ガチフロ®点眼液0.3％の小児外眼部感染症患者に対する有用性

admin — Fri, 29 Apr 2016 15:20:18 +0000

《原著》あたらしい眼科33（4）：577〜583，2016©ガチフロ®点眼液0.3％の小児外眼部感染症患者に対する有用性末信敏秀＊1秦野寛＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部＊2ルミネはたの眼科ClinicalEffectivenessofGATIFLO®OphthalmicSolution0.3％inPediatricPatientswithBacterialOcularInfectionToshihideSuenobu1）andHiroshiHatano2）1）MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）LumineHatanoEyeClinicガチフロ®点眼液0.3％の小児外眼部感染症患者に対する有用性を再検討した．上市後にプロスペクティブな連続調査方式にて実施した4調査から，安全性評価の対象として，新生児（27日以下）73例，乳児（28日以上1歳未満）131例，小児（1歳以上15歳未満）74例を集積した結果，副作用の発現を認めなかった．また，主要な疾患であった結膜炎および涙囊炎に対する医師判定による全般改善度（有効率）は，それぞれ98.5％および94.4％で高い有効率を示した．以上の結果，ガチフロ®点眼液0.3％は新生児期から年長小児期の細菌性外眼部感染症治療への寄与が期待される薬剤であると考えられた．ThisreviewaimstoevaluatetheclinicaleffectivenessofGATIFLO®ophthalmicsolution0.3％inpediatricpatientswithbacterialocularinfection.Inthesafetyevaluation,whichinvolved278cases（73newborns,131infantsand74children）from4studiesconductedusingtheprospectivecontinuousmethod,noadversedrugreactionswereobserved.Intheefficacyevaluation,theeffectiveratesinpatientswithconjunctivitisanddacryocystitiswere98.5％and94.4％,respectively.TheseresultssuggestthatGATIFLO®ophthalmicsolution0.3％isausefulmedicationfortreatingexternalbacterialinfectionsoftheeyeinnewborns,infantsandchildren.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（4）：577〜583,2016〕Keywords：ガチフロキサシン，ガチフロ®点眼液0.3％，新生児，乳児，小児，安全性，有効性．gatifloxacin,GATIFLO®ophthalmicsolution0.3％,newborns,infants,children,safety,efficacy.はじめに新生児期，乳児期あるいは小児期（ここでは15歳未満）では，経口投与された薬剤の吸収，分布，代謝や排泄などの体内挙動が異なる1）ため，成人における成績を転用することは困難である2）．したがって，小児の個別の発達過程に応じた適切な投薬に関するデータが必要となるが，一般的に，そのような情報は十分ではない．一方，細菌性外眼部感染症は疾患により年齢分布に特徴があるが，結膜炎は際立って小児に多く発症する．したがって，全身的影響が比較的少ない，すなわち，個々の小児の発達過程に基づく影響を最小限に抑えることを考慮した抗菌薬投与が選択されるべきであり，やはり点眼による局所投与が第一選択である3）．このようななか，フルオロキノロン点眼薬が汎用されるようになって久しいが，経口薬と同様に点眼薬についても，とくに1歳未満の小児に対する臨床成績に関する報告は散見4〜6）される程度で，情報は相対的に不足している7）．そこで，2004年9月に上市されたガチフロ®点眼液0.3％（以下，本剤）について，承認時には評価されていなかった「1歳未満の小児に対する有効性および安全性を評価することを目的とした調査（2005年6月〜2006年6月）」に加え，「新生児（生後27日以下）を対象とした調査（2007年5月〜2008年9月）」を実施し，その成績を報告した8,9）．また，細菌学的効果の経年変化を検討することをおもな目的として計2回の調査（第1回：2005年12月〜2007年10月，第2回：2008年3月〜2010年1月）を実施10）するなかで，同じく小児集団に関する成績を得た．そこで今回は，これら4調査で集積された小児集団（15歳未満）における患者背景ならびに本剤の有用性について再検討したので報告する．I対象および方法表1に示すとおり，細菌性外眼部感染症（眼瞼炎，涙囊炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎，角膜潰瘍）を対象として前向きに実施した4調査のうち，本剤が投与された小児症例（15歳未満）を対象とした．4調査成績の再検討項目は，患者背景である年齢，疾患名，本剤の使用状況，有害事象の発現状況および有効性評価とし，細菌学的効果に関する調査では本剤投与開始時における細菌検査とした．安全性は，副作用の発現率を評価した．有効性は，本剤投与開始後の臨床経過より担当医師が総合的に判断し，改善，不変および悪化の3段階で評価した．このうち改善症例を有効例，不変および悪化症例を無効例とした．細菌学的効果に関する調査にて採取された検体は，輸送用培地（カルチャースワブTM）を用いて検査施設である三菱化学メディエンス株式会社（現，株式会社LSIメディエンス）に輸送し，細菌分離と同定に供した．細菌学的効果に関する調査のほか，本剤投与開始時の検出菌に関する成績が任意で報告された症例を含め，年齢（日齢）と検出菌種の分布についてWilcoxon検定にて評価した．有意水準は5％とした．II結果1.評価対象症例4調査にて集積された安全性評価対象症例は新生児（生後27日以下）73例，乳児（生後28日以上1年未満）131例，小児（1歳以上15歳未満）74例の計278例であった（表1）．さらに，細菌性外眼部感染症以外への投与8例（霰粒腫および眼感染症予防の各3例，結膜裂傷および乳児内斜視術後の各1例）および有効性評価が判定不能であった2例（涙囊炎2例）の計10例を除いた268例を有効性評価対象とした．2.安全性a.安全性評価対象症例の患者背景患者背景を表2に示す．最若齢は生後1日目の新生児であり，また，疾患別では結膜炎が70.1％（195/278例）でもっとも多く，ついで涙囊炎が13.7％（38/278例）であった．b.副作用発現率安全性評価対象とした278例において副作用の発現を認めなかった．3.有効性表3に示すとおり，結膜炎195例における有効率は98.5％であった．一方，涙囊炎に対する有効率は94.4％であり，疾患別ではもっとも低かった．涙囊炎36例ならびに結膜炎＋涙囊炎6例は，いずれも新生児および乳児症例であり，また，平均投与期間が1カ月超と長かった．このほか，新生児には麦粒腫および角膜炎（角膜潰瘍を含む）症例は認められず，乳児では角膜炎（角膜潰瘍を含む）症例は認められなかった．4.初診時検出菌の分布a.小児区分別での初診時検出菌表4に示すとおり，新生児11例，乳児34例および小児50例の計95例から130株の初診時菌が検出された．その結果，グラム陽性菌の割合は新生児で70.6％（12/17）ともっとも高く，乳児で66.7％（32/48），小児で50.8％（33/65）であった．また，新生児ではcoagulasenegativestaphylococci（CNS）の割合が35.3％（6/17）ともっとも高かった一方で，Streptococcuspneumoniaeの検出例はなかった．乳児ではCorynebacteriumspp.，S.pneumoniaeおよびHaemophilusinfluenzaeの割合が，それぞれ20.8％（10/48），14.6％（7/48）および18.8％（9/48）で主要な検出菌であった．小児ではH.influenzaeの割合が35.4％（23/65）ともっとも高く，ついでCorynebacteriumspp.およびStaphylococcusaureusの割合が15.4％（10/65）と高かった．また，図1に示すとおり，10株以上が検出されたCNS，a-Streptococcusspp.，S.pneumoniae，Corynebacteriumspp.，H.influenzaeおよびS.aureusについて，由来患者の日齢分布について検討した結果，平均日齢±標準偏差はCNSで268±608日でもっとも低く，S.aureusで2,222±1,762日でもっとも高かった．b.疾患別での初診時検出菌表5に示すとおり，結膜炎ではH.influenzaeが33.0％（33/100）を占め，もっとも高かった．涙囊炎では際立って割合の高い菌種はなかったが，グラム陽性菌の割合が70.0％（14/20）と高く，Corynebacteriumspp.，a-Streptococcusspp.およびS.pneumoniaeの割合が15.0％（3/20）で主要であった．III考察新生児期，乳児期あるいは小児期では，経口投与された薬剤の吸収，分布，代謝や排泄などの体内挙動が異なる．たとえば，新生児では胃内pHが高いため，酸性条件下で不安定な薬剤（ペニシリンG，エリスロマイシンなど）の体内吸収が乳児や小児に比べ高いことが知られている11）．しかしながら，小児を対象とした臨床試験成績に基づき，小児に対する適応を有する医薬品は限られている2,7）．このようななか，小児への医薬品の投与は，成人用量を体重あるいは体表面積から換算して行われることが多く，“とりあえず”の治療としては許容されるかもしれないが，継続治療にあたっては小児の成長段階に応じたPK/PDに基づく個別化が必要である．一方，点眼療法に目を向けると，小児用として用法・用量を設定し，適応とした点眼薬はない．2006年に発売されたトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液では，小児を対象とした臨床試験が実施されたが，成人と同じ用法・用量の設定である．このように，フルオロキノロン点眼薬の適応となる外眼部感染症は小児特有の疾患ではなく，また，多くの代替薬が存在することから，本剤についても1歳未満の小児に対する用法・用量の設定を目的とした臨床試験は実施しなかったが，上市後の使用実態下においては経験的に使用される可能性が非常に高く，安全性および有効性について検討する必要があると考え，使用成績調査を行った．新生児および乳児における外眼部感染症への易感染性は，涙液分泌量が少ないことや，免疫機能が未発達であることに起因するものと理解すべきであろう12）．すなわち，新生児および乳児における外眼部感染症の好発部位である結膜は粘膜であり，粘膜には全身免疫とは異なる免疫システムが構築されている．結膜では，病原体に対する防御に不可欠な抗原特異的分泌型IgAを効率的に誘導するメカニズムとして，結膜関連リンパ組織（conjunctiva-associatedlymphoidtissue：CALT）を中心とした結膜（粘膜）免疫システムが構築されている13）．分泌された抗原特異的IgAは，二量体として涙液中に存在するが，生誕時にはIgAはほとんど分泌されず，6〜8歳で成人の60〜80％に達することが知られている14）．このように，新生児では結膜（粘膜）の免疫機能が未成熟であり，早産児では粘膜自体が未成熟なため細菌感染を発症しやすい15）．加えて，新生児涙囊炎や先天鼻涙管閉塞に伴う涙囊炎が多い16）．本検討においても，新生児および乳児では結膜炎あるいは涙囊炎の割合が高かった．また，涙囊炎では他疾患に比べ投与期間が長い傾向にあった．すなわち，新生児および乳児期の涙囊炎は先天鼻涙管閉塞に起因することが多く，根治療法は外科的治療となる．しかしながら，先天鼻涙管閉塞は生後3カ月までに70％，生後12カ月までに96％が自然治癒（鼻涙管の開口）する17）ことから，外科的治療の施行時期については結論が出ていない．したがって，外科的治療の施行あるいは自然治癒まで，待機的に本剤が投与されたため，涙囊炎での投与期間が長くなったものと推察された．結膜炎の主要な起炎菌は，H.influenzaeおよびS.pneumoniaeであり，結膜囊からの分離頻度は，それぞれ29％および20％程度である15）．本検討においても，結膜炎からの検出菌はH.influenzaeが33.0％でもっとも高かった．また，小児結膜炎由来のH.influenzaeおよびS.pneumoniaeは，その約90％が鼻咽腔由来株と同一クローンであることから，鼻咽腔は両菌種を主要な常在菌とする粘膜組織部位であり，小児の細菌性結膜炎は鼻感冒および発熱についで発症し，急性中耳炎を併発することが多い18）．さらに，細菌性結膜炎の起炎菌は，小児涙囊炎発症への関与も示唆されており，S.pneumoniae，H.influenzaeおよびS.aureusが主要菌種と考えられている19）．本検討では，検出株数が十分でない可能性があるがCorynebacteriumspp.，a-Streptococcusspp.およびS.pneumoniaeが主要な検出菌であった．小児の詳細区分での検出菌については，新生児ではCNSがもっとも多くWongらの報告20）と同様であり，年長小児では，S.aureusおよびH.influenzaeの分離頻度が上昇する傾向が認められ，Tarabishyらの報告21）と同様であった．筆者らは，本検討における主要検出菌であるH.influenzae，Corynebacteriumspp.，a-Streptococcusspp.，S.aureus，CNSおよびS.pneumoniaeについて，2005年，2007年および2009年の分離株に対するガチフロキサシンのMIC90を検討した結果，経年的な抗菌活性の減弱を認めなかった22）．したがって，本剤は有用な治療選択肢と考えるが，Corynebacteriumspp．およびmethicillin-resistantS.aureus（MRSA）に対するMIC90は高い傾向にあったことから，Corynebacteriumspp.が起炎菌として疑われる際はセフメノキシム（CMX）を併用するなどの必要があると考える．一方，小児（15歳未満）の外眼部感染症からのMRSAの検出頻度は2〜3％程度10）で比較的低い．また，小児由来のMRSAのうち58〜66％程度は市中感染型（CA-MRSA,communityassociatedMRSA）で，病院内感染型MRSA（HA-MRSA,hospital-associatedMRSA）よりも優位を占める23,24）．さらに，HA-MRSAが多剤耐性を示す一方で，CA-MRSAは多くの抗菌薬に感受性25）であることから，入院歴にも着目した薬剤選択の必要があると考えられる．以上のように，2004年の上市以降に実施した4調査における新生児73例，乳児131例および小児（15歳未満）74例に対する有用性について再検討した結果，ガチフロ®点眼液0.3％は，新生児期から年長小児期の外眼部感染症治療への寄与が期待される薬剤であると考えられた．文献1）KearnsGL,Abdel-RahmanSM,AlanderSWetal：Developmentalpharmacology─drugdisposition,action,andtherapyininfantsandchildren.NEnglJMed349：1157-1167,20032）ICH：Clinicalinvestigationofmedicalproductsinthepediatricpopulation.ICHharmonizedtripartiteguideline,20003）浅利誠志，井上幸次，大橋裕一ほか：抗菌点眼薬の臨床評価方法に関するガイドライン．日眼会誌119：273-286,20154）松村香代子，井上愼三：新生児，乳幼児，小児に対する0.3％オフロキサシン（タリビッド®）点眼液の使用経験．眼紀42：662-669,19915）大橋秀行，下村嘉一：新生児，乳幼児，小児の細菌性結膜炎に対する0.5％レボフロキサシン点眼薬の使用経験．あたらしい眼科19：645-648,20026）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の小児の細菌性外眼部感染症を対象とする非対照非遮蔽多施設共同試験．あたらしい眼科23：118-129,20067）ChungI,BuhrV：Topicalophthalmicdrugsandthepediatricpatient.Optometry71：511-518,20008）丸田真一，末信敏秀，羅錦營：ガチフロキサシン点眼液（ガチフロ®0.3％点眼液）の製造販売後調査─特定使用成績調査（新生児および乳児に対する調査）─．あたらしい眼科24：975-980,20079）丸田真一，末信敏秀，羅錦營：ガチフロキサシン点眼液（ガチフロ®点眼液0.3％）の製造販売後調査─特定使用成績調査（新生児に対する調査）─．あたらしい眼科26：1429-1434,200910）末信敏秀，川口えり子，星最智：ガチフロ®点眼液0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査．あたらしい眼科31：1674-1682,201411）越前宏俊：小児の生理と薬物動態．薬事54：213-218,201212）伊藤大藏：薬剤の選択と治療の実際―眼科領域感染症．周産期医学28：1333-1336,199813）清野宏，岡田和也：粘膜免疫システム─生体防御の最前線．日耳鼻114：843-850,201114）齋藤昭彦：小児の免疫機構．薬事54：219-222,201215）BuznachN,DaganR,GreenbergD：Clinicalandbacterialcharacteristicsofacutebacterialconjunctivitisinchildrenintheantibioticresistanceera.PediatrInfectDisJ24：823-828,200516）亀井裕子：小児眼感染症の最近の動向．臨眼57（増刊号）：81-85,200317）YoungJD,MacEwenCJ：Managingcongenitallacrimalobstructioningeneralpractice.BMJ315：293-296,199718）SugitaG,HotomiM,SugitaRetal：GeneticcharacteristicsofHaemophilusinfluenzaandStreptococcuspneumoniaisolatedfromchildrenwithconjunctivitis-otitismediasyndrome.JInfectChemother20：493-497,201419）宮崎千歌：眼科薬物療法VII眼窩・涙道4涙小管炎，涙囊炎，先天性鼻涙管閉塞．眼科54：1490-1495,201220）WongVW,LaiTY,ChiSCetal：Pediatricocularsurfaceinfections：a5-yearreviewofdemographics,clinicalfeatures,riskfactors,microbiologicalresults,andtreatment.Cornea30：995-1002,201121）TarabishyAB,HallGS,ProcopGWetal：Bacterialcultureisolatesfromhospitalizedpediatricpatientswithconjunctivitis.AmJOphthalmol142：678-680,200622）末信敏秀，石黒美香，松崎薫ほか：細菌性外眼部感染症分離菌株のGatifloxacinに対する感受性調査．あたらしい眼科28：1321-1329,201123）AmatoM,PershingS,WalvickMetal：Trendsinophthalmicmanifestationsofmethicillin-resistantStaphylococcusaureus（MRSA）inanorthernCaliforniapediatricpopulation.JAAPOS17：243-247,201324）HsiaoCH,ChuangCC,TanHYetal：Methicillin-resistantStaphylococcusaureusocularinfection：a10-yearhospital-basedstudy.Ophthalmology119：522-527,201225）辻泰弘：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）．薬局63：2515-2519,2012〔別刷請求先〕末信敏秀：〒541-0046大阪市中央区平野町2-5-8千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2-5-8Hiranomachi,Chuo-ku,Osaka541-0046,JAPAN0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（95）577表1各調査の概要と評価対象症例調査名各調査における対象細菌検査の要否小児区分新生児計（生後27日以下）乳児（生後28日以上1年未満）小児（1歳以上15歳未満）①新生児に対する調査細菌性外眼部感染症任意（診療実態下）65――65②1歳未満の小児に対する調査細菌性外眼部感染症任意（診療実態下）3110―113③細菌学的効果に関する調査（第1回）細菌性外眼部感染症全例実施2113649④細菌学的効果に関する調査（第2回）細菌性外眼部感染症全例実施3103851合計安全性評価対象症例7313174278有効性評価対象症例（外眼部感染症）＊6912574268＊：細菌性外眼部感染症以外への投与例8例ならびに有効性判定不能2例を有効性評価から除外．578あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（96）表2安全性評価対象278例の背景要因区分症例数年齢新生児（日齢）6日以下19（新生児計73例）7日以上13日以下1314日以上20日以下2421日以上27日以下17平均日齢（最小〜最大）13.6日（1〜27日）乳児（月齢）1カ月21（乳児計131例）2カ月133カ月184カ月115カ月146カ月77カ月118カ月79カ月910カ月811カ月12平均月齢（最小〜最大）5.6カ月（1〜11カ月）小児（年齢）1歳11（小児計74例）2歳123歳94歳105歳76歳37歳58歳29歳510歳311歳112歳413歳114歳1平均年齢（最小〜最大）5.4歳（1〜14歳）疾患名外眼部感染症270結膜炎195涙囊炎38麦粒腫23角膜炎（角膜潰瘍を含む）3結膜炎＋涙囊炎6結膜炎＋眼瞼炎2結膜炎＋麦粒腫1結膜炎＋その他2外眼部感染症以外8霰粒腫3眼感染症予防3結膜裂傷1乳児内斜視術後1表3有効性評価対象（外眼部感染症症例）268例の有効率と投与期間疾患名小児区分症例数有効率（％）投与日数Mean±SDMin〜Max結膜炎新生児5698.29.8±6.22〜30乳児8298.89.8±12.72〜97小児5798.29.5±6.53〜43計19598.59.7±9.52〜97涙囊炎新生児9100.075.7±65.612〜200乳児2792.627.0±21.14〜98小児0計3694.439.1±42.14〜200麦粒腫新生児0乳児9100.010.7±9.73〜34小児14100.017.1±24.34〜100計23100.014.6±19.83〜100角膜炎（角膜潰瘍を含む）新生児0乳児0小児3100.014.7±7.57〜22計3100.014.7±7.57〜22結膜炎＋涙囊炎新生児3100.057.7±56.516〜122乳児3100.026.3±17.68〜43小児0計6100.042.0±41.28〜122その他の眼感染症（複数使用理由含む）新生児1100.014.0乳児4100.017.3±17.65〜43小児0計5100.016.6±15.35〜43表4小児区分と初診時検出菌小児区分（初診時検出結果が陽性であった症例数）新生児（11例）乳児（34例）小児（50例）計（95例）GrampositiveCorynebacteriumspp.1（5.9％）10（20.8％）10（15.4％）21（16.2％）a-Streptococcusspp.3（17.6％）5（10.4％）7（10.8％）15（11.5％）Staphylococcusaureus1（5.9％）3（6.3％）10（15.4％）14（10.8％）Coagulasenegativestaphylococci（CNS）6（35.3％）6（12.5％）2（3.1％）14（10.8％）Streptococcuspneumoniae7（14.6％）4（6.2％）11（8.5％）Streptococcussp.1（2.1％）1（0.8％）Lactobacillussp.1（5.9％）1（0.8％）Subtotal12（70.6％）32（66.7％）33（50.8％）77（59.2％）GramnegativeHaemophilusinfluenzae2（11.8％）9（18.8％）23（35.4％）34（26.2％）Acinetobacterspp.2（11.8％）1（2.1％）1（1.5％）4（3.1％）Moraxella（Branhamella）catarrhalis1（5.9％）1（2.1％）2（3.1％）4（3.1％）Nonglucosefermentativegramnegativerod（NFR）3（4.6％）3（2.3％）Stenotrophomonasmaltophilia1（2.1％）1（1.5％）2（1.5％）Pseudomonassp.1（2.1％）1（1.5％）2（1.5％）Pseudomonasaeruginosa2（4.2％）2（1.5％）Sphingomonaspaucimobilis1（1.5％）1（0.8％）Serratiamarcescens1（2.1％）1（0.8％）Subtotal5（29.4％）16（33.3％）32（49.2％）53（40.8％）Total174865130580あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（98）図1検出菌別での由来患者の日齢分布表5疾患別の初診時検出菌疾患名（初診時検出結果が陽性であった症例数）結膜炎（73例）涙囊炎（14例）麦粒腫（6例）角膜炎（1例）その他（1例）計（95例）GrampositiveCorynebacteriumspp.16（16.0％）3（15.0％）2（25.0％）21（16.2％）a-Streptococcusspp.11（11.0％）3（15.0％）1（12.5％）15（11.5％）Staphylococcusaureus10（10.0％）2（10.0％）2（25.0％）14（10.8％）Coagulasenegativestaphylococci（CNS）11（11.0％）2（10.0％）1（100.0％）14（10.8％）Streptococcuspneumoniae8（8.0％）3（15.0％）11（8.5％）Streptococcussp.1（5.0％）1（0.8％）Lactobacillussp.1（100.0％）1（0.8％）Subtotal56（56.0％）14（70.0％）5（62.5％）1（100.0％）1（100.0％）77（59.2％）GramnegativeHaemophilusinfluenzae33（33.0％）1（5.0％）34（26.2％）Acinetobacterspp.3（3.0％）1（12.5％）4（3.1％）Moraxella（Branhamella）catarrhalis3（3.0％）1（5.0％）4（3.1％）Nonglucosefermentativegramnegativerod（NFR）2（2.0％）1（12.5％）3（2.3％）Stenotrophomonasmaltophilia1（1.0％）1（5.0％）2（1.5％）Pseudomonassp.1（1.0％）1（5.0％）2（1.5％）Pseudomonasaeruginosa1（1.0％）1（5.0％）2（1.5％）Sphingomonaspaucimobilis1（12.5％）1（0.8％）Serratiamarcescens1（5.0％）1（0.8％）Subtotal44（44.0％）6（30.0％）3（37.5％）53（40.8％）Total10020811130（99）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016581582あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（100）（101）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016583

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