.60.40.200123経過観察期間（月）平均logMAR視力＋SD＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：Vitrectomy：IVTA：Control図4a視力＊＊p＜0.01ANOVA（Bonferroni）．（治療前または経過観察時視力と術後視力との間に有意差のあったものを＊＊で表示）（137）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011291III考按これまで，BRVOの治療には光凝固1,2），硝子体手術3～6），薬物治療（トリアムシノロン7），組織プラスミノーゲンアクチベータ8），ベバシズマブ硝子体内投与9,10）などの有効性が報告されている．一方でBRVOは症例により自然経過が大きく異なる疾患であり，自然経過により視力および網膜厚の改善を認める症例がしばしば認められる11～14）．光凝固治療はBranchVeinOcclusionStudy1,2）の大規模臨床研究によりその有効性がすでに報告されているが，最近の治療による視力および網膜厚の改善が，治療によって改善しているのか自然経過で改善しているのかを判断することはむずかしく，治療によって改善したように思われる症例のなかには，自然経過で改善したものが含まれている可能性がある．以上の理由から，最近の治療法による結果とコントロールを比較することが必要であると考えられる．しかし，光凝固治療の有効性がすでに報告されている現在，本疾患の多数の症例において無治療で長期経過を観察することは倫理的にも非常に困難であり，無治療群をランダムに振り分けるのはさらに問題がある．しかし，BranchVeinOcclusionStudyの研究においても，治療介入に入る前に発症後3カ月は自然経過を観察していることから，3カ月間の経過観察は現在のところ倫理上問題が少ないと考えられる．したがって，治療群と経過観察群との比較を行う場合は，検討期間を自然経過観察期間の3カ月に合わせざるをえないため，今回の検討は3カ月間という短期間の観察となった．また，過去のBRVOの自然経過の報告ではOCTを用いた網膜厚の詳細な経過観察は行われていない．以上の理由から，本研究では3カ月といった短期間ではあるが，自然経過を観察した群と最近の新しい治療法を行った群の視力および網膜厚について比較検討を行った．その結果，治療および観察開始後3カ月の時点で視力が改善したのは硝子体手術では48.6％，IVTAでは51.7％であったが，経過観察群では21.2％のみでありvitrectomy群およびIVTA群に比較し有意に経過観察群で不良であった．一方，網膜厚の改善は，硝子体手術で43.2％，IVTAで58.6％の症例で認められ，経過観察群でも57.7％で改善した．この理由は，経過観察群のなかには，予後がきわめて良好で，観察開始後3カ月で視力が著しく改善する症例もあるが，ほとんどの症例が自然経過では浮腫の減少速度が治療群に比較して緩除であり，このために経過観察群では3カ月の経過観察期間内で十分な視力改善が得られなかったと考えられる．また，経過良好例がある一方，まったく浮腫は軽減せず，逆に一時的に浮腫が増強し視力も増悪する症例もあり，このような症例に対しては3カ月経過観察後に早急に治療を開始すべきであると考えられる．視力改善率は，術後1カ月から2カ月ではIVTA群およびvitrectomy群が経過観察群に比べて有意に高く，術後3カ月ではIVTA群は経過観察群より高く，vitrectomy群は経過観察群に比較し高い傾向にあった．この結果から，経過観察群に比較し治療群は早期から視力が改善しており，IVTAや硝子体手術などの治療法は少なくとも短期的には有効な治療法と考えられた．網膜厚改善率では経過観察群が観察開始後1カ月ではほとんど改善していないのに対し，IVTA群およびvitrectomy群では有意に高い改善率を認め，視力改善と同様に治療をすることによって早期から網膜厚が改善することがわかった．また，網膜厚の改善率は，観察開始後1カ月の時点で，vitrectomy群に比較しIVTA群で有意に高い改善率であった．この結果はIVTAでは硝子体手術より早く浮腫が減少することが示され，視力予後の点からIVTAが望ましい可能性も考えられる．しかし，IVTAでは投与後3～6カ月で再発が多いことが報告されている7）．もし，再発した場合，再度のIVTAあるいは他の治療を行うことになるが，再発をくり返した場合は最終視力にどのように影響するかは不明であり，硝子体手術とIVTAの効果の優劣に関してはさらに長期の経過を観察する必要がある．今回の検討では，治療後の合併症として，IVTA群で2眼（6.9％）に眼圧上昇が認められた．IVTAによる術後眼圧上昇の報告によると，約26％で21mmHg以上の眼圧上昇が認められ16），トリアムシノロンの薬剤効果は約8～9カ月継続するため，少なくとも6カ月以上の経過観察が必要17）とされている．今回検討した症例では認められなかったが，IVTAでは，術後眼内炎の発生の可能性18,19），硝子体手術では術中網膜裂孔や術後網膜.離の発生の可能性20,21）などが存在するため，治療にあたっては十分な説明と術後管理が必要であると思われた．黄斑浮腫は遷延化すると.胞様黄斑浮腫の形態をとることが多い．組織学的な.胞様黄斑浮腫の形成メカニズムは，黄斑浮腫の遷延化によりMuller細胞の細胞内浮腫が生じ，引き続いてMuller細胞の細胞構造が破壊されると細胞間液の吸収が遅延することで形成されると考えられている22）．したがって，黄斑浮腫が長期に及ぶと不可逆的な組織変化および機能障害が生じ，浮腫が消失しても視力が改善しない可能性があることから，早期に浮腫を改善することは視力予後を良好にする可能性がある．しかし，どれくらい早期に浮腫を改善させることが長期的な視力予後に影響するかについては，さらに症例数を増やし，長期間の治療経過を観察しなければならない．また，発症後3カ月間は無治療で経過観察するという治療方針が長期的な視力予後に影響するかについても，より長期の観察を行う必要がある．今回の検討では，経過観察群は治療群に比較して観察開始までの時間が少なく，観察開始時での視力が比較的良好な症292あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（138）例が多い傾向があった．経過観察群には，初診時より視力が良好で浮腫も軽度な症例，あるいは短期間で視力および浮腫が改善した症例が多く含まれている可能性がある．本検討が治療方針を患者の希望により決定しており，無作為割り付け試験でない以上，経過観察群と治療群の間に何らかのバイアスが入ることは否めない．しかし，経過観察群で予後が良い症例を多く含んでいる可能性があるにもかかわらず，経過観察群と比較し治療介入群で有意に視力改善度は大きかった．この結果から考えて，IVTAや硝子体手術は視力の改善という点において短期的には有効であると考えられた．以上の結果より，3カ月間の経過観察において，自然経過観察に比較しIVTAや硝子体手術などの治療は，早期から浮腫を軽減させ視力が改善することがわかった．また，短期的には浮腫の軽減は硝子体手術に比べIVTAでより早期から認められたが，IVTAは再発もあるので，最終的な視力予後を知るためには長期での検討が今後必要であると思われた．文献1）BranchVeinOcclusionStudyGroup：Argonlaserscatterphotocoagulationforpreventionofneo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黄斑浮腫に対するベバシズマブ硝子体注入 ─糖尿病網膜症と網膜静脈分枝閉塞症─

admin — Sun, 30 Jan 2011 15:26:02 +0000

108（10あ8）たらしい眼科Vol.28，No.1，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《第15回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科28（1）：108.112，2011cはじめに糖尿病網膜症（DR）や網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）に伴う黄斑浮腫に対する治療として，硝子体手術1,2），網膜光凝固術3），不溶性副腎皮質ホルモン懸濁液であるトリアムシノロンアセトニド（TA）硝子体注入3）またはTenon.下注入2）などが行われてきた．近年は抗血管内皮増殖因子（VEGF）〔別刷請求先〕坂本英之：〒162-8666東京都新宿区河田町8-1東京女子医科大学眼科学教室Reprintrequests：HideyukiSakamoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SchoolofMedicine,TokyoWomen’sMedicalUniversity,8-1Kawada-cho,Shinjuku-ku,Tokyo162-8666,JAPAN黄斑浮腫に対するベバシズマブ硝子体注入─糖尿病網膜症と網膜静脈分枝閉塞症─坂本英之山本香織堀貞夫東京女子医科大学眼科学教室IntravitrealBevacizumabforTreatmentofMacularEdema：DiabeticMacularEdemaandBranchRetinalVeinOcclusionHideyukiSakamoto,KaoriYamamotoandSadaoHoriDepartmentofOphthalmology,SchoolofMedicine,TokyoWomen’sMedicalUniversity目的：黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症（DR）と網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）に対するベバシズマブ硝子体注入（IVB）の効果を検討した．対象および方法：対象は経過観察期間中における最終治療がIVBであり，その後6カ月間黄斑浮腫の再発がなく追加治療をせずに経過観察できた32眼（DR18眼，BRVO14眼）であった．Logarithmicminimalangleofresolution〔以下，視力（logMAR値）〕，光干渉断層計で測定したfovealthickness（FT），totalmacularvolume（TMV）を術前と術後6カ月で比較した．視力（logMAR値），FT，TMVをDRとBRVOで比較し，また，術後視力改善の有無によっても比較した．結果：術後視力は術前視力に比べてBRVOで有意に改善し，FTとTMVはDRとBRVOで術前に比べて術後有意に改善した．DRにおける視力改善ありは術後視力改善なしと比べてTMVは有意に小さく，BRVOにおける視力改善ありは視力改善なしと比べて術前後視力は有意に不良であった．結論：DRとBRVOにIVB施行後6カ月間追加治療をせずに観察できた症例において，黄斑浮腫に対するIVB施行は，DRに比べBRVOにおいて効果が高い可能性が示唆された．Purpose：Tocomparetheeffectsofintravitrealbevacizumab（IVB）injectionformacularedemaindiabeticretinopathy（DR）withbranchretinalveinocclusion（BRVO）.CaseandMethod：Thisstudyinvolved32eyes（DR18eyes,BRVO14eyes）thatunderwentIVBasfinaltreatmentduringtheinvestigationperiod,anddidnotrequireadditionaltreatmentforrecurrenceofmacularedemaduringthe6-monthfollow-up.Weexaminedlogarithmicminimalangleofresolution（logMAR）visualacuity,fovealthickness（FT）andtotalmacularvolume（TMV）viaopticalcoherencetomography,beforeandat6monthsafterinjection,andcomparedtheresultsbetweenDRandBRVO.Patientsweredividedinto2groupsbasedonvisualacuityimprovement,andtheresultswereanalyzed.Results：ImprovementinvisualacuitywasfoundonlyintheBRVOgroup,thoughimprovementsinFTandTMVwerefoundinbothgroups.IntheDRpatients,TMVinthegroupthatimprovedinvisualacuitywassignificantlylessthaninthegroupthatdidnotimprove.IntheBRVOpatients,visualacuityinthegroupthatimprovedinvisualacuitywasworsethaninthegroupthatdidnotimprove,bothbeforeandaftertreatment.Conclusion：ItissuggestedthatIVBformacularedemaismoreeffectiveforBRVOthanforDR,withouttheneedforadditionaltreatmentduringthe6-monthfollow-upperiod.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（1）：108.112,2011〕Keywords：糖尿病網膜症，網膜静脈分枝閉塞症，黄斑浮腫，ベバシズマブ，光干渉断層計（OCT）．diabeticretinopathy,branchretinalveinocclusion,macularedema,bevacizumab,opticalcoherencetomography（OCT）.（109）あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011109抗体であるベバシズマブ硝子体注入（IVB）の効果が報告されている4～7）．黄斑浮腫を伴うDRやBRVOに対してIVBを施行し，その治療効果を検討した報告は術後3カ月程度の短期成績が主である4,6,7）．IVB後の視力改善や黄斑浮腫の改善の程度，黄斑浮腫の改善から再燃までの期間などに関しても報告によって結果にばらつきがある4～7）．IVB後に黄斑浮腫が再燃し，IVB再施行の必要な例や，すでに他の治療歴があるものにIVBを施行する例を経験する．また，対象の症例によって効果が異なることも経験するが，IVB後のDRとBRVOにおける効果を比較した報告は，検索した限りではない．今回，黄斑浮腫を伴うDRとBRVOに対して経過観察中における最終的な治療がIVBであり，その後6カ月間追加治療をせずに経過観察ができた症例についてその結果や背景を検討することを目的に，視力や黄斑浮腫につき比較，検討したので報告する．I対象および方法対象は，2007年11月から2008年12月に黄斑浮腫に対してベバシズマブ1.25mg/0.05ml硝子体注入を施行した症例48例50眼（DR：32例34眼，BRVO：16例16眼）のうち，最終IVBから追加治療をせずに6カ月以上経過観察できた30例32眼である（50眼中32眼：64％）．IVBにあたっては，本学倫理委員会の承認を得て，患者への十分な説明と同意のもとに施行した．男性18例20眼，女性12例12眼，年齢は68.0±6.0（平均±標準偏差）歳であった．DR：16例18眼，BRVO：14例14眼であった．治療歴があったものはDRでは11眼，BRVOでは11眼で，その内訳は硝子体手術，網膜光凝固術，TATenon.下注入，IVBであった．対象となった症例のIVB施行回数は，DRにおいては1回が12眼，2回が5眼，3回が1眼であった．BRVOにおいては1回が5眼，2回が6眼，3回が3眼であった．治療追加の基準は，原則としてlogarithmicminimalangleofresolution〔以下，視力（logMAR値）〕で0.2以上増加，または経過観察中に最も軽度であった黄斑浮腫が光干渉断層計（opticalcoherencetomography：Zeiss社製，OCT3000，以下OCT）による後述の計測で30％以上の増悪を認めた場合とした．視力（logMAR値）はlogMAR視力表（Neitz社製）で測定した．黄斑浮腫はOCTで測定した．測定にはfastmacularthicknessMAPを用い，fovealminimumとtotalmacularvolume（TMV）を測定した．Fovealminimumをfovealthickness（FT）とした．最終IVB直前とその6カ月後の視力（logMAR値），FT，TMVをカルテベースに調査し，術前と術後で比較した．同様にDRとBRVOで比較した．さらに，視力改善に共通する術前因子を検討することを目的に，術後6カ月でのDRとBRVOそれぞれにおける視力改善の有無に分けて視力（logMAR値），FT，TMVを比較した．視力改善ありは視力（logMAR値）が0.2以上減少したものとし，視力改善なしは視力（logMAR値）が0.2未満の改善，不変および悪化を含めた．検討はレトロスペクティブに行った．統計処理にはt検定を用い，有意水準をp＜0.05とした．II結果1.DRとBRVOにおける術前と術後6カ月の視力（logMAR値），FT，TMV視力（logMAR値）は，DRで術前0.54±0.30，術後0.51±0.33，BRVOで術前0.43±0.33，術後0.22±0.17であった．術後視力はDRでは有意な改善を認めず，BRVOのみで有意に改善した（p＝0.026）（表1）．FTは，DRで術前481±115μm，術後366±163μm，BRVOで術前348±112μm，術後243±90.5μmであり，FTはDRとBRVO両者で術前より術後有意に減少した（DR：p＝0.0022，BRVO：p＝0.022）（表1）．FTの術後の減少率はDRでは23％，BRVOでは29％であった．TMVは，DRで術前10.2±1.53mm3，術後9.00±2.09mm3，BRVOで術前8.83±2.56mm3，術後7.55±1.48mm3であった．TMVはDRとBRVOの両者で術前より術後有意に減少した（DR：p＝0.0012，BRVO：p＝0.038）（表1）．TMVの術後の減少率はDRでは12％，BRVOでは14％であった．2.視力（logMAR値），FTおよびTMVのDRとBRVOにおける比較術前視力（logMAR値）はDRで0.54±0.30，BRVOで0.43±0.33で，両者間に有意差はなかった（p＝0.27）．術後表1DRとBRVOにおけるベバシズマブ注入術前後の視力（logMAR値），FT，TMV視力（logMAR値）FT（μm）TMV（mm3）DRBRVODRBRVODRBRVO術前0.54±0.300.43±0.33481±115348±11210.2±1.538.83±2.56術後6カ月0.51±0.330.22±0.17366±163243±90.59.00±2.097.55±1.48p値0.570.0260.00220.0220.00120.038t検定：術前と術後6カ月の比較．110あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（110）視力（logMAR値）はDRで0.51±0.33，BRVOで0.22±0.17で，DRと比較しBRVOで有意に良好であった（p＝0.0026）（表2）．術前FTは，DRで481±115μm，BRVOで348±112μmで，DRと比較しBRVOで有意に薄かった（p＝0.0028）．術後FTはDRで366±163μm，BRVOで243±90.5μmで，DRと比較しBRVOで有意に薄かった（p＝0.022）（表2）．術前TMVはDRで10.2±1.53mm3，BRVOで8.83±2.56mm3で，両者間に有意差はなかった（p＝0.096）．術後TMVはDRで9.00±2.09mm3で，BRVOで7.75±1.48mm3で，DRと比較しBRVOで有意に小さかった（p＝0.038）（表2）．3.DRとBRVOにおける術後6カ月での視力改善の有無による視力（logMAR値），FTおよびTMVの比較DRでは18眼中，術後6カ月での視力改善ありは7眼，視力改善なしは11眼であった．BRVOでは14眼中，術後6カ月での視力改善ありは6眼，視力改善なしは8眼であった．DRにおける術後6カ月での視力改善の有無により視力（logMAR値），FTおよびTMVを比較すると，術前視力（logMAR値）は視力改善ありでは0.63±0.35，視力改善なしでは0.48±0.27で，有意差はなかった（p＝0.37）．術前FTは視力改善ありでは430±108μm，視力改善なしでは514±112μmで有意差はなかった（p＝0.14）．術前TMVは視力改善ありでは9.46±1.62mm3，視力改善なしでは10.6±1.35mm3で有意差はなかった（p＝0.14）（表3）．術後6カ月での視力（logMAR値）は視力改善ありでは0.34±0.34，視力改善なしでは0.61±0.29で有意差はなかった（p＝0.11）．術後FTは視力改善ありでは293±92.6μm，視力改善なしでは412±184μmで，視力改善ありは視力改善なしに比べ術後FTは有意に薄かった（p＝0.088）．術後TMVは視力改善ありでは7.92±1.02mm3，視力改善なしでは9.69±2.35mm3で，視力改善ありは視力改善なしに比べ術後TMVは有意に小さかった（p＝0.044）（表3）．BRVOにおける術後6カ月での視力改善の有無による視力（logMAR値），FTおよびTMVを比較すると，術前視力（logMAR値）は視力改善ありでは0.72±0.21，視力改善なしでは0.18±0.04で，視力改善ありは視力改善なしに比べ術前視力（logMAR値）は有意に不良であった（p＝0.00079）．術前FTは視力改善ありでは404±140μm，視力改善なしでは307±67.8μmで有意差はなかった（p＝0.16）．術前TMVは視力改善ありでは10.5±3.02mm3，視表2DRとBRVOにおける視力（logMAR値），FT，TMVの比較術前術後6カ月視力（logMAR値）FT（μm）TMV（mm3）視力（logMAR値）FT（μm）TMV（mm3）DR0.54±0.30481±11510.2±1.530.51±0.33366±1639.00±2.09BRVO0.43±0.33348±1128.83±2.560.22±0.17243±90.57.55±1.48p値0.270.00280.0960.00260.0220.038t検定：DRとBRVOの比較．表3DRにおける視力改善の有無によるベバシズマブ注入術前後の視力（logMAR値），FT，TMVの比較（n＝18）視力術前術後6カ月視力（logMAR値）FT（μm）TMV（mm3）視力（logMAR値）FT（μm）TMV（mm3）改善あり（n＝7）0.63±0.35430±1089.46±1.620.34±0.34293±92.67.92±1.02改善なし（n＝11）0.48±0.27514±11210.6±1.350.61±0.29412±1849.69±2.35p値0.370.140.140.110.0880.044t検定：視力改善「あり」と「なし」の比較．表4BRVOにおける視力改善の有無によるベバシズマブ注入術前後の視力（logMAR値），FT，TMVの比較（n＝14）視力術前術後6カ月視力（logMAR値）FT（μm）TMV（mm3）視力（logMAR値）FT（μm）TMV（mm3）改善あり（n＝6）0.72±0.21404±14010.5±3.020.38±0.13216±88.68.01±2.16改善なし（n＝8）0.18±0.04307±67.87.54±1.090.10±0.05264±92.27.21±0.62p値0.000790.160.0590.00280.350.41t検定：視力改善「あり」と「なし」の比較．（111）あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011111力改善なしでは7.54±1.09mm3で有意差はなかった（p＝0.059）（表4）．術後6カ月での視力（logMAR値）は視力改善ありでは0.38±0.13，視力改善なしでは0.10±0.05で視力改善ありは視力改善なしに比べ術後視力は有意に不良であった（p＝0.0028）．術後FTは視力改善ありでは216±88.6μm，視力改善なしでは264±92.2μmで有意差はなかった（p＝0.35）．術後TMVは視力改善ありでは8.01±2.16mm3，視力改善なしでは7.21±0.62mm3で有意差はなかった（p＝0.41）（表4）．III考按今回，過去に治療歴のあるものを含む，黄斑浮腫を伴うDRとBRVOに対し，経過観察期間中の最終的な治療がIVBであった症例について検討した．DRにおいてはIVB施行6カ月後の黄斑浮腫（FTとTMV）は有意に改善したことがわかった．しかし術後6カ月の視力は術前に比べ改善傾向は認めたが，有意差はなかった．DRにおいて術後視力改善ありと視力改善なしを比較すると，視力改善ありにおいてFTとTMVは有意に改善しており，浮腫が改善すれば視力が改善することが確認できた．一方，術前視力や術前の黄斑浮腫の程度は術後視力の改善に関与する因子ではなかった．BRVOにおける術後6カ月での視力改善の有無により比較すると，術後視力改善ありは視力改善なしと比較して，術前後の視力が有意に不良であった．DRとBRVOの比較から，今回の検討の対象においてBRVOはDRに比べて術前ではFTは有意に薄く，術後では視力は有意に良好でFTは薄く，TMVは小さい結果が得られた．このことからDRでは術前の黄斑浮腫は高度であり，DRではFT，TMVは術後に改善したがBRVOに比べると黄斑浮腫の残存の程度が大きいことがわかった．FTの術後減少率はDRでは23％，BRVOでは29％，TMVの術後減少率はDRでは12％，BRVOでは14％であり，BRVOにおいてのみ術後有意に視力が改善した結果との関連が考えられた．今回の検討では，視力改善の点ではDRよりもBRVOにおいてIVBの効果は高いという結果であった．BRVOでは黄斑浮腫発症にあたりVEGFとinterleukin-6（IL-6）が関与するといわれている8）．一方，DRでは黄斑浮腫発症の病態にVEGF以外にIL-6，intercellularadhesionmolecule1（ICAM-1）などの因子が関連するといわれている9,10）．さらに，monocytechemoattractantprotein-1（MCP-1），pigmentepithelium-derivedfactor（PEDF）がDRに伴う黄斑浮腫おける黄斑部の網膜厚に関連する11）との報告がある．DRにおける黄斑浮腫の再燃にあたって，硝子体内のVEGFよりも，IL-6やMCP-1の関連が強く，黄斑浮腫の病因となる可能性が指摘されている12）．以上のように，BRVOに比べDRでは黄斑浮腫発症の機序に，炎症に関連する数多くのサイトカインが関与するといわれている．BRVOでは黄斑浮腫発症の主因としてVEGFがあげられる一方で，糖尿病網膜症では病理組織学的に網膜毛細血管における周皮細胞・内皮細胞の変性，基底膜の肥厚があり，特に周皮細胞の変化と血管透過性亢進との関連がいわれている13,14）．これらのことは，VEGFのみを標的とした抗VEGF抗体（ベバシズマブ）硝子体注入の治療効果をみた今回の検討において，BRVOのほうがDRに比べ効果が高いという結果になったことの要因と考えられる．Shimuraらの検討でもDRに伴う黄斑浮腫の治療としてIVBに比べ，抗炎症作用を併せ持つ副腎皮質ステロイド薬（TA）硝子体注入のほうが有効であり，ベバシズマブの効果はTAと比較して弱く，短いとしている15）．黄斑浮腫に対する治療として，硝子体手術は長期間にわたり黄斑浮腫改善を維持できるとの報告1,2）やTA硝子体注入に比べ，局所/grid光凝固のほうがDRの黄斑浮腫における視力の長期予後が良好であるとする報告がある3）．DRやBRVOに伴う黄斑浮腫発症機転に関してはいまだ明らかでない点が多い．その治療にあたり，硝子体手術，IVB，TAのTenon.下注入または硝子体注入，網膜光凝固などの選択肢のなかから，治療の侵襲，副作用，期待できる効果の程度や持続期間を考慮し，かつ患者の社会的背景も踏まえ適切な治療選択をすることが求められる．今回，過去に治療歴のあるものを含む，黄斑浮腫を伴うDRとBRVOに対し，経過観察期間中の最終的な治療がIVBであった症例において，DRに比べてBRVOでは術後視力は有意に良好で，術後FTとTMVは有意に小さく，術後減少率も高かった．黄斑浮腫に対するIVB施行は，DRに比べBRVOにおいて効果が高い可能性が示唆された．文献1）武末佳子，山名時子，向野利寛ほか：糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術の術後成績．臨眼62：1457-1460,20082）八木文彦，佐藤幸裕，山地英孝ほか：網膜静脈分枝閉塞症の黄斑浮腫に対する硝子体手術．眼臨100：608-611,20063）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork：Arandomizedtrialcomparingintravitrealtriamcinoloneacetonideandfocal/gridphotocoagulationfordiabeticmacularedema.Ophthalmology115：1447-1459,20084）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork：Aphase2randomizedclinicaltrialofintravitrealbevacizumabfordiabeticmacularedema.Ophthalmology114：1860-1867,20075）大野尚登，森山涼，菅原通孝ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するベバシズマブとトリアムシノロンアセトニドの治療効果．臨眼63：307-309,2009112あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（112）6）澤田浩作，池田俊英，大八木智仁ほか：網膜静脈分枝閉塞症の黄斑浮腫に対するベバシズマブ硝子体内投与の効果．臨眼62：875-878,20087）原信哉，桜庭知己，片岡英樹ほか：網膜静脈分枝閉塞症による黄斑浮腫に対するベバシズマブの治療成績．眼臨紀1：796-801,20088）NomaH,FunatsuH,YamasakiMetal：Pathogenesisofmacularedemawithbranchretinalveinocclusionandintraocularlevelsofvascularendothelialgrowthfactorandinterleukin-6.AmJOphthalmol140：256-261,20059）NomaH,FunatsuH,MimuraTetal：Vitreouslevelsofinterleukin-6andvascularendothelialgrowthfactorarerelatedtodiabeticmacularedema.Ophthalmology110：1690-1696,200310）FunatsuH,YamashitaH,SakataKetal：Vitreouslevelsofvascularendothelialgrowthfactorandintercellularadhesionmolecule1arerelatedtodiabeticmacularedema.Ophthalmology112：806-816,200511）FunatsuH,NomaH,MiuraTetal：Associationofvitreousinflammatoryfactorswithdiabeticmacularedema.Ophthalmology116：73-79,200912）RohMI,KimHS,SongJHetal：Effectofintravitrealbevacizumabinjectiononaqueoushumorcytokinelevelsinclinicallysignificantmacularedema.Ophthalmology116：80-85,200913）WuL,ArevaloJF,BerrocalMHetal：Comparisonoftwodosesofintravitrealbevacizumabasprimarytreatmentformacularedemasecondarytobranchretinalveinocclusions：resultsofthePanAmericanCollaborativeRetinaStudyGroupat24months.Retina29：1396-1403,200914）高木均，本田孔士，吉村長久ほか：眼と加齢加齢と網膜血管障害．日眼会誌111：207-231,200715）ShimuraM,NakazawaT,YasudaKetal：Comparativetherapyevaluationofintravitrealbevacizumabandtriamcinoloneacetonideonpersistentdiffusediabeticmacularedema.AmJOphthalmol154：856-861,2008＊＊＊

急性網膜壊死患者における網膜神経線維層厚と乳頭形状の検討

admin — Fri, 30 Apr 2010 10:41:53 +0000

———————————————————————-Page1（123）5390910-1810/10/\100/頁/JCOPY43回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科27（4）：539543，2010c〔別刷請求先〕臼井嘉彦：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学病院眼科Reprintrequests：YoshihikoUsui,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityHospital,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPAN急性網膜壊死患者における網膜神経線維層厚と乳頭形状の検討臼井嘉彦毛塚剛司竹内大奥貫陽子後藤浩東京医科大学眼科学教室RetinalNerveFiberLayerThicknessandOpticNerveHeadMorphometryinAcuteRetinalNecrosisYoshihikoUsui,TakeshiKezuka,MasaruTakeuchi,YoukoOkunukiandHiroshiGotoDepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversitySchoolofMedicine目的：急性網膜壊死（acuteretinalnecrosis：ARN）症例の乳頭周囲網膜神経線維層厚（retinalnerveberlayerthickness：RNFLT）と視神経乳頭形状の特徴について検討する．対象および方法：対象は東京医科大学病院眼科でARNと診断され，治療の結果寛解期となった15例15眼（男性9例，女性6例），平均年齢52.3歳である．光干渉断層計（OCT3000,CarlZeiss社）のFastRNFLthickness（3.4）ならびにFastOpticNerveHeadで走査を行い，RNFLthicknessaverageanalysisならびにOpticNerveHeadAnalysisを用いてRNFLTと乳頭形状を解析した．僚眼をコントロールとした．なお，6D以上の強度近視眼は除外した．結果：ARN罹患眼では僚眼と比較してRNFLTが有意に減少していた（94.0vs105.6μm，p＜0.05）．また，ARN罹患眼では僚眼と比較して視神経乳頭辺縁部におけるverticalintegratedrimareaの有意な減少と視神経乳頭陥凹の拡大がみられた．一方，硝子体手術が回避された経過良好なARN症例のみでは，僚眼と比較してRNFLTおよび視神経乳頭の形状に有意な差異はみられなかった．結論：ARNではRNFLTの減少と視神経乳頭辺縁部の形態異常を生じることが判明し，視力予後不良なことが多い本症の原因の一つと考えられた．ただし，これらの変化については硝子体手術や眼内充物質などの影響も関与している可能性があり，さらに検討を要する．Purpose：Toconductretinalnerveberlayerthickness（RNFLT）measurementandopticnerveheadmor-phometryusingopticalcoherencetomography（OCT3000,Zeiss-HumphreyInstruments）inpatientswithacuteretinalnecrosis（ARN）.Methods：Westudied15eyesof15patients（9male,6female；meanage：52.3years）whohadbeendiagnosedwithARNattheDepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityandhadachievedremissionasaresultoftreatment.RNFLTaverageanalysisandopticnerveheadanalysiswereconduct-edusingtheOCT3000byscanningtheaectedeyewiththeFastRNFLT（3.4）andFastOpticNerveHeadproto-cols,respectively.Thefelloweyeservedascontrol.Patientswithhigh-degreemyopia（6Dorabove）wereexcludedfromthisstudy.Results：RNFLTwassignicantlyreducedintheaectedeyesascomparedtothefel-loweyes（94.0vs.105.6μm,p＜0.05）.Signicantdecreaseinverticalintegratedrimareaattheopticaldiscmar-ginandexpansionofthecupwereobservedintheaectedeyes,ascomparedtothefelloweyes.Ontheotherhand,inpatientswhoweresparedvitrectomyandhadafavorableclinicalcourse,nodierenceswereseeninRNFLTandopticdiscmorphologyincomparisontothefelloweyes.AtthetimeofOCTexamination,weobservedsignicantpositivecorrelationbetweenlogvisualacuityandRNFLthickness,andsignicantnegativecorrelationbetweenRNFLTanddisc-to-cuparearatio.Conclusions：ThepresentstudydemonstratedreductioninRNFLTandmorphologicalabnormalityattheopticdiscmargininARN,whichcouldbeacauseofthepoorvisualoutcomecharacteristicofthisdisease.However,itisalsopossiblethatthesechangesareassociatedwithvitrectomyandintraoculartamponade；furtherinvestigationisnecessary.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（4）：539543,2010〕Keywords：急性網膜壊死，乳頭周囲網膜神経線維層厚，視神経乳頭形状，光干渉断層計（OCT）．acuteretinalnecrosis,retinalnerveberlayerthickness,morphometryoftheopticnervehead,opticalcoherenttomography.———————————————————————-Page2540あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（124）はじめに桐沢型ぶどう膜炎（急性網膜壊死；acuteretinalnecro-sis；ARN）は，単純ヘルペスウイルス（herpessimplexvirus：HSV），または水痘帯状疱疹ウイルス（varicellazostervirus：VZV）の眼内感染により生じるきわめて視力予後不良な疾患である13）．視力予後不良な原因として，網膜壊死によって高率に生じる網膜離や増殖硝子体網膜症のほかに，視神経障害の存在が考えられる1,3）．近年，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）は黄斑疾患の形態変化や網膜厚の測定に加え，緑内障47），視神経炎8,9），網膜色素変性10）や硝子体手術後1113）の視神経乳頭評価，視神経乳頭形状解析や乳頭周囲網膜神経線維層厚（retinalnerveberlayerthickness：RNFLT）の評価など，多くの疾患で臨床応用されている．今回筆者らは，ARN症例のRNFLTと視神経乳頭形状の特徴について，OCT3000（CarlZeissMeditecInc,Dublin,USA）を用いて検討したので報告する．I対象および方法1995年11月から2007年10月に東京医科大学病院眼科ぶどう膜炎外来でARNと診断され，治療の後に寛解期となった15例15眼（男性9例，女性6例）を対象とした．いずれも原則として1994年にAmericanUveitisSocietyが定めたARN診断基準14）を満たしている症例で，平均年齢52.3図1OCTによる急性網膜壊死の平均網膜神経線維層厚右眼（罹患眼）は，左眼（僚眼）と比較して全体的に網膜神経線維層厚が薄くなっていた．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010541（125）歳，観察期間は22169カ月（平均66カ月）であった．病因ウイルスはHSVが2例，VZVが13例であった．15例中8例に経毛様体扁平部硝子体手術が施行された．これらの症例はアシクロビルと副腎皮質ステロイド薬による点滴治療後，経過中に網膜離を生じた症例のほか，網膜離は未発生ながら後部硝子体離を生じ，網膜への牽引が顕著となった段階で硝子体切除術が行われた症例であった．初回硝子体手術の術式の内訳は，4眼は硝子体切除術＋水晶体摘出術＋輪状締結術＋シリコーンオイルタンポナーデ，3眼は硝子体切除術＋水晶体摘出術＋輪状締結術＋ガスタンポナーデ（SF6ガス），1眼は硝子体切除術＋輪状締結術＋シリコーンオイルタンポナーデであった．OCT3000の測定は経験豊富な検者によって施行され，すべてトロピカミドとフェニレフリンによる散瞳の後に測定を行った．検者はARNの病状や硝子体手術の有無についてはあらかじめ知ることなく測定した．視神経乳頭周囲のRNFLTと視神経乳頭形状を測定する内蔵のFastRNFLthickness（3.4）ならびにFastOpticNerveHeadのスキャンパターンを使用し，測定結果はRNFLthicknessaverageanalysisならびにOpticNerveHeadAnalysisを用いて解析した．僚眼をコントロールとし，Signalstrengthが6以下および6D以上の強度近視眼と固視不良眼は除外した．Wilcoxon符号付順位和検定およびPearsonの相関係数を統計解析ソフトであるJMPversion7を用い，p＜0.05を統計学的に有意差ありとした．II結果ARN15例の罹患眼と僚眼RNFLT値は，それぞれ94.0±23.9μm，105.6±15.1μmで，罹患眼では有意にRNFLT値が減少していた（p＜0.05）（図2）．硝子体手術を施行した群と経過が良好であったため硝子体手術が回避された群で比較検討したところ，硝子体手術施行8例の罹患眼と僚眼RNFLT値は，それぞれ87.2±26.2μm，108.8±14.8μmで，罹患眼では有意にRNFLT値が減少していた（p＜0.05）（図3a）．一方，硝子体手術が行われなかった経過良好なARN7症例では，罹患眼と僚眼RNFLT値は，それぞれ101.7±15.5μm，101.9±14.5μmで有意な差異はみられなかった（図3b）．乳頭面積は罹患眼で平均2.4±0.7mm2，正常眼で平均2.3±0.4mm2，陥凹面積は罹患眼で平均1.1±0.9mm2，正常眼で平均1.0±0.7mm2であり，統計学的に有意な差は認められなかった．乳頭陥凹面積比は罹患眼で平均0.50±0.27，正常眼で平均0.35±0.16であり，統計学的に有意差を認めた（図4）．Verticalintegratedrimarea（VIRA）は罹患眼で平均0.3±0.3mm3，正常眼で平均0.5±0.6mm3と統計学的に有意差を認めた（図5a）．また，horizontalintegratedrimarea（HIRA）は，罹患眼で平均1.4±0.4mm2，正常眼で1.7±0.4mm2と統計学的有意差は認めなかった（p＝0.064）（図5b）．硝子体手術が回避された経過良好なARN7症例では，僚眼と比較して乳頭陥凹面積比，VIRAおよびHIRAともに統計学的に有意差を認めなかった．罹患眼対数視力，RNFLT，乳頭陥凹面積比の相関関係の検討では，OCT施行時における罹患眼の対数視力とRNFLTとの間には有意な正の相関が認められた（Pearsonの相関係数；R2＝0.32,p＜0.05）（図6a）．また，RNFLTは120100806040200罹患眼平均：94.0μm僚眼平均：105.6μm平均RNFLT（μm）＊図2急性網膜壊死罹患眼と僚眼の平均網膜神経線維層厚の比較罹患眼では有意な平均網膜神経線維層厚の減少がみられた．＊：p＜0.05．120100806040200罹患眼平均：87.2μm僚眼平均：108.8μm罹患眼平均：101.7μm僚眼平均：101.9μm平均RNFLT（μm）120100806040200平均RNFLT（μm）＊ab図3硝子体手術施行の有無による急性網膜壊死罹患眼と僚眼の平均網膜神経線維層厚の比較a：硝子体手術施行後の急性網膜壊死罹患眼では有意な平均網膜神経線維層厚の減少がみられた．＊：p＜0.05．b：硝子体手術を施行していない急性網膜壊死罹患眼では平均網膜神経線維層厚の減少はみられなかった．———————————————————————-Page4542あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（126）乳頭陥凹面積比との間には有意な負の相関が認められた（Pearsonの相関係数；R2＝0.32,p＜0.05）（図6b）．しかし，OCT施行時における罹患眼の対数視力は乳頭陥凹面積比との間に相関はみられなかった（p＝0.49）（図6c）．III考按ARNは症例によってはきわめて視力予後不良な疾患であり，過去の筆者らの報告ではさまざまな薬物および外科的治療にもかかわらず，最終的に42.9％の患者は0.1未満の視力であった．最終的に視力予後不良となったおもな原因は，増殖硝子体網膜症と視神経障害であった3）．硝子体手術により網膜の復位が得られても，視神経萎縮により視力不良となる症例が少なからず存在することから，今回筆者らはOCT3000を利用してARNにおける乳頭周囲RNFLT値と視神経乳頭形状を定量化し，ARNの病態および硝子体手術の影響が視神経乳頭に与える影響を検討した．緑内障患者においては，視野障害の程度とOCTによって測定された平均RNFLTが視野障害の進行に伴って有意に減少することはすでに報告されている46）．隈上ら7）は，緑内障患者を対象にOCTで測定した乳頭陥凹面積比が視野変化と相関がみられたと報告している．今回の検討では，ARNの平均RNFLTが最終受診時の視力の悪化や乳頭陥凹面積比に伴って緑内障と同様に有意な相関を示したことは興味深い．一方，硝子体手術とRNFLTに関する報告はさまざまで，Yamashitaら15）は黄斑円孔に対する硝子体手術後にRNFLTが減少すると報告し，築城ら11,12）は硝子体手術後早期では術後炎症により乳頭周囲RNFLTは増加すると報告している．今回の検討では，ARN罹患眼では硝子体手術施行などの経過に伴い視神経乳頭辺縁部の減少や視神経乳頭陥凹の拡大がみられた．大橋ら13）は硝子体手術前後の視神経乳頭形状の変化を解析し，硝子体手術時間が長く，液-ガス置換を行うと視神経乳頭に長期間持続する変化を生じると報告していることから，ARN罹患眼の視神経乳頭は硝子体手術0.70.60.50.40.30.20.10罹患眼僚眼C/Dratio＊図4急性網膜壊死罹患眼と僚眼の乳頭陥凹面積比の比較罹患眼では有意な乳頭陥凹面積比の増加がみられた．＊：p＜0.05．罹患眼Verticalintegratedrimarea（mm3）Horizontalintegratedrimarea（mm2）僚眼罹患眼僚眼＊0.70.60.50.40.30.20.1021.81.61.41.210.80.60.40.20ab図5急性網膜壊死罹患眼と僚眼のverticalintegratedrimarea（a）とhorizontalintegratedrimarea（b）の比較Verticalintegratedrimarea（mm3）は罹患眼で有意な減少がみられた．＊：p＜0.05．130120110100908070605040対数視力CDratio対数視力a1301201101009080706050400.1－3－2.5－2－1.5－1－0.500.5－3－2.5－2－1.5－1－0.500.50.20.30.40.50.60.70.80.911.1b1.110.90.80.70.60.50.40.30.20.1c平均RNFLT（?m）平均RNFLT（?m）C/Dratio図6急性網膜壊死罹患眼における対数視力，平均網膜神経線維層厚値，乳頭陥凹面積比の相関a：対数視力と平均網膜神経線維層厚との間には有意な正の相関がみられた（Pearsonの相関係数；R2＝0.32,p＜0.05）．b：平均網膜神経線維層厚と乳頭陥凹面積比との間には有意な負の相関がみられた（Pearsonの相関係数；R2＝0.32,p＜0.05）．c：対数視力と乳頭陥凹面積比との間には相関はみられなかった．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010543（127）や，シリコーンオイルタンポナーデならびにガスタンポナーデの影響を受けることが推測された．このように硝子体手術による眼内操作，輪状締結術による脈絡膜循環，シリコーンオイルやガス置換など手術時の眼への侵襲がRNFLT値や視神経乳頭形状になんらかの影響を及ぼしている可能性は否定できない．一方，硝子体手術が回避された経過良好なARN7症例では，僚眼と比較してRNFLT値や視神経乳頭辺縁部の減少や視神経乳頭陥凹の拡大に有意な差異はみられなかったことから，硝子体手術を施行しなかった経過良好なARNに関してはRNFLT値や視神経乳頭形状には影響を及ぼさないという結果も得られた．しかしながら，硝子体手術が回避された経過良好なARN7症例のうち3症例では，僚眼と比較して罹患眼のRNFLTは差がないものの，視神経乳頭の一部にRNFLTの菲薄化がみられ，視野異常をきたしていた．今回の検討では統計学的有意差はみられなかったが，硝子体手術を施行しなかった経過良好なARNの症例の一部であっても，視神経障害をきたす可能性があることを示している．今回，固視不良眼は除外して検討を行った．筆者らの施設では全ARN症例の35％は最終視力手動弁以下のため，固視不良によりOCTの測定が困難であった．緑内障末期症例においても，OCT測定時における固視には差がみられ，再現性に問題があることから，視力の極端に悪い症例の評価には十分な注意が必要である16）．また，今後は乳頭周囲RNFLT値や乳頭形状のより正確な定量化，高い再現性が期待されるスペクトラルドメインOCTなどにより，さらに詳細なデータを蓄積し，検討を重ねる必要があると考えられる．文献1）UsuiY,GotoH：Overviewanddiagnosisofacuteretinalnecrosissyndrome.SeminOphthalmol23：275-283,20082）薄井紀夫：急性網膜壊死．あたらしい眼科20：309-320,20033）臼井嘉彦，竹内大，後藤浩ほか：東京医科大学における急性網膜壊死（桐沢型ぶどう膜炎）の統計的観察．眼臨101：297-300,20074）尾﨏雅博，立花和也，後藤比奈子ほか：光干渉断層計による網膜神経線維層厚と緑内障性視野障害の関係．臨眼53：1132-1138,19995）朝岡亮，尾﨏雅博，高田真智子ほか：緑内障における網膜神経線維層厚と静的視野の関係．臨眼54：769-774,20006）大友孝昭，布施昇男，清宮基彦ほか：緑内障眼における網膜神経線維層厚測定値と視野障害との相関．臨眼62：723-726,20087）隈上武志，齋藤了一，木下明夫ほか：光干渉断層計を用いた緑内障眼における視神経乳頭形状の解析．臨眼56：321-324,20028）RebolledaG,NovalS,ContrerasIetal：Opticdisccup-pingafteropticneuritisevaluatedwithopticcoherencetomography.Eye23：890-894,20099）ProMJ,PonsME,LiebmannJMetal：Imagingoftheopticdiscandretinalnerveberlayerinacuteopticneu-ritis.JNeurolSci250：114-119,200610）OishiA,OtaniA,SasaharaMetal：Retinalnerveberlayerthicknessinpatientswithretinitispigmentosa.Eye23：561-566,200911）築城英子，草野真央，岸川泰宏ほか：硝子体手術による乳頭周囲網膜神経線維層厚の変化．臨眼62：347-350,200812）築城英子，古賀美智子，北岡隆：硝子体手術前後の乳頭周囲網膜神経線維層厚の変化の検討．臨眼61：357-360,200713）大橋啓一，春日勇三，羽田成彦ほか：硝子体手術前後の視神経乳頭形状の変化．臨眼53：1229-1232,199914）HollandGNandtheExecutiveCommitteeoftheAmeri-canUveitisSociety：Standarddiagnosticcriteriafortheacuteretinalnecrosissyndrome.AmJOphthalmol117：663-667,199415）YamashitaT,UemuraA,KitaHetal：Analysisoftheretinalnerveberlayerafterindocyaninegreen-assistedvitrectomyforidiopathicmacularholes.Ophthalmology113：280-284,200616）岩切亮，小林かおり，岩尾圭一郎ほか：光干渉断層計およびHeidelbergRetinaTomographによる緑内障眼の視神経乳頭形状測定の比較．臨眼58：2175-2179,2004＊＊＊