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塩化ベンザルコニウム非含有トラボプロスト点眼による眼局所副作用の検討

admin — Thu, 28 Oct 2010 15:24:40 +0000

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（107）1429《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（10）：1429.1434，2010c〔別刷請求先〕塩川美菜子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：MinakoShiokawa,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN塩化ベンザルコニウム非含有トラボプロスト点眼による眼局所副作用の検討塩川美菜子＊1井上賢治＊1比嘉利沙子＊1増本美枝子＊1菅原道孝＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座AdverseReactionafterUseofBenzalkoniumChloride-freeTravoprost0.004％inJapaneseGlaucomaorOcularHypertensionPatientsMinakoShiokawa1）,KenjiInoue1）,RisakoHiga1）,MiekoMasumoto1）,MichitakaSugawara1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine目的：塩化ベンザルコニウム（BAC）非含有トラボプロスト点眼の長期点眼による副作用出現頻度を検討した．さらに患者のアンケート調査を行い患者の副作用に対する認容性を検討した．対象および方法：トラボプロストを新規，追加処方し，6カ月以上経過観察が可能であった緑内障あるいは高眼圧症患者62例を対象とした．トラボプロスト点眼前と点眼6カ月後に開瞼時，閉瞼時，虹彩を前眼部フォトスリットで撮影した．眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着，睫毛変化（睫毛延長，剛毛化），眼瞼多毛の有無を写真から他覚的に判定し副作用出現頻度を検討した．アンケート調査により自覚的評価も検討した．結果：写真判定では睫毛延長が34.5％，睫毛剛毛化が17.2％，眼瞼多毛が58.6％，眼瞼色素沈着が3.5％，虹彩色素沈着が37.9％に出現した．眼瞼色素沈着の頻度は他の副作用と比較して有意に低い値であった．他覚的評価と自覚的評価は必ずしも一致しなかった．結論：BAC非含有トラボプロストにより副作用出現がみられたが，点眼中断例はなく患者の認容性は比較的良好であった．Purpose：Weprospectivelyinvestigatedadversereactionstotheuseoftravoprostbenzalkoniumchloride-free0.004％inJapaneseglaucomaorocularhypertensionpatients.Wealsoexaminedpatientacceptanceofadversereactionsviaquestionnaire.SubjectsandMethods：Subjectscomprised62Japanesepatientswithglaucomaorocularhypertension.Iridial,eyelidandeyelashphotographsweretakenbeforeandat6monthsafterbenzalkoniumchloride-freetravoprost0.004％treatment.Increaseineyelidpigmentation,iridialpigmentation,eyelashpigmentation,vellushairoflid,andhypertrichosiswereassessedfromthephotographs.Thecorrelationswereassessedbetweentheincidenceoftheseadversereactionsandthetimeofinstillation.Questionnairesweresenttoandfilledoutbypatients,theconsciousnesswereexamined.Results：Increasewasfoundineyelidpigmentation（3.5％）,irispigmentation（37.9％）,eyelashpigmentation（34.5％）,vellushairoflid（17.2％）,andhypertrichosis（58.6％）.Increasedeyelidpigmentationwasnotfrequentlyobserved（p＜0.0001）.Conclusions：Adversereactionscausedbybenzalkoniumchloride-freetravoprost0.004％appeardineyelids,eyelashes,andiris.Thepatients’acceptanceoftheadversereactionswasgood.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（10）：1429.1434,2010〕Keywords：塩化ベンザルコニウム非含有トラボプロスト，副作用，眼瞼色素沈着，眼瞼多毛，睫毛延長・剛毛，虹彩色素沈着．travoprostbenzalkoniumchloride-free,adversereaction,lidpigmentation,lidhypertrichosis,irispigmentation.1430あたらしい眼科Vol.27，No.10，2010（108）はじめにプロスト系プロスタグランジン関連薬としてわが国において初めて1999年にラタノプロストが認可を受けて以来10年以上が経過した．この間にラタノプロストはその強力な眼圧下降効果と全身への副作用がないことから日本緑内障学会による緑内障診療ガイドライン1）においてbブロッカーとならび緑内障薬物治療における第一選択薬と記載されている．2008年に中井，塩川らが行った多施設における緑内障患者実態調査においてもラタノプロスト使用患者が最も多かったとの報告がなされている2,3）．しかし，ここ数年新たなプロスタグランジン関連薬が相次ぎわが国においても使用可能となり，これによりわれわれの緑内障点眼治療における選択肢は増加したが，選択肢が増加するほど薬剤の選択には副作用や使用感などの薬剤の独自性も含めて，十分な根拠をもった判断が要求される．トラボプロスト（トラバタンズR）はわが国ではラタノプロストに次いで2007年に認可されたプロスト系プロスタグランジン関連薬である．ラタノプロストと同様にプロスタノイド受容体の一種であるFP受容体に対して選択的に結合することによりぶどう膜強膜流出経路から房水を流出させ眼圧を下降させる．特徴としては従来の防腐剤である塩化ベンザルコニウム（BAC）に代わり，保存剤としてホウ酸/ソルビトール（緩衝剤）存在下で亜鉛イオンが保存効果を示す新しい保存システム「sofZiaTM（ソフジアTM）」を用いたことであり，これにより角結膜への影響を軽減することを意図している4）．眼圧下降効果についてはすでに2001年から海外において発売されていたBAC含有トラボプロストとラタノプロストでは同等とされており5,6），トラボプロストのBAC含有と非含有薬の眼圧下降効果も同等であるとされている7）．また，日本人を対象に行った研究においてもBAC非含有トラボプロストは十分な眼圧下降効果を有することが報告されている4,8～12）．トラボプロストの眼局所副作用としてはラタノプロストと同様に結膜充血，眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着，眼周囲の多毛，角膜上皮障害などがあり4,10），わが国においては角膜への影響については多数報告されている9,11,12）が，長期投与による副作用である眼瞼・虹彩色素沈着，眼瞼多毛，睫毛変化について十分に検討した報告はない．本研究ではBAC非含有トラボスロストを処方し，6カ月間点眼継続した緑内障および高眼圧症患者における睫毛変化（延長・剛毛化），眼瞼多毛，眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着の発現頻度について自覚的・他覚的に評価を行った．I対象および方法本研究は井上眼科病院における倫理委員会の承認を得て実施した．対象は井上眼科病院に通院中で，2008年10月から2009年4月までに同意を取得のうえ，トラボプロスト点眼を新規あるいは追加投与した緑内障および高眼圧症患者62例62眼（男性26例，女性36例）である．年齢28～84歳，平均年齢は58.3±14.6歳（平均値±標準偏差）であった．新規投与症例は60眼，追加投与症例は2眼であり，追加投与された症例のトラボプロスト点眼追加前に使用されていた点眼はb遮断薬であった．両眼に点眼を行った場合は右眼を解析の対象とした．同意取得時に対象患者に本研究内容と睫毛変化（延長・剛毛化），眼瞼多毛，眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着など，トラボプロスト点眼により出現の可能性がある副作用について十分に説明した．点眼方法については1日1回，夕方以降の点眼および点眼後の洗顔（眼瞼）を指導した．1.写真撮影トラボプロスト点眼開始前と点眼6カ月後に眼瞼を含む前眼部の写真撮影を行った．撮影にはフォトスリットランプ（RS-1000，ライト製作所）を使用し，撮影ユニットはNikonD200（有効1,000万画素）を用いた．耳側30度方向からの照明で，1）虹彩全体をDiffuse光で撮影（10倍，フラッシュ光量はマニュアル，光量3），2）開瞼時・閉瞼時眼瞼をDiffuse光で撮影（7.5倍，フラッシュ光量はマニュアル，光量1）した．画像は電子ファイリングシステム（VK-2server，Kowa社）にて記録し，昇華型プリンタ（CP900D，三菱電機）を使用して出力した．写真撮影は4名の熟練した写真撮影技師が行った．2.自記式アンケート調査（自覚的評価）点眼6カ月後に患者の自覚症状について自記式アンケート調査を行った．質問項目は1）睫毛が伸びていませんか，2）睫毛が太くなっていませんか，3）目の周りの産毛が増えていませんか，4）目の周りが黒くなっていませんか，5）茶目が黒くなっていませんか，6）他になにか変わったことはありますか，の6項目であり，いずれも1）はい，2）いいえ，3）どちらとも，の3つから回答する形式をとった．3.副作用出現判定（他覚的評価）副作用出現判定は，3名の眼科専門医が個別に患者情報をマスクしたうえでトラボプロスト点眼前後の写真を比較することにより行った．判定者は通し番号のみで呈示された62症例の点眼前後の写真を比較し，睫毛延長・剛毛化，眼瞼多毛，眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着の5項目について出現の有無について判定した．3名のうち2名以上の一致により副作用出現ありと定義した．4.統計学的解析割合の差の検定については，Fisher直接確率あるいはc2検定を行い，平均値の差の検定には，群間では対応のないt（109）あたらしい眼科Vol.27，No.10，20101431検定を行い，群内の比較には対応のあるt検定を行った．有意水準は，p＜0.05とした．II結果62例中4例（6.5％）が投与中止となった．中止理由は疼痛1例，異物感1例，副作用出現を恐れたものが2例であった．睫毛変化（延長・剛毛化），眼瞼多毛，眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着による中止例はなかった．その結果，副作用出現判定対象は58例となった．さらに自記式アンケート調査については2症例が未回収となり対象は56例となった．トラボプロスト投与開始前眼圧は17.5±3.0mmHg，投与6カ月後の眼圧は13.6±2.3mmHgであり，有意に下降していた（p＜0.0001対応のあるt検定）．それぞれの副作用の典型例を図1に示す．1.副作用出現頻度（他覚的評価）睫毛変化（延長・剛毛化），眼瞼多毛，眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着のうちいずれか一つでも副作用が出現した症例は58例中42例（72.4％）であった．男性は42.9％，女性は点眼開始前点眼6カ月後abc図1トラボプロストによる眼局所副作用a：虹彩色素沈着．点眼6カ月に同心円状の色素沈着がみられる．b：眼瞼多毛・色素沈着．点眼6カ月後に下眼瞼産毛の増加と眼瞼色素沈着がみられる．c：睫毛延長・剛毛化．点眼6カ月後に睫毛の延長および剛毛化がみられる．1432あたらしい眼科Vol.27，No.10，2010（110）57.1％であった．平均年齢は60.2±13.9歳であった．副作用出現がみられなかった症例は58例中16例で男性は43.8％，女性は56.3％であった．平均年齢は53.4±15.4歳であった．副作用が出現した群と出現しなかった群を比較すると有意な性差，年齢差はみられなかった（男女比：p＞0.9999Fisher直接確率，平均年齢：p＝0.11対応のないt検定）（図2）．副作用出現頻度を図3に示す．睫毛延長は20例（34.5％），睫毛剛毛化10例（17.2％），眼瞼多毛32例（58.6％），眼瞼色素沈着2例（3.5％），虹彩色素沈着21例（37.9％）であった．副作用の出現頻度に有意に差があり，頻度としては眼瞼色素沈着が他の4つの副作用に比べて低かった（p＜0.0001c2検定）．2.自記式アンケート調査（自覚的評価）（図4）睫毛が伸びていませんか（睫毛延長）が22例（39.3％），睫毛が太くなっていませんか（睫毛剛毛化）15例（26.8％），表1自覚的評価と他覚的評価の照合自覚的評価他覚的評価はい（＋）いいえ（.）どちらとも合計睫毛が伸びていませんか（睫毛延長）有（＋）69520無（.）1612836合計22211356睫毛が太くなっていませんか（睫毛剛毛化）有（＋）44210無（.）11191646合計15231856目の周りの産毛が増えていませんか（眼瞼多毛）有（＋）9111232無（.）411924合計13222156目の周りが黒くなっていませんか（眼瞼色素沈着）有（＋）1102無（.）19211454合計20221456茶目が黒くなっていませんか（虹彩色素沈着）有（＋）0101121無（.）0161935合計0263056n＝56（人）34.5%17.2%58.6%3.5%0%20%40%60%80%100%37.9%睫毛延長睫毛剛毛化眼瞼多毛眼瞼色素沈着虹彩色素沈着■：有■：無p＜0.0001（c2検定）図3他覚的評価における副作用出現率平均年齢60.2±13.9（歳）■：男性■：女性平均年齢：NS（対応のないt検定）男女比：NS（Fisher直接確率）42.9％0％20％40％60％80％100％57.1％平均年齢53.4±43.8％15.4（歳）副作用出現あり副作用出現なし56.2％図2他覚的評価における副作用出現状況・年齢・男女差0%39.3%26.8%23.2%35.7%23.2%20%40%60%80%100%睫毛が伸びていませんか睫毛が太くなっていませんか目の周りの産毛が増えていませんか目の周りが黒くなっていませんか茶目が黒くなっていませんか他になにか変わったことはありますか■：はい■：いいえ■：どちらともNS（c2検定）図4自覚的評価における副作用出現率（111）あたらしい眼科Vol.27，No.10，20101433目の周りの産毛が増えていませんか（眼瞼多毛）13例（23.2％），目の周りが黒くなっていませんか（眼瞼色素沈着）20例（35.7％）であった．これら4つの副作用についての自覚的評価に差はなかった（p＝0.47c2検定）．茶目が黒くなっていませんか（虹彩色素沈着）を自覚した症例はなかった．3.他覚的評価と自覚的評価の照合他覚的評価と自覚的評価の照合した結果を表1に示す．他覚的評価において睫毛延長が出現した20例中，自覚的評価においても「はい」と回答し自覚的評価と他覚的評価が一致したのは6例であった．同様に，睫毛剛毛化は10例中4例，眼瞼多毛は32例中9例，眼瞼色素沈着は2例中1例で一致がみられた．虹彩色素沈着は他覚的評価では21例出現したが自覚していた例がなかった．一方，他覚的評価において睫毛延長が出現しなかった36例中，自覚的評価においても「いいえ」と回答し自覚的評価と他覚的評価が一致したのは12例であった．同様に，睫毛剛毛化は46例中19例，眼瞼多毛は24例中11例，眼瞼色素沈着は54例中21例で一致した．「どちらとも」と回答した症例を除外し，①一致：自覚的評価（＋）・他覚的評価（＋），②一致：自覚的評価（.）・他覚的評価（.），③不一致：自覚的評価（＋）・他覚的評価（.），④不一致：自覚的評価（.）・他覚的評価（＋）とし①～④の割合を比較すると，自覚がみられなかった虹彩色素沈着を除き睫毛延長，睫毛剛毛化，眼瞼多毛，眼瞼色素沈着いずれの副作用においても有意差はなかった（c2検定）．①～④の割合について虹彩色素沈着を除いた各副作用間での比較も有意差はなかった（c2検定）．III考按トラボプロスト（BAC含有製剤）の承認時までに日本人を対象に実施された臨床試験においてのおもな副作用は，結膜充血（22.0％），眼瞼色調変化（7.1％），.痒感（6.3％），眼周囲の多毛化（3.9％），虹彩色調変化（3.1％）であった4,10）．海外ではトラボプロスト（BAC含有製剤）とラタノプロストにおいてNetlandらは12カ月間の投与でそれぞれの副作用として充血38.0％と27.6％，視力低下5.9％と4.6％，疼痛2.9％と3.6％，不快感5.4％と2.6％，.痒感3.9％と6.1％，異物感2.4％と3.1％，ドライアイ2.4％と1.0％，角膜炎2.4％と2.0％，眼瞼炎1.0％と3.6％，虹彩色調変化4.9％と5.1％と報告した5）．Parrishらは3カ月間の投与でトラボプロスト（BAC含有製剤）で充血58.0％（ラタノプロスト47.1％），眼の刺激症状4.3％（ラタノプロスト6.6％），かすみ1.4％，疼痛2.9％（ラタノプロスト1.5％），睫毛変化0.7％，眼瞼色調変化2.9％（ラタノプロスト1.5％），ドライアイ1.4％（ラタノプロスト1.5％），視力低下2.2％（ラタノプロスト1.5％），.痒感2.2％と報告している6）．また，Ashayeらはトラボプロスト点眼（BAC含有製剤）の健常アフリカ人を対象に行った72時間投与で充血75.0％，刺激感20.0％，ドライアイ15.0％，異物感30.0％，かすみ5.0％，.痒感25.0％で13），Huangらは中国人を対象とした3カ月の投与で虹彩色素沈着が35.6％に出現したと報告した14）．今回，長期投与によるBAC非含有トラボプロストの眼局所副作用として睫毛変化，眼瞼多毛，眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着を調査した結果，副作用出現は全体で72.4％であり，睫毛延長は34.5％，睫毛剛毛化17.2％，眼瞼多毛58.6％，眼瞼色素沈着3.5％，虹彩色素沈着37.9％であった．Netlandらの報告5）と比較すると虹彩色素沈着が多くみられ，Parrishらの報告6）と比較すると睫毛変化は多く，眼瞼色素沈着はほぼ同等であった．Huangらの報告14）と比較すると虹彩色素沈着はほぼ同等であった．わが国においては他のプロスト系プロスタグランジン関連薬であるラタノプロストの眼局所副作用については多数報告がある15～18）．井上らは本研究とほぼ同様の方法を用いて101例を対象にラタノプロストの眼局所副作用の評価を行い，睫毛延長50.5％，睫毛剛毛化28.7％，眼瞼多毛37.6％，眼瞼色素沈着5.9％，虹彩色素沈着31.7％であったと報告した18）．症例数が異なるために一概に比較はできないが本研究の結果と副作用出現頻度は類似していた．本研究では写真判定において点眼前後のマスクは行わなかった．前後マスクの有無により結果が異なる可能性があるが，本研究では判定の方法をラタノプロストで研究を行った井上ら18）の報告と同様にし，比較するために前後のマスクを行わなかった．今後の課題となった．さらに今回はトラボプロストの副作用出現に対する患者側の認容性を把握するため自記式アンケート調査もあわせて実施した．自覚的評価と他覚的評価を照合するといずれの副作用においても自覚的評価と他覚的評価が一致したのは30～40％，「どちらとも」と回答した症例を除外すると50～60％であった．トラボプロストの長期点眼による副作用は日本人においては睫毛や産毛の色素が濃いことから，睫毛変化，眼瞼の多毛や色調変化は目立ち，一方，虹彩色素が濃いことにより虹彩色素沈着は目立ちにくい傾向となる．他覚的評価において副作用出現がないにもかかわらず副作用出現を自覚し，自覚的評価と他覚的評価が不一致であった症例が睫毛延長で36例中16例，睫毛剛毛化で46例中11例，眼瞼多毛で24例中4例，眼瞼色素沈着で54例中19例みられたのは調査開始前に出現が予測される副作用についての説明と副作用出現の予防のための洗顔指導を行ったために副作用出現に過敏になった症例があったためと推察された．治療を開始するにあたり点眼薬の副作用についての説明は必要であるが，強調して説明することは患者の過度の不安を招く可能性があり症例により説明方法を選ぶ必要がある．他覚的評価で副作用出現がみられたにもかかわらず自覚がなく自覚的評価と他1434あたらしい眼科Vol.27，No.10，2010（112）覚的評価が不一致であった症例は，睫毛延長で20例中9例，睫毛剛毛化で10例中4例，眼瞼多毛で32例中11例，眼瞼色素沈着で2例中1例みられた．睫毛延長・剛毛化，眼瞼多毛，眼瞼色素沈着などにより顔面において眼周囲が強調されることは，充血や眼表面への影響と比較すると患者にとって軽微な副作用であることが示唆された．虹彩色素沈着については，色素の濃い日本人においては自覚困難な所見と考えた．本研究において副作用自覚の有無にかかわらず点眼開始後6カ月までにおいては点眼中止となった症例はなく，これら副作用に対する患者の認容性は比較的良好であった可能性が示唆された．また，今回のアンケート調査では選択肢を「はい」「いいえ」「どちらとも」の3つとした結果，各質問項目によっても異なるが，アンケート回収が可能であった56例中23.2～53.5％が「どちらとも」を回答したため自覚的評価判定の精度に限界があったことは否めない．今後は患者側の副作用出現に対する認容性についてより正確に把握するためアンケート回答の選択肢を増やすなどの課題が残った．以上，BAC非含有トラボプロストの長期投与による眼局所副作用を調査したところ，眼瞼多毛，虹彩色素沈着，睫毛延長，睫毛剛毛化，眼瞼色素沈着の順に出現し，患者も多かれ少なかれ副作用を自覚していることを確認した．これらの出現頻度は，報告されている他のプロスト系プロスタグランジン関連薬のそれとほぼ同等と考えられた．また，点眼6カ月間ではこれらの副作用により点眼中止となった症例はなかったため，副作用としては比較的軽微であり患者の認容性も良好であることが示唆された．しかしながら使用にあたり十分な説明と長期的な経過観察が必要である．文献1）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン．日眼会誌107：126-157,20032）中井義幸，井上賢治，森山涼ほか：多施設による緑内障患者の実態調査─薬物治療─．あたらしい眼科25：1581-1585,20083）塩川美菜子，井上賢治，森山涼ほか：多施設による緑内障患者の実態調査─正常眼圧緑内障と原発開放隅角緑内障─．臨眼62：1699-1704,20084）大林珠子，河嶋浩明，森君枝ほか：緑内障・高眼圧症治療剤プロスタグラン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片眼投与によるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果の検討

admin — Wed, 29 Sep 2010 15:26:28 +0000

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（107）1273《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（9）：1273.1278，2010c〔別刷請求先〕山林茂樹：〒464-0075名古屋市千種区内山3丁目31-23医療法人碧樹会山林眼科Reprintrequests：ShigekiYamabayashi,M.D.,Ph.D.,YamabayashiEyeClinic,31-23,Uchiyama-3,Chigusa-ku,Nagoya464-0075,JAPAN片眼投与によるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果の検討山林茂樹＊1石垣純子＊2加藤基寛＊3近藤順子＊4杉田元太郎＊4冨田直樹＊5三宅三平＊2安間正子＊6＊1山林眼科＊2眼科三宅病院＊3かとう眼科クリニック＊4眼科杉田病院＊5尾張眼科＊6安間眼科OcularHypotensiveEffectandSafetyofTafluprostvs.LatanoprostinOpen-AngleGlaucomaandOcularHypertensionwithUnilateralSwitchtoTafluprost：12-WeekMulticenterParallel-GroupComparativeTrialShigekiYamabayashi1）,JunkoIshigaki2）,MotohiroKato3）,JunkoKondo4）,GentaroSugita4）,NaokiTomida5）,SampeiMiyake2）andMasakoYasuma6）1）YamabayashiEyeClinic,2）MiyakeEyeHospital,3）KatoEyeClinic,4）SUGITAEYEHOSPITAL,5）OwariGanka,6）YasumaEyeClinic原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者におけるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果を片眼投与による多施設共同並行群間比較試験にて検討した．両眼ラタノプロスト単剤使用例で，直近3回の眼圧左右差がいずれも3mmHg以下かつ3回の眼圧左右差の平均が2mmHg以下の患者48例を対象とした．無作為に片眼をタフルプロスト切り替え眼，僚眼をラタノプロスト継続眼へ割り付け，休薬期間を設けずに切り替えを行い，12週間にわたって眼圧下降効果および安全性を検討した．眼瞼色素沈着，睫毛変化および充血については，写真撮影し比較検討した．タフルプロスト切り替え群およびラタノプロスト継続群の開始時眼圧はそれぞれ16.7±3.1mmHg，16.4±3.0mmHg，点眼12週間後の眼圧はそれぞれ15.9±2.9mmHg，15.3±2.8mmHgであった．点眼12週間後の眼圧と安全性について両群間に有意な差を認めなかったが，タフルプロスト切り替え群で2例の眼瞼色素沈着の軽減例がみられた．タフルプロストはラタノプロストと同等の眼圧下降効果および安全性を有することが確認された．Theobjectiveofthisstudywastocomparetheefficacyandsafetyof0.0015％tafluprostophthalmicsolutiontothatoflatanoprostophthalmicsolutioninprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionviaunilateralswitchingtrialinamulticenterparallel-groupstudy.Studysubjectscomprised48patientswhoreceivedlatanoprostophthalmicsolutiononlybeforethestudyandwhoseinter-eyeintraocularpressure（IOP）differentialwaswithin3mmHg-andremainedwithin2mmHgoftheaverage-in3examinations.TheIOPatbaselineaveraged16.7±3.1mmHginthetafluprostgroupand16.4±3.0mmHginthelatanoprostgroup.AverageIOPat12weekswas15.9±2.9mmHgand15.3±2.8mmHg,respectively.Adverseeventswererecordedandocularsafetywasevaluated.Twocasesinthetafluprostgroupshoweddecreasedlidhyperpigmentation.TheIOP-loweringeffectoftafluprostwasequivalenttothatoflatanoprost.Thepresentdataindicatethattafluprostisclinicallyusefulinthetreatmentofprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（9）：1273.1278,2010〕Keywords：原発開放隅角緑内障，高眼圧症，正常眼圧緑内障，タフルプロスト，眼瞼色素沈着．primaryopenangleglaucoma,ocularhypertension,normal-tensionglaucoma,tafluprost,eyelidpigmentation.1274あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（108）はじめにb遮断点眼液は1980年代に登場して以来，緑内障治療薬の主流であったが，1990年代の終わりに強力な眼圧下降効果を有するプロスタグランジン（PG）系眼圧下降薬であるラタノプロスト点眼液が登場し，現在ではPG系眼圧下降薬が緑内障の薬物療法の主たる治療薬となった．2010年2月までにトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストが市場に加わり，ラタノプロストを含め4種類のプロスト系のPG製剤が第一選択薬の座を占めるようになった．しかし，日常診療上の選択肢は増えたものの，各点眼薬の薬理学的特徴ならびに臨床的特徴などは，治験のデータをみる限り大きな差を見いだせず，薬剤選択における指標が定まっていないのが実情である．今回の研究の対象となるタフルプロストは他のプロスト系の点眼薬と異なり，C-15の位置にフッ素原子を2つ有することが特徴のPGF2a誘導体である1）．フッ素の数と付加位置に関する研究の結果，この構造が分子の安定性，角膜移行性に寄与していることが示唆された2,3）．新薬開発における臨床試験では，安全性の面から高齢者や併用薬使用者が治験対象から除外されることや，眼圧下降作用を限られた例数で統計学的に検出する目的で対象者の眼圧が比較的高めに設定される傾向があり1），それらの結果を実際の日常診療にそのまま適用することには慎重になるべきと考える．ゆえに，市販後の臨床研究の果たす責任は重大と考える．本研究の目的は，新しく開発されたタフルプロストの有効性と安全性について市販後臨床研究により比較検討することである．I対象および方法1.実施医療機関本試験は，2009年2月から2009年8月の間に実施した．本試験に先立ち，医療法人湘山会眼科三宅病院内倫理審査委員会で上記6参加施設の本研究の倫理的および科学的妥当性が審議され承認を得た．2.対象対象は，両眼ともラタノプロスト単剤を4週間以上使用継続し，直近3回の眼圧左右差がいずれも3mmHg以下で，3回の眼圧左右差の平均が，2mmHg以下であった広義の原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者とした．試験開始前に，すべての患者に対して研究内容およびタフルプロストに関する情報を十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．表1観察・測定スケジュール同意取得開始日（0週）4週8週12週来院許容範囲──±2週±2週±2週文書同意（開始日までに取得）←●→───患者背景─●───自覚症状─●●●●他覚所見─●●●●角膜所見（AD分類）─●●●●視力検査（矯正）─●──●点眼遵守状況──●●●眼圧測定（Goldmann圧平式眼圧計）＊右眼から測定─●●●●眼底検査─●●●●写真撮影（充血）─●●●●写真撮影（眼瞼色素沈着，睫毛変化）─●──●有害事象─●●（発症時）同意取得1日1回夜点眼ラタノプロスト（両眼）（片眼）ラタノプロスト（片眼）タフルプロスト多施設共同平行群間比較試験4週以上12週0週4週8週12週図1試験デザイン（109）あたらしい眼科Vol.27，No.9，201012753.試験方法と観察評価項目本研究のデザインを図1に，観察・測定スケジュールを表1に示す．本研究は多施設共同並行群間比較試験として実施した．両眼とも4週間以上ラタノプロスト単剤を使用継続している患者に対し，片眼をラタノプロスト継続眼，もう片眼をタフルプロスト切り替え眼に乱数表にて無作為に割りつけた．各薬剤とも1日1回夜に1滴，12週間の点眼とし，開始後4，8および12週時点の来院で観察した．ラタノプロスト使用時に洗顔などの処置を行っている症例は，処置を変更せずそのまま続けさせた．眼圧は，Goldmann型圧平式眼圧計で右眼から測定し，試験期間を通して同一症例に対しては同一検者がほぼ同じ時間帯に測定した．自覚症状は問診にて確認し，眼科検査として視力検査，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査を実施した．角膜所見については，フルオレセイン染色を行い，宮田ら4）の報告に基づきAD分類を行った．すなわち点状表層角膜症（SPK）の重症度を範囲（area）と密度（density）に分け，それぞれをA0（正常）からA3（角膜全体の面積の2/3以上に点状のフルオレセインの染色を認める），D0（正常）からD3（点状のフルオレセイン染色のほとんどが隣接している）の4段階で評価し，A＋Dのスコアの推移について検討した．充血，眼瞼色素沈着，睫毛変化については，各施設で撮影条件を一定にして両眼同時にデジタルカメラで撮影した．充血所見については，充血の程度を「（.）なし」，「（＋）軽度充血」，「（＋＋）顕著な充血」の3段階で判定した．眼瞼色素沈着および睫毛変化については，0週と12週の写真を比較し，左右眼の差を「（.）なし」，「（＋）わずかに左右差あり」，「（＋＋）顕著な左右差あり」の3段階で判定した．写真判定は割り付け薬剤をマスクした状態で，2人の検者が判定し，2人の意見が一致したものを最終判定とした．試験期間中に観察された患者にとって好ましくない，あるいは有害・不快な症状や所見については薬剤との因果関係を問わず有害事象として収集した．有効性の評価は，各薬剤の点眼12週後の点眼0週眼圧に対する眼圧下降値とした．また，各薬剤の点眼12週後の実測値および点眼0週眼圧に対する眼圧下降率についても検討した．本試験結果の統計解析として，点眼12週の眼圧値，点眼12週の点眼0週眼圧に対する下降値および下降率に対し，各薬剤間のStudent-t検定を行った．また，点眼12週での両眼の眼圧下降率の回帰分析を行った．角膜所見ではA＋Dのスコアについて，各薬剤の0週と12週の比較をWilcoxonの符号付順位検定，12週の各薬剤間の比較をWilcoxonの順位和検定で検定した．各薬剤の有害事象発現件数について，c2検定を実施した．有意水準は，両側5％とした．II結果1.症例の内訳本試験には49例（男性20例，女性29例）が参加した．うち1例が，文書同意後，投与開始までに「新しい薬は心配なため」脱落し，投与開始した症例は48例であった．うち4例が有害事象の発現のため中止，1例が脱落，1例が12週時の来院が許容範囲外（17週＋3日）であったため，12週のデータが得られた症例は42例であった．2.患者背景患者背景は，表2に示すとおりであり，年齢65.8±12.6歳（平均±標準偏差），ラタノプロスト使用期間29.2±26.8月（平均±標準偏差），原発開放隅角緑内障22例（44.9％），正常眼圧緑内障20例（40.8％）および高眼圧症7例（14.3％）であった．3.有効性眼圧値は点眼0週（開始時）において，ラタノプロスト継続群16.4±3.0mmHg，タフルプロスト切り替え群16.7±3.1mmHgであった．点眼12週での眼圧値は，ラタノプロスト継続群15.0±3.0mmHg（p＜0.0001），タフルプロスト切り表2患者背景ラタノプロストタフルプロスト年齢（歳）65.8±12.6性別男性（％）20（40.8）女性（％）29（59.2）ラタノプロスト使用期間（月）29.2±26.8診断名原発開放隅角緑内障（％）22（44.9）正常眼圧緑内障（％）20（40.8）高眼圧症（％）7（14.3）0週視力1.1±0.21.0±0.30週眼圧（mmHg）16.4±3.016.7±3.10週角膜スコア（mmHg）0.7±1.00.7±1.10W（49）4W（46）8W（47）12W（42）22201816141210（病例数）：ラタノプロスト：タフルプロスト眼圧値（mmHg）図2眼圧（実測値）1276あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（110）替え群15.6±3.4mmHg（p＝0.0028）で有意差があった（図2）．点眼0週から点眼12週にかけての眼圧変化値は，ラタノプロスト継続群.1.57±2.1mmHg，タフルプロスト切り替え群.1.24±2.5mmHgで，眼圧変化率は，ラタノプロスト継続群.8.8±13.5％，タフルプロスト切り替え群.6.8±15.7％であった．試験期間中を通して両薬剤間の眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率に有意差はなかった．また，個々の症例の点眼12週における眼圧下降率について，ラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼との間に強い相関がみられた（r＝0.74，p＜0.001）（図3）．4.安全性試験期間中に認められた有害事象は，ラタノプロスト継続群20例（41.7％）およびタフルプロスト切り替え群25例（52.1％）であった．両群間の有害事象発現例数に有意差は認められなかった．おもな有害事象は，ラタノプロスト継続群で刺激感9例（18.8％），掻痒感7例（14.6％），タフルプロスト切り替え群で，掻痒感11例（22.9％），刺激感8例（16.7％）であった．試験中止に至った症例は，タフルプロスト切り替え群の4例（8.2％）であり，刺激感，異物感，掻痒感，眼痛，頭痛，鈍痛，眼脂などが認められたが，すべて軽度であり，問題となる他覚所見は認めなかった．眼瞼色素沈着について，タフルプロスト切り替え群の4例（9.8％）の患者から点眼液の切り替えで軽減が認められたとの申告があった．点眼0週と点眼12週とで写真の比較が可能であった症例は41例であり，うち2例（4.9％）でラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼の間の左右差が認められ，いずれもタフルプロスト点眼眼の眼瞼色素沈着が薄かった．眼瞼色素沈着の左右差について，自覚症状のみが3例，他覚所見のみが1例，自覚症状と他覚所見の一致が認められたのは1例であった．他覚所見で左右差が認められた2症例の写真を図4に示す．睫毛変化について，患者からの訴えはなかった．点眼0週と点眼12週とで写真の比較が可能であった症例は41例であり，うち2例（4.9％）でラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼の間に左右差が認められ，いずれもタフルプロスト点眼眼の睫毛が長い傾向が認められたが，顕著な差とはいえなかった．充血について写真判定を行った結果，点眼0週よりラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼で同様のスコア推移を示し，片眼のみスコアの悪化もしくは改善が認められた症例はなかった．角膜所見について，A＋Dスコアの推移を検討した結果，両薬剤とも点眼0週と点眼12週の間に有意な差はなかった．また，点眼0週および点眼12週において，両薬剤間に有意な差を認めなかった．その他，眼科検査において変動を認めなかった．－40－20020406080806040200－20－4012週眼圧下降率（％）ラタノプロストタフルプロスト図3点眼12週における眼圧下降率にみるラタノプロストとタフルプロストの相関ラタノプロストとタフルプロストの眼圧下降率は強く相関している．相関係数0.74，p＜0.001．12週症例A症例Bラタノプロストタフルプロストラタノプロストタフルプロスト0週図4眼瞼色素沈着に左右差がみられた2例（111）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101277III考察本研究において，タフルプロスト点眼液はラタノプロスト点眼液と同等の眼圧下降を示した．タフルプロスト点眼薬の第III相臨床試験におけるキサラタンRとの比較でも両点眼薬とも同等の有効性を示していた1）．さらに，個々の症例に注目すると，点眼12週におけるタフルプロスト点眼眼とラタノプロスト点眼眼の眼圧下降率が強く相関したことから，多くの症例では両点眼薬がともに有効であることが示唆された．その一方で，タフルプロスト点眼がラタノプロスト点眼よりも有効な眼圧下降作用を示した症例があり，逆に，ラタノプロスト点眼がタフルプロスト点眼よりも有効性を示した症例もみられた（図3）．このことからPG関連点眼薬における有効性にはノンレスポンダーを含めて個人差があると考えられる．PG系の点眼薬が緑内障薬物治療における第一選択薬になってから久しく，現在でも効果不十分な場合は，異なる機序の緑内障治療薬を2剤目，3剤目と加えていくことが治療戦略としてよく採られている．しかし，本研究の結果から，1剤目で効果不十分な場合に，まず他のPG関連点眼薬に変更する意義はあると考えられた．本研究では，少なくとも1カ月以上のラタノプロスト単剤使用例が対象であり，ラタノプロスト継続群においては研究開始以前と比較して眼圧下降は認められないと予想したにもかかわらず有意な眼圧下降が認められた．この原因としては，「新たな研究への参加」ということで患者のコンプライアンスが向上したためと考えられた．本研究では片眼投与を採用した．その理由として，対象がすでにラタノプロスト点眼液を使用していることから，タフルプロスト点眼液に変更することによる眼圧変化がほとんどないか，非常に小さいことが予想されたために，眼圧日内変動や日日変動などの要因を除く必要があったためである．また，b遮断点眼薬の場合は，片眼投与により他眼にも影響を与える可能性があるが，少なくともラタノプロスト点眼薬が他眼には影響を与えないとされている6）ため，他眼への影響はないと考えた．ラタノプロスト点眼薬は防腐剤として塩化ベンザルコニウムが含有されており，緑内障治療薬が非常に長期に使用されることも相まって角膜上皮障害の発現が危惧される．今回の研究では両薬剤群ともに，点眼0週と点眼12週との間には有意な差がなく，角膜への影響はラタノプロスト点眼薬と同等と考えた．タフルプロスト点眼薬については，2010年より点眼液中の塩化ベンザルコニウム含有量が大幅に低減されていることから，防腐剤による角膜への影響はさらに減少するものと考える．睫毛の伸長については，すでにラタノプロスト点眼薬の使用によって両眼とも変化をきたしており，新たにタフルプロスト点眼薬に変更しても変化は認められなかった．今回は点眼0週と点眼12週時点の写真の比較判定により変化を検討したが，両眼とも同じ条件での撮影ではあるものの，睫毛の本来の長さや伸びる角度にばらつきがあって正確な判定が困難であった．睫毛への影響に関する詳細な評価については今後の研究を待ちたい．緑内障点眼薬においてPG関連製剤は強力な眼圧下降作用を有しており，b遮断点眼薬でみられるような全身性の副作用は少ないが，眼瞼色素沈着は頻度の高い副作用と考えなければならない．日本人においては虹彩色素沈着が発症しても細隙灯顕微鏡での観察以外では判別しにくいが，下眼瞼の色素沈着は美容的な見地から見逃すことができず，患者によっては精神的なダメージを与える可能性がある．臨床試験の結果を考慮すると，当初，本研究ではタフルプロスト点眼薬への切り替えによっても，眼瞼色素の変化はまず変わらないものと予想したが，患者からの「眼瞼の黒さが減少した」という自覚の訴えが4例あった．そのなかの1例と自覚がなかった1例の計2例について，2人の医師による写真判定の結果，明らかにタフルプロスト点眼眼でラタノプロスト点眼眼と比較して色素沈着が少ないことが判明した．培養メラノーマ細胞を使用したinvitro試験の結果，タフルプロストのメラニン合成能をラタノプロストと比較した結果，ラタノプロストが用量依存性にメラニン合成を増加させるのに対して，タフルプロストではほとんど変化がみられなかったこと2）から，タフルプロストのメラニン合成能が臨床でも低い可能性は十分考えられた．臨床では，ラタノプロスト中止により約7週間で消失するか減弱し8），ラタノプロストから他の薬剤に変更後6カ月で約30％の症例で眼瞼色素沈着が軽減したという報告9）や，またラタノプロストによる眼瞼色素沈着がワセリン塗布後の点眼指導によって3カ月後に色素軽減を認めた報告6）から，本研究においても，タフルプロスト点眼液へ変更して12週間が経過することによりラタノプロスト点眼薬の影響が減少したことも考えられる．しかし一方で，タフルプロスト点眼薬単剤使用例でも眼瞼色素沈着がみられた文献報告がある7）．また，タフルプロスト点眼薬の眼内移行に関する研究はすでに行われているが，眼瞼皮膚への移行や皮膚での代謝に関する研究は存在しないことから，薬物動態面を含めて考察するに際しては，今後の研究成果を待たなければならないと考える．なお，PG系緑内障点眼薬の色素沈着の研究調査としては，24カ月の長期使用によるタフルプロストとラタノプロストの無作為割り付け二重盲検比較試験においては，写真による判定で，虹彩色素沈着についてタフルプロストのほうが若干少ない傾向を示したものの統計学的有意差はなかったという報告7）や，皮膚科領域で使用されている装置を使用して皮膚の色素量を定量化して検討したところ，ウノプロストン，ラ1278あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（112）タノプロスト，チモロールのいずれの点眼液の使用によっても下眼瞼の色素沈着は同等であったという報告10）があり，対象とする組織や色素沈着の判定方法などによって結果が異なる．本研究においても他の報告と同様に写真判定を採用しているが，同じ条件で両眼を同一写真で撮影することによって片眼のみの切り替え効果を観察したために，眼瞼色素沈着の非常に小さい変化を左右差として示した症例を検出することができたと考える．以上より，タフルプロスト点眼液では眼瞼色素沈着が少ない可能性があるものの，いまだ症例数が少ないため，眼圧下降作用でも明らかになったように個体差による可能性があり，今後の研究成果を待ちたい．今回の研究によって，タフルプロスト点眼液はラタノプロスト点眼液と同等の眼圧下降効果ならびに安全性を有することが確認された．眼圧下降効果においてはラタノプロスト点眼液と同様に効果不十分の症例が少数みられた．安全性は同等であったが，眼瞼色素沈着はラタノプロスト点眼剤よりも少ない可能性も示唆された．タフルプロストはラタノプロストと同等に臨床使用できる有用性のある薬剤と考えられる．文献1）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20082）NakajimaT,MatsugiT,GotoWetal：NewfluoroprostaglandinF2aderivativeswithprostanoidFP-receptoragonisticactivityaspotentocular-hypotensiveagents.BiolPharmBull26：1691-1695,20033）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20044）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19945）ZiaiN,DolanJW,KacereRDetal：TheeffectsonaqueousdynamicsofPhXA41,anewprostaglandinF2aanalogue,aftertopicalapplicationinnormalandocularhypertensivehumaneyes.ArchOphthalmol111：1351-1358,19936）大友孝昭，貴田岡マチ子：プロスタグランジン系点眼薬の眼瞼色素沈着の発現を少なくするための一工夫．あたらしい眼科24：367-369,20077）UsitaloH,PillunatLE,RopoA：Efficacyandsafetyoftafluprost0.0015％versuslatanoprost0.005％eyedropsinopen-angleglaucomaandocularhypertension：24-monthresultsofarandomized,double-maskedphaseIIIstudy.ActaOphthalmol88：12-19,20108）WandM,RitchR,IsbeyEKetal：Latanoprostandperiocularskincolorchanges.ArchOphthalmol119：614-615,20019）泉雅子，井上賢治，若倉雅登ほか：ラタノプロストからウノプロストンへの変更による眼瞼と睫毛の変化．臨眼60：837-841,200610）井上賢治，若倉雅登，井上次郎ほか：プロスタグランジン関連薬点眼薬およびチモロール点眼薬による眼瞼色素沈着頻度の比較検討．あたらしい眼科24：349-353,2007＊＊＊