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涙管チューブ挿入術前後における涙液クリアランス試験の検討

admin — Sun, 30 Dec 2018 15:25:53 +0000

《原著》あたらしい眼科35（12）：1688.1691，2018c涙管チューブ挿入術前後における涙液クリアランス試験の検討松尾早希子＊1,2渡辺彰英＊1横井則彦＊1脇舛耕一＊1,3山中行人＊1中山知倫＊1山中亜規子＊1古澤裕貴＊1,2後藤田遼介＊1小泉範子＊1,2外園千恵＊1＊1京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学＊2同志社大学生命医科学部＊3バプテスト眼科クリニックCTearClearanceExaminationatPre-andPost-lacrimalIntubationforLacrimalDuctObstructionSakikoMatsuo1,2）CAkihideWatanabe1）CNorihikoYokoi1）CKoichiWakimasu1,3）CYukitoYamanaka1），，，，，TomomichiNakayama1），AkikoYamanaka1），YukiFurusawa1,2），RyosukeGotouda1），NorikoKoizumi1,2）CandChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）GraduateSchoolofLifeMedicalSciences,DoshishaUniversity,3）BaptistEyeClinicC目的：涙管チューブ挿入術前後の涙液クリアランスについて検討すること．対象および方法：涙道閉塞症に対して涙管チューブ挿入術を施行し，チューブ抜去後C1カ月まで経過観察可能であったC15例C18眼（男性C3例，女性C12例，平均年齢C70.1C±13.2歳）を対象に，BSS点眼液C20Cμlを負荷後，video-meniscometerを用いてC1分ごとに計C5回涙液メニスカスを計測し，曲率半径CRを求め，点眼負荷前の涙液貯留量の変化，および点眼負荷後の涙液貯留量の変化により涙液クリアランスの変化を検討した．結果：点眼負荷前の涙液貯留量は，術前がC0.75C±0.50Cmm，チューブ挿入後1カ月がC0.26C±0.12Cmm，挿入後C2カ月がC0.27C±0.11Cmm，抜去後C1カ月がC0.27C±0.11Cmmとなり，術後は涙液貯留量が有意に減少した．涙液クリアランスを術前後で比較すると，術後は涙液クリアランスが有意に改善した．涙液貯留量，涙液クリアランスともに内視鏡併用の有無による有意差は認めなかった．結論：涙管チューブ挿入術により，術後は内視鏡の有無にかかわらず涙液貯留量の減少，涙液クリアランスの改善が認められた．CToassesstearclearancechangeafterlacrimalintubationforlacrimalductobstruction,18eyesof15patients（3male,C12female,CaverageCageC70.1years）underwentClacrimalCintubation.CACvideo-meniscometerCwasCusedCtoCexamineCtearCmeniscuscurvature（R）forCtearCvolumeCassessment.CTearCclearanceCexaminationCwasCperformedCasfollows：20CμlCBSSsolutionwasinstilledtoincreasetearvolume,andRwasexaminedfor5minutesatpre-intuba-tion,1monthafter,2monthsafter（justbeforetuberemoval）and1monthaftertuberemoval.Tearvolumewassigni.cantlydecreasedbyintubationateverypostoperativeperiod.Tearclearancewasalsosigni.cantlyimprovedatCeveryCpostoperativeCperiod.CThereCwasCnoCsigni.cantCdi.erenceCbetweenCuseCandCnon-useCofCtheCdacryoendo-scope,CinCtermsCofCtearCvolumeCorCtearCclearanceCafterCintubation.CLacrimalCintubationCdecreasedCtearCvolumeCandCimprovedtearclearance.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（12）：1688.1691,C2018〕Keywords：涙道閉塞症，涙管チューブ挿入術，涙液貯留量，涙液クリアランス，メニスコメトリー．lacrimalCductobstruction,lacrimalintubation,tearvolume,tearclearance,meniscometory.C〔別刷請求先〕渡辺彰英：〒602-8566京都市上京区河原町広小路上ル梶井町C465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学Reprintrequests：AkihideWatanabe,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,KawaramachiHirokojiagaru,Kamigyo-ku,Kyoto602-8566,JAPANC1688（112）はじめに涙液クリアランスは涙液の動態を反映する重要なパラメータである1,2）．涙液クリアランスが高い場合，涙液は速やかに涙道へ排出されるが，涙液クリアランスが低い場合は涙液の流れが悪く涙液の質的異常をきたす．また，涙液中の炎症性サイトカインなどが眼表面に貯留し結膜炎を生じたり，外的内的環境の影響を受けやすくなり，防腐剤を含む点眼薬などの上皮障害性物質の影響を強く受けやすくなるため，角結膜上皮障害を生じることもある3）．涙液クリアランスの代表的な評価方法の一つにCSchirmer試験があるが，試験紙のずれにより角結膜を刺激し涙液分泌を促すこともあるため，測定結果にばらつきが大きいことが欠点である3）．しかし近年，非接触かつ低侵襲な評価方法が考案されてきた．Zhengら1,2）は前眼部光干渉断層計（anteriorsegmentopticalcoherencetomography：AS-OCT）を用いて点眼負荷涙液クリアランス試験を行い，横井ら3.6）はメニスコメトリー法を開発した．メニスコメトリー法は下方涙液メニスカスを測定し，曲率半径CRを求める方法であり4），涙液メニスカスの曲率半径CRは涙液貯留量と正の相関があることが報告されている5）．涙道閉塞症の治療法は大きく分けて二つあり，涙管チューブ挿入術と涙.鼻腔吻合術（dacryocystorhynostomy：DCR）であるが，今回筆者らは涙道閉塞症に対し涙管チューブ挿入術を適用した症例の涙液クリアランスを評価したので報告する．なお，本研究では涙液メニスカスの曲率半径CRを涙液貯留量の指標とし，BSS点眼液を点眼することで一時的に涙液貯留量を増やし，時間ごとの涙液貯留量の変化を涙液クリアランスの評価の指標とした．CI対象対象はC2017年C3月.2017年C12月に京都府立医科大学附属病院眼科にて，総涙小管閉塞症または鼻涙管閉塞症に対し涙管チューブ挿入術を施行し，チューブ抜去後C1カ月まで経過観察可能であったC15例C18眼（男性C3例，女性C12例，平均年齢C70.1C±13.2歳）である．そのうち内視鏡併用群はC4例6眼（男性C1例，女性C3例，平均年齢C76.3C±8.5歳），内視鏡非併用群はC11例C12眼（男性C2例，女性C11例，平均年齢C68.7±14.7歳）である．治療眼の閉塞部位の内訳は表1に示す．チューブは全例C2カ月で抜去を行った．今回抗癌剤の影響による涙道閉塞症例，涙道狭窄症例，機能性流涙症例などは除外した．対象患者には京都府立医科大学医学倫理審査委員会の承認を得たうえでインフォームド・コンセントを行い，同意を得て測定を行った．表1閉塞部位鼻涙管閉塞総涙小管閉塞内視鏡併用症例5眼1眼内視鏡非併用症例5眼7眼II方法Video-meniscometerを用いて点眼負荷前の下方涙液メニスカスを測定して曲率半径CRを算出し，涙液貯留量を比較，検討した．BSS点眼液C20Cμlを点眼後，点眼直後，点眼後C1分，2分，3分，4分，5分にCvideo-meniscometerを用いて下方涙液メニスカスを測定し曲率半径CRを求め，点眼負荷後のCRの変化を涙液クリアランスの指標として比較，検討した（涙液クリアランス試験）．また，治療眼を内視鏡併用群と内視鏡非併用群に分け，点眼負荷前の涙液メニスカスの曲率半径CR，および点眼負荷後のCRの変化を比較，検討した．測定時期は術前，チューブ挿入後C1カ月，チューブ挿入後2カ月（抜去直前），チューブ抜去後C1カ月である．使用したチューブは，PFカテーテルCR（TORAY社製，ポリウレタン），ラクリファストR（カネカメディックス社製，スチレン・イソブチレン・スチレン共重合体とポリウレタンの混合樹脂），FCIヌンチャクCR（Zeiss社製，シリコン）のC3種類で，内視鏡併用群にCPFカテーテルCR，内視鏡非併用群にC3種類すべてのチューブを使用した．このとき内視鏡併用群はシース誘導内視鏡下穿破法（sheath-guidedCendoscopicprobing：SEP）により閉塞部位を突破し，シースに接続しやすいという理由でCPFカテーテルCRを使用した．CIII結果点眼負荷前の涙液貯留量の変化を図1に示す．治療眼全体の術前後を比較すると，すべての時期で有意差が認められ，術後の涙液貯留量は減少したことが示された．また，内視鏡併用群の点眼負荷前の涙液貯留量の変化，内視鏡非併用症例の点眼負荷前の涙液貯留量の変化を術前後で比較すると，両群ともに術後は有意差が認められ，涙液貯留量は減少したことが示された．治療眼全体の涙液メニスカス曲率半径CRの変化を図2に示す．術前と比較すると，術後のすべての時期（挿入後C1カ月，挿入後C2カ月，抜去後C1カ月）において点眼負荷前のCR値は有意に減少し，涙液クリアランスの指標である点眼負荷後のCR値の減少率においても明らかな改善を認めた．内視鏡併用群における涙液メニスカス曲率半径CRの変化を図3に示す．術前と比較すると，挿入C1カ月の点眼後C1分，2分，■術前■挿入後1カ月■挿入後2カ月1.81.6メニスカスの曲率半径R（mm）メニスカスの曲率半径R（mm）メニスカスの曲率半径R（mm）1.41.210.80.60.40.20点眼前点眼点眼後点眼後点眼後点眼後点眼後治療眼全体内視鏡併用内視鏡非併用直後1分2分3分4分5分（n＝18）（n＝6）（n＝12）n＝18平均値±標準偏差＊p＜0.05平均±標準偏差Steel検定図2点眼負荷後の涙液貯留量の変化図1点眼負荷前の涙液貯留量の変化メニスカスの曲率半径R（mm）1.41.210.80.60.40.201.81.61.41.210.80.60.40.2点眼前点眼点眼後点眼後点眼後点眼後点眼後直後1分2分3分4分5分n＝6平均値±標準偏差図3内視鏡併用群における点眼負荷後の涙液貯留量の変化3分，4分，5分，挿入後C2カ月の点眼後C1分，2分，3分，4分，5分，抜去後C1カ月の点眼後C1分，3分，4分，5分でR値は有意に減少していた．有意差が認められなかった時間はあるものの，術後は涙液貯留量が減少し，涙液貯留量の減少率すなわち涙液クリアランスの改善が認められた．内視鏡非併用群の涙液メニスカス曲率半径CRの変化を図4に示す．術前と比較すると，チューブ挿入後C1カ月の点眼直後以外で有意差が認められた．内視鏡非併用群においても有意差が認められなかった時間はあるものの，術後は涙液貯留量が減少し，涙液クリアランスの改善が認められた．CIV考按涙液貯留量の指標である涙液メニスカスの曲率半径CRの正常値は約C0.25.0.3Cmmといわれている3）．これをもとに点眼負荷前の涙液貯留量を術前後で比較すると，治療眼全体の涙液貯留量は涙管チューブ挿入術後各時点で正常値となり，また内視鏡併用非併用の有無にかかわらず，涙液貯留量は術後各時点でほぼ正常値となった（図1）．このことから涙管チューブ挿入術により，涙液貯留量は挿入術後C1カ月で正0点眼前点眼点眼後点眼後点眼後点眼後点眼後直後1分2分3分4分5分n＝12平均値±標準偏差図4内視鏡非併用群における点眼負荷後の涙液貯留量の変化常化することがわかった．点眼負荷後の涙液貯留量の変化を涙液クリアランスの指標として術前後で比較すると，治療眼全体では治療後のすべての時期で点眼負荷後の涙液貯留量が減少し，涙液クリアランスの改善を認めた（図2）．これより涙管チューブ挿入術により涙液貯留量の減少，涙液クリアランスの両方が改善することが示唆された．また，内視鏡併用群では，チューブ抜去後1カ月ではチューブ挿入中より涙液貯留量が高い結果となった（図3）．この結果よりチューブを留置することで内眼角が引き締まり眼輪筋のポンプ機能がよくなることや，毛細管現象により涙液が引き込まれやすい状態になっていることが考えられる．しかし，内視鏡非併用群では，チューブ挿入中よりもチューブ抜去後C1カ月のほうが涙液貯留量は低くなった（図4）．これよりチューブが仮道に挿入されていたり，正しく鼻腔内へ留置されていないために，涙液が涙道から鼻腔へとうまく排出されていない症例が含まれている可能性が示唆される．涙管チューブ挿入術は従来，盲目的にチューブ挿入を行うことが一般的であり，涙道外組織にチューブが挿入されることや仮道形成のリスクがあった7,8）．しかし，2000年代初めには涙道内視鏡が開発され，涙道内を可視化できるようになると，涙道粘膜の性状評価ができるようになった7）．また，近年，SEPが行われるようになると，より正確にチューブ挿入を行うことができるようになった8）．本研究ではCSEP症例と盲目的操作によるチューブ挿入症例を比較し検討したが，どちらの症例においても，涙液の静的変化である涙液貯留量と涙液の動的変化である涙液クリアランスの両要素の改善が示唆された．また，チューブ挿入によって流涙が改善されることにより視機能（qualityCofvision：QOV）の改善が得られるという報告もあり9,10），涙管チューブ挿入術による涙液貯留量の減少および涙液クリアランスの改善は，QOVの改善に寄与すると考えられる．チューブ留置期間について，本研究ではチューブ留置期間をC2カ月としたが，上述のとおりチューブ留置の効果として涙道閉塞部位が開放されることのほか，チューブが挿入されることで内眼角が引き締まり眼輪筋のポンプ機能がよくなることや，毛細管現象により涙液が引き込まれやすい状態になることがあげられる．しかし，チューブの長期留置はバイオフィルムの付着や異物反応，粘膜の扁平上皮化成を引き起こすことがある．そのためチューブ留置期間はC2.3カ月が最適であり，留置中は定期的な洗浄をすることでチューブの清潔さを保つことも必要であるとされている7）．本研究では点眼負荷直後からの涙液貯留量の変化を涙液クリアランスの指標としているが，実際は点眼後にCvideo-meniscometerを用いて涙液メニスカス半径を測定するまでには数秒のタイムラグが存在するため，厳密には点眼直後の数値ではないといえ，真の点眼直後の値より小さく測定されている可能性を考慮する必要がある．また，本研究では測定期間を抜去後C1カ月までに限定し検討を行ったが，今後経過観察期間を延長し，抜去後C1カ月以降も涙液クリアランスが維持されるかどうかの検討が必要である．また，経過観察期間を延長して検討を行うと再閉塞を引き起こす症例が出る可能性があるため，再閉塞率の検討も同時に行う必要があると考えられる．さらに今回の対象は15例C18眼と少なく，そのうち内視鏡併用群はC4例C6眼，内視鏡非併用群はC11例C12眼と症例数に差があることで有意差を認めにくかったこともあり，今後症例数を増やしての検討が必要である．今回，涙管チューブ挿入術後の涙液貯留量および涙液クリアランスを客観的に評価した．その結果，涙道内視鏡併用の有無にかかわらず涙管チューブ挿入術によって，涙液貯留量の減少，涙液クリアランスの改善が得られることが示唆され，涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術の客観的有用性が示された．文献1）鄭暁東，小野眞史：前眼部COCT点眼負荷涙液クリアランス試験．あたらしい眼科31：1645-1646,C20142）ZhengX,KamaoT,YamaguchiMetal：NewmethodforevaluationCofCearlyCphaseCtearCclearanceCbyCanteriorCseg-mentCopticalCcoherenceCtomography.CActaCOphthalmologi-caC92：105-111,C20143）横井則彦，加藤弘明，小野眞史ほか：メニスコメトリ法．涙液メニスカスを指標とした涙液の量的評価．涙液クリアランステスト．専門医のための眼科診療クオリファイC19ドライアイスペシャリストへの道，中山書店，20134）YokoiCN,CBronCA,CTi.anyCJCetal：Re.ectiveCmeniscome-try：aCnon-invasiveCmethodCtoCmeasureCtearCmeniscusCcurvature.BrJOphthalmolC83：92-97,C19995）YokoiCN,CBronCA,CTi.anyCJCetal：RelationshipCbetweenCtearCvolumeCandCtearCmeniscusCcurvature.CArchCOphthal-molC122：1265-1269,C20046）横井則彦，濱野孝：メニスコメトリーとビデオメニスコメーター．あたらしい眼科C17：65-66,C20007）三村真士：涙点から鼻涙管までの狭窄や閉塞―涙管チューブ挿入術―．あたらしい眼科32：1681-1686,C20158）井上康：テフロン製シースでガイドする新しい涙管チューブ挿入術．あたらしい眼科25：1131-1133,C20089）井上康，下江千恵美：涙道閉塞に対する涙管チューブ挿入術による高次収差の変化．あたらしい眼科C27：1709-1713,C201010）井上康：涙道閉塞と視機能．あたらしい眼科C30：929-936,C2013C＊＊＊

眼瞼下垂手術前後における涙液クリアランスの変化の検討

admin — Fri, 29 Jun 2018 15:25:17 +0000

《原著》あたらしい眼科35（6）：829.831，2018c眼瞼下垂手術前後における涙液クリアランスの変化の検討森本佐恵＊1,2渡辺彰英＊1後藤田遼介＊1横井則彦＊1山中行人＊1中山知倫＊1小泉範子＊1,2外園千恵＊1＊1京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学＊2同志社大学生命医科学CInvestigationofChangesinTearClearanceafterBlepharoptosisSurgerySaeMorimoto1,2）C,AkihideWatanabe1）,RyousukeGotouda1）,NorihikoYokoi1）,YukitoYamanaka1）,TomonoriNakayama1）,NorikoKoizumi1,2）CandChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmologyKyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）GraduateSchoolofLifeMedicalSciences,DoshishaUniversity目的：眼瞼下垂に対する挙筋短縮術前後の涙液クリアランスの変化について検討する．方法：挙筋短縮術を施行したC15例C19眼（平均年齢C79.8歳）を対象に，涙液メニスカス曲率半径（R），MarginRe.exDistance-1（MRD-1）の計測と，BSS点眼後C6分まで計C6回，涙液メニスカスの曲率半径（R）を測定する涙液クリアランステストを術前および術後1，3カ月の時点で施行した．結果：術後C1カ月での点眼2，3，4，5分後，術後C3カ月での点眼2，3，4，5，6分後におけるCclearancerateは，術前より有意に減少した（p＜0.05）．結論：眼瞼下垂手術によって涙液クリアランスは改善することが示唆された．CPurpose：Toassesschangesintearclearanceafterblepharoptosissurgery.Methods：19eyesof15patientswithacquiredblepharoptosiswereexamined.Allthepatientsunderwentlevatoradvancement.Tearclearancetestwasconductedusing20CμlCBSSophthalmicsolutionbymeasuringtearmeniscusradius（R）everyminuteuntil10minutesatpreoperativeandpostoperative1,3months.Results：Tearclearanceratesweresigni.cantlydecreased（p＜0.05）C.Conclusion：Tearclearanceimprovedafterblepharoptosissurgery.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（6）：829.831,C2018〕Keywords：眼瞼下垂，挙筋短縮術，涙液クリアランス，ビデオメニスコメトリー，涙液メニスカス．blepharopto-sis,levatoradvancement,tearclearance,videomeniscometry,tearmeniscus.Cはじめに涙液に対する眼瞼の役割には，動的役割といえる瞬目による涙液の分配・クリアランスと，静的役割といえる瞼縁の涙液メニスカスによる涙液の保持がある．涙液クリアランスは涙液の動態を反映する重要なパラメータであり，クリアランスが高い場合，涙液は速やかに涙道内に排出される．涙液クリアランスが低い状態では涙液の流れが悪く，涙液の質的異常が起こりうる．涙液クリアランスが低下するとサイトカインの炎症性メディエーターが排出されず，また点眼液に含まれる防腐剤などの上皮障害性物質の影響を強く受け，角膜上皮障害が生じる1）．眼瞼下垂術後の涙液クリアランスの変化を検討した報告はこれまでないが，加齢性下眼瞼内反症手術におけるCWheeler変法久冨法併用術後にCSchirmerテストを行い，涙液クリアランスがC67％で改善したとの報告がある2）．この検討ではCSchirmer試験紙の交換頻度でクリアランスを検討し，定量的な検討ではなかった．以前，筆者らは後天性眼瞼下垂における眼瞼挙筋短縮術後6カ月までの涙液貯留量の評価を行い，術後に涙液貯留量は減少し，また長期にわたってその低下が持続することを示した3,4）．眼瞼下垂手術による涙液減少の効果は，術前の涙液貯留量が多いほど減少しやすいが，その原因が涙小管のポンプ機能，つまり涙液クリアランスの増強によるものかは，過去に眼瞼下垂術後の涙液クリアランスについての報告はなく，いまだ明らかではない．そこで今回筆者らは，眼瞼下垂手術施行症例に対してCBSS点眼液により一時的に涙液貯留量を増やし，点眼後の涙液量〔別刷請求先〕渡辺彰英：〒602-8566京都市上京区梶井町C465京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学Reprintrequests：AkihideWatanabe,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine.465Kajii-cho,Kamigyo-ku,Kyoto602-8566,JAPAN0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（121）C829の時間経過割合をCclearanceCrate1）とし，涙液クリアランスの評価の指標とした．点眼直後の涙液量を計測するとメニスカスが凸面になるなど計測が困難であるため，点眼後C1分後の涙液貯留量を起点とした．眼瞼下垂手術による涙液クリアランスの変化について若干の知見を得たので報告する．CI対象および方法対象は，2015年4月25日.2016年12月31日に京都府立医科大学附属病院眼科にて，後天性眼瞼下垂に対して眼瞼挙筋短縮術を施行したC15例19眼（男性C1例，女性C14例，平均年齢C79.8C±10.5歳）である．眼瞼下垂の他に眼瞼疾患がなく，涙道通過障害のない症例のみを対象とした．眼瞼挙筋短縮術は，全例で皮膚切開からの挙筋腱膜単独の短縮術または挙筋腱膜とCMuller筋の短縮術を施行した．また，対象の患者には京都府立医科大学医学倫理審査委員会の承認を得たうえでインフォームド・コンセントを行い，同意を得て測定を行った．眼瞼下垂手術前後の開瞼程度は，瞳孔中央から上眼瞼縁までの距離であるCmarginCre.exCdistance-1（MRD-1）をCOPH-THALMIC-MEASURE（Inami製）により測定した．涙液貯留量は涙液メニスカスの曲率半径（R）をビデオメニスコメトリー法により測定したものを指標とした5）．Rは涙液貯留量と正の相関を示すため4），Rを涙液貯留量の指標とした．涙液クリアランスはCBSS点眼液をC20Cμl点眼し，1分ごとに計C6回，涙液メニスカスの曲率半径（R）をビデオメニスコメトリー法により測定したものを指標とした4）．また，点眼後Cn分後の涙液メニスカスの曲率半径をCRCnとした．また，n分後の涙液クリアランスの指標となるCclearancerate（CRCn）を以下に示す．CR1.RnCRn＝R1C×100（％）（Cn＝2.6）＊0.5＊0.4点眼直後の涙液貯留量CRはメニスカスが凸面になり計測しづらいことから，点眼C1分後を起点として検討した．涙液クリアランスを術前および術後C1カ月，術後C3カ月の時点で計測し，術前をコントロール群としたCSteel-Dwass法を用いて検討した．また，クリアランス試験時の瞬目回数は検討しなかった．CII結果眼瞼下垂手術前後のCRはそれぞれ術前においてC0.29C±0.15mm，術後C1カ月においてC0.23C±0.07Cmm，術後C3カ月においてC0.22C±0.14mmであった．術前と術後C1カ月，術後C3カ月においてCRは有意に減少した（p＜0.05）（図1）．平均MRD-1はそれぞれ術前においてC.0.63±1.01Cmm，術後C1カ月においてC3.34C±1.16Cmm，術後C3カ月においてC3.84C±1.04Cmmであった．術前と術後C1カ月，術後C3カ月においてRは有意に改善した（p＜0.01）（図2）．術前のCCRC2の平均値はC12.0（％），CRC3の平均値はC17.4（％），CRC4の平均値は24.5（％），CRC5の平均値はC28.3（％），CRC6の平均値はC31.8（％）であった．術後C1カ月時点でのCCRC2の平均値はC25.0（％），CRC3の平均値はC33.2（％），CRC4の平均値はC35.5（％）CR5の平均値はC40.8（％），CRC6の平均値は40.8（％）であっ，た．術後C3カ月時点でのCCRC2の平均値はC32.7（％），CRC3の平均値はC38.5（％），CRC4の平均値はC42.7（％），CRC5の平均値はC44.8（％），CRC6の平均値はC47.8（％）であった．術前と術後C1カ月時点を比較して術後C1カ月でのCCRC2，CRC3，CRC4，CCR5が有意に増加した．また，術前と術後C3カ月時点と比較して術後C3カ月でのCCRC2，CR3，CR4，CR5，CR6が有意に増加した（p＜0.05）（図3）．＊＊＊＊54R（mm）0.30.2MRD-1（mm）32100.1－10－2図1Rの推移図2MRD.1の推移Rは術後C1カ月，術後C3カ月時点において有意にMRDは術後C1カ月，術後C3カ月時点において有減少した（＊：p＜0.05，Holm法）．C意に改善した（＊＊：p＜0.01，Holm法）．C術前術後1カ月術後3カ月術前術後1カ月術後3カ月830あたらしい眼科Vol.35，No.6，2018（122）60＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊50＊＊＊＊＊＊403020100■術前■術後1カ月■術後3カ月図3Clearancerateの推移Clearancerateは術後C1カ月時点での点眼C2分後，3分後，4分後，5分後，術後C3カ月時点での点眼C2分後，3分後，4分後，5分後，6分後において有意に増加した（＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01，Holm法）．CIII考按涙液クリアランスの測定方法には，従来，Jones法，Fluo-rophotometry法，フルオレセンクリアランス試験などがあるが6.8），偽陽性率が高い，時間がかかる，測定が半定量であり比較的侵襲性があるなどの問題点があった1）．近年，前眼部COCTを用いた涙液クリアランステストが報告されており，高橋らは，生理食塩水C5Cμl点眼後からC30秒間における涙液メニスカスの変動を前眼部COCTで計測し，涙液クリアランス率を算出した9）．前眼部COCTを用いた涙液クリアランステストは，ある程度定量的で客観的な測定が行える利点がある．今回筆者らは，前眼部COCTと同様に，非侵襲で客観的な測定が可能であり，眼表面の涙液量と一次相関するパラメータであるビデオメニスコメトリー法5）を用いて，涙液クリアランスを定量的に評価した．これまでの筆者らの研究から，眼瞼下垂術後に涙液量が減少する理由として，瞬目時の開閉瞼程度が大きくなることで涙液ポンプ機能が増強し，涙液クリアランスが増加すると推測していた3,4,10）．涙液ポンプ作用以外の涙液クリアランスの改善の要因として，眼瞼下垂症の手術後に角膜の露出面積が大きくなるため，角膜露出面積の増加に伴う涙液分布面積の増加や涙液の蒸発が考えられるが，涙液貯留量の減少と術後のCMRD-1値，また術前後のCMRD-1の増加量に有意な相関関係はみられなかった3）．今回の検討結果で，挙筋短縮術術後に有意に涙液貯留量は減少し，clearancerateが増加したことから，挙筋短縮術により涙液の蒸発亢進よりも涙液ポンプ機能のほうが涙液量の減少に関与すると考えられる．導涙のメカニズムについて考えると，涙液排出量は開瞼時の眼輪筋の弛緩により涙小管に涙液を排出し，閉瞼時には眼輪筋の収縮により「瞬目時に涙道系に発生する陰圧CΔP」と「上下の涙液メニスカスにおける陰圧CΔp」の差に比例する11）．（123）CClearanrerate（%）2分後3分後4分後5分後6分後閉瞼時には眼輪筋，Horner筋が収縮し，涙.上部は膨張し，涙小管が圧平することで涙小管内の涙液が涙.へ流れ込み，開瞼時には眼輪筋，Horner筋が弛緩し涙.上部が収縮，涙小管が拡張し，涙点から涙液を吸引する．以前，筆者らは挙筋短縮術と余剰皮膚切除術が涙液量に与える影響を検討した．挙筋短縮術によって涙液貯留量が術後有意に減少したことに対して，余剰皮膚切除術では涙液貯留量が有意に減少しなかったこと4）から，挙筋短縮術後は上眼瞼挙筋の収縮および伸展が改善されるため，瞬目時の開瞼程度および閉瞼程度も大きくなり，開瞼時のCΔPの増加により涙液がより涙小管へ流れやすくなり涙液クリアランスが改善されると考えられる．今回の検討で，眼瞼下垂の治療法である挙筋短縮術によって，涙液クリアランスは改善することが示唆された．しかし，術後経過観察期間はC3カ月という短い期間であったため，長期にわたり涙液クリアランスの改善が維持されるかは不明である．今後症例数および経過観察期間を増やして検討することが必要であると考えられる．文献1）鄭暁東，小野眞史：前眼部COCT点眼負荷涙液クリアランス試験．あたらしい眼科31：1645-1646,C20142）西本浩之，向野和雄，春日井紘子ほか：加齢性下眼瞼内反症手術における視機能への影響について．眼科手術C20：C423-426,C20073）岡雄太郎，渡辺彰英，脇舛耕一ほか：眼瞼下垂手術後における涙液貯留量の変化．眼科手術28：624-628,C20154）WatanabeCA,CSelvaCD,CKakizakiCHCetCal：Long-termCtearCvolumeCchangesCafterCblepharoptosisCsurgeryCandCblepha-roplasty.InvestOphthalmolVisSciC56：54-58,C20155）横井則彦，濱野孝：メニスコメトリーとビデオメニスコメーター．あたらしい眼科17：65-66,C20006）JonesLT：Thecureofepiphoraduetocanaliculardisor-ders,traumaandsurgicalfailuresonthelacrimalpassag-es.TransAmAcadOphthalmolC66：506-524,C19627）WebberWR,JonesDP,WrightP：Fluorophotometricmea-surementsCofCtearCturnovcrCrateCinCnormalChealthyCper-sons：evidenceCforCaCcircadianCrhythm.CEye（Lond）C1：C615-620,C19878）XuKP,TsubotaK：Correlationoftearclearancerateand.uorophotometricassessmentoftearturnover.BrJOph-thalmolC79：1042-1045,C19959）高橋直巳，鄭暁東，鎌尾知行ほか：細隙灯顕微鏡による涙点関連所見と涙液クリアランスとの関係．あたらしい眼科32：876-882,C201510）WatanabeA,KakizakiH,SelvaDetal：Short-termchang-esCintearvolumeafterblepharoptosisrepair.Cornea33：C14-17,C201411）McDonaldCJE,CBrubakerCS：Meniscus-inducedCthinningCtear.lms.AmJOphthalmolC72：139-146,C1971あたらしい眼科Vol.35，No.6，2018C831

前眼部光干渉断層計を用いたレバミピド懸濁粒子濃度測定

admin — Tue, 30 Dec 2014 15:25:59 +0000

《原著》あたらしい眼科31（12）：1867.1871，2014c前眼部光干渉断層計を用いたレバミピド懸濁粒子濃度測定坂井譲＊1井上康＊2越智進太郎＊2＊1市立加西病院眼科＊2医療法人眼科康誠会井上眼科MeasurementofRebamipideConcentrationwithAnteriorSegmentOpticalCoherenceTomographyJoeSakai1），YasushiInoue2）andShintaroOchi2）1）KasaiCityHospital,2）InoueEyeClinic目的：涙液クリアランスを評価する目的で，前眼部光干渉断層計CASIAR（SS-1000，TOMEY）を用い，レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，大塚製薬，以下，レバミピド）の涙液メニスカス中での経時的な濃度変化を測定した．対象および方法：健常ボランティア11名11眼を対象とした．CASIARを用い，レバミピド10μl点眼後の涙液メニスカス高（TMH）および涙液メニスカス内の平均輝度（MGV）を1分ごとに測定限界まで測定した．画像解析にはImageJ（アメリカ国立衛生研究所）を用いた．MGVから算出されたレバミピド濃度の経時変化よりレバミピドクリアランスおよび涙液量を求めた．結果：点眼5分後までの測定が可能であり，涙液量は7.0±8.3μlであった．TMHの有意な上昇が点眼直後から点眼2分後に認められたため（p＜0.05），点眼直後から点眼2分後を点眼および反射分泌による量的負荷状態の急速相，点眼2.5分後を量的負荷のない緩徐相と仮定した．レバミピドクリアランスは急速相では122.4±84.5％/min，緩徐相では35.7±31.3％/min，であった．結論：CASIARを用いて涙液中でのレバミピドのクリアランスを測定することが可能であった．Purpose：Toevaluatetearclearance,concentrationsofrebamipideophthalmicsuspensionsweremeasuredwiththeanteriorsegmentopticalcoherencetomography.MethodsandParticipants：Enrolledinthisstudywere11eyesof11volunteers；theCASIARSS-1000（TOMEY,Japan）wasused.After10μlof2％rebamipideophthalmicsuspensionwasinstilled,tearmeniscusheight（TMH）andmeangrayvalueinthetearmeniscusweremeasuredeachminutetothedetectionlimitandanalyzedbyImageJ（NIH）.Rebamipideclearanceandtearvolumewerecalculatedfromthetimecourseofrebamipideconcentration,obtainedfromthemeangrayvalue.Results：Measurementsatupto5minutesafterinstillationwerepossible.Tearvolumewas7.0±8.3μl.TMHincreasedsignificantlyjustafterandat2minutesafterinstillation（p＜0.05）,sowedefinedrebamipideclearanceat0-2minutesafterinstillationastheacutephaseunderreflectivehypersecretion,andrebamipideclearanceat2-5minutesafterinstillationastheslowphasewithoutquantitativeload.Therebamipideclearanceacuteandslowphaseswere122.4±84.5％/minand35.7±31.3％/min,respectively.Conclusion：WithCASIAR,therebamipideconcentrationcanbemeasuredandrebamipideclearancecanbecalculatedfromthetimecourseofrebamipideconcentration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（12）：1867.1871,2014〕Keywords：涙液クリアランス，レバミピド懸濁点眼液，前眼部光干渉断層計．tearclearance,2％rebamipideophthalmicsuspension,anteriorsegmentopticalcoherencetomography.はじめに近年，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）の普及に伴い，OCTを用いた涙液の定量評価が試みられるようになってきた．鈴木は1），OCTにより涙道閉塞の術前後の涙液メニスカスを測定し，手術による涙液量の変化を検討している．Zhengら2）は，生理食塩水点眼直後と30秒後の涙液メニスカスの変化から，量的負荷状態での涙液クリアランスを評価している．また，井上ら3）は，前眼部アダプタを装着した後眼部OCTを用いて，涙液メニスカス中のレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，大塚〔別刷請求先〕坂井譲：〒675-2393兵庫県加西市北条町横尾1丁目13番地市立加西病院眼科Reprintrequests：JoeSakai,M.D.,DepartmentofOphthalmologyKasaiCityHospital,1-13Yokoo,Houjou-cyou,Kasaicity6752393,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（129）1867製薬，以下，レバミピド）の粒子の平均輝度から粒子濃度を算出し，粒子濃度の変化から涙液クリアランスを測定する試みを行っている．今回，筆者らはより光源波長の長い前眼部OCT，CASIAR（SS-1000，TOMEY）を用いた涙液クリアランス測定を目的として，涙液メニスカス中のレバミピドの濃度変化を測定した．I対象および測定方法1.対象ドライアイ，角膜疾患，涙道通水障害を有さない健常ボランティア11名11眼（男性3名女性8名），年齢40.0±10.6歳（範囲：27.51歳）を対象とした．2.測定方法測定はCASIARのRasterVスキャンを用い，同時に撮影した上下の涙液メニスカスを比較するためスキャン幅を16mmに設定した．レバミピド濃度と平均輝度の相関を確認する目的で，オートレフラクトメータ（KR-8900R，TOPCON）のキャリブレーション用模擬眼に生理食塩水で希釈した2％，1％，0.5％，0.25％，0.125％，0.0625％，0.03125％，0.015625％，0.0078125％のレバミピド希釈液10μlをマイクロピペットにて点眼し，CASIARにて撮影した．健常ボランティアの同意を得た後，点眼前の涙液メニスカスを撮影した．撮影は自然瞬目下にて行い，撮影中は涙を拭うなど眼瞼に触れないよう指示した．その後，左眼にマイクロピペットを用いてレバミピドを10μl点眼し，点眼後は1分間隔で5分後まで撮影した．撮影した画像をJPEGに変換し，パーソナルコンピュータに取り込み，画像処理ソフトウェアImageJ1.47v（アメリカ国立衛生研究所）を用いて平均輝度（meangrayvalue：MGV），涙液メニスカス高（TMH）を算出した．本研究は加西病院倫理審査委員会の承認を得て行われた．II結果1.模擬眼での測定結果各濃度のレバミピドと模擬眼に点眼された各濃度のレバミピドのOCT画像を図1に示す．図2に眼球のX軸，Y軸，Z軸とOCT画像上のY軸，Z軸を示す．CASIARではX軸幅は点光源の直径で規定されている．模擬眼に点眼したレバミピドのMGVは，Y軸方向の測定幅には影響されないが，Z軸方向では液面から離れるに従い減衰していた（図3）．Z軸方向の各解析幅におけるMGVとレバミピド濃度との相関を図4に示す．Z軸解析幅を最も相関の強い10pixelとすると（1pixel＝10μm），レバミピド濃度＝0.00000937041725e0.02860659276375＊MGV（r2＝0.967）の関係式が得られた．2.健常者での測定結果健常者でのレバミピド検出限界時間は平均約5分間であり，レバミピドの濃度曲線から予測されるレバミピドの95％消失時間は8分30秒であった．TMHは点眼直後，1分後および2分後に有意差を認めたため（図5），井上ら3）の報告と同様に点眼直後から点眼2分後までを反射分泌および量的負荷状態における急速相，点眼2分後から5分後までを量的負荷のない緩徐相とし，以下の検討を行った．2％1％0.5％0.125％0.0625％0.03125％0.015625％0.0078125％図1レバミピド原液および生理食塩水で希釈したレバミピド希釈液とCASIARで撮影したOCT像上：レバミピド原液および生理食塩水で希釈した各レバミピド希釈液．下：模擬眼に点眼したレバミピド原液および希釈液のOCT像．1868あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（130）Y軸OCT像Z軸Z軸X軸LowerlidCorneaTearMeniscusOCTの測定部位Y軸図2眼球のX軸，Y軸，Z軸とOCT像上のY軸，Z軸0.000010.00010.0010.010.11050100150200250レバミピド濃度（mg/μl）：10pixel：70pixel：30pixel：90pixel：50pixely＝0.00000937e0.0287×平均輝度r2＝0.967MGV図4各Z軸解析幅におけるレバミピド濃度とmeangrayvalue（MGV：平均輝度）との相関模擬眼で得られた関係式を用いて涙液メニスカス内のMGVからレバミピド濃度を算出した．また，点眼直後のレバミピド濃度から涙液量を，涙液量（μl）＝10μl×（点眼したレバミピド濃度.点眼直後レバミピド濃度）/点眼直後レバミピド濃度の式より算出すると，健常者の涙液量は7.0±8.3μlであった．下方涙液メニスカス内のレバミピド濃度の経時変化を図6に示す．レバミピドのクリアランスはレバミピドクリアランス（％/min）＝Ln（slope）×100を用いて算出した．点眼直後から5分後までのレバミピドクリアランスは66.5±37.8％/min，急速相は122.4±84.5％/min，緩徐相は35.7±31.3％/min，であった（表1）．図7に毎分ごとのレバミピドクリアランスの変化を示す．上下の涙液メニスカスを同時に撮影することができた11眼中2眼では，上下涙液メニスカス内のレバミピド濃度はほぼ同様の変化を示した（図8）．Y軸Z軸①②MGV150100500Y軸MGV150100500Z軸図3模擬眼におけるY軸，Z軸とmeangrayvalue（MGV：平均輝度）の測定結果III考按今回使用した前眼部OCTCASIARは，光源波長が後眼部OCTよりも長いことが特徴である．後眼部OCTは光源波長が870.880nmであり，解像度は高いが組織深達度は低く4），前眼部OCTは光源波長が1,310nmで解像度は劣るものの組織深達度が高い．前眼部OCTを使用することにより，特に高濃度での懸濁粒子による反射の減衰を少なくすることができ，高濃度でのより正確なMGVの測定が可能になると考えられる．点眼直後の下方涙液メニスカス内のレバミピド濃度から算出された涙液量は7.0±8.3μlとMishimaら5）や清水ら6）の報告とほぼ同様であった．また，上下の涙液メニスカスを同時に撮影できたのは2眼のみであったが，上下の涙液メニスカス内のレバミピド濃度に明らかな差はなかった．これらのことから，点眼直後の瞬目により均一に混合されたレバミピド懸濁粒子はその後の測定中でも自然瞬目により涙液中での（131）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141869＊00.20.40.60.81BL0min1min2min3min4min5minTMH（mm）＊＊＊＊点眼後の経過時間Kruskal-Wallistest多重比較：Steel：＊p＜0.05＊＊p＜0.01図5TMHの経時変化表1涙液量とレバミピドクリアランス年齢（歳）40.0±10.6涙液量（μl）7.0±8.3レバミピドクリアランス（％/min）点眼直後.5分後66.5±37.8急速相（点眼直後.2分後）122.4±84.5緩徐相（2分後.5分後）35.7±31.3均一性が保たれていたと考えられる．レバミピド点眼後から測定終了時までの観察では眼瞼皮膚表面にレバミピドの付着は認められなかった．涙液メニスカスに貯留可能な涙液の増加量は最大で25μlとされていることから5），今回点眼した10μlのレバミピドは健常者では眼瞼を越えてこぼれることなく涙道を経由して排出されたと考えられる．ZhengらはOCTを用い，生理食塩水点眼後の涙液メニスカスの高さおよび面積の変化を測定することにより，量的負荷状態での涙液クリアランスを測定しているが2），涙液量が一定の状態における涙液クリアランスを知るためには何らかのトレーサーが必要となる．涙液と同様の動態を示すトレーサーを選択すれば，その濃度変化から涙液クリアランスを算出することが可能になる．水溶性のトレーサーであればその挙動は涙液の動態と一致する可能性は高いが，分子量によっては組織浸透性を考慮する必要がある．実際に，フルオロフォトメータを用いた測定におけるフルオレセインNaの95％消失時間は20分，デキストラン分子と結合させたフルオレセインNaの95％消失時間は11分と報告されており7），分子量の大きなデキストラン分子と結合したフルオレセインNaは組織浸透性が少ないため，より短時間で涙液中から消失した可能性がある．1870あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014－9－8－7－6－5－4－30min1min2min3min4min5minLn（レバミピド濃度）緩徐相急速相点眼後の経過時間図6健常人ボランティアにおけるレバミピド濃度の経時変化図7点眼直後から5分間のレバミピドクリアランスの経時変化y＝－75.99Ln（x）＋142.1r2＝0.884－100－500501001502002503000-1min1-2min2-3min3-4min4-5minレバミピドクリアランス（%/min）点眼後の経過時間－10－9－8－7－6－5－4－30min1min2min3min4min5minLn（レバミピド濃度）：上方メニスカス：下方メニスカス点眼後の経過時間図8上下涙液メニスカスにおけるレバミピド濃度の経時変化一方，レバミピドは懸濁液であり組織浸透性はなく，点眼ボトル内での懸濁粒子は均一に分散しており沈殿は起こらない．涙液中でもこの分散性が維持できれば涙液に近い動態を示すことが予想される．ただし，点眼ボトル内ではpH5.5.6.5に調整されており懸濁粒子の溶解はないが，涙液中ではpHが変化するため溶解を考慮しなければならない．涙液のpHに近いと考えられるBSSPlusR500眼灌流液0.0184％（pH7.2.8.2，日本アルコン）中でのレバミピドの溶解率は7.89±1.77％/minと報告されている3）．この溶解率を除外した涙液中レバミピドの95％消失時間は12分48秒となり，（132）デキストラン分子と結合したフルオレセインNaの95％消失率にほぼ等しく，懸濁製剤でありながら水溶性かつ組織浸透性のないデキストラン分子と結合したフルオレセインNaに近い動態を示していると考えられる．今回，より長時間の測定を可能にするためにレバミピド原液の点眼量は10μlに設定した．点眼量が多いことにより涙道からの涙液の排出が加速され，得られたレバミピドクリアランスはMishimaら5）や清水ら6）の報告した涙液クリアランスよりも高値を示す結果となった．今後，少ない点眼量でも長時間検出可能かつ涙液中で溶解しないトレーサーを選択し，より感度の高い検出機器を用いることにより，本手技を用いた涙液クリアランスの測定が可能になると考えている．文献1）鈴木亨：光干渉断層計を用いた涙小管閉塞症例術前後の涙液メニスカス断面積の測定．臨眼65：641-645,20112）ZhengX,KamaoT,YamaguchiMetal：Newmethodforevaluationofearly-phasetearclearancebyanteriorsegmentopticalcoherencetomography.ActaOphthalmol92：e105-e111,20133）井上康，越智進太郎，山口昌彦ほか：レバミピド懸濁点眼液をトレーサーとした光干渉断層計涙液クリアランステスト．あたらしい眼科31：615-619,20144）佐藤学，渡辺祐輝：光コヒーレンストモグラフィーの基礎と臨床応用．JJSLSM26：229-238,20055）MishimaS,GassetA,KlyceSDetal：Determinationoftearvolumeandtearflow.InvestOphthalmolVisSci5：264-275,19666）清水章代，横井則彦，西田幸二ほか：フルオロフォトメトリーを用いた健常者の涙液量，涙液turnoverrateの測定．日眼会誌97：1048-1052,19967）TomlinsonA,KhanalS：Assessmentoftearfilmdynamics：quantificationapproach.OculSurf3：81-95,2005＊＊＊（133）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141871