あたらしい眼科オンラインジャーナル » 涙道閉塞

20 年前に迷入したと考えられる涙囊内異物の1 例

admin — Wed, 29 Sep 2021 15:27:14 +0000

《原著》あたらしい眼科38（9）：1123.1126，2021c20年前に迷入したと考えられる涙.内異物の1例松下裕亮＊1上笹貫太郎＊1平木翼＊2谷本昭英＊2坂本泰二＊1＊1鹿児島大学大学院医歯学総合研究科先進治療科学専攻感覚器病学講座眼科学分野＊2鹿児島大学大学院医歯学総合研究科先進治療科学専攻腫瘍学講座病理学分野CACaseofaLacrimal-SacForeignBodythatPossiblyIntrudedTwenty-YearsPreviousDuringTraumaYusukeMatsushita1）,TaroKamisasanuki1）,TsubasaHiraki2）,AkihideTanimoto2）andTaijiSakamoto1）1）DepartmentofOphthalmology,KagoshimaUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,2）DepartmentofPathology,KagoshimaUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciencesC外傷時に迷入したと考えられる涙.内異物の症例を報告する．症例はC34歳，男性．約C20年前に左眼下涙点付近を竹で受傷した既往がある．受傷後から慢性的に左鼻汁を自覚していた．最近になって左眼の眼脂を自覚し，近医で涙道閉塞を疑われ当科へ紹介となった．初診時に左眼内眼角部に外傷の痕跡はなかった．通水検査で左側の通水を認めなかった．単純CCT検査を行ったところ左眼涙.内にC10Cmm大で高信号の棒状陰影を認めた．涙道内視鏡検査では左眼涙.内の異物が疑われた．涙道内視鏡による摘出は困難と考え涙.鼻腔吻合術（DCR）鼻内法を行った．摘出した異物は，病理組織学的検査で放線菌が全周に付着した植物片と診断された．術直後より左眼の眼脂は消失し，通水は改善した．異物は涙小管や鼻涙管の通過が困難な大きさであり，また外傷の既往があることから，受傷時に涙.内へ迷入したものと考えられた．大型の涙.内異物であったがCDCR鼻内法で摘出が可能であった．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCaClacrimal-sacCforeignCbodyCthatCmayChaveCintrudedCduringCtrauma.CCase：A34-year-oldmalewhowasinjuredwithapieceofbamboonearhisleftlacrimalpunctumabout20-yearspreviousbecameCawareCofCleftCmildCrhinorrheaCandCrecentCdischargeCinChisCleftCeye,CandCwasCsubsequentlyCreferredCtoCourCdepartmentbyalocalphysicianduetosuspectedlacrimalductobstruction.Uponexamination,noevidenceoftrau-matohisleftinnereyelidwasobserved.However,forcedirrigationwasobstructed,andasimpleCTscanshowedaC10Cmm-size,Chigh-signal,Crod-shapedCshadowCinCtheCleftClacrimalCsac.CDacryoendoscopyCrevealedCaCforeignCbody,Canddacryocystorhinostomy（DCR）wasperformed.Histologicalexaminationoftheremovedtissuerevealedaplantpiecesurroundedbyactinomycetes.Postsurgery,therewasnolacrimaldischarge,andforcedirrigationwasnor-malized.Sincetheforeignbodywastoolargetoeasilypassthroughthecanaliculiandnasolacrimalduct,andsincetherewasahistoryoftrauma,wetheorizethatithadenteredthelacrimalsacatthetimeofinjury.Conclusion：COur.ndingsshowthatevenalargeforeignbodyinthelacrimalsaccanberemovedbyendonasalDCR.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（9）：1123.1126,C2021〕Keywords：涙.内異物，涙道閉塞，涙道内視鏡，涙.鼻腔吻合術，植物片．lacrimalsacforeignbody,obstruc-tionoflacrimalpathway,dacryoendoscopy,dacryocystorhinostomy,plantpiece.Cはじめに涙道閉塞は先天性と後天性がある．後天性涙道閉塞は原因不明の原発性が多く，中年以降の女性に多く発症する1）．しかし，後天性涙道閉塞の原因のうち涙道内異物は涙道閉塞の6.18％に認められ2.4），若年者にも発症すると報告されている5,6）．涙.内異物のほとんどは涙石である．化粧品や涙管プラグ，チューブなど医療器具といった外因性異物は涙石の発生原因と示唆されているが7），これらは涙点，涙小管からの侵入が可能な大きさである．今回筆者らは，10Cmm大の涙.内異物を涙.鼻腔吻合術（dacryocystorhinostomy：DCR）鼻内法で摘出した症例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕松下裕亮：〒890-8520鹿児島県鹿児島市桜ケ丘C8-35-1鹿児島大学医学部眼科学教室Reprintrequests：YusukeMatsushita,DepartmentofOphthalmology,KagoshimaUniversity,8-35-1Sakuragaoka,Kagoshima,Kagoshima890-8520,JAPANCI症例患者：34歳，男性．主訴：左眼流涙，眼脂，左鼻腔からの慢性的な鼻汁．現病歴：X年C8月に左眼流涙，眼脂を主訴に近医を受診した．左眼涙点からの排膿から左眼涙道閉塞を疑われ，鹿児島大学病院眼科に紹介となった．既往歴：20年前に竹による左眼下涙点付近の刺傷，肝臓移植ドナーとして肝臓を一部切除．初診時所見：矯正視力は右眼C1.5（n.c.），左眼C1.5（n.c.）．眼圧は右眼C16CmmHg，左眼C15CmmHgであった．細隙灯顕微鏡検査では両上下涙点は開放していたが，左側のCtearmeniscusの上昇を認めた．通水検査では右側は通水良好であったが左側は通水を認めなかった．両側とも明らかな排膿は認めなかった．左眼内眼角付近にC20年前の外傷の痕跡は認めなかった．左眼涙道閉塞を疑い単純CCTを撮影したところ，左涙.内にC10Cmm大の高信号の棒状陰影を認めた（図1）．経過：異物による涙.閉塞を疑い，異物摘出術を検討した．涙道内視鏡検査では，涙小管には上下とも異常所見を認めなかったが，涙.内に容易に可動する異物を認めた．異物の外径は涙.内径よりやや小さい程度であると考えられた．その大きさから，鼻涙管を経由した摘出は困難と判断し，DCR鼻内法での摘出を選択した．一般的な鼻内法の術式に従い鼻粘膜を.離し骨窓を作製，涙.を切開したところ黒色の異物を認めた（図2）．涙道内視鏡を用いて異物を鼻腔内へ押し出して摘出した．涙.内を十分に洗浄し，異物の残存がないことを確認したのち，涙管チューブをC2セット留置して手術を終了した．摘出された異物は硬く黒色を呈しており（図3），10CmmC×3Cmm×2Cmm大と単純CCTの所見と相違はなかった．病理組織学的検査では放線菌が表面に付着した細胞壁を有する植物片であった（図4）．術直後より流涙および眼脂は消失し，左側のCtearmeniscusは正常範囲に改善した．通水検査でも左側の通水は良好であった．一時左眼に軽度の点状表層角膜症を認めたが，速やかに改善した．術後C3カ月で施行した鼻腔内視鏡検査では，中鼻道にCDCR術後開口部を認め，周囲の粘膜腫脹はごく軽度であった．術後C3カ月で涙管チューブを抜去した．涙管チューブ抜去後C1.5カ月間の経過観察で涙道閉塞の再発は認めていない．CII考按涙道閉塞の原因の一つに涙.内異物がある．代表的なものは涙石である5,8）．涙石の発生原因は不明ではあるが，慢性炎症，涙液層の停滞，外因性異物などが示唆されている．外因性異物には化粧品や医療器具などの報告が散見されるが，これらに共通することは，涙点や涙小管を経由して涙道内に侵入しうる大きさである点である8,9）．迷入した異物をもとに涙石が涙.内で増大，巨大化して排出困難となる病態は珍しくないが，本症例のように異物そのものがC10Cmmを超える巨大なものであった例はまれである．その大きさから涙点からの迷入は否定的であり，さらにC20年前に竹で受傷した既往から，外傷時に迷入した竹の一部であったと考えられた．植物片のような異物は早期に感染を引き起こすと考えられ，また鼻涙管閉塞による涙液停滞が慢性涙.炎の原因となることが報告されている10）．本症例では左側の通水不良に加え左鼻腔からの慢性的な鼻汁を自覚していた．それらのことから，受傷により迷入した植物片は涙.内にちょうど納まり涙道は閉塞していたが，鼻涙管を経由して鼻内へ持続的に排膿されることで膿瘍形成や蜂窩織炎などを発症せず長期間残存しえたと考えられた．この植物片には放線菌が全周に付着していた．Perryらは涙液排泄システム内の結石をムコペプチドと細菌によるもののおもなC2種類に分類し，主要な位置と病理組織学的所見の相違を示している11）．細菌性の結石は放線菌により構成された大きな塊で，おもに涙小管に位置している．ムコペプチドの結石はまとまりのない無細胞の好酸性の素材により構成され，小さな空胞で区切られた薄板状の結石で涙.内にのみ発見された．本症例は放線菌の付着を認めたが，放線菌は土壌や動植物の病原菌として棲息しており，植物片とともに侵入した可能性が考えられた．従来は涙.内に涙石があり涙.内の観察を必要とする場合にはCDCR鼻内法の適応はないとされていたが12），最近ではDCR鼻内法により長軸長C35Cmm大の涙.内異物を摘出した症例も報告されている13）．本症例では単純CCTで異物は涙.内に納まっており，涙道内視鏡で可動性を認めたためCDCR鼻内法での除去が可能であると判断した．さらに若年男性であり整容的に顔面の皮膚切開を望まなかったことから，今回は外切開を加えず低侵襲で行える12）DCR鼻内法を用いて異物を摘出した．異物除去後の排膿を促し，涙.内を大きく開放するために骨窓を広く維持する必要があると判断し，涙管チューブをC2本留置した．DCR鼻内法の術後再閉塞はC10.20％とされるが14），本症例では術後の通水は良好に保たれており，鼻腔粘膜の炎症もごく軽度であったことから，植物片摘出により涙.内の感染は消失したと考えられた．ただし，経過観察期間が短いため，さらに長期間の観察が必要である．CIII結論外傷により迷入したと考えられる大型の涙.内異物をDCR鼻内法によって摘出したC1例を経験した．大型植物片に放線菌が付着する構造物であったが，強い急性の炎症を惹起することなく，慢性涙.炎の状態であった．10Cmmを超える巨大な異物であったが，DCR鼻内法による摘出が可能図1術前単純CT画像a,b：左涙.内にC10Cmm大の高信号の棒状陰影（.）を認めた．図3摘出した涙.内異物10Cmm×3Cmm×2Cmm大の黒色異物を摘出した．であった．利益相反：利益相反公表基準に該当なし図2術中の鼻腔内視鏡所見涙.切開後に撮影した．涙.内に黒色異物（.）を認めた．図4涙.内異物の顕微鏡写真（ヘマトキシリン・エオジン染色）表層に放線菌（.）の付着した細胞壁を有する植物片（.）を認めた．文献1）坂井譲：後天性涙道閉塞の原因について教えてください．あたらしい眼科（臨増）C30：82-84，20132）YaziciCB,CHammadCAM,CMeyerCDRCetal：LacrimalCsacdacryoliths：predictivefactorsandclinicalcharacteristics.OphthalmologyC108：1308-1312,C20013）ReppCDJ,CBurkatCCN,CLucarelliCMJCetal：LacrimalCexcre-toryCsystemconcretions：canalicularCandClacrimalCsac.COphthalmologyC116：2230-2235,C20094）HawesMJ：TheCdacryolithiasisCsyndrome.COphthalCPlastCReconstrSurgC4：87-90,C19885）JonesLT：Tear-sacCforeignCbodies.CAmCJCOphthalmolC60：111-113,C19656）BerlinCAJ,CRathCR,CRichL：LacrimalCsystemCdacryoliths.COphthalmicSurgC11：435-436,C19807）BrazierCJS,CHallV：PropionibacteriumCpropionicumCandCinfectionsCofCtheClacrimalCapparatus.CClinCInfectCDisC17：C892-893,C19938）大野木淳二：鼻内視鏡による鼻涙管下部開口の観察．臨眼C55：650-654，20019）HeathcoteJG,HurwitzJJ：MechanismofstoneformationinCtheClacrimalCdranageCsystem.CTheC8thCInternationalCSymposiumConCtheCLacrimalSystem（JuneC25CtheC1994,Tronto）.DacriologyNewsNo.215,199410）MandalR,BanerjeeAR,BiswasMCetal：Clinicobacterio-logicalCstudyCofCchronicCdacryocystitisCinCadults.CJCIndianCMedAssocC108：296-298,C200811）PerryCLJ,CJakobiecCFA,CZakkaFR：BacterialCandCmuco-peptideCconcretionsCofCtheClacrimaldrainageCsystem：anCanalysisof30cases.OphthalPlastReconstrSurgC28：126-133,C201212）田村奈々子，垣内仁，山本英一ほか：ライトガイドを用いた内視鏡下涙.鼻腔吻合術の経験．耳鼻と臨床C47：393-397，200113）SungCTS,CJiCSP,CYongCMKCetal：AChugeCdacryolithCpre-sentingCasCaCmassCofCtheCinferiorCmeatus.CKorCJCOphthal-molC59：238-241,C201614）OlverJ：Colouratlasoflacrimalsurgery.p104-143,But-terworth-Heinemann,Oxford,2002C＊＊＊

涙囊鼻腔吻合術鼻内法施行後に診断された涙囊悪性腫瘍の4例

admin — Fri, 29 Sep 2017 15:22:38 +0000

《第5回日本涙道・涙液学会原著》あたらしい眼科34（9）：1305.1308，2017c涙.鼻腔吻合術鼻内法施行後に診断された涙.悪性腫瘍の4例佐久間雅史＊1,2廣瀬浩士＊1鶴田奈津子＊1田口裕隆＊1伊藤和彦＊1服部友洋＊1久保田敏信＊1＊1国立病院機構名古屋医療センター眼科＊2つしま佐久間眼科CFourCasesofMalignantLacrimalSacTumorDiagnosedafterEndoscopicEndonasalDacryocystorhinostomyMasashiSakuma1,2）C,HiroshiHirose1）,NatsukoTsuruta1）,HirotakaTaguchi1）,KazuhikoIto1）,TomohiroHattori1）CToshinobuKubota1）and1）DepartmentofOphthalmology,NationalHospitalOrganization,NagoyaMedicalCenter,2）TsushimaSakumaEyeClinic目的：涙.鼻腔吻合術鼻内法施行後に診断された涙.悪性腫瘍のC4例について報告する．症例：対象はC2008年C4月.2014年C8月に名古屋医療センターを紹介受診し，涙.鼻腔吻合術鼻内法施行後に涙.悪性腫瘍と診断されたC4例で，男性C1例，女性C3例で，年齢はC41.70歳（平均C58歳）だった．診断は，扁平上皮癌がC1例，MALTリンパ腫がC1例，びまん性大細胞型CB細胞リンパ腫がC2例であった．結論：涙.腫瘍はまれであるが今回のC4症例のように悪性腫瘍例もありうる．鼻涙管閉塞や慢性涙.炎でも，常に涙.腫瘍との鑑別が必要であり，積極的に術前後の画像診断や，DCR施行時や施行後でも生検を行うことが重要であると考えられた．CPurpose：Wereportonfourcasesofmalignantlacrimalsactumordiagnosedafterendoscopicendonasaldac-ryocystorhinostomy.CCases：CWeCreviewedCfourCpatients,ConeCmaleCandCthreeCfemale,CwhoCwereCreferredCtoCandCexaminedatNagoyaMedicalCenterfromApril2008toAugust2016andsubsequentlydiagnosedwithmalignantlacrimalCsacCtumorsCafterCendoscopicCendonasalCdacryocystorhinostomy.CSubjectCagesCrangedCfromC41-70Cyears（mean58yrs）.Onecasewasdiagnosedwithsquamouscellcarcinoma,onewithMALTlymphoma,andtwowithdi.uselargeB-celllymphoma.Conclusion：Whilelacirmalsactumorsarerare,malignantcases,suchasthefourinthisstudy,arepossible.Evenincaseofnasalcavityobstructionandchronicin.ammationofthelacrimalsac,itisCnecessaryCtoCdi.erentiateCfromClacrimalCsacCtumors.CItCisCimportantCtoCactivelyCperformCimageCdiagnosisCbeforeCandaftersurgery,andbiopsiesduringandafterdacryocystorhinostomy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C34（9）：1305.1308,C2017〕Keywords：涙.悪性腫瘍，涙.鼻腔吻合術鼻内法，慢性涙.炎，涙道閉塞．malignantlacrimalsactumor,endo-scopicendonasaldacryocystorhinostomy,chronicin.ammationofthelacrimalsac,obstructionofthenasalcavity.Cはじめに涙.腫瘍は比較的まれな疾患であるが，悪性腫瘍の頻度が高い1,2）．しかし，初期症状が，流涙，眼脂，涙.腫脹など，慢性涙.炎と酷似しているため，その鑑別は非常に重要である．また，涙.腫瘍は，罹患率が非常に低いこともあり，初期治療で慢性涙.炎として治療され，見過ごされてしまい，診断が遅れることがある3）．涙.鼻腔吻合術には，鼻外法と鼻内法があるが，近年，低侵襲な治療をめざす流れから，鼻内法が広く普及しつつあり，皮膚切開を必要とする鼻外法は減少傾向にある．ただし，狭鼻腔や巨大涙.結石，腫瘍などの場合は，直視下で涙.を操作する必要があるため，鼻外法が適していると考えられる．今回筆者らは，涙.鼻腔吻合術鼻内法（endoscopicCdac-〔別刷請求先〕佐久間雅史：〒496-0071愛知県津島市新開町C1-40-1つしま佐久間眼科Reprintrequests：MasashiSakuma,TsushimaSakumaEyeClinic,1-40-1Shingai,Tsushima,Aichi496-0071,JAPAN0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（93）C1305ryocystorhinostomy：EnDCR）施行後に診断された涙.悪性腫瘍C4例を経験したので報告する．CI対象対象はC2008年C4月.2014年C8月に，名古屋医療センターにてCEnDCR施行後に涙.悪性腫瘍と診断されたC4例で，男性C1例，女性C3例であった．年齢はC41.70歳（平均C58歳）で，扁平上皮癌C1例，悪性リンパ腫C3例であった．〔症例1〕64歳，男性，右側．右側鼻涙管閉塞を主訴に当院を紹介受診した．右側通水検査陰性のため，右側ブジー＋涙管チューブ挿入術（directsiliconeCtubeCintubation：DSI）を施行した．涙管チューブ抜去後に，再閉塞し，眼瞼腫脹と結膜浮腫を認めた（図1a,b）．右側CEnDCR施行時に，骨の脆弱性と易出血性を認めた症例1図1症例1（64歳，男性，右側）Ca：右側眼瞼腫脹を認める．Cb：右側結膜浮腫を認める．Cc：HE染色にて，小蜂巣状に浸潤する，あるいは，導管内を充満する扁平上皮癌を認める．Cd：初診時CCT画像，水平断．肥厚した右側涙.を認める．Ce：EnDCR後CCT画像，水平断．右側涙.腫瘤の篩骨洞内の軟部組織への連続性を認める．Cf：2年C6カ月後CCT画像，水平断．再発は認めない．Cg：2年C6カ月後CCT画像，冠状断．再発は認めない．ため，術中に生検を施行した．病理組織では扁平上皮癌と診断された（図1c）．再度試行したCCTでは，初診時と比較して右涙.部が腫大し，副鼻腔内に連続する内部が均一な腫瘤性病変を認めた（図1d,e）．右側拡大涙.腫瘍摘出術と有茎皮弁移植術を施行し，2年C6カ月経過したが，再発は認めていない（図1f,g）．〔症例2〕57歳，女性，右側．右側鼻涙管閉塞を主訴に当院を紹介受診した．乳癌の既往があった．右側通水検査陽性だったが，膿の逆流も認めた．右側CEnDCRを施行したが，術後C3週間で涙管チューブが自然抜落した．再挿入するも，再度自然抜落した．また，涙襄部に硬結を認めたため，CTを施行したところ，副鼻腔に浸潤する内部が均一の腫瘤性病変を認め（図2a,b），涙.腫瘍が疑われ，経皮的に生検を行った．病理検査で，びまん性大細胞型CB細胞リンパ腫（di.useClargeCBCcellClymphoma：DLBCL）と診断された（図2c,d）．化学療法を施行し，4年10カ月経過したが再発は認めていない（図2e,f）．〔症例3〕41歳，女性，左側．左側涙.炎を主訴に当院を紹介受診した．左側通水検査陰症例2図2症例2（57歳，女性，右側）Ca：EnDCR後CCT画像，水平断．副鼻腔に浸潤する内部が均一の腫瘤性病変を認める．Cb：EnDCR後CCT画像，冠状断．副鼻腔に浸潤する内部が均一の腫瘤性病変を認める．Cc：HE染色にて，大型異型核をもつ細胞のびまん性増生を認める．Cd：CD20免疫染色にて，Bcell性を認める．Ce：4年C10カ月後CMRI画像，T2強調水平断．再発は認めない．Cf：4年C10カ月後CMRI画像，T2強調冠状断．再発は認めない．1306あたらしい眼科Vol.34，No.9，2017（94）症例3図3症例3（41歳，女性，左側）Ca：初診時CCT画像，水平断．均一で腫大した左側涙.を認めた．Cb,c：左側涙.部に限局する硬結を認める．Cd：8年C6カ月後CMRI画像，T2強調水平断．再発は認めない．性で膿の逆流を認めた．CTを施行し，内部が均一で腫大した涙.を認めた（図3a）．左側CEnDCRを施行し，左側通水陽性となったが，涙.部の腫脹が改善されないため（図3b,c），左側涙.切除術（生検術）を施行した．病理検査にてMALTリンパ腫と診断された．放射線治療を施行し，8年C6カ月経過したが再発は認めていない（図3d）．〔症例4〕70歳，女性，左側．左側涙.炎を主訴に当院を紹介受診した．既往症にCDLBCL（10年前に寛解）があった．左側通水検査陰性で膿の逆流を認め，左側シース誘導内視鏡下穿破法（sheathguidedendoscopicprobing：SEP）＋シース誘導内視鏡下穿破法（sheathCguidedCintubation：SGI）を施行した．涙管チューブ抜去後に再閉塞を認め，涙.部に硬結を認めたため（図4a），CTを施行した．CTにて，副鼻腔に連続する内部が均一な腫瘤性病変を認めた（図4b）．左側CEnDCR施行時に，粘膜組織の浮腫と骨の脆弱性など明ら症例4図4症例4（70歳，女性，左側）Ca：左側涙.部に内眥靭帯を超えて上方に及ぶ硬結を認める．Cb：中型.大型異型核をもつ細胞のびまん性増生を認める．Cc：CD20免疫染色にて，Bcell性を認める．Cd：EnDCR前CCT画像，水平断：副鼻腔に浸潤する内部が均一の腫瘤性病変を認める．Ce：1年C9カ月後CCT画像，水平断：再発は認めない．かな異常を認めたため，術中に中鼻甲介と涙.の一部を生検した．病理組織よりCDLBCL（再発）と診断された（図4c,d）．化学療法を施行し，1年C9カ月経過したが，寛解中である（図4e）．CII考按涙.腫瘍は比較的まれではあるが，悪性腫瘍の頻度がC55.60％と非常に高く，その死亡率は，種類やステージにもよるが平均C38％であると報告されている1,2）．また，上皮性腫瘍の割合がおよそC70％と多く4），その内訳としては，良性では乳頭腫，悪性では扁平上皮癌や移行上皮癌が多い．また，非上皮性腫瘍では，悪性リンパ腫や悪性黒色腫が多いと報告されている5）．涙.腫瘍でもっとも多い症状は，流涙症，再発する涙襄炎，涙.腫脹であり，慢性涙.炎との鑑別が重要である3）．本例でも，2例に流涙症，2例に涙.炎，4例で涙.腫脹を認め，全例で初診時より腫瘍を疑うことはできなかった．涙.腫瘍の慢性涙.炎に対し，鑑別すべき症状は，血清流涙と内眥靭帯を超えて上方に及ぶ腫瘤の有無がある．血清流涙に関しては，腫瘍の増殖のために豊富な血管が必要であることから生じるが，今回の症例では，症例C1のCEnDCR時に易出血性を認めたのみで，他の症例には認めなかった．ま（95）あたらしい眼科Vol.34，No.9，2017C1307た，慢性涙.炎では，膿が重力により下方に溜まる傾向にあるが，腫瘍の場合は，内眥靭帯を超えて上方に及ぶ腫瘤を認めることがあるが，今回の症例の場合は，症例C4のC1例しか認めなかった．画像診断では，CTでは腫瘍による骨破壊などの所見を評価し，MRIでは，軟部組織の病変の範囲や内部構造の質的な評価が重要である．慢性涙.炎はCT1強調画像では低信号，T2で高信号を示すのに対し，悪性リンパ腫などの実質性腫瘍はCT1，T2強調画像ともに低信号を示すと報告されている6）．涙道内視鏡に関しては，症例C4でCSEP＋SGIを施行したが，術中に明らかな異常に気づくことはできなかった．逆に，本症例で共通していた点は，4例とも涙.炎や鼻涙管閉塞を主訴に他院からの紹介例であり，初診時に血清流涙は認めなかったが，EnDCR施行後も涙.腫脹や眼瞼腫脹が改善しないことであった．また，CTで，4例とも腫脹した涙.部が軟部吸収で均一に描出され，3例で副鼻腔への浸潤が疑われた．涙.腫瘍が疑われる場合は，術中，直視下で涙.内部および周囲を全体的に観察することができるので，涙.鼻腔吻合術鼻外法（externalCDCR：ExDCR）が適していると考えられる3）．今回の報告例では，術前より腫瘍を診断する情報が確実でなく，生検も念頭に置きながら治療方針を考えていたため，すべて，侵襲の少ない鼻内法により手術を行ったが，当初から腫瘍が強く疑われれば，ExDCRによるアプローチが第一選択と考える．症例C4は，既往歴も含め，術前より腫瘍の疑いがあり，ExDCRによるアプローチも考慮したが，腫瘍の進展が鼻内にも拡大している可能性も否定できず，鼻内組織の生検が可能で，より侵襲の少ないCEnDCRを行うことで診断を確定し，以後の方針を考慮する方法を選択した．結果的に，以前の腫瘍の再発であり，化学療法で寛解が得られたため，本症例では，鼻内法によるアプローチが有効であったと考えている．ただし，鼻内に腫瘍がなく，涙.限局，もしくは涙.周囲に少しでも腫瘍が疑われる場合は，ExDCRに適応があると思われた．画像診断を詳細に行い，よりに情報を収集することが6），手術法を選択するうえでも重要である．CIII結語今回筆者らは，涙.鼻腔吻合術（EnDCR）施行後に診断された涙.悪性腫瘍C4例を経験した．鼻涙管閉塞や慢性涙.炎では，症状が類似していることから，まれではあるが，涙.悪性腫瘍との鑑別が必要であると考えられ，少しでも疑わしい場合は，術前に造影を含めたCT，MRI撮影を施行し方針を決めるとともに，術後でも画像検査の追加や新たな生検を行うべきであると考えられた．また，涙.限局，もしくは涙.周囲の腫瘍にはCExDCRによるアプローチが必要と考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）StefanyszynCMA,CHidayatCAA,CPe’erCJJCetCal：LacrimalCsacCtumor.COphthalCPlastCReconstrCSurgC10：169-184,C19942）JosephCCF：LacrimalCtumors.COphthalmologyC85：1282-1287,C19783）辻英貴：涙道悪性腫瘍．眼科58：423-431,C20164）HeindlCLM,CJunemannCAG,CKruseCFECetCal：TumorsCofCthelacrimaldrainagesystem.OrbitC29：298-306,C20105）有田量一，吉川洋，田邊美香ほか：涙.悪性腫瘍C6例の診断と治療．あたらしい眼科32：1041-1045,C20156）児玉俊夫，野口毅，山西茂喜ほか：涙.部腫瘍性疾患の頻度と画像診断の有用性についての検討．臨眼C66：819-826,C2012＊＊＊1308あたらしい眼科Vol.34，No.9，2017（96）

レセプトデータベースを用いたレバミピド懸濁点眼液による涙囊炎・涙道閉塞関連事象の発生状況に関する検討

admin — Sun, 30 Oct 2016 15:21:49 +0000

《原著》あたらしい眼科33（10）：1489?1492，2016cレセプトデータベースを用いたレバミピド懸濁点眼液による涙?炎・涙道閉塞関連事象の発生状況に関する検討古田英司＊1柴崎佳幸＊2福田泰彦＊1坪田一男＊3大橋裕一＊4木下茂＊5＊1大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部＊2大塚製薬株式会社医薬品事業部メディカル・アフェアーズ部＊3慶應義塾大学医学部眼科学教室＊4愛媛大学＊5京都府立医科大学特任講座感覚器未来医療学RetrospectiveAnalysisofaHealth-InsuranceClaimsDatabasetoInvestigatethePrevalenceofDacryocystitisandDacryostenosisRelatedCasesanditsCorrelationwithRebamipideinOphthalmicSuspensionsAdministeredtoDry-EyePatientsEijiFuruta1）,YoshiyukiShibasaki2）,YasuhikoFukuta1）,KazuoTsubota3）,YuichiOhashi4）andShigeruKinoshita5）1）PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofMedicalAffairs,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,4）EhimeUniversity,5）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：筆者らはレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投薬下において涙道閉塞，涙?炎などが認められた症例について報告したが，本稿では，同薬についてレセプトデータベースを用いて，新たに検討を行ったので報告する．方法：レセプトデータベースより取得したデータに基づいて，ドライアイ患者における処方点眼薬を，含有成分別に分類し，処方点眼薬ごとに涙?炎，涙道閉塞の新規発生患者の例数および割合を算出した．結果：レバミピド懸濁点眼液を処方された患者における各関連事象の新規発生割合は，涙?炎0.079％，涙道閉塞0.315％であった．なお，処方点眼薬の含有成分による発生傾向の違いは認められなかった．結論：本検討手法は，データベースの特性を十分に配慮しつつも，同薬における，より実臨床に即した各事象の発生状況を把握する一つの手段として有効であると考えられた．Purpose：Wepreviouslyreportedaretrospectivereviewofpatientswhodevelopeddacryocystitisanddacryostenosisasadverseeventswhileundergoingtheadministrationofrebamipideophthalmicsuspension.Inthispresentstudy,weretrospectivelyanalyzedtheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisinrelationtorebamipideophthalmicsuspensionuseintheclinicalsettingviatheuseofahealth-insuranceclaimsdatabase.Methods：Weretrospectivelyanalyzedahealth-insuranceclaimsdatabasetoinvestigatetheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisinpatientswhowereadministeredophthalmicsolutionsforthetreatmentofdryeye.Thosesolutionswerethenclassifiedinrelationtotheirrespectivecomponents.Results：Theprevalenceratesofdacryocystitisanddacryostenosisindry-eyepatientswhounderwentrebamipideadministrationwere0.079％and0.315％,respectively.Nocorrelationwasfoundbetweentheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisandthetypeofophthalmicsolutioncomponentadministered.Conclusions：Althoughlimitationsdidexistinregardtotheinterpretationofthedatabase,thefindingsofthisstudyrevealednocorrelationbetweentheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisdevelopmentandtheadministrationofrebamipideophthalmicsuspensionforthetreatmentofdryeyeintheclinicalsetting.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（10）：1489?1492,2016〕Keywords：レバミピド，点眼液，レセプトデータベース，涙?炎，涙道閉塞．rebamipide,ophthalmicsolution,health-insuranceclaimsdatabase,dacryocystitis,dacryostenosis.はじめにレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD0.2％，大塚製薬）は，白色を呈した水性懸濁点眼液である．おもな副作用としては，苦味，眼刺激感，眼?痒，霧視などが認められている1?3）．また，2015年3月における同薬の添付文書改訂の際には，重大な副作用の項に涙道閉塞（0.1?5％未満），涙?炎（頻度不明）が追記された1）．そこで筆者らは，同薬の使用による涙?炎，涙道閉塞などの発生要因を明らかにするため，大塚製薬に集積された症例，ならびに患者から採取された異物の成分分析結果について検討を行ったが，副作用の発症要因の特定には至らなかった4）．そこで，筆者らは，大塚製薬に集積された症例情報ではなく，薬剤処方実態などの解析に利用されているレセプトデータベース5）を用いて，ドライアイ患者における涙?炎，涙道閉塞の発生状況を処方点眼薬の含有成分別に分類し，検討を行ったので報告する．I対象および方法日本医療データセンター（JMDC）が管理・提供しているレセプトデータベースについて，同社が提供しているWebツールであるJDM-ファーマコヴィジランスを用いて解析を行った．本データベースには，2016年2月1日時点で2,914,429人の被保険者および被扶養者が登録されていた．分析に使用したデータの抽出対象期間は，データ解析を行った時点で抽出可能であった直近1年間（2014年9月?2015年8月）とした．対象者は，ドライアイの傷病名をもつ患者群を対象とした．新規発生事象は，対象期間中（処方月?2015年8月）のレセプトに新たに記載された傷病名のうち，処方月直前の過去6カ月間に記載されていない事象と定義した．また，各薬剤の処方状況においても，対象期間中に処方された薬剤のうち，処方月直前の過去6カ月間には処方されていないものとした．対象事象は，涙?炎関連，涙道閉塞関連とし，各カテゴリーに該当するICD10コードを選定し（表1），前述の条件を満たした薬剤が処方されている患者群を対象に新規発生事象の発現例数および割合を算出した．対象薬剤は，レバミピド，フルオロメトロン（A），オキシブプロカイン塩酸塩，ネオスチグミンメチル硫酸塩・無機塩類配合，精製ヒアルロン酸ナトリウム（A），精製ヒアルロン酸ナトリウム（B），精製ヒアルロン酸ナトリウム（C），人工涙液，ジクアホソルナトリウム，精製ヒアルロン酸ナトリウム（D），フルオロメトロン（B），レボフロキサシン水和物である．また，レバミピドとその他の薬剤とにおける発生割合の比較にはc2検定を用いた．本研究では，有意水準はとくには設定せず，p値は参考値として示した．対象薬剤については，異なった含有成分であるポリビニルアルコール含有点眼薬，ホウ酸・ホウ砂含有点眼薬，ポリビニルアルコール，ホウ酸・ホウ砂非含有点眼薬の3種類の点眼薬処方について，処方患者数が多かった4剤を比較した．II結果レバミピド懸濁点眼液の適応症であるドライアイを対象に，各薬剤の処方月以降に発生した新規発生事象のうち，涙?炎関連，涙道閉塞関連に該当する事象をもつ患者数（対象総数は，レバミピド3,804名，フルオロメトロン（A）2,028名，オキシブプロカイン塩酸塩633名，ネオスチグミンメチル硫酸塩・無機塩類配合587名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（A）5,795名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（B）5,740名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（C）2,423名，人工涙液2,310名，ジクアホソルナトリウム10,776名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（D）8,596名，フルオロメトロン（B）3,523名，レボフロキサシン水和物3,286名）について表2に示した．レバミピド懸濁点眼液における各事象の発生患者数とその割合は，涙?炎関連事象3名，0.079％，涙道閉塞関連事象12名，0.315％であった．また，レバミピド懸濁点眼液の患者群における各事象の発生割合の比較を表2に示した．各事象は，含有成分である，ポリビニルアルコールやホウ酸・ホウ砂の有無にかかわらず，一定の割合で発生していることが認められた．III考按大塚製薬では，レバミピド懸濁点眼液の使用患者における涙?炎，涙道閉塞などの副作用報告を受け，その発生要因や採取された異物に残留する成分に関する検討結果の報告4），ならびに検討の継続を行っているが，いまだ発生要因を特定するには至っていない．しかしながら，同薬の使用により認められた涙?炎，涙道閉塞などには，重篤と判断された事象も存在することから，より実臨床に沿ったリスク最小化ならびに適正使用の推進を図る必要性があると考えている．その一環として，外部のデータベースであり，また，これまでに薬剤処方実態などの解析に使用されているJMDC提供のレセプトデータベースを用いて，ドライアイ患者に対するレバミピド懸濁点眼液の処方実態，ならびに点眼薬の含有成分の涙?炎，涙道閉塞発生に対する影響について検討を行った．レバミピド懸濁点眼液処方患者において，表1に定義された涙?炎，涙道閉塞などの関連事象の発生割合については，表2のとおりであり，レバミピド懸濁点眼液における各事象の発生割合が有意に高いと結論づけることはできなかった．対象患者における併用薬剤やその他の要因による影響については，本解析手法で考慮することは不可能であった．また，複数の併用薬を同時期に処方されている場合や複数の事象が認められている患者が重複して集計された発生割合となっているが，以前の報告4,6）における発症頻度とおおむね同等の範囲に入っていると考えられた．点眼液の含有成分の配合変化について，杉本ら4）は，レバミピド懸濁点眼液使用患者から採取された異物の成分分析結果などを示した．本検討においても，点眼薬の含有成分による影響について検討を試みた．しかしながら，レバミピド懸濁点眼液を含むポリビニルアルコール含有製剤，また同薬との配合変化の懸念が示唆されているホウ酸・ホウ砂含有製剤，ならびにポリビニルアルコールとホウ酸・ホウ砂の両方を含まない非含有製剤のいずれにおいても，製剤の含有成分に依存する発生傾向などを見出すには至らなかった．また，該当する患者がいない事象も存在した．なお，レボフロキサシン水和物の使用者に涙?炎，涙道閉塞が有意に多くみられるのは先行する疾病の存在を疑わせるが，オキシブプロカイン塩酸塩の使用者にも多くみられることについては原因の推定は困難であった．本稿で示した結果はレセプト情報に起因するものであるため，レセプトに記載される傷病名と報告副作用名とが必ずしも一致しない点や，処方理由，処方薬との因果関係の有無，重篤性，処方薬へのアドヒアランスについて明確にできない点など，情報源の性質による限界があることを理解しておく必要がある．また，データベースから抽出可能な項目が限られているため，交絡を調整する解析も十分になされていない．しかしながら，本手法は，大塚製薬に集積される症例情報に加え，実臨床の場における処方患者数や注目する傷病の発生傾向を把握する一つの手段として有効であると考えられる．なお，涙?炎，涙道閉塞などの発生要因は明らかでないものの，懸濁性点眼液を他の水溶性点眼液と併用する場合は，水溶性点眼液を先に点眼し，5分間以上の間隔をあけて点眼することが推奨されている7）．したがって，レバミピド懸濁点眼液においても，重篤な患者の発生を抑えるため，他の点眼薬と併用する場合には，添付文書で注意喚起されているように，5分間以上の間隔をあけて，水溶性点眼液の後に点眼するなどの適正使用が望まれる．本稿は大塚製薬により実施された解析結果に基づいて執筆した．開示すべきCOIは木下茂（試験研究費・技術指導料・講演料），坪田一男（試験研究費・技術指導料・講演料），大橋裕一（技術指導料・講演料）である．文献1）大塚製薬株式会社：ムコスタR点眼液UD2％製品添付文書（2015年3月改訂，第4版）2）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,20133）KinoshitaS,AwamuraS,OshidenKetal：Amulticenter,open-label,52-weekstudyof2％rebamipide（OPC-12759）ophthalmicsuspensioninpatientswithdryeye.AmJOphthalmol157：576-583,20144）杉本夕奈，福田泰彦，坪田一男ほか：レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投与にかかわる涙道閉塞，涙?炎および眼表面・涙道などにおける異物症例のレトロスペクティブ検討，あたらしい眼科32：1741-1747,20155）株式会社日本医療データセンター（JMDC）6）増成彰，安田守良，曽我綾華ほか：ドライアイに対するレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の有効性と安全性─製造販売後調査結果．あたらしい眼科33：443-449,20167）大谷道輝：点眼剤の「実践編」．JJNスペシャル80：170-176,2007〔別刷請求先〕古田英司：〒540-0021大阪府大阪市中央区大手通3-2-27大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部Reprintrequests：EijiFuruta,Ph.D.,PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-2-27Ote-dori,Chuo-ku,Osaka540-0021,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（103）表1検討対象事象＊［］はICD10コード涙?炎関連事象［H043］涙?炎，［H043］急性涙?炎，［H044］慢性涙?炎涙道閉塞関連事象［H045］涙点閉塞症，［H045］涙小管狭窄，［H045］涙小管閉塞症，［H045］鼻涙管狭窄症，［H045］鼻涙管閉鎖症，［H045］涙道狭窄，［H045］涙道閉塞症1490あたらしい眼科Vol.33，No.10，2016（104）表2ドライアイ患者における処方点眼薬ごとの新規発生事象割合ポリビニルアルコール含有点眼薬レバミピド（n＝3,804）実患者数（％）p値a）フルオロメトロン（A）（n＝2,028）実患者数（％）p値a）オキシブプロカイン塩酸塩（n＝633）実患者数（％）p値a）ネオスチグミンメチル硫酸塩・無機塩類配合（n＝587）実患者数（％）p値a）涙?炎関連3（0.079）?1（0.049）0.68143（0.474）0.01230（0）0.4961涙道閉塞関連12（0.315）?7（0.345）0.849629（4.581）＜0.00010（0）0.1730ホウ酸・ホウ砂含有点眼薬精製ヒアルロン酸ナトリウム（A）（n＝5,795）実患者数（％）p値a）精製ヒアルロン酸ナトリウム（B）（n＝5,470）実患者数（％）p値a）精製ヒアルロン酸ナトリウム（C）（n＝2423）実患者数（％）p値a）人工涙液（n＝2,310）実患者数（％）p値a）涙?炎関連0（0）0.03255（0.091）0.83962（0.083）0.96020（0）0.1770涙道閉塞関連13（0.224）0.391514（0.256）0.59393（0.124）0.13264（0.173）0.2910ポリビニルアルコール，ホウ酸・ホウ砂非含有点眼薬ジクアホソルナトリウム（n＝10,776）実患者数（％）p値a）精製ヒアルロン酸ナトリウム（D）（n＝8,596）実患者数（％）p値a）フルオロメトロン（B）（n＝3523）実患者数（％）p値a）レボフロキサシン水和物（n＝3,286）実患者数（％）p値a）涙?炎関連7（0.065）0.77826（0.070）0.86285（0.142）0.414112（0.365）0.0089涙道閉塞関連32（0.297）0.858125（0.291）0.816717（0.483）0.255126（0.791）0.0062a）c2検定，p値は参考値として示した．（105）あたらしい眼科Vol.33，No.10，201614911492あたらしい眼科Vol.33，No.10，2016（106）

生理食塩水点眼による涙液メニスカス高の経時的測定

admin — Tue, 30 Aug 2016 15:28:17 +0000

《第4回日本涙道・涙液学会原著》あたらしい眼科33（8）：1209?1212，2016c生理食塩水点眼による涙液メニスカス高の経時的測定谷吉オリエ鶴丸修士公立八女総合病院眼科SerialMeasurementsofTearMeniscusHeightwithInstillationofSalineOrieTaniyoshiandNaoshiTsurumaruDepartmentofOphthalmology,YameGeneralHospital前眼部光干渉断層計により撮影した涙液メニスカス高（tearmeniscusheight：TMH）を指標とし，生理食塩水点眼後の涙液排出能を検討した．対象は健常成人36眼（60歳未満17眼，60歳以上19眼）と涙道閉塞例48眼で，自然瞬目下で，生理食塩水点眼前と点眼後5分間の下眼瞼TMHを記録した．点眼前平均TMHは健常成人（216.0μm）より，涙道閉塞例（606.8μm）のほうが有意に高かった．健常成人においては，60歳未満が点眼2分後に点眼前と有意差がなくなったのに対し，60歳以上は次第に低下するものの，5分経過後も点眼前より有意に高かった．涙道閉塞例は，点眼後TMHが高いまま変化せず推移していた．自覚症状とTMHの間に相関はなかった．本法は非侵襲的に涙液排出能を定量することができ，涙道診療において有用な検査法になる可能性がある．Purpose：Toevaluatetearclearanceaftersalineinstillationbymeasuringtearmeniscusheight（TMH）withanteriorsegmentopticalcoherencetomography（AS-OCT）.Materials：Thisstudyincluded36eyesofnormalsubjects（17eyesofsubjectslessthan60yearsofageand19eyesofsubjects60yearsorolder）and48eyesofsubjectswithnasolacrimalductobstruction（NLDO）.LowerTMHwasmeasuredundernaturalblinkingbeforesalineinstillationandfor5minutesafterinstillation.Results：MeanTMHbeforeinstillationwassignificantlyhigherinsubjectswithNLDO（606.8μm）thaninnormalsubjects（216.0μm）（p＜0.01）.Innormalsubjectsbelow60yearsofage,TMHat2minutesafterinstillationdidnotdiffersignificantlyfrombeforeinstillation,whereasinsubjects60yearsandolder,TMHgraduallydecreasedafterinstillation,butat5minutesremainedhigherthanbeforeinstillation.InsubjectswithNLDO,TMHincreasedafterinstillationandremainedincreased.TherewasnocorrelationbetweensubjectivesymptomsandTMH.Conclusions：TearclearancecanbequantitativelyandnoninvasivelyevaluatedbymeasuringTMHwithAS-OCT,andTMHmeasurementcanbeusefulindiagnosinglacrimaldrainagefunction.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（8）：1209?1212,2016〕Keywords：涙液メニスカス高，前眼部光干渉断層計，涙道閉塞，涙液排出能．tearmeniscusheight,anteriorsegmentopticalcoherencetomography,nasolacrimalductobstruction,lacrimaldrainagefunction.はじめに流涙症はさまざまな要因により，涙液の分泌過多あるいは排出障害を生じる疾患の総称であり，眼不快感や視機能異常を伴うと定義されている1）．これまで眼表面の涙液貯留量を評価する目的で，涙液メニスカスの高さ（tearmeniscusheight：TMH），奥行き，曲率半径など，さまざまな側面から検討されてきた．なかでも，下方TMHは診断精度が高く2.），睫毛や眼瞼縁の影響が少ないことから，涙液量を評価する代表的な指標となっている．前眼部光干渉断層計（以下，前眼部OCT）を用いたTMH撮影は，従来の方法と比べ，非侵襲的で客観性に優れており，ドライアイ鑑別に有用との報告がある3）．しかし，流涙症患者の場合は，違和感から涙を拭くことが習慣になっている場合も多く，本来のメニスカス撮影ができないことがある．また，メニスカス自体が，瞬目や測定部位，眼瞼形状の影響を受けるため，そのデータの信頼性や再現性が問題になることがある．そこで，今回筆者らは，点眼負荷により検査直前の条件を統一し，同一部位を経時的に測定することで，正確なTMH評価の可能性を検討した．I対象および方法対象は，流涙や眼脂，ドライアイ症状がなく，通水検査陽性であった健常成人36眼と，平成26年10月～平成27年8月に当科受診し，涙道内視鏡により涙道閉塞と診断された48眼である．健常成人は，60歳未満の17眼と60歳以上の19眼に分けて年齢間の比較検討を行った（表1）．事前に研究に対する説明を行い，本人の同意を得た．外傷性や経口抗がん剤TS-1R内服，顔面神経麻痺，眼瞼下垂，高度結膜弛緩症，涙道狭窄例は対象から除外した．TMH撮影には，前眼部観察用アダプタを取り付けた光干渉断層計RS-3000Advance（NIDEK）を用いた．測定プログラムは，OCTスキャンポイント数1024，スキャン長4.0mmの隅角ラインで，下眼瞼の角膜中央を通る垂直ラインで撮影した．まず他の検査に先駆けて対象のTMHを測定した後，常温の生理食塩水の入った点眼ボトル（5ml）で1滴点眼し，20秒ごとに5分間測定した．測定中の5分間は顔を顎台に乗せたまま自然な瞬目を心掛けていただくよう説明した．TMHはOCTで撮影できたメニスカス断面の上下の頂点から引いた垂線の長さを測定した．1人の検者が撮影および解析を行い，アーチファクトなどによりOCT像の解析不能であった場合はデータから除外した．涙道閉塞患者には症状に関する問診を行い（図1），自覚症状とTMHの関連性についても検討した．II結果1.健常成人について（図2）点眼前TMHは60歳未満が173.5±38.1μm，60歳以上が251.1±125.8μmであった．点眼により一時的にTMHが高くなり，60歳未満が2分後には点眼前と差がなくなったのに対し，60歳以上は徐々に低下するものの，5分経過しても点眼前より有意に高かった．点眼前TMHでは年齢による差がなかったが，点眼後のTMH推移では60歳以上のほうが有意に高い結果となった．2.涙道閉塞例について（図3）点眼前TMHは，涙道閉塞例616.8±319.9μmで健常成人の216.0±104.3μmより有意に高かった．涙道閉塞例は，点眼前と比べ，点眼後すべての時点において有意にTMHが高く，健常成人と比べると，全時点で涙道閉塞例のほうが高いTMHを示した．3.自覚症状との関連について（図4）8項目の問診項目それぞれにおいて，TMHとの相関を検討した．その結果，点眼前から点眼後TMHのいずれにおいても各種自覚症状とTMHに明らかな関連はなかった．III考按今回筆者らは，前眼部OCTを用いて，生理食塩水点眼後5分間のTMHの変化を測定した．健常成人の点眼後の結果は，若年者よりも高齢者のほうが元のTMH水準まで戻るのに時間を要した．Zhengら5）は，筆者らと同様に生理食塩水を点眼負荷し，点眼直後と30秒後のTMHの減少率から涙液クリアランス率［（TMH0sec?TMH30sec）/TMH0sec］を算出したところ，正常若年群35.2％，正常高齢群12.4％で有意な変化があったとしている．今回の検討では，点眼液を確実に結膜?に入れるため，いったん頭位を上に向け検者が点眼したのちOCTの顎台に顔を乗せて測定した．また，点眼直後は瞬目過多となり撮影困難であったため，点眼20秒後を最初の測定ポイントに設定した．この点眼20秒後と40秒後から算出した平均涙液クリアランス率は，健常若年28.3％，健常高齢12.8％，涙道閉塞2.5％で，Zhengらとほぼ同様の結果が得られた．高齢者で涙液クリアランス率が低下することについては，眼瞼ポンプや涙小管ポンプ作用の動力源である眼輪筋やHorner筋が加齢に伴って弱まる6）ことによる涙液排出能低下が考えられる．また，涙液メニスカス遮断を引き起こす結膜弛緩の影響も無視できない．今回対象から高度結膜弛緩症の患者を除外しているものの，結膜弛緩そのものは加齢とともに増加し，60歳以上の眼では98％以上に多少なりとも存在しているというデータがある7）．結膜弛緩の多くが無症候性である8）ため，自覚症状がなく通水検査陽性の健常者であっても，結膜弛緩による導涙機能の低下が反映された可能性は否定できない．涙道閉塞例について，点眼前TMHは既報9）と同様，涙道閉塞患者は健常成人より有意に高かった．下眼瞼TMHの正常値については機種により差があるものの，およそ0.23～0.29mm9～12）である．仮に正常値上限を0.3mmとすると，今回対象にした涙道閉塞例の10.4％（5眼）が正常範囲内であり，通常の撮影法から涙道閉塞の有無を鑑別することはむずかしい（図5）．点眼前に正常値を示した5眼について，詳細を表2に示す．点眼5分後には高いTMHを示した例（No.2,5）については，検査前に涙を拭いてしまったため点眼前のTMHが低く撮影されたか，もともと涙液分泌量が少なく涙液排出能が低下した状態でバランスがとれていた可能性がある．また，全例涙道内視鏡による直視下で閉塞所見を呈しているにもかかわらず，5眼中3眼はやはり点眼後も正常値まで回復することができていた．涙道閉塞があっても涙液排出能が良好な例に関しては，今後閉塞状況などのデータをふやしてさらに検討する予定である．前眼部OCTによる涙液メニスカス測定は簡便に定量が可能で，客観性の高いデータを示すことができる．しかし，流涙症状が強ければ涙液貯留状態が刻々と変化するため，測定するタイミングによって計測結果が大きく異なることがある．本法は検査の汎用性を高める目的で，マイクロピペットを用いず，一般的な点眼ボトルを用いた．そのため，点眼液の大半が結膜?からあふれ，点眼直後のTMHには個体差が大きかった．しかし，同一部位を経時的に測定することで，測定部位の影響をうけることなく固体内の涙液排出能を客観的に記録することができた．従来から導涙機能評価に用いられているJones法やフルオレセインクリアランス試験に比べ，本法は定量性に優れ，検査による侵襲もない13）．ただし，より測定時間が短縮でき，解析結果をリアルタイムで表示ができるようになれば，より臨床的な検査法となることが期待できる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）横井則彦：巻頭言─流涙症の定義に想う─．眼科手術22：1-2,20092）鈴木亨：光干渉断層計（OCT）を用いた涙液メニスカス高（TMH）の評価．あたらしい眼科30：923-928,20133）CzajkowskiG,KaluznyBJ,LaudenckaAetal：Tearmeniscusmeasurementbyspectralopticalcoherencetomography.OptomVisSci89：336-342,20124）SmirnovG,TuomilehtoH,KokkiHetal：Symptomscorequestionnairefornasolacrimalductobstructioninadults─anoveltooltoassesstheoutcomeafterendoscopicdacryocystorhinostomy.Rhinology48：446-451,20105）ZhengX,KamaoT,YamaguchiMetal：Newmethodforevaluationofearlyphasetearclearancebyanteriorsegmentopticalcoherencetomography.ActaOphthalmol92：105-111.20146）栗橋克昭：導涙機構の加齢による変化．ダクリオロジー─臨床涙液学─，p57-58，メディカル葵出版，19987）MimuraT,YamagamiS,UsuiTetal：Changeofconjunctivochalasiswithageinahospital-basedstudy.AmJOphthalmol147：171-177,20098）横井則彦：結膜弛緩症と流涙症の関係について教えてください．あたらしい眼科30（臨増）：52-54,20139）ParkDI,LewH,LeeSY：TearmeniscusmeasurementinnasolacrimalductobstructionpatientswithFourierdomainopticalcoherencetomography：novelthree-pointcapturemethod.ActaOphthalmol90：783-787,201210）SaviniG,GotoE,CarbonelliMetal：Agreementbetweenstratusandvisanteopticalcoherencetomographysystemsintearmeniscusmeasurements.Cornea28：148-151,200911）BittonE,KeechA,SimpsonTetal：Variabilityoftheanalysisofthetearmeniscusheightbyopticalcoherencetomography.OptomVisSci84：903-908,200712）OhtomoK,UetaT,FukudaRetal：Tearmeniscusvolumechangesindacryocystorhinostomyevaluatedwithquantitativemeasurementusinganteriorsegmentopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci55：2057-2061,201413）鄭暁東：前眼部OCT点眼負荷涙液クリアランス試験．あたらしい眼科31：1645-1646,2014〔別刷請求先〕谷吉オリエ：〒830-0034福岡県八女市高塚540-2公立八女総合病院眼科Reprintrequests：OrieTaniyoshi,DepartmentofOphthalmology,YameGeneralHospital,540-2Takatsuka,Yame,Fukuoka830-0034,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY表1対象の内訳1210あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（128）（129）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161211図1問診項目NLDO-SS4）を参考に自作した．8項目の症状の強さを10段階で回答する図2健常成人のTMH推移60歳未満は点眼2分後には点眼前のTMHと差がなくなったが，60歳以上は点眼5分後においても点眼前のTMHより高かった．図3健常成人と涙道閉塞におけるTMH推移の比較涙道閉塞例は，点眼によりTMHが上昇したまま，5分経過後も変化がなかった．図4質問の1例とTMHの関係すべての質問項目において，TMHと有意な相関はなかった．図5点眼前の健常成人と涙道閉塞のTMH分布涙道閉塞例のうち5眼（10％）はTMH300μm以下であった．表2点眼前にTMH300μm以下であった涙道閉塞5症例1212あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（130）

レバミピド懸濁点眼液（ムコスタ®点眼液UD2％）の投与にかかわる涙道閉塞，涙囊炎および眼表面・涙道などにおける異物症例のレトロスペクティブ検討

admin — Wed, 30 Dec 2015 15:21:52 +0000

レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投与にかかわる涙道閉塞，涙.炎および眼表面・涙道などにおける異物症例のレトロスペクティブ検討杉本夕奈＊1福田泰彦＊1坪田一男＊2大橋裕一＊3木下茂＊4＊1大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室＊3愛媛大学＊4京都府立医科大学感覚器未来医療学RetrospectiveReviewofDacryostenosis,DacryocystitisandForeignBodyinEyeorLacrimalDuctunderAdministrationofRebamipideOphthalmicSuspension（MucostaROphthalmicSuspensionUD2％）YunaSugimoto1）,YasuhikoFukuta1）,KazuoTsubota2）,YuichiOhashi3）andShigeruKinoshita4）1）PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,3）EhimeUniversity,4）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：レバミピド懸濁点眼液投与下における涙道閉塞，涙.炎および異物の副作用発症要因を特定するため，使用実態を把握する．方法：本剤投与下において涙道閉塞，涙.炎および異物が認められた症例の背景因子をレトロスペクティブに検討した．また，患者から採取された異物の成分分析を実施した．結果：対象患者の背景因子と副作用発症との間に一定の傾向は認められなかった．異物は角膜表面，涙.内，鼻腔内などで認められた．レバミピドは定性分析で28検体中13検体に，定量分析で測定できた8検体中5検体に認められた．蛋白質が検出されたものは14検体中13検体であり，ホウ素が測定できた8検体はいずれも陰性であった．結論：本検討からこれらの副作用発症要因の特定には至らなかった．本剤の投与に際しては，眼科的観察を十分に行うことが望ましいと考えられた．Purpose：Tounderstandthedrugutilizationofrebamipideophthalmicsuspensionsoastoidentifythecauseofdacryostenosis,dacryocystitisandforeignbodyintheeyeorlacrimalductunderdrugadministration.Methods：Weretrospectivelyreviewedpatientcharacteristicsofcases,alsoanalyzedcompositionsofforeignbodiesobtainedfromthepatients.Results：Noobvioustrendshowedbetweenpatientcharacteristicsandtheseevents.Foreignbodieswerefoundincornealsurface,lacrimalsac,nasalcavityandsoon.Rebamipidewasdetectedin13of28sampleswithqualitativeanalysisandin5of8samplesmeasurablewithquantitativeanalysis.Proteinwasdetectedin13of14samples；boronwasundetectablein8samples,allofwhichweremeasurable.Conclusions：Wecouldnotidentifythecauseoftheseevents.Patientsshouldbecarefullymonitoredbyophthalmologicalexamination.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（12）：1741.1747,2015〕Keywords：レバミピド，点眼液，涙道閉塞，涙.炎，異物．rebamipide,ophthalmicsolution,dacryostenosis（lacrimalductobstruction）,dacryocystitis,foreignbody.はじめに年1月の上市以降，臨床現場で幅広く用いられている．薬理レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）は，ド作用として，角結膜上皮障害の改善作用1），角結膜上皮のムライアイ治療薬として2011年9月に国内承認され，2012チン産生促進作用1,2），角結膜上皮バリア機能の増強作用3,4），〔別刷請求先〕杉本夕奈：〒540-0021大阪府大阪市中央区大手通3-2-27大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部Reprintrequests：YunaSugimoto,M.S.,PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-2-27,Otedori,Chuoku,Osaka-shi,Osaka540-0021,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（109）1741結膜杯細胞数の増加作用5），角結膜最表層上皮の微絨毛の再形成促進作用6），眼表面抗炎症作用7）などが報告されている．国内臨床試験で認められたレバミピド懸濁点眼液のおもな副作用は苦味，眼刺激感，眼.痒，霧視など8.10）であったが，発売以降に涙道閉塞，涙.炎が報告された．このため大塚製薬は，2015年1月までに「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」（以下，薬機法と記す）に従って医療従事者から報告された有害事象のうち，涙道閉塞，涙.炎，眼内異物などの副作用症例をレトロスペクティブに検討した．その結果，2015年3月に涙道閉塞，涙.炎が重大な副作用として添付文書に追記された．今回，これらの副作用症例の背景因子の検討を行い，さらに，患者から採取された異物について成分分析を実施したので報告する．I対象および方法1.涙道閉塞，涙.炎，異物に関する検討2012年1月の上市から2015年1月（添付文書改訂の必要性検討時）までにレバミピド懸濁点眼液投与に関連する可能性があると医療従事者から大塚製薬（株）に有害事象報告された涙道閉塞，涙.炎および眼表面・涙道などにおける異物の症例集積は41例であった．そのうち，処方医により本剤との因果関係が否定された4例を除く，副作用と判定された37例を対象とし，年齢，性別，投与期間，既往歴などの背景因子について検討した．なお，副作用の定義は，薬機法に従って報告された有害事象報告のうち因果関係が否定されなかったものである．処方医により因果関係が否定された4例の内訳は，急性涙.炎が偶発症と判断された1例，涙.炎が原疾患の悪化によるものと判断された1例，異物（鼻に白い粉が付着するという事象）が有害事象と判断されなかった1例，点眼手技の過誤（眼の縁に点眼液があふれた）と判断された1例であった．各副作用の重篤度は，侵襲的な処置を要した場合および医師が重篤と判断した場合を重篤，それ以外を非重篤とした．2.異物の成分分析上市から2015年5月までに医療従事者から大塚製薬（株）に分析依頼のあった，患者から採取された異物（計28検体）について成分分析を実施した．なお，副作用以外（有害事象，苦情）で成分分析を依頼されたものも含まれる．28検体すべてについて，レバミピド含有の有無を調べるため定性分析を実施した．そのうち，2015年1.5月の14検体については，異物の由来を推定するためレバミピドおよびホウ素の定量分析ならびに蛋白質の定性分析を追加実施した．定性分析には赤外分光（infraredspectroscopy：IR）法による吸収スペクトル測定を行い，レバミピドの定量分析には高速液体クロマトグラフィー（highperformanceliquid1742あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015chromatography：HPLC）法，ホウ素の定量分析には誘導結合プラズマ質量分析（inductivelycoupledplasma-massspectrometry：ICP-MS）法を用いた．分析依頼のあった28検体の内訳は，副作用に該当する25検体，副作用に該当しない3検体であった．副作用25検体のうち上記1.で涙道閉塞，涙.炎，異物として症例検討された検体は5検体であり，残り20検体は上記1.の検討時以降に報告された検体，あるいは涙道閉塞，涙.炎，異物以外の副作用症例の検体であった．異物が採取された状況は，通水検査の際に逆流物に混在して出てきた場合，手術により採取された場合，角膜表面から鑷子で採取された場合，涙管チューブに白色物が付着した場合などであった．II結果1.涙道閉塞，涙.炎，異物に関する検討上市から2015年1月までに薬機法に従って医療従事者から報告された，涙道閉塞，涙.炎，異物に関する副作用37例の背景因子を表1に示す．性別は男性7例，女性30例であり，年齢分布は50歳未満4例，50歳代2例，60歳代5例，70歳代13例，80歳以上9例，年齢不詳4例，平均年齢69.6歳（年齢不詳4例を除く）であった．副作用発現までの投与期間は，19例で1日から約1年，18例で不明，平均投与期間71.9日（投与期間不明18例を除く）であった．また，副作用の症例経過を精査したところ，涙道閉塞12例，涙.炎/涙道炎10例，異物24例（うち2事象重複7例，3事象重複2例），その他2例であった．合併症あるいは既往歴として報告のあった涙道疾患は，涙道狭窄2例，涙.炎3例であった．おもな併用点眼薬はヒアルロン酸ナトリウム11例，フルオロメトロン6例であった．ただし，本剤と同時期に併用されていたかどうかは不明であった．2.異物の成分分析異物の色調は白色，黄色，青緑色などであり，形態は固体または粘性の高い液性物であった．レバミピドの定性分析を実施した28検体では，13検体（46％）が陽性であった（表2）．レバミピド含量の定量分析では14検体中6検体が検体量不足のため測定できなかったが，測定できた8検体中5検体（63％）でレバミピドが検出された．また，ホウ素含量についても分析したが，14検体のうち検出感度以下であったものが8検体，検体量不足のため測定できなかったものが6検体であり，検出感度以上の陽性所見は1検体にも認められなかった．一方，蛋白質の定性分析では14検体中13検体（93％）が陽性であった．III考按レバミピド懸濁点眼液の上市以降に涙道閉塞，涙.炎およ（110）（111）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151743表1各副作用症例の背景（対象期間：2012年1月～2015年1月）症例性別年齢副作用名重篤度レバミピド投与期間併用点眼薬合併症/既往歴レバミピド測定結果1女20歳代角膜混濁a）非重篤30日ヒアルロン酸ナトリウム点状表層角膜症（両眼）/なし分析依頼なし鼻咽頭炎非重篤4日ヒアルロン酸ナトリウム，ジクアホソルナトリウム，2女40歳代鼻汁変色a）非重篤4日オフロキサシン副鼻腔炎/不明分析依頼なし3女40歳代眼内異物非重篤不明フルオロメトロン記載なし/不明分析依頼なし結膜障害非重篤不明4e）女40歳代眼内異物非重篤不明記載なしなし/なしなし5男50歳代後天性涙道狭窄非重篤不明なし不明/不明分析依頼なし6女50歳代視力障害b）非重篤不明記載なし更年期障害/乳癌手術歴分析依頼なし7f）女60歳代後天性涙道狭窄非重篤17日投与時期不明；ヒアルロン酸ナトリウム0.1％涙道狭窄（右），表在性角膜炎/不明なし8女60歳代涙.炎非重篤21日なし（OTCの併用は不明）不明/不明分析依頼なし眼内異物非重篤不明ジクアホソルナトリウム，白色ワセリン，涙道疾患はとくになし/涙道疾患はとく9女60歳代フラジオマイシン・メチルプレドニゾロン軟膏分析依頼なし眼瞼びらん非重篤不明（OTCの併用は不明）になし霧視非重篤5日デキサメタゾン投与時期不明；10女60歳代眼内異物非重篤5日シアノコバラミン，ヒアルロン酸ナトリウムびらん様上皮障害/Sjogren症候群分析依頼なし投与時期不明；レボフロキサシン0.5％，11g）女60歳代眼内異物非重篤不明フルオロメトロン0.1％記載なし/Sjogren症候群あり（11.7％）網膜静脈分岐閉塞症（右），黄斑浮腫12男70歳代涙.炎非重篤不明フルオロメトロン，レボフロキサシン，カルテオロール（右）/不明分析依頼なし鼻漏非重篤不明投与時期不明；ヒアルロン酸ナトリウム0.1％13h）男70歳代鼻出血非重篤不明高血圧/なしなし体内異物非重篤不明（OTCの併用は不明）後天性涙道狭窄非重篤不明14男70歳代眼内異物非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なし15男70歳代後天性涙道狭窄c）非重篤1日なし涙道疾患の合併なし/不明分析依頼なし16女70歳代痂皮a）非重篤15日なし両人工水晶体/なし分析依頼なし眼沈着物a）非重篤不明17女70歳代視力低下非重篤不明投与時期不明；ヒアルロン酸ナトリウム記載なし/不明分析依頼なし涙道の炎症重篤不明18女70歳代膿疱性皮疹重篤不明ヒアルロン酸ナトリウムSjogren症候群/不明分析依頼なし19女70歳代眼内異物非重篤不明なし記載なし/不明分析依頼なし後天性涙道狭窄非重篤9日投与時期不明；オロパタジン，20女70歳代塩化カリウム・塩化ナトリウム花粉症，白内障/アレルギー分析依頼なし霧視非重篤9日（塩化カリウム・塩化ナトリウム継続使用の可能性が高い）1744あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（112）表1各副作用症例の背景（対象期間：2012年1月～2015年1月）つづき涙.炎重篤不明21女70歳代眼内異物非重篤不明OTC併用は不明記載なし/白内障手術分析依頼なし後天性涙道狭窄非重篤45日22女70歳代眼内異物非重篤45日ジクアホソルナトリウム，フルオロメトロン記載なし/不明分析依頼なし後天性涙道狭窄重篤361日記載なし/涙.炎，23女70歳代涙.炎a）重篤361日タフルプロスト涙管チューブ挿入術分析依頼なし24女70歳代涙.炎重篤204日チモロールマレイン酸記載なし/涙.炎分析依頼なし後天性涙道狭窄非重篤3日投与時期不明；レボフロキサシン0.5％，涙道狭窄（左）/涙道チューブ挿入術，25男80歳代流涙増加非重篤3日フルオロメトロン0.1％，分析依頼なし眼内異物非重篤3日塩化カリウム・塩化ナトリウム（OTCの併用なし）涙.鼻腔吻合術投与時期不明；26男80歳代眼内異物非重篤不明ヒアルロン酸ナトリウム記載なし/不明分析依頼なし流涙増加非重篤21日リウマチ，黄斑静脈（左），眼内レンズ27女80歳代後天性涙道狭窄d）非重篤21日ヒアルロン酸ナトリウム0.1％からの切り替え挿入眼（両眼）/なし分析依頼なし眼内異物非重篤15日ヒアルロン酸ナトリウム，フルオロメトロン28女80歳代角膜炎非重篤15日投与時期不明；ジクアホソルナトリウム糸状角膜炎/なし分析依頼なしリウマチ，Sjogren症候群，結膜炎（両29女80歳代眼内異物非重篤141日レボフロキサシン，オロパタジン眼），白内障，ドライマウス/間質性肺炎分析依頼なし投与時期不明；タフルプロスト，カルテオロール，30女80歳代後天性涙道狭窄a）非重篤187日ドルゾラミド，ヒアルロン酸ナトリウム，オフロキサシン点状表層角膜症（両眼）/不明分析依頼なし涙道の炎症非重篤不明31女80歳代眼内異物非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なし眼内異物非重篤42日両眼内レンズ眼/白内障手術，32i）女80歳代結膜異物除去重篤92日なし高血圧なし33女80歳代涙.炎非重篤78日なし記載なし/涙.炎分析依頼なし薬剤残留a）非重篤不明34女不明眼痛非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なし35女不明後天性涙道狭窄非重篤不明記載なし記載なし/なし分析依頼なし涙.炎非重篤168日涙道疾患の合併なし/涙道疾患の既往な36女不明後天性涙道狭窄a）非重篤不明なしし分析依頼なし37女不明後天性涙道狭窄非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なしa）症例経過より「異物」の可能性があると考えられた．b）白い塊が見えるという事象のため「その他」として分類した．c）涙点や涙道に詰まりが起きているような気がするという事象のため「その他」として分類した．d）症例経過に「涙.炎」と記載されていた．e）表2の25番目と同一症例．f）表2の23番目と同一症例．g）表2の3番目と同一症例．h）表2の24番目と同一症例．i）表2の32番目と同一症例．表2異物の成分分析（対象期間：2012年1月～2015年5月）測定結果採取部位報告事象レバミピド定性a）レバミピド定量b）1涙道涙道洗浄で白色の逆流物を採取あり0.3％2涙道白色物，涙道閉塞疑いの通水障害なしN.D.3涙道涙道閉塞なしN.D.4涙道涙.炎なしN.A.5涙道涙.炎，眼瞼炎，涙道に白い固形物なし＊6涙.涙.炎，涙道閉塞あり43.8％7涙.涙.炎，鼻涙管閉塞，白色析出物を採取あり14.4％8c）涙.涙.から白色塊を採取あり11.7％9涙.涙.炎，鼻涙管閉塞，眼瞼炎，白色析出物を採取あり＊10涙.有害事象ではないあり＊11涙.涙.炎，析出物を採取なしN.D.12涙.，鼻腔涙.炎，涙.内に粒子が残存，内眼角部痛あり＊13涙.部圧迫白色物質，膿の排出なしN.A.14角膜角膜異物感を自覚ありN.A15角膜角膜沈着なしN.A.16角膜上皮欠損部位角膜上皮欠損部位の白色混濁，なし＊17眼表面眼表面の白塊なしN.A.18眼表面結膜障害，眼の異物残留なし＊19上涙点（右）涙道閉塞なし＊20d）涙丘（右）涙丘異常，白色の膜（帯状）の排出なし＊21e）眼白い粉状物質の眼部への付着と刺激感あり＊22f）両眼白色塊の採取あり＊23目尻苦情報告のみなし＊24鼻鼻涙管閉塞，鼻腔から白色塊を採取あり0.7％25g）鼻鼻腔からの出血と異物なし＊26口涙.結石，流涙，涙.部痛あり＊27口苦情報告のみあり＊28涙管チューブ白色塊が右涙管チューブに付着なしN.A.＊：実施せずN.A.：検体が少量（0.1mg未満）であるため測定不可．N.D.：Notdetected．a）赤外分光（IR）法．b）高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法．c）表1の11番目と同一症例．d）表1の4番目と同一症例．e）表1の7番目と同一症例．f）表1の32番目と同一症例．g）表1の13番目と同一症例．び眼表面・涙道などにおける異物の副作用報告を受け，それらの副作用が認められた症例についてレトロスペクティブに検討を行った．涙道閉塞，涙.炎が認められた症例は中高年女性が多く，副作用発現までの投与期間，既往歴，合併症，併用点眼薬などの背景因子と，涙道閉塞，涙.炎，異物の副作用発現との間に一定の傾向は認められず，要因の特定には至らなかった．これらの副作用報告や苦情情報を介して異物28検体が回収され分析に供された（2015年5月まで）．その成分分析の結果，レバミピドが含まれていた異物は約半数（46％）であった．追加測定を実施した14検体において，蛋白質は13例（93％）とほぼすべての異物に含まれていた．しかしながら，今回は蛋白質の種類の同定までは至らず，炎症性細胞の有無や菌の有無などの分析についても今後検討が必要であると考えられた．なお，本剤の添加物として含まれるポリビニルアルコールは，ホウ酸イオンと反応してゲル化する性質があるため，ホウ素の分析も実施した．しかしながら，検体が少量のため測定不可，あるいは検出感度以（113）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151745表3各点眼薬における副作用発現頻度医療用点眼薬の販売名副作用名発現件数または例数/調査例数a）発現頻度（％）クラビットR点眼液0.5％角膜上皮障害などb）12件/7,158例0.17抗菌点眼薬ガチフロR点眼液0.3％点状角膜炎1件/429例0.23ベガモックスR点眼液0.5％角膜炎1件/586例0.2コソプトR配合点眼液角膜上皮障害などc）8例/913例0.88緑内障治療薬キサラタンR点眼液0.005％角膜上皮障害などd）249件/3,424例7.27アイファガンR点眼液0.1％点状角膜炎30例/444例6.76フルメトロンR点眼液0.1％眼圧上昇13件/10,343例0.13ステロイド点眼薬フルメトロンR点眼液0.02％眼圧上昇2件/7,276例0.03リンデロンR点眼液0.1％ステロイド緑内障1例/261例0.4a）各薬剤のインタビューフォーム参照．b）角膜びらん，角膜炎，角膜上皮障害，点状角膜炎．c）角膜びらん，角膜炎，角膜上皮欠損，点状角膜炎．d）角膜びらん，角膜炎，角膜混濁，角膜上皮欠損，角膜上皮障害，点状角膜炎表4各事象発現頻度に関する文献報告報告年著者薬剤名発現例数/調査例数発現頻度（％）白内障術後眼内炎2007OshikaTetala）N.A.52例/100,539例0.052涙管チューブ挿入術後のステロイド点眼による眼圧上昇2014新田安紀芳b）0.1％フルオロメトロン点眼液11例/128例8.6N.A.：Notapplicablea）OshikaT,HatanoH,KuwayamaYetal：IncidenceofendophthalmitisaftercataractsurgeryinJapan.ActaOphthalmolScand85：848-851,2007．b）新田安紀芳：フルオロメトロン点眼による眼圧変動．臨眼68：1463-1467,2014下であった．眼表面・涙道などにおける異物の成因として，本懸濁点眼液の粒子そのものが何らかの要因により凝集したもの，本懸濁点眼液が溶けて粘性の高い液状になったもの，生体由来の白色の膿，本剤と関連しない析出物などが考えられたが，異物の発生機序は未だ不明といわざるを得ない．また，異物が涙道閉塞，涙.炎の原因となり得るのか，あるいは涙道閉塞，涙.炎の結果として異物が発現するのかについても明確にはなり得なかった．本検討の限界としては，他の点眼薬の投与期間が不明であるため本剤と同時期に併用されていたかが不明であること，既往歴，合併症などが不明である症例があることなど，患者背景や投与状況について十分な情報が得られていない点があげられる．今後もこれらの副作用の要因を解明するために，継続的な情報収集およびさらなる検討が必要であると考えられる．なお，レバミピド懸濁点眼液の推定使用患者数は約53.5万人（2012.2014年）11）であった．本剤の推定使用患者数に対する涙道閉塞，涙.炎，異物の副作用報告数（それぞれ12例，10例，24例，2015年1月現在）の割合を求めると，副作用発現頻度はそれぞれ0.002％，0.002％，0.004％となるが，副作用報告数は実際の発生数よりかなり少ないことが考えられ，仮に報告数が実際の十分の一とすると，副作用発現頻度はそれぞれ0.02％，0.02％，0.04％となり，抗菌点眼薬や緑内障治療薬における角膜上皮障害などの副作用発現頻度，ステロイド点眼薬における眼圧上昇関連の副作用発現頻度，白内障手術後眼内炎の発症頻度12）と同程度あるいはそれよりは低いと推定された．しかし，これらの事象はときに重症化するおそれがあるため，日常臨床で十分に留意すべき病態であり，副作用発現の実態をより明確にするために今後も検討が必要であると考えられる．なお，各種点眼薬における副作用発現頻度を表3に，有害事象の発現頻度に関する文献報告を表4に示した．以上のように，現時点においてこれらの副作用の発症要因は不明であるが，重篤な涙道閉塞，涙.炎の発症を防止するために，患者の状態（涙液量の増加など）を十分観察し，涙道閉塞の早期発見に努めることが重要である．涙道閉塞，涙.炎および鼻炎などの既往歴があった場合はとくに注意して観察するとともに，急激な涙液メニスカスの上昇に対する留意が必要である．また，涙液メニスカスの上昇がみられた場合は涙管通水検査の実施が推奨される．1746あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（114）本稿は大塚製薬株式会社により実施された分析結果に基づいて報告された．開示すべきCOIは坪田一男（委託研究費，講師謝礼），大橋裕一（講師謝礼），木下茂（委託研究費，技術指導料，講師謝礼）である．文献1）UrashimaH,OkamotoT,TakejiYetal：Rebamipideincreasestheamountofmucin-likesubstancesontheconjunctivaandcorneaintheN-acetylcysteine-treatedinvivomodel.Cornea23：613-619,20042）UrashimaH,TakejiY,OkamotoTetal：Rebamipideincreasesmucin-likesubstancecontentsandperiodicacidSchiffreagent-positivecellsdensityinnormalrabbits.JOculPharmacolTher28：264-270,20123）TanakaH,FukudaK,IshidaWetal：RebamipideincreasesbarrierfunctionandattenuatesTNFa-inducedbarrierdisruptionandcytokineexpressioninhumancornealepithelialcells.BrJOphthalmol97：912-916,20134）KimuraK,MoritaY,OritaTetal：ProtectionofhumancornealepithelialcellsfromTNF-a-induceddisruptionofbarrierfunctionbyrebamipide.InvestOphthalmolVisSci54：2752-2760,20135）KaseS,ShinoharaT,KaseM：Effectoftopicalrebamipideonhumanconjunctivalgobletcells.JAMAOphthalmol132：1021-1022,20146）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20127）UetaM,SotozonoC,YokoiNetal：RebamipidesuppressespolyI：C-stimulatedcytokineproductioninhumanconjunctivalepithelialcells.JOculPharmacolTher29：688-693,20138）大塚製薬株式会社：ムコスタR点眼液UD2％製品添付文書（2015年3月改訂）9）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,201310）KinoshitaS,AwamuraS,NakamichiNetal：Amulti-center,open-label,52-weekstudyof2％rebamipide（OPC-12759）ophthalmicsuspensioninpatientswithdryeye.AmJOphthalmol157：576-583,201411）株式会社日本医療データセンター（JMDC）12）OshikaT,HatanoH,KuwayamaYetal：IncidenceofendophthalmitisaftercataractsurgeryinJapan.ActaOphthalmolScand85：848-851,2007＊＊＊（115）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151747

抗癌剤使用例におけるチューブ留置前後の角膜所見

admin — Fri, 30 Oct 2015 15:21:42 +0000

《第3回日本涙道・涙液学会原著》あたらしい眼科32（10）：1459.1462，2015c抗癌剤使用例におけるチューブ留置前後の角膜所見五嶋摩理＊1,2亀井裕子＊2三村達哉＊2山本英理華＊1尾碕憲子＊1川口龍史＊1村上喜三雄＊1松原正男＊2＊1がん・感染症センター都立駒込病院眼科＊2東京女子医科大学東医療センター眼科EffectofLacrimalTubeIntubationonCornealLesionsinChemotherapy-relatedLacrimalDrainageObstructionMariGoto1,2）,YukoKamei2）,TatsuyaMimura2）,ErikaYamamoto1）,NorikoOzaki1）,TatsushiKawaguchi1）,KimioMurakami1）andMasaoMatsubara2）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanCancerandInfectiousDiseasesCenterKomagomeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversityMedicalCenterEast目的：抗癌剤のおもな眼合併症として，涙道閉塞と角膜障害が知られている．抗癌剤投与中に涙道閉塞と角膜障害を合併した症例に対し，導涙改善による角膜所見の変化を調べた．方法：抗癌剤開始後の涙道閉塞に対して涙管チューブ留置術を施行し，術後経過良好であった症例のうち，術前から角膜障害を認めた16例32側，年齢50.75歳について，術前後の角膜所見を比較検討した．結果：使用中のおもな抗癌剤は，S-1が13例，ドセタキセル，パクリタキセル，カペシタビンが各1例であった．チューブ留置後に角膜所見が改善した症例は，S-1投与例1例2側とカペシタビン投与例1例2側で，悪化した症例は，S-1投与例3例5側であった．角膜障害は，抗癌剤中止後，全例改善した．結論：抗癌剤による角膜障害は，チューブ留置後も悪化する可能性がある．Purpose：Toreportontheeffectofintubationoncorneallesionsinlacrimaldrainageobstructionassociatedwithchemotherapy.Method：Investigatedwere32sidesof16caseswithcorneallesionsandlacrimaldrainageobstructionrelatingtochemotherapythatunderwentsuccessfulintubation.Result：ThirteencaseswereassociatedwithS-1；theremainderwereassociatedwitheitherdocetaxel,paclitaxelorcapecitabin.Followingintubation,thecorneallesionsimprovedintwocases,oneeachwithS-1andcapecitabin,whereasthelesionsworsenedin5sidesof3casesreceivingS-1.Thecorneaimprovedinallcasesaftercessationofchemotherapy.Conclusion：Cornealsideeffectduringchemotherapymayworsenevenafterintubation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（10）：1459.1462,2015〕Keywords：抗癌剤，涙道閉塞，合併症，角膜障害，チューブ留置．chemotherapy,lacrimaldrainageobstruction,complication,corneallesion,tubeintubation.はじめにS-1は，5-FUのプロドラッグに5-FU分解阻害薬と消化器毒性軽減薬を配合した経口抗癌剤で，その有効性と簡便性から，消化器癌を中心に幅広く用いられている．一方で，S-1を中心とした抗癌剤の普及とともに，涙道閉塞や角膜障害などの眼副作用が指摘されているが1.8），涙道閉塞と角膜障害発生の因果関係は明らかでない．Christophidisらは，5-FU使用例における流涙症状は，涙液中の5-FU濃度と相関するものの，血清中の5-FU濃度とは相関しないことを報告しており6），このことから涙道閉塞例では5-FUが涙液中に貯留していることが示唆され，貯留した涙液を介して角膜障害が起こる可能性が考えられる．そこで，筆者らは，S-1を含めた抗癌剤投与例において，導涙障害改善による角膜障害の改善の有無を調べるため，涙管チューブ留置術を施行した症例における角膜所見の変化について検討を行ったので報告する．〔別刷請求先〕五嶋摩理：〒113-8677東京都文京区本駒込3-18-22がん・感染症センター都立駒込病院眼科Reprintrequests：MariGoto,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanCancerandInfectiousDiseasesCenterKomagomeHospital,3-18-22Honkomagome,Bunkyo-ku,Tokyo113-8677,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（87）1459I対象および方法対象は，2011年3月.2014年1月に，抗癌剤開始後の流涙を主訴に東京女子医科大学東医療センターまたは都立駒込病院を受診した症例のうち，涙道閉塞ならびに角膜障害を認め，涙管チューブ留置後通水良好であった16例32側（男性9例18側，女性7例14側），年齢50.75（平均67.2±標準偏差7.0）歳で，いずれもチューブ留置後3カ月以上経過観察できた症例である．対象症例は，涙点拡張後，涙道内視鏡，五嶋式ブジー型涙管洗浄針または三宅式ブジーで閉塞部の開放を行い，涙管チューブを挿入留置した9）．抗癌剤投与中はチューブ留置を継続し，抗癌剤終了後2カ月の時点でチューブを抜去した．経過中は，全例，2.4週ごとに通水洗浄し，角膜障害を含めた細隙灯顕微鏡所見を確認した．点眼薬は，基本的に，初診時から，全例で防腐剤無添加の人工涙液の頻回点眼を勧めたが，前医からの点眼継続希望例では，他剤使用可とした．また，チューブ留置後1カ月間は，0.1％フルオロメトロンと0.5％レボフロキサシン点眼を1日3回行った．抗癌剤の種類と投与期間，チューブ留置前の角膜所見，涙道閉塞の部位と程度，チューブ留置後の角膜所見，抗癌剤中止後の角膜所見について，診療録から後ろ向きに検討した．角膜所見は，フルオレセイン染色範囲により，A0（染色なし），A1（角膜下方のみ染色），A2（角膜中央まで染色）A3（角膜全体染色），A4（角膜潰瘍合併例）に分類した（図(，)1）．II結果（表1）投与中のおもな抗癌剤は，S-1が13例26側で，受診までのS-1使用期間は1.10（4.6±3.1）カ月であった．その他の抗癌剤使用例は，いずれも1例2側ずつで，受診までの使用期間は，カペシタビンとパクリタキセルが8カ月，ドセタキセルが3カ月であった．チューブ留置前の角膜所見は，A1が22側，A2が6側，A3が4側で，全例左右差がなかった．涙道閉塞は，涙点狭窄が全例に認められた．涙小管閉塞は，総涙小管に限局したもの（矢部・鈴木分類でgrade1）が24側，涙点から7mm以降で閉塞したもの（同grade2）が8側であった．2側に鼻涙管上部の閉塞も認めた．涙.炎合併例はなかった．癌以外の全身合併症としては，糖尿病を2例に認め，角膜所見は，それぞれA2とA3であった．留置した涙管チューブは，LACRIFASTR（カネカメディックス，東京）12側，PFカテーテルR（東レ，東京）10側，ヌンチャク型シリコーンチューブR（カネカメディックス，東cbad図1角膜所見の分類（フルオレセイン染色）a：A1．角膜下方のみ染まる．b：A2．角膜中央まで染まる．c：A3．角膜全体が染まる．d：A4．角膜潰瘍を認める．1460あたらしい眼科Vol.32，No.10，2015（88）表1症例と結果性別年齢抗癌剤投与涙小管鼻涙管留置前留置後中止後全身抗癌剤期間閉塞★閉塞チューブ#角膜所見角膜所見角膜所見点眼薬合併症（月）右/左右/左右/左右/左右/左71男S-17gr1/gr1なし/ありLFA3/A3A2/A2A1/A1ヒアルロン酸ナトリウム75男S-15gr2/gr2なしNSA3/A3A3/A3A0/A1ソフトサンテイア糖尿病65男S-17gr2/gr2なしNSA2/A2A2/A2A0/A0生理食塩水71男S-11gr1/gr1なしNSA1/A1A1/A1（投与中）レボカバスチン塩酸塩69男S-15gr1/gr1なしNSA1/A1A1/A1A0/A0ソフトサンテイア59男S-18gr1/gr1なしNSA2/A2A3/A4＊A2/A2生理食塩水糖尿病72男S-110gr1/gr1なしPFA1/A1A1/A1A0/A0ヒアルロン酸ナトリウム（A2/A4＊）レバミピド59男S-17gr1/gr1なしPFA1/A1A1/A1（投与中）ソフトサンテイア67男S-11gr1/gr1なしPFA1/A1A1/A1A0/A0ソフトサンテイア72女S-11gr1/gr1なしPFA1/A1A1/A1（投与中）ソフトサンテイア61女S-13gr1/gr1なしPFA1/A1A1/A1（投与中）ヒアルロン酸ナトリウム73女S-14gr1/gr1なしLFA1/A1A1/A1A0/A0ヒアルロン酸ナトリウム75女S-11gr1/gr1なし/ありLFA1/A1A1/A2（投与中）レバミピド72女ドセタキセル3gr2/gr2なしLFA1/A1A1/A1（投与中）生理食塩水64女パクリタキセル8gr1/gr1なしLFA1/A1A1/A1（投与中）レバミピド50女カペシタビン8gr2/gr2なしLFA2/A2A2/A1A0/A0生理食塩水★矢部・鈴木分類でのgrade，#LF：LACRIFASTR，NS：ヌンチャク型シリコーンチューブR，PF：PFカテーテルR，＊全身状態悪化時，角膜所見の分類は図1参照．ab右眼左眼図2抗癌剤中止前後の角膜所見a：S-1投与中．両眼A3．b：S-1中止後3カ月．右眼A0，左眼A1．京）10側であった．チューブ留置後1カ月で，チューブのA2がA1となったカペシタビン投与例1例2側のみであっ種類にかかわらず，自覚症状（流涙）ならびに涙液メニスカた．角膜所見が悪化したのは，いずれもS-1投与例で，こス高が改善した．一方，角膜障害は20側で変化がなく，改のうち1例2側はA1からA2となり，2例4側で高度の貧善した症例は，A3がA2となったS-1投与例1例2側と，血と白血球減少を認めて全身状態が悪化した時期に，両眼（89）あたらしい眼科Vol.32，No.10，20151461A1から右A2左A4，両眼A2から右A3左A4にそれぞれ悪化した．経過観察中に抗癌剤が中止できた症例は，9例18側で，中止後2カ月以降に全例角膜障害が改善した．S-1投与中，両側A3であった症例も，抗癌剤中止3カ月後には右A0左A1になった（図2）．全身状態悪化時にA4となった2例も，抗癌剤中止後に角膜所見は改善し，1例は両眼A0となったが，もう1例は，角膜所見がA2まで改善後，永眠された．なお，抗癌剤が中止できた9例18側で，中止2カ月後に涙管チューブを抜去したが，抜去後流涙や角膜所見に変化を認める症例はなかった．経過中，継続使用した点眼薬は，人工涙液（生理食塩水またはソフトサンテイアR）が9例，ヒアルロン酸ナトリウムやレパミピドが6例で，アレルギー性結膜炎合併例1例にはレボカバスチン塩酸塩を使用した．角膜障害が悪化した3例は，人工涙液，ヒアルロン酸ナトリウムとレパミピド，レパミピドとそれぞれ異なる点眼薬を使用しており，角膜所見の変化と，使用した点眼薬との相関はみられなかった．III考按S-1は，5-FUプロドラッグを含む経口抗癌剤であり，涙道閉塞と角膜障害をはじめとした眼副作用が知られている1.5）．抗癌剤による角膜障害の特徴としては，結膜充血や結膜上皮障害がなく，両眼性であることがあげられる．立花らは，S-1投与中の7例において，点状病巣，epithelialcracklineまたはハリケーン状，白色隆起病巣，半円状の白濁のいずれかの角膜障害を認めたとしている1）．一方，柴原らは，S-1投与10例における点状表層角膜症を報告しており2），本例と同様の角膜所見であった．涙道閉塞治療による角膜障害の変化に関しては，これまで検討した報告はない．今回の検討で，導涙機能改善後も，抗癌剤中止がない場合は，角膜障害の軽減がみられなかった理由は明確でないが，全身状態悪化時に角膜潰瘍を合併した症例が2例認められ，全身状態回復とともに角膜所見も改善したこと，そして，本検討では，対象施設の性格上，癌進行例が多数含まれていたことから，免疫能低下のため，角膜の創傷治癒力が阻害されていた可能性が考えられる．さらに，A2とA3の角膜障害を認めた5例のうち，糖尿病合併例が2例含まれていたことから，糖尿病患者で抗癌剤を使用する際は，角膜障害に注意する必要があると考えた．今回，S-1と同様のピリミジン拮抗薬であるカペシタビンのほか，涙道閉塞の副作用報告のある微小管阻害薬であるパクリタキセル7）とドセタキセル8）も1例ずつ検討したが，角膜障害はいずれも軽症で，経過中の悪化はなかった．抗癌剤の種類による副作用発生機序の相違を含め，今後，症例数を増やして検討する必要がある．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）立花敦子，稲田紀子，庄司純ほか：抗悪性腫瘍薬TS-1による角膜上皮障害の検討．眼科51：791-797,20092）柴原弘明，久世真悟，京兼隆典ほか：S-1療法により流涙がみられた症例における眼病変の検討．癌と化学療法37：1735-1739,20103）柏木広哉：抗がん剤による眼障害─眼部副作用─．癌と化学療法37：1639-1644,20104）SasakiT,MiyashitaH,MiyanagaTetal：Dacryoendoscopicobservationandincidenceofcanalicularobstruction/stenosisassociatedwithS-1,andoralanticancerdrug.JpnJOphthalmol56：214-218,20125）五嶋摩理：眼障害．改定版がん化学療法副作用対策ハンドブック（岡本るみ子，佐々木常雄編），羊土社，2015（印刷中）6）ChristophodisN,VajdaFJ,LucasIetal：Ocularsideeffectswith5-fluorouracil.AustNZJ-Med9：143-144,19797）SavarA,EsmaeliB：Upperandlowersystemnasolacrimalductstenosissecondarytopaclitaxel.OphthalPlastReconstrSurg25：418-419,20098）EsmaeliB,HidajiL,AdininRBetal：Blockageofthelacrimaldrainageapparatusasasideeffectofdocetaxeltherapy.Cancer98：504-507,20039）五嶋摩理：内視鏡を用いた鼻涙管手術．イラスト眼科手術シリーズV眼瞼・涙器手術（若倉雅登監修，山崎守成，川本潔編），p74-91，金原出版，2013＊＊＊1462あたらしい眼科Vol.32，No.10，2015（90）

涙道内視鏡導入後の涙道閉塞症121側の治療成績

admin — Thu, 30 Jul 2015 15:23:18 +0000

1036あたらしい眼科Vol.5107，22，No.3（00）1036（114）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY《第3回日本涙道・涙液学会原著》あたらしい眼科32（7）：1036.1040，2015cはじめに眼科領域の手術，治療の進歩はめざましいものがあり，そのキーワードは「可視化」であった．しかしながら涙道疾患の治療にあっては，流涙症が眼科を受診する患者の主訴の上位にあるにもかかわらず，「可視化」とは程遠い「盲目的」治療が長く続けられていた．また，手術療法は涙.鼻腔吻合術（dacryocystorhinostomy：DCR）が効果的であるが，患者の負担も大きかった．ヌンチャク型シリコーンチューブ（N-ST）によるdirectsiliconeintubation（DSI）1）はDCRに比較し格段に手術侵襲が少なく術式の習得も容易であったため，わが国で広く普及しつつある．そして近年では涙道内視鏡を使用した涙管チューブ挿入術（以下，チューブ留置）が主流になりつつある．涙道内視鏡は20世紀末に涙道内の検査器具として栗原2）が試作し，さらに佐々木3）が乳管穿刺針を涙道内視鏡用に改良し涙道内の観察を容易にし，その知見を広めた．また，内視鏡直接穿破法（directendoscopicprobing：DEP）4）の登場により検査だけでなく治療器具としても使用されるようになった．涙道内視鏡にシースを被せて閉塞部を穿破するシース誘導内視鏡下穿破法（sheathguid-edendoscopicprobing：SEP）5）はさらに涙道治療の「可視化」を加速させた．SEPに使用したシースをそのままガイドとして使用しチューブを挿入するシース誘導チューブ挿入術（sheathguidedintubation：SGI）6）の登場は閉塞部の開放とチューブ留置に連続性をもたせ，盲目的操作がほぼなくな〔別刷請求先〕佐藤浩介：〒041-0851函館市本通2丁目31-8吉田眼科病院Reprintrequests：KosukeSato,M.D.,YoshidaEyeHospital,2-31-8Hondori,Hakodate,Hokkaido041-0851,JAPAN涙道内視鏡導入後の涙道閉塞症121側の治療成績佐藤浩介吉田紳一郎吉田眼科病院Outcomeof121SitesofLacrimalPassageObstructionafterIntroductionofaDacryoendoscopeKosukeSatoandShinichiroYoshidaYoshidaEyeHospital涙道内視鏡下チューブ挿入術を開始した術者（涙道内視鏡未経験）が約1年間にこの治療を82例121側に施行し，その治療成績を検討した．涙道閉塞121側のうち111側（91.7％）がチューブ挿入可能であった．予後は治癒が73側（66％），改善が13側（12％），不変が25側（22％）であった．閉塞部位別の治癒率は総涙小管閉塞が88％ともっとも良く，鼻涙管閉塞では47％であった．予後不良例の半数以上は慢性涙.炎を合併していた．涙道内視鏡初心者は術中に盲目的操作が多くなるため涙道を損傷し，予後が悪化する可能性があるので工夫が必要である．Inthisstudy,weexaminedthetreatmentoutcomesovera1-yearperiodofendoscopicnasolacrimalductintu-bationperformedbyasurgeonwithnoexperienceintheuseofadacryoendoscopein82casesoutof121sites.Amongthe121sitesoflacrimalpassageobstruction,111sites（91.7％）wereabletobeinsertedwiththetube.Theresultsshowedthat73sites（66％）hadhealed,13sites（12％）hadimprovement,and25sites（22％）hadnochange.Asforthecureratebyocclusionsite,thebestresultswereobservedincommoncanalicularobstruction（88％curerate）andinnasolacrimalductobstruction（47％curerate）.Inmorethan50％ofthecaseswithpoorresults,thecaseswerecomplicatedbychronicdacryocystitis.Ourfindingsshowthatdacryoendoscopyperformedbyasurgeonwithlimitedornoexperienceisoftenperformedblindlyduringsurgery,thuspossiblydamagingthelacrimalpassageandresultinginpoortreatmentoutcomes.Furtherstudyisneededtodeviseasolution.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（7）：1036.1040,2015〕Keywords：涙道閉塞，涙道内視鏡，涙管チューブ挿入術，仮道形成，涙小管損傷．lacrimalpassageobstruction,dacryoendoscope,nasolacrimalductintubation,falselacrimalpassage,canaliculardamage.（00）1036（114）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY《第3回日本涙道・涙液学会原著》あたらしい眼科32（7）：1036.1040，2015cはじめに眼科領域の手術，治療の進歩はめざましいものがあり，そのキーワードは「可視化」であった．しかしながら涙道疾患の治療にあっては，流涙症が眼科を受診する患者の主訴の上位にあるにもかかわらず，「可視化」とは程遠い「盲目的」治療が長く続けられていた．また，手術療法は涙.鼻腔吻合術（dacryocystorhinostomy：DCR）が効果的であるが，患者の負担も大きかった．ヌンチャク型シリコーンチューブ（N-ST）によるdirectsiliconeintubation（DSI）1）はDCRに比較し格段に手術侵襲が少なく術式の習得も容易であったため，わが国で広く普及しつつある．そして近年では涙道内視鏡を使用した涙管チューブ挿入術（以下，チューブ留置）が主流になりつつある．涙道内視鏡は20世紀末に涙道内の検査器具として栗原2）が試作し，さらに佐々木3）が乳管穿刺針を涙道内視鏡用に改良し涙道内の観察を容易にし，その知見を広めた．また，内視鏡直接穿破法（directendoscopicprobing：DEP）4）の登場により検査だけでなく治療器具としても使用されるようになった．涙道内視鏡にシースを被せて閉塞部を穿破するシース誘導内視鏡下穿破法（sheathguid-edendoscopicprobing：SEP）5）はさらに涙道治療の「可視化」を加速させた．SEPに使用したシースをそのままガイドとして使用しチューブを挿入するシース誘導チューブ挿入術（sheathguidedintubation：SGI）6）の登場は閉塞部の開放とチューブ留置に連続性をもたせ，盲目的操作がほぼなくな〔別刷請求先〕佐藤浩介：〒041-0851函館市本通2丁目31-8吉田眼科病院Reprintrequests：KosukeSato,M.D.,YoshidaEyeHospital,2-31-8Hondori,Hakodate,Hokkaido041-0851,JAPAN涙道内視鏡導入後の涙道閉塞症121側の治療成績佐藤浩介吉田紳一郎吉田眼科病院Outcomeof121SitesofLacrimalPassageObstructionafterIntroductionofaDacryoendoscopeKosukeSatoandShinichiroYoshidaYoshidaEyeHospital涙道内視鏡下チューブ挿入術を開始した術者（涙道内視鏡未経験）が約1年間にこの治療を82例121側に施行し，その治療成績を検討した．涙道閉塞121側のうち111側（91.7％）がチューブ挿入可能であった．予後は治癒が73側（66％），改善が13側（12％），不変が25側（22％）であった．閉塞部位別の治癒率は総涙小管閉塞が88％ともっとも良く，鼻涙管閉塞では47％であった．予後不良例の半数以上は慢性涙.炎を合併していた．涙道内視鏡初心者は術中に盲目的操作が多くなるため涙道を損傷し，予後が悪化する可能性があるので工夫が必要である．Inthisstudy,weexaminedthetreatmentoutcomesovera1-yearperiodofendoscopicnasolacrimalductintu-bationperformedbyasurgeonwithnoexperienceintheuseofadacryoendoscopein82casesoutof121sites.Amongthe121sitesoflacrimalpassageobstruction,111sites（91.7％）wereabletobeinsertedwiththetube.Theresultsshowedthat73sites（66％）hadhealed,13sites（12％）hadimprovement,and25sites（22％）hadnochange.Asforthecureratebyocclusionsite,thebestresultswereobservedincommoncanalicularobstruction（88％curerate）andinnasolacrimalductobstruction（47％curerate）.Inmorethan50％ofthecaseswithpoorresults,thecaseswerecomplicatedbychronicdacryocystitis.Ourfindingsshowthatdacryoendoscopyperformedbyasurgeonwithlimitedornoexperienceisoftenperformedblindlyduringsurgery,thuspossiblydamagingthelacrimalpassageandresultinginpoortreatmentoutcomes.Furtherstudyisneededtodeviseasolution.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（7）：1036.1040,2015〕Keywords：涙道閉塞，涙道内視鏡，涙管チューブ挿入術，仮道形成，涙小管損傷．lacrimalpassageobstruction,dacryoendoscope,nasolacrimalductintubation,falselacrimalpassage,canaliculardamage.り，ようやく最近のトレンドに追いついた感はある．このような背景のなかでSEP＋SGIは現在のチューブ留置による涙道疾患治療でもっとも可視的な術式であり，標準的な術式になりつつある．当院でも涙道内視鏡導入以前は，涙道閉塞症に対してN-STによるDSIを施行しており，DCRに頼らなくても治癒するケースが増えてきた．しかし，N-STが留置されているにもかかわらず流涙症が改善しないケースも少なくはなかった．当院では2012年10月から涙道内視鏡を導入した．涙道内視鏡未経験の術者が涙道内視鏡下チューブ挿入術を開始しある程度の症例数を経験したので，涙道内視鏡初心者の治療成績を検討し，陥りやすい傾向とその対策について報告する．I対象および方法対象は2012年10月.2013年11月の約1年間に涙道内視鏡下でチューブを施行した82例121側である．平均年齢は75.3±9.8歳で，男性26側，女性95側（男性21.5％：女性78.5％）であった．麻酔は全例に2％塩酸リドカイン（キシロカインR）の滑車下神経ブロックと4％キシロカインRの涙道内注入を行っている．術前の鼻内処置には2％キシロカインRと0.1％エピネフリン（ボスミンR）の1：1混合液を使用して鼻粘膜麻酔と血管収縮を行った．十分な涙点拡張の後，涙道内視鏡（ファイバーテック社，プローブは外径0.9mm）と鼻内視鏡（ファイバーテック社，外径2.7mm，視野角30°の硬性鏡）の映像をモニターしながら手術を行った．初期の8側は内視鏡直接穿破法DEPの後DSIを行い，鼻内視鏡で正しく下鼻道に留置されているか確認した．その後の103側はSEP＋SGI（テルモ社サーフローRF&F，18ゲージ64mmをシースとして使用）にて施行した．シースの抜去は鼻内視鏡下で施行した．挿入したチューブはシラスコンRN-Sチューブ8側，PFカテーテルR71側，LACRIFASTR32側である．術後の経過観察はチューブ留置中には2週間ごとに経過観察を行い，そのつど涙.洗浄を施行した．チューブ抜去後は2週間.4週間で適宜涙.洗浄を施行した．チューブ抜去後1カ月までは，点眼液は1.5％レボフロキサシン（1.5％クラビットR）および0.1％フルオロメトロン（0.1％フルメトロンR）を日に4回とした．留置したチューブは2.3カ月で抜去した．予後はチューブ抜去後，術後3カ月の時点で判定した．予後の判定基準は通水良好で流涙がほぼ消失したものを治癒とした．通水はあるが流涙症の訴えが残存するものを改善，通水を認めないものを不変とした．閉塞部位を涙小管，総涙小管，鼻涙管，複数部位の4部位に分類し予後を判定した．また，他覚的な検査として，チューブが挿入可能であった全（115）図1前眼部光干渉計（CASIAR）による涙液メニスカス高（TMH）の計測例に対して，涙液メニスカス高（tearmeniscusheight：TMH）を前眼部光干渉断層計CASIAR（以下前眼部OCT）を用いて，術前と術後3カ月で計測し予後判定の参考とした（図1）．II結果チューブを留置し手術を完了できた症例は涙道閉塞121側中111側であり手術完了率は91.7％であった．10側（8％）はチューブ留置が不可能であった．チューブ留置可能であった111側の閉塞部位は，鼻涙管閉塞が51側（42％）ともっとも多く，ついで総涙小管閉塞が多く43側（36％）であった．涙小管単独の閉塞は6側（5％），複数部位閉塞が11側（9％）であった（図2）．121側全体の予後は治癒が73側（60％），改善13側（11％），不変25側（21％），チューブ留置不可能10側（8％）と分類された．治癒と改善を成功とし不変とチューブ留置不可能を不成功とすると，成功は71％で不成功は29％という結果であった（図3）．閉塞部位別の予後は総涙小管閉塞の治癒が43側中38側で88.4％ともっとも良く，鼻涙管閉塞は治癒が51側中24側47％で50％以下の治癒率であった（図4，表1）．予後が不変であった25側は鼻涙管閉塞が18側（72％）ともっとも多かった．総涙小管閉塞は3側，複数部位閉塞は4側であった．予後が不変であった鼻涙管閉塞では18側のうち13側（72％）は，術前から涙点からの涙.内貯留物の排出を認めたり，涙道内視鏡検査では涙.内貯留物が存在し涙.および鼻涙管内腔粘膜が白色綿状の物質で覆われており，慢性涙.炎を合併している状態であった．総涙小管閉塞ではチューブ早期抜去，涙小管炎の合併，術中の涙小管穿孔などがあった．複数部位閉塞では仮道形成の症例があった．また，チューブ留置が不可能であった10側中6側は，涙道内視鏡によって涙小管を穿孔してしまったため眼瞼の水腫が起き，患者の疼痛の増強や視界があたらしい眼科Vol.32，No.7，201510371038あたらしい眼科Vol.32，No.7，2015（116）不明瞭になったため中断した．10側中4側は鼻涙管の仮道に入り下鼻道に内視鏡を出すことができなかった．また，全体の121側のうち16側（13％）は術中に涙道内視鏡による涙小管穿孔のため眼瞼の水腫を生じたが，そのうち10側（63％）はチューブ留置が可能であった．チューブ留置できた10側（37％）の予後は治癒が4側（25％）にとどまり，改善2側13％，不変4側25％であった．6側（37％）はチューブ留置が不可能であった（図5）．術前のTMHの平均は578±254μmで術後3カ月の平均は346±148μmとなり有意に減少した．術前TMHのピーク値は1,486μmであった．閉塞部位別にみた術前後のTMHの比較では，涙小管閉塞（p＜0.05），総涙小管閉塞（p＜0.001），鼻涙管閉塞（p＜0.001）に有意差を認めた．複数部位閉塞では有意差を認めなかった（図6）．III考按かつてはプロービングとチューブ留置はそれぞれが独立した操作であったが，SEP＋SGIはシースを使用することでプロービングとチューブ留置が連続してできるようになった．筆者は盲目的操作がきわめて少ないという点で現在のところもっとも「可視的に」涙道疾患を治療できるSEP＋SGIが現在のところもっとも洗練された涙道治療で今後さらに普及すると考え，その習得をめざした．図2涙道閉塞121側の閉塞部位涙小管閉塞6側5％総涙小管閉塞43側36％鼻涙管閉塞51側42％複数部位閉塞11側9％チューブ留置不可10側8％図3涙道内視鏡下チューブ留置121例全体の予後成功（治癒と改善）：71％不成功（不変とチューブ留置不可）：29％治癒73側60％改善13側11％不変25側21％チューブ留置不可10側8％図4閉塞部位と予後側0102030405060涙小管総涙小管鼻涙管複数部位■治癒■改善■不変表1閉塞部位と予後閉塞部位治癒改善不変涙小管6側5側（83.3％）1側総涙小管43側38側（88.4％）2側3側鼻涙管51側24側（47.1％）9側18側複数部位11側6側（54.5％）1側4側111側73側（65.8％）13側25側図5涙道内視鏡による涙小管穿孔のため眼瞼の水腫を生じた16側の予後チューブ留置不可37％治癒25％改善13％不変25％図6術前後のTMH01002003004005006007008009001,000涙小管総涙小管鼻涙管複数部位全体■術前■術後TMH（μm）p＜0.05p＜0.001p＜0.001t-testp＜0.001p＞0.05（116）不明瞭になったため中断した．10側中4側は鼻涙管の仮道に入り下鼻道に内視鏡を出すことができなかった．また，全体の121側のうち16側（13％）は術中に涙道内視鏡による涙小管穿孔のため眼瞼の水腫を生じたが，そのうち10側（63％）はチューブ留置が可能であった．チューブ留置できた10側（37％）の予後は治癒が4側（25％）にとどまり，改善2側13％，不変4側25％であった．6側（37％）はチューブ留置が不可能であった（図5）．術前のTMHの平均は578±254μmで術後3カ月の平均は346±148μmとなり有意に減少した．術前TMHのピーク値は1,486μmであった．閉塞部位別にみた術前後のTMHの比較では，涙小管閉塞（p＜0.05），総涙小管閉塞（p＜0.001），鼻涙管閉塞（p＜0.001）に有意差を認めた．複数部位閉塞では有意差を認めなかった（図6）．III考按かつてはプロービングとチューブ留置はそれぞれが独立した操作であったが，SEP＋SGIはシースを使用することでプロービングとチューブ留置が連続してできるようになった．筆者は盲目的操作がきわめて少ないという点で現在のところもっとも「可視的に」涙道疾患を治療できるSEP＋SGIが現在のところもっとも洗練された涙道治療で今後さらに普及すると考え，その習得をめざした．図2涙道閉塞121側の閉塞部位涙小管閉塞6側5％総涙小管閉塞43側36％鼻涙管閉塞51側42％複数部位閉塞11側9％チューブ留置不可10側8％図3涙道内視鏡下チューブ留置121例全体の予後成功（治癒と改善）：71％不成功（不変とチューブ留置不可）：29％治癒73側60％改善13側11％不変25側21％チューブ留置不可10側8％図4閉塞部位と予後側0102030405060涙小管総涙小管鼻涙管複数部位■治癒■改善■不変表1閉塞部位と予後閉塞部位治癒改善不変涙小管6側5側（83.3％）1側総涙小管43側38側（88.4％）2側3側鼻涙管51側24側（47.1％）9側18側複数部位11側6側（54.5％）1側4側111側73側（65.8％）13側25側図5涙道内視鏡による涙小管穿孔のため眼瞼の水腫を生じた16側の予後チューブ留置不可37％治癒25％改善13％不変25％図6術前後のTMH01002003004005006007008009001,000涙小管総涙小管鼻涙管複数部位全体■術前■術後TMH（μm）p＜0.05p＜0.001p＜0.001t-testp＜0.001p＞0.05涙道内視鏡を使用しないチューブ留置の仮道形成にはいくつかの報告がある．井上ら7）はシリコーンチューブ留置を行った慢性涙.炎の予後不良群33例に涙道内視鏡を行った結果，9例に仮道形成が認められ，藤井ら8）は鼻涙管閉塞症に対して行われたシリコーンチューブ留置の21.5％に仮道形成があったと報告している．佐々木3）は内視鏡用に改良したトロカールを用いて涙道内視鏡による検査を行った結果，68％が上方に偏位しており，直のブジーでプロービングした場合，涙.鼻涙管移行部の背側に仮道を作る可能性が高いと報告している．Nariokaら9）は遺体を解剖し鼻涙管の矢状断における傾きをanteriortypeとposteriortypeに分類した結果，46側中33側72％がanteriortypeであったとしており，佐々木3）の報告とほぼ一致している．仮道の好発部位については井上ら7），藤井ら8）も同様の報告をしている．また，井上4）はチューブとチューブの間に粘膜が介在する粘膜ブリッジ形成がSEPおよびSGI導入後は大きく減少したと報告している．このことから，涙道内視鏡を使用することにより仮道形成や粘膜ブリッジなどの合併症を回避できる可能性が高いと思われる．SEPの最大の利点は閉塞部を直視下に穿破できることであるが，これはシースの透明性と素材がもつフレキシビリティーが貢献していると考えられる．しばしば鼻涙管が極端に腹側もしくは背側に偏位している症例に遭遇する．このような場合，無理に内視鏡を鼻内に出そうとすると，鼻涙管を傷つけるだけでなく内視鏡の損傷の可能性も高い．このような場合，被せたシースのみを偏位している鼻涙管に滑り込ませると，たわんでくれるので鼻涙管の偏位例でも内視鏡を損傷することなくプロービングとチューブ留置ができる．その一方で短所も存在する．涙道内視鏡にシースを被せると径が太くなり，涙道内視鏡に不慣れな術者には操作性が極端に悪化するように感じられた．涙道内での可動性が低下するので，管腔を見つけるのに苦労した．この傾向は涙小管でとくに強く，管腔が見つからず無理に涙道内視鏡を進めてしまい涙小管壁を穿破してしまうこともあった．このような涙小管損傷をきたした症例が当報告では121側中16側に認められ，とくに涙道内視鏡導入初期に多く発生し手術完了率を低下させた．シースを被せた状態で涙.に到達するのが最大の難関であるように感じたので，まずシースを被せず内視鏡を涙.まで挿入しリハーサルした．このリハーサルのときに内視鏡が引っかかりやすい場所や狭窄部を検査し挿入しやすい角度なども記憶しておいた．涙小管涙.移行部の形状や出血点なども良い指標になった．シースを被せたとき，リハーサルの視界と大きく異なる場合は無理に内視鏡を進めず再度リハーサルし，所見が一致するまで繰り返すことでかなりの割合で涙小管の損傷を回避できるようになった．また，術者の手や患者の眼瞼に水分があると眼瞼に十分にテンションが（117）かからないのでガーゼでそれぞれの水分をこまめに除去した．涙.以降の操作性はシース装着時でも悪化はしなかった．シースの抜去は鼻内視鏡下で麦粒鉗子にて行っているが，不慣れな時期には麦粒鉗子が鼻内視鏡に干渉し鉗子と内視鏡で鼻粘膜を損傷してしまうことがあった．このような場合，出血と鼻粘膜の腫脹のため視認性が著しく低下し，その後の操作性がますます悪化した．下鼻道が狭い症例ではとくにこの傾向が顕著であった．この対策として，麦粒鉗子が鼻内視鏡より少し先行した状態を鼻外であらかじめ作り，鼻内視鏡の映像の端に鉗子が映っている状態を保ちながら徐々に下鼻道に入り鼻涙管開口部にアプローチする方法を考案した．麦粒鉗子と鼻内視鏡が途中まで一つのユニットとして使用することでイレギュラーな動きが生じにくかった．もともと眼科医は鼻内操作に不慣れではあるが，より確実なチューブ留置を望むなら鼻内視鏡による鼻涙管開口部の観察は欠かせない．とくに鼻涙管の屈曲が強い症例ではシースのみを盲目的に鼻腔内に出さざるをえない場合があり，鼻内視鏡を使用することで正しく開口部にシースが出ていることを確認することができる．また，涙道内視鏡操作時に出血や仮道形成などで鼻涙管開口部が確認しづらい場合でも，鼻内視鏡で涙道内視鏡のライトの位置を指標に，正しい開口部に誘導ができるという点も有利である．この治療の場合は作業範囲が下鼻道に限局しているので，下鼻甲介の解剖学的な位置を把握する必要があるが，中鼻甲介との位置関係に習熟すればむずかしくはない．宮久保ら10）は涙道内視鏡所見から，総涙小管閉塞の所見を膜状閉塞，管状閉塞，涙.虚脱に大別しており，それぞれの手術完了率に大きな差が出ていることを報告している．鈴木ら11）は鼻涙管閉塞症を流涙発症から手術までの期間によりstage1からstage3まで分類し，罹病期間が長いほど手術完了率が低く再発リスクが高い傾向があったとしている．のちの杉本ら12）の報告ではこのstage分類での長期生存率は有意差が出なかったと報告している．このように涙道閉塞症の分類と予後は多岐に及んでいるので，当報告での閉塞部位の分類では，ある程度の傾向は出ているものの閉塞の程度やその性状が加味されておらず，もっと細分化して予後を検討する必要があると思われる．また，鈴木ら10）は鼻涙管閉塞症のチューブ留置の術後の内視鏡所見ではほとんどの症例で再狭窄がみられたと報告しており，チューブ留置は鼻涙管粘膜の異常を根本的に直す治療ではないので，早期発見と早期のチューブ留置が予後を良くする有効策としている．当報告でも鼻涙管閉塞の治癒率は短期成績でさえ47％と低く，また予後不良例の多くは慢性涙.炎であった．鶴丸ら13）の報告では鼻涙管完全閉塞の術後375日のKaplan-Meier法による生存率は18.0％となっており，いかに涙道内視鏡で正しくチューブを留置しても鼻涙あたらしい眼科Vol.32，No.7，20151039管粘膜の異常を治療できないので根治には至らない可能性があると考えられる．当報告でとくに強調したいことは，涙道内視鏡初心者にありがちな涙小管の穿孔はその後の操作性を著しく悪化させチューブ留置をむずかしくさせるだけでなく，チューブを留置できたとしても外傷の機転が働き再閉塞しやすいということである．今回121側のうち16側13％にこの事実があったことはとくに反省すべき点である．鈴木14）はTMHは高齢者の症例で結膜弛緩症の影響が無視できないとして，前眼部OCTで手術前後の下方涙液メニスカスの断面積（cross-sectionalarea：XSA）を測定することは流涙症の定量的評価に有用であったとしている．当報告でも閉塞部位ごとに前眼部OCTで計測した術前後の平均TMHの比較で涙小管閉塞，総涙小管閉塞，鼻涙管閉塞で有意差を認めたが，個々に症例をみていくとOCTで測定したTMH値と通水所見が食い違う症例が多数認められた．その原因としてアレルギー性結膜炎やドライアイなどのために涙液分泌が亢進していたり，結膜弛緩症の存在も無視できないので，これらの要因を排除してから検査を施行するべきだと思われる．涙道内視鏡には本来の内視鏡としての使用法とプローブとしての側面があり，とくに不慣れなうちはシースを被せて内視鏡を涙小管に挿入するとその可動域の狭さから涙小管壁しか見えない状態に陥りやすく，そのまま進んでしまうと盲目的なプロービングのように仮道形成の危険性があがる．治療はすべて可視的な操作のみではできないのは事実ではあるが，可能な限り可視的な操作の割合を増やす努力をすることで予後の改善につながると考える．また，本報告は涙道内視鏡初心者の短期成績であるので，長期成績になるとさらに治癒率が低下すると考えられるが，症例を重ねることにより手術完了率も高くなると思われる．そして今後は長期的な予後も検討するべきであると考える．涙道内視鏡下チューブ留置術は涙道内視鏡を使用することで確実性は高まっており有効な治療法であるが，チューブ留置が本質で涙.炎そのものを治療できないことには変わりはない．涙道内視鏡は基本的には検査器具であるので涙道疾患の分類に役立ち，ひいては治療法の選択に役に立つ．また，予後不良例に慢性涙.炎が多く含まれていたことから，術前から涙.内貯留物の排出が認められる場合には初回手術からDCRを選択するなど，術前の所見によりチューブ留置かDCRか適宜選択することで初回手術の予後が改善すると考える．涙道疾患全体の予後を改善するにはチューブ留置とDCRの両立が必須なので今後はDCRの習得が課題である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）栗橋克昭：ヌンチャク型シリコーンチューブ．新しい涙道手術のために．あたらしい眼科12：1687-1695,19992）栗原秀行：涙小管内視鏡（栗原式涙道内視鏡）．眼科手術12：307-309,19993）佐々木次壽：涙道内視鏡所見による涙道形態の観察と涙道内視鏡併用シリコーンチューブ挿入術．眼科41：15871591,19994）鈴木亨：内視鏡を用いた涙道手術（涙道内視鏡手術）．あたらしい眼科16：485-491,20035）杉本学：シースを用いた新しい涙道内視鏡下手術．あたらしい眼科24：1219-1222,20076）井上康：テフロン製シースでガイドする新しい涙管チューブ挿入術．あたらしい眼科25：1131-1133,20087）井上康，杉本学，奥田芳昭ほか：慢性涙.炎に対する涙道内視鏡を用いたシリコーンチューブ留置再建術．臨眼58：735-739,20048）藤井一弘，井上康，杉本学ほか：シリコンチューブ挿入術による仮道形成とその対策．臨眼59：635-637,20059）NariokaJ,MatsudaS,OhashiY：Inclinationofthesuperomedialorbitalriminrelationtothatofthenasolacrimaldrainagesystem.OphthalmicSurgLasersImaging39：167-170,200810）宮久保純子，岩崎明美，宮久保寛：涙道内視鏡下でのヌンチャク型シリコーンチューブ挿入術の手術成績．臨眼62：1643-1647,200811）鈴木亨，野田佳宏：鼻涙管閉塞症のシリコーンチューブ留置術の手術時期．眼科手術20：305-309,200712）杉本学，井上康：鼻涙管閉塞症に対する涙道内視鏡下チューブ挿入術の長期成績．あたらしい眼科27：12911294,201013）鶴丸修士，野田理恵，山川良治：鼻涙管完全閉塞に対するチューブ挿入術の検討．臨眼66：1175-1179,201214）鈴木亨：光干渉断層計を用いた涙小管閉塞症術前後の涙液メニスカス断面積の測定．臨眼65：641-645,2011＊＊＊（118）

難治性涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術後におけるレバミピド点眼液の効果

admin — Mon, 30 Mar 2015 15:29:56 +0000

444あたらしい眼科Vol.5103，22，No.3（00）444（134）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科32（3）：444.448，2015cはじめにレバミピドは消化性潰瘍用内服剤として20年以上前から使用されており，その薬理作用として粘液分泌増加，粘膜の保護や治癒促進，消炎作用など多数報告されている1）．一方，同成分で構成されたレバミピド点眼液は2011年に開発され，角結膜ムチン産生促進作用や角結膜上皮の改善作用を介してドライアイ治療用点眼剤として使用されているが，近年では角結膜のバリア機能の保持や抗炎症作用も注目されている2.5）．涙.炎は涙.および鼻涙管の粘膜障害に引き続いて起こる炎症性涙道疾患であるが，レバミピド点眼液の排泄時に涙道粘膜にも薬剤が接触することから，涙道粘膜にも角結膜同様〔別刷請求先〕三村真士：〒569-8686大阪府高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MasashiMimura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN難治性涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術後におけるレバミピド点眼液の効果三村真士＊1,2市橋卓＊2布谷健太郎＊2藤田恭史＊2今川幸宏＊2佐藤文平＊2植木麻理＊1池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2大阪回生病院眼科EffectofRebamipideSuspensionafterLacrimalIntubationtoTreatIntractableDacryocystitisMasashiMimura1,2）,MasaruIchihashi2）,KentaroNunotani2）,YasushiFujita2）,YukihiroImagawa2）,BunpeiSato2）,MariUeki1）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaKaiseiHospital目的：ドライアイ治療薬であるレバミピド（ムコスタR）点眼液は，角結膜上皮障害に対する創傷治癒効果や抗炎症効果も報告されている．一方，点眼液は排泄時に涙道粘膜に接触することから，涙道粘膜にも同様の効果が期待できる可能性がある．涙.炎を合併した難治性鼻涙管閉塞症の術後において，レバミピド点眼液により涙道粘膜の炎症所見の改善を得た3症例について報告する．症例：涙.炎を伴った鼻涙管閉塞症に対して涙道内視鏡下涙管チューブ挿入術を行うも，術後も涙.炎が遷延し涙.粘膜の線維化が進行した3例．術後に合併したドライアイに対してレバミピド点眼を追加したところ，3例とも涙道粘膜の消炎および線維化の改善を認めた．また，その後の経過観察において，レバミピド点眼液使用の有無と涙道粘膜の炎症所見は相関していることが観察された．結論：レバミピド点眼は涙道粘膜に対して創傷治癒効果や抗炎症効果がある可能性が示唆された．Rebamipideophthalmicsuspensionisusedtotreatcasesofdry-eyesyndromebyreducinginflammationandpromotingwoundhealingofthecorneaandconjunctiva.Moreover,rebamipideisthoughttohavesimilarbenefitsforthetreatmentofdamagedmucosaandimpairedlacrimalductdrainage.Inthispresentstudy,wereport3casesofintractabledacryocystitiswithdry-eyesyndromeinvolvementinwhichrebamipidehelpedtorepairthedamagedlacrimalmucosa.Inall3cases,lacrimalstentintubationwasperformedunderdacryoendoscopy,althoughthesuspendeddacryocystitisdamagedtheirlacrimalmucosa,thusresultinginfibrosisofthemucosa.Next,rebamipideophthalmicsuspensionwasinstilledpostoperativelyineachpatienttotreatcomplicateddryeyesyndrome.Simultaneously,thedacryocystitisineachcasegraduallyreducedviahealingofthemucosa.Ourfindingsshowthatrebamipideeffectivelyreducesinflammationandaccelerateshealingofthelacrimalmucosa.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：444.448,2015〕Keywords：レバミピド，涙.炎，涙道閉塞，涙道内視鏡，創傷治癒．rebamipide,dacryocystitis,dacryostenosis,dacryoendoscope,woundrepair.（00）444（134）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科32（3）：444.448，2015cはじめにレバミピドは消化性潰瘍用内服剤として20年以上前から使用されており，その薬理作用として粘液分泌増加，粘膜の保護や治癒促進，消炎作用など多数報告されている1）．一方，同成分で構成されたレバミピド点眼液は2011年に開発され，角結膜ムチン産生促進作用や角結膜上皮の改善作用を介してドライアイ治療用点眼剤として使用されているが，近年では角結膜のバリア機能の保持や抗炎症作用も注目されている2.5）．涙.炎は涙.および鼻涙管の粘膜障害に引き続いて起こる炎症性涙道疾患であるが，レバミピド点眼液の排泄時に涙道粘膜にも薬剤が接触することから，涙道粘膜にも角結膜同様〔別刷請求先〕三村真士：〒569-8686大阪府高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MasashiMimura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN難治性涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術後におけるレバミピド点眼液の効果三村真士＊1,2市橋卓＊2布谷健太郎＊2藤田恭史＊2今川幸宏＊2佐藤文平＊2植木麻理＊1池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2大阪回生病院眼科EffectofRebamipideSuspensionafterLacrimalIntubationtoTreatIntractableDacryocystitisMasashiMimura1,2）,MasaruIchihashi2）,KentaroNunotani2）,YasushiFujita2）,YukihiroImagawa2）,BunpeiSato2）,MariUeki1）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaKaiseiHospital目的：ドライアイ治療薬であるレバミピド（ムコスタR）点眼液は，角結膜上皮障害に対する創傷治癒効果や抗炎症効果も報告されている．一方，点眼液は排泄時に涙道粘膜に接触することから，涙道粘膜にも同様の効果が期待できる可能性がある．涙.炎を合併した難治性鼻涙管閉塞症の術後において，レバミピド点眼液により涙道粘膜の炎症所見の改善を得た3症例について報告する．症例：涙.炎を伴った鼻涙管閉塞症に対して涙道内視鏡下涙管チューブ挿入術を行うも，術後も涙.炎が遷延し涙.粘膜の線維化が進行した3例．術後に合併したドライアイに対してレバミピド点眼を追加したところ，3例とも涙道粘膜の消炎および線維化の改善を認めた．また，その後の経過観察において，レバミピド点眼液使用の有無と涙道粘膜の炎症所見は相関していることが観察された．結論：レバミピド点眼は涙道粘膜に対して創傷治癒効果や抗炎症効果がある可能性が示唆された．Rebamipideophthalmicsuspensionisusedtotreatcasesofdry-eyesyndromebyreducinginflammationandpromotingwoundhealingofthecorneaandconjunctiva.Moreover,rebamipideisthoughttohavesimilarbenefitsforthetreatmentofdamagedmucosaandimpairedlacrimalductdrainage.Inthispresentstudy,wereport3casesofintractabledacryocystitiswithdry-eyesyndromeinvolvementinwhichrebamipidehelpedtorepairthedamagedlacrimalmucosa.Inall3cases,lacrimalstentintubationwasperformedunderdacryoendoscopy,althoughthesuspendeddacryocystitisdamagedtheirlacrimalmucosa,thusresultinginfibrosisofthemucosa.Next,rebamipideophthalmicsuspensionwasinstilledpostoperativelyineachpatienttotreatcomplicateddryeyesyndrome.Simultaneously,thedacryocystitisineachcasegraduallyreducedviahealingofthemucosa.Ourfindingsshowthatrebamipideeffectivelyreducesinflammationandaccelerateshealingofthelacrimalmucosa.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：444.448,2015〕Keywords：レバミピド，涙.炎，涙道閉塞，涙道内視鏡，創傷治癒．rebamipide,dacryocystitis,dacryostenosis,dacryoendoscope,woundrepair.の薬理作用が期待できる可能性があると考えられる．今回筆者らは，涙.炎を合併した難治性涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術後において，ドライアイを合併したためレバミピド点眼液を使用したところ，ドライアイの改善のみならず涙道粘膜の治癒にも貢献したと思われた3例を経験したので報告する．I症例症例は涙.炎を伴った難治性鼻涙管閉塞症に対して涙管チューブ挿入術を施行し，併発するドライアイに対して術後にレバミピド点眼液を使用した3例．手術は全例に局所麻酔下に涙道内視鏡（FT-2000E；FiberTechCo.,Ltd.,Tokyo,Japan）下涙管チューブ挿入術を施行した．術後管理は2週間ごとの涙道内視鏡による涙道洗浄および涙道内の観察を行い，術後点眼としてレボフロキサシン（クラビットR）点眼1日4回，ステロイド（リンデロンR）点眼1日4回を処方し，それに加えて，術後ドライアイに対してレバミピド（ムコスタR）点眼1日4回を使用した．涙管チューブは術後8週間で全例抜去し，術後12カ月以上経過観察を行った．以下に3症例を示す．〔症例1〕60歳，男性．4年前に左慢性涙.炎を発症し，tearmeniscusheight（TMH）の上昇を認めるものの，break-uptime（BUT）は5秒と短縮し，角結膜に上皮障害を認めないもののドライアイの自覚症状を認めた．涙道内視鏡検査の結果，鼻涙管開口部閉塞に起因する涙.炎を認めたため，涙管チューブ挿入術（使用チューブ：LacrifastR,KANEKA）を行い，術後にムコスタR点眼を併用した．その結果，BUTは改善，涙.粘膜手術時チューブ抜去時は消炎し，閉塞部は開放された（図1）．しかし，抜去後にすべての点眼を中止したところ，抜去1カ月後の再診時には流涙症状の再発と内視鏡下に涙道粘膜の炎症再燃を認めた．そこでムコスタR点眼（1日4回）のみを再開したところ，再開1カ月後には涙道粘膜の炎症は軽快し，自覚症状も改善した．約3カ月間点眼を継続し，涙道粘膜が安定したことを確認して点眼を中止したが，術後12カ月以上にわたって再発は認めていない．〔症例2〕73歳，男性．水泳を趣味としており，週2日，12年間ジムに通っていた．スイミングプールの水に起因すると思われた右慢性涙.炎を5年前に発症した6）．TMHの上昇を認め，角結膜上皮障害は認めないものの，BUT短縮（5秒）およびドライアイの自覚症状を認めた．涙管チューブ挿入術（使用チューブ：LacrifastR,KANEKA）時の涙道内視鏡所見は，鼻涙管が全長で閉塞しており，粘膜は高度の炎症に伴い線維化を呈していた（図2）．術後経過は良好で，BUTは改善し，チューブ抜去時には鼻涙管は開放，粘膜は消炎し涙道粘膜は再建されていた．しかし，抜去後すべての点眼を終了したところ，流涙症状の再発および涙道粘膜の炎症再燃を認めた．そこで，ムコスタR点眼（1日4回）のみ再開したところ，1カ月後には粘膜は再度軽快した．しかし，術後も涙道粘膜障害の原因と推測されるスイミングプールの水には継続的に曝露されており，ムコスタR点眼を中止すると粘膜の炎症所見が悪化する傾向にあったため，現在もムコスタR点眼を続行している．術後12カ月以降再閉塞には至っていない．〔症例3〕85歳，男性．両眼進行性の原発開放隅角緑内障にて経過観察中．左眼は1カ月後2カ月後図1症例1における涙道内視鏡所見の経過（135）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015445手術時チューブ抜去時1カ月後2カ月後図2症例2における涙道内視鏡所見の経過術後4カ月点眼開始後ムコスタ.点眼開始1カ月2カ月3カ月6カ月9カ月12カ月図3症例3における涙道内視鏡所見の経過光覚，右眼はGoldmann視野計による動的量的視野測定でることができず，ヒアルロン酸ナトリウム点眼を追加のう湖崎分類IIIbと進行しており，ビマトプロスト点眼およびドえ，ビマトプロスト点眼は従来どおり継続されていた．そのルゾラミド点眼を処方されていた．経過中，薬剤性角膜上皮結果，6カ月後に薬剤に起因すると思われる鼻涙管閉塞症お障害，眼瞼炎，マイボーム腺機能不全を認めたため，薬剤アよび涙.炎を発症した．レルギーを疑って皮膚テストを行ったところ，プロスタグラ涙道内視鏡所見の経過を図3に示す．涙管チューブ挿入術ンジン系点眼剤に対してアレルギー陽性反応を認めた．しか（使用チューブ：NSTR,KANEKA）後4カ月の時点で涙道はし，不整脈の既往があるためにbブロッカー点眼を使用す開放していたが，ビマトプロスト点眼の影響により涙道粘膜（136）の炎症が持続していた．角膜上皮障害（フルオレセイン染色スコア4点）を伴うドライアイ症状が発現し，眼瞼炎に伴うマイボーム腺機能不全を認めたため，ムコスタR点眼を開始したところ，角結膜上皮障害の改善（フルオレセイン染色スコア1点）と並行して，涙道粘膜も炎症所見および線維化が徐々に改善していった．しかし，ムコスタR点眼を開始後6カ月で涙道粘膜はやや落ち着いたため，ムコスタR点眼を一旦終了したところ，急激に涙.炎は再燃増悪し，総涙小管までもが閉塞した．閉塞した総涙小管を開放しムコスタR点眼を再開したが，眼表面の炎症は鎮静化するものの不可逆性の薬剤性涙道上皮障害が徐々に進行し，点眼再開後12カ月で涙道の全長閉塞に至った．II考按今回の筆者らの経験した3症例において，難治性慢性涙.炎に対して行った涙管チューブ挿入術後に，レバミピド点眼が涙道粘膜の消炎および治癒促進作用を発現していることが示唆された．レバミピド点眼はムチン産生促進を介して角結膜の上皮障害を改善するドライアイ治療剤として開発された．また，最近の研究では角膜上皮のtightjunctionの強化，抗TNF（腫瘍壊死因子）a作用による上皮障害の抑制，酸化ストレスからの障害抑制などもレバミピドの効果として報告されている2.5,7）．一方，点眼後の薬剤排泄時に涙道粘膜にも接触することで，涙道粘膜にも角結膜同様の薬理作用を発現する可能性が考えられる．さらに懸濁液である製品の特性上，涙道内に留まりやすいことが予想され，実際今回の症例においても涙道内視鏡下に涙道内に滞留した薬剤の細粒を認めており，この点からもレバミピド点眼の涙道粘膜に対する薬効発現が期待される．そこで角結膜上皮と涙道上皮の相違点について検討すると，双方ともに重層扁平上皮（角膜，涙小管）もしくは立方.円柱上皮（結膜，涙.，鼻涙管）に覆われており，ムチンを分泌する杯細胞を有する（結膜，涙.，鼻涙管）ことが共通点としてあげられる8,9）．また，涙.鼻涙管上皮に発現するムチンのmRNAはMUC1，2，4，5AC，5B，6，7，16と広範囲にわたって確認されている10,11）．一方結膜では，膜結合型のMUC1，4，16，分泌型のMUC5AC，5Bが確認されており12），共通点が多いことからもレバミピド点眼による結膜への薬理作用が涙.鼻涙管粘膜にも期待される．さらに，胃粘膜におけるレバミピドの薬効は粘液分泌増加やプロスタグランジン生合成促進による粘膜保護や治癒促進，炎症性細胞浸潤抑制やヒドロキシラジカル除去による胃の粘膜消炎作用などが多数報告されている1）．胃粘膜と涙.鼻涙管粘膜との共通点は，双方ともに円柱上皮で覆われ，粘液分泌細胞により形成される上皮下腺組織を有することである．また，胃粘膜で生成されるムチンは膜結合型のMUC1，16，（137）分泌型のMUC5AC，6であり，涙.鼻涙管粘膜とそれと共通項があることからも，胃に対するレバミピドの効果が涙.鼻涙管に対して同様に発揮される可能性を示唆している．さらに，涙.鼻涙管は角結膜に比して血管が豊富であり，この点ではレバミピド内服による作用のうち，胃粘膜における粘膜血流促進や好中球遊走抑制作用による創傷治癒促進および抗炎症作用を期待できる．以上の文献的考察より，レバミピドが涙道粘膜の消炎，創傷治癒，ストレスからの障害抑制などを介して，炎症性涙道疾患および閉塞性涙道疾患に対して有効である可能性が高いと考えられた．今回筆者らの経験した症例では，実際に涙.炎による涙道粘膜の障害に対してレバミピド点眼が消炎，粘膜治癒促進作用を発揮したと考えられる結果を得た．涙.炎における涙.鼻涙管粘膜は，貯留した膿性物質と常に接することで継続的に障害される環境にあり，また治療に至るまで数年間放置することもまれではない．これは角結膜に比べて過酷な環境と考えられる．このような高度に障害された涙道粘膜に対して，レバミピドは粘膜の健常化を促進した．症例1では再発性涙.炎に対してレバミピド点眼による消炎作用が著効した．レバミピド点眼により，粘膜の炎症によるフィブリンの析出は減少し，粘膜の線維化は創傷治癒効果で上皮化が促進され，粘膜の色調が改善する様子からは，やはり角結膜や胃粘膜と同様の効果を涙道粘膜に発揮していると予想された．症例2および3のように，涙道閉塞が治癒した後もスイミングプールの水や点眼剤といった粘膜障害の原因を取り除けない場合において，レバミピドが涙道粘膜障害の再燃を抑制していると考えられたことから，涙道粘膜障害に対する予防的投与としても効果を発揮する可能性があると考えられた．残念ながら症例3においては，緑内障点眼治療とのジレンマの結果，レバミピド点眼を続行していたにもかかわらず最終的に涙道の全長閉塞に至った．その理由としては，レバミピド点眼の消炎，粘膜保護作用を上回る，緑内障点眼による薬剤性上皮障害が加わったことのほかに，レバミピド点眼を一時中止したことにより，涙小管の高度狭窄をきたしたため，レバミピド点眼が十分に涙道粘膜に到達しなくなり，進行性に涙道障害が進展した可能性が考えられた．以上より，レバミピド点眼は涙道閉塞症や涙.炎の治療，さらにはリスクファクターの高い正常例や涙道狭窄症において涙道障害の進行予防にも使用できる可能性があると考えられる．今後さらに症例を集めて前向きにムコスタR点眼の涙道閉塞性疾患への効果を検証する必要があると考えられた．文献1）ArakawaT,HiguchiK,FujiwaraYetal：15thanniversaryofrebamipide：lookingaheadtothenewmechanismsandnewapplications.DigDisSci50（Suppl1）：S3-S11,あたらしい眼科Vol.32，No.3，20154472）ArakakiR,EguchiH,YamadaAetal：Anti-inflammatoryeffectsofrebamipideeyedropadministrationonocularlesionsinamurinemodelofprimarySjogren’ssyndrome.PloSOne9：e98390,20143）KimuraK,MoritaY,OritaTetal：ProtectionofhumancornealepithelialcellsfromTNF-a-induceddisruptionofbarrierfunctionbyrebamipide.InvestOphthalmolVisSci54：2572-2760,20134）中嶋秀雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20125）竹治康広，田中直美，篠原久司：酸化ストレスによる角膜上皮バリアの障害に対するレバミピドの効果．あたらしい眼科29：1265-1269,20126）近藤衣里，渡辺彰英，上田幸典ほか：涙道閉塞と習慣的プールの利用の関係．あたらしい眼科29：411-414,20127）TanakaH,FukudaK,IshidaWetal：RebamipideincreasesbarrierfunctionandattenuatesTNFa-inducedbarrierdisruptionandcytokineexpressioninhumancornealepithelialcells.BrJOphthalmol97：912-916,20138）石橋達朗：いますぐ役立つ眼病理．眼科プラクティス8，文光堂，20069）FontRL,CroxattoJO,RaoNA：TumorsoftheEyeandOcularAdnexa.247,AmericanRegistryofPathologyincollaborationwiththeArmedForcesInstituteofPathology,Washington,D.C.,200610）PaulsenFP,CorfieldAP,HinzMetal：Characterizationofmucinsinhumanlacrimalsacandnasolacrimalduct.InvestOphthalmolVisSci44：1807-1813,200311）JagerK,WuG,SelSetal：MUC16inthelacrimalapparatus.HistochemCellBiol127：433-438,200712）崎元暢：結膜：眼表面におけるムチン研究の動向．眼科54：965-974,2012＊＊＊（138）

涙道閉塞と習慣的プール利用の関係

admin — Fri, 30 Mar 2012 15:29:10 +0000

《原著》あたらしい眼科29（3）：411.414，2012c涙道閉塞と習慣的プール利用の関係近藤衣里＊1,2渡辺彰英＊2上田幸典＊2,3木村直子＊2脇舛耕一＊2,4荒木美治＊2,5木下茂＊2＊1藤枝市立総合病院眼科＊2京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学＊3聖隷浜松病院眼形成眼窩外科＊4バプテスト眼科クリニック＊5愛生会山科病院眼科RelationbetweenAcquiredDacryostenosisandFrequentPoolUseEriKondoh1,2）,AkihideWatanabe2）,KosukeUeda2,3）,NaokoKimura2）,KouichiWakimasu2,4）,BijiAraki2,5）andShigeruKinoshita2）1）DepartmentofOphthalmology,FujiedaMunicipalGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,3）DepartmentofOculoplasticandOrbitalSurgery,SeireiHamamatsuGeneralHospital,4）BaptistEyeClinic,5）DepartmentofOphthalmology,AiseikaiYamashinaHospital日常診療上，涙道閉塞症例のなかに習慣的にプールへ通っている症例や，水泳のインストラクターをしている症例をしばしば経験する．そこで習慣的プール利用と涙道閉塞症の間に因果関係があるか否か，アンケート調査を行い検討した．2003年4月から2009年2月までの間に京都府立医科大学附属病院眼科外来を受診し，涙道閉塞症に対して手術（涙.鼻腔吻合術またはシリコーンチューブ挿入術）を施行した329例にアンケート調査を行い，回答のあった225例（68.4％，以下，涙道閉塞群）について習慣的プール利用との相関を検討した．対照群として男女比・年齢構成に統計的差異を認めず，涙道閉塞・流涙症状のない症例625例についてもアンケート調査を行った．涙道閉塞群では225例中35例（15.6％），対照群では625例中20例（3.2％）が習慣的にプールを利用しており，両群間に統計学的有意差を認めた．習慣的プール利用は涙道閉塞発症のリスクファクターの一つである可能性が示唆された．Indailyclinicalpractice,weoftenencounterpatientswithacquireddacryostenosiswhofrequentlyuseswimmingpools.Weevaluatedtherelationbetweendacryostenosisandfrequentpoolusebymeansofaquestionnairesurveyofdacryostenosispatientswhohadundergonedacryocystorhinostomyorsilastictubeinsertion.Asacontrol,weinvestigated625patientswithoutdacryostenosisastotheirfrequencyofpooluse.Ofthe225dacryistenosispatients,35（15.6％）usedapoolfrequently.Ofthe625patientswithoutdacryostenosis,20（3.2％）usedapoolfrequently.Thisresultsuggeststhepossibilitythatfrequentpooluseisariskfactorforacquireddacryostenosis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（3）：411.414,2012〕Keywords：涙道閉塞，プール，習慣的，中高年，塩素，結合塩素．dacryostenosis,pool,frequently,middle-elderlyaged,chlorine,chloramines.はじめに日常診療上，後天性涙道閉塞症例のなかに習慣的にプールへ通っている症例や水泳のインストラクターをしている症例をしばしば経験する．涙道閉塞の原因としては，感染，炎症，薬剤，外傷などがあげられるが，明らかなきっかけがなく発症する特発性の涙道閉塞が最も多いとされる．今回筆者らは，習慣的プール利用が涙道閉塞のリスクファクターであるのかどうかを検討するために，涙道閉塞に対して治療を行った症例を対象にアンケート調査を行い，若干の知見を得たので報告する．I対象および方法2003年4月から2009年2月までの間に京都府立医科大学附属病院（以下，当院）眼科を受診し，涙道閉塞症に対して手術（涙.鼻腔吻合術，涙管チューブ挿入術，ブジーによる閉塞部開放術のいずれか）を施行した329例（以下，涙道閉塞アンケート群）にアンケート調査を行い，回答のあった225例（68.4％，以下，涙道閉塞群）について習慣的プール〔別刷請求先〕近藤衣里：〒426-8677藤枝市駿河台四丁目1番11号藤枝市立総合病院眼科Reprintrequests：EriKondoh,M.D.,DepartmentofOphthalmology,FujiedaMunicipalGeneralHospital,4-1-11,Surugadai,Fujieda-city,Shizuoka426-8677,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（123）411利用と涙道閉塞の関係について検討した．アンケート調査内容は①涙道閉塞症状の発現時期，②治療による症状の変化，③症状発現のきっかけの有無，④習慣的プール利用の有無，その頻度，症状発現時のプール利用年数の4項目である．症状発現時に月1回以上の頻度で最低6カ月以上習慣的にプールを利用しており，かつプール利用開始前には自覚症状および涙道閉塞に対する治療歴がない症例を習慣的プール利用者と判定した．習慣的プール利用者の割合が回答症例に多くなるという偏りを避けるため，アンケート調査では上記の①，②を主たる質問とし，プール利用に関しては4番目の質問とした．習慣的プール利用がある場合にのみ頻度や症状発現時期のプール利用についての詳細を回答してもらう形式とした．対照群として2008年9月に当院眼科を受診した涙道閉塞・流涙症状のない症例689例に対してアンケート調査を行った．症例は一般外来を受診した一定期間の10歳代から80歳代のすべての症例について，外来で習慣的プール利用の有無についてのアンケート調査を行った．そのうち性別・年齢を調整した625例を最終的な対照群とした．涙道閉塞群では症状発現時に月1回以上の頻度で最低6カ月以上プールを利用している場合に習慣的プール利用者と判定したが，対照群では調査時点で月1回以上の頻度で習慣的にプールを利用していた症例を習慣的プール利用者と判定した．調査時点で医学的にプールなどを禁止されている例は除外した．眼疾患に罹患した時点でプール利用を自主的に中止した例はプール利用者と判定した．II結果調査対象症例の男女比は，涙道閉塞アンケート群329例中男性76例（23.1％），女性253例（76.9％），涙道閉塞群225例中男性44例（19.6％），女性181例（80.4％），対照群625例中男性159例（25.4％），女性466例（74.6％）であり，比較群間の性差に統計学的有意差はなかった（図1）．年齢構成比は図2のとおり，ほぼ同じような構成であり，平均年齢は涙道閉塞アンケート群64.5歳（17.88歳），涙道閉塞群65.4歳（18.87歳），対照群63.3歳（12.89歳）であった．年齢構成比についても比較群間に統計学的有意差は認めなかった．対照群の疾患構成は緑内障，白内障，ドライアイ，円錐角膜，糖尿病網膜症，黄斑前膜，結膜炎，ぶどう膜炎，翼状片，加齢黄斑変性，黄斑円孔，網膜静脈閉塞症，眼瞼下垂，眼窩骨折など偏りはなく，多種多様な疾患構成となっていた（図3）．涙道閉塞群では225例中44例がプール利用ありと回答していたが，そのなかでプール利用前から症状があったと回答したものが4例あり，症状発現時に月に1回以上習慣的にプ412あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012涙道閉塞アンケート群涙道閉塞群76253男性44181男性23.1％19.6％329例225例対照群男性25.4％159466625例図1男女比涙道閉塞アンケート群涙道閉塞群3％2％1％1％3％4％15％34％30％10％2％4％16％33％32％10％2％4％4％対照群■：10歳代5％16％29％31％9％図2年齢比■：20歳代■：30歳代■：40歳代■：50歳代：60歳代■：70歳代■：80歳代ールを利用していたと回答したものは35例（15.6％）であった．年代別にみると40歳代は10例中4例で40.0％，50歳代は37例中7例で18.9％，60歳代は74例中14例で18.9％と高い割合になっていた．一方，対照群では625例中習慣的プール利用者は20人で利用率は3.2％であった．涙道閉塞群のプール利用率15.6％と対照群のプール利用率3.2％の間にきわめて有意な差を認めた（p＜0.0001，c2検定）（図4）．涙道閉塞群の習慣的プール利用者におけるプール利用の頻度はさまざまであったが，35例中33例が週に1回以上と回答していた（図5）．症状発現時までの平均プール利用年数は6.11カ月1例，1.2年5例，3.5年9例，6.10年6例，11.20年3例，21年以上1例，未記入10例であった．涙道閉塞群のプール利用の有無による平均年齢を比較すると，習慣的にプールに行く症例の平均年齢60.1歳とプールに行かない症例の平均年齢66.4歳の間に有意な差を認めた（p＜0.01，t検定）（図6）．しかし，対照群のプールに行く症（124）例数14010203040506070809010012ドライアイ緑内障10白内障円錐角膜例数8糖尿病網膜症黄斑上膜6結膜弛緩症角膜移植後4角膜炎結膜炎2強膜炎ぶどう膜炎0角膜潰瘍・びらん週1回週2回週3回週4回週5回週6回毎日月2回加齢黄斑変性頻度翼状片黄斑円孔網膜.離図5涙道閉塞群におけるプールの利用頻度網膜静脈閉塞症（中心・分枝）利用頻度はさまざまであった．眼瞼下垂眼類天疱瘡眼窩骨折p＜0.01（t検定）コンタクトレンズ障害内反症その他7066.4歳60.1歳686664図3対照群疾患構成多種多様な疾患構成となっていた．p＜0.0001（c2検定）年齢（歳）6260585654205215.6％50ありなし15プール利用10図6涙道閉塞群におけるプール利用の有無による平均年齢の比較3.2％利用率（％）50涙道閉塞群対照群図4涙道閉塞群と対照群のプール利用率比較きわめて有意な差を認めた．例の平均年齢61.8歳とプールに行かない症例の平均年齢60.8歳との間には有意差は認めなかった（p＝0.66，t検定）．III考按後天性の涙道閉塞の原因としては，涙小管炎や結膜炎などの感染，炎症，腫瘍などによる物理的閉塞，涙小管断裂などの外傷，点眼薬や化学療法薬などの薬剤，放射線などがあげられるが，最も多いのは特にきっかけがなく発症する特発性涙道閉塞とされる．性別や年代別には若年者では流行性角結膜炎やヘルペス結膜炎後に多く，涙点閉塞や涙小管閉塞が多いとされている．高齢者では女性に多く，顔面骨の性差やエストロゲンレベルの低下による粘膜の変化が関与し，鼻涙管閉塞が多いとされている．筆者らは中年の症例でプールへ習慣的に通うという症例が比較的多いという日常診療上の印象と，水泳のインストラクターをしている症例を続けて経験したことから，涙道閉塞症（125）に対して手術治療を行った症例について習慣的プール利用の有無に関するアンケート調査を行った．今回の調査結果より，涙道閉塞群の15.6％にプール利用の習慣があったことから，習慣的プール利用は涙道閉塞発症のリスクファクターの一つである可能性があると考えられた．涙道閉塞群の40歳代から60歳代で習慣的プール利用率が高く（20.7％），習慣的プール利用は中年前後での涙道閉塞発症のリスクファクターとなる可能性が示唆された．涙道閉塞症を組織学的に検討した報告によると，涙道閉塞は下行性には涙点から，上行性には鼻腔内からの粘膜の炎症とそれに伴う浮腫からなると報告されている1）．閉塞の程度によって軽度ならば慢性活動性炎症，中等度は慢性線維化組織の増殖性硬化性変化，重度は上皮下完全線維化がみられるとされている1.3）．解剖学的な涙道の径にも関係があり，狭いほうが閉塞しやすいといわれている4）．他の涙道閉塞症のリスクファクターとして，過去の文献ではチモロールの長期点眼5）や，エピネフリン長期点眼によるメラニンの蓄積6）があげられているが，これらの点眼薬による涙道閉塞と炎症との関連性はいまだ十分には解明されていない．プール利用における閉塞の原因の一つとして水中の塩素のあたらしい眼科Vol.29，No.3，2012413影響している可能性が考えられる．塩素は角膜上皮バリアに障害を及ぼし，ゴーグルなしで水泳をすると角膜上皮構造に障害を与える可能性があると報告されており，プール利用時にはゴーグル着用が望ましいとの報告もある7,8）．プールや水道水に溶けている塩素には遊離塩素と結合塩素があり，塩素くささやプール室内の機器のさびの原因はおもにこの結合塩素とされている9）．さらに眼や鼻咽頭の刺激感の原因物質でもあり，アトピー性皮膚炎や呼吸器疾患，喘息の悪化に関与することが示唆されている8,10.12）．結合塩素は遊離塩素が汗や体の汚れや尿，化粧品や整髪剤，水着に付着している洗剤などが水中に溶けて生じたアンモニア化合物と反応して生じる13）ため，たとえ水中に細菌やウイルスがいなくても水の汚れで塩素は消毒効果が落ち，刺激が強くなっていく．プールの衛生基準に定められている水質基準としては，残留遊離塩素濃度は0.4mg/l以上，1.0mg/l以下であることとされているが，結合塩素に変われば当然遊離塩素の濃度は低下する14）ため，水道とプールは遊離塩素の濃度はほぼ同じでも有害な結合塩素の濃度はかなり異なっているということになる．以上のことから，結合塩素による涙道粘膜の変化が習慣的プール利用に涙道閉塞が関与する原因として考えられる．今回筆者らは涙道閉塞と習慣的プール利用について検討を行った結果，習慣的プール利用は特に中年以降の涙道閉塞発症のリスクファクターである可能性を示すことができた．今後，涙道の閉塞部位による検討，ゴーグル使用の有無による検討，プールの利用頻度による検討などを加えることによってさらに具体的なリスクファクターとしての関与を解明できる可能性がある．さらに，塩素が眼表面に与える影響は過去に報告されている7,8）が，涙道粘膜上皮への影響の検討はなされておらず，これを行うことによりプール利用と涙道閉塞の関係を解明できる可能性がある．また，習慣的プール利用によって中年以降に涙道閉塞が発症しやすいことは，塩素が加齢による涙道の形態・組織学的変化とも関連していると考えられる．今後さらに涙道閉塞と習慣的プール利用（結合塩素曝露）の関係を検討し，プールの水質基準を含めて，プール利用者における涙道閉塞の予防方法について検討する必要があると考えられた．文献1）PaulsenFP,ThaleAB,MauneSetal：Newinsightsintothepathophysiologyofprimaryacquireddacryostenosis.Ophthalmology108：2329-2336,20012）LinbergJV,McCormickSA：Primaryacquirednasolacrimalductobstruction.Ophthalmology93：1055-1062,19863）MaurielloJAJr,PalydowyczS,DeLucaJ：Clinicopathologicstudyoflacrimalsacandnasalmucosain44patientswithcompleteacquirednasolacrimalductobstruction.OphthalPlastReconstrSurg8：13-21,19924）JanssenAG,MansourK,BosJJetal：Diameterofthebodylacrimalcanal：normalvaluesandvaluesrelatedtonasolacrimalobstruction：assessmentwithCT.AJNRAmNeuroradiol22：845-850,20015）SeiderN,MillerB,BeiranI：Topicalglaucomatherapyasariskfactorfornasolacrimalductobstruction.AmJOphthalmol145：120-123,20086）SpaethGL：Nasolacrimalductobstructioncausedbytopicalepinephrine.ArchOphthalmol77：355-357,19677）IshiokaM,KatoN,KobayashiAetal：Deleteriouseffectsofswimmingpoolchlorineonthecornealepithelium.Cornea27：40-43,20088）北野周作，吉村能至：プールと眼．日本の眼科56：539546,19859）五十嵐敦之：夏のアトピー性皮膚炎のスキンケア．チャイルドヘルス10：319-321,200710）JacobsJH,SpaanS,vanRooyGBetal：Exposuretotrichloramineandrespiratorysymotomsinindoorswimmingpoolworkers.EurRespirJ29：690-698,200711）MassinN,BohadariaAB,WildPetal：Respiratorysymptomsandbronchialresponsivenessinlifeguardsexposedtonitrogentrichlorideinindoorswimmingpools.OccupEnvironMed55：258-263,199812）ThickettKM,McCoachJS,GerberJMetal：Occupationalasthmacausedbychloraminesinindoorswimming-poolair.EurRespirJ19：827-832,200213）RichardsonSD,DeMariniDM,KogevinasMetal：What’sinthepool?Acomprehensiveidentificationofdisinfectionby-productsandassessmentofmutagenicityofchlorinatedandbrominatedswimmingpoolwater.EnvironHealthPerspect118：1523-1530,201014）野々村誠：水中の残留塩素の分析．生物試料分析30：97-104,2007＊＊＊414あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（126）