あたらしい眼科オンラインジャーナル » 加齢黄斑変性

網膜疾患に対する抗VEGF薬の広域脈絡膜厚への影響

admin — Sat, 30 Aug 2025 15:26:28 +0000

《原　著》あたらしい眼科 42（8）：1064.1069，2025c網膜疾患に対する抗 VEGF薬の広域脈絡膜厚への影響荒木梨沙＊1,2　富田洋平＊1　伴　紀充＊1　國見洋光＊1　栗原俊英＊1　篠田　肇＊1　根岸一乃＊1＊1慶應義塾大学医学部眼科　＊2国家公務員共済組合連合会立川病院CE.ect of Anti-VEGF Therapy on Wide-Field Choroidal Thickness in Retinal Diseases Risa Araki1,2），Yohei Tomita1），Norimitsu Ban1），Hiromitsu Kunimi1），Toshihide Kurihara1），Hajime Shinoda1）andCKazuno Negishi1）1）Keio University Hospital, Department of Ophthalmology, 2）Tachikawa HospitalC背景：抗血管内皮増殖因子療法（anti-VEGF therapy）による中心窩脈絡膜厚の変化に関する報告はあるが，広域脈絡膜厚への影響は明らかではない．今回，筆者らは広角光干渉断層計（OCT）を用いて抗CVEGF薬が広域の網膜・脈絡膜厚へどのような影響を及ぼすかを検討した．直径C5Cmmの円を後極とし，後極を除く直径C18Cmmの円を八つに分割し，注射前と注射C1カ月後で平均網膜・脈絡膜厚を測定して比較した．対象と方法：対象は46例46眼（男性27例，C69.2±13.3歳）で加齢黄斑変性C19例，糖尿病黄斑浮腫C3例，網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫C24例であった．結果：注射前後で視力，眼軸長に有意な差は認められなかった．また，注射後にすべての領域で平均網膜厚が有意に減少しており，平均脈絡膜厚は後極以外のすべての領域で有意に減少していた．結論：抗CVEGF薬の注射前後で後極以外の脈絡膜厚は有意に減少し，抗CVEGF薬が影響している可能性が示唆された．CBackground：Changes in central choroidal thickness following anti-vascular endothelial growth factor（VEGF）Ctherapy have been reported, but alterations in wide-.eld（WF）choroidal thickness remain unexplored. Herein, we evaluatedCtheCe.ectCofCanti-VEGFCtherapyConCchoroidalCthicknessCusingCWFCopticalCcoherencetomography（WF-OCT）. Subjects and Methods：This study involved 46 eyes of 46 patients（27 males, 19 females；mean age：69.2C±13.3years）（19CeyesCwithCage-relatedCmacularCdegeneration,C3CeyesCwithCdiabeticCmacularCedema,CandC24CeyesCwith macular edema secondary to retinal vein occlusion）. Using WF-OCT, we de.ned a 5-mm diameter circle as theCposteriorpole（C0）,CandCdividedCtheCsurroundingC18-mmCdiameterCareaCintoCeightCregions.CMeanCchoroidalCthicknessCwasCmeasuredCatCbeforeCandCatC1CmonthCafterCanti-VEGFCinjection,CandCthenCcompared.CResults：PostCinjection,CnoCsigni.cantCchangesCinCvisualacuity（logMAR）andCaxialClengthCwereCobserved,CyetCsigni.cantCreduc-tionCinCmeanCretinalCthicknessCinCallCregionsCandCinCmeanCchoroidalCthicknessCinCallCareasCexceptCtheCC0CwasCobserved.CConclusion：ACsigni.cantCreductionCinCchoroidalCthicknessCwasCobservedCinCallCregionsCexceptCtheCC0,Cthus suggesting that anti-VEGF therapy a.ects choroidal thickness.〔Atarashii Ganka（Journal of the Eye）42（8）：1064.1069,C2025〕　Key words：抗血管内皮増殖因子療法，加齢黄斑変性，糖尿病黄斑浮腫，網膜静脈閉塞症．anti-VEGFCtherapy,Cage-related macular degeneration, diabetic macular edema, retinal vein occlusion.Cはじめに加齢黄斑変性，糖尿病黄斑浮腫，網膜静脈閉塞症などの網膜疾患は，視覚に重大な影響を及ぼす．これらの疾患においては，病的な網膜血管からの漏出による黄斑浮腫が視力低下の主な病因である1）．これらの網膜疾患に対して，抗血管内皮増殖因子（anti-vascularCendothelialCgrowthfactor：VEGF）療法（anti-VEGF therapy）が有効であることが広く認識されている．抗CVEGF薬は，病的な新生血管を抑制し，血管漏出を減少させることで視力を維持または改善する効果がある2）．しかし，抗CVEGF薬の長期的な安全性については，まだ解明されていない部分が多い．脈絡膜は網膜の外側に位置し，網膜外層に酸素や栄養を供給する重要な組織であ〔別刷請求先〕　富田洋平：〒160-0016 東京都新宿区信濃町C35　慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprint requests：Yohei Tomita, M.D., Ph.D., Keio University Hospital, Department of Ophthalmology 35 Shinano-machi, Shinjuku-ku, Tokyo 160-0016, JAPANC1064（130）
る．抗CVEGF薬はおもに網膜の新生血管を標的とするが，脈絡膜にも影響を及ぼす可能性があるとされている3）．抗VEGF薬の投与により中心窩脈絡膜厚が減少することは報告されているが，広域的な脈絡膜厚への影響については明らかではない．これまでの研究では，加齢黄斑変性において抗CVEGF薬の頻回投与が地図状萎縮（geographic atrophy：GA）を引き起こすことが示唆されているが，脈絡膜への影響に関するデータは限られている4）．脈絡膜の厚みが減少すると，網膜への栄養供給が不足し，網膜の健康状態が悪化する可能性がある．また，脈絡膜厚は年齢や眼軸長などによって変動し，これらの因子が抗CVEGF薬の効果に影響を与える可能性がある5）．したがって，抗CVEGF薬の効果と安全性をより深く理解するためには，脈絡膜厚の広域的な変化を詳細に解析することが重要である．本研究の目的は，抗CVEGF薬が広域脈絡膜厚に与える影響を詳細に調査することである．これにより，抗CVEGF薬のより効果的な適用方法と長期的な安全性を評価し，将来的な治療方針の決定に寄与することをめざす．C
I　対象と方法本研究はヘルシンキ宣言に基づき，慶應義塾大学病院眼科で後ろ向き観察研究として実施した．対象は，2019年C1月からC2021年C12月までの間に，抗CVEGF薬（ラニビズマブ，アフリベルセプト，ファリシマブ，ブロシズマブのいずれか）の投与を受けた患者C46名（46眼）であった．性別は男
図 2　en face画像
自動セグメンテーションで網膜と脈絡膜のCen face画像を生成した．性C27名（58.7％），女性C19名（41.3％）であった．患者の平均年齢は全体でC69.2C±13.4歳であった．対象疾患は，加齢黄斑変性（19眼），糖尿病黄斑浮腫（3眼），網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫（24眼）であった．加齢黄斑変性の性別は男性C11名（57.9％），女性C8名（42.1％）で平均年齢はC72.21C±17.93歳であった．網膜静脈閉塞症の性別は男性C15名（62.5％），女性C9名（37.5％）で平均年齢はC66.71C±8.41歳であった．抗CVEGF薬投与前および投与後C1カ月において，視力と眼圧を測定し，広角光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）（Xephilio OCT S-1，キヤノン）を用いてC20C×23Cmmの範囲で光干渉断層血管撮影（OCTCangiog-raphy：OCTA）を行った．解析は，直径C5Cmmの円（C0）とその周囲に位置する直径C18Cmmの円をC8つの領域〔耳側（L1），上耳側（L2），上方（L3），上鼻側（L4），鼻側（L5），下鼻側（L6），下方（L7），下耳側（L8）〕に分割して行った（図 1）．自動セグメンテーション技術で網膜と脈絡膜のCenface画像を生成し，各領域の網膜厚，脈絡膜厚をOCTResearch Tool Ver.2.0（キヤノン）で解析した（図 2）．解析項目としては，①注射前後の眼軸長および視力（logMAR）の変化，②非注射眼における広域網膜厚の変化，③非注射眼における広域脈絡膜厚の変化，④注射眼における広域網膜厚の変化，⑤注射眼における広域脈絡膜厚の変化の五つを設定した．統計解析には，平均値と標準偏差を用いてデータの分布を確認し，Wilcoxonの符号付き順位検定を用いて有意差を評価した．統計解析ソフトはCSPSSCver29.0（IBM）を使用した．C
II　結　　　果
平均眼軸長は注射前がC24.97C±1.73mm，注射後がC24.99C±1.72Cmmであり，注射前後で有意な変化は認められなかっmm
図 3　眼軸長と視力（ logMAR）の変化眼軸長はC24.97C±1.73mmからC24.99C±1.72Cmmに，logMARは0.25からC0.21に変化した．どちらにも統計的な有意差は認められなかった（p＞0.05）．た（p＞0.05）．logMARは注射前がC0.25，注射後はC0.21であり，統計学的な有意差は認められなかった（p＞0.05）（図 3）．また，抗CVEGF薬の投与後に，非注射眼の網膜厚はすべての範囲で変化を認めなかった（p＞0.05）．注射前の平均網膜厚（μm）はCC0C313±34，L1C222±19，L2C225±16，CL3C234±17，L4C258±23，L5C263±25，L6C235±25，L7 219±24，L8C221±23で，注射後C1カ月の平均網膜厚（μm）はCC0C308±42，L1C220±16，L2C225±15，L3C234±17，CL4C260±27，L5C263±24，L6C232±21，L7C215±19，L8 217±18であった．さらに，抗CVEGF薬の投与後に，非注射眼の脈絡膜厚はすべての範囲で変化を認めなかった（p＞ 0.05）．注射前の平均脈絡膜厚（μm）はCC0C228C±89，L1C208C±64，L2C242±75，L3C216±73，L4C194±79，L5C164±68，L6C133C±43，L7C161C±54，L8C195C±68で，注射後C1カ月の平均脈絡膜厚（μm）はCC0C221±81，L1C207±60，L2 240±69，L3C213±67，L4C192±73，L5C164±63，L6C133C±40，L7C160C±52，L8C194C±65であった．抗CVEGF薬の投与後に，注射眼の網膜厚はすべての範囲で有意に減少した（p＜0.01）．注射前の平均網膜厚（μm）はCC0C355±65，L1C238±40，L2C242±53，L3C251±45，L4 265±24，L5C271±27，L6C247±42，L7C234±24，L8C237C±42で，注射後C1カ月の平均網膜厚（μm）はCC0C321±48，CL1C227±21，L2C232±34，L3C243±32，L4C258±27，L5 264±24，L6C239±24，L7C224±26，L8C224±22であった（図 4）．抗CVEGF薬の投与後に，注射眼の脈絡膜厚は，C0を除くすべての範囲で有意に減少した（p＜0.01）．注射前の平均脈絡膜厚（μm）はCC0C223±70，L1C199±49，L2C233±58，L3C207±61，L4C181±60，L5C149±50，L6C129±38，CL7C159±50，L8C193±59で，注射後C1カ月の平均脈絡膜厚（μm）はCC0C221±72，L1C194±49，L2C227±59，L3C203±62，L4C175±63，L5C142±49，L6C124±37，L7C152±47，CL8C187±56であった（図 5）．加齢黄斑変性と網膜静脈閉塞症は疾患ごとの解析も行った．加齢黄斑変性では網膜厚はCC0のみで有意に減少した．注射前の平均網膜厚（μm）はCC0C314±25，L1C218±12，L2 222±14，L3C231±17，L4C254±23，L5C260±21，L6C231C±13，L7C214±17，L8C217±14で，注射後C1カ月の平均網膜厚（μm）はCC0C290±23，L1C217±12，L2C222±13，L3 230±17，L4C246±35，L5C256±28，L6C228±18，L7C212C±19，L8C215±15であった．脈絡膜厚はCC0，L1以外のすべての領域で有意に減少した．注射前の平均脈絡膜厚（μm）はCC0C205±75，L1C190±64，L2C217±70，L3C186±65，CL4C167±66，L5C138±51，L6C119±41，L7C147±56，L8 184±75で，注射後C1カ月の平均脈絡膜厚（μm）はCC0C200C±76，L1C187±65，L2C211±69，L3C179±64，L4C157±69，L5C129±50，L6C113±39，L7C138±51，L8C177±70であった．網膜静脈閉塞症では網膜厚はCC0，L4で有意に減少した．注射前の平均網膜厚（μm）はCC0C376±60，L1C254C±48，L2C258±69，L3C266±56，L4C272±24，L5C279±29，L6C261C±52，L7C251±48，L8C252C±51で，注射後C1カ月の平均網膜厚（μm）はCC0C334±39，L1C234±24，L2C241C±44，L3C253±38，L4C265±17，L5C270±19，L6C247±26，L7C233±28，L8C231±24であった．脈絡膜厚はCL6以外のすべての領域で有意に減少した．注射前の平均脈絡膜厚（μm）はCC0C227±62，L1C201±31，L2C239±44，L3C215±45，L4C185±46，L5C151±46，L6C132±33，L7C163±44，CL8C199±44で，注射後C1カ月の平均脈絡膜厚（μm）はCC0 230±64，L1C197±33，L2C234±47，L3C214±48，L4C182C±49，L5C145±44，L6C128±32，L7C159±41，L8C193±42であった．C

III　考　　　按
本研究では，抗CVEGF薬注射後で平均眼軸長と視力に変化は認めなかった．また，視力に関しては改善傾向であったが，変化に有意差はなかった．注射眼における網膜厚は全範囲で有意に減少を認めた．さらに，脈絡膜厚は後極のみ変化がなかったが，後極以外の全範囲で有意に減少を認めた．既報では，疾患によらず注射後の中心窩脈絡膜厚は減少すると報告されている．その変化が血管内腔面積の変化によるものなのか，間質面積の変化によるものなのかについては，疾患によって報告が異なっており，見解が一致していない．加齢黄斑変性においては，抗CVEGF薬注射後に血管管腔面積の減少を認めたと報告されている6）．網膜静脈閉塞症においては血管管腔面積には変化がなく，間質面積が減少したと報告されている7）．糖尿病黄斑浮腫に対しては，汎網膜光凝固術の有無で結果が異なっており，汎網膜光凝固術後の症例では血管管腔面積に変化がなかったが，汎網膜光凝固術前の症例では血管管腔面積が減少したと報告されている8）．いずL2 L4L3 600＊＊ 600
＊＊＊ 600
400 300 400 300

nm nm nm nmnm nm nm nm nm200
200 200 100 100 0
0
0 L2 berore L2 after L3 berore L3 after L1 C0L5＊＊＊＊
500 800
400＊＊＊
＊＊＊＊ 400 600 300 300
L4 berore L4 after
400 200 200 200 100 100 0 0 0 L1 berore L1 after C0 berore C0 after C0 berore C0 after L8 L8L6＊＊＊＊＊500 500＊＊＊ 500 400 400
400

300 300 300 200
200 200 100 100 100 0 0 0 L8 berore L8 after L7 berore L7 after L6 berore L6 after

図 4　注射眼における網膜厚の変化注射眼における平均網膜厚はすべての範囲で有意に減少を認めた（p＜0.01）．れの報告も中心窩脈絡膜厚にとどまっており，広域脈絡膜厚における脈絡膜厚の変化についての報告はほとんど存在しない．一般的に，脈絡膜厚は中央よりも周辺，上方よりも下方，耳側よりも鼻側で薄いことがわかっている．周辺部よりも後極が厚いのは，短後毛様体動脈が後極に流れ込んでいるからと考えられている5）．脈絡膜のCHaller層には渦静脈がC4本存在しているが，その還流量は耳上側-耳下側-鼻上側-鼻下側の順で多いことが示唆されており，渦静脈の還流量によって脈絡膜厚に違いが出る可能性が指摘されている9）．今回の研究では，注射眼において広域脈絡膜厚は後極を除く全範囲で減少したが，血流量の違いや組織学的構造の違いなどから，厚みの変化のしやすさは領域によって異なっていると予想される．脈絡膜厚に影響を与える因子についてはいくつかの報告がなされている．年齢と脈絡膜厚には負の相関があることがわかっており，これは加齢に伴って全身の血管抵抗が増加することで脈絡膜血流も減少し，厚みが減少すると考えられている5）．また，眼軸長と脈絡膜厚に関しても負の相関があることがわかっている．とくに鼻下側は発生段階で眼杯が最後にL2L3 L4＊＊ 400 400＊＊＊ 400 300 300 300

nm nm nm nm nm nm nm nm nm 200 200 200 100 100 100 0 0 0 L1C0 L5＊＊ ns 400 400 400 L2 berore L2 after L3 berore L3 after L4 berore L4 after 300
300
300 100 100 100 0 0 0 L1 berore L1 after C0 berore C0 after L5 berore L5 after

L8L7 L6 500 400 300＊＊＊＊200 200 200

400
300 200 300 200 200 100 100

100 0 0 0
L6 berore L6 after
図 5　注射眼における脈絡膜厚の変化注射眼における平均脈絡膜厚はCC0を除くすべての範囲で有意に減少した（p＜0.01）．L8 berore L8 after L7 berore L7 after 閉じる部位であるため，組織が脆弱であり，眼軸の伸長とともに菲薄化しやすいと考えられている10）．今後は，年齢や眼軸長などの脈絡膜厚に影響を与えうる因子別に解析を行う必要がある．今回，筆者らの研究では，後極の脈絡膜厚は変化しなかったが，後極以外のすべての範囲で脈絡膜厚が減少した．これは既報からは矛盾するように思われる結果であった．後極のみ厚みが変化しなかった理由として，脈絡毛細血管板の血流が関係していることが予想される．動物実験では，カニクイザルに対して抗CVEGF薬を硝子体内に投与すると，脈絡毛細血管板の厚みが減少することが報告されている11）．また，加齢黄斑変性の患者に対して長期的に抗CVEGF薬を投与すると，脈絡毛細血管板の血管密度が減少することがわかっている12）．しかし，注射後C1カ月では黄斑部の脈絡毛細血管板の血流は再開するとも報告されている13）．これら既報を鑑みると，注射の直後は脈絡膜全域で脈絡毛細血管板が閉塞することによって静脈の循環血流が減少し，脈絡膜厚も減少したと考えられる．しかし，注射後C1カ月の時点での後極では脈絡毛細血管板の血流が回復したため，後極部のみで脈絡膜厚が回復し，差が生じなかった可能性が考えられる．また，周辺部脈絡膜厚は後極よりも薄いことや，今回筆者らが設定した解析範囲の面積が周辺部と後極で異なることによって測定誤差が生じた可能性も考えられる．疾患ごとの解析結果が全体の解析結果と異なっていた理由としては，疾患ごとに解析すると母数が少なかったことがあげられる．とくに脈絡膜厚は個人差が大きく，母数が少なかったため，変化を捉えにくかったと考えられる．また，網膜静脈閉塞症に関しては，今回は網膜中心静脈閉塞症と網膜静脈分枝閉塞症が混在していた．これらは血管の閉塞領域が異なるため，注射前後の厚みの変化も異なっていたことが予想される．今後は疾患ごとに母数を増やして解析する必要があると考えられる．今回の研究で，後極部と後極部以外では抗CVEGF薬が与える変化に違いがあることがわかった．今後の研究では，抗VEGF薬が脈絡膜の血流や組織構造にどのような影響を与えるのか，また，疾患，薬剤，年齢，眼軸長ごとの変化など，さらに詳細に解析し，長期的に評価することも重要である．今後は，多施設共同研究や前向きコホート研究を行い，より信頼性の高いデータを収集することが求められる．利益相反・荒木梨沙　なし・富田洋平　カテゴリーF：ロート製薬；カテゴリーP：あり・伴　紀充　カテゴリーCF：ロート製薬，坪田ラボ；カテゴ
リーP：あり・國見洋光　なし
・栗原俊英　カテゴリーCF：ロート製薬，シード，興和，坪田ラボ，レストアビジョン；カテゴリーCI：坪田ラボ，レストアビジョン；カテゴリーP：あり
・篠田　肇　なし
・根岸一乃　カテゴリーCF：ジンズホールディングス，エイエムオージャパン，セルージョン，レストアビジョン，参天製薬；カテゴリーP：あり

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アフリベルセプトからファリシマブへの切り替えを契機に網膜色素上皮裂孔を生じた滲出型加齢黄斑変性の1 例

admin — Fri, 29 Sep 2023 15:26:53 +0000

《原著》あたらしい眼科40（9）：1249.1253，2023cアフリベルセプトからファリシマブへの切り替えを契機に網膜色素上皮裂孔を生じた滲出型加齢黄斑変性の1例岸真椰三木明子上村亜弥奥田実奈中村誠神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野CACaseofExudativeAge-RelatedMacularDegenerationwithRetinalPigmentEpithelialTearafterSwitchingfromIntravitrealA.iberceptInjectiontoFaricimabMayaKishi,AkikoMiki,AyaKamimura,MinaOkudaandMakotoNakamuraCDivisionofOphthalmology,DepartmentofSurgery,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicineC目的：アフリベルセプトからファリシマブへの切り替えを契機に網膜色素上皮裂孔（RPEtear）を生じたC1例を経験したので報告する．症例：89歳，男性．2013年に近医で左眼滲出型加齢黄斑変性（nAMD）と診断され，抗血管内皮増殖因子薬硝子体内注射で加療されていた．ラニビズマブC3回，アフリベルセプトC21回の加療後，2016年に神戸大学医学部附属病院眼科に紹介された．初診時，中心窩の網膜色素上皮.離と傍中心窩の漿液性網膜.離を認め，検眼鏡，光干渉断層計，蛍光眼底造影検査でCnAMDと診断し，アフリベルセプトで加療した．治療経過中にアフリベルセプトに抵抗性を示したため，ファリシマブへ切り替えた．切り替えC1カ月後に矯正視力低下，RPEtear，黄斑下出血を認めた．結論：滲出型加齢黄斑変性において，ファリシマブへの切替えの際にはCRPEtearの発生に留意する必要がある．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCretinalpigmentCepithelial（RPE）tearCafterCintravitrealCinjectionCofCfaricimab.CCasereport：AnC89-year-oldCmaleCwasCdiagnosedCwithCneovascularCage-relatedCmaculardegeneration（nAMD）Cbyhisprimarycarephysician,andwastreatedwithintravitrealinjectionsofanti-vascularendothelialgrowthfac-tor（VEGF）C.CAfterCtreatmentCwithranibizumab（3times）anda.ibercept（21times）C,CheCwasCreferredCtoCtheCDepartmentofOphthalmology,KobeUniversityHospital.HewasdiagnosedasnAMD,andtreatedwithintravitre-ala.ibercept（IVA）injections.CDuringCtheCtreatmentCcourse,CtheCpatientCexhibitedCresistanceCtoCIVACandCwasCswitchedCtoCfaricimab.CAtC1CmonthCafterCswitchingCtoCfaricimab,ChisCbest-correctedCvisualCacuityCdecreased,CandCaCRPEtearandsubretinalhemorrhagedeveloped.Conclusions：WeexperiencedacaseofRPEtearafterintravitre-alinjectionoffaricimab,thusillustratingtheriskofaRPEtearwhenfaricimabisadministered.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（9）：1249.1253,C2023〕Keywords：加齢黄斑変性，硝子体注射，ファリシマブ，網膜色素上皮裂孔．age-relatedmaculardegeneration,intravitrealinjection,faricimab,retinalpigmentepithelialtear.Cはじめに加齢黄斑変性（age-relatedCmaculardegeneration：AMD）は現在，アフリベルセプト（アイリーア）やラニビズマブ（ルセンティス）といった抗血管内皮増殖因子（vascularCendo-thelialgrowthfactor：VEGF）薬硝子体内注射を用いた治療が主流となっている．AMDは慢性疾患であり，継続的な治療を要するため，投与が頻回となると，経済的，身体的負担が大きくなる．そのため，より少ない投与回数で，効果が得られることが望まれる．ファリシマブ（バビースモ）はC2022年C5月に承認された抗CVEGF薬であり，VEGF-A阻害作用による血管新生抑制とともに，アンジオポエチン-2（angiopoietin-2：Ang-2）阻害作用による血管不安定化の抑制効果を有すると考えられている．未治療加齢黄斑変性症を対象とした第CIII相試験〔別刷請求先〕岸真椰：〒650-0017兵庫県神戸市中央区楠町C7-5-2神戸大学医学部附属病院眼科医局Reprintrequests：MayaKishi,DivisionofOphthalmology,DepartmentofSurgery,KobeUniversityHospital,7-5-2Kusunoki-cho,Chuo-ku,KobeCity,HyogoPrefecture650-0017,JAPANCabcd図1初診時画像所見a：フルオレセイン蛍光造影．Cb：インドシアニングリーン蛍光造影．Cc：カラー眼底写真．Cd：スペクトラルドメイン光干渉断層計画像（SD-OCT）．脈絡膜新生血管，漿液性網膜.離，網膜色素上皮.離を認め，滲出型加齢黄斑変性と診断した．（TENAYA試験およびCLUCERNE試験）では，ファリシマブCQ8W-Q16W投与群が，アフリベルセプトCQ8W投与群と同等の視覚的，解剖学的結果を示し1），ファリシマブの効果持続性が期待されている．一方で，ファリシマブ硝子体内注射（intravitrealCfarici-mab：IVF）による有害事象について，網膜色素上皮裂孔（RPEtear）やぶどう膜炎が報告されている1）．今回，筆者らはファリシマブへの切替えを契機にCRPEtearを生じたC1例を経験したので報告する．CI症例患者：89歳，男性．既往歴：糖尿病，高血圧，心肥大，高脂血症．主訴：左眼視力低下．現病歴：2009年に眼精疲労のため近医を受診し，2011年2月に両眼白内障手術を施行された．その後経過観察中に，左眼漿液性網膜.離（serousCretinaldetachment：SD）が出現し，AMDの診断でC2013年C1月からラニビズマブ硝子体内注射（intravitrealranibizumab：IVR）をC3回，アフリベルセプト硝子体注射（intravitrealaflibercept：IVA）をC21回施行された後，2016年C5月，神戸大学医学部附属病院眼科（以下，当科）に紹介となった．経過：初診時視力はCVD＝0.7（1.2C×sph＋0.50D（cylC.1.25DAx90°），VS＝0.4（0.7C×sph＋1.00D（cyl.0.75DAx90°）であった．左眼眼底に中心窩下網膜色素上皮.離（pigmentCepithelialdetachment：PED）および傍中心窩にSDを認めた（図1）．右眼は中心窩下方に小さなCPEDを認めた．フルオレセイン，インドシアニングリーン蛍光造影検査にて左眼に脈絡膜新生血管（choroidalCneovascula-rization：CNV）を認め，左滲出型加齢黄斑変性と診断した（図1）．2016年C6月当院にてCIVA単独治療を必要時投与で開始した．その後C2カ月ごとにCSDが再発したため，2カ月ごとの固定投与に変更した．IVAのC6週間後，近医受診時にCSDの再発を指摘されたため，2019年C2月以降C6週間ごとの投与で加療した．6週間ごとの投与においてもCSDの消失は得られなかったが，経済的な理由で，患者が積極的な治療を希望されず，2019年C10月以降は再度C2カ月ごとの固定投与を行った．2020年C5月に光干渉断層計（opticalCcoher-encetomography：OCT）で中心窩に網膜下高輝度物質（subretinalChyperre.ectivematerial：SHRM）が出現したが，経済的な理由でC2カ月ごとの固定投与を継続していた．経過中，SHRMは増悪と改善を繰り返し，SDの消失も得られなかった．2022年C2月には左眼矯正視力がC0.4に低下したため，注射間隔をC6週間に再度短縮した．その後注射間隔をC5週間，4週間とさらに短縮したが，SDの消失は得られなかったため（図2a），2022年C6月CIVFに切り替えた．切り替え直前，黄斑部網膜下出血（submacularhemorrhage：SMH）が出現し，PED丈はC318Cμm，PED最大直径はC2,508μmであった（図2b）．切り替えC1カ月後，左眼矯正視力は0.3とさらに低下し，RPEtearおよびCSMHの増悪を認めた図2RPEtear発生前後の画像所見a：ファリシマブ硝子体注射（IVF）施行C4週前のCSD-OCT像．網膜色素上皮.離（PED），網膜下高輝度病変（SHRM：）と漿液性網膜.離（SD）を認める．Cb：IVF施行直前のCSD-OCT像．PED丈はC318Cμm，PED最大直径はC2,508Cμmであった．黄斑下出血（SMH）によるCSHRMの増悪（）を認める．SDの残存も認めた．Cc,d：IVF投与C4週後のCSD-OCT（Cc）とカラー眼底写真（Cd）．SMHの悪化，網膜色素上皮の断裂を認めた．（図2c,d）．ブロルシズマブ硝子体注射（intravitrealbrolucizumab：IVBr）のC1カ月ごと連続投与を行い，SMHは改善し，CNVの活動性も低下した（図3a,b）．その後はIVBr2カ月ごとの固定投与にて，滲出性変化の再燃なく経過した．しかし，RPEtearによるCRPE欠損は中心窩に及び（図3c），左眼矯正視力はC0.15に低下した．CII考察抗CVEGF薬硝子体内注射後の合併症にCRPEtearがあり，発生率はC1.36％と報告されている2）．ファリシマブの第CIII相試験（TENAYA試験およびCLUCERNE試験）において，投与後C48週までに，ファリシマブ投与群でCTENAYA試験では333例中2例（1％），LUCERNE試験では331例中2例（1％）でCRPEtearが生じ，アフリベルセプト投与群ではTENAYA試験，LUCERNE試験ともにCRPEtearは生じなかった1）．抗CVEGF薬の作用機序として，アフリベルセプトはCVEGF-A，BおよびCVEGFと類似した分子構造を有する胎盤成長因子（placentalCgrowthfactor：PlGF）を阻害し3），ファリシマブはCVEGF-AおよびCAng-2を同時に阻害する1）．ファリシマブが有する二重経路阻害作用は，血管の安定性を図3RPEtear発生後の経過a：発生C1カ月後．Cb：発生C3カ月後．Cc：発生C5カ月後．徐々に黄網膜下高輝度病変（）は消失し，解剖学的な改善も得られたが，中心窩を含む網膜色素上皮が欠損している（.）．相乗的に促進し，新生血管の伸長，血管透過性亢進，および線維化や細胞死による萎縮をもたらす炎症を抑制することによって，VEGF経路のみを標的とする薬剤よりも治療効果が期待できる4）．各抗CVEGF薬におけるCRPEtearの発生率について，ベバシズマブ，ラニビズマブ，アフリベルセプトで加療された未治療滲出型CAMDにおいて差を認めなかった2）．ファリシマブの二重経路阻害が，RPEtearの発生リスクを高めるかどうかは不明であるが，本症例ではファリシマブ切り替え直後にCRPEtearを生じたことから，ファリシマブの作用がCRPEtearの発生に関与した可能性がある．抗CVEGF加療後のCRPEtearのリスク因子として，丈が400Cμmを超えるCPED5），PEDの大きさに対する比率の小さなCCNV6）が報告されている．既報では，RPEtearを生じた群ではCPEDの最大直径がC3.2Cmmであり，生じなかった群（1.8Cmm）より有意に大きかった7）．また，RPEtear発生の前兆として，RPEのCmicrorip8）が報告されている．RPEのmicroripはCOCTで網膜色素上皮（retinalCpigmentCepi-thelium：RPE）の小さな欠損として確認できるほか，フルオレセイン蛍光造影検査（FA）では網膜下への蛍光漏出として過蛍光を示し，自発蛍光眼底では低蛍光を示す．本症例では切り替え前のPED丈はC318Cμm，PED最大直径はC2,508Cμmであり，OCT上はCPEDのサイズについて明らかなリスク因子は認めなかった．今回CFAは施行していないため，PEDに対するCCNVの比率については十分に検討できていない．RPEのCmicroripはCOCTでは認めなかったが，切り替え時に黄斑下出血を生じていたことからCmicroripが存在していた可能性がある．滲出型CAMDに対する抗CVEGF薬硝子体内注射後のCRPEtearのメカニズムとして，NigelらはCPED部分のCRPEの下面に付着したCCNVが，抗CVEGF薬の作用によって急速に退縮および収縮し，CNVの付着していない部分のCRPEに負荷がかかり断裂すると結論づけている9）．既報では，滲出型AMDにおける抗CVEGF薬硝子体内注射後のCRPEtearのうちC76％（16眼/21眼）が，治療開始後C3カ月以内に生じた10）．複数回の抗CVEGF薬硝子体内注射を受けた滲出型AMDでは，PED下のCCNVの線維性瘢痕化が進み，PEDの安定化効果が得られているため，RPEの断裂リスクは低いと考えられている9）．一方で，Invernizziらは治療開始後6カ月以降にCRPEtearを生じた症例では，抗CVEGF薬の治療効果が不良であることを報告し，CNVの伸長およびそれに伴うCRPEの萎縮，また，長期の疾患活動によって引き起こされる線維化が，RPEtearを引き起こすと推測している11）．本症例は，前医も合わせてC9年の治療経過があり，IVR3回，IVA60回，IVF1回を施行後にCRPEtearを発症した．ファリシマブ切り替え時，疾患活動性は高い状態であり，PEDの安定化は十分には得られておらず，CNVの伸長が起こっていたと推測される．IVF投与によりCPED部分のRPE下面に新規に伸長したCCNVが収縮し，RPEtearが生じた可能性がある．CRPEtear後の治療に関して，RPEtear発生後も抗CVEGF薬硝子体内注射を継続することで視覚的，解剖学的な改善が得られることが報告されている2）．また，Bilgicらの報告ではCIVAで効果不十分であった滲出型CAMDおよび未治療AMDに発生したCRPEtearに対して，IVBrが解剖学的，視覚的改善に有効であった12）．本症例においても，RPECtear発生前CIVAは効果不十分であったが，RPEtear発生後，IVBrに切替え，滲出性変化は消失した．視力改善は得られなかったが，その理由としてCRPEtearによるCRPE欠損が中心窩に及んだためと考えられる．ファリシマブとCRPEtearの関連について，今後さらに多数例での検討が必要である．ファリシマブ新規投与や切替え前には，他の抗CVEGF薬と同様に，RPEtearのリスク因子をCOCTなどの画像検査で確認する必要がある．CIII結論ファリシマブ切り替え後にCRPEtearを生じたC1例を経験した．PEDを有する症例へのファリシマブ投与の際には，CRPEtearのリスクに留意すべきである．文献1）HeierCJS,CKhananiCAM,CQuezadaCRuizCCCetal：E.cacy,Cdurability,andsafetyofintravitrealfaricimabuptoevery16CweeksCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegenera-tion（TENAYACandLUCERNE）：twoCrandomised,Cdou-ble-masked,CphaseC3,Cnon-inferiorityCtrials.CLancetC399：C729-740,C20222）AhnJ,HwangDD,SohnJetal：Retinalpigmentepitheli-umCtearsCafterCanti-vascularCendothelialCgrowthCfactorCtherapyCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegenera-tion.OphthalmologicaC245：1-9,C20223）PapadopoulosCN,CMartinCJ,CRuanCQCetal：BindingCandCneutralizationCofCvascularCendothelialCgrowthCfactor（VEGF）andrelatedligandsbyVEGFTrap,ranibizumabandbevacizumab.AngiogenesisC15：171-185,C20124）HeierCJS,CSinghCRP,CWyko.CCCCetal：TheCangiopoietin/tiepathwayinretinalvasculardiseases：areview.RetinaC41：1-19,C20215）ChanCK,AbrahamP,MeyerCHetal：Opticalcoherencetomography-measuredCpigmentCepithelialCdetachmentCheightCasCaCpredictorCforCretinalCpigmentCepithelialCtearsCassociatedCwithCintravitrealbevacizumabinjections.RetinaC30：203-211,C20106）ChanCK,MeyerCH,GrossJGetal：Retinalpigmentepi-thelialCtearsCafterCintravitrealCbevacizumabCinjectionCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.CRetinaC27：541-551,C20077）ChiangCA,CChangCLK,CYuCFCetal：PredictorsCofCanti-VEGF-associatedretinalpigmentepithelialtearusingFAandOCTanalysis.RetinaC28：1265-1269,C20088）ClemensCCR,CAltenCF,CEterN：ReadingCthesigns：CMicroripsCasCaCprognosticCsignCforCimpendingCRPECtearCdevelopment.ActaOphthalmolC93：e600-e602,C20159）NagielA,FreundKB,SpaideRFetal：Mechanismofret-inalCpigmentCepitheliumCtearCformationCfollowingCintravit-realCanti-vascularCendothelialCgrowthCfactorCtherapyCrevealedCbyCspectral-domainCopticalCcoherenceCtomogra-phy.AmJOphthalmolC156：981-988,C201310）CunninghamETJr.,FeinerL,ChungCetal：Incidenceofretinalpigmentepithelialtearsafterintravitrealranibi-zumabCinjectionCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.OphthalmologyC118：2447-2452,C201111）InvernizziCA,CNguyenCV,CArnoldCJCetal：EarlyCandClateCretinalpigmentepitheliumtearsafteranti-vascularendo-thelialCgrowthCfactorCtherapyCforCneovascularCage-relatedCmaculardegeneration.OphthalmologyC125：237-244,C201812）BilgicA,KodjikianL,VasavadaSetal：BrolucizumabforchoroidalCneovascularCmembraneCwithCpigmentCepithelialCtearandsubretinal.uid.JClinMedC10：2425,C2021＊＊＊

片眼の網膜疾患患者の利き目の検討

admin — Mon, 30 Dec 2019 15:24:38 +0000

《原著》あたらしい眼科36（12）：1596.1599，2019c片眼の網膜疾患患者の利き目の検討加藤舞松井孝子安田節子磯島結菜佐藤幸子田中敦子齋藤昌晃吉冨健志秋田大学医学部眼科学講座CDominantEyeSwitchinginPatientswithUnilateralRetinalDiseaseMaiKato,TakakoMatsui,SetsukoYasuda,YunaIsoshima,SachikoSato,AtsukoTanaka,MasaakiSaitoandTakeshiYoshitomiCDepartmentofOphthalmologyAkitaUniversityGraduateSchoolofMedicineC対象および方法：片眼の網膜疾患患者のうち患眼の視力がClogMAR1.0以下のC234名を対象に完全矯正視力，日常視力を測定した．利き目の判定にはCholeCincard法を用いた．判定結果から，健眼利き目群と患眼利き目群に分け，それぞれの健眼，患眼の完全矯正視力，日常視力および視力差について検討した．結果：Holeincard法で判定した利き目で，健眼が利き目であった群は，165名で患眼が利き目であった群はC69名であった．健眼，患眼の視力差は，完全矯正視力では健眼利き目群でClogMAR0.27±0.29，患眼利き目群でClogMAR0.17±0.21であった．日常視力では健眼利き目群でClogMAR0.42±0.36，患眼利き目群でClogMAR0.21±0.36であった．結論：片眼の網膜疾患患者では健眼が利き目の人が多いことがわかった．健眼利き目群の日常視力での健眼と患眼の視力差がClogMAR0.42であったことから，健眼を完全矯正して視力差をつけ，健眼と患眼の視力差をClogMAR0.4以上にすることが，患眼から健眼に利き目が切り替わる条件の一つになる可能性が示唆された．CPurpose：ToCinvestigateCdominantCeyeCswitchingCinCpatientsCwithCunilateralCretinalCdisease.CSubjectsandMethods：Inthisstudy,best-correctedvisualacuity（BCVA）anddailyvisualacuity（VA）weremeasuredin234patientswithunilateralretinaldiseaseandaVAof.1.0（LogMAR）.Inallpatients,the‘holeincard’methodwasusedtodetectthedominanteye.Thepatientswerethendividedintothefollowingtwogroups：1）GroupA（thedominanteyewasthenormalhealthyeye）and2）GroupB（thedominanteyewasthea.ectedeye）.Results：Ofthe234patients,therewere165inGroupAand69inGroupB.InGroupAandGroupB,themeandi.erenceofVA（LogMAR）betweenthehealthyeyeandthea.ectedeyewas0.27±0.29CandC0.17±0.21,respectively,andthemeandi.erenceofdailyVA（LogMAR）was0.42±0.36CandC0.21±0.36,respectively.Conclusions：Oftheunilater-alretinaldiseasepatientsinthisstudy,mostwereinGroupA.SincethemeandailyVAdi.erencebetweeneacheyeinGroupAwas0.42（LogMAR）,itsuggeststhataVAofLogMAR0.4orhighermaybeoneoftheconditionsthatcausesthedominanteyetoswitchfromthea.ectedeyetothehealthyeye.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（12）：1596.1599,C2019〕Keywords：利き目，holeincard法，加齢黄斑変性，中心性漿液性脈絡網膜症，網膜.離．dominanteye,holeincardtest,age-relatedmaculardegeneration,centralserousretinopathy,retinaldetachment.Cはじめに視力検査はさまざまな疾患の患者で行われる検査の一つである．片眼の網膜疾患患者の視力検査で，健眼を遮閉し患眼の視力を測定する際に，暗点や歪みなど，患眼での見えにくさを自覚し，訴える患者が多く存在している．しかし，網膜疾患などで片眼の視力が低下しても，日常視では両眼で見ているため，その患者が患眼の視力検査時に訴える見えにくさを日常生活の不自由さとして訴えることは少ないと思われる．赤座らは黄斑疾患患者の利き目の移動について検討し，術前に疾患眼が利き目であったC11例中C5例で，術後に利き目が健常眼に移動していた，と報告している1）．高見らの報告では健常眼を対象に，利き目のレンズに遮閉〔別刷請求先〕加藤舞：〒010-8543秋田県秋田市本道C1-1-1秋田大学医学部眼科学講座Reprintrequests：MaiKato,DepartmentofOphthalmologyAkitaUniversityGraduateSchoolofMedicine,1-1-1Hondo,Akita010-8543,JAPANC1596（120）図1Holeincard法1左：被験者がCholeincardを持つ．右：検者が遮閉し利き目を判定する．図2Holeincard法2左：検者がCholeincardを持つ．右：被験者が覗き込む様子から利き目を判定する．膜を貼り，視力を低下させ，利き目が切り替わる視力値を測定したものがある2）．不自由さを感じない理由は両眼で見ていることに加え，片眼の網膜疾患の発症により健眼と患眼に視力差が生じ，利き目が健眼に切り替わったことで，患眼があまり使われなくなった可能性を考え，今回筆者らは，健眼と患眼の利き目の割合と視力差について検討した．CI対象および方法対象は，2018年C5.10月に当院の網膜硝子体外来を受診した片眼の網膜疾患患者のうち，患眼の視力がClogMAR1.0以下のC234名（男性C153名，女性C81名），平均年齢はC67.8C±13.6歳（男性C67.8歳女性C67.7歳）で，疾患名は加齢黄斑変性（117名），中心性漿液性脈絡網膜症（29名），網膜.離（36名），黄斑前膜（11名），黄斑円孔（7名）などであった．方法は，他覚的屈折検査を行い，完全矯正視力，日常視力，利き目を測定した．今回用いた日常視力とは，普段使用している眼鏡やコンタクトレンズの視力，使用していない人は裸眼視力とした．利き目の判定は，完全矯正レンズを装用し，視力に応じたCLandolt環を視標にCholeincard法で行った．CHoleincard法C1は被験者本人に，holeincardを持った腕を伸ばし，holeincardの穴の中央に視標を合わせるよう指示した．その後，検者が片眼ずつ遮閉をして，視標が消えたかどうかを聞き，利き目を判定した（図1）．HoleCincard法2は検者がCholeCincardを被験者の眼前に掲げ，被験者にCholeincardを覗き込んで視標を見るよう指示し，どちらの眼で覗いたかを観察して，利き目を判定した（図2）．HoleCincard法1を2回，holeincard法2を1回，合計3回holeincard法を施行し，3回すべて同じ結果が得られた眼を利き目とした．判定結果から，健眼利き目群と患眼利き目群に分け，それぞれの健眼，患眼の完全矯正視力，日常視力および健眼と患眼の視力差について検討した．1.001.000.52±0.370.900.800.700.27±0.290.600.500.400.300.200.100.00－0.10II結果対象の片眼の網膜疾患患者C234名の利き目の割合は，健眼利き目群C165名（70.5％），患眼利き目群C69名（29.5％）で健眼が利き目の割合が多かった．疾患眼の左右の割合は右眼113名（48.3％）で左眼C121眼（51.7％）で左右差はみられなかった．利き目群の健眼および患眼の完全矯正視力は，健眼Clog-MAR.0.01±0.09，患眼ClogMARC0.27±0.29であった．また患眼利き目群の健眼および患眼の完全矯正視は，健眼ClogMAR.0.02±0.08，患眼ClogMARC0.15±0.23であった（図3）．健眼利き目群の健眼および患眼の日常視力は，健眼ClogMARC0.15±0.23，患眼ClogMARC0.52±0.37であった．また患眼利き目群の健眼および患眼の日常視力は，健眼Clog-MAR0.10±0.18，患眼ClogMAR0.36C±0.34であった（図4）．完全矯正視力と日常視力の健眼，患眼の視力差を健眼利き目群と患眼利き目群で調べた結果は，完全矯正視力では健眼利き目群でClogMAR0.27C±0.29，患眼利き目群でClogMAR0.17C±0.21であった．日常視力では健眼利き目群でClogMAR0.42C±0.36，患眼利き目群でClogMAR0.21±0.36で対応のないCt検定で有意差を認めた（表1）．CIII考按今回の検討で，片眼の網膜疾患患者では，健眼利き目群165名，患眼利き目群C69名で健眼が利き目の人が多いことがわかった．健常眼の利き目は右眼がC70％で左眼がC30％で，網膜疾患患者では，初診時に右眼が利き目であったものがC51％で左眼がC49％という赤座らの報告がある．今回も，疾患眼の左右の割合に差がなかったのにもかかわらず，健眼が利き目の割合が多かったことから，網膜疾患の発症により利き目が移動した可能性が考えられた．このことから，片眼の網膜疾患患者では利き目である健眼を使用する0.900.800.700.600.500.400.300.200.100.00－0.10図4日常視力の比較表1健眼・患眼の視力差健眼利き目群（n＝165）患眼利き目群（n＝69）C＊p対応のないCtCtest＊完全矯正C0.27±0.29C0.17±0.21Cp＝0.3584日常視C0.42±0.36C0.21±0.36p＜C0.0001機会が多いことにより，日常生活で不自由さを訴える人が少ないと考えた．各眼の矯正視力（1.2）以上の健常眼を対象に，利き目のレンズに遮閉膜を貼り，視力を低下させ，利き目が切り替わる視力値を測定した高見らの報告がある2）．覗き孔法行ったときの利き目の切り替わる視力値は，利き目の優位性が強い群（覗き孔法，利き眼側指差し法，非利き眼側指差し法のC3種類の利き目検査の結果がすべて左右どちらかに一致している群）でClogMAR0.75，弱い群（3つの検査結果が一致せず左右ばらつきがみられた群）でClogMAR0.54まで，利き目の視力を下げたときに利き目が切り替わったという報告だった2）．今回は，健眼利き目群の日常視力での健眼と患眼の視力差が平均ClogMAR0.42であったことから，健眼と患眼の視力差がClogMAR0.4以上あることが，患眼から健眼に利き目が切り替わる条件となる可能性が考えられた．患眼が利き目の人も，利き目が切り替われば日常生活の不自由さが軽減すると考えられる．普段，患眼の視力にばかり注意が向きがちだが，利き目が切り替わる視力差がClogMAR0.4以上である可能性が示されたことから，健眼の視力にも注目し，健眼を完全矯正して健眼と患眼の視力差をつけることが，日常生活の見え方の質を上げる一つの方法ではないかと考えた．しかし，患眼利き目群にも，健眼と患眼の視力差がClogMAR0.4以上の人も存在したため，利き目が切り替わる因子は視力のみの影響ではないと考えられる．今後視力以外の因子についても検討が必要であると考えた．文献き目の移動．日眼会誌111：322-326,C20172）高見有紀子，赤池麻子，岡井佳恵ほか：利き眼の程度の定1）赤座英里子，藤田京子，島田宏之ほか：黄斑疾患患者の利量化について．眼紀52：951-955,C2001＊＊＊

超広角走査レーザー検眼鏡による滲出型加齢黄斑変性の周辺部眼底自発蛍光の観察

admin — Tue, 30 Aug 2016 15:33:41 +0000

《原著》あたらしい眼科33（8）：1231?1235，2016c超広角走査レーザー検眼鏡による滲出型加齢黄斑変性の周辺部眼底自発蛍光の観察西脇晶子加藤亜紀長谷川典生臼井英晶安川力吉田宗徳小椋祐一郎名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学PeripheralFundusAutofluorescenceOnUltra-widefieldScanningLaserOphthalmoscopeinEyeswithNeovascularAge-relatedMacularDegenerationAkikoNishiwaki,AkiKato,NorioHasegawa,HideakiUsui,TsutomuYasukawa,MunenoriYoshidaandYuichiroOguraDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences目的：眼底自発蛍光（fundusautofluorescence：FAF）は加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）前駆病変や萎縮型AMDの評価に有用である．従来は撮影困難であった周辺部FAFを超広角走査レーザー検眼鏡で撮影し，滲出型AMDの周辺部FAFを観察した．対象および方法：滲出型AMD群31眼，対照群30眼を対象とし，超広角走査レーザー検眼鏡を用いて眼底画像を撮影した．異常周辺部FAFの有無，またその異常所見を顆粒状過蛍光，斑紋状低蛍光，貨幣状低蛍光の3型に分類し評価した．結果：滲出型AMD群では87.1％に周辺部FAFの異常が認められた．一方，対照群では16.7％に異常を認め，滲出型AMD群と比較し有意に少なかった．異常FAF所見分類では滲出型AMD群において斑紋状をもっとも多く認めた．結論：滲出型AMD群では周辺部FAF異常が高頻度に認められた．Purpose：Tocharacterizeperipheralfundusautofluorescence（FAF）abnormalitiesobservedwithneovascularage-relatedmaculardegeneration（AMD）.Methods：Ultra-widefieldfundusimagingwasperformedtoobtain200-degreeFAFandcolorimages.AllimagesweregradedregardingpresenceandtypeofperipheralFAFabnormalities.AlterationsinperipheralFAFwereclassifiedinto4phenotypicpatterns：normal,granularincreased,mottleddecreasedandnummulardecreased.Wide-fieldFAFimageswereobtainedfrom31eyeswithneovascularAMDand30eyeswithcataractandnoAMD.Results：InneovascularAMDpatients,peripheralFAFabnormalitieswereevidentin27eyes（87.1％）,withseveraldistinctFAFpatternsidentified：granularincreased（12.9％）,mottleddecreased（74.2％）andnummulardecreased（6.5％）.Incontrast,only5eyes（16.7％）withcataractandnoAMDhadabnormalFAF,significantlyfewerthaneyeswithneovascularAMD.Conclusions：SeveraldistinctpatternsofperipheralFAFabnormalitieswereobservedinpatientswithneovascularAMD.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（8）：1231?1235,2016〕Keywords：加齢黄斑変性，眼底自発蛍光，超広角走査レーザー検眼鏡．age-relatedmaculardegenerarion,fundusautofluorescence,ultra-widefieldfundusimaging.はじめに眼底自発蛍光（fundusautofluorescence：FAF）はおもに網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）内に加齢性に蓄積するリポフスチンに由来する．リポフスチン由来の背景蛍光に加えて，加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）前駆病変やRPEの機能低下に伴い異常な過蛍光を呈し，逆に，RPEが萎縮すると低蛍光を呈するようになる．RPEの状態を非侵襲的に観察できるFAFは，AMDの診断や病態の評価に有用である1）．超広角走査レーザー検眼鏡Optos200Tx（Optos社，Dunfermline，Scotland，UK）は，網膜の80％以上の領域を短時間で撮影が可能な機器である．従来のFAF撮影機器では周辺部の撮影は困難であったため，病変の評価，検討は眼底後極部に限定されていたが，Optos200Txを用いて，AMDにおいても正常人との比較や周辺部の異常FAFとAMDの病型との関連などが検討されてきている2?5）．しかし，アジア人における周辺部FAFを検討した報告は少ない4）．今回は，Optos200Txを用いて日本人における滲出型AMDの周辺部FAF異常について検討した．I方法名古屋市立大学病院網膜外来に2012年10月以降受診した滲出型AMD21例の連続症例31眼（男性19例，女性2例，年齢：75±6.3歳：平均値±標準偏差）を対象とし，滲出型AMD群とした．滲出型AMD群は治療歴の有無，方法については不問とした．同時期に一般再来を受診した検眼鏡的に後極部および周辺部に眼底疾患を認めない患者18例30眼（男性10例，女性8例，平均年齢：72±7.4歳）を対照群とした．滲出型AMD群，対照群ともに，後極部および周辺部網膜所見の評価に影響を与える可能性がある症例（眼外傷，網膜血管疾患，糖尿病網膜症，近視性網脈絡膜萎縮，中心性漿液性脈絡網膜症，視神経症，網脈絡膜炎，周辺網膜のレーザー治療，網膜硝子体疾患の治療がある患者は除外した．両群に対して散瞳後，Optos200Txを用いて広角FAFを撮影した．カラー広角眼底画像も撮影した．中心窩を中心とした30°の範囲より外側を「周辺部眼底」とし，周辺部異常FAFは，背景蛍光と比較して，過蛍光もしくは低蛍光を認めた場合を異常とした．周辺部異常FAF所見はTanらの報告3）に準じて顆粒状過蛍光（granularincreasedFAF），斑紋状低蛍光（mottleddecreasedFAF），貨幣状低蛍光（nummulardecreasedFAF）の3型に分類した（図1～3）．各群における周辺部異常FAF所見の有無，そのパターンを検討した．画像の評価は眼科医2名が独立して行い，判定が一致した場合に確定とした．判定が異なる場合には第3の判定者が評価し，どちらかの評価者と一致した場合に確定とした．3名の評価が異なる場合には除外とした．画像が不鮮明で判定が困難なものも除外した．II結果周辺部異常FAFは，滲出型AMD群31眼中27眼（87.1％），対照群では30眼中5眼（16.7％）にみられ，滲出型AMD群で有意に出現率が高かった（p＜0.01）（表1）．異常所見のパターンの発現では斑紋状低蛍光が74.2％ともっとも多く，顆粒状過蛍光が12.9％，貨幣状低蛍光が6.5％ともっとも少なかった．対照群では貨幣状低蛍光は認めなかった（表2）．周辺部異常FAFのパターン混在は，滲出型AMD群で3眼にみられた．対照群には混在眼はみられなかった．滲出型AMD群のうち，斑紋状と顆粒状の混在を2眼，斑紋状と貨幣状の混在を1眼に認めた．III考按AMDは先進諸国における成人の主要な失明原因であり，わが国でも近年，増加傾向にある重大な疾患である．滲出型AMDに対しては血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）の働きを抑える抗VEGF薬の硝子体内注射と光線力学的療法により一定の治療効果が得られるようになったが，長期間にわたり頻回の治療を必要とすることも多く，中心窩に及ぶ地図状萎縮や線維性瘢痕などにより視力低下に至る場合もある．FAFは非侵襲的に撮影が可能で，加齢や疾患の初期変化の指標となりうる検査である．FAFでおもに蛍光を発しているのはRPE内に加齢性に蓄積するリポフスチンであり，リポフスチン蓄積が過剰になってくると，RPEの機能障害をきたす．また，ドルーゼンなどの沈着物が発生するようになる．RPE内のリポフスチンの過剰蓄積あるいは，細胞の膨化や重層化，RPE下への自発蛍光物質の貯留などがFAFにおける異常過蛍光所見の原因となる．一方，さらに進行した病態ではRPEの変性・萎縮が進行し，リポフスチンそのものが失われるため，萎縮したRPEの部分はFAFで低蛍光を示すようになる6?8）．FAFの所見やドルーゼンなどのAMD前駆所見の検討により，AMDの病態解明，発症や予後，早期治療のための有益な情報が得られる可能性がある．AMDにおける後極部FAFの異常所見については従来から多数報告されている．萎縮型AMDにおいて，特有のパターンでは経時的に地図状萎縮が拡大しやすいとの報告があるほか1），自発蛍光の異常所見は病変進行の予測に有用である可能性が示唆されている5,6）．最近になって超広角走査レーザー検眼鏡Optos200Txを利用した周辺部FAFの撮影が容易になり，AMDと周辺部FAFとの関連が研究され，すでにいくつかの報告がある．Reznicekら2）は加齢による過蛍光の傾向についてFAFの増強率は周辺部のほうが後極部よりも高いことを示した．また，AMD群では非AMD群に比べ周辺部FAFが有意に増強しかつ不整となったこと，抗VEGF治療を受けたAMD群と未治療AMD群では周辺部FAFに有意な差がなかったことを示し，周辺部FAFが後極部FAFと同様にAMDの診断と経過観察に有用である可能性を示唆した．また，Witmerら5）も，正常対照群とAMDおよび黄斑部ドルーゼンと診断された症例群について周辺部FAFを検討し，周辺部FAF異常は正常対照群と比較しAMD群で有意に多く認めたとしている．Tanら3）は周辺部FAF異常を検討し，滲出性AMD86％，非滲出性AMD72.8％，正常眼18.4％と，滲出性AMDと比較して頻度が高かったと述べている．また，周辺部FAF異常の危険因子としてAMDであること（滲出性＞非滲出性），加齢，女性であることを示した．同報告では，周辺部FAF異常は，顆粒状過蛍光，斑紋状低蛍光，貨幣状低蛍光の3パターンに分類され，それぞれの内訳は，顆粒状過蛍光46.2％，斑紋状低蛍光34.0％，貨幣状低蛍光18.1％であったと述べている．また，顆粒状過蛍光パターンはドルーゼンと，斑紋状低蛍光パターンは網膜周辺の脱色素と関連していたとしている．今回の筆者らの検討でも周辺部FAFの異常所見は滲出型AMD眼において高率に認められ，Tanらの報告に従ってFAF異常を分類したところ，異常所見のパターンは斑紋状低蛍光がもっとも多く，ついで顆粒状過蛍光がみられ，貨幣状低蛍光はもっとも少ない頻度であった（表1,2）．Tanらの報告のうち，滲出型AMDに限定し比較すると，周辺部FAFの異常所見出現率はTanらは86％，本研究では87％であり，ほぼ同じという結果となった．欧米人同様日本人においても滲出型AMD患者ではきわめて高い割合で周辺FAF異常がみられることが明らかになったと考えられるが，後述のように各異常パターン群の出現頻度は相違があり，その原因に関しての今後の研究を必要とする．筆者らの研究を含む複数の研究でAMD患者において周辺部FAF異常の発生頻度が高いことから，周辺部FAF異常が存在する場合には黄斑部のRPEにも類似の変化が進行している可能性があり，黄斑変性の発症につながっているのかもしれない．一方，周辺部FAF異常のパターン別の割合をみると，本研究と欧米の結果とは多少違いがある（表2）．滲出型AMDを検討した本研究ではとくに斑紋状低蛍光の割合が高かった．斑紋状低蛍光は周辺部RPEの色素異常と相関しておりRPEが何らかのストレスを受けていることを示唆する所見ではないかと推測される．今回はAMDの病型別の分類を検討に加えていないが，わが国においては滲出型AMDのうち特殊病型であるポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）が半数近くを占める9?11）．PCVにおいては後極部に特徴的な低蛍光と患眼および僚眼において周辺部に広範な低蛍光領域が散在していることが報告されており12），AMDの病型の違いが人種間の周辺部FAFパターンの出現頻度の違いに関係しているのかもしれない．本研究の問題点として，症例数が少ないこと，滲出型AMDの症例のほとんどがすでに何らかの治療を受けている患者であったこと，経時変化をみていないため病状の時系列が不明であることなどがあげられる．本研究により日本人患者においても滲出型AMD患者において周辺部FAF異常の頻度が高いことが示された．今後，検討する症例数を増やし，経時的な変化を評価することで，異常FAF所見と病態との関連が解明され，AMDの発症予測や予後予測につながる可能性があると考えられる．文献1）BindewaldA,BirdAC,DandekarSSetal：Classificationoffundusautofluorescencepatternsinearlyage-relatedmaculardisease.InvestOphthalmolVisSci46：3309-3314,20052）ReznicekL,WasfyT,StumpfCetal：Peripheralfundusautofluorescenceisincreasedinage-relatedmaculardegeneration.InvestOphthalmolVisSci53：2193-2198,20123）TanCS,HeussenF,SaddaSR：Peripheralautofluorescenceandclinicalfindingsinneovascularandnon-neovascularage-relatedmaculardegeneration.Ophthalmology120：1271-1277,20134）NomuraY,TakahashiH,TanXetal：Widespreadchoroidalthickeningandabnormalmidperipheralfundusautofluorescencecharacterizeexudativeage-relatedmaculardegenerationwithchoroidalvascularhyperpermeability.ClinOphthalmol9：297-304,20155）WitmerMT,KozbialA,DanielSetal：Peripheralautofluorescencefindingsinage-relatedmaculardegeneration.ActaOphthalmol90：e428-433,20126）HolzFG,Bindewald-WittichA,FleckensteinMetal：Progressionofgeographicatrophyandimpactoffundusautofluorescencepatternsinage-relatedmaculardegeneration.AmJOphthalmol143：463-472,20077）Schmitz-ValckenbergS,Bindewald-WittichA,Dolar-SzczasnyJetal：CorrelationbetweentheareaofincreasedautofluorescencesurroundinggeographicatrophyanddiseaseprogressioninpatientswithAMD.InvestOphthalmolVisSci53：2648-2654,20068）EinbockW,MoessnerA,SchnurrbuschUEetal：Changesinfundusautofluorescenceinpatientswithage-relatedmaculopathy.Correlationtovisualfunction：aprospectivestudy.GraefesArchClinExpOphthalmol243：300-305,20059）MoriK,Horie-InoueK,GehlbachPLetal：Phenotypeandgenotypecharacteristicsofage-relatedmaculardegenerationinaJapanesepopulation.Ophthalmology117：928-938,201010）NakataI,YamashiroK,YamadaRetal：AssociationbetweentheSERPING1geneandage-relatedmaculardegenerationandpolypoidalchoroidalvasculopathyinJapanese.PLoSOne6：e19108,201111）MarukoI,IidaT,SaitoMetal：Clinicalcharacteristicsofexudativeage-relatedmaculardegenerationinJapanesepatients.AmJOphthalmol144：15-22,200712）YamagishiT,KoizumiH,YamazakiTetal：Fundusautofluorescenceinpolypoidalchoroidalvasculopathy.Ophthalmology119：1650-1657,2012〔別刷請求先〕西脇晶子：〒467-8601愛知県名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学Reprintrequests：AkikoNishiwaki,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,1Kawasumi,Mizuho-cho,Mizuho-ku,Nagoya,Aichi467-8601,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY図1顆粒状過蛍光パターンの代表症例（76歳，女性）：左眼滲出型AMDa：FAF写真．周辺部に散在する小型の顆粒状過蛍光領域（?）を認めた．b：眼底写真．FAFでの顆粒状過蛍光領域はドルーゼン（?）に一致して認められた図2斑紋状低蛍光パターンの代表症例（85歳，男性）：左眼滲出型AMDa：FAF写真．鼻側周辺部にまだらな斑紋状の低蛍光領域（?）を認めた．b：眼底写真．FAFでの斑紋状低蛍光領域はRPE萎縮部（?）に一致して認められた．図3貨幣状低蛍光パターンの代表症例（77歳，男性）：左眼滲出型AMDa：FAF写真．耳側周辺部に中程度の大きさ，不連続の均一な状の低蛍光領域（?）を認めた．b：眼底写真．FAFでの貨幣状低蛍光領域はRPE萎縮部（?）に一致して認められた．（151）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161233表1周辺部異常FAFの発現率表2周辺部異常FAFパターン出現頻度1234あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（152）（153）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161235

広義滲出型加齢黄斑変性に対するアフリベルセプト硝子体内投与の短期治療成績

admin — Mon, 30 Mar 2015 15:28:47 +0000

《原著》あたらしい眼科32（3）：439.443，2015c広義滲出型加齢黄斑変性に対するアフリベルセプト硝子体内投与の短期治療成績藤井彩加今井尚徳別所紘奈大西健田上瑞記近藤仁美田口浩司安積淳神戸海星病院眼科EffectofIntravitrealAfliberceptInjectionforTreatmentNaiveAge-relatedMacularDegenerationAyakaFujii,HisanoriImai,HironaBessho,KenOnishi,MizukiTagami,HitomiKondo,KojiTaguchiandAtsushiAzumiDepartmentofOphthalmologyKobeKaiseiHospital目的：未治療の加齢黄斑変性（AMD）に対するアフリベルセプト硝子体内投与（IVA）の短期効果を検討する．対象および方法：IVA導入後，6カ月間経過観察しえた未治療AMD34例36眼を対象とした．導入治療は1カ月おき計3回施行，維持期はフレキシブル用法にてIVA継続した．導入前，導入後6カ月時点での視力，光干渉断層計（OCT）での滲出病変の変化を検討した．導入治療終了後1カ月時点で滲出病変が残存するものを「反応不良例」とし，性別，年齢，導入前視力，導入前病変最大直径，病型との関連性を検討した．結果：症例内訳は男性19例，女性15例，年齢48.91歳（中央値77歳）であった．病型分類は典型AMD15眼，ポリープ状脈絡膜血管症18眼，網膜内血管腫状増殖3眼であった．視力に有意な変化はなく（p＝0.23），滲出病変は有意に減少した．反応不良例は7眼（19.4％）で，いずれの検討項目も反応不良例との関連はなかった．結論：未治療AMDに対し，IVA導入は有効である．Purpose：Toassesstheefficacyofintravitrealaflibercept（IVA）forage-relatedmaculardegeneration（AMD）withoutprevioustreatment.Methods：TreatedwithIVAwere36eyesof34AMDpatientswithnoprevioustreatment.Efficacyoutcomesincludemeanchangeofbest-correctedlogarithmofminimumangleofresolutionvisualacuity（BCVA）andexudativechangeonopticalcoherencetomography（OCT）after6monthsfrombaseline.Results：BCVAremainedstatisticallyunchanged（p＝0.23）after6months,comparedwithbaseline.OnOCTfindings,subretinalfluid,intraretinalfluidandpigmentepithelialdetachmentshowedstatisticallysignificantimprovement（p＜0.01,p＜0.01,p＝0.005）.Seveneyes（19.4％）wereresistanttotheIVA.Conclusion：IVAmaybebeneficialforAMD.However,somepatientsmayshowresistancetoIVA.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：439.443,2015〕Keywords：アフリベルセプト硝子体内投与，加齢黄斑変性，短期効果，反応不良例．intravitrealaflibercept,age-relatedmaculardegeneration,short-termeffect,hypo-responders.はじめに現在，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）製剤の硝子体内投与は滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）治療の第一選択である．わが国で使用可能な抗VEGF製剤にはペガプタニブ，ラニビズマブ，そしてアフリベルセプトがあるが，いずれの薬剤を用い治療するかについては各主治医の判断に委ねられており，明確なガイドラインはない．これまで，わが国におけるAMD治療の主流として使用されてきたラニビズマブ硝子体内投与（intravitrealranibizumab：IVR）の治療効果については，短期的な効果1,2），長期的な効果3,4），治療無効例の存在5.8），治療無効例に対する治療9.12）などについ〔別刷請求先〕今井尚徳：〒650-0017神戸市中央区楠町7-5-2神戸大学大学院医学系研究科外科系講座眼科学Reprintrequests：HisanoriImai,M.D.,Ph.D.,DivisionofOphthalmology,DepartmentofSurgery,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,7-5-1Kusunoki-cho,Chuo-ku,Kobe650-0017,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（129）439てすでに多く報告されている．一方で，アフリベルセプト硝子体内投与（intravitrealaflibercept：IVA）については，海外の報告にてラニビズマブに対し非劣性であり臨床的に同等の治療効果が得られたと報告されている13）が，日本人を対象とした報告はまだない．今回，筆者らは，未治療AMDに対するIVAの短期効果を検討したので報告する．I対象および方法対象は，2012年12月.2013年9月に神戸海星病院でIVAを導入し，6カ月間経過観察しえた未治療のAMD34例36眼である．IVA導入治療は1カ月おき計3回施行した．維持期治療は日本眼科学会の定めるラニビズマブの維持期における再投与ガイドライン14）に沿ってIVAを継続した．検討項目はIVA導入前，導入後3カ月，導入後6カ月の最高矯正logMAR視力（bestcorrectedvisualacuity：BCVA），光干渉断層計（opticalcoherencetomograph：OCT）での滲出病変の変化とした．OCTでの滲出病変は網膜内滲出液（intraretinalfluid：IRF），網膜下液（subretinalfluid：SRF），網膜色素上皮.離（pigmentepithelialdetachment：PED）に分類し検討した．IVA導入治療終了後1カ月のOCTでIRFもしくはSRFが残存したものを反応不良群，消失したものを反応良好群とし，平均年齢，性別，IVA導入前視力，IVA導入前の病変最大直径（greatestlineardimension：GLD）について両群間で比較検討した．統計解析にはrepeatedANOVA，c2検定もしくはFisher’sexactprobabilitytest，t検定を用いた．II結果症例内訳は男性19例，女性15例，年齢48.91歳（中央値77歳）であった．病型分類は典型AMD（typicalAMD：t-AMD）15眼，ポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）18眼，網膜内血管腫状増殖（retinalangiomatousproliferation：RAP）3眼であった．症例全体での各時点における平均BCVAは，IVA導入前，3カ月後，6カ月後で，それぞれ0.46，0.38，0.31であり，経過観察期間中に有意な変化はなかった（p＝0.23，repeatedANOVA）（表1）．3段階以上の変化を有意とした場合，IVA導入6カ月後の時点において3眼（8.3％）で改善，33眼（91.6％）で不変であった．悪化症例はなかった．OCTでの滲出病変のうち，SRFはIVA導入前33眼（91.6％）であったが，3カ月後，6カ月後の時点で，それぞれ5眼（13.9％），10眼（27.8％）と有意に減少した（p＜0.01，表1視力推移導入前3カ月後6カ月後0.46±0.350.38±0.380.31±0.39視力（logMAR）（.0.07.1.52）（.0.08.1.69）（.0.08.1.52）p＝0.2335302520151050IVA導入前IVA導入3カ月後IVA導入6カ月後11715032062353025201510005003810234IVA導入前IVA導入3カ月後IVA導入6カ月後353025SRF2015100021522156PED05IVA導入前IVA導入3カ月後IVA導入6カ月後IRF■RAPPCV■AMD図1SRF，IRF，PEDの変化いずれも有意に減少した．440あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（130）Fisher’sexactprobabilitytest）．IRFは21眼（58.3％）であったものが，それぞれ2眼（5.5％），8眼（22.2％）と有意に減少した（p＜0.01，Fisher’sexactprobabilitytest）．PEDは19眼（52.7％）であったものが，7眼（19.4％），7眼（19.4％）と有意に減少した（p＝0.005，c2検定）（図1）．SRFおよびIRFを認めない状態をdryretinaと定義した場合13），3カ月後の時点で29眼（80.6％），6カ月後の時点で21眼（58.3％）でdryretinaとなった．病型別に分類すると，t-AMDでは導入前，導入6カ月後時点でSRFを認めたものが，それぞれ15/15眼（100％），2/15眼（13.3％）（p＜0.01，Fisher’sexactprobabilitytest），IRFは10/15眼（66.7％），4/15眼（26.7％）（p＝0.02，Fisher’sexactprobabilitytest），PEDは2/15眼（13.3％），1/15眼（6.7％）（p＝0.97，Fisher’sexactprobabilitytest）であった．PCVでは導入前，導入6カ月後時点でSRFは17/18眼（94.4％），6/18眼（33.3％）（p＜0.01，Fisher’sexactprobabilitytest），IRFは8/18眼（44.4％），3/18眼（16.7％）（p＝0.01，Fisher’sexactprobabilitytest），PEDは15/18眼（83.3％），6/18眼（33.3％）（p＝0.004，Fisher’sexactprobabilitytest）であった．RAPでは，導入前には，SRFは1/3（33.3％），IRFは3/3（100％），PEDは2/3（66.7％）に認めたが，いずれも導入6カ月後時点で消失した．なお，RAPについては症例が少ないため，統計解析は行わなかった．反応不良群と反応良好群の治療前の患者背景について表2反応不良例（131）に示す．反応不良群は7/36眼（19.4％），反応良好群は29/36眼（80.6％）であった．年齢はそれぞれ68.90歳（中央値79歳），47.90歳（中央値81歳）であった（p＝0.57，t検定）．性別は反応不良群で男性4例，女性3例，反応良好群で男性15例，女性12例であった（p＝1.00，Fisher’sexactprobabilitytest）．IVA導入前平均BCVAはそれぞれ0.43，0.47であった（p＝0.76，t検定）．平均GLDはそれぞれ4,534μm，4,400μmであった（p＝0.88，t検定）．病型については反応不良群ではt-AMD4眼（57.1％），PCV3眼（42.9％），反応良好群ではt-AMD11眼（37.9％），PCV15眼（51.7％），RAP3眼（10.3％）であった（p＝0.92，Fisher’sexactprobabilitytest）．いずれの解析においても，両群間表2反応不良群と反応良好群の治療前患者背景反応不良例反応良好例眼数（眼）729性別（例）男性4女性3男性15女性12p＝1.00年齢（歳）79（68.90）81（47.90）p＝0.57導入前BCVA0.43±0.09（.0.08.0.82）0.47±0.13（0.05.1.52）p＝0.76病変部最大直径（GLD）（μm）4534±1747（2121.7590）4400±2145（732.9523）p＝0.88t-AMD4t-AMD11病型PCV3PCV15RAP0RAP3反応良好例あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015441IVA導入前3カ月後6カ月後図2反応不良群と反応良好群における典型症例のOCT経過反応不良例：74歳，男性．IVA治療導入前BCVA（0.6）．右眼AMDに対しIVA治療導入するも著効せず，その後，経過観察期間中は毎月投与するも滲出病変の消失は得られなかった．反応良好例：77歳，女性．IVA治療導入前BCVA（0.6）．左眼PCVに対しIVA治療導入．導入治療にて滲出病変は消失し，その後，経過観察期間中に再発はなかった．に有意差はなかった．反応不良群と反応良好群それぞれの典型症例のOCT経過を図2に示す．III考按抗VEGF製剤は現在AMD治療の第一選択であり，その恩恵で視力維持がかなう症例数が増加している．これまでラニビズマブがおもに第一選択薬として使用されてきたが，結合親和性の高さやVEGF-bや胎盤成長因子（placentalgrowthfactor：PlGF）などへの結合能といった特徴をもつアフリベルセプト9,15,16）の導入によって治療の選択肢は広がっており，それぞれの薬剤の特徴を生かした，より各症例の病態に則した薬剤選択が可能になることが期待されている．その点からも，今回筆者らが示したAMDに対するIVA治療の短期効果，そして反応不良例に対する検討結果は有意義であると考える．今回の検討では，IVA導入後6カ月の時点において視力悪化例はなく，全例で視力維持もしくは改善された．アフリベルセプトの第III相試験であるVIEW1試験およびVIEW2試験では，EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy（ETDRS）チャートでの文字数減少が15文字未満のものを視力維持と定義した場合，導入12カ月の時点で前者は95.9％，後者は96.3％が視力維持されたと報告されている13）．筆者らの結果は，既報同様，IVA治療によって，多くの症例で視力維持しうることを示すと考える．しかし，今回の検討では症例選択は視力にかかわらず，OCTにて滲出病変を認める場合に治療適応としており，今後，視力良好例もしくは視力不良例に対するIVAの効果についてはより詳細な検討が進められる必要がある．OCTでは，症例全体での検討ではSRF，IRF，PEDいずれの滲出病変もIVAによって有意に減少した．SRFおよびIRFを認めない状態をdryretinaと定義した場合13），3カ月後の時点で29眼（80.6％），6カ月後の時点で21眼（58.3％）でdryretinaとなった．視力と同様にVIEW試験の結果では，IVA導入1年後の時点でVIEW1試験で64.8％，VIEW2試験で63.9％がdryretinaとなったとされている13）．筆者らの結果は，既報同様，IVA治療は未治療AMDの滲出病変に対して効果的であることを示すと考える．病型別に検討した場合，t-AMDにおいてはSRF，IRFは有意に減少したが，PEDについては有意な変化はなかった．一方でPCVにおいてはSRF，IRF，そしてPEDも有意に減少した．近年，IVA導入後にPEDが速やかに消失した症例が報告されている17）．また，三浦らはPCVに対してIVAが有効であったと報告している10）．これらの結果は，アフリベルセプトが網膜色素上皮下の病変により効果的である可能性を示唆するが，その作用機序はいまだ解明されておらず，今後，多数例での検討が必要と考える．442あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015一方，今回の検討では36眼中7眼（19.4％）がIVA反応不良であった．一般に「無効例」は，「反応不良例」と「効果減弱例」に分けて考えられる．前者は薬剤そのものへの反応不良であり，筆者らの結果は，未治療AMDの19.4％がアフリベルセプトそのものに反応不良であることを示す．筆者らはさらに，反応不良群と反応良好群の間で，治療開始前の患者背景因子について比較検討したが，両群間に明らかな差はみられず，反応不良群の特徴は明らかにはならなかった．アフリベルセプトについては，いまだ無効例についての報告はされていない．ラニビズマブについては，石川らは57眼中3眼（5.3％）が5），正らは61眼中19眼（31％）が6）導入期反応不良例であったと報告しているが，いずれにおいても反応不良例の特徴は明らかではなかったとされている．これらの結果は，AMDにおいては，一定の割合で種類によらず抗VEGF製剤そのものへの反応不良例が存在すること，つまりはAMDの滲出病変の病態にはVEGFfamilyのみならず，他の因子が強く関与する可能性を示唆する．今後より詳細な検討が待たれる．今回筆者らは，AMDに対するIVAの短期成績を報告した．IVAは未治療AMDの治療に効果的であったが，一方で反応不良例の存在も明らかとなった．今後は今回の検討を踏まえ，他治療との併用療法や他剤への変更なども含めて，いかにAMD治療に臨むかについてもさらなる検討が必要と考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CATTResearchGroup：Ranibizumabandbevacizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed364：1897-1908,20112）ChangTS,KokameG,CasayRetal：Short-termeffectivenessofintravitrealbevacizumabversusranibizumabinjectionsforpatientswithneovascularage-relatedmaculardegeneration.Retina9：1235-1241,20093）RofaghaS,BhisitkulRB,BoyerDSetal：Seven-yearoutcomesinranibizumab-treatedpatientsinANCHOR,MARINA,andHORIZON：amulticentercohortstudy（SEVEN-UP）.Ophthalmology120：2292-2299,20134）RegilloCD,BrownDM,AbrahamPetal：Randomized,double-masked,sham-controlledtrialofranibizumabforneovascularage-reratedmaculardegeneration：PIERStudyyear1.AmJOphthalmol145：239-248,20085）石川恵理，上甲武志，別所健一郎ほか：滲出型加齢黄斑変性に対するラニビズマブ硝子体内投与における反応不良例の検討．眼臨紀6：943-950,20136）正健一郎，尾辻剛，津村晶子ほか：ラニビズマブ硝子体内注射における反応不良例の検討．眼臨紀4：782-784,（132）20117）樋端透史，香留孝，内藤毅ほか：加齢黄斑変性におけるラニビズマブ硝子体内注射の反応不良例の検討．臨眼67：1709-1712,20138）KorbC,ZwienerI,LorenzKetal：Riskfactorsofareducedresponsetoranibizumabtreatmentforneovascularage-relatedmaculardegeneration─evaluationinaclinicalsetting.BMCOphthalmol13：84,20139）KumarN,MarsigliaM,MrejenSetal：Visualandanatomicaloutcomesofintravitrealafliberceptineyeswithpersistentsubfovealfluiddespiteprevioustreatmentswithranibizumabinpatientswithneovascularage-relatedmaculardegeneration.Retina33：1605-1612,201310）MiuraM,IwasakiT,GotoH：Intravitrealafliberceptforpolypoidalchoroidalvasculopathyafterdevelopingranibizumabtachyphylaxis.ClinOphthalmol7：1591-1595,201311）金井美智子，今井尚徳，藤井彩加ほか：広義滲出型加齢黄斑変性へのラニビズマブ硝子体内投与反応不良例に対するアフリベルセプト硝子体内投与の短期成績．臨眼68：825829,201412）FujiiA,ImaiH,KanaiMetal：Effectofintravitrealafliberceptinjectionforage-relatedmaculardegenerationwitharetinalpigmentepithelialtearrefractorytointravitrealranibizumabinjection.ClinOphthalmol24：11991202：201413）HeierJS,BrownDM,ChongVetal：Intravitrealaflibercept（VEGFtrap-eye）inwetage-relatedmaculardegeneration.Ophthalmology119：2537-2548,201214）田野保雄，大路正人，石橋達郎ほか；ラニビズマブ治療指針策定委員会：ラニビズマブ（遺伝子組換え）の維持期における再投与ガイドライン．日眼会誌113：1098-1103,200915）HoVY,YehS,OlsenTWetal：Short-termoutcomesofafliberceptforneovascularage-relatedmaculardegenerationineyespreviouslytreatedwithothervascularendothelialgrowthfactorinhibitors.AmJOphthalmol156：23-28,201316）SemeraroF,MorescalchiF,DuseSetal：AfliberceptinwetAMD：specificroleandoptimaluse.DrugDesDevelTher7：711-722,201317）PatelKH,ChowCC,RathodRetal：Rapidresponseofretinalpigmentepithelialdetachmentstointravitrealafliberceptinneovasculardegenerationrefractorytobevacizumabandranibizumab.Eye5：663-667,2013＊＊＊（133）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015443

視力良好な加齢黄斑変性症例に対するラニビズマブ単独療法の1年成績

admin — Tue, 30 Oct 2012 15:30:08 +0000

《原著》あたらしい眼科29（10）：1429.1434，2012c視力良好な加齢黄斑変性症例に対するラニビズマブ単独療法の1年成績澤雄大＊1,2河野剛也＊2米田丞＊2山本学＊2芳田裕作＊2岩見久司＊2戒田真由美＊2平林倫子＊3白木邦彦＊2＊1泉大津市立病院眼科＊2大阪市立大学大学院医学研究科視覚病態学＊3白庭病院眼科One-YearResultsofIntravitrealRanibizumabforExudativeAge-RelatedMacularDegenerationinPatientswithGoodVisualAcuityYutaSawa1）,TakeyaKohno2）,TasukuYoneda2）,ManabuYamamoto2）,YusakuYoshida2）,HisashiIwami2）,MayumiKaida2）,MichikoHirabayashi3）andKunihikoShiraki2）1）DepartmentofOphthalmology,IzumiotsuMunicipalHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,OsakaCityUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,ShiraniwaHospital目的：視力良好な滲出型加齢黄斑変性（AMD）に対するラニビズマブ硝子体内注射（IVR）単独療法の1年成績を報告する．対象および方法：対象は，治療前小数視力が0.7以上かつ初回治療としてIVR単独療法を施行し1年間経過を追ったAMD症例24例24眼である．方法は，導入期IVRを1カ月ごとに連続3回施行し，1カ月ごとに滲出性変化を評価し，必要に応じてIVR追加を行った．維持期のIVRも1カ月ごとに連続3回投与を行った．IVR導入期直後でのIVR追加群と追加なし群に分けて，12カ月間の視力経過・IVR施行回数・漿液性網膜.離の消退の有無について検討した．結果：IVR追加群8眼では12カ月の間視力維持にとどまったが，追加なし群16眼では改善がみられた．IVR施行回数は，追加群では平均9.5回，追加なし群では平均4.5回であった．漿液性網膜.離は，12カ月の時点で追加群の2眼，追加なし群の11眼で消失した．結論：視力良好な広義AMD症例に対してIVR単独療法は1年間では視力維持に有効であった．Purpose：Toreportone-yearresultsofintravitrealranibizumabtherapy（IVR）forage-relatedmaculardegeneration（AMD）inpatientswithgoodvisualacuity.Mehods：Twenty-foureyesof24patientswithtreatment-naiveAMDwhohadbest-correctedvisualacuity（BCVA）betterthan0.7weretreatedwith3monthlyIVRsandfollowedupmonthlyfor12months.Theeyeshadanadditionalsessionof3monthlyIVRs,asneeded.Visualacuity,numberofIVRsessionsandpresenceofserousretinaldetachment（SRD）at12monthswereevaluatedaccordingtothenecessityofadditionalIVR（IVR＋and.groups）justaftertheloadingphase.Result：The8eyesoftheIVR＋groupmaintainedtheirBCVA,butthe16eyesoftheIVR.grouphadimprovedBCVAat12months.TheaveragenumberofIVRswas9.5and4.5intheIVR＋and.groups,respectively.SRDhaddisappearedin2and11eyesoftheIVR＋and.groups,respectively.Conclusion：InAMDeyeswithgoodvisualacuity,IVRwaseffectiveformaintaininggoodvisionoveraperiodof12months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（10）：1429.1434,2012〕Keywords：視力良好，加齢黄斑変性，ラニビズマブ．goodvisualacuity,age-relatedmaculardegeneration,ranibizumab.はじめにノクローナル抗体を遺伝子組み換えによりヒト化した中和抗Ranibizumabは抗血管内皮増殖因子（vascularendothelial体からFabフラグメントを基本構造として作製された蛋白growthfactor：VEGF）製剤の一つで，マウス抗VEGFモ製剤であり，bevacizumabと同様にアイソフォーム非選択〔別刷請求先〕澤雄大：〒545-8585大阪市阿倍野区旭町1-4-3大阪市立大学大学院医学研究科視覚病態学Reprintrequests：YutaSawa,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,OsakaCityUniversityGraduateSchoolofMedicine,1-4-3Asahimachi,Abeno-ku,OsakaCity545-8585,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（113）1429的にすべてのVEGFアイソフォームを阻害する1）．わが国でも滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）に対するranibizumab硝子体内注射（IVR）単独療法は視力改善の効果が得られ2），平成21年3月に認可された．MARINAstudy3）・ANCHORstudy4）に代表される臨床治験では小数視力で（0.06）.（0.5）の中等度視力低下のあるものが対象であったため，視力が比較的良好な群での効果については報告が少なく，筆者らの知る限りではわが国においても6カ月間と1年間の経過について報告したものが各々1つ5,6）しかない．そこで今回筆者らは小数視力で0.7以上の比較的視力良好なAMD症例に対するIVR単独療法1年間の治療成績を報告する．I対象および方法1.対象対象は平成21年4月から平成22年3月の間に大阪市立大学医学部附属病院（当院）眼科を受診した矯正視力（0.7）以上のAMD症例で，初回治療としてIVR単独療法を施行し，1年間の経過を追うことができた24例24眼である．男性15例15眼，女性9例9眼，年齢は55.80歳，平均69.9歳であった．2.方法初回投与前に，Landolt環による小数視力測定，生体細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT），フルオレセイン蛍光眼底造影（FA），インドシアニングリーン蛍光眼底造影（IA）を施行した．そして，FA所見から脈絡膜新生血管（choroidalneovascularization：CNV）のタイプを，predominantlyclassicCNV,minimallyclassicCNV,occultwithnoclassicCNVに分類した．また，IAにて脈絡膜異常血管網とポリープ状脈絡膜血管拡張像の両者または後者のみがみられるポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）を，前述の狭義AMDとは区別して分類した．IVRは以下のとおりに行った．5％ポビドンヨードにて眼周囲の皮膚および結膜.内を消毒後，耳上側の毛様体扁平部から30ゲージ針を用いてranibizumab（0.5mg/0.05ml）を硝子体内投与した．導入期は1カ月ごとに連続3回IVRを施行した．初回のIVR3回投与後の維持期では，1カ月ごとに視力検査，OCT検査，眼底検査を施行し，漿液性網膜.離（serousretinaldetachment：SRD）などの滲出性変化の出現または増加がみられた場合にはFA/IAを施行したうえで，IVRの追加投与を行った．この維持期のIVRも1カ月ごとに連続3回施行した．導入期のIVR3回を施行した翌月，つまり初回投与後3カ月の時点で，IVRを追加した群を3M追加群，IVRを追1430あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012加しなかった群を3M追加なし群とし，両群の12カ月間の平均視力の経過と，AMDのサブタイプ別に両群について12カ月間のIVR施行回数，SRDの消退の有無，PCVではポリープ状脈絡膜血管拡張部の消退について検討した．なお，視力に関する検討では，小数視力をlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力に換算し，2段階の悪化までのものを視力の維持とした．また，統計学的検討はIVR施行回数の比較にはMann-WhitneyU検定を，平均logMAR矯正視力の経過の検討にはWilcoxon符号付順位和検定を用い，有意水準5％で検討した．II結果1.CNVサブタイプ別にみた黄斑所見と初回投与後3カ月における追加の有無症例をCNVのサブタイプ別に分類すると，predominantlyclassicCNV症例はなく，minimallyclassicCNV症例が3例3眼，occultwithnoclassicCNV症例が7例7眼，PCV症例が14例14眼であった．初回投与前のサブタイプ別の黄斑所見はSRDを全例に，網膜色素上皮.離をそれぞれ1眼，3眼，6眼に，網膜下出血をそれぞれ3眼，7眼，10眼に，灰白色病変をそれぞれ2眼，1眼，6眼に認めた．全24眼のうち3M追加群は8眼，3M追加なし群は16眼で，minimallyclassicCNV症例では3眼すべてが3M追加なし群，occultwithnoclassicCNV症例では3M追加群が2眼，3M追加なし群が5眼，PCV症例では3M追加群が6眼，3M追加なし群が8眼であった（表1）．2.平均logMAR矯正視力の推移12カ月間の平均logMAR矯正視力の経過を図1に示す．3M追加群では初回投与後3カ月，6カ月，9カ月，12カ月，いずれの時点においても初回投与前と比べて視力の改善は認めず，維持にとどまった（＊＊＊＊：p＞0.05）．一方，3M追加なし群ではいずれの時点でも視力の改善を認めた（＊＊：p＜0.01,＊＊＊：p＜0.05）が，その改善幅は.0.08..0.11と小さいものであった．表1症例の内訳（眼）全体3M追加群3M追加なし群全体24816MinimallyclassicCNV303OccultwithnoclassicCNV725PCV1468性別：男性15眼，女性9眼．年齢：55.80歳（平均69.9歳）．AMD：Age-relatedmaculardegeneration.CNV：Choroidalneovascularization.PCV：Polypoidalchoroidalvasculopathy.（114）＊＊＊＊：p＞0.05,＊＊＊：p＜0.05,＊＊：p＜0.01Wilcoxonsignedranktestvs0M＊＊logMAR－0.02－0.04－0.06－0.08－0.10－0.12初回投与後3M初回投与後6M初回投与後9M初回投与後12M0.080.060.040.020.00＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊0M0.01±0.130.02±0.140.02±0.14－0.02±0.16－0.03±0.153M追加群0.07±0.09－0.01±0.12－0.03±0.11－0.02±0.13－0.04±0.153M追加なし群図1平均logMAR矯正視力の経過初回投与前と比べて初回投与後3カ月，6カ月，9カ月，12カ月いずれの時点でも3M追加群では改善を認めず，3M追加なし群では改善を認めた．初回投与後12カ月における改善幅はそれぞれ0.04，0.11であった．3.初回投与後3カ月ごとにおける視力の分布初回投与前および初回投与後3カ月ごとの視力分布を図2に示す．初回投与後3カ月，6カ月，9カ月，12カ月でそれぞれ全24眼中21眼（87.5％），22眼（91.7％），20眼（83.3％），21眼（87.5％）が小数視力で（0.7）以上であり，視力を維持していたのはそれぞれ全24眼中23眼（95.8％），24眼（100％），23眼（95.8％），23眼（95.8％）であった．4.IVR施行回数12カ月間のIVR施行回数を図3に示す．全24眼の平均IVR施行回数は6.2回であった．3M追加群では平均9.5回，一方3M追加なし群では平均4.5回と有意にIVR施行回数が少なかった（＊：p＜0.001）．また，狭義AMD症例では平均5.2回，PCV症例では平均6.9回であり，両者のIVR施行回数に有意差は認めなかった（＊＊＊＊：p＞0.05）．導入期以降に初回投与後12カ月までIVRの追加を行わなかった症例は，全体で24眼中10眼（42％），minimallyclassicCNV症例で3眼中2眼（67％），occultwithnoclassicCNV症例で7眼中4眼（57％），PCV症例で14眼中4眼（29％）であった．5.3M追加群，3M追加なし群それぞれのIVR回数と所見の推移a.3M追加群（occultwithnoclassicCNV2眼，PCV6眼）OccultwithnoclassicCNV症例2眼は12カ月間で平均9.5回のIVRを施行したが，初回投与後12カ月の時点でもSRDは減少するも残存していた（表2）．PCV症例6眼はすべて初回投与後6カ月以降もIVRの追加を行い，12カ月間で平均9.5回のIVRを施行した．初回投与後3カ月から初回投与後12カ月の間で，SRD悪化が1眼から2眼，SRD不変が2眼から0眼，減少が3眼から2（115）矯正小数視力■：1.0以上■：0.7～0.9：0.6以下3M追加群53初回投与前3M追加なし群412初回投与後3M追加群5213カ月3M追加なし群1222初回投与後3M追加群5216カ月3M追加なし群1231初回投与後3M追加群629カ月3M追加なし群1312初回投与後3M追加群61112カ月3M追加なし群12220％20％40％60％80％100％図2初回投与前および初回投与後3カ月ごとの視力分布小数視力で（0.7）以上の症例数は初回投与後3カ月，6カ月，9カ月，12カ月でそれぞれ21眼（87.5％），22眼（91.7％），20眼（83.3％），21眼（87.5％）であった．視力を維持していた症例は初回投与後6カ月では24眼（100％），3カ月，9カ月，12カ月で23眼（95.8％）であった．眼，消失が0眼から2眼となった（表2）．初回投与後3カ月でのポリープ状病巣の消失は0眼，初回投与後12カ月で1眼であった（表3）．b.3M追加なし群（minimallyclassicCNV3眼，occultwithnoclassicCNV5眼，PCV8眼）MinimallyclassicCNV症例3眼のうち，2眼は初回投与後3カ月でSRDは消失し，初回投与後12カ月までの経過観察中に再発はなかった．残りの1眼では初回投与後6カ月からIVRの追加を行い，12カ月間で9回のIVRを施行したがSRDは悪化し，視力も小数視力で0.8から0.6へlogMAR視力で2段階の低下を認めた（表2）．あたらしい眼科Vol.29，No.10，20121431表2SRDの経過3M追加群（眼）3M追加なし群（眼）時期初回投与後3カ月初回投与後12カ月初回投与後3カ月初回投与後12カ月SRD消失減少不変悪化消失減少不変悪化消失減少不変悪化消失減少不変悪Minimally3眼211）0020011）Occult7眼012）12）0022）00413）00413）00PCV14眼034）25）16）2202620052017）SRD：Serousretinaldetachment，Minimally：MinimallyclassicCNV，Occult：OccultwithnoclassicCNV，PCV：Polypoidalchoroidalvasculopathy，CNV：Choroidalneovascularization，IVR：Intravitrealranibizumab．1）初回投与後6カ月からIVR追加し12カ月間で9回IVR施行．2）初回投与後3・6カ月からIVR追加し12カ月間で平均9.5回IVR施行．3）初回投与後6カ月からIVR追加し12カ月間で6回IVR施行．4）12カ月間で9回，9回，10回IVR施行，初回投与後12カ月で3眼中2眼はSRD減少，1眼は悪化．5）12カ月間で8回，12回IVR施行，初回投与後12カ月で2眼中1眼はSRD消失，1眼は悪化．6）初回投与後3・6カ月からIVR追加し12カ月間で9回IVR施行，初回投与後12カ月でSRD消失．7）初回投与後3カ月でSRD消失，IVR追加なしも初回投与後12カ月でポリープ状病巣再発．109876543210（眼）■：Minimally（眼）■：Occult（眼）：PCV（眼）24433111111113回追加群追加なし群4回追加群追加なし群5回追加群追加なし群6回追加群追加なし群7回追加群追加なし群8回追加群追加なし群9回追加群追加なし群10回追加群追加なし群11回追加群追加なし群12回追加群追加なし群平均IVR施行回数全症例：6.2回追加群：9.5回(＊)追加なし群：4.5回狭義AMD：5.2回＊＊＊＊Minimally：5.0回Occult：5.3回PCV：6.9回＊：p＜0.001,＊＊＊＊：p＞0.05Mann-WhitneyUtest追加群：3M追加群追加なし群：3M追加なし群図312カ月間のIVR施行回数1年間のIVR施行回数は3.12回，全症例の平均6.2回であった．3M追加群は平均9.5回，3M追加なし群は平均4.5回であり有意にIVR施行回数が少なかった．狭義AMDでは平均5.2回，PCVは平均6.9回であり両者に有意差は認めなかった．導入期のIVR3回以降に初回投与後12カ月までIVRを追加しなかったものは24眼中10眼（41.7％）であった．AMD：Age-relatedmaculardegeneration,Minimally：MinimallyclassicCNV,Occult：OccultwithnoclassicCNV,PCV：Polypoidalchoroidalvasculopathy.表3PCV症例のポリープ状病巣の変化時期初回投与後3カ月初回投与後12カ月PCVPolyp消失縮小不変増大消失縮小不変増大（14眼）3M追加群033010413M追加なし群440043011）OccultwithnoclassicCNV症例5眼中4眼では初回投与後3カ月においてSRDは消失し，初回投与後12カ月まで再燃を認めなかった．残り1眼は初回投与後6カ月から3回IVRの追加を行い，初回投与後12カ月においてSRDは減少し残存はしていたものの視力は維持されていた（表2）．PCV：Polypoidalchoroidalvasculopathy．PCV症例8眼中4眼は導入期以降初回投与後12カ月まで1）初回投与後12カ月でポリープ状病巣が再発．IVRの追加を行わず，残りの4眼は12カ月間で平均6.8回のIVRを施行した（図3）．初回投与後3カ月で全例SRDは消失，または減少し，初回投与後12カ月ではポリープ状病1432あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（116）巣の再発の1眼はSRDが悪化し5眼でSRDは消失，2眼でSRDは減少したが残存していた（表2）．初回投与後3カ月，12カ月でのポリープ状病巣の消失/縮小はそれぞれ4眼/4眼，4眼/3眼であった（表3）．6.合併症全24眼においてIVR実施後に血管梗塞性疾患・眼圧上昇・硝子体出血・眼内炎・網膜.離などの重篤な合併症は認めなかった．III考按今回，当院では光線力学的療法（photodynamictherapy：PDT）は小数視力で0.6以下の症例に施行しており，0.7以上の視力良好なAMD症例に対するIVR単独療法の1年間の効果について検討した．初回投与後3カ月におけるIVR追加の有無にかかわらず，すべての期間において24眼中23眼（95.8％）で視力を維持していた．川上らはベースライン視力0.6以上の比較的視力良好なAMD症例27眼のIVR単独療法の6カ月成績を報告5）し，96.3％の症例で視力を維持できたとしているが，今回の検討でも同等の結果が得られた．また，ベースライン視力6/12Snellen以上のAMD症例に対するIVR単独療法の1年経過について検討したRajaらは12カ月間で平均7.2回のIVRを施行し，14眼中13眼で矯正視力6/10以上を維持できたと報告7）しており，Williamsらは12カ月間で平均5.6回のIVRを施行し，88眼中82眼においてETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）の文字スコアで.15文字以内の悪化までの視力を維持できたと報告8）している．わが国では，Saitoらはベースライン視力20/40以上の比較的視力良好なAMD症例40眼のIVR単独療法の12カ月成績を検討し，そのなかで初回治療の16眼に対して平均4.8回のIVRで全例視力を維持できたと報告6）している．当院では導入期の投与にならって残存・再発時の血管新生の活動性をより確実に抑えるために維持期のIVRを1カ月ごとの連続3回投与で行っており，12カ月間のIVRの施行回数は平均6.2回とSaitoらの報告6）に比してやや多いが，前述の海外の報告7,8）とはほぼ同程度のIVR施行回数で，視力も同等の結果が得られた．今回，初回投与後3カ月の時点での追加の有無で症例を分けて検討し，IVRの平均施行回数に12カ月間で5.0回の差がみられた．これは維持期のIVRも3回連続投与していることが一因として考えられるが，それを考慮しても初回投与後3カ月の時点での追加が必要な症例は治療回数が大きくなる可能性があると考えられた．実際3M追加なし群では16眼中12眼において初回投与後3カ月の時点でSRDの消失がみられ，ポリープ状病巣が再発した1眼を除いて初回投与後12カ月の時点でSRDは消失しており視力も維持していた．しかし，初回投与後3カ月の時点でSRD減少にとどまった4眼については，その後にIVRを追加したが初回投与後12カ月でもSRDの消失には至っていなかった．さらに，3M追加群のうちoccultwithnoclassicCNV症例の2眼でも12カ月間で平均9.5回のIVR施行にもかかわらず，SRDは消失しなかった．このように，検討症例は少ないものの狭義AMDに対する初回治療でranibizumabによる治療効果が不十分な場合には，IVRの回数を増やしても十分な治療効果が得られない症例の存在することが考えられる．同じ3M追加群でもPCVの6眼では，IVR施行回数が9.5回と多かったが全例視力を維持していた．また，表2のように，初回投与後12カ月でのポリープ状病巣の再発例が1眼あり，SRDの悪化例が2眼となっていたが，全体としてはSRDが減少の方向に向かっていた．すなわち，PCV症例ではIVR導入期後SRDが残存していても，その後にIVRを続けることにより滲出性変化を減少させて視力維持，向上につなげることができる可能性があると思われる．しかし，ポリープ状病巣の消失は6眼中1眼にとどまっていた．以前よりPCVの治療にはPDTが有効という報告9,10）があり，EVERESTstudy11）でも初回投与後6カ月ではあるがIVR単独療法に比べてPDT単独療法またはIVRとPDTの併用療法のほうがポリープ状病巣の閉塞率が高いことが示されている．PCV症例では経過観察中に大量の網膜下出血のリスクもあることから，導入期3回のIVRでSRDの減少およびポリープ状病巣の消失縮小がみられない症例では追加治療としてPDT単独療法や，PDTとIVRの併用療法が選択肢になる可能性が考えられる．ただし，これまでの報告12.14）にあるように，PDT後に網膜下出血・硝子体出血・黄斑円孔・網膜色素上皮裂孔などの合併症を起こして結果として重篤な視力低下をきたすことがあり，照射部での脈絡膜循環低下のリスクも踏まえるとPDTの際は低照射エネルギーPDTも一つの選択肢になる可能性がある．特に視力良好例については，PDTによる相応のリスクと滲出性変化の持続による長期視力への影響が不明であることを考慮したうえで，今後さらなる検討を重ねる必要がある．文献1）澤田智子，大路正人：加齢黄斑変性の治療─（2）薬物治療．あたらしい眼科25：1230-1234,20082）TanoY,OhjiM：EXTEND-I：safetyandefficacyofranibizumabinJapanesepatientswithsubfovealchoroidalneovascularizationsecondarytoage-relatedmaculardegeneration.ActaOphthalmol88：309-316,20103）RosenfeldPJ,BrownDM,HeierJSetalfortheMARINAStudyGroup：Ranibizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed355：1419-1431,2006（117）あたらしい眼科Vol.29，No.10，201214334）BrownDM,KaiserPK,MichelsMetalfortheANCHORStudyGroup：Ranibizumabversusverteporfinforneovascularage-relatedmaculardegeneratoin.NEnglJMed355：1432-1444,20065）川上摂子，三浦雅博，片井直達ほか：視力良好な加齢黄斑変性に対するラニビズマブ療法の治療成績．眼臨紀4：777-781,20116）SaitoM,IidaT,KanoM：Intravitrealranibizumabforexudativeage-relatedmaculardegenerationwithgoodbaselinevisualacuity.Retina32：1250-1259,20127）RajaMS,SaldanaMS,GoldsmithCetal：Ranibizumabtreatmentforneovascularage-relatedmaculardegenerationinpatientswithgoodbaselinevisualacuity（betterthan6/12）：12-monthoutcomes.BrJOphthalmol94：1543-1545,20108）WilliamsTA,BlythCP：Outcomeofranibizumabtreatmentinneovascularagerelatedmaculadegenerationineyeswithbaselinevisualacuitybetterthan6/12.Eye25：1617-1621,20119）HondaS,ImaiH,YamashiroKetal：Comparativeassessmentofphotodynamictherapyfortypicalage-relatedmaculardegenerationandpolypoidalchoroidalvasculopathy：amulticenterstudyinHyogoprefecture,Japan.Ophthalmologica223：333-338,200910）GomiF,OhjiM,SayanagiKetal：One-yearoutcomesofphotodynamictherapyinage-relatedmaculardegenerationandpolypoidalchoroidalvasculopathyinJapanesepatients.Ophthalmology115：141-146,200811）KohA,LeeWK,ChenLJetal：EVERESTSTUDY：EfficacyandSafetyofVerteporfinPhotodynamicTherapyinCombinationwithRanibizumaborAloneVersusRanibizumabMonotherapyinPatientswithSymptomaticMacularPolypoidalChoroidalVasculopathy.Retina32：1453-1464,201212）土橋尊志，森圭介，米谷新：視力良好な滲出型加齢黄斑変性に対する光線力学的療法の治療成績．日眼会誌114：7-13,201013）HiramiY,TsujikawaA,OtaniAetal：Hemorrhagiccomplicationsafterphotodynamictherapyforpolypoidalchoroidalvasculopathy.Retina27：335-341,200714）野田佳宏，村田敏規，石橋達朗：光線力学的療法の副作用．あたらしい眼科21：1327-1333,2004＊＊＊1434あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（118）

加齢黄斑変性の僚眼にみられたラタノプロストによる囊胞様黄斑浮腫の1症例

admin — Sat, 30 Jul 2011 15:24:47 +0000

1022（11あ8）たらしい眼科Vol.28，No.7，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（7）：1022?1024，2011cはじめにラタノプロストをはじめとするプロスタグランジン製剤は，ぶどう膜強膜流出路からの房水の排泄を促進することで眼圧を下降させ，1日1回点眼という利便性，全身副作用がほとんどみられないこと，さらに強力な眼圧下降効果から，現在，緑内障患者に第一選択薬として広く用いられている．プロスタグランジン製剤の副作用として，結膜充血，虹彩や眼瞼の色素沈着，睫毛多毛のほか，前部ぶどう膜炎，?胞様黄斑浮腫（CME）などが今までに報告されている1?5）．今回，筆者らは，ラタノプロストを点眼中の加齢黄斑変性の患者で，僚眼にCMEを認めた1症例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕長谷川典生：〒467-8601名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄1番地名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学Reprintrequests：NorioHasegawa,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,1Kawasumi,Mizuho-cho,Mizuho-ku,Nagoya467-8601,JAPAN加齢黄斑変性の僚眼にみられたラタノプロストによる?胞様黄斑浮腫の1症例長谷川典生高瀬綾恵野崎実穂安川力小椋祐一郎名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学Latanoprost-AssociatedCystoidMacularEdemaDetectedbyChanceinaFellowEyeduringExaminationforAge-RelatedMacularDegeneraionNorioHasegawa,AyaeTakase,MihoNozaki,TsutomuYasukawaandYuichiroOguraDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences緑内障治療薬であるプロスタグランジン製剤点眼の副作用として?胞様黄斑浮腫（CME）が知られている．今回，筆者らはラタノプロストを使用中の加齢黄斑変性の患者の僚眼に無症状のCMEを認めた症例を経験したので報告する．症例は71歳，男性で，緑内障を合併しており，10年以上ラタノプロスト点眼を継続していた．当院初診時に，光干渉断層計（OCT）検査および蛍光眼底造影で左眼ポリープ状脈絡膜血管症と診断した．右眼にはCMEを認めた．経過観察中に右眼のCME悪化と漿液性網膜?離の併発を認めたため，ラタノプロストを中止したところ，CMEは消失した．今回，白内障術後数年が経過している症例であったが，ラタノプロストの点眼により自覚症状がなくCMEさらには漿液性網膜?離を発症している症例を経験した．プロスタグランジン製剤を点眼している症例では，慎重な経過観察が重要であり，非侵襲的なOCT検査が有用であると考えられた．Topicalprostaglandinanaloguesareknowntoinducecystoidmacularedema（CME）asasideeffect.Weexperiencedcaseoflatanoprost-associatedCMEthatwasdetectedduringexaminationforexudativeage-relatedmaculardegeneration.Thepatient,a71-year-oldman,presentedatourhospitalduetovisionlossinhislefteye.Hehasusedlatanoprostcontinuouslyoveraperiodof10yearsfortreatmentofglaucoma.Botheyesarepseudophakic.Therighteyehasundergoneposteriorcapsulotomy.Fluoresceinangiographyandopticalcoherencetomography（OCT）revealednotonlypolypoidalchoroidalvasculopathyinthelefteye,butalsoCMEintherighteye.Whileintravitrealranibizumabwasadministeredinthelefteye,CMEworsenedintherighteye.Latanoprostwasthereforediscontinued,andtheCMEresolved.ThiscasesuggeststhatprostaglandinanaloguesmightinduceasymptomaticCME.Carefulregularfundusobservationshouldbeperformedineyesusingprostaglandinanalogues.NoninvasiveOCTmaybeusefulindetectingasymptomaticCME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1022?1024,2011〕Keywords：プロスタグランジン製剤，ラタノプロスト，?胞様黄斑浮腫（CME），加齢黄斑変性，漿液性網膜?離．prostaglandinanalogue,latanoprost,cystoidmacularedema（CME）,age-relatedmaculardegeneration,serousretinaldetachment.（119）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111023I症例患者：71歳，男性．主訴：左眼視力低下．現病歴：1999年から近医で両眼?性緑内障のため，点眼（チモロール，ブリンゾラミド，ラタノプロスト）で経過観察されていた．左眼の視力低下を自覚し，近医で左眼黄斑下出血を指摘され，2009年7月7日当院紹介受診となった．既往歴・家族歴：特になし．初診時所見：視力は右眼0.2（1.2×sph?2.00D（cyl?1.50DAx100°），左眼0.1（0.3×sph?1.00D（cyl?1.25DAx100°）で，眼圧は右眼16mmHg，左眼11mmHgであった．両眼とも眼内レンズ挿入眼（1995年両眼白内障手術）であり，右眼は後発白内障に対してYAG後?切開術後であった．視神経乳頭/陥凹比は右眼0.8，左眼は0.9であった．蛍光眼底造影および光干渉断層計（OCT）検査にて，左眼眼底には橙赤色隆起病変と網膜下の小出血，漿液性網膜?離を認め，滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症）と診断した．一方，自覚症状のない右眼眼底にはCMEを認めた（図1）．経過：左眼滲出型加齢黄斑変性に対して，ラニビズマブ硝子体内注射による治療を開始した．2009年11月10日，OCTで，右眼黄斑浮腫の増悪と中心窩下に漿液性網膜?離を併発したため，右眼のラタノプロスト点眼を中止したところ，黄斑浮腫，漿液性網膜?離の改善が認められた（図2）．その後，2010年6月22日受診の時点で，右眼CMEの再燃は認められなかった．また，経過観察期間中にラタノプロスト中止に伴う眼圧上昇は認めず，右眼矯正視力は1.2?1.5と良好であった．II考按プロスタグランジン製剤によるCME発症のリスクファクターとしては，内眼手術後，後?破損の症例，無水晶体眼，ぶどう膜炎の既往のある症例，糖尿病網膜症のある症例などがあげられている6）．今回の症例は，白内障手術が数年前に施行してあり，CMEを発症した眼では白内障手術の合併症はなかったが後発白内障に対して後?切開術が数年前に施行されていた．CMEを認めた右眼は，視力も良好で，患者の自覚症状もなかったが，滲出型加齢黄斑変性に対する蛍光眼底造影およ右眼左眼abc図1症例1の初診時所見a：眼底写真．b：フルオレセイン蛍光眼底造影写真．c：OCT所見．右眼に?胞様黄斑浮腫および花弁状の蛍光貯留を認める．左眼には橙赤色隆起病変と網膜下小出血と漿液性網膜?離を認める．1024あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（120）びOCT検査で僚眼にCMEが見つかった症例である．このことから，ラタノプロストを初めとするプロスタグランジン製剤を長期点眼している症例では，患者が自覚することなく，黄斑浮腫を発症している可能性が示唆された．したがって，プロスタグランジン製剤を使用している症例，特に白内障手術後の症例では，手術合併症を認めなくても，術後経過年数によらず注意深い眼底の観察が必要であると考えられる．右眼は経過観察中にCMEの悪化に加え漿液性網膜?離の併発を認めた．滲出型加齢黄斑変性の僚眼であることから，漿液性網膜?離発生の成因として網膜色素上皮の加齢変化に伴う外側血液網膜関門の破綻の影響も否定できないが，Ozkanら7）が，ラタノプロスト点眼症例に，漿液性網膜?離のみを認め，ラタノプロストの中止により消失した症例を報告していることや，本症例の右眼には黄斑下に脈絡膜異常血管網や網膜色素上皮の不整を認めないことから，ラタノプロスト点眼の影響が示唆される．実際，ラタノプロスト点眼の中止により，CMEだけでなく漿液性網膜?離も消失した．本症例は両眼にラタノプロスト点眼されていたが，プロスタグランジン製剤の加齢黄斑変性への影響は今後の検討が必要である．白内障術後のCMEの発生にはプロスタグランジンの影響が考えられている3）が，白内障術後に加齢黄斑変性の増悪を認める症例をしばしば経験することや，眼内レンズ挿入眼で加齢黄斑変性の発症率が上昇する事実から8?10），プロスタグランジンが滲出型加齢黄斑変性の病態に関与している可能性も考えられる．実際，最近，滲出型加齢黄斑変性に対して，ラニビズマブ硝子体内注射とプロスタグランジンの生成抑制作用をもつ非ステロイド性抗炎症薬であるブロムフェナク点眼薬（ブロナック点眼液R?：千寿製薬）を併用することにより，ラニビズマブの総投与数が減らせるかどうか国内でも無作為化二重盲検試験が実施されている．最近のOCTの普及により，自覚症状のない時点でも，網膜上膜，黄斑円孔，黄斑浮腫などの検出率が増加していると思われる．プロスタグランジン製剤によるCMEの発生率も，本症例のような無自覚のものを含めると以前の報告よりも頻度が高い可能性が予想される．プロスタグランジン製剤点眼中の緑内障患者のCMEの早期発見に無散瞳でも測定可能で非侵襲的なOCTによる黄斑部の観察が有用であると考えられた．文献1）WarmarRE,BullockJD,BallalD：Cystoidmacularedemaandanterioruveitisassociatedwithlatanoprostuse.Ophthalmology105：263-268,19982）RoweJA,HattenhauerMG,HermanDC：Adversesideeffectsassociatedwithlatanoprost.AmJOphthalmol124：683-685,19973）MiyakeK,IbarakiM：Prostaglandinsandcystoidmacularedema.SurvOphthalmol47：203-218,20024）AyyalaR,CruzD,MargoCetal：Cystoidmacularedemaassociatedwithlatanoprostinaphakicandpseudophakiceyes.AmJOphthalmol126：602-604,19985）CallananD,FellmanR,SavageJ：Latanoprost-associatedcystoidmacularedema.AmJOphthalmol126：134-135,19986）WandM,GaudioA：Cystoidmacularedemaassociatedwithocularhypotensivelipids.AmJOphthalmol133：403-405,20027）OzkanB,Karaba?VL,YukselNetal：Serousretinaldetachmentinthemacularelatedtolatanoprostuse.IntOphthalmol28：363-365,20078）KleinR,KleinBE,WongTYetal：Theassociationofcataractandcataractsurgerywiththelong-termincidenceofage-relatedmaculopathy：theBeaverDamEyeStudy.ArchOphthalmol120：1551-1558,20029）FreemanEE,MunozB,WestSKetal：Isthereanassociationbetweencataractsurgeryandage-relatedmaculardegeneration?Datafromthreepopulation-basedstudies.AmJOphthalmol135：849-856,200310）CugatiS,MitchellP,RochtchinaEetal：Cataractsurgeryandthe10-yearincidenceofage-relatedmaculopathy：theBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology113：2020-2025,2006＊＊＊図2症例1の右眼のOCT所見a：2009年11月10日，b：2010年6月22日（最終受診日）．右眼CMEの増悪および中心窩下にわずかだが漿液性網膜?離を認めたため（a），ラタノプロスト点眼を中止したところ，改善した（b）．ab