ラタノプロスト点眼単剤治療とチモロール・ドルゾラミド点眼併用治療の比較

admin — Mon, 29 Nov 2010 15:31:29 +0000

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（117）1599《原著》あたらしい眼科27（11）：1599.1602，2010cはじめにエビデンスに基づいた唯一の緑内障治療は眼圧下降であることが大規模臨床試験で確認されており1,2），多くの症例では最初に点眼治療が行われる．点眼治療は，まず単剤を使用し，眼圧下降不十分ならば，他剤に変更するか多剤併用となる．多剤併用とする場合には，選択薬剤の副作用の発現やコンプライアンスの低下に十分に注意を払う必要がある．現在，緑内障治療点眼薬の第一選択は眼圧下降作用の強いプロスタグランジン関連点眼薬（以下，PG薬）か交感神経b遮断薬（以下，b遮断薬）であるが，PG薬が選択されることが多いと思われる．PG薬は眼圧下降作用が強くて全身的副作用が少ないため，高齢者や全身合併症を有する場合は使用しやすいものの，局所的副作用である睫毛成長促進や眼瞼色素沈着など3）美容的な問題のため使用しにくい場合もある．〔別刷請求先〕加畑好章：〒125-8506東京都葛飾区青戸6-41-2東京慈恵会医科大学附属青戸病院眼科Reprintrequests：YoshiakiKabata,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicine,AotoHospital,6-41-2Aoto,Katsushika-ku,Tokyo125-8506,JAPANラタノプロスト点眼単剤治療とチモロール・ドルゾラミド点眼併用治療の比較加畑好章＊1中島未央＊1後藤聡＊1久米川浩一＊1高橋現一郎＊1常岡寛＊2＊1東京慈恵会医科大学附属青戸病院眼科＊2東京慈恵会医科大学眼科学講座AComparisonofLatanoprostMonotherapywithTimolol-DorzolamideCombinedTherapyYoshiakiKabata1）,MioNakajima1）,SatoshiGoto1）,KoichiKumegawa1）,GenichiroTakahashi1）andHiroshiTsuneoka2）1）DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicine,AotoHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicine目的：0.5％チモロール点眼薬（T）を使用して効果不十分な緑内障症例に対して，ラタノプロスト点眼（L）単剤療法への切り替え群（A群）：（T→L）と1％ドルゾラミド点眼（D）を追加した併用療法群（B群）：（T＋D）とに分け，両群の眼圧，中心角膜厚，血圧，脈拍を測定し比較した．対象および方法：A群13例13眼，B群13例13眼で，眼圧・中心角膜厚・血圧・脈拍を変更前，変更後3カ月，6カ月で測定し比較した．結果：変更後6カ月の眼圧低下率は，A群：.14.1±9.9％，B群：.14.1±20.4％，A，B群ともに変更後6カ月で有意に低下しており，A，B群間で有意差はなかった．中心角膜厚・血圧・脈拍については，変更前後で有意な変化はなかった．結論：T→LとT＋Dでは同等の眼圧下降効果が認められた．中心角膜厚，血圧，脈拍に変化はなかった．Purpose：Tocomparelatanoprostmonotherapywithtimolol-dorzolamidecombinedtherapy.Methods：Patientsreceivinginadequatetreatmentwithtimolol0.5％（T）wererandomlyassignedtoAorBgroup.Agroup（13eyesof13patients）wasswitchedtolatanoprost（L）only；thiswasthemonotherapygroup（T→L）.Bgroup（13eyesof13patients）wasswitchedtoacombinationofdorzolamide1％（D）and（T）；thiswasthecombinedtherapygroup（T＋D）.Wemeasuredintraocularpressure（IOP）,visualfield,centralcornealthickness,bloodpressureandheartratebeforeandat3and6monthsaftertheswitch,andcomparedtheresults.Results：ThepercentageofIOPreductionat6monthsaftertheswitchwas.14.1±9.9％inAgroupand.14.1±20.4％inBgroup.Inbothgroups,IOPhaddecreasedsignificantlyat6monthsafterswitching.TherewerenosignificantdifferencesbetweenAandBgroupsintermsofcentralcornealthickness,bloodpressure,heartrateorvisualfield.Conclusion：（T→L）and（T＋D）exhibitedsimilareffectsintermsofIOPreduction.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（11）：1599.1602,2010〕Keywords：ラタノプロスト，チモロール，ドルゾラミド，単剤療法，併用療法．latanoprost,timolol,dorzolamide,monotherapy,combinedtherapy.1600あたらしい眼科Vol.27，No.11，2010（118）一方，b遮断薬は第一選択薬としての歴史が長く，眼圧下降効果も比較的強いが，局所的副作用は少ないものの全身的副作用が懸念され，また長期の使用で効果が減弱する傾向がみられる4），という問題点を有している．単剤で効果が不十分な場合は，他剤へ切り替えるか併用療法となるが，炭酸脱水酵素阻害点眼薬（以下，CAI点眼薬）は，他の点眼薬と作用機序が異なり，しかも全身的・局所的な副作用が比較的少ないため，併用薬としてよく使用されている5,6）．いままで，PG薬，b遮断薬，CAI点眼薬のさまざまな組み合わせの比較検討が報告7,8）されているが，PG薬単剤療法とb遮断薬・CAI点眼薬併用療法を比較した報告はわが国では少ない9,10）．今回筆者らは，b遮断薬である0.5％チモロール点眼薬（0.5％チモプトールR点眼液）を使用して眼圧下降効果不十分な症例に対して，0.5％チモロール点眼薬からラタノプロスト点眼薬（キサラタンR点眼液）単剤療法への切り替え群と0.5％チモロール点眼薬にCAI点眼薬である1％ドルゾラミド点眼薬（1％トルソプトR点眼液）を追加した併用療法群とに分け，両群での眼圧，視野，中心角膜厚，血圧，脈拍の経過を測定し比較検討した．I対象および方法2007年9月～2009年3月に東京慈恵会医科大学附属青戸病院を受診した原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，高眼圧症の患者で，1カ月以上0.5％チモロール点眼薬（1日2回）を使用したが，効果不十分（視野の悪化が認められる症例，または原発開放隅角緑内障眼圧・高眼圧症の患者では眼圧18mmHg以上の症例，正常眼圧緑内障の患者では目標眼圧に達成しない症例）と判断された症例を対象とした．休止期間を設けず，封筒法を使用して無作為にA群：0.5％チモロール点眼薬からラタノプロスト点眼薬（1日1回）へ切り替えた単剤療法群，B群：0.5％チモロール点眼薬に1％ドルゾラミド点眼薬（1日3回）を追加した併用療法群の2群に分け，両群の眼圧，中心角膜厚，血圧，脈拍について比較検討した．両眼ともに治療している患者は，両眼とも点眼薬を変更し，右眼を解析対象とした．眼圧測定には，非接触型眼圧計（RTK-7700，ニデック社）を使用し，3回測定した平均値を測定値とした．測定時刻は症例ごとに一定とした．変更前，変更後3カ月目，6カ月目に測定し比較した．視野は変更前，変更後6カ月目に測定し，Humphrey静的視野計を使用したA群8例，B群5例のmeandeviation（MD）値，patternstandarddeviation（PSD）値を比較した．Humphrey静的視野計にて信頼度の低いA群5例，B群8例にはGoldmann動的視野計を使用して測定した．点眼薬による角膜厚への影響を検討するため，中心角膜厚を超音波パキメーター（AL-3000，トーメー社）を用いて，変更前，変更後3カ月目，6カ月目に測定し比較した．全身への影響のなかで，最も重要と考えられる循環器系への影響を検討するため，30分以上安静後の血圧（収縮期，拡張期），脈拍を変更前，変更後3カ月目，6カ月目に測定し比較した．統計学的処理は，群内比較にはpairedt検定，群間比較にはunpairedt検定を行い，有意水準をp＜0.05として解析した．本研究は，ヘルシンキ宣言を遵守しており，東京慈恵会医科大学での倫理委員会の承認を得た後に，患者から文書でのインフォームド・コンセントを得て，その書面を保存した．II結果6カ月以上経過観察を行えた26例26眼（男性12例，女性14例）で，A群：13例13眼（男性7例，女性6例），B群：13例13眼（男性5例，女性8例）を解析対象とした．平均年齢は67.8±11.7歳（42～84歳）であった．緑内障の病型は，A群：原発開放隅角緑内障6例，正常眼圧緑内障7例，高眼圧症0例，B群：原発開放隅角緑内障4例，正常眼圧緑内障7例，高眼圧症2例であった．平均年齢はA群70.6±10.4歳，B群64.7±13.0歳で，A，B群間に有意差はなかった（p＝0.22）．屈折は，等価球面度数でA群.1.53±1.93D，B群.0.23±3.26Dで，A，B群間に有意差はなかった（p＝0.11）．眼圧値の経過は，A群：変更前16.9±3.6mmHg，変更後3カ月目15.5±3.1mmHg（p＝0.088），6カ月目14.5±3.3mmHg（p＜0.001），B群：変更前18.2±5.5mmHg，変更後3カ月目15.5±4.9mmHg（p＜0.05），6カ月目15.5±5.1mmHg（p＜0.05）であり，変更前と比較してA群では変更後6カ月目に，B群では変更後3カ月目，6カ月目で有意に下降していた（図1）．眼圧下降率は，A群：変更後3カ月目で.7.0±14.1％，6図1点眼変更前後の眼圧値○：A群（n＝12），●：B群（n＝12）．＊p＜0.05，＊＊p＜0.001（pairedt-test）．252015105変更前眼圧（mmHg）6カ月後＊3カ月後＊＊＊（119）あたらしい眼科Vol.27，No.11，20101601カ月目で.14.1±9.9％であるのに対して，B群：変更後3カ月目で.13.8±15.2％，6カ月目.14.1±20.4％であり，両群とも，ほぼ同様の眼圧下降を認めた．A群とB群との比較では，変更後3カ月目（p＝0.25），6カ月目（p＝0.99）で有意差はなかった．静的視野については，A群：MD値は変更前.6.06±9.19dB，変更後6カ月目.5.73±8.30dB（p＝0.57），PSD値は変更前5.53±4.78dB，変更後6カ月目6.06±4.71dB（p＝0.35）であるのに対して，B群：MD値は変更前.2.72±2.88dB，変更後6カ月目.1.42±2.65dB（p＝0.07），PSD値は変更前4.27±2.06dB，変更後6カ月目3.25±2.43dB（p＝0.15）であり，両群ともに変更前と比較して変更後6カ月目で有意差はなかった．Goldmann動的視野計を使用したA群5例，B群8例では，変更前，変更後6カ月目で変化は認めなかった．中心角膜厚，血圧，脈拍については，両群ともに変更前と比較して変更後3カ月目，6カ月目でいずれも有意差を認めなかった（表1）．中心角膜厚は，A群とB群との比較では変更前（p＝0.06），変更後3カ月目（p＝0.09），6カ月目（p＝0.08）で有意差を認めなかった．III考按欧米ではチモロール点眼薬とドルゾラミド点眼薬の配合剤（CosoptR）がすでに使用可能であり，ラタノプロスト点眼薬単剤投与との比較は多数報告されていて，ほぼ同等の眼圧下降といわれている11,12）．本研究において，チモロール点眼薬からラタノプロスト点眼薬へ変更したときの眼圧下降率は変更後6カ月で.14.1±9.9％，チモロールにドルゾラミドを追加したときの眼圧下降率は.14.1±20.4％であった．両群ともに，ベースライン時と比較し同程度の有意な眼圧下降を認め，両群間は同程度の眼圧下降であり，過去の報告11,12）と同じであった．眼圧測定には，非接触型眼圧計を使用した．当院では普段の診療において非接触型眼圧計を使用しており，本研究での対象患者も日常診療では非接触型眼圧計での測定値で経過観察していた．本研究では，得られた眼圧値や中心角膜厚の値に，正常値からの大幅な逸脱がなかったため，非接触型眼圧計での測定値を採用した．静的視野検査においても両群間で有意な変化を認めなかったが，今回は症例数が少なく，観察期間も短かった．さらに，静的視野検査の信頼度が低く，動的視野検査を行っている症例もあるため，今回の結果は参考値として検討した．今後長期にわたる検討が必要であると思われた．中心角膜厚によって，眼圧値や薬剤浸透に影響を及ぼすと報告されている13）．本研究では，両群ともに点眼変更前と比較して有意差を認めず，A群とB群との比較でも有意差を認めなかった．したがって，本研究の結果に対する中心角膜厚の影響は少ないと考えられた．CAI点眼薬は毛様体に存在する炭酸脱水酵素II型を阻害し房水産生を抑制する14）が，炭酸脱水酵素II型は角膜内皮にも存在するため，角膜にも影響を与える可能性がある．同じCAI点眼薬であるブリンゾラミド点眼薬での報告では，角膜内皮への影響があるとは結論されていない15）が，内皮細胞数の減少した症例にドルゾラミド点眼薬やブリンゾラミド点眼薬を投与し，角膜浮腫をきたした報告16）があるため，使用に際しては注意が必要である．今回は角膜内皮数の検討は行っていないが，CAI点眼薬が原因と思われる角膜浮腫などの合併症はみられなかった．CAI点眼薬は，古くより経口・点滴投与も行われてきた薬剤であり，現在もアセタゾラミドが使用されている．しかし経口・点滴投与はさまざまな全身的副作用があり，長期連用が困難である17）．CAI点眼薬は，内服での副作用を軽減するため開発された薬剤であり，PG薬とともに重篤な全身的副作用の報告は少ない．本研究でも循環器系に対する影響は両群とも認めなかった．本研究の結果，チモロール点眼薬からラタノプロスト点眼薬への変更，チモロール点眼薬にドルゾラミド点眼薬の追加では同等の眼圧下降を認め，角膜や循環器系への影響も差がなかった．このことから，b遮断薬で効果不十分な症例にお表1点眼変更前後の血圧，脈拍，中心角膜厚（平均値±標準偏差）A群B群点眼変更前変更後3カ月変更後6カ月点眼変更前変更後3カ月変更後6カ月収縮期血圧（mmHg）131.5±16.7132.5±20.0（p＝0.85）134.5±19.2（p＝0.62）133.3±12.9133.8±16.2（p＝0.89）134.8±13.8（p＝0.67）拡張期血圧（mmHg）75.5±10.480.0±9.4（p＝0.22）80.3±11.9（p＝0.18）79.8±12.577.9±13.6（p＝0.46）78.8±11.0（p＝0.67）脈拍数（回/分）70.1±9.674.1±12.4（p＝0.11）71.5±12.1（p＝0.45）72.7±11.068.0±8.0（p＝0.17）69.2±7.8（p＝0.27）中心角膜厚（μm）567.9±42.7567.4±41.8（p＝0.85）562.4±40.6（p＝0.08）539.2±38.4536.2±34.7（p＝0.23）536.6±34.5（p＝0.34）1602あたらしい眼科Vol.27，No.11，2010（120）いては，PG薬へ変更するかわりに，CAI点眼薬を追加する手段も選択肢の一つになりうると考えられた．CAI点眼薬の追加は，PG薬への変更より美容的副作用の点で利点があり，有用である．しかし，点眼回数が多くなるため，コンプライアンスの低下には十分に注意を払う必要がある．点眼薬の効果を保ちつつコンプライアンスを低下させないためにも，わが国での配合剤導入が待たれる．文献1）TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）7：Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20002）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJ：TheOcularHypertensionTreatmentStudy：Arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：701-713,20023）北澤克明：ラタノプロスト点眼液156週間長期投与による有効性および安全性に関する多施設共同オープン試験．臨眼60：2047-2054,20064）徳岡覚：b遮断薬：新図説臨床眼科講座，第4巻緑内障（新家眞編），p214-216，メジカルビュー社，19985）柴田真帆，湯川英一，新田進人ほか：混合型緑内障患者に対する1％ドルゾラミド点眼追加投与の眼圧下降効果．臨眼59：1999-2001,20056）緒方博子，庄司信行，陶山秀夫ほか：ラタノプロスト単剤使用例へのブリンゾラミド追加による1年間の眼圧下降効果．あたらしい眼科23：1369-1371,20067）廣岡一行，馬場哲也，竹中宏和ほか：開放隅角緑内障におけるラタノプロストへのチモロールあるいはブリンゾラミド追加による眼圧下降効果．あたらしい眼科22：809-811,20058）ItoK,GotoR,MatsunagaKetal：Switchtolatanoprostmonotherapyfromcombinedtreatmentwithb-antagonistandotherantiglaucomaagentsinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JpnJOphthalmol48：276-280,20049）小嶌祥太，杉山哲也，柴田真帆ほか：ラタノプロスト単独点眼からチモロール・ドルゾラミド併用点眼へ切り替え時の眼圧，視神経乳頭血流の変化．あたらしい眼科26：1122-1125,200910）SakaiH,ShinjyoS,NakamuraYetal：Comparisonoflatanoprostmonotherapyandcombinedtherapyof0.5％timololand1％dorzolamideinchronicprimaryangleglaucoma（CACG）inJapanesepatients.JOculPharmacolTher21：483-489,200511）FechtnerRD,McCarrollKA,LinesCRetal：Efficacyofthedorzolamide/timololfixedcombinationversuslatanoprostinthetreatmentofocularhypertensionorglaucoma：combinedanalysisofpooleddatafromtwolargerandomizedobserverandpatient-maskedstudies.JOculPharmacolTher21：242-249,200512）KonstasAG,KozobolisVP,TsironiSetal：Comparisonofthe24-hourintraocularpressure-loweringeffectsoflatanoprostanddorzolamide/timololfixedcombinationafter2and6monthsoftreatment.Ophthalmology115：99-103,200813）BrandtJD,BeiserJA,GordonMOetal：CentralcornealthicknessandmeasuredIOPresponsetotopicalocularhypotensivemedicationintheOcularHypertensionTreatmentStudy.AmJOphthalmol138：717-722,200414）MarenTH：Carbonicanhydrase：Generalperspectivesandadvancesinglaucomaresearch.DrugDevRes10：255-276,198715）井上賢治，庄司治代，若倉雅登ほか：ブリンゾラミドの角膜内皮への影響．臨眼60：183-187,200616）安藤彰，宮崎秀行，福井智恵子ほか：炭酸脱水酵素阻害薬点眼後に不可逆的な角膜浮腫をきたした1例．臨眼59：1571-1573,200517）KonowalA,MorrisonJC,BrownSVetal：Irreversiblecornealdecompensationinpatientstreatedwithtopicaldorzolamide.AmJOphthalmol127：403-406,199918）安田典子：炭酸脱水酵素阻害剤長期使用上の注意．眼科29：405-412,1981＊＊＊

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