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糖尿病黄斑浮腫に対するアフリベルセプト硝子体注射の長期成績

admin — Wed, 30 Jan 2019 15:20:01 +0000

《第23回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科36（1）：92.96，2019c糖尿病黄斑浮腫に対するアフリベルセプト硝子体注射の長期成績三原理恵子＊1村松大弐＊2若林美宏＊2三浦雅博＊1塚原林太郎＊1馬詰和比古＊2八木浩倫＊2阿川毅＊1真島麻子＊2志村雅彦＊3後藤浩＊2＊1東京医科大学茨城医療センター眼科＊2東京医科大学病院臨床医学系眼科学分野＊3東京医科大学八王子医療センター眼科IntravitrealInjectionofA.iberceptforDiabeticMacularEdema：Long-termE.ectinJapanesePatientsRiekoMihara1）,DaisukeMuramatsu2）,YoshihiroWakabayashi2）,MasahiroMiura1）,RintaroTsukahara1）,KazuhikoUmazume2）,HiromichiYagi2）,TsuyoshiAgawa1）,AsakoMashima2）,MasahikoShimura3）andHiroshiGoto2）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityIbarakiMedicalCenter,2）DepartmentofOpthalmology,TokyoMedicalUniversityHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityHachiojiMedicalCenterC目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するアフリベルセプト硝子体注射（IVA）の効果を検討する．対象および方法：DMEにCIVAを施行し，18カ月以上観察が可能であったC14眼を対象に，後ろ向きに調査した．初回CIVA後C6，12，18カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚，追加治療の有無と種類について検討した．結果：平均観察期間はC24.8カ月であった．治療前視力の平均ClogMAR値はC0.51で，治療C6カ月でC0.26，12，18カ月後には，それぞれC0.27，0.25で全期間で有意な改善を示した（p＜0.05）．治療前の網膜厚はC526Cμmで，治療C6，12，18カ月後にはC367，336，363μmと全期間で有意な改善を示した（p＜0.05）．6カ月までのCIVA回数は，平均C2.9回であり，12，18カ月後には，3.5回，4.1回であった．経過中に光凝固をC5眼に，ステロイド局所投与をC8眼に併用した．また，ラニビズマブ硝子体注射へ切り替えた症例がC2眼あった．結論：DMEに対してCIVAを第一選択として治療を行った場合，適切な追加治療を施行することで，IVAの注射回数を少なくしながら，大規模研究と遜色ない長期の視機能予後を得られる可能性がある．CPurpose：Toanalyzethelong-terme.cacyofintravitrealinjectionofa.ibercept（IVA）inJapanesepatientswithdiabeticmacularedema（DME）C.Casesandmethods：Thiswasaretrospectivecaseseriesstudyinvolving14eyesof12patientswithDMEwhoreceivedIVA（0.5mg）C.Caseswerefollowedfor18monthsorlonger.BestC-cor-rectedCvisualacuity（BCVA；logMAR）andCcentralCretinalthickness（CRT）wereCtheCmainCoutcomes.CResults：CThemeanfollow-upperiodwas24.8months.BaselineBCVAandCRTwere0.51and526Cμm,respectively.At6months,CtheCmeanCBCVAChadCsigni.cantlyCimprovedCtoC0.26,CandCtheCmeanCCRTChadCsigni.cantlyCdecreasedCtoC367Cμm,CcomparedCwithCtheCbaselinevalues（p＜0.05）C.At12monthsCandC18months,CBCVAChadCsigni.cantlyCimprovedto0.27（p＜0.05）and0.25（p＜0.05）C,respectively；CRThaddecreasedto336Cμm（p＜0.05）and363Cμm（p＜0.05）C,respectively.TheaveragenumberofIVAwas4.1times.Amongallcases,5eyeswerealsotreatedwithphotocoagulation；8eyeswerealsotreatedwithlocalsteroids.Twoeyeswereswitchedtoranibizumabtreatment.Conclusion：IVACcombinedCwithCappropriateCadditionalCtreatmentsCareCexpectedCtoCbeCe.ectiveCasCaC.rst-choiceCtreatmentforDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（1）：92.96,2019〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，アフリベルセプト，抗CVEGF，光凝固，トリアムシノロンアセニド．diabeticmacu-laredema,a.ibercept,anti-VEGF,photocoagulation,triamcinoloneacetonide.C〔別刷請求先〕三原理恵子：〒300-0395茨城県稲敷郡阿見町中央C3-20-1東京医科大学茨城医療センター眼科Reprintrequests：RiekoMihara,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityIbarakiMedicalCenter,3-20-1AmimachichuouInashikigunIbaraki300-0395,JAPANC92（92）はじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticCmacularedema：DME）に対する治療は，過去に格子状光凝固，ステロイド局所投与，硝子体手術などが施行されてきたものの，満足できる成績は得られなかった．近年CDMEの病態に血管内皮増殖因子（vascu-larCendothelialCgrowthfactor：VEGF）が関与していることが判明し，またCVEGF阻害薬が保険適用を受けて以来，抗VEGF療法がCDME治療の主体となりつつある1.7）．VEGF阻害薬の一つであり，膜融合蛋白であるアフリベルセプトのCDMEに対する治療効果は，大規模研究であるDaVincistudyやCVIVID/VISTAstudyにより格子状光凝固に対する視機能予後の優位性が証明されている4.7）．しかし，これらの大規模研究では，視力や浮腫に厳格な組み入れ基準があり，また，ほぼ毎月アフリベルセプトのみが投与されるなど，実臨床とはかけ離れた診療結果であるため，臨床にそのまま適用されることは少ない．わが国ではC2014年C11月よりアフリベルセプトがCDME治療に保険適用を受け，広く使用されるようになってきた．本研究は抗CVEGF療法をアフリベルセプトの硝子体注射で開始したCDME症例のうち，18カ月以上の観察が可能であった症例の治療成績を検討したので報告する．CI対象および方法対象はC2014年C12月.2015年C11月に，東京医科大学病た，蛍光眼底造影で無灌流域や毛細血管瘤を認めた症例には光凝固（汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固）を併用した．全C14眼のうちC7眼については治療開始からC1カ月ごとにC2.3回の注射を行うCIVA導入療法を施行し，その後はCPRN投与を行った．残りのC7眼はC1回注射の後にCPRN投与を行った．検討項目は，IVA前，およびCIVA後C6，12，18カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力と光干渉断層計C3D-OCT2000（トプコン）もしくはCCirrusHD-OCT（CarlCZeissMeditech）を用いて計測したCCRTとし，さらに再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期について診療録をもとに後ろ向きに調査した．CII結果全C14眼の平均観察期間はC24.8C±2.7カ月（20.29カ月）であった．全症例における治療前の平均CCRTはC526.6C±143.7μmであったのに対し，IVA後C6カ月の時点ではC367.7C±105.1Cμmと有意に減少していた．さらにC12カ月の時点でC336.8±147.9Cμm，18カ月ではC363.9C±133.3Cμm，最終来院時ではC372.5C±142.1Cμmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.05,pairedt-検定）（図1）．全症例における治療前の視力のClogMAR値の平均はC0.51C±0.32であった．視力はCIVA後C6カ月でC0.26C±0.25と有意に改善した．その後C12，18カ月ではC0.27C±0.21，0.25C±0.25，最終来院の時点でもC0.26C±0.25と，それぞれ治療前と比較院ならびに東京医科大学茨城医療センター眼科において，抗VEGF療法を行ったことのないCDMEに対し，アフリベルセプトC2Cmg/0.05Cmlの硝子体注射（intravitrealCinjectionCofa.ibercept：IVA）で治療を開始し，18カ月以上の観察が可能であったC12例C14眼（男性C7例，女性C5例）である．治療時の年齢分布はC34.78歳，平均（C±標準偏差）はC57.3C±10.8歳である．治療前の光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による浮腫のタイプは網膜膨化型がC12眼（86％），.胞様浮腫がC6眼（43％），漿液性網膜.離がC5眼（36％）であり，これらの所見は同一症例で混合している場合もあった．症例の内訳は，まったくの無治療がC8眼，抗VEGF療法以外の治療がすでに行われていたのは6眼であり，網膜光凝固がC6眼，トリアムシノロンアセトニドCTenon.下注射（sub-TenonCinjectionCofCtriamcinoronacetonide：STTA）がC1眼であった（同一症例の重複治療例あり）．抗VEGF療法開始後は毎月視力測定，OCT検査を行い，必要に応じた治療（prorenata：PRN）を行った．再投与基準は，浮腫残存，2段階以上の視力低下，もしくはC20％以上の中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合とし，原則としてCIVAを行った．浮腫の悪化があってもCIVAに同意されなかった場合や，IVA後の浮腫改善が不十分な場合はCSTTAを施行した．ま-して有意な改善を示していた（p＜0.05,CpairedCt検定）（図2）．大規模研究の解析方法に合わせ，治療前後でClogMAR（0.2）以上視力が変化した場合を改善あるいは悪化と定義すると，治療前と比較してCIVA後C6カ月の時点で改善例はC7眼（50％），不変例はC7眼（50％），悪化例はC0眼（0％），12カ月の時点で改善例はC8眼（57％），不変例はC6眼（43％），悪化例はC0眼（0％），18カ月の時点で改善例はC7眼（50％），不変例はC7眼（50％），悪化例はC0眼（0％）であり，経時的に視力改善例が増加していた（図3）．治療前の小数視力がC0.5以上を示した症例はC3眼（21％）存在したが，IVA後C6カ月では10眼（71％），12カ月で10眼（71％），18カ月後で11眼（78％）と，視力良好例の占める割合も増加していた（各々Cp＜0.05，Cc2検定）（表1）．経過観察期間中にC13眼は追加治療を要した．初回の注射施行後，最初に黄斑浮腫が再発するまでの期間は平均C4.4C±2.9カ月で，中央値はC4カ月であった．また，再注射後もC12眼（86％）がC2回目の再発をきたした．2回目の再発までの期間は平均C4.5C±2.8カ月で，中央値はC3カ月であった．1眼のみ，IVA注射後に軽度の浮腫がいったん再発するも自然軽快し，視力も安定していたため再治療を要さなかった．初回治療後C6カ月までの平均CIVA投与回数はC2.9C±1.3回，6000.25505000.3CRT（μm）logMAR4500.44000.53503000.6250治療前6カ月12カ月18カ月最終時図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚（CRT）を示す．注射C6カ月で網膜厚は大きく減少し，その後も全期間で治療前と比較して減少している．＊p＜0.05．％60504030201006カ月後12カ月後18カ月後■改善■不変■悪化図32段階以上の視力変化12カ月までではC3.5C±1.8回，18カ月までではC4.1C±2.3回であった．また，全経過観察期間中に，黄斑浮腫の改善目的や網膜無灌流領域に対し光凝固を併用した症例はC5眼（35％）で，局所光凝固C2眼，毛細血管瘤の直接光凝固C4眼，格子状光凝固C2眼となっている．黄斑浮腫の改善目的にCSTTAを併用した症例はC7眼（20％），トリアムシノロン硝子体注射（intravitrealCinjectionCofCtriamcinoloneacetonide：IVTA）をC1眼（7％）に併用，ラニビズマブC0.5Cmg/0.05Cml硝子体注射（intravitrealCinjectionCofranibizumab：IVR）に切り替えた症例がC2眼（14％）存在し，IVA単独のみで治療を続けた例はC5眼（35％）であった．追加治療を行ったC13眼を，光凝固やCSTTAを併用した群（併用療法群：n＝9）と，IVA単独で治療した群（単独群：n＝4）に分類し，IVAの回数や視力改善度についてサブグループ解析を行った．併用療法群では追加治療として，当初の6カ月目まではCSTTAあるいはCIVTAを使用していなかっ6カ月12カ月18カ月図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のClogMAR値を示す．注射C6カ月で視力は上昇し，その後も全期間で治療前と比較して有意に改善した．＊p＜0.05表1治療前後の各時点における小数視力0.5以上が占める割合治療前21％6カ月後71％＊12カ月後71％＊18カ月後78％＊＊p＜0.05たが，7.12カ月ではC50％の症例で，さらにはC13.18カ月ではC36％での症例で併用療法が行われていた．初回治療後6カ月での平均CIVA回数は併用療法群ではC3.2C±1.0回であった．12カ月まででC3.7C±1.5回，18カ月までではC3.7C±1.9回であった．一方，単独群では初回治療後C6カ月での平均IVA回数はC2.2C±1.9回，12カ月においてはC3.3C±2.6回，18カ月ではC6.0回C±2.5回（p＝0.08）と経時的に投与回数が増加し，最終観察時までのCIVA回数は単独群ではC7.0回C±2.3回であり，併用療法群のC3.9C±2.1回と比較して有意な差を認めた（p＜0.05,Cunpairedt-検定）．なお，視力の改善度に関しては，18カ月，最終観察時において両群間に差は認めなかった．CIII考按DMEに対するアフリベルセプト療法の第CIII相無作為試験は，日本，欧州，オーストラリアで行われたCVIVID試験と，米国で行われたCVISTA試験のC2年間の経過が報告されている6）．VIVID/VISTACstudyはアフリベルセプトC2Cmgの用量で，投与レジメンとして毎月投与する群と，5回連続注射の後にC2カ月ごと固定投与群，レーザー光凝固単独群の3群に割り付け，アフリベルセプト治療のレーザー光凝固に対する有意性を証明したのであるが，アフリベルセプト毎月投与群での改善文字数は，2年間でCVIVID試験でC22.4回注（94）射してC11.4文字，VISTA試験ではC21.3回注射してC13.5文字であった．一方，アフリベルセプトC2カ月ごとの投与群ではCVIVID試験ではC13.6回注射してC9.4文字，VISTA試験ではC13.5回注射してC11.1文字の視力改善であった．今回の対象となったC14眼のうち，50％にあたるC7眼では導入期治療として，IVAをC2.3回毎月連続投与を行い，その後は毎月観察を行って悪化（再発）時にCIVA再投与を行うPRNで治療を行い，残りのC7眼ではC1回の注射の後にCPRNとしていた．その結果，全症例ではC6カ月間で平均C2.9回，12カ月間に平均C3.5回，18カ月までに平均C4.1回，最終来院時までにC4.5回の注射を行っていた．全症例における検討では，アフリベルセプト治療の開始直後から網膜浮腫は減少し，全経過観察期間中において治療前よりも有意な浮腫の減少が得られており，視力に関しても治療前と比較して全期間で有意な向上が得られていた．視力のデータをCETDRSの文字数に換算すると，18カ月でC13.2文字，最終来院時においてC12.6文字の改善が得られた結果となり，大規模研究よりも少ない注射回数で同等以上の改善が得られていた．本研究において，大規模研究と比較して圧倒的に少ない注射回数にもかかわらず，大規模研究以上の視力改善効果を得られた理由は，追加治療としてCIVAのみならず適宜CSTTAやCIVTA，光凝固を使用して追加，維持療法を行っていたことがあげられる．糖尿病網膜症やDMEの病態進展にはVEGFのみならず，炎症が関与することが報告されている8.12）．また，糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固時における黄斑浮腫の発生をCSTTAによって抑制可能とする報告もあるので13），本研究におけるステロイドの併用がCVEGF以外の浮腫を惹起する因子を抑制した可能性もある．本研究の対象となった全症例を，IVA単独で治療した群と，途中からステロイドなどの併用療法を行った群に分類しサブグループ解析を行った結果，両群間で視力の改善度には統計学的な差は認めなかったものの，注射回数に関しては，IVA単独群はC18カ月で平均C6.0回，最終時までに平均C7.0回のCIVAが必要であったが，併用群においてはC18カ月で平均C3.7回，最終時までに平均C3.9回であり，併用群で有意にIVA回数が少なかった．また，本研究においては，導入期や治療開始早期，半年からC1年目程度まではおもにCIVAで追加治療が行われ，後期になるとCIVA追加を希望されずにステロイドでの代替治療を行った例が多かったが，このレジメンが少ない注射回数での良好な成績につながった可能性もある．すなわち，糖尿病網膜症の病期によって浮腫の原因となる因子が変化していた可能性があり，早期に抗CVEGF治療を行い，慢性期に入る時期には抗炎症治療に切り替えたことが良好な成績に関与していたと考えられる．さらに良好な成績につながった第二の理由として，本研究で積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用したため，網膜症そのものへの進行抑制が影響をきたしていた可能性があげられる．わが国では一般的に毛細血管瘤に対する直接光凝固や，targetedCretinalphotocoagulation（TRP）とも称される14）部分的な無灌流域に対する選択的光凝固が行われるが，米国における光凝固は後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であるため，これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる．また，近年では眼底に凝固斑が出現しない，より低侵襲な光凝固による良好な治療成績も報告されており15），今後はこのような新しい低侵襲光凝固をアフリベルセプトと併用することにより，黄斑浮腫への治療効果もよりいっそう向上していくかもしれない．今回の実臨床によるCDME患者に対するアフリベルセプトを第一選択とした治療は，経過中にステロイドの局所投与や局所光凝固を適宜追加することで，中.長期的にも有効な結果を得られたといえる．しかしながら，症例数は十分とは言い難く，糖尿病以外の全身的な要因の考察もされていないため，当院での治療法が無条件で肯定されたというわけではない．今後も長期にわたる経過観察と治療データの蓄積が必要であるものの，DMEの治療については，抗CVEGF療法のみならず他の治療法を適宜組み合わせることで，個別化治療による視機能予後の最適化をめざすべきと思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）村松大弐，三浦雅博，岩﨑琢也ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマズ硝子体注射の治療成績．あたらしい眼科C33：111-114,C20162）志村雅彦：糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,C20133）石田琴弓，加藤亜紀，太田聡ほか：難治性糖尿病黄斑浮腫に対するアフリベルセプト硝子体内投与の短期成績．あたらしい眼科34：264-267,C20174）真島麻子，村松大弐，若林美宏ほか：糖尿病黄班浮腫に対するアフリベルセプト硝子体注射のC6カ月治療成績．眼臨紀10：755-759,C20175）DoCDV,CSchmidt-ErfurthCU,CGonzalezCVHCetal：TheCDACVINCIStudy：phaseC2primaryCresultsCofCVEGFCTrap-Eyeinpatientswithdiabeticmacularedema.Ophthalmol-ogyC118：1819-1826,C20116）KorobelnikJF,DoDV,Schmidt-ErfurthUetal：Intravit-reala.iberceptfordiabeticmacularedema.Ophthalmolo-gyC121：2247-2254,C20147）BrownDM,Schmidt-ErfurthU,DoDVetal：Intravitreala.iberceptfordiabeticmacularedema：100-weekresultsfromtheCVISTACandCVIVIDCStudies.OphthalmologyC122：C2044-2052,C2015C8）WakabayashiCY,CUsuiCY,COkunukiCYCetal：IncreasesCofCvitreousmonocytechemotacticprotein1andinterleukin8levelsCinCpatientsCwithCconcurrentChypertensionCandCdia-beticretinopathy.RetinaC31：1951-1957,C20119）WakabayashiCY,CKimuraCK,CMuramatsuCDCetal：AxialClengthCasCaCfactorCassociatedCwithCvisualCoutcomeCafterCvitrectomyfordiabeticmacularedema.InvestOphthalmolVisSciC54：6834-6840,C201310）MuramatsuCD,CWakabayashiCY,CUsuiCYCetal：CorrelationCofcomplementfragmentC5awithin.ammatorycyto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日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の6 カ月治療成績

admin — Mon, 27 Feb 2017 15:25:02 +0000

《第21回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34（2）：259.263，2017c日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の6カ月治療成績村松大弐＊1若林美宏＊1上田俊一郎＊2馬詰和比古＊1八木浩倫＊1木村圭介＊1川上摂子＊1飯森さやか＊1根本怜＊1阿川毅＊1塚原林太郎＊2三浦雅博＊2後藤浩＊1＊1東京医科大学眼科学分野＊2東京医科大学茨城医療センター眼科IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapan：6Months’OutcomeDaisukeMuramatsu1）,YoshihiroWakabayashi1）,ShunichiroUeda2）,KazuhikoUmazume1）,HiromichiYagi1）,KeisukeKimura1）,SetsukoKawakami1）,SayakaIimori1）,ReiNemoto2）,TsuyoshiAgawa1）,RintaroTsukahara2）,MasahiroMiura2）andHiroshiGoto1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,IbarakiMedicalCenter,TokyoMedicalUniversity目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）の効果を検討する．対象および方法：DMEにIVRを行い，6カ月以上観察が可能であった78眼を対象に，後ろ向きに調査した．初回IVR後1，3，6カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚，追加治療について検討した．初回注射の後は毎月観察を行い，必要に応じて再治療を行った．結果：観察期間は平均9.9カ月であった．治療前視力の平均logMAR値は0.4で，治療1カ月で0.32と改善傾向を示し，3，6カ月後および最終受診時には，それぞれ0.29，0.26，0.27と有意な改善を示した（p＜0.05）．治療前の網膜厚は488μmで，治療1，3，6カ月後，および最終受診時には388，404，392，372μmと全期間で有意な改善を示した（p＜0.05）．最終観察時までのIVR回数は平均2.9回であり，経過中に光凝固は22眼（28％）に，トリアムシノロンTenon.下注射は9眼（12％）に併用された．視力が改善（logMAR0.2以上）した症例の割合は全体の36％であり，74％の症例は最終時に小数視力0.5以上となった．結論：IVRはDMEの軽減と視機能の改善に有効であるが，再発も多く，複数回の投与と追加治療を要する．Purpose：Toassessthee.cacyofintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）inJapanesepatientswithdia-beticmacularedema（DME）.Casesandmethods：Inthisretrospectivecaseseries,78eyesof63patientswithDMEreceived0.5mgIVR.Caseswerefollowedupfor6monthsorlonger.Bestcorrectedvisualacuity（BCVA；logMAR）andcentralretinalthickness（CRT）werethemainmeasurements.Results：Meanfollowupperiodwas9.9months.BaselineBCVAandCRTwere0.4and488μm,respectively.At1month,BCVAhadimprovedto0.32andCRThadsigni.cantlydecreasedto388μmcomparedtobaseline（p＜0.01）.At6monthsand.nalvisit,BCVAhadsigni.cantlyimprovedto0.26（p＜0.05）and0.27（p＜0.05）,respectively；CRThaddecreasedto392μm（p＜0.01）and372μm（p＜0.01）,respectively.AverageIVRincidencewas2.9times.Visualacuityindigitswas0.5oroverin74％ofpatients.Conclusion：Intravitrealinjectionofranibizumabisane.ectivetreatmentforDME.However,multipleinjectionsandadditionaltreatmentsarerequired,duetofrequentrecurrence.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（2）：259.263,2017〕Keywords：ラニビズマブ，糖尿病黄斑浮腫，光凝固，トリアムシノロンアセトニド，抗VEGF．ranibizumab,dia-beticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-VEGF.〔別刷請求先〕村松大弐：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学眼科学分野Reprintrequests：DaisukeMuramatsu,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPANはじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は糖尿病網膜症における視力障害の主要因子の一つであり，病態には血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が関与していることが知られている．わが国における糖尿病網膜症の有病率は，久山町研究1）によると40歳以上の人口の15％，舟形町研究2）によると35歳以上の人口の14.6％と高率であり，糖尿病網膜症は日本の視覚障害者の主原因疾患の一つであるため，その制御はきわめて重要である．DMEに対する治療は，近年では抗VEGF療法が治療の主体となりつつある3.5）．抗VEGF抗体の一種であり，ヒト化モノクローナル抗体のFab断片であるラニビズマブはDMEの治療にも適応が拡大され，大規模研究であるRISE&RIDEstudyによって，偽注射に対して治療の優位性が証明された6）．また，同様の大規模研究であるRESTOREstudyにより，光凝固への優位性も証明された7）．しかし，これらの研究の対象は約95％が白人やアフリカンアメリカン人種であることに加え，薬剤の投与についても臨床研究のため多数の注射が行われており，日本人をはじめとするアジア人における実臨床における反応性や効果についてはいまだに不明である．2014年2月からわが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され，広く使用されるようになってきたことから，日本人患者に対して行われた治療成績を報告する．I対象および方法対象は2014年3月.2014年12月に，東京医科大学病院ならびに東京医科大学茨城医療センター眼科において加療したびまん性黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症で，ラニビズマブ0.5mgの硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizum-ab：IVR）で治療を行い，6カ月以上の観察が可能であった日本人症例73例78眼（男性50例，女性23例）である．治療時の年齢は43.83歳，平均（±標準偏差）は66.4±9.9歳である．治療前の光干渉断層計（opticalcoherencetomogra-phy：OCT）による浮腫のタイプ8）は網膜膨化型が50眼（64％），.胞様浮腫が35眼（45％），漿液性網膜.離が22眼（28％）であり，これらの所見は同一症例で混合している場合もあった．治療歴として，ベバシズマブからの切り替え症例が23眼あった．また，初回抗VEGF抗体治療眼は55眼（71％）であり，これらのうち20眼はまったくの無治療，35眼（45％）は光凝固やトリアムシノロンアセトニドテノン.下注射（sub-Tenoninjectionoftriamcinoronacetonide：STTA）による治療歴があった．治療プロトコールとして，IVRの後に毎月観察を行い，その後は必要に応じて再治療を行った（prorenata：PRN）．再治療は，2段階以上の視力低下，もしくは20％以上の中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合に原則IVRを行った．浮腫の悪化があってもIVRに同意されなかった場合や，IVR後の浮腫改善が不十分な場合はSTTAを施行している．全症例のうち，蛍光眼底造影で無灌流域や網膜毛細血管瘤を認めた18眼に対しては，IVRの後，1.2週の時点で計画的に光凝固（汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固）を行い，残りの60眼はIVR単独で治療を開始して，適宜追加治療を行った．これら60眼のうち23眼においては，眼所見が安定するまで1カ月ごとに2.3回の注射を行うIVR導入療法を施行し，その後はPRNとした．検討項目は，IVR後，1，3，6カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力，および光干渉断層計3D-OCT2000（トプコン）もしくはCirrusHD-OCT（CarlZeissMeditech）を用いて計測したCRTで，そのほかにも再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期について診療録を基に後ろ向きに調査した．II結果全78眼の平均観察期間は9.9±2.4カ月（6.14カ月）であった．全症例における治療前の平均CRTは488.1±131.3μmであったのに対し，IVR後1カ月の時点では388.0±130.1μmと減少していた．CRTは3カ月の時点で404.1±145.9μm，6カ月では392.1±117.3μm，最終来院時では372.8±120.1μmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定Bonferroni補正）（図1）．全症例における治療前の視力のlogMAR値の平均は0.39±0.28であった．視力はIVR後1カ月で0.32±0.25，IVR後3カ月では0.29±0.50と有意に上昇した．その後6カ月，最終来院の時点で，それぞれ0.26±0.54，0.27±0.22であり，IVR後3，6カ月，および最終来院時において有意な改善を示した（p＜0.05，t-検定Bonferroni補正）（図2）．全症例の治療前後の視力変化をlogMAR0.2で区切って検討すると，IVR後1カ月の時点で改善例は17眼（22％），不変例は60眼（77％），悪化例は1眼（1％），3カ月の時点で改善例は23眼（29％），不変例は51眼（65％），悪化例は4眼（5％），6カ月の時点で改善例は25眼（32％），不変例は48眼（62％），悪化例は5眼（6％），最終来院時には改善例は28眼（36％），不変例は46眼（59％），悪化例は4眼（5％）であり，経時的に視力改善例が増加していた（表1）．全症例のうち，治療前の小数視力が0.5以上を示した症例は41眼（53％）存在したが，IVR後1カ月では50眼（64％）3カ月で51眼（65％），6カ月で51眼（65％），最終来院時，で58眼（74％）と，これら視力良好例においても経時的に視力改善例の占める割合が増加していた（表2）．520IVR（n＝0）0.22500PC（n＝12）0.24STTA（n＝1）0.26480IVR（n＝32）0.28††＊†400†中心網膜厚（μm）0.3460PC（n＝5）logMAR0.324400.34PC（n＝2）4200.360.380.4†380360340治療前1カ月3カ月6カ月最終図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚を示す．注射1カ月で網膜厚は大きく減少し，その後も3，6カ月，最終時と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している．†p＜0.01．経過中の追加治療の内訳と施行眼数を示す．PC：光凝固，IVR：ラニビズマブ硝子体注射，STTA：トリアムシノロンアセトニドテノン.下注射．表12段階以上の視力変化の割合改善不変悪化1カ月17眼（22％）60眼（77％）1眼（1％）3カ月23眼（29％）51眼（65％）4眼（5％）6カ月25眼（32％）48眼（62％）5眼（6％）最終28眼（36％）46眼（59％）4眼（5％）表3最終視力との関連因子関連因子眼数最終視力0.5以上の割合p値治療前視力あり40眼98％（39眼）0.5以上なし38眼50％（19眼）p＜0.01あり34眼82％（28眼）.胞様浮腫なし44眼68％（30眼）p＝0.24あり22眼73％（16眼）漿液性.離なし56眼75％（42眼）p＝0.99あり48眼71％（34眼）網膜膨化なし30眼80％（24眼）p＝0.52c2検定経過中に浮腫が完全に消失したことがある症例は41眼（53％）であった．このうち，初回注射後1カ月の時点での完全消失は20眼（26％）であり，6カ月以内に完全消失した例は32眼（41％）であった．最終来院時まで浮腫の完全消失が持続した症例は4眼（5％）のみであった．浮腫消失が持続した例における個別の背景として，1例は白内障手術に起因して発生した急性期の浮腫であり，2回のIVRで寛快した．もう1例は光凝固直後に発生した急性期浮腫に対し，20.420.44治療前1カ月3カ月6カ月最終図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のlogMAR値を示す．注射1カ月で視力は上昇し，その後も経時的に向上している．3，6カ月，最終時にはおいては治療前と比較し有意に改善している．＊p＜0.05，†p＜0.01．表2治療前後の各時点における小数視力0.5以上の割合治療前41眼（53％）1カ月50眼（64％）3カ月51眼（65％）6カ月51眼（65％）最終58眼（74％）回のIVRを施行して寛快しており，さらに別の1例は血管瘤への直接光凝固の併用例であった．経過観察中には浮腫の再発を63眼（81％）で認めた．注射後から浮腫再発までの期間の平均値は10.4±8.8週であったが，その幅は4.48週とさまざまであり，再発までの中央値は8週であった．注射を施行しても無反応だった症例が5眼（6％）に存在した．初回治療後6カ月までの平均IVR回数は2.2±2.3回（1.6回），最終観察時までのIVR回数は2.9±1.8回（1.8回）であった．また，光凝固を追加した症例は22眼（28％），STTAを追加した症例は9眼（12％）存在した．今回の症例には，光凝固やSTTAを併用した群と，IVR単独で治療した群が存在したが，IVRの回数について両群について比較すると，初回治療後6カ月までの平均IVR回数は併用療法群では1.9±1.1回であり，IVR単独群では2.4回±1.2回であり，最終観察時までのIVR回数は併用療法群では2.3±1.3回であり，IVR単独群では3.2回±1.9回であり，最終観察時において有意な差を認めた（p＜0.05，pairedt-検定）．最終視力が0.5以上得られた場合の術前因子をc二乗検定で解析すると，術前視力が0.5以上あることが有意な関連因子であったが，術前の浮腫タイプなどとは関連性がなかった（表3）．III考按無作為二重盲検試験であるRISE&RIDEstudyにより，糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ治療の有効性が証明されたが6），この研究における治療プロトコールでは，当初の24カ月は毎月ラニビズマブ注射を行っており，多数の注射を要したうえで12文字の視力改善が得られていた．その後に行われた光凝固との比較試験であるRESTOREstudyにおいては，当初の3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い，それ以降は1カ月ごとの観察を通じて，必要に応じた再治療を行っている．そして12カ月の時点において6.1文字の改善を得ており，0.9文字の改善に留まった光凝固との比較において優位性が報告された7）．今回は，23％（18眼）の症例ではIVR後1.2週のちに毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した．29％（23眼）の症例では1カ月ごとに2.3回の注射で導入療法を行い，その後は毎月観察を行って再発，悪化時に再投与を行うPRNで治療を行い，47％（37眼）の症例では1回の注射の後にPRNとし，6カ月間で平均2.2回，最終来院時までに2.9回の注射を行った．治療成績については，ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は劇的に減少し，視力も治療前と比較して最終来院時には有意な向上が得られた．視力のデータをETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）の文字数に換算すると，最終来院時において7文字の改善が得られた結果となった．この改善度はRISE&RIDEstudyには及ばなかったが，RESTOREstudyの結果とは同等であった．本研究において，少ない注射回数にもかかわらずRESTOREstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由として，観察期間が短いことが大きな理由の一つと考えられる．したがって今後，治療期間の延長とともに注射回数も増加していく可能性はある．少ない注射回数であったもう一つの理由として，本研究においては積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用，追加していることがあげられる．RESTOREstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが，ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はやや劣り，1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均7回であったのに対し，光凝固併用群でも6.8回とそれほど大きな差が認められなかった．しかし，この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず，詳細は不明である．米国における光凝固は，後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり，わが国で一般的に行われている網膜毛細血管瘤に対する直接光凝固や，targetedretinalphotoco-agulation（TRP）とも称される9）部分的な無灌流域に対する選択的光凝固は行われていないため，これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる．また近年では，眼底に凝固斑が出現しない，より低侵襲な光凝固による良好な治療成績も報告されており10），今後はこういった新しい低侵襲光凝固をラニビズマブと併用することにより，黄斑浮腫への治療効果もよりいっそう向上していくかもしれない．もう一つの理由として，適宜トリアムシノロンアセトニドのテノン.下注射を併用していることも関係している可能性が考えられる．糖尿病網膜症やDMEの病態進展にはVEGFのみならず，炎症が関与することが報告されている11.15）．また，糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固時における黄斑浮腫の発生をトリアムシノロンアセトニドテノン.下注射によって抑制可能とする報告もあるので16），本研究におけるステロイドの併用がVEGF以外の浮腫を惹起する因子を抑制していた可能性もある．IVRを行う時期に関する一つの知見として，RISE&RIDEstudyにおいては偽注射群も研究開始後2年目からIVRを施行されたが，初回から治療した群と比較して視力改善率が低かったことが重要であると思われる．本研究においても前報と同様に治療後の良好な視力に有意に関連する事象として，治療前の視力が良好であることが示された．これらを考え併せると，黄斑浮腫が遷延化し，視細胞に障害が出現して視力が低下する前，すなわち浮腫発生後，早い段階でラニビズマブ治療を開始したほうが良好な治療成績が得られる可能性が高いのかもしれない．また今回の検討では，約8週間で8割以上の症例が再発をきたしていたので，今後IVRを行う際には，厳密なチェックならびに追加治療が必要であると考えられ，それが不可能な場合には早急に光凝固やトリアムシノロンテノン.下注射などの代替治療が必要であると考えられる．以上，日本人に対するラニビズマブ治療も短期的には有効と考えられたが，本研究は後ろ向き研究であり，症例数も十分とは言い難い．また，糖尿病網膜症にはさまざまな全身的な要因も絡むため，今後も長期にわたる経過観察と治療データの蓄積が必要であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）安田美穂：世界の眼科の疫学研究のすべて久山町研究．あたらしい眼科28：25-29,20112）田邉祐資，川崎良，山下英俊：世界の眼科の疫学研究のすべて舟形町研究．あたらしい眼科28：30-35,20113）ShimuraM,YasudaK,YasudaMetal：Visualoutcomeafterintravitrealbevacizumabdependsontheopticalcoherencetomographicpatternsofpatientswithdi.usediabeticmacularedema.Retina33：740-747,20134）志村雅彦：糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,20135）村松大弐，三浦雅博，岩﨑琢也ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績．あたらしい眼科33：111-114,20166）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal；RIDEandRISEResearchGroup：Long-termoutcomesofranibi-zumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,20137）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREstudygroup：TheRESTOREstudy：ranibi-zumabmonotherapyorcombinedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,20118）OtaniT,KishiS,MaruyamaY：Patternsofdiabeticmac-ularedemawithopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol127：688-693,19999）TakamuraY,TomomatsuT,MatsumuraTetal：Thee.ectofphotocoagulationinischemicareastopreventrecurrenceofdiabeticmacularedemaafterintravitrealbevacizumabinjection.InvestOphthalmolVisSci55：4741-4746,201410）稲垣圭司，伊勢田歩美，大越貴志子：糖尿病黄斑浮腫に対する直接凝固併用マイクロパルス・ダイオードレーザー閾値下凝固の治療成績の検討．日眼会誌116：568-574,201211）WakabayashiY,UsuiY,OkunukiYetal：Increasesofvitreousmonocytechemotacticprotein1andi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糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績

admin — Sat, 30 Jan 2016 15:21:14 +0000

《第20回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科33（1）：111.114，2016c糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績村松大弐＊1三浦雅博＊1岩崎琢也＊1阿川哲也＊1伊丹彩子＊1三橋良輔＊1後藤浩＊2＊1東京医科大学茨城医療センター＊2東京医科大学病院IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapanDaisukeMuramatsu1）,MasahiroMiura1）,TakuyaIwasaki1）,TetsuyaAgawa1）,AyakoItami1）,RyosukeMitsuhashi1）andHiroshiGoto2）1）TokyoMedicalUniversity,IbarakiMedicalCenter,2）TokyoMedicalUniversityHospital目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）の効果を検討する．対象および方法：2014年3.11月にDMEにIVRを行い，3カ月間以上観察が可能であった28例34眼を対象に，後ろ向きに調査した．初回IVR後1，2，3カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚，追加治療について検討した（抗VEGF抗体初回投与25眼，ベバシズマブ注射から切り替え9眼）．初回注射の後は毎月観察を行い，必要に応じて再治療を行った．結果：経過観察期間は平均7.6カ月であった．治療前の網膜厚は509.7μmで，治療1，2，3カ月後，および最終受診時には392.6，399.7，385.4，386.7μmと全期間で有意な改善を示した（p＜0.01）．治療前の完全矯正視力の平均logMAR値は0.45で，治療1，2，3カ月後はそれぞれ0.39，0.36，0.33であり，最終受診時には0.31と有意な改善を示した（p＜0.05）．3カ月までの平均IVR回数は1.8回，最終観察時までは2.9回であった．光凝固の追加は13眼，トリアムシノロンTenon.下注射の追加は9例であった．70％の症例は最終時に小数視力0.5以上となり，治療前と比較してlogMAR0.2以上の改善も38％で認められた．結論：IVRは短期的にはDMEの軽減に有効である．Purpose：Toassesstheefficacyofintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）inJapanesepatientswithdiabeticmacularedema（DME）.Casesandmethods：Inthisretrospectivecaseseries,34eyesof28patientswithDMEwhoreceived0.5mgIVR（25anti-VEGFnaivecasesand9casesswitchingfrombevacizumab）werefollowedupfor3monthsorlonger.BestcMAR）andcentralretinalthickness（CRT）werethemainoutcomemeasures.Results：BaselineBCVAandCRTwere0.45and509.7μm,respectively.Atmonth1,BCVAhadimprovedto0.39andCRThadsignificantlydecreasedto392.6μmascomparedtobaseline（p＜0.01）.Atthefinalvisit,BCVAhadsignificantlyimprovedto0.31（p＜0.05）andCRThaddecreasedto386.7μm（p＜0.01）.ThenumberofIVRaveraged2.9times.Visualacuityindigitswas0.5oroverin70％ofpatients.Conclusion：IntravitrealinjectionofranibizumabisaneffectivetreatmentforDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（1）：111.114,2016〕Keywords：ラニビズマブ，糖尿病黄斑浮腫，光凝固，トリアムシノロンアセトニド，抗VEGF．ranibizumab,diabeticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-vascularendothelialgrowthfactor.はじめにわが国における糖尿病網膜症の有病率は，久山町研究1）によると40歳以上の人口の15％，舟形町研究2）によると35歳以上の人口の14.6％であると報告されている．なかでも糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は視力障害の主要因子の一つといえ，病態には眼内で増加する血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が関与していることが知られている．DMEに対する治療は，これまでは網膜光凝固3,4）が標準的治療とされ，その他にも硝子体手術5）やステロイド治療6）などが行われてきたが，VEGFを直接阻害する薬剤が使用可能となった近年では，抗VEGF療法が治療の主体となりつつある7,8）．抗VEGF抗体の一種であり，ヒト化モノクローナル抗体のFab断片であるラニビズマブは，当初は加齢黄〔別刷請求先〕村松大弐：〒300-0395茨城県稲敷郡阿見町中央3-20-1東京医大茨城医療センターReprintrequests：DaisukeMuramatsu,M.D.,Ph.D.,TokyoMedicalUniversity,IbarakiMedicalCenter,3-20-1Chu-ou,Amimachi,Inashiki-gun,Ibaraki300-0395,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（111）111斑変性に対する治療薬として開発されたが，近年ではDMEにも適応が拡大され，大規模研究であるRISEandRIDEstudyによって，偽注射に対して治療の優位性が証明された9）．また，同様の大規模研究であるRESTOREstudyにより光凝固への優位性も証明された10）．しかし，これらの研究の対象は約95％が白人やアフリカンアメリカン人種であり，日本人をはじめとするアジア人における反応性や効果についてはいまだに不明である．2014年2月から，わが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され，広く使用されるようになってきたことから，東京医大茨城医療センター眼科（以下，当院）における日本人患者への治療成績を報告する．I対象および方法対象は2014年3月.2014年11月の期間に，当院において加療したびまん性黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症で，ラニビズマブ0.5mgの硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizumab：IVR）にて治療を行い，3カ月以上の観察が可能であった28例34眼（男性20例，女性8例）で，全例，日本人の症例であった．治療時の年齢分布は39.81歳で，平均年齢±標準偏差は65.9±9.0歳である．治療前の光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による浮腫のタイプは，網膜膨化型が22眼，.胞様浮腫が14眼，漿液性網膜.離が12眼であり，これらの所見は同一症例で混合している場合もあった．過去の治療歴として，ベバシズマブからの切り替え例が9眼であり，初回抗VEGF抗体治療眼が25眼であり，このうちの9眼はまったくの無治療であり，16眼では光凝固やトリアムシノロンTenon.下注射での治療歴があった．本研究時の治療プロトコールとして，初回IVRの後に毎月観察を行い，その後は必要に応じて再治療を行った（prorenata：PRN）．再治療は，2段階以上の視力低下，もしくは20％以上の中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合に原則IVRを行った．浮腫の悪化があってもIVRに同意しなかった場合や，IVR後の浮腫改善が不十分な場合はトリアムシノロンTenon.下注射を施行している．全症例のうち，蛍光眼底造影で無灌流域や網膜毛細血管瘤を認めた10眼に対しては，IVRの後1.2週の時点で計画的に光凝固（汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固）を行う併用療法を行い，残りの24眼はIVR単独で治療を開始し，適宜追加治療を行った．これら24眼のうち18眼においては，眼所見が安定するまで当初の1カ月ごとに2.3回の注射を行うIVR導入療法を施行し，その後はPRNとした．検討項目は，IVR後，1，2，3カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力，および3D-OCT2000（トプコン）を用いて計測したCRTで，そのほかにも再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期112あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016について診療録を基に後ろ向きに調査した．II結果全34眼の平均観察期間は7.6±2.5カ月（3.12カ月）であった．全症例における治療前の平均CRTは509.7±157.3μmであったのに対し，IVR後1カ月の時点では392.6±158.8μmと減少していた．CRTは2カ月の時点で399.7±163.8μm，3カ月では385.4±158.0μm，最終来院時では386.7±147.3μmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定）（図1）．全症例における治療前の視力のlogMAR値の平均は0.45±0.28であった．視力はIVR後1カ月で0.39±0.28へ上昇し，IVR後2，3カ月，最終来院の時点で，それぞれ0.36±0.30，033.±0.29，0.31±0.29であり，最終来院時において有意な改善を示した（p＜0.05，t-検定）（図2）．全症例を，治療前後の視力変化をlogMAR0.2で区切って検討すると，IVR後1カ月の時点で改善例は8眼（24％）不変例は26眼（76％），悪化例は0眼（0％）であり，3カ月(，)の時点で改善例は12眼（35％），不変例は21眼（62％），悪化例は1眼（3％），最終来院時には改善例は13眼（28％）不変例は20眼（59％），悪化例は1眼（3％）であり，経時的(，)に視力改善例が増加していた（表1）．全症例において，治療前の小数視力が0.5以上を示した症例は13眼（38％）存在したが，IVR後1カ月では18眼（53％），2カ月で20眼（59％），3カ月で22眼（65％），最終来院時で24眼（70％）と，これら視力良好例の占める割合も増加していた（表2）．経過中に浮腫が完全に消失したことがある症例は14眼（41％）であった．このうち，初回注射の1カ月の時点での完全消失は5眼であり，3カ月以内に完全消失した例は10眼であった．最終来院時まで完全消失が持続した症例は3眼のみであった．経過観察中には浮腫の再発を繰り返す症例がみられ，初回治療後3カ月までの平均IVR回数は1.8±0.9回，最終観察時までのIVR回数は2.9±1.9回（1.7回）であった．また，光凝固を追加した症例は13眼（38％），トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射を追加した症例は9例（26％）存在し，光凝固やTenon.下注射併用例での平均IVR回数は2.6±1.9回であり，IVRのみで追加治療した例での平均IVR回数3.3±1.8回よりも少なかった．また，1回注射の後に浮腫の再発を認めなかった例が3例存在したが，いずれも網膜血管瘤への光凝固を併用した症例であった．最終視力が0.5以上得られた場合の術前因子をc二乗検定にて解析すると，術前視力が0.5以上あることが有意な関連性があった．しかし，併用療法の有無や，術前の浮腫のタイプなどは関連性がなかった（表3）．（112）治療前1カ月2カ月3カ月最終n＝3434343434＝3434343434図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚を示す．注射1カ月で網膜厚は大きく減少しその後も2，3カ月，最終時と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している．†p＜0.01．経過中の追加治療の内訳と施行眼数を示す．IVR：ラニビズマブ硝子体注射，PC：光凝固，TA：トリアムシノロンTenon.下注射．表12段階以上の視力変化の割合改善不変悪化1カ月8眼24％26眼76％0眼0％3カ月12眼35％21眼62％1眼3％最終13眼38％20眼59％1眼3％表3最終視力との関連因子関連因子眼数最終視力0.5以上の割合p値治療前視力0.5以上ありなし24眼10眼100％（24眼）0％（10眼）p＜0.01併用療法ありなし19眼15眼74％（14眼）67％（10眼）p＝0.94漿液性.離ありなし12眼22眼75％（9眼）68％（15眼）p＝0.98c2検定III考按DMEに対するラニビズマブ治療の有効性を証明した大規模研究として，RISEandRIDEstudyがあげられる．この研究では対象を無作為に偽注射群とラニビズマブ治療群に割り当てし，治療開始から24カ月において，偽注射群ではETDRS視力で2.5文字の改善にとどまっていたが，ラニビズマブ治療群では12.0文字の改善と，ラニビズマブ治療の優位性が報告された9）．しかし，この研究における治療プロトコールでは，当初の24カ月は毎月ラニビズマブ注射を行っており，多数の注射を要していた．その後に行われた光凝（113）340360380400420440460480500520540560††††IVRn＝16PCn＝0TAn＝3IVRn＝12PCn＝0TAn＝1IVRn＝0PCn＝10TAn＝1中心網膜厚（μm）0.50.450.40.350.30.25p＝0.4＊p＝0.04p＝0.08p＝0.2logMAR治療前1カ月2カ月3カ月最終n＝3434343434図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のlogMAR値を示す．注射1カ月で視力は上昇し，その後も経時的に向上している．最終時にはおいては治療前と比較し有意に改善している．＊p＜0.05．表2治療前後の各時点における小数視力0.5以上が占める割合治療前13眼（38％）1カ月18眼（53％）2カ月20眼（59％）3カ月22眼（65％）最終24眼（70％）固との比較試験であるRESTOREstudyにおいては，当初の3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い，それ以降は1カ月ごとの観察を通じて，必要に応じた再治療を行っている．そして12カ月の時点において6.1文字の改善を得ており，0.9文字の改善にとどまった光凝固への優位性が報告された10）．当院における今回の治療方法では，29％（n＝10）の症例ではIVR後1.2週で毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した．53％（n＝18）の症例では1カ月ごとに2.3回の注射で導入療法を行い，その後は毎月観察を行って再発，悪化時に再投与を行う方法（PRN）で治療を行い，18％（n＝6）の症例では1回の注射の後にPRNとし，3カ月間で平均1.8回，最終来院時までに2.9回の注射を行った．治療成績については，ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は劇的に減少し，視力も治療前と比較して最終来院時には有意な向上が得られた．視力のデータをlogMARさらにETDRSの文字数に換算すると，最終来院時において7文字の改善が得られた結果となった．この改善度はRISEandRIDEstudyには及ばなかったが，RESTOREstudyの結果とは同等であった．本研究において，少ない注射回数でRESTOREstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由として観察期間が短いことが大きな理由の一つであり，今後，治療期間の延長とあたらしい眼科Vol.33，No.1，2016113ともに注射回数も増加していく可能性はある．少ない注射数であったもう一つの理由として，本研究においては積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用，追加していることや，適宜トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射を併用していることも関係しているのかもしれない．RESTOREstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが，ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はやや劣り，1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均7回であったのに対し，光凝固併用群でも6.8回とそれほど大きな差が認められなかった．しかし，この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず，詳細は不明である．米国における光凝固は，後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり，わが国で一般的に行われている網膜毛細血管瘤に対する直接光凝固や，部分的な無灌流域に対する選択的光凝固は行われていないため，これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる．IVRを行う時期に関する一つの知見として，RISEandRIDEstudyにおいては偽注射群が研究開始後2年目からはIVRを施行されたが，初回から治療した群と比較して視力改善率が低かったことが重要であると思われる．本研究においても治療後の良好な視力に有意に関連する事象として，治療前の視力が良好であることが示された．これらを考え併せると，黄斑浮腫が遷延化して視力が低下する前，すなわち浮腫発生後，早い段階でラニビズマブ治療を開始したほうが良好な治療成績が得られる可能性が高い．以上より，日本人に対するラニビズマブ治療も短期的には有効と考えられたが，本研究は後ろ向き研究であり，症例数も十分とは言えない．今後も長期にわたる経過観察と，治療データの蓄積が必要であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）安田美穂：世界の眼科の疫学研究のすべて久山町研究．あたらしい眼科28：25-29,20112）田邉祐資，川崎良，山下英俊：世界の眼科の疫学研究のすべて舟形町研究．あたらしい眼科28：30-35,20113）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchgroup：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyreportnumber1.ArchOphthalmol103：1796-1806,19854）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyphotocoagulationfordiabeticretinopathy.ETDRSreportnumber9.Ophthalmology98：766-785,19915）KumagaiK,FurukawaM,OginoNetal：Long-termfollow-upofvitrectomyfordiffusenontractionaldiabeticmacularedema.Retina29：464-472,20096）JonasJB,SofkerA：Intraocularinjectionofcrystallinecortisoneasadjunctivetreatmentofdiabeticmacularedema.AmJOphthalmol132：425-427,20017）ShimuraM,YasudaK,YasudaMetal：Visualoutcomeafterintravitrealbevacizumabdependsontheopticalcoherencetomographicpatternsofpatientswithdiffusediabeticmacularedema.Retina33：740-747,20138）志村雅彦：糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,20139）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal：RIDEandRISEResearchGroup：Long-termoutcomesofranibizumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,201310）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal：RESTOREStudyGroup：TheRESTOREstudy：ranibizumabmonotherapyorcombinedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,2011＊＊＊114あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016（114）