高齢者におけるマイボーム腺炎角結膜上皮症の臨床像

admin — Fri, 30 Mar 2018 15:24:38 +0000

《原著》あたらしい眼科35（3）：389.394，2018c高齢者におけるマイボーム腺炎角結膜上皮症の臨床像鈴木智＊1,2横井則彦＊1木下茂＊3＊1京都府立医科大学眼科学教室＊2独立行政法人京都市立病院機構眼科＊3京都府立医科大学感覚器未来医療学講座CClinicalFeaturesofMeibomitis-relatedKeratoconjunctivitisinElderlyPatientsTomoSuzuki1,2）C,NorihikoYokoi1）andShigeruKinoshita3）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）KyotoCityHospitalOrganization,3）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：高齢者におけるマイボーム腺炎角結膜上皮症（meibomitis-relatedCkeratoconjunctivitis：MRKC）の病態について検討し，若年者のCMRKCと比較した．方法：マイボーム腺開口部が閉塞し，発赤・腫脹など明らかな炎症所見を有するマイボーム腺炎とともに，角結膜上皮障害を認めるC60歳以上のCMRKC症例C14例について性別，角膜所見（結節性細胞浸潤，点状表層角膜症〔super.cialpunctatekeratopathy：SPK〕，表層性血管侵入），meibumの細菌培養，抗菌薬内服治療の有効性を検討した．結果：平均年齢はC69.1歳，男性C6例，女性C8例，片眼性C4例，両眼性C10例であった．角膜上皮障害は全症例CSPK主体で結節性細胞浸潤は認めず，表層血管侵入を伴う症例はC4例であった．Meibumの細菌培養を施行できたC11例のうち，6例でCPropionibacteriumCacnes（P.Cacnes）が，5例でCStaphylococcusepidermidis（S.epidermidis）が，1例でCP.acnes＋S.epidermidisが検出された（単一症例からの複数検出を含む）．治療は，全症例で抗菌薬内服治療が奏効した．結論：高齢者のCMRKCは若年者で診られるCMRKC「非フリクテン型」に相当し，性差は少なく，両眼性であり，ブドウ球菌の検出率が増加していた．治療には抗菌薬内服治療が奏効した．CPurpose：ToCevaluateCtheCclinicalCfeaturesCofCmeibomitis-relatedCkeratoconjunctivitis（MRKC）inCelderlyCpatientsandtocomparethemwithMRKCinyoungpatients.Subjects：FourteenMRKCpatientsover60yearsofageCwereCenrolledCandCevaluatedCasCtoCtheirCcornealCfeatures,CsuchCasCin.ammatoryCcellularCin.ltration,CSPK,Csuper.cialneovascularization,bacterialcultureofmeibum,andthee.ectivenessofsystemicantimicrobialtherapy.Results：Theaverageageofpatientswas69.1years；8ofthe14patientswerefemale；10ofthe14werebilater-al.ThecorneainallcasesshowedSPKbutnocellularin.ltration；4patientsshowedsuper.cialneovascularization.BacterialcultureofmeibumwaspositiveforPropionibacteriumacnesCin6casesandStaphylococcusepidermidisCin5cases.Systemicantimicrobialagentsweree.ectiveforallcases.Conclusion：MRKCinelderlypatientswasbilat-eral,showedlessgenderdi.erenceandhadthesamecorneal.ndingsasnon-phlyctenulartypeMRKCinyoungpatients.Itwastreatedwellwithsystemicantimicrobialagents.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（3）：389.394,C2018〕Keywords：マイボーム腺炎角結膜上皮症，マイボーム腺炎，点状表層角膜症，抗菌薬内服治療，高齢者．mei-bomitis-relatedkeratoconjunctivitis（MRKC）,meibomitis,super.cialpunctatekeratopathy（SPK）C,systemicanti-mi-crobialtreatment,elderlypatients.Cはじめに筆者らは，角膜フリクテンではほとんどの症例でマイボーム腺炎を合併していることに着目し，マイボーム腺炎と角膜病変が関連しており，角膜病変の治療のためには全身的な抗菌薬治療によりマイボーム腺炎をコントロールすることが必須であることを報告し1,2），2000年にマイボーム腺炎に関連した角膜上皮障害を「マイボーム腺炎角膜上皮症」として呼称することを提唱した3）．実際，角膜フリクテンは抗菌薬内服を用いて治療することで寛解し，再発予防も可能であった4）．当時は，重症な角膜上皮障害に注目して「角膜上皮症」としたが，その後，より正確にその病態を反映させるため，「マイボーム腺炎角結膜上皮症（meibomitis-relatedCkerato-〔別刷請求先〕鈴木智：〒604-8845京都市中京区壬生東高田町C1-2独立行政法人京都市立病院機構眼科Reprintrequests：TomoSuzuki,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoCityHospital,1-2Higashitakada,Mibu,Nakagyo-ku,Kyoto604-8845,JAPAN図1マイボーム腺炎角結膜上皮症（meibomitis.relatedkeratoconjunctivitis：MRKC）a,b：若年者のCMRKCフリクテン型（19歳，女性）．上眼瞼縁の中央部にマイボーム腺炎を認め，その延長線上の角膜には上皮下細胞浸潤（一部結節状）とそこに向かう表層血管侵入を認める（Ca）．フルオレセイン染色では，結節に一致した上皮びらんを認めるが，SPKは認めない（Cb）．Cc,d：若年者のCMRKC非フリクテン型（16歳，女性）．上眼瞼縁の中央部にマイボーム腺炎を認め，その延長線上の角膜には結節性細胞浸潤は認めず（Cc），SPKを認める（Cd）．上方輪部に，軽度表層血管侵入を伴っている．Cconjunctivitis：MRKC）」と呼称を改めた5,6）．MRKCは，マイボーム腺炎に関連して，角膜の結節性細胞浸潤や表層性血管侵入，点状表層角膜症（super.cialpunctateCkeratopathy：SPK），結膜充血を生じる病態である．その病型は，角膜上の結節性細胞浸潤を特徴とするいわゆる「フリクテン型」（図1a,b）と結節病変は認めずCSPKが主体である「非フリクテン型」（図1c,d）に大別される3）．いずれの病型も，マイボーム腺炎の重症度と角結膜上皮障害の重症度は相関し，マイボーム腺炎を治療することが眼表面炎症を消退させるために必須と考えられる5.7）．1998年以降，筆者らは，フリクテン型の病態については症例数を追加しながら詳細な検討を続け，特徴的な角膜所見の他，1）若年女性に圧倒的に多いこと，2）霰粒腫の既往が多いこと，3）通常は両眼性であること，4）起炎菌はCPropi-onibacteriumCacnes（P.Cacnes）が多いこと，5）特徴的なヒト白血球抗原（humanCleukocyteCantigen：HLA）が認められること，などの臨床的特徴があることを報告してきた5.7）．一方で，MRKC非フリクテン型の臨床像は，2000年の段階では，フリクテン型と同様に女性に多く，マイボーム腺炎の起因菌はCP.Cacnesであると推測されたが3），詳細な検討は行っていなかった．そこで，今回，高齢者におけるCMRKCの臨床像について検討し，若年者のCMRKCと比較検討したうえで，MRKCの臨床像の多様性を報告する．CI対象および方法マイボーム腺開口部が閉塞し，開口部周囲の発赤・腫脹など明らかな炎症所見を有するマイボーム腺炎とともに，角結膜上皮障害を認めるC60歳以上のCMRKC症例C14例について，背景因子（年齢，性別，罹患眼），角膜所見（結節性細胞浸潤，SPK，表層性血管侵入），結膜充血，meibumの細菌培養，抗菌薬内服治療について検討した．さらに，32歳以下の若年者のCMRKC非フリクテン型C12例，既報のC33歳以下の若年者のCMRKCフリクテン型C23例4），の検討結果と比較した．ぶどう球菌性眼瞼炎など明らかな前部眼瞼炎を合併している症例，カタル性角膜浸潤（潰瘍）の症例は除外した．Meibumの採取は，40℃，10分間の眼瞼温罨法（目もと表1MRKCの臨床像高齢者若年者非フリクテン型フリクテン型症例数C14C12C23平均年齢（歳）C69.1C15.1C17.9女性（％）C57.1C83.3C87.0両眼性（％）C71.4C83.3C71.1角膜上皮障害結節性細胞浸潤（％）C0C0C100SPK（％）C100C100C0NV（％）C28.6C16.7C100Meibum培養結果（％）CP.acnesC54.5C57.1C60.0CS.epidermidisC45.5C28.6C5.0CP.acnes＋S.epiC7.1C14.3C5.0内服抗菌薬CMINO,CAMCCFPN-PICCFPN-PI,CAMSPK：super.cialpunctatekeratopathy,NV：neovascularization,S.epidermidis：Staphylococcusepidermidis,P.acnes：Propionibacteriumacnes,CAM：Clarithro-mycin（クラリスロマイシン），MINO：Minocycline（ミノサイクリン），CFPN-PI：Cefcapene-Pivoxil（セフカペンピボキシル）エステR，Panasonic）の後，手術用顕微鏡下にて眼瞼縁を10％ポビドンヨード液スワブCRで消毒し，さらに同部位を滅菌綿棒で清拭した後に，吉富式マイボーム腺圧迫鑷子で眼瞼縁を圧迫して，マイボーム腺開口部周囲の皮膚に接触しないように，涙液や皮脂の混在がないように細心の注意を払って，圧出したCmeibumをダビール匙で採取した．採取したmeibumは，ただちに滅菌綿棒（直径C2Cmm）にてCANAポート微研C2CR培地に接種し，C.20℃のフリーザーで凍結保存した．後日，大阪大学微生物病研究所にて好気性および嫌気性培養へ供した．CII結果若年者および高齢者のCMRKCの臨床的特徴を表1に示す．高齢者の患者の平均年齢はC69.1歳，男性C6例，女性C8例，両眼性C10例，片眼性C4例であった．角膜上皮障害は全症例でCSPK主体であり，結節性細胞浸潤は認めず，角膜表層血管侵入を認める症例はC4例であった．Meibumの細菌培養を施行できたのはC11例であり，6例でCP.Cacnesが，5例でCS.epidermidisが，1例でCP.acnes＋S.epidermidisが検出された（単一症例からの複数検出を含む）．治療は，抗菌点眼薬（ガチフロキサシン）に加え，ミノマイシンあるいはクラリスロマイシン内服を併用し，全症例で眼表面炎症は著明に改善した．しかしながら，14例中C8例では，抗菌薬内服治療によりマイボーム腺炎に伴うCSPKが軽快した後に，蒸発亢進型ドライアイに伴うCSPKが残存していると考えられたため，ドライアイ点眼薬（レバミピド）による治療に移行し，全症例で寛解した（表2）．典型例を図2,3に示す．表2MRKC非フリクテン型の治療高齢者（n＝14）若年者非フリクテン型（n＝12）抗菌薬治療後SPK残存なし（％）C42.9C100SPK残存あり（％）C57.1C0＋ドライアイ治療追加後SPK残存なし（％）C86.7SPK残存あり（％）C13.3高齢者では抗菌薬内服治療によりCSPKは軽快するが，後にドライアイ治療を追加しなければ寛解できない症例がある．若年者では抗菌薬内服治療のみでCSPKは消退し寛解導入できる．一方，若年者では，MRKC非フリクテン型では，患者の平均年齢はC15.1歳，男性2例，女性C10例，両眼性C10例，片眼性C2例であった．細菌培養を行えたC7例中，4例でCP.acnesが，2例でCS.epidermidisが，1例でCP.acnes＋S.epi-dermidisが検出された．セフェム系抗菌薬（フロモックスCR）による内服治療が奏効し，全症例で抗菌薬治療のみで寛解し，SPKは消退した．追加のドライアイ治療は必要なかった．若年者のCMRKCフリクテン型は4），患者の平均年齢は17.9歳，男性C3例，女性C20例，両眼性C16例，片眼性C7例であった．細菌培養を行えたC20例中，12例でCP.Cacnesが検出された．重症例ではセフェム系抗菌薬内服のみならず点滴も用いることで，全症例で寛解した．図2高齢者のMRKC（62歳，男性）初診時（Ca,b,c），マイボーム腺開口部は閉塞し（plugging），その周囲に炎症を伴っている（Ca）．角膜全体のびまん性の密なCSPKとともに（Cc），球結膜充血を認める（Cb）．ミノマイシン内服C1カ月後（Cd,e,f），マイボーム腺開口部周囲の閉塞所見，炎症所見ともに軽快してきており（Cd,e），角膜のCSPKは著明に改善している（f）．III考按マイボーム腺の異常と眼表面の異常には密接な関連がある．1977年CMcCulleyとCSchiallisは，両眼性にびまん性のマイボーム腺異常（開口部でCmeibumがうっ滞しCplugが形成される）とともに，角膜のCSPKと球結膜充血を認める病態を最初に報告し，“meibomianCkeratoconunctivitis”と名付けた8）．この病態で認められるCSPKは，涙液の不安定さ（unstabletear.lm）によって生じるCSPKに類似していると考えられている．MeibomianCkeratoconjunctivitisでは，約3分のC2の症例が脂漏性皮膚炎や酒さ（acneCrosacea）などの皮脂腺の機能不全と関連していると報告されている．今回の検討で，高齢者のCMRKCは，SPKが主体で，角膜の結節性細胞浸潤を伴わない「非フリクテン型」であり，若年者の「非フリクテン型」と同様に両眼性が多いものの，女性の割合は若年者の「非フリクテン型」（83.3％）より少なくなっていた（57.1％）．若年者のCMRKCは，幼少時より霰粒腫を繰り返すなど，もともとマイボーム腺機能が低下しやすい傾向にある人に発症しやすい4）．また，月経周期とともに女性ホルモンの影響を受けてマイボーム腺機能が周期的に低下することは9），MRKCが思春期.若年女性に生じやすい理由の一つと考えられる．一方，高齢者になると性ホルモン濃度は低下し，男女ともに加齢に伴うマイボーム腺機能の低下がCMRKCの発症に影響している可能性が考えられる．「フリクテン型」の原因は，マイボーム腺内で増殖しているCP.acnesに対する遅延型過敏反応が関与している可能性があるC図3高齢者のMRKC（図C2と同一症例，2週後）クラリスロマイシン内服に変更しC2週間後，マイボーム腺炎はさらに軽快し（Ca），SPKはさらに減少し下方へとシフトしている（Cb）．この時点でレバミピド点眼を追加すると，1カ月には涙液の安定性が改善しCSPKは消退した（Cc,d）．が10），高齢者でいわゆる「フリクテン型」がほとんど認められなかったのは，加齢に伴い免疫反応の主体がCTh1からTh2へと変化するため，P.Cacnesに対する遅延型過敏反応を起こしにくくなっている可能性が推測される．一方で，高齢者のみならず若年者のCMRKC非フリクテン型でCmeibumから検出されたCP.CacnesやCS.Cepidermidisは，結膜.や眼瞼縁からもっともよく検出される細菌でもある．これらの細菌は，どちらもCmeibumに含まれる脂質を分解するリパーゼを有している11）．とくに，S.Cepidermidisは，P.Cacnesにはないコレステロールエステルを分解するリパーゼを有しており，リパーゼによって生じる遊離脂肪酸（freeCfattyacid：FFA）そのものが細胞傷害性を有すること11），涙液中にある一定濃度以上CFFAが増加すると，濃度依存性に涙液油層が破綻すること12）などが知られており，「非フリクテン型」のCSPKの原因となっている可能性がある．そのため，ミノサイクリンなどのテトラサイクリン系抗菌薬の内服を用いることで，細菌のリパーゼによるCmeibum脂質の分解を抑制することが眼表面炎症の治療に有効であることが報告されているが13），実際にはマクロライド系抗菌薬のクラリスロマイシンの内服も有効であった．これは，どちらの抗菌薬も細菌のCMICが低く，マイボーム腺内の細菌を減菌することが結果としてCmeibumのCFFAを減らし，眼表面上皮障害の改善につながると考えられる．高齢者に認められる閉塞性マイボーム腺機能不全（meibo-mianCglandCdysfunction：MGD）における炎症の有無についてはしばしば議論の的になるところである．「眼瞼縁の炎症を伴わないマイボーム腺の異常」については，1980年にKorbとCHenriquezにより初めて報告され14），その後の多くの病理組織学的な検討から，閉塞性CMGDには明らかな炎症所見が存在しないと考えられるようになってきた15,16）．炎症がない閉塞性CMGDに伴うCSPKは，蒸発亢進型ドライアイによって生じていると考えられるため，ドライアイ点眼薬でSPKをコントロールすることは可能である．一般的に，日常臨床では，SPKを見かけるとドライアイと診断してドライアイ点眼薬が処方されているのが現状と思われる．そのため，ドライアイ点眼薬で改善しないCSPKは，難治例として涙点プラグまで挿入されることもある．MRKC非フリクテン型のように，マイボーム腺炎とCSPKが同時に認められるC症例では，先に抗菌薬内服治療を用いてマイボーム腺炎をコントロールしなければ，ドライアイ治療のみではCSPKは消退しない．逆に，今回の検討結果のように，高齢者では約半数で，マイボーム腺炎がほぼ軽快してもなかなかCSPKが消退しきらない．これは，長期にわたるマイボーム腺炎によりMGDが高度なため，閉塞性CMGDに伴う蒸発亢進型ドライアイによるCSPKが残存している状態と考えられる．マイボーム腺炎が軽快した段階でドライアイ点眼薬を用いた治療に切り替えると，SPKを消退させることができる．このように，とくに高齢者でCSPKを認める症例では，眼瞼縁，とくにマイボーム腺開口部周囲に炎症がないかを確認し，適切な治療を開始することが重要である．すなわち，若年者ではマイボーム腺炎の治療のみで眼表面上皮障害を消退させることは可能であるが，高齢者では，マイボーム腺炎の治療後に非炎症性閉塞性CMGDに伴うCSPKの治療を行う必要が生じる場合があると考えられる．抗菌薬の選択については，若年者のフリクテン型では，meibumの細菌培養の結果および動物実験の結果から10），マイボーム腺炎および角膜の結節性細胞浸潤の原因としてCP.acnesが関与している可能性が高いと考えられ1.7），P.Cacnesをターゲットとして初期の炎症が非常に強い場合には殺菌的なセフェム系抗菌薬の内服や点滴を，その後常在細菌のコントロールのために静菌的なクラリスロマイシンの内服を継続することが多い．若年者の非フリクテン型も，セフェム系抗菌薬内服が奏効した．ミノサイクリンは，他のテトラサイクリン系抗菌薬に比べ脂溶性が高いこと，細菌のリパーゼ産生を抑制すること13），メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（methicillin-resistantCStaphylococcusCepidermidis：MRSE）などにも感受性がよいことなどの利点がある一方で，「めまい」などの体調不良を訴える患者にもしばしば遭遇する．そのような症例では，マクロライド系抗菌薬のクラリスロマイシンに切り替えることも多いが，クラリスロマイシンには抗菌作用以外に抗炎症作用を有するという利点もある17）．ミノサイクリンとクラリスロマイシンは，それぞれ作用機序，特性が異なる抗菌薬であるが，いずれもマイボーム腺炎に有効である．このことから，どちらの抗菌薬にも感受性がある細菌が腺内で増殖している可能性があると考えられる．以上，マイボーム腺と眼表面を一つのユニットとしてとらえるコンセプト（meibomianCglandsCandCocularCsurface：MOS）7）を念頭に，前眼部の観察を行うことがCMRKCの効果的な治療へとつながると考えられる．文献1）鈴木智，横井則彦，佐野洋一郎ほか：角膜フリクテンの起炎菌に関する検討．あたらしい眼科C15：1151-1153,C19982）鈴木智，横井則彦，木下茂：角膜フリクテンに対する抗生物質点滴大量投与の試み．あたらしい眼科C15：1143-1145,C19983）鈴木智，横井則彦，佐野洋一郎ほか：マイボーム腺炎に関連した角膜上皮障害（マイボーム腺炎角膜上皮症）の検討．あたらしい眼科17：423-427,C20004）SuzukiT,MitsuishiY,SanoYetal：Phlyctenularkerati-tisCassociatedCwithCmeibomitisCinCyoungCpatients.CAmJOphthalmolC140：77-82,C20055）SuzukiT,KinoshitaS：Meibomitis-relatedkeratoconjunc-tivitisCinCchildhoodCandCadolescence.CAmCJCOphthalmolC144：160-161,C20076）SuzukiT：Meibomitis-relatedkeratoconjunctivitis：Impli-cationsCandCclinicalCsigni.canceCofCmeibomianCglandCin.ammations.Cornea31（Suppl1）：S41-S44,20127）SuzukiCT,CTeramukaiCS,CKinoshitaCS：MeibomianCglandsCandCocularCsurfaceCin.ammation.COculCSurfC13：133-149,C20158）McCulleyCJP,CSchiallisCGF：MeibomianCkeratoconjunctivi-tis.AmJOphthalmolC84：85-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