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緑内障患者に対する炭酸脱水酵素阻害薬の点眼回数が及ぼす眼圧の検討

admin — Thu, 28 Oct 2010 15:25:00 +0000

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（113）1435《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（10）：1435.1438，2010c緑内障患者に対する炭酸脱水酵素阻害薬の点眼回数が及ぼす眼圧の検討大槻智宏＊1森田哲也＊1庄司信行＊1,2冨岡敏也＊3有本あこ＊4原直人＊4鈴木宏昌＊5清水公也＊1＊1北里大学医学部眼科学教室＊2北里大学医療衛生学部視覚機能療法学＊3日立横浜病院眼科＊4神奈川歯科大学附属横浜クリニック眼科＊5社会保険相模野病院眼科IntraocularPressure-loweringEffectsofTopicalCarbonicAnhydraseInhibitorsinGlaucomaTomohiroOtsuki1）,TetsuyaMorita1）,NobuyukiShoji1,2）,ToshiyaTomioka3）,AkoArimoto4）,NaotoHara4）,HiromasaSuzuki5）andKimiyaShimizu1）1）DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofRehabilitation,OrthopticsandVisualScienceCourse,KitasatoUniversity,SchoolofAlliedHealthSciences,3）DepartmentofOphthalmology,HitachiYokohamaHopspital,4）DepartmentofOphthalmology,KanagawaDentalCollegeYokohamaClinic,5）DepartmentofOphthalmology,SagaminoHospital炭酸脱水酵素阻害薬（CAI）であるブリンゾラミドとドルゾラミドでは推奨される点眼回数が異なるため日中眼圧変動を測定し，眼圧下降効果の維持の違いについて前向き研究を行った．ブリンゾラミド1日2回点眼を2カ月以上継続している緑内障患者18例34眼（男性6例11眼，女性12例23眼）を対象とした．変更前とドルゾラミド点眼（1日3回）に変更後2カ月目に眼圧を測定した（9時，12時，15時）．両点眼とも朝7時に点眼し，ドルゾラミドの昼の点眼は13時とした．そして，各測定時間における眼圧および，12時から15時にかけての眼圧変動を両点眼で比較した．各測定時間において，両点眼薬で眼圧に有意差はなかったが，12時と15時の眼圧の変動幅を比較すると，ブリンゾラミドでは0.7±2.2mmHg上昇したのに対して，ドルゾラミドでは.0.3±1.6mmHgと低下しており，統計学的に有意に眼圧低下を認めた（p＝0.02，対応のあるt検定）．CAI2回点眼時に12時から15時の眼圧が2mmHg以上上昇していた8眼についてみると，1日3回点眼に変更し昼の点眼を追加したことで，12時よりも15時の眼圧が下がった症例は4眼，残りの4眼も上昇幅が±1mmHg以内に小さくなり，すべての症例で昼の点眼が有効であったことが示された．CAI患者の日中の眼圧が高い場合は，昼の点眼を追加したほうが午後の眼圧下降効果に有効な可能性が示唆された．Purpose：Tocompareintraocularpressure-loweringeffectbetweentwocarbonicanhydraseinhibitors,brinzolamideanddorzolamide,inpatientswithglaucoma.Patientsandmethods：Subjectsofthisprospectivestudycomprised34eyesof18glaucomapatients（11eyesof6males,23eyesof12females；meanage63±10years）.Intraocularpressurewasmeasuredat9,12,and15o’clockduringathree-times-dailyregimenwithtopicalbrinzolamideonly,followedbytwomonthsofathree-times-dailyregimenoftopicaldorzolamideonly.Results：At9,12,and15o’clock,therewasnosignificantdifferencebetweenthetwocarbonicanhydraseinhibitorsintermsofintraocularpressure.Inthecaseofbrinzolamide,however,themeasurementsat15o’clockwerehigherby0.7±2.2mmHgthanthoseat12o’clock,whileinthecaseofdorzolamidethemeasurementsat15o’clockwerelowerby.0.3±1.6mmHgthanthoseat12o’clock.Thedifferenceineffectbetweenthetwodrugsaccordingtothetimeadministeredwasstatisticallysignificant（p＝0.02,pairedt-test）.Conclusions：Theresultssuggestthatadditionalapplicationatnoonwouldbeeffectiveinpatientswhoseintraocularpressureincreasedindaytimewithtopicalcarbonicanhydraseinhibitorsb.i.d.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（10）：1435.1438,2010〕〔別刷請求先〕大槻智宏：〒252-0373相模原市南区北里1-15-1北里大学医学部眼科学教室Reprintrequests：TomohiroOtsuki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine,1-15-1Kitasato,Minami-ku,Sagamihara,Kanagawa252-0373,JAPAN1436あたらしい眼科Vol.27，No.10，2010（114）はじめに緑内障薬物治療においては，プロスタグランジン製剤，b遮断薬が第一選択薬としておもに使用され1），効果不十分な場合に炭酸脱水酵素阻害薬（CAI）などが併用薬として使用されている2～4）．わが国ではCAI点眼液として1999年5月に0.5％ならびに1％のドルゾラミド点眼薬が，2002年12月に1％ブリンゾラミド点眼薬が承認された．臨床試験により，それぞれの薬剤の点眼回数は1％ドルゾラミド点眼薬では「1回1滴，1日3回点眼」が推奨され，一方，1％ブリンゾラミド点眼薬では「通常1回1滴，1日2回点眼，十分な効果が得られない場合は1日3回点眼する」が推奨されている．筆者らの調べた限り，ブリンゾラミド点眼薬から1％ドルゾラミド点眼薬への変更の報告は3報しかなく，1％ドルゾラミド点眼薬3回点眼にしても眼圧下降効果に変化がなかったという報告5,6）と，有意に眼圧下降したという報告7）がある．切り替えにより眼圧が有意に下降した理由として，眼圧測定時間が症例ごとに異なっていたために薬剤の効果発現時間と測定時間の関係が結果に影響している可能性が示唆されていた．つまり，症例によって点眼効果のピーク値とトラフ値の時間の眼圧が混在していたため有意差が出た可能性がある．そこで今回，筆者らはブリンゾラミド点眼薬（1日2回点眼）を使用中の緑内障患者を1％ドルゾラミド（1日3回点眼）に変更し，日中の眼圧変動を測定しCAIの点眼回数の違いが日中の眼圧変動に及ぼす影響を検討した．I対象および方法対象はブリンゾラミド1日2回点眼を2カ月以上継続している原発開放隅角緑内障（広義）患者のうち，文書で同意のとれた症例18例34眼（男性6例11眼，女性12例23眼）を対象とした．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）8眼，正常眼圧緑内障26眼であった．平均年齢は63.9±10.9歳（平均±標準偏差51～81歳）であり，併用薬剤は，b遮断薬（4例7眼），ab遮断薬（4例6眼），プロスタグランジン系薬剤（12例24眼）であった．併用薬剤の点眼時間はCAI変更前後ともに，それぞれの添付文書の使用方法に基づき，1日2回点眼の薬剤は7時，19時に点眼し，プロスタグランジン系薬剤は23時に点眼とした．炎症のある症例や術後早期などの症例は除外した．併用薬剤はそのまま継続した．眼圧測定当日のスケジュールはブリンゾラミド点眼薬1日2回点眼（7時，19時）を2カ月以上継続している患者を対象に，朝7時の1回目点眼後，9時，12時，15時にGoldmann圧平眼圧計で眼圧を測定し，その後休薬期間なしで1％ドルゾラミド3回点眼（7時，13時，19時）に変更し，2カ月以上継続した後に，朝7時の1回目点眼後，9時，12時に眼圧測定し，13時にドルゾラミド2回目点眼後の15時に再度眼圧を測定した．眼圧の前後の測定は同一検者が行った．CAIブリンゾラミド2回点眼時とCAIドルゾラミド3回点眼時の各時間での眼圧，および眼圧変動幅について検討した．なお，本研究は北里大学病院の倫理委員会の承認を得て行った（北里大学医学部・大学病院倫理委員会承認番号：C倫07-367）．II結果18例のうち1例はドルゾラミド点眼薬に変更後2週間で頭痛，動悸を自覚したため中止とし，残り17例32眼での眼圧の検討とした．眼圧はブリンゾラミド2回点眼時（ベースライン眼圧），9時15.4±3.2mmHg，12時15.6±3.7mmHg，15時16.1±3.2mmHgであり，ドルゾラミド3回点眼時9時15.6±3.2mmHg，12時16.1±3.7mmHg，15時15.7±3.5mmHgであった（表1）．各時間において変更することによる眼圧下降効果に有意差は認めなかった（9時p＝0.60，12時p＝0.24，15時p＝0.40）．〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（10）：0000.0000,2010〕Keywords：緑内障，炭酸脱水酵素阻害薬，眼圧，日内変動．glaucoma,carbonicanhydraseinhibitor,intraocularpressure,diurnalvariation.表1結果―各時間での比較9時12時15時CAI2回点眼時（ベースライン眼圧）15.4±3.2mmHg15.6±3.7mmHg16.1±3.2mmHgCAI3回点眼時（切り替え後眼圧）15.6±3.2mmHg16.1±3.7mmHg15.7±3.5mmHgp＝0.60p＝0.24p＝0.40Paired-ttest：各時間で有意差なし．n＝32．表2眼圧変動幅9時～12時CAI2回点眼時0.2±2.2mmHgCAI3回点眼時0.5±2.0mmHg有意差なしp＝0.54（paired-ttest）12時～15時CAI2回点眼時0.7±2.2mmHgCAI3回点眼時.0.3±1.6mmHg有意差ありp＝0.02（paired-ttest）（n＝32）（115）あたらしい眼科Vol.27，No.10，20101437つぎに9時と12時の眼圧変動幅（12時の眼圧.9時の眼圧）で比較したところ2回点眼時0.2±2.2mmHg，3回点眼時0.5±2.0mmHgと両薬剤で有意差はみられなかった（p＝0.54）が，12時と15時の眼圧変動幅（15時の眼圧.12時の眼圧）では，2回点眼時0.7±2.2mmHg，3回点眼時.0.3±1.6mmHgとなり有意差を認めた（p＝0.02）（表2）．また，2回点眼時に12時から15時の眼圧が2mmHg以上上昇していた8眼は，1日3回したことで，12時よりも15時の眼圧が下がった症例は4眼，残りの4眼も上昇幅が±1mmHg以内に小さくなった（表3）．一方，2回点眼時，12時から15時にかけての変動幅が±1mmHg以内であった不変例18眼では，昼の点眼後2mmHg以上の下降がみられた改善例が4眼，不変のままが13眼であった．最後に2回点眼時に2mmHg以上下降していた6眼においては，昼の点眼を加えてもさらに下降した症例はなかった（表3）．III考按これまで，1％ドルゾラミド点眼薬（1日3回点眼）をブリンゾラミド点眼薬（1日2回点眼）に変更した報告は多数あり，変更後有意に下降した報告8,9）や，変わらなかったとする報告10～13）があることから，両薬剤の眼圧下降作用はほぼ同等と考えられている．しかし，眼圧測定時間が1回であり，同時刻でない報告が多いため，薬剤の眼圧降下作用のピーク値やトラフ値などの持続時間の影響は検討されていないことが結果に影響している可能性がある．今回の結果では，ブリンゾラミド点眼薬（1日2回点眼）を1％ドルゾラミド点眼薬（1日3回点眼）に変更し，2カ月間投与して眼圧を測定したところ，各測定時間における平均眼圧値は，ブリンゾラミド2回点眼時（ベースライン眼圧）とドルゾラミド3回点眼時で差はみられなかった（表1）．このことより，今回の筆者らの結果でも同等の眼圧下降効果と考えられる．つぎに9時と12時の眼圧変動幅（12時の眼圧.9時の眼圧）は2回点眼時も3回点眼時も両薬剤で有意差はみられなかった．9時，12時では眼圧，眼圧変動幅に有意差がないことより，両薬剤の午前中の効果は同等と考えられる．しかし12時と15時の眼圧変動幅（15時の眼圧.12時の眼圧）は2回点眼時0.7±2.2mmHgと眼圧は上昇傾向を示したのに対し，3回点眼時.0.3±1.6mmHgとなり眼圧変動幅は小さくなり，有意な眼圧下降を認めた．今回のCAI2回点眼時と，CAI3回点眼時の違いは12時に眼圧測定後の13時の点眼の有無である．ブリンゾラミド，ドルゾラミドは点眼後約2時間でピーク値を認め，12時間でトラフ値を認めるとされている14）．このことより，CAI2回点眼時は朝と夜の2回の12時間おきの点眼になるため，夕方になると薬剤の効果が低下し眼圧が上昇してきてしまう可能性が考えられる．今回，眼圧変動幅に有意差が認められた12時.15時は，ドルゾラミドによる13時の点眼による点眼の効果のピークを再度迎えることにより，日中の眼圧上昇を抑えられたことが考えられる．しかし一方で，アドヒアランスを考えると1日2回点眼のほうが良いと考えられ，はたしてすべての症例で3回点眼する必要があるのかどうかも検討が必要と考えた．そこで今回の症例を3つの群に分けて検討した．まず2回点眼時に12時から15時の眼圧が2mmHg以上上昇していた症例についてみると，1日3回に変更し昼の点眼を追加したことで，4眼は12時よりも15時の眼圧が下がり，残りの4眼も上昇幅が±1mmHg以内に小さくなり，すべての症例で昼の点眼が有効であったことが示された．一方，2回点眼時，12時から15時にかけての変動幅が±1mmHg以内であった不変例18眼では，昼の点眼後2mmHg以上の下降がみられた改善例が4眼，不変のままが13眼であった．最後に2回点眼時に2mmHg以上下降していた6眼においては，昼の点眼を加えてもさらに下降した症例はなかった．以上の結果から，すべての症例を1日3回点眼にするのではなく，昼から夕方にかけての眼圧上昇がみられる症例の場合は昼の点眼を追加し，そうでない症例はあえて昼の点眼を行う必要はないのではないかと考えられる．なお，1例のみドルゾラミド点眼後に頭痛を訴えた症例があった．直接の因果関係ははっきりしないが，同薬剤を中止後に軽減しており，その後とくに後遺障害を残すことはなかった．しかし，同薬剤の臨床試験時の安全性評価症例602例中0.3％にやはり頭痛がみられたと報告されており（薬剤添付文書），使用時には注意が必要である．結論としてCAIはアドヒアランスの面からは点眼回数が少ないほうが有利と考えられるが，昼の点眼を行ったほうが午後の眼圧下降効果に有効な可能性があるので，薬剤選択や点眼回数の決定の際は患者の日中の眼圧変動を測定し，その変動に応じた選択が望ましい．今後の課題として，今回は眼圧変動に左右差があるという報告15）に基づき1例2眼を対象としたが，今後症例数を増やし1例1眼でも同様の結果となるか検討する必要性がある表3昼の点眼の効果2回点眼時，12時.15時の眼圧変動幅による分類①上昇例（2mmHg以上）：8眼3回点眼で下降：4眼，上昇幅の減少：4眼→すべての症例で昼の点眼有効②不変例（±1mmHg以内）：18眼3回点眼で改善4眼，不変のまま13眼，悪化1眼③下降例（2mmHg以上）：6眼3回点眼でさらに下降した症例はなかった→昼の点眼はあまり効果がなかった1438あたらしい眼科Vol.27，No.10，2010（116）と思われる．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20062）ShojiN：Brinzolamide：efficacy.safetyandroleinthemanagementofglaucoma.ExpertReviewofOphthalmology2：695-704,20073）ShojiN,OgataH,SuyamaHetal：Intraocularpressureloweringeffectofbrinzolamide1.0％asadjunctivetherapytolatanoprost0.005％inpatientswithopenangleglaucomaorocularhypertension：anuncontrolled,openlabelstudy.CurrMedResOpin21：503-507,20054）緒方博子，庄司信行，陶山秀夫ほか：ラタノプロスト単剤使用例へのブリンゾラミド追加による1年間の眼圧降下効果．あたらしい眼科23：1369-1371,20065）今井浩二郎，森和彦，池田陽子ほか：2種の炭酸脱水酵素阻害点眼薬の相互切り替えにおける眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科22：987-990,20056）NakamuraY,IshikawaS,SakaiHetal：24-hourintraocularpressureinglaucomapatientsrandomizedtoreceivedorzolamideorbrinzolamideincombinationwithlatanoprost.ClinOphthalmol3：395-400,20097）井上賢治，塩川美菜子，若倉雅登ほか：ブリンゾラミド2回点眼からブリンゾラミド，ドルゾラミド3回点眼への変更による眼圧下降効果．臨眼63：63-67,20098）長谷川公，高橋知子，川瀬和秀：ドルゾラミドからブリンゾラミドへの切り替え効果の検討．臨眼59：215-219,20059）秦桂子，田中康一郎，杤久保哲男：1％ドルゾラミドから1％ブリンゾラミドへの切り替えにおける降圧効果．あたらしい眼科23：681-683,200610）TsukamotoH,NomaH,MukaiSetal：Theefficacyandoculardiscomfortofsubstitutingbrinzolamidefordorzolamideincombinationtherapywithlatanoprost,timolol,anddorzolamide.JOculPharmacolTher21：395-399,200511）小林博，小林かおり，沖波聡：ブリンゾラミド1％とドルゾラミド1％の降圧効果と使用感の比較─切り替え試験．臨眼58：205-209,200412）InoueK,WadaSA,WakakuraMetal：Switchingfromdorzolamidetobrinzolamide：effectonintraocularpressureandpatientcomfort.JpnJOphthalmol50：68-69,200613）久保田みゆき，原岳，久保田俊介ほか：ドルゾラミドからブリンゾラミドへの切り替え試験後の眼圧下降効果の比較．臨眼58：301-303,200414）ValkR,WeberC,SchoutenJetal：Intraocularpressureloweringeffectsofallcommonlyusedglaucoma.DrugsOphthalmol112：1177-1185,200515）TakahashiM,HigashideT,SugiyamaKetal：Discrepancyoftheintraocularpressureresponsebetweenfelloweyesinone-eyetrialsversusbilateraltreatment：Verificationwithnormalsubjects.Glaucoma17：169-174,2008＊＊＊

緑内障患者におけるブリンゾラミド2回点眼からドルゾラミド3回点眼への切り替え効果の検討

admin — Mon, 30 Aug 2010 15:26:58 +0000

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（107）1119《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（8）：1119.1121，2010cはじめに日本国内で使用可能な炭酸脱水酵素阻害薬の点眼薬は，1999年に承認されたドルゾラミドと2002年に承認されたブリンゾラミドがある．ブリンゾラミドの承認後，ドルゾラミドからブリンゾラミドへの変更による眼圧下降効果について多くの報告1.7）が行われた．過去に当院にても秦ら1）がドルゾラミド3回点眼からブリンゾラミド2回点眼へ変更し，ブリンゾラミド2回点眼は，ドルゾラミド3回点眼に比べてさらなる眼圧下降効果が認められ，有効であることを報告した．今回，筆者らは改めて炭酸脱水酵素阻害薬切り替えによる眼圧への影響を検討するため，ブリンゾラミド2回点眼にて治療中の緑内障患者を対象に，ブリンゾラミド2回点眼継続群とドルゾラミド3回点眼変更群を比較検討した．〔別刷請求先〕丸山貴大：〒143-8541東京都大田区大森西7-5-23東邦大学医療センター大森病院眼科Reprintrequests：TakahiroMaruyama,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriHospital,7-5-23Omorinishi,Ota-ku,Tokyo143-8541,JAPAN緑内障患者におけるブリンゾラミド2回点眼からドルゾラミド3回点眼への切り替え効果の検討丸山貴大渡辺博木村正彦権田恭広松本直杤久保哲男東邦大学医療センター大森病院眼科EvaluationofSwitchingfromBrinzolamideTwiceDailytoDorzolamideThriceDailyforGlaucomaTakahiroMaruyama,HiroshiWatanabe,MasahikoKimura,YasuhiroGonda,TadashiMatsumotoandTetsuoTochikuboDepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriHospital目的：炭酸脱水酵素阻害薬ブリンゾラミド2回点眼中の緑内障患者において，ブリンゾラミド2回点眼を継続した場合と，炭酸脱水酵素阻害薬ドルゾラミド3回点眼に切り替えた場合の眼圧下降効果を検討した．対象および方法：ブリンゾラミド2回点眼中の緑内障患者46例92眼において，基礎薬剤は継続し，ブリンゾラミド2回点眼を継続した場合と，ドルゾラミド3回点眼に切り替えた場合の3カ月後の眼圧を検討した．結果：ブリンゾラミド2回点眼継続群の開始前，3カ月後の眼圧平均値の変化はなかった．一方，ドルゾラミド3回点眼へ切り替えた群の平均眼圧は16.6±4.2mmHgで，3カ月後の眼圧は15.9±4.0mmHgと有意に下降した（p＜0.05）．結論：ブリンゾラミド2回点眼使用中の緑内障患者において，ドルゾラミド3回点眼への切り替えにより，さらなる眼圧下降効果が認められた．Purpose：Weevaluatedtheeffectonglaucomaofbrinzolamidetwicedailyandofdorzolamidethricedaily,switchedfrombrinzolamidetwicedaily.CasesandMethod：Subjectsofthiscomprised92eyesof46patientswhohadbeenreceivingothermedications,andbrinzolamidetwicedaily.The92eyesweredividedintotwogroups：onegroupswitchedtodorzolamidethricedailyfrombrinzolamidetwicedaily；theothergroupcontinuedbrinzolamidetwicedaily.Bothgroupscontinuedtheirotherpreviousmedications.Intraocularpressure（IOP）wasmonitoredfor3months.Results：NoIOPdifferenceswereobservedinthebrinzolamidetwicedailygroup.Inthedorzolamidethricedailygroup,ontheotherhand,IOPatthestartofthestudyaveraged16.6±4.2mmHgandduring3monthsafterthestartofthestudyaveraged15.9±4.0mmHg.At3monthsafterswitching,IOPhaddecreased（p＜0.05）.Conclusion：Switchingfrombrinzolamidetwicedailytodorzolamidethricedailyhasremarkableocularhypotensiveeffect.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（8）：1119.1121,2010〕Keywords：ドルゾラミド，ブリンゾラミド，炭酸脱水酵素阻害薬，眼圧下降率，眼圧下降効果．brinzolamide,dorzolamide,carbonicanhydraseinhibitor,intraocularpressurereductionrates,ocularhypotensiveeffect.1120あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（108）I対象および方法対象は東邦大学医療センター大森病院眼科外来でブリンゾラミド2回点眼にて治療中の緑内障患者46例92眼で，男女比は46眼：46眼，平均年齢は69±12.4歳（40.88歳）であった．92眼のうち，開放隅角緑内障58眼，正常眼圧緑内障18眼，閉塞隅角緑内障12眼，続発緑内障4眼であった．基礎点眼薬は切り替え前1カ月から，および試験期間3カ月間は変更禁止，継続とし，1％ブリンゾラミド2回点眼の患者を無作為にブリンゾラミド2回点眼継続群と，ウォッシュアウト期間なしに，ブリンゾラミドを中止し，1％ドルゾラミド3回点眼に変更する群に割り付けた．エントリー時基礎薬剤の点眼薬数の平均は2.8±0.9剤であった．ベースラインを両群間で比較すると，ブリンゾラミド継続群のベースライン眼圧は15.3±2.8mmHg，男女比は14：11，平均年齢は68.9±12歳，病型は開放隅角緑内障32眼，正常眼圧緑内障8眼，閉塞隅角緑内障8眼，続発緑内障2眼，平均点眼薬数は1.76であった．手術既往は線維柱帯切除術1眼，線維柱帯切開術1眼，白内障手術3眼，線維柱帯切除術および白内障手術4眼，suturecanalizationおよび白内障手術2眼であった．対して，ドルゾラミドに変更群のベースライン眼圧は16.6±4.2mmHg，男女比は9：12，平均年齢は69.3±13歳，病型は開放隅角緑内障26眼，正常眼圧緑内障10眼，閉塞隅角緑内障4眼，続発緑内障2眼，平均点眼薬数は1.81であった．手術既往は白内障手術5眼，線維柱帯切除術および白内障手術5眼，suturecanalizationおよび白内障手術3眼であった．なお，白内障手術はすべて超音波乳化吸引術および眼内レンズ挿入術を施行した．眼圧はほぼ同時刻（午前10時±1時間）にCanon社製非接触眼圧計T-3にて測定した．各群の変更前後の眼圧を比較した．期間は2008年1月から7月までで，点眼薬の変更時と変更3カ月後までの平均眼圧下降値と平均眼圧下降率を両群間で比較した．本研究は目標症例数を各群30例，計60例と定め，無作為化で検討を行ったが，期間終了までに目標症例数に達することができなかったことから，試験期間内で終了できた症例で検討を行ったために，症例数にばらつきが認められた．また，両眼および片眼ブリンゾラミドどちらでも対象症例としたが，結果的に両眼ブリンゾラミドのみが組み入れられた．数値は平均値±標準偏差で表記した．検定は各群内の眼圧変動の比較は対応のある2標本t検定を使用し，両群間の眼圧下降量の比較検定は対応のない2標本t検定を実施した．統計上の有意水準は5％とした．本研究は倫理委員会の承認を得，患者に対しては本研究の目的を説明し，インフォームド・コンセントを書面にて得た．II結果ブリンゾラミド2回点眼継続患者25例50眼のベースライン眼圧は15.3±2.8mmHgで，3カ月後の眼圧は15.2±3.4mmHgとほぼ変化はなかった（NS）．一方，ドルゾラミド3回点眼へ切り替えた21例42眼のベースライン眼圧は16.6±4.2mmHgで，3カ月後の眼圧は15.9±4.0mmHgと眼圧は有意に下降した（p＜0.05）（図1）．平均眼圧下降幅はブリンゾラミドで0.1±2.9mmHg，ドルゾラミドで0.8±2.1mmHgであった（図2）．平均眼圧下降率はブリンゾラミドで0.4±16.9％，ドルゾラミドで3.7±12.5％であった（図3）．また両群とも試験期間を通して，副作用の報告はなかった．ドルゾラミド3回点眼への切り替えによる脱落もなく，両群とも試験期間を通して中止症例はなかった．NSブリンゾラミド2回点眼継続ドルゾラミド3回点眼切り替え眼圧下降率（％）0－5－10－15－20図3平均眼圧下降率NSブリンゾラミド2回点眼継続ドルゾラミド3回点眼切り替え眼圧下降幅（mmHg）0－0.5－1.0－1.5－2.0－2.5－3.0－3.5図2平均眼圧下降幅252015105ベースライン眼圧（mmHg）3カ月：ブリンゾラミド2回点眼継続：ドルゾラミド3回点眼に切り替え16.6±4.215.3±2.815.9±4.015.2±3.4＊＊p＜0.05（pairedt-test）Mean±SD図1眼圧推移（109）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101121III考按これまでに，ドルゾラミド3回点眼とブリンゾラミド2回点眼の変更による眼圧下降効果について多くの報告1.7）が行われてきた．おもにドルゾラミドからブリンゾラミドに変更した際の報告であり，眼圧は下降1,7）または変化なし2.6）とほぼ同等の効果があると報告されている．今回，ブリンゾラミド2回点眼をドルゾラミド3回点眼へ変更することによりさらなる眼圧下降が認められた．井上ら8）は1％ブリンゾラミド2回点眼を使用中の患者において，1％ブリンゾラミド点眼薬を3回点眼に増量あるいは1％ドルゾラミド3回点眼に変更することにより，有意に眼圧下降を示し，また1％ブリンゾラミド3回点眼と1％ドルゾラミド3回点眼には同等の効果を有すると報告している．今回の結果はこの結果と一致すると考えられ，ブリンゾラミド2回点眼で眼圧下降が認められない症例に対して，同系統であるドルゾラミド3回点眼への変更は，選択肢としても考慮可能である．しかし今回，炭酸脱水酵素阻害薬同士の変更であったが，治療に対して，前向きとなりコンプライアンスが改善したため，眼圧が下降した可能性もある．長期に点眼治療が行われる慢性緑内障では，点眼薬の怠薬が生じやすい．また点眼薬数も多く，コンプライアンスの低下している場合がある．ブリンゾラミド2回点眼からドルゾラミド3回点眼に変更することはコンプライアンスの低下につながる可能性もあるが，同じ点眼薬を長期的に使うことが多くなりやすい慢性緑内障の患者に服薬意識の向上をもたらし，コンプライアンスの向上につながり，同系統でも点眼薬を変更してみる価値はあると考えられた．文献1）秦桂子，田中康一郎，杤久保哲男：1％ドルゾラミドから1％ブリンゾラミドへの切り替えにおける眼圧効果．あたらしい眼科23：681-683,20062）SallK：Theefficacyandsafetyofbrinzolamide1％ophthalmicsuspension（Azopt）asaprimarytherapyinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.BrinzolamidePrimaryTherapyStudyGroup.SurvOphthalmol44：155-162,20003）SilverLH：Clinicalefficacyandsafetyofbrinzolamide（AzoptTM）,anewtopicalcarbonicanhydraseinhibitorforprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol126：400-408,19984）SeongGJ,LeeSC,LeeJHetal：Comparisonsofintraocular-pressure-loweringefficacyandsideeffectsof2％dorzolamideand1％brinzolamide.Ophthalmologica215：188-191,20015）小林博，小林かおり，沖波聡：ブリンゾラミド1％とドルゾラミド1％の降圧効果と使用感の比較─切り替え試験．臨眼58：205-209,20046）久保田みゆき，原岳，久保田俊介ほか：ドルゾラミドからブリンゾラミドへの切り替え試験後の眼圧下降効果の比較．臨眼58：301-303,20047）今井浩二郎，森和彦，池田陽子ほか：2種の炭酸脱水酵素阻害点眼薬の相互切り替えにおける眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科22：987-990,20058）井上賢治，塩川美菜子，若倉雅登ほか：ブリンゾラミド2回点眼からブリンゾラミド，ドルゾラミド3回点眼への変更による眼圧下降効果．臨眼63：63-67,2009＊＊＊

薬局における炭酸脱水酵素阻害薬点眼液の使用感調査

admin — Tue, 30 Sep 2008 12:04:36 +0000

———————————————————————-Page1（97）12850910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（9）：12851289，2008cはじめに緑内障の薬物療法では，眼圧を下げる目的でプロスタグランジン製剤，b遮断薬（マレイン酸チモロールなど）が第一選択薬としておもに使用され1），これらの薬剤が不十分な場合に，炭酸脱水酵素阻害薬（塩酸ドルゾラミド，ブリンゾラミド）などが併用薬として使用されている．市販されている炭酸脱水酵素阻害薬のドルゾラミド点眼液とブリンゾラミド点眼液の効果を比較した報告では，眼圧降下作用に有意差がないこと2）や，有効成分の物理化学的特性，製剤学的特徴から使用感が異なることが知られている3,4）．しかし，これらの報告にみられる使用感調査は医師によって外来診療中に行われている．一般に，外来診療中の調査では患者から十分な時間をかけた聞き取り調査はむずかしいことが多い．さらに，データは限られた診療施設から収集されるために，精度の高い解析に必要なデータ数を確保するには長期間〔別刷請求先〕高橋現一郎：〒125-8506東京都葛飾区青戸6-41-2東京慈恵会医科大学附属青戸病院眼科Reprintrequests：Gen-ichiroTakahashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversity,AotoHospital,6-41-2Aoto,Katsushika-ku,Tokyo125-8506,JAPAN薬局における炭酸脱水酵素阻害薬点眼液の使用感調査高橋現一郎＊1山村重雄＊2＊1東京慈恵会医科大学附属青戸病院眼科＊2城西国際大学薬学部ResearchonObjectiveSymptomsafterGlaucomaEyedropAdministration,UsingDataObtainedbyPharmacistsatPharmaciesGen-ichiroTakahashi1）andShigeoYamamura2）1）DepartmentofOphthalmology,TheJikeikaiUniversity,AotoHospital,2）FacultyofPharmaceuticalSciences,JosaiInternationalUniversity緑内障治療薬として用いられる2種の炭酸脱水酵素阻害薬（塩酸ドルゾラミド，ブリンゾラミド）の使用感について薬局店頭での薬剤師による聞き取り調査を行った．調査対象は単剤投与あるいは両剤の使用感に影響が少ないと考えられるプロスタグランジン関連点眼薬またはマレイン酸チモロールの併用患者とした．調査の結果，気になる症状として，塩酸ドルゾラミド投与患者では刺激感を，ブリンゾラミド投与患者では霧視を指摘する人が多かった．年齢的には，70歳以下の患者で刺激感を気にする人が多かった．また，気になる症状を医師へ相談するかどうかを尋ねたところ，女性で刺激感，掻痒感がある場合に相談する可能性が高いことが示された．これらの結果は，医師による診療時，薬剤師による薬剤投与の際には，製剤の特徴，年齢層，性別などを考慮した説明が重要であることを示している．Weinvestigatedtheworrisomeobjectivesymptomsofpatientswhoadministeredcarbonicanhydraseinhibitor（CAI）（dorzolamidehydrochlorideorbrinzolamide）fortreatmentofglaucoma.Whenpharmacistslledthepre-scriptions,theyaskedthepatientswhethertheyhadexperiencedworrisomesymptoms（blurredvision,foreignbodysensation,itchingparaesthesia,feelingofstimulation）afteradministratingCAIeyedrops.Afeelingofstimula-tionandblurredvisionwerecitedasworrisomesymptomsby25.9％ofpatientstakingdorzolamidehydrochlorideand30.8％ofpatientstakingbrinzolamide.Patientsaged70yearsoryoungertendedtoexperienceafeelingofstimulation.Femalepatientswhoexperiencedafeelingofstimulationoritchingparaesthesiaexpressedthedesiretoconsulttheirdoctorregardingthesymptom.Becausethesesymptomsareknownnottoinuencethepharmaco-logicaleectsofCIA,doctorsandpharmacistsshouldcrediblyexplainthemedicationtopatients,takingintoaccountCAIproductproperties,aswellaspatientageandsex.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（9）：12851289,2008〕Keywords：炭酸脱水酵素阻害薬，緑内障，点眼液，使用感，薬局．carbonicanhydraseinhibitor,glaucoma,eyedrops,objectivesymptom,pharmacy.———————————————————————-Page21286あたらしい眼科Vol.25，No.9，2008（98）を要することになる．これらの問題点を解決するために，調剤薬局の薬剤師による服薬指導の際に，炭酸脱水酵素阻害薬を点眼している緑内障患者へのインタビューを通じて使用感を聞き取り調査した．得られた結果から，患者が医師へ相談する背景を探索し，患者個別の適切な指導方法への応用を考察した．I対象および方法平成18年11月12日から12月15日までに，49の薬局で緑内障治療のために塩酸ドルゾラミド（トルソプトR点眼液）またはブリンゾラミド（エイゾプトR懸濁性点眼液1％）を含む処方せんが調剤された患者のうち，初回処方以外の患者（318名）を対象とした．緑内障患者では複数の点眼液が処方されていることが多いので，調査対象の両剤の使用感に影響が少ないと考えられるプロスタグランジン関連点眼薬（キサラタンR点眼液）またはマレイン酸チモロール（チモプトールR点眼液）の2つの製剤に関してはどちらかの併用を認め，これら以外の点眼薬を併用している患者および3剤以上の点眼液を使用している患者は除外した．最終的な調査対象者は，ドルゾラミド投与群85名，ブリンゾラミド投与群78名の計163名であった．併用の有無は，単独投与36名，チモプトールRまたはキサラタンRのいずれか1剤の併用が120名であった．調査は，薬局で薬剤師による服薬指導の一環として行われ，調査目的を口頭で説明し，同意が得られた患者から以下の質問項目に対して口頭で回答を得た．質問内容は，1）年代，性別，2）使用薬剤および併用薬剤，3）初回処方からの経過期間，4）目薬をさした直後に気になる症状（「眼がかすむ」（霧視），「眼がごろごろする，目やにがでる」（異物感），かゆい（掻痒感），しみる（刺激感）の4つのなかから1つを選択），5）これら使用感について医師への相談の有無．統計解析はJMP6.0.3（SASInstituteJapan,Tokyo）を用いた．比率の検定はc2検定，“医師への相談”に関連する因子の探索はロジスティック回帰分析で行った．II結果患者背景を表1にまとめた．患者背景の一部に欠測がみられたが，本調査の主目的が使用感を比較することにあるので，“気になる症状”の有無のデータが聴取できた患者データはすべて解析対象症例とした．ドルゾラミド投与群とブリンゾラミド投与群間で，性別，年齢層，併用薬の有無，処方期間に患者背景として差はみられなかった．全体として，60歳以上の年齢層の患者で，処方期間は3カ月以上である患者が多くみられた．“気になる症状”があると回答した患者は，ドルゾラミド投与群では85名中44名（51.7％），ブリンゾラミド投与群では78名中45名（57.7％）であり，半数以上の患者が点眼に伴ってなんらかの気になる症状がある表1患者背景背景合計ドルゾラミド投与群ブリンゾラミド投与群p値1）組み入れ患者数1638578性別2）男性/女性64/6337/3127/320.3309年齢層2）20歳代1100.497830歳代10140歳代106450歳代169760歳代1911870歳代50222880歳代以上301911併用薬の有無3）あり/なし120/3663/2257/140.3628処方期間4）3カ月以上14673730.375213カ月10551カ月未満220気になる症状の有無あり/なし89/7444/4145/330.44771）c2検定．2）ドルゾラミド投与群17名，ブリンゾラミド投与群19名のデータが不明．3）ブリンゾラミド投与群7名のデータが不明．4）ドルゾラミド投与群5名のデータ不明．ただし，初回処方ではない．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.9，20081287（99）と答えた．しかし，その割合は両群で有意差はみられなかった（p＝0.4477，c2検定）．図1にドルゾラミド投与群とブリンゾラミド投与群の“気になる症状”として4つの項目のいずれかを選択した人の割合と人数をまとめた．「異物感」，「掻痒感」は，両群で差はみられなかったが，ドルゾラミド投与群では「刺激感」を指摘する患者が多く（p＝0.0360，c2検定），ブリンゾラミド投与群では「霧視」を指摘する患者が多かった（p＝0.0498，c2検定）が，症状はいずれも軽度であった．気になる症状があると回答した患者のうち，医師に相談した経験がない患者の割合は両群とも8割以上であった．また，両製剤の使用方法の違いとして1日の点眼回数があげられるが，緑内障患者は複数の点眼薬を併用していることが多く，投与回数が多くなりがちであり，ドルゾラミド投与患者においても，58/76名（76.3％）は1日3回の投与回数は気にならないと回答した．図2に，患者の年齢（70歳以上と70歳以下）による気になる症状の違いをまとめた．70歳以下の患者で「刺激感」を“気になる症状”としてあげている割合が高いことが認められた（p＝0.0079，c2検定）．図3に，性別による“気になる症状”の違いをまとめた．男女間で“気になる症状”に違いはなかったが，女性のほうが症状を医師に相談する割合が高い傾向が認められた（p＝0.0682，c2検定）．“医師へ相談する”因子を解析した結果を表2に示した．年代はリスク因子とならなかったので説明変数から除き，“気になる症状”をすべて説明変数とし，どの症状が気になったときに医師に相談するかをロジスティック回帰分析で解表2症状を医師に相談するリスク因子因子オッズ比95％信頼区間p値性別［女］3.84921.009019.28470.0484霧視3.23470.569817.16080.1738異物感3.85740.475623.92620.1842掻痒感19.86401.9185199.62520.0149刺激感7.73661.674941.56570.0092ロジスティック回帰分析．オッズ比は，相談するオッズ/相談しないオッズ．35302520151050（％）霧視異物感掻痒感刺激感p＝0.0498p＝0.4879p＝0.9008p＝0.03601524810442210：ドルゾラミド：ブリンゾラミド図1ドルゾラミド投与群とブリンゾラミド投与群の“気になる症状”としてあげた人の割合と人数ドルゾラミド投与群85人，ブリンゾラミド投与群78人．カラム内の数値は人数，p値はc2検定．80706050403020100p＝0.0010p＝0.2040p＝0.0981p＝0.8485p＝0.0079p＝0.2944333212138624151047：70歳以下＊：70歳以上＊＊症状全体霧視異物感掻痒感刺激感症状を医師に相談する＊＊＊（％）図2年代による“気になる症状”の違い＊70歳以下群47人，＊＊70歳以上群80人，＊＊＊気になる症状を医師に相談すると回答した患者（70歳以下33人中，70歳以上32人中）．カラム内の数値は人数．p値はc2検定．6050403020100p＝0.6587p＝0.2040p＝0.9751p＝0.9842p＝0.7894p＝0.0682313414117733121338：男性＊：女性＊＊症状全体霧視異物感掻痒感刺激感症状を医師に相談する＊＊＊（％）図3性別による“気になる症状”の違い＊男性群64人，＊＊女性群63人，＊＊＊気になる症状を医師に相談すると回答した患者（男性34人中，女性31人中）．カラム内の数値は人数．p値はc2検定．———————————————————————-Page41288あたらしい眼科Vol.25，No.9，2008（100）析し，“医師に相談する”リスクをオッズ比と95％信頼区間で示した．その結果，「性別」（オッズ比で3.8倍，p＝0.0484），「掻痒感」（オッズ比で19.9倍，p＝0.0179），「刺激感」（オッズ比で7.7倍，p＝0.0092）が有意となり，女性であり，「掻痒感」や「刺激感」が“気になる症状”となった場合にして，患者は医師へ相談する傾向があることが示された．III考察ドルゾラミド投与群，ブリンゾラミド投与群いずれにおいても“気になる症状”があると回答した患者は，約半数であり，その割合に差はみられなかった．2つの点眼薬臨床試験で報告された副作用は，ドルゾラミドで23.4％（145例中34例）5,6），ブリンゾラミドで2025％である7）．今回の調査の結果，実際に副作用で報告されている割合の約2倍の患者が，“気になる症状”をあげている．副作用と“気になる症状”は必ずしも同一ではないが，すでに報告されている副作用の割合以上に患者が気になる症状を認識している実態が明らかになった．“気になる症状”として指摘された項目を比較すると，ドルゾラミド投与群で「刺激感」，ブリンゾラミド投与群では「霧視」が多かった．ドルゾラミド点眼液のpHは5.55.9と涙液に比べて低く，これが刺激性の原因と考えられている5,6）．一方，ブリンゾラミド点眼液は白色の懸濁製剤であることから，視界が白く曇り霧視が多くみられるものと考えられる7,8）．ドルゾラミド投与群で刺激感，ブリンゾラミド投与群では霧視が副作用として指摘されることはこれまでにも報告されており，今回の調査はその結果を裏付けるものとなった3）．このことから，炭酸脱水酵素阻害薬を初回処方する際には，それぞれの使用感の特徴を，患者にあらかじめよく伝えておく必要があると思われる．それ以外の症状については指摘される頻度も低く，異物感，掻痒感に関しては，両剤とも差はないと考えられる．70歳以下の患者で，刺激感を“気になる症状”としてあげる割合が高かったが，高齢の患者では，刺激を感じる閾値が上昇しており，さらに，刺激感は連続点眼で軽減するためと考えられる．この結果は，70歳以下の患者に投与を開始する際には「刺激感」に対する指導がなされる必要があることを示している．“気になる症状”の内容に性差はみられなかったが，女性のほうが“症状を医師に相談する”傾向がみられた．これは女性のほうが，“気になる症状”に対する不安感を示しているものと考えられる．特に，女性に対して“気になる症状”の不安感を取り除くような服薬説明が必要であることを示している．“症状を医師へ相談する”リスク因子を探索したところ，「性別」，“気になる症状”として「掻痒感」と「刺激感」の3つの因子が選択された（表2）．図3に示したとおり，女性は“気になる症状”に対して不安感をもっていると思われる．したがって，これらの製剤の処方時や服薬指導時にはあらかじめ点眼液の特徴を説明して，不安を取り除く十分な説明が必要となるであろう．また，投与回数に関しては，高齢者，または罹患期間が長い，症状が重篤であるなどの背景をもつ緑内障患者では，点眼回数が多い治療を容認することが報告されており9），年齢や重症度を考慮した説明が必要であると考えられる．一般の外来診療において，点眼薬が初めて処方されたときに，その薬剤の特徴などが説明され，使用感に関して最初のうちは確認されると思われるが，その後は，使用感よりも効果（眼圧下降）や角膜などへの副作用に注意が向かうと思われる．限られた診療時間内では，病状，検査結果などの説明に時間を取られた場合や，同じ処方が続いた場合などは，患者サイドからの申し出がないと使用感は確認されない可能性もある．また，年齢，性別によっては，第三者には言えても医師の前では自分の感想，意見を言えない人もいることが推察される．今回の結果は，患者の年齢，性別，点眼液の特徴などを考慮することによって，患者に不安を与えず，コンプライアンスを向上させるための説明が可能となることを示している．今回の薬局での緑内障治療のための点眼液の使用感調査は，組み入れた患者数が両群で163名であり，これまでに日本で行われた炭酸脱水酵素阻害薬の点眼液の使用調査の例数を大きく上回っている24）．今回の，調査期間がほぼ1カ月間と短期間であったことを考え合わせると，点眼液の使用感の調査は，外来診療時に行うよりも薬局で調剤時に行ったほうが効率的に行うことができることを示している．さらに，薬剤師は服薬指導時に患者と比較的時間をかけて話をすることができるので，より正確な使用感の調査ができると期待できる．ただしこの場合，薬局での調査結果が的確に医師側にフィードバックされることが重要であり，処方決定の際の情報として提供することができれば，医師と薬剤師の信頼関係も築くことができ，新たな医師-薬剤師の連携のモデルになると期待される．文献1）緑内障診療ガイドライン（第2版）：日眼会誌110：777-814,20062）小林博，小林かおり，沖波聡：ブリンゾラミド1％とドルゾラミド1％の降圧効果と使用感の比較．臨眼58：205-209,20043）添田祐，塚本秀利，野間英孝ほか：日本人における1％ブリンゾラミド点眼薬と1％ドルゾラミド点眼薬の使用感の比較．あたらしい眼科21：389-392,2004———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.9，20081289（101）4）長谷川公，高橋知子，川瀬和秀：ドルゾラミドからブリンゾラミドへの切り替え効果の検討．臨眼59：215-219,20055）北澤克明，塚原重雄，岩田和雄：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対するMK-507，0.5％点眼液の長期投与試験．眼紀46：202-210,19946）TheMK-507ClinicalStudyGroup：Long-termglaucomatreatmentwithMK-507,Dorzolamide,atopicalcarbonicanhydraseinhibitor.JGlaucoma4：6-10,19957）SilverLH,theBrinzolamideComfortStudyGroup：Ocu-larcomfortofbrinzolamide1.0％ophthalmicsuspensioncomparedwithdorzolamide2.0％ophthalmicsolution：resultsfromtwomulticentercomfortstudies.SurvOph-thalmol44（Suppl2）：S141-S145,20008）石橋健，森和彦：二種類の炭酸脱水酵素阻害点眼薬に伴う「霧視」について．日眼会誌110：689-692,20069）仲村優子，仲村佳巳，酒井寛ほか：緑内障患者の点眼薬に関する意識調査．あたらしい眼科20：701-704,2003＊＊＊

抗緑内障点眼薬の角膜障害におけるIn Vitro スクリーニング試験：SV40 不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた細胞増殖抑制作用の比較

admin — Wed, 30 Apr 2008 06:07:35 +0000

———————————————————————-Page1（131）???0910-181008\100頁JCLS《原著》あたらしい眼科25（4）：553～556，2008?〔別刷請求先〕伊藤吉將：〒577-8502東大阪市小若江3-4-1近畿大学薬学部製剤学研究室Reprintrequests：??????????????????????????????????????????????????????????????-?-??????????????????-????????????????-???????????抗緑内障点眼薬の角膜障害における????????スクリーニング試験：SV40不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた細胞増殖抑制作用の比較長井紀章＊1伊藤吉將＊1,2岡本紀夫＊3川上吉美＊4＊1近畿大学薬学部製剤学研究室＊2同薬学総合研究所＊3兵庫医科大学眼科学教室＊4兵庫医科大学病院治験センターAn????????ScreeningTestforCornealDamagesbyVariousAnti-GlaucomaEyeDrops：ComparisonofSuppressiontoCellGrowthofCornealEpithelialCellLineSV40（HCE-T）byThemNoriakiNagai1）,YoshimasaIto1,2）,NorioOkamoto3）andYoshimiKawakami4）1）????????????????????2）????????????????????????????????????????????????????????????????????3）????????????????????????????????????????????????????????4）???????????????????????????????????????????????????????????????長期にわたる抗緑内障薬点眼薬の使用は角膜障害をひき起こすことが知られている．これまで????????角膜上皮細胞増殖抑制試験にはヒト正常角膜上皮細胞が用いられてきたが，細胞増殖率のばらつきが大きく，採取されたヒト角膜の個体差のため点眼薬の角膜上皮細胞増殖抑制作用に関する評価試験には不向きであった．今回，正常角膜上皮細胞の代わりにSV40不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用い点眼薬の????????角膜上皮細胞増殖抑制について検討を行った．点眼薬はb遮断薬，プロスタグランジン製剤，炭酸脱水酵素阻害薬，選択的交感神経a1遮断薬，a，b受容体遮断薬そして副交感神経作動薬の7種を用いた．本研究の結果，HCE-T細胞増殖抑制効果の強さはイソプロピルウノプロストン（レスキュラ?）＞ラタノプロスト（キサラタン?）≫マレイン酸チモロール（チモプトール?）＞塩酸ブナゾシン（デタントール?）＞ニプラジロール（ハイパジール?）＞塩酸ドルゾラミド（トルソプト?）≫塩酸ピロカルピン（サンピロ?）の順であり，HCE-Tはばらつきが少なく，正常ヒト角膜上皮細胞に代わり????????角膜上皮細胞増殖抑制試験に使用できることが明らかとなった．Theselectionofanti-glaucomaeyedropsiscomplicated,sincetheirlong-termusecausescornealdamage.Although????????cornealcellproliferationdisordertestinghavebeendoneusingnormalhumancornealepithelialcell（HCEC）,theHCECarenotsuitableforresearchintocornealdamagebyanti-glaucomaeyedropsasHCEChavevariousgrowthratesindependenceonindividualdi?erencesbetweenhumancorneasusedassources.Weinvestigatedthee?ectsofanti-glaucomaeyedropsonproliferationofthehumancornealepithelialcelllineSV40（HCE-T）,using7preparations：b-blocker,prostaglandinagent,topicalcarbonicanhydraseinhibitor,a1-blocker,a,b-blockerandparasympathomimeticagent.Cellproliferationinhibitionbytheeyedropsdecreasedinthefollowingorder：isopropylunoproston（Rescula?）＞latanoprost（Xalatan?）≫timololmaleate（Timoptol?）＞bunazosinhydro-chloride（Detantol?）＞nipradiol（Hypadil?）＞dorzolamidehydrochloride（Trusopt?）≫pilocarpinehydrochloride（San-pilo?）.TheseresultsshowthattheproposedmethodusingHCE-Tissuitableforresearchingcornealdamagecausedbyanti-glaucomaeyedrops.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（4）：553～556,2008〕Keywords：緑内障，SV40不死化ヒト角膜上皮細胞，b遮断薬，プロスタグランジン製剤，炭酸脱水酵素阻害薬．glaucoma,humancorneaepithelialcelllineSV40,b-blocker,prostaglandinagent,topicalcarbonicanhydraseinhibitor.———————————————————————-Page2???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008（132）インキュベーター内で24時間培養したものを実験に用いた．実際の操作法として，PBS（リン酸緩衝食塩水）または薬剤を含んだ培地（未処理群培地25??，PBS50??；薬剤処理群培地25??，PBS25??および薬剤25??）にて24時間培養後，各wellにTetraColorONE（生化学社製）20??を加え，37℃，5％CO2インキュベーター内で1時間処理を行い，マイクロプレートリーダー（BIO-RAD社製）にて490nmの吸光度（Abs）を測定した．本実験における細胞増殖性はTetra-ColorONEを用い，テトラゾリウム塩が生細胞内ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼにより生産されたホルマザンを測定することで表した．各薬剤とも，1回の実験に同一薬剤6～8wellを用い，同実験を3～5回くり返した．本研究では，細胞増殖抑制率は下記の計算式により算出した．細胞増殖抑制率（％）＝（Abs未処理－Abs薬剤処理）/Abs未処理×100また，得られた細胞増殖抑制率から50％細胞増殖抑制時希釈率（EC50）を算出した．EC50の算出は近似曲線の方程式から計算により求めた．II結果1.抗緑内障点眼薬による角膜上皮細胞増殖抑制効果図1には種々抗緑内障点眼薬処理におけるHCE-T増殖抑制効果について示した．プロスタグランジン製剤であるレスキュラ?は，希釈率80倍までは高い細胞増殖抑制を示し，今回用いた抗緑内障点眼薬のなかで最も強い細胞増殖抑制作用を示した．レスキュラ?についで細胞増殖抑制作用を有したのは希釈率56倍まで強い細胞増殖抑制作用を示したキサラタン?であり，こちらもプロスタグランジン製剤であった．プロスタグランジン製剤のつぎに高い細胞増殖抑制作用を示したのはb遮断薬であるチモプトール?であり，希釈率24倍まで高い細胞増殖抑制を示した．選択的交感神経a1遮断薬であるデタントール?，a，b受容体遮断薬であるハイパジール?はともに希釈率8倍までは約90％の細胞増殖抑制はじめに抗緑内障薬による角膜障害には，点眼薬中に含まれる主薬，添加剤，防腐剤だけでなく，角膜知覚，涙液動態および結膜といったオキュラーサーフェス（眼表面）の状態が関与することが明らかとされ，臨床（???????）と基礎（????????）両方面からの観察が重要である1）．しかしながら，プロスタグランジン製剤など，多くの抗緑内障点眼薬が開発され，臨床で使用されているにもかかわらず，これら????????実験による抗緑内障点眼薬が角膜上皮細胞へ及ぼす影響に関する報告は十分とはいえない．この理由として，正常ヒト角膜上皮細胞は世代による個体差のばらつきが大きく扱いがむずかしいこと，抗緑内障薬の種類が豊富であるため，正常ヒト角膜上皮細胞を用いた????????上皮細胞増殖抑制試験には多くの経費が必要となることが考えられる．したがって，低コストでばらつきの少ない????????上皮細胞増殖抑制試験系を確立することは臨床的に非常に重要であると考えられる．今回，SV40不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用い，現在臨床現場で多用されているb遮断薬（チモプトール?），プロスタグランジン製剤（レスキュラ?，キサラタン?），炭酸脱水酵素阻害薬（トルソプト?），選択的交感神経a1遮断薬（デタントール?），a，b受容体遮断薬（ハイパジール?），副交感神経作動薬（サンピロ?）など，異なる抗緑内障点眼薬7種を用いた????????角膜上皮細胞増殖抑制試験について検討を行った．I対象および方法1.使用細胞培養細胞は理化学研究所より供与されたSV40不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T，RCBNo.1384）を用い，100IU/m?ペニシリン（GIBCO社製），100?g/m?ストレプトマイシン（GIBCO社製）および5.0％ウシ胎児血清（FBS，GIBCO社製）を含むDMEM/F12培地（GIBCO社製）にて培養した．2.使用薬物抗緑内障点眼薬は市販製剤であるb遮断薬（0.5％チモプトール?），プロスタグランジン製剤（0.12％レスキュラ?，0.005％キサラタン?），炭酸脱水酵素阻害薬（1％トルソプト?），選択的交感神経a1遮断薬（0.01％デタントール?），a，b受容体遮断薬（0.25％ハイパジール?），副交感神経作動薬（1％サンピロ?）の7種を用いた．表1には本研究で用いた抗緑内障薬の臨床における点眼回数および防腐剤の種類と濃度を示す．3.抗緑内障点眼薬による細胞処理法HCE-T（50×104個）をフラスコ（75cm2）内に播種し，80％コンフルーエンスとなるまで培養した2,3）．この細胞を0.05％トリプシンにて?離し，細胞数を計測後，96wellプレートに100??（10×104———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008???（133）通常細胞数確保のため実験に用いられる培養第4世代の正常ヒト角膜上皮細胞は，起源（ロット）によるばらつきが大きく扱いがむずかしいといった欠点を有している．筆者らも今回の実験前に使用したが，ロット間，培養世代により細胞増殖性にばらつきがあり（第4世代正常ヒト角膜上皮細胞増殖性の変動係数；30.88％，0.25cells/cm2にて播種後3日間培養），このように多種にわたる点眼剤の角膜上皮細胞増殖抑制作用に関する評価実験には不向きであると考えられた．近年，佐々木らにより確立されたSV40にて不死化されたヒト角膜上皮細胞（HCE-T）は細胞増殖性のばらつきも少なく（第4世代HCE-T細胞増殖性の変動係数；4.70％，0.25cells/cm2にて播種後3日間培養）多くの研究に用いられており，正常ヒト角膜上皮細胞とほぼ同等の性質を有することが報告されている5）．したがって，このHCE-Tは????????実験における抗緑内障点眼薬による角膜上皮細胞増殖抑制作用に関する評価に利用できると考えられた．本研究では，HCE-Tを用い，同一条件下における抗緑内障点眼薬処理が角膜分裂機能へ与える影響を検討するため，異なる7種の抗緑内障点眼薬が角膜上皮細胞増殖に及ぼす影響について検討を行った．プロスタグランジン製剤であるレスキュラ?およびキサラタン?は他の抗緑内障点眼薬と比較し高い細胞増殖抑制作用を有することが明らかとなった．b遮断薬であるチモプトール?は選択的交感神経a1遮断薬であるデタントール?，a，b受容体遮断薬ハイパジール?より細胞増殖抑制作用は高かったものの，プロスタグランジン製剤に比べその作用は明らかに低かった．実際の臨床現場において，抗緑内障点眼薬による角膜上皮細胞増殖抑制作用はプロスタグランジン製剤やb遮断薬で高頻度にみられることはすでによく知られており6），筆者らが示したプロスタグランジン製剤が強い細胞増殖抑制作用を有することと一致が認められた．しかし，b遮断薬であるチモプトール?はプロスタグランジン製剤に比べその細胞増殖抑制作用は明らかに低く，臨床で高頻度に角膜上皮細胞増殖抑制作用が認められるという報告と矛盾が認められた．大槻らはb遮断薬による角膜障害は薬物自身の毒性と涙液分泌能低下によるものであることを報告している7）．このことから，b遮断薬による角膜上皮細胞増殖抑制作用は涙液分泌能低下が薬物自身の毒性を上昇させているのではないかと示唆された．一方，点眼回数が1日3回である炭酸脱水酵素阻害薬トルソプト?はプロスタグランジン製剤やa，b遮断薬に比べ低い細胞増殖抑制作用を示した．このことは炭酸脱水酵素阻害作用を有する主薬（塩酸ドルゾラミド）自身の角膜上皮細胞への細胞増殖抑制作用が低いためではないかと考えられた．今回の研究で細胞増殖抑制作用が最も低かったのが副交感神経作動薬であるサンピロ?であった．点眼薬には品質の劣化を防ぐ目的で防腐剤が添加されている．防率を示したが，希釈率24倍ではそれぞれ約48％へ細胞増殖抑制率の低下が認められた．また，炭酸脱水酵素阻害薬であるトルソプト?も，希釈率8倍までは90％以上の細胞増殖抑制率を示したが，希釈率24倍では約40％とデタントール?やハイパジール?よりやや低い抑制率を示した．今回用いた抗緑内障点眼薬のなかで最も弱い抑制率を示したのは副交感神経作動薬であるサンピロ?であり，その抑制率は希釈率4倍で79％，希釈率8倍では46％であった．本実験で用いた抗緑内障のEC50（希釈率）はレスキュラ?（99.09）＞キサラタン?（70.35）?チモプトール?（29.90）＞デタントール?（23.16）＞ハイパジール?（20.11）＞トルソプト?（17.47）?サンピロ?（7.49）の順に低値を示した．III考按角膜上皮は5～6層の細胞層から構成され，基底細胞と表層細胞に大きく分けられる．このうち基底細胞は分裂増殖機能と接着機能を，表層細胞はバリア機能および涙液保持機能を担っている．この4つの機能のどれか1つでも破綻した際角膜上皮障害が認められるが，なかでも薬剤の影響を特に受けやすいとされているのが分裂機能とバリア機能である4）．臨床での抗緑内障点眼薬点眼による角膜障害性の検討においては，基礎疾患を除外した対象を選択し，年齢を揃え，点眼処理を同一条件としても，個体差およびオキュラーサーフェスの状態にばらつきが生じるという問題がある．一方，ヒト角膜上皮細胞を用いた????????実験は個体差やオキュラーサーフェスの状態の要因をすべて同一条件の状態で評価することが可能なため，薬剤自身による角膜上皮細胞への影響を検討することが可能である．これまでの????????試験における抗緑内障点眼薬による角膜上皮細胞増殖抑制作用に関する評価は正常ヒト角膜上皮細胞を用いて行われてきた．しかし，———————————————————————-Page4???あたらしい眼科Vol.25，No.4，2008（134）角膜上皮細胞増殖抑制試験に使用できることが明らかとなった．以上，本研究では同一条件下において，抗緑内障点眼薬自身が有する細胞増殖抑制作用の強さを明らかにした．これら細胞増殖抑制作用は，臨床においては涙液能低下などの他の作用により相乗的に角膜上皮細胞増殖抑制作用をひき起こすと考えられることから，今回の????????の結果を基盤とし，臨床でさらなる解析を行うことで，薬剤の選択が容易になるものと考えられた．また，HCE-Tは正常ヒト角膜上皮細胞に代わり，????????角膜上皮細胞増殖抑制試験に使用可能であることが明らかとなった．角膜上皮細胞増殖能は角膜の修復能と透過性にもつながるため，角膜障害性を反映するものと考えられ，これらの報告は今後の角膜研究および抗緑内障点眼薬投与時における薬物選択を決定するうえで一つの指標になるものと考えられた．文献1）徳田直人，青山裕美子，井上順ほか：抗緑内障薬が角膜に及ぼす影響：臨床と????????での検討．聖マリアンナ医科大学雑誌32：339-356,20042）ToropainenE,RantaVP,TalvitieAetal：Culturemodelofhumancornealepitheliumforpredictionofoculardrugabsorption.?????????????????????????42：2942-2948,20013）TalianaL,EvansMD,DimitrijevichSDetal：Thein?uenceofstromalcontractioninawoundmodelsystemoncornealepithelialstrati?cation.?????????????????????????42：81-89,20014）俊野敦子，岡本茂樹，島村一郎ほか：プロスタグランディンF2aイソプロピルウノプロストン点眼薬による角膜上皮障害の発症メカニズム．日眼会誌102：101-105,19985）Araki-SasakiK,OhashiY,SasabeTetal：AnSV40-immortalizedhumancornealepithelialcelllineanditscharacterization.?????????????????????????36：614-621,19956）青山裕美子：緑内障の薬物治療─抗緑内障点眼薬と角膜．?????????????????????,4：132-147,20037）大槻勝紀，横井則彦，森和彦ほか：b遮断剤の点眼が眼表面に及ぼす影響．日眼会誌105：149-154,20018）青山裕美子，本木正師，橋本真理子：各種抗緑内障点眼薬のヒト角膜上皮細胞に対する影響．日眼会誌108：75-83,2004腐剤は点眼薬の種類によって異なっており，その濃度も均一ではなく，この防腐剤が細胞増殖抑制をひき起こす要因の一つとされている8）．本研究ではサンピロ?のみが防腐剤にパラベン類を使用しており，他の6剤は塩化ベンザルコニウムが用いられていた．細胞増殖抑制の要因の一つである防腐剤のなかで特に塩化ベンザルコニウムの角膜上皮細胞への毒性が強く，サンピロ?の防腐剤であるパラベン類は角膜分裂機能にほとんど影響を与えないことはすでに報告されている6）．これらのことから，サンピロ?が他の抗緑内障点眼薬と比較しほとんど細胞増殖抑制作用を示さないのは防腐剤の種類の相違によるものと考えられた．今回のHCE-Tを用いた結果において，抗緑内障点眼薬の細胞増殖抑制作用はレスキュラ?＞キサラタン?≫チモプトール?＞デタントール?＞ハイパジール?＞トルソプト?≫サンピロ?の順に低値を示した．防腐剤である塩化ベンザルコニウム含有量が最も高いのは0.02％のキサラタン?であるが，細胞増殖抑制作用が最も高いのは塩化ベンザルコニウム濃度が0.005％とキサラタン?の4分の1であるレスキュラ?であった．また，a，b受容体遮断薬ハイパジール?に含まれる塩化ベンザルコニウムは0.002％と塩化ベンザルコニウム0.005％を含むトルソプト?よりも低いが，その細胞増殖抑制作用はトルソプト?より高かった．この結果は添加されている塩化ベンザルコニウムの量のみでは説明することができなかった．一方，主薬の含有濃度を比較すると，レスキュラ?は0.12％，キサラタン?では0.005％とレスキュラ?のほうが明らかに高く，界面活性作用を有するポリソルベート8