あたらしい眼科オンラインジャーナル » 硝子体注射

アフリベルセプトからファリシマブへの切り替えを契機に網膜色素上皮裂孔を生じた滲出型加齢黄斑変性の1 例

admin — Fri, 29 Sep 2023 15:26:53 +0000

《原著》あたらしい眼科40（9）：1249.1253，2023cアフリベルセプトからファリシマブへの切り替えを契機に網膜色素上皮裂孔を生じた滲出型加齢黄斑変性の1例岸真椰三木明子上村亜弥奥田実奈中村誠神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野CACaseofExudativeAge-RelatedMacularDegenerationwithRetinalPigmentEpithelialTearafterSwitchingfromIntravitrealA.iberceptInjectiontoFaricimabMayaKishi,AkikoMiki,AyaKamimura,MinaOkudaandMakotoNakamuraCDivisionofOphthalmology,DepartmentofSurgery,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicineC目的：アフリベルセプトからファリシマブへの切り替えを契機に網膜色素上皮裂孔（RPEtear）を生じたC1例を経験したので報告する．症例：89歳，男性．2013年に近医で左眼滲出型加齢黄斑変性（nAMD）と診断され，抗血管内皮増殖因子薬硝子体内注射で加療されていた．ラニビズマブC3回，アフリベルセプトC21回の加療後，2016年に神戸大学医学部附属病院眼科に紹介された．初診時，中心窩の網膜色素上皮.離と傍中心窩の漿液性網膜.離を認め，検眼鏡，光干渉断層計，蛍光眼底造影検査でCnAMDと診断し，アフリベルセプトで加療した．治療経過中にアフリベルセプトに抵抗性を示したため，ファリシマブへ切り替えた．切り替えC1カ月後に矯正視力低下，RPEtear，黄斑下出血を認めた．結論：滲出型加齢黄斑変性において，ファリシマブへの切替えの際にはCRPEtearの発生に留意する必要がある．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCretinalpigmentCepithelial（RPE）tearCafterCintravitrealCinjectionCofCfaricimab.CCasereport：AnC89-year-oldCmaleCwasCdiagnosedCwithCneovascularCage-relatedCmaculardegeneration（nAMD）Cbyhisprimarycarephysician,andwastreatedwithintravitrealinjectionsofanti-vascularendothelialgrowthfac-tor（VEGF）C.CAfterCtreatmentCwithranibizumab（3times）anda.ibercept（21times）C,CheCwasCreferredCtoCtheCDepartmentofOphthalmology,KobeUniversityHospital.HewasdiagnosedasnAMD,andtreatedwithintravitre-ala.ibercept（IVA）injections.CDuringCtheCtreatmentCcourse,CtheCpatientCexhibitedCresistanceCtoCIVACandCwasCswitchedCtoCfaricimab.CAtC1CmonthCafterCswitchingCtoCfaricimab,ChisCbest-correctedCvisualCacuityCdecreased,CandCaCRPEtearandsubretinalhemorrhagedeveloped.Conclusions：WeexperiencedacaseofRPEtearafterintravitre-alinjectionoffaricimab,thusillustratingtheriskofaRPEtearwhenfaricimabisadministered.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（9）：1249.1253,C2023〕Keywords：加齢黄斑変性，硝子体注射，ファリシマブ，網膜色素上皮裂孔．age-relatedmaculardegeneration,intravitrealinjection,faricimab,retinalpigmentepithelialtear.Cはじめに加齢黄斑変性（age-relatedCmaculardegeneration：AMD）は現在，アフリベルセプト（アイリーア）やラニビズマブ（ルセンティス）といった抗血管内皮増殖因子（vascularCendo-thelialgrowthfactor：VEGF）薬硝子体内注射を用いた治療が主流となっている．AMDは慢性疾患であり，継続的な治療を要するため，投与が頻回となると，経済的，身体的負担が大きくなる．そのため，より少ない投与回数で，効果が得られることが望まれる．ファリシマブ（バビースモ）はC2022年C5月に承認された抗CVEGF薬であり，VEGF-A阻害作用による血管新生抑制とともに，アンジオポエチン-2（angiopoietin-2：Ang-2）阻害作用による血管不安定化の抑制効果を有すると考えられている．未治療加齢黄斑変性症を対象とした第CIII相試験〔別刷請求先〕岸真椰：〒650-0017兵庫県神戸市中央区楠町C7-5-2神戸大学医学部附属病院眼科医局Reprintrequests：MayaKishi,DivisionofOphthalmology,DepartmentofSurgery,KobeUniversityHospital,7-5-2Kusunoki-cho,Chuo-ku,KobeCity,HyogoPrefecture650-0017,JAPANCabcd図1初診時画像所見a：フルオレセイン蛍光造影．Cb：インドシアニングリーン蛍光造影．Cc：カラー眼底写真．Cd：スペクトラルドメイン光干渉断層計画像（SD-OCT）．脈絡膜新生血管，漿液性網膜.離，網膜色素上皮.離を認め，滲出型加齢黄斑変性と診断した．（TENAYA試験およびCLUCERNE試験）では，ファリシマブCQ8W-Q16W投与群が，アフリベルセプトCQ8W投与群と同等の視覚的，解剖学的結果を示し1），ファリシマブの効果持続性が期待されている．一方で，ファリシマブ硝子体内注射（intravitrealCfarici-mab：IVF）による有害事象について，網膜色素上皮裂孔（RPEtear）やぶどう膜炎が報告されている1）．今回，筆者らはファリシマブへの切替えを契機にCRPEtearを生じたC1例を経験したので報告する．CI症例患者：89歳，男性．既往歴：糖尿病，高血圧，心肥大，高脂血症．主訴：左眼視力低下．現病歴：2009年に眼精疲労のため近医を受診し，2011年2月に両眼白内障手術を施行された．その後経過観察中に，左眼漿液性網膜.離（serousCretinaldetachment：SD）が出現し，AMDの診断でC2013年C1月からラニビズマブ硝子体内注射（intravitrealranibizumab：IVR）をC3回，アフリベルセプト硝子体注射（intravitrealaflibercept：IVA）をC21回施行された後，2016年C5月，神戸大学医学部附属病院眼科（以下，当科）に紹介となった．経過：初診時視力はCVD＝0.7（1.2C×sph＋0.50D（cylC.1.25DAx90°），VS＝0.4（0.7C×sph＋1.00D（cyl.0.75DAx90°）であった．左眼眼底に中心窩下網膜色素上皮.離（pigmentCepithelialdetachment：PED）および傍中心窩にSDを認めた（図1）．右眼は中心窩下方に小さなCPEDを認めた．フルオレセイン，インドシアニングリーン蛍光造影検査にて左眼に脈絡膜新生血管（choroidalCneovascula-rization：CNV）を認め，左滲出型加齢黄斑変性と診断した（図1）．2016年C6月当院にてCIVA単独治療を必要時投与で開始した．その後C2カ月ごとにCSDが再発したため，2カ月ごとの固定投与に変更した．IVAのC6週間後，近医受診時にCSDの再発を指摘されたため，2019年C2月以降C6週間ごとの投与で加療した．6週間ごとの投与においてもCSDの消失は得られなかったが，経済的な理由で，患者が積極的な治療を希望されず，2019年C10月以降は再度C2カ月ごとの固定投与を行った．2020年C5月に光干渉断層計（opticalCcoher-encetomography：OCT）で中心窩に網膜下高輝度物質（subretinalChyperre.ectivematerial：SHRM）が出現したが，経済的な理由でC2カ月ごとの固定投与を継続していた．経過中，SHRMは増悪と改善を繰り返し，SDの消失も得られなかった．2022年C2月には左眼矯正視力がC0.4に低下したため，注射間隔をC6週間に再度短縮した．その後注射間隔をC5週間，4週間とさらに短縮したが，SDの消失は得られなかったため（図2a），2022年C6月CIVFに切り替えた．切り替え直前，黄斑部網膜下出血（submacularhemorrhage：SMH）が出現し，PED丈はC318Cμm，PED最大直径はC2,508μmであった（図2b）．切り替えC1カ月後，左眼矯正視力は0.3とさらに低下し，RPEtearおよびCSMHの増悪を認めた図2RPEtear発生前後の画像所見a：ファリシマブ硝子体注射（IVF）施行C4週前のCSD-OCT像．網膜色素上皮.離（PED），網膜下高輝度病変（SHRM：）と漿液性網膜.離（SD）を認める．Cb：IVF施行直前のCSD-OCT像．PED丈はC318Cμm，PED最大直径はC2,508Cμmであった．黄斑下出血（SMH）によるCSHRMの増悪（）を認める．SDの残存も認めた．Cc,d：IVF投与C4週後のCSD-OCT（Cc）とカラー眼底写真（Cd）．SMHの悪化，網膜色素上皮の断裂を認めた．（図2c,d）．ブロルシズマブ硝子体注射（intravitrealbrolucizumab：IVBr）のC1カ月ごと連続投与を行い，SMHは改善し，CNVの活動性も低下した（図3a,b）．その後はIVBr2カ月ごとの固定投与にて，滲出性変化の再燃なく経過した．しかし，RPEtearによるCRPE欠損は中心窩に及び（図3c），左眼矯正視力はC0.15に低下した．CII考察抗CVEGF薬硝子体内注射後の合併症にCRPEtearがあり，発生率はC1.36％と報告されている2）．ファリシマブの第CIII相試験（TENAYA試験およびCLUCERNE試験）において，投与後C48週までに，ファリシマブ投与群でCTENAYA試験では333例中2例（1％），LUCERNE試験では331例中2例（1％）でCRPEtearが生じ，アフリベルセプト投与群ではTENAYA試験，LUCERNE試験ともにCRPEtearは生じなかった1）．抗CVEGF薬の作用機序として，アフリベルセプトはCVEGF-A，BおよびCVEGFと類似した分子構造を有する胎盤成長因子（placentalCgrowthfactor：PlGF）を阻害し3），ファリシマブはCVEGF-AおよびCAng-2を同時に阻害する1）．ファリシマブが有する二重経路阻害作用は，血管の安定性を図3RPEtear発生後の経過a：発生C1カ月後．Cb：発生C3カ月後．Cc：発生C5カ月後．徐々に黄網膜下高輝度病変（）は消失し，解剖学的な改善も得られたが，中心窩を含む網膜色素上皮が欠損している（.）．相乗的に促進し，新生血管の伸長，血管透過性亢進，および線維化や細胞死による萎縮をもたらす炎症を抑制することによって，VEGF経路のみを標的とする薬剤よりも治療効果が期待できる4）．各抗CVEGF薬におけるCRPEtearの発生率について，ベバシズマブ，ラニビズマブ，アフリベルセプトで加療された未治療滲出型CAMDにおいて差を認めなかった2）．ファリシマブの二重経路阻害が，RPEtearの発生リスクを高めるかどうかは不明であるが，本症例ではファリシマブ切り替え直後にCRPEtearを生じたことから，ファリシマブの作用がCRPEtearの発生に関与した可能性がある．抗CVEGF加療後のCRPEtearのリスク因子として，丈が400Cμmを超えるCPED5），PEDの大きさに対する比率の小さなCCNV6）が報告されている．既報では，RPEtearを生じた群ではCPEDの最大直径がC3.2Cmmであり，生じなかった群（1.8Cmm）より有意に大きかった7）．また，RPEtear発生の前兆として，RPEのCmicrorip8）が報告されている．RPEのmicroripはCOCTで網膜色素上皮（retinalCpigmentCepi-thelium：RPE）の小さな欠損として確認できるほか，フルオレセイン蛍光造影検査（FA）では網膜下への蛍光漏出として過蛍光を示し，自発蛍光眼底では低蛍光を示す．本症例では切り替え前のPED丈はC318Cμm，PED最大直径はC2,508Cμmであり，OCT上はCPEDのサイズについて明らかなリスク因子は認めなかった．今回CFAは施行していないため，PEDに対するCCNVの比率については十分に検討できていない．RPEのCmicroripはCOCTでは認めなかったが，切り替え時に黄斑下出血を生じていたことからCmicroripが存在していた可能性がある．滲出型CAMDに対する抗CVEGF薬硝子体内注射後のCRPEtearのメカニズムとして，NigelらはCPED部分のCRPEの下面に付着したCCNVが，抗CVEGF薬の作用によって急速に退縮および収縮し，CNVの付着していない部分のCRPEに負荷がかかり断裂すると結論づけている9）．既報では，滲出型AMDにおける抗CVEGF薬硝子体内注射後のCRPEtearのうちC76％（16眼/21眼）が，治療開始後C3カ月以内に生じた10）．複数回の抗CVEGF薬硝子体内注射を受けた滲出型AMDでは，PED下のCCNVの線維性瘢痕化が進み，PEDの安定化効果が得られているため，RPEの断裂リスクは低いと考えられている9）．一方で，Invernizziらは治療開始後6カ月以降にCRPEtearを生じた症例では，抗CVEGF薬の治療効果が不良であることを報告し，CNVの伸長およびそれに伴うCRPEの萎縮，また，長期の疾患活動によって引き起こされる線維化が，RPEtearを引き起こすと推測している11）．本症例は，前医も合わせてC9年の治療経過があり，IVR3回，IVA60回，IVF1回を施行後にCRPEtearを発症した．ファリシマブ切り替え時，疾患活動性は高い状態であり，PEDの安定化は十分には得られておらず，CNVの伸長が起こっていたと推測される．IVF投与によりCPED部分のRPE下面に新規に伸長したCCNVが収縮し，RPEtearが生じた可能性がある．CRPEtear後の治療に関して，RPEtear発生後も抗CVEGF薬硝子体内注射を継続することで視覚的，解剖学的な改善が得られることが報告されている2）．また，Bilgicらの報告ではCIVAで効果不十分であった滲出型CAMDおよび未治療AMDに発生したCRPEtearに対して，IVBrが解剖学的，視覚的改善に有効であった12）．本症例においても，RPECtear発生前CIVAは効果不十分であったが，RPEtear発生後，IVBrに切替え，滲出性変化は消失した．視力改善は得られなかったが，その理由としてCRPEtearによるCRPE欠損が中心窩に及んだためと考えられる．ファリシマブとCRPEtearの関連について，今後さらに多数例での検討が必要である．ファリシマブ新規投与や切替え前には，他の抗CVEGF薬と同様に，RPEtearのリスク因子をCOCTなどの画像検査で確認する必要がある．CIII結論ファリシマブ切り替え後にCRPEtearを生じたC1例を経験した．PEDを有する症例へのファリシマブ投与の際には，CRPEtearのリスクに留意すべきである．文献1）HeierCJS,CKhananiCAM,CQuezadaCRuizCCCetal：E.cacy,Cdurability,andsafetyofintravitrealfaricimabuptoevery16CweeksCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegenera-tion（TENAYACandLUCERNE）：twoCrandomised,Cdou-ble-masked,CphaseC3,Cnon-inferiorityCtrials.CLancetC399：C729-740,C20222）AhnJ,HwangDD,SohnJetal：Retinalpigmentepitheli-umCtearsCafterCanti-vascularCendothelialCgrowthCfactorCtherapyCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegenera-tion.OphthalmologicaC245：1-9,C20223）PapadopoulosCN,CMartinCJ,CRuanCQCetal：BindingCandCneutralizationCofCvascularCendothelialCgrowthCfactor（VEGF）andrelatedligandsbyVEGFTrap,ranibizumabandbevacizumab.AngiogenesisC15：171-185,C20124）HeierCJS,CSinghCRP,CWyko.CCCCetal：TheCangiopoietin/tiepathwayinretinalvasculardiseases：areview.RetinaC41：1-19,C20215）ChanCK,AbrahamP,MeyerCHetal：Opticalcoherencetomography-measuredCpigmentCepithelialCdetachmentCheightCasCaCpredictorCforCretinalCpigmentCepithelialCtearsCassociatedCwithCintravitrealbevacizumabinjections.RetinaC30：203-211,C20106）ChanCK,MeyerCH,GrossJGetal：Retinalpigmentepi-thelialCtearsCafterCintravitrealCbevacizumabCinjectionCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.CRetinaC27：541-551,C20077）ChiangCA,CChangCLK,CYuCFCetal：PredictorsCofCanti-VEGF-associatedretinalpigmentepithelialtearusingFAandOCTanalysis.RetinaC28：1265-1269,C20088）ClemensCCR,CAltenCF,CEterN：ReadingCthesigns：CMicroripsCasCaCprognosticCsignCforCimpendingCRPECtearCdevelopment.ActaOphthalmolC93：e600-e602,C20159）NagielA,FreundKB,SpaideRFetal：Mechanismofret-inalCpigmentCepitheliumCtearCformationCfollowingCintravit-realCanti-vascularCendothelialCgrowthCfactorCtherapyCrevealedCbyCspectral-domainCopticalCcoherenceCtomogra-phy.AmJOphthalmolC156：981-988,C201310）CunninghamETJr.,FeinerL,ChungCetal：Incidenceofretinalpigmentepithelialtearsafterintravitrealranibi-zumabCinjectionCforCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.OphthalmologyC118：2447-2452,C201111）InvernizziCA,CNguyenCV,CArnoldCJCetal：EarlyCandClateCretinalpigmentepitheliumtearsafteranti-vascularendo-thelialCgrowthCfactorCtherapyCforCneovascularCage-relatedCmaculardegeneration.OphthalmologyC125：237-244,C201812）BilgicA,KodjikianL,VasavadaSetal：BrolucizumabforchoroidalCneovascularCmembraneCwithCpigmentCepithelialCtearandsubretinal.uid.JClinMedC10：2425,C2021＊＊＊

漿液性網膜剝離を主症状とした眼内悪性リンパ腫の1例

admin — Wed, 30 Mar 2016 15:20:46 +0000

《第49回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科33（3）：427.431，2016c漿液性網膜.離を主症状とした眼内悪性リンパ腫の1例曽我拓嗣＊1稲用和也＊2戸塚清人＊1杉本宏一郎＊1本田紘嗣＊1陳逸寧＊1田中理恵＊3蕪城俊克＊3野本洋平＊1＊1旭中央病院眼科＊2東京警察病院眼科＊3東京大学医学部附属病院眼科ACaseofBilateralIntraocularLymphomawithRapidProgressionofSerousRetinalDetachmentHirotsuguSoga1）,KazuyaInamochi2）,KiyohitoTotsuka1）,KoichiroSugimoto1）,KojiHonda1）,Yi-NingChen1）,RieTanaka3）,ToshikatsuKaburaki3）andYoheiNomoto1）1）DepartmentofOphthalmology,AsahiGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanPoliceHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyoHospital経過中に急激な漿液性網膜.離の進行を認めた眼内悪性リンパ腫の1例を経験した．症例は73歳，男性．中枢神経原発悪性リンパ腫に対してメトトレキサート大量療法を施行され，寛解していたが，3年後に右眼の視力低下を自覚．矯正視力は右眼指数弁，左眼1.0．初診から2週間後に右眼下方に胞状の漿液性網膜.離が出現し，4週間後には全.離となった．左眼の後極部にも漿液性網膜.離を生じ，矯正視力は0.02に低下した．右眼生検の結果，硝子体細胞診classIII，IL10は80,500pg/mlと高値を示し，中枢神経原発悪性リンパ腫の既往から，眼内悪性リンパ腫と診断した．メトトレキサート硝子体注射10回，メトトレキサートとデキサメサゾンの髄腔内注射3回施行し，両眼の漿液性網膜.離は速やかに消失した．漿液性網膜.離をみた場合には，眼内悪性リンパ腫の可能性を忘れてはならない．メトトレキサート硝子体注射はその治療に有効であった．A73-year-oldmalewhohadbeendiagnosedwithmalignantlymphomawastreatedwithhigh-dosemethotrexateandachievedcompleteremission.Threeyearslater,henoticeddecreasedvisioninhisrighteye.Twoweeksafterthat,serousretinaldetachmentoccurredintherighteye；by4weeksafter,totalretinaldetachmenthadoccurred.Serousretinaldetachmentalsooccurredintheposteriorpoleofthelefteye.CytologyofthesubretinalfluidshowedclassIIIandhighconcentrationofinterleukin-10inthevitreousfluid,stronglysuggestingintraocularmalignantlymphoma.Weadministered10intravitrealinjectionsofmethotrexateinbotheyesand3intraspinalinjectionsofmethotrexateanddexamethasone.Theserousretinaldetachmentdisappearedrapidlyafterthetreatment.Bilateralserousretinaldetachmentwasobservedinacaseofintraocularmalignantlymphoma.Intravitrealmethotrexateinjectionwaseffectiveforthetreatmentofserousdetachmentassociatedwithintraocularlymphoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：427.431,2016〕Keywords：眼内悪性リンパ腫，漿液性網膜.離，メトトレキサート，硝子体注射．intraocularlymphoma,serousdetachment,methotrexate,intravitrealinjection.はじめに眼内悪性リンパ腫（intraocularlymphoma：IOL）はB細胞型リンパ腫がほとんどで，ぶどう膜炎に類似した眼所見を呈するため誤診されやすく，仮面症候群ともよばれ，注意すべき疾患である．悪性度は高く，とくに脳中枢神経系に播種しやすい．IOLは，眼・中枢神経系原発悪性リンパ腫（82％）とその他の臓器原発の眼への播種（18％）に分けられ，前者は眼内のみに留まるもの（15％）と脳中枢神経に播種するもの（68％）があるとされている1）．IOLの50.80％は，診断時またはその後数年以内に中枢神経系悪性リンパ腫を発症する2.5）．そのため，IOLは眼科疾患のなかでも生命予後の悪い疾患として知られている．元来まれな疾患とされていたが，近年は世界的に発症率の増加が報告されており，わが国においても2009年に基幹病院に初診したぶどう膜炎患者の〔別刷請求先〕曽我拓嗣：〒289-2511千葉県旭市イ1326旭中央病院眼科Reprintrequests：HirotsuguSoga,M.D.,DepartmentofOphthalmology,AsahiGeneralHospital,1326I,Asahi,Chiba289-2511,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（97）4272.5％を占めるようになっている6）．IOLにおける眼所見は，硝子体混濁（91％），網膜下浸潤病変（57％），虹彩炎（31％），角膜後面沈着物（25％）などが多いとされているが，漿液性網膜.離を呈することはまれである2）．今回，急激な漿液性網膜.離の進行をきたし，診断に苦慮した眼内悪性リンパ腫の1症例を経験したので報告する．I症例患者：73歳，男性．2011年2月頭痛を訴え，近医内科を受診し，同月旭中央病院脳神経外科を紹介された．頭部MRIを施行したところ，右前頭葉・側頭葉に造影効果を伴う病変を認めた．抗血小板薬を内服中であり，構音障害，左上下肢の不全麻痺などの症状の進行が速かったため，脳病変の組織生検は施行されなか図1初診時（2014年5月27日）眼底写真，光干渉断層計（OCT）像，蛍光眼底造影検査（FA）上段：眼底写真．右眼の後極部網膜に網膜下白色滲出病変，左眼の黄斑部の下耳側に白点の網膜滲出物（.）がみられた．中段：OCT．右眼は滲出性網膜.離を認める，左眼には異常を認めない．下段：FA．右眼の網膜下白色滲出病変部に沿って蛍光漏出による過蛍光，周辺部血管からも蛍光漏出による過蛍光を認める．左眼には異常を認めない．428あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（98）図2初診から10日目（2015年6月6日）の右眼眼底写真とOCT像下方に胞状の漿液性網膜.離が出現した．図3初診から27日目（2015年6月23日）の眼底写真とOCT像右眼漿液性網膜.離が拡大し全.離となり，視力は手動弁に低下．左眼も漿液性網膜.離が進行し，左眼視力は（0.02）と著明に低下．った．MRIの造影所見から中枢神経原性悪性リンパ腫と診断し，当院内科で2011年2.9月にメトトレキサート（MTX）大量療法（5,000mg）を施行され，2011年9月には頭部MRI所見から寛解状態と診断されていた．家族歴，既往歴には特記すべきことはない．2014年5月16日頃から右眼の視力低下を自覚し，近医眼科を受診した．5月27日近医眼科より右眼ぶどう膜炎の精査加療目的で旭中央病院を紹介され受診した．初診時矯正視（99）力は右眼20cm/指数弁（矯正不能），左眼0.7（1.0×sph＋1.75D（cyl.0.50DAx120°）．眼圧は右眼8mmHg，左眼5mmHgであった．両眼とも白内障（Emery-Littlegrade2）があるのみで，角膜後面沈着物や前房炎症はみられなかった．右眼の後極部網膜に網膜下白色滲出病変，左眼の黄斑部の下耳側に白点の網膜滲出物を認めた（図1）．蛍光眼底造影では右眼後極部に強い蛍光漏出を，そして周辺部の毛細血管からも軽度の蛍光漏出を認めた（図1）．眼所見から，内因性あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016429図4MTX4回終了後（2015年8月5日）両眼の漿液性網膜.離は消失した．右眼上耳側部の出血部は網膜下組織採取部位である．ぶどう膜炎，感染性ぶどう膜炎，眼内悪性リンパ腫の可能性が考えられた．5月30日，感染性ぶどう膜炎の鑑別のため，右眼前房穿刺を施行し，ヘルペスウイルスDNAに対するpolymerasechainreaction（PCR）検査と細菌培養検査を行った．単純ヘルペスウイルス，帯状ヘルペスウイルス，サイトメガロウイルスDNAのPCR検査はすべて陰性．細菌培養検査も陰性であった．5月29日，頭部MRI，6月2日，PETを施行したが，脳悪性リンパ腫の再発はみられなかった．6月6日，右眼底下方に胞状の漿液性網膜.離が出現し，右眼視力は手動弁に低下した（図2）．眼内悪性リンパ腫の可能性を考え，6月9日，再度右眼前房穿刺を施行し，細胞診を行ったが，細胞成分は検出されず判定不能であった．同日，左眼矯正視力は1.0であったが，網膜に白色斑点増加，硝子体混濁が出現した．6月23日，右眼漿液性網膜.離が拡大して全.離となり（図3），右眼矯正視力は手動弁に低下した．また，左眼の後極部にも漿液性網膜.離が出現し，左眼の矯正視力も0.02と著明に低下した．眼内悪性リンパ腫，感染性ぶどう膜炎の可能性を考え，6月23日，右眼硝子体手術を施行した．手術は硝子体液の生検を目的とし，23Gシステムで2portを設置し，無還流で無希釈硝子体液を約1.8ml採取した．硝子体液の病理細胞診の判定はclassIで430あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016あった．IL-10，IL-6は測定していなかった．6月30日（初診より34日目），右眼の漿液性.離に加えて硝子体混濁の増強を認めた．眼内悪性リンパ腫を強く疑い，確定診断のために右眼に対し23Gシステムにて経毛様体扁平部水晶体切除術＋硝子体茎離断術＋経網膜的網膜下組織生検＋シリコーンオイル注入術を施行した．今回は硝子体切除のみならず，網膜下液，網膜下組織の採取も行った．網膜病巣部は黄白色で軽度の平坦な隆起がみられた．網膜下組織は，右眼上耳側の.離網膜部位に医原性裂孔を作製し，23G鉗子と垂直剪刀を用いて採取した．その結果，硝子体細胞診はclassII，網膜下液細胞診はclassIII，網膜下液と硝子体液の細菌培養は陰性，網膜下組織の病理組織診は好酸球を主体とするアレルギー性の変化との判定であった．一方，右眼硝子体中のIL-10は80,500pg/ml，IL-6は366pg/mlとIL-10が著明に高値であった．右眼の網膜下液細胞診がclassIIIであること，硝子体中のIL-10が著明に高値であること，脳悪性リンパ腫の既往があることから，眼内悪性リンパ腫と診断した．両眼に対してMTX0.4mg硝子体注射（1週間ごと8回，その後1カ月ごと2回）を開始した．一方，7月9日に髄液検査の結果，髄液細胞数8/μl，髄液細胞診はclassIIであり，髄液中に明らかな悪性細胞は検出されなかった．しかし，細（100）胞数は増加していたため，悪性リンパ腫の髄腔内浸潤を考慮し，MTX15mg＋デキサメサゾン（DEX）3.3mgの髄腔内注射を毎月1回，合計3回施行した．MTX硝子体注射治療を開始後，両眼の漿液性網膜.離は速やかに減少し，約4週間後にはほぼ消失した．8月5日，矯正視力右眼手動弁，左眼0.04．両眼の漿液性網膜.離は消失していた（図4）．両眼にMTX硝子体注射4回目を施行した．10月22日，矯正視力右眼手動弁，左眼0.01であった．両眼にMTX硝子体注射10回目を施行し，同時に両眼から前房水採取し，IL-10，IL-6濃度測定を行ったところ，右眼IL-10：10pg/ml，IL-6：101pg/ml（IL-10/IL-6比＝0.09），左眼IL-10：4pg/ml以下，IL-6：484pg/ml（IL10/IL-6比＝0.008）であった．眼内の炎症所見や漿液性網膜.離は消失したため，両眼とも眼内悪性リンパ腫の寛解が得られたと判定した．その後，眼内，頭蓋内ともに悪性リンパ腫の再燃を認めなかった．2015年2月19日，小脳，延髄梗塞後の肺炎で永眠された．II考按漿液性網膜.離を生じた眼内悪性リンパ腫の報告としては，草場ら7）の自覚症状出現から約5カ月後に下方の漿液性網膜.離を生じた眼内悪性リンパ腫の症例や，山本ら8）の自覚症状出現から2カ月後に漿液性網膜.離を生じたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の症例がある．また，木村らはわが国の眼内悪性リンパ腫症例217例について多施設研究で臨床像の検討を行い，網膜.離を2例（0.9％）に認めた，と報告している2）．今回の症例は自覚症状出現から1カ月以内に漿液性網膜.離を生じており，既報に比べても急激な進行であったといえる．MTX硝子体注射治療を開始後に両眼の漿液性網膜.離は速やかに減少し，4週間後には消失した．MTX硝子体注射は眼内悪性リンパ腫に伴う漿液性網膜.離の治療に有効であった．本症のような漿液性網膜.離は眼内悪性リンパ腫ではまれであるが，硝子体混濁や黄白色の網膜下浸潤病変を伴う漿液性網膜.離の症例は眼内悪性リンパ腫の可能性がある．CNSリンパ腫が全身化学療法でいったん寛解しても，その後眼内に再発することはしばしばある．眼内悪性リンパ腫は脳播種を起こしやすいことが知られており，脳播種を起こすと生命予後は不良となりやすい9）．したがって，本症のような症例では，積極的に眼内悪性リンパ腫を疑って硝子体生検を施行し，確定診断をめざす必要があると考えられた．確定診断は硝子体の細胞診にIL-10/IL-6濃度の測定や，異型リンパ球の単クローン性を免疫組織学的に証明することなどの補助的な診断を組み合わせて行われることが多い10）．今回の症例では硝子体の細胞診および網膜下組織生検では確（101）定診断には至らなかったが，硝子体液のIL-10/IL-6濃度比を優先し，臨床所見を考慮したうえで眼内悪性リンパ腫と診断し，メトトレキサート硝子体注射に踏み切ったところ，著効が得られた．文献2に記載されているように，細胞診による眼内リンパ腫の検出率（44.5％）は，IL-10/IL-6ratioによる検出率（91.7％）に劣っていることがわかっている．本症例で眼内悪性リンパ腫を疑って硝子体原液を採取した際には，検体を遠心分離し，上澄みをIL-10/IL-6ratio測定に用い，沈渣を細胞診に用いるべきであった．本症例は悪性リンパ腫の既往があるものの，全身化学療法で寛解しており，今回も全身的な再発はないと診断されていた．他臓器での悪性リンパ腫の既往も眼内悪性リンパ腫を疑う重要な根拠の一つとなると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CorriveauC,EasterbrookM,PayneD：Lymphomasimulatinguveitis（masqueradesyndrome）.CanJOphthalmol21：144-149,19862）KimuraK,UsuiY,GotoH：Clinicalfeaturesanddiagnosticsignificanceoftheintraocularfluidof217patientswithintraocularlymphoma.JpnJOphthalmol56：383389,20123）DeangelisLM,HormigoA：Treatmentofprimarycentralnervoussystemlymphoma.SeminOncol31：684-692,20044）PetersonK,GordonKB,HeinemannMHetal：Theclinicalspectrumofocularlymphoma.Cancer72：843-849,19935）AkpekEK,AhmedI,HochbergFHetal：Intraocularcentralnervoussystemlymphoma：clinicalfeatures,diagnosis,andoutcomes.Ophthalmology106：1805-1810,19996）OhguroN,SonodaKH,TakeuchiMetal：The2009prospectivemulti-centerepidemiologicsurveyofuveitisinJapan.JpnJOphthalmol56：432-435,20127）草場留美子，田口千香子，吉村浩一ほか：経過中に特異な眼底所見を呈した眼内悪性リンパ腫の1例．臨眼59：17931798,20048）山本紗也香，杉田直，岩永洋一ほか：メトトレキセート硝子体注射が著効した滲出性網膜.離を伴う網膜下増殖型のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の1例．臨眼62：14951500,20089）FerreriAJ,BlayJY,ReniMetal：Relevanceofintraocularinvolvementinthemanagementofprimarycentralnervoussystemlymphomas.AnnOncol13：531-538,200210）横田真子，高瀬博，今井康久ほか：眼内悪性リンパ腫が疑われた1例に対する遺伝子解析とサイトカイン測定．日眼会誌107：287-291,2003あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016431

抗VEGF 抗体の硝子体注射における硝子体脱出の頻度

admin — Mon, 30 May 2011 15:31:07 +0000

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（125）727《原著》あたらしい眼科28（5）：727.729，2011cはじめに硝子体注射は眼科治療法の一つであり，近年特に抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）抗体の硝子体注射の有効性が認知され，今後ますます盛んに行われると考えられる．硝子体注射に伴う重篤な合併症の一つに感染性眼内炎がある．過去の報告によると，硝子体注射症例の0.019～0.052％の頻度で眼内炎が生じたとしている1～4）．眼内炎の危険因子の一つとしては，硝子体注射に伴う硝子体脱出を指摘する報告がある5）が，わが国において硝子体脱出の頻度を詳細に調査した報告はない．今回筆者らは，硝子体注射に伴う硝子体脱出の頻度（以下，硝子体脱出率）をプロスペクティブに調査し，さらに患者背景因子との関連について検討したので報告する．I対象および方法対象は当院にて2009年3月から12月の間に加齢黄斑変性に対してranibizumab（0.5mg/0.05ml）の硝子体注射を行った症例である．複数回投与を行っている症例は，症例ごとの何らかの因子が硝子体脱出率に影響する可能性があるため，初回投与のみを対象とした．硝子体手術の既往がある症〔別刷請求先〕大塚斎史：〒780-0935高知市旭町1丁目104番地町田病院Reprintrequests：YoshifumiOhtsuka,M.D.,MachidaHospital,104-1Asahimachi,Kochicity,Kochi780-0935,JAPAN抗VEGF抗体の硝子体注射における硝子体脱出の頻度大塚斎史橋田正継山本恭三星最智卜部公章町田病院FrequencyofVitreousRefluxinIntravitrealInjectionofAnti-VEGFAntibodyYoshifumiOhtsuka,MasatsuguHashida,TakamiYamamoto,SaichiHoshiandKimiakiUrabeMachidaHospital目的：抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）抗体の硝子体注射に伴う硝子体脱出の頻度（以下，硝子体脱出率）を検討した．対象および方法：2009年3月から12月の間にranibizumab（0.5mg/0.05ml）の硝子体注射を行った52症例のうち初回投与のみを対象とした．30ゲージ針で硝子体注射を行い，吸収スポンジを用いて硝子体脱出の有無を確認し硝子体脱出率を検討した．また，硝子体脱出率と患者背景因子（性別，年齢，水晶体の状態，眼圧，屈折値）との関連について解析した．結果：全症例での硝子体脱出率は23.1％であった．有水晶体眼（29眼）の硝子体脱出率は34.5％であり，偽水晶体眼（23眼）の8.7％よりも有意に高かった（p＝0.03）．結論：硝子体注射後の硝子体脱出率は特に有水晶体眼で高かった．Objectives：Toinvestigatethefrequencyofvitreousrefluxfollowingtheintravitrealinjectionofanti-vascularendothelialgrowthfactor（anti-VEGF）.SubjectsandMethods：Fifty-twocasesofpatientswhoreceivedafirstintravitrealinjectionofanti-VEGF（ranibizumab,0.5mg/0.05ml）betweenMarchandDecember2009wereenrolledinthisstudy.Anintravitrealinjectionusinga30-gaugeneedlewasperformedineachpatientandthevitreousrefluxwastheninvestigatedusinganabsorbingsponge.Therelationbetweeneachpatient’sfactorssuchasgender,age,eitherphakicorpseudophakiceye,intraocularpressure,refractiveindex,andthevitreousrefluxratewasthendetermined.Results：Thevitreousrefluxratewasobservedin23.1％ofthetotaleyes.Therewasasignificantdifference（p＝0.03）inthevitreousrefluxratebetweenthephakiceyes（29eyes,34.5％）andthepseudophakiceyes（23eyes,8.7％）.Conclusion：Thevitreousrefluxrateinphakiceyeswassignificantlyhigherthanthatinpseudophakiceyes.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（5）：727.729,2011〕Keywords：硝子体注射，硝子体脱出，眼内炎，抗VEGF抗体．intravitrealinjection,vitreousreflux,endophthalmitis,anti-VEGFantibody.728あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（126）例は除外した．硝子体注射は手術顕微鏡下に30ゲージ針を用いて経結膜的に毛様体扁平部から行った．30ゲージ針の刺入方法は，強膜に対して垂直に刺入するだけであり，その他の特別な手技は用いていなかった．抜針後は速やかに綿棒または鑷子で強膜創を圧迫した後，吸収スポンジを用いて刺入部位からの硝子体脱出の有無を確認した．硝子体脱出を認めた場合は，吸収スポンジにて脱出した硝子体を持ち上げながらスプリング剪刀で切除した（図1）．術前および術後3日間は0.5％モキシフロキサシン点眼液（ベガモックスR点眼液0.5％）の点眼を行った．検討項目として，全症例における硝子体脱出率を検討した．さらに，硝子体脱出率に影響を与えている因子を検討するため，硝子体脱出率と患者背景因子（性別，年齢，水晶体の状態，眼圧，屈折値）との関連について解析した．水晶体の状態は有水晶体眼と偽水晶体眼とに分類し，眼圧は硝子体注射前にノンコンタクト眼圧計を用いて測定した．屈折値は有水晶体眼では硝子体注射前の値を，偽水晶体眼では白内障手術前の屈折値を使用し，等価球面度数として検討した．偽水晶体眼の症例でカルテ上，以前の屈折値がわからないものは，屈折値に関する検討から省いた．統計学的処理は，性別，水晶体の状態についてはMann-WhitneyUtestを，年齢，眼圧，屈折値についてはFisher’sexacttestを用い，p＜0.05を有意と判定した．II結果症例は52例52眼（男性35例35眼，女性17例17眼）で，平均年齢は74.5±9.6歳（47～93歳），眼圧の平均値は12.2±2.9mmHg（9～19mmHg）であった．症例全体の硝子体脱出率は23.1％（52眼中12眼）であった．患者背景因子として屈折値を含めて検討を行ったのは52眼中35眼で，平均の等価球面度数は.0.4±2.0D（＋3～.7.75D）であった．硝子体脱出率と患者背景因子との関連を検討したところ，性別（p＝0.60），年齢（p＝0.92），眼圧（p＝1.00），屈折値（p＝0.38）であり，いずれも有意な関連は認めなかった．しかしながら，水晶体の状態ごとの硝子体脱出率に関しては，偽水晶体眼では8.7％（23眼中2眼）であるのに対し，有水晶体眼で34.5％（29眼中10眼）と有意に高かった（p＝0.03）（図2）．加えて，有水晶体群と偽水晶体群で，性別，年齢，眼圧，屈折値を比較すると，表1のような結果となった．2群間の比較で有意差があったのは平均年齢のみで，偽水晶体群では平均年齢が高かった．年齢が交絡因子となっている可能性も否定できないため，年齢と水晶体の状態を説明変数，硝子体脱出の有無を目的変数として多重ロジスティック回帰分析を行ったところ，年齢〔オッズ比1.1，95％信頼区間（95％CI）：0.98～1.23，p＝0.09〕，水晶体の状態（オッズ比18.3，95％CI：1.97～169.5，p＝0.01）であり，年齢の影響を除いても，有水晶体眼で有意に硝子体脱出率が高かった．なお，今回の調査中に眼内炎や網膜.離などの眼合併症は認めなかった．II考按抗VEGF抗体の硝子体注射に伴う重大な合併症の一つに感染性眼内炎がある．硝子体注射の直後に吸収スポンジなどを用いて刺入部を詳細に観察すると，創口に嵌頓した硝子体を認めることがある．Chenらはこれをvitreouswicksyn表1有水晶体群と偽水晶体群の比較有水晶体群（n＝29）偽水晶体群（n＝23）p値性別（男：女）18：1117：60.27年齢（歳）69.2±8.481.1±6.4＜0.0001眼圧（mmHg）12.2±3.112.2±2.80.96屈折値（D）0.12±2.2.0.79±1.00.10図1硝子体注射直後の硝子体脱出吸収スポンジにて硝子体脱出の有無を確認した（矢印）．4035302520151050有水晶体眼偽水晶体眼硝子体脱出率（％）＊＊p＝0.03図2水晶体の状態ごとの硝子体脱出率有水晶体眼では，偽水晶体眼と比べ有意に硝子体脱出率が高かった．（127）あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011729dromeとよび，硝子体注射後の感染性眼内炎の一因となっている可能性があると指摘している5）．これまでの硝子体脱出の頻度に関する報告として，Benzらは38眼に対し0.1mlのトリアムシノロンを27ゲージ針にて硝子体注射したところ，硝子体脱出率が21.1％であったと報告している6）．今回の筆者らの検討では硝子体脱出率は23.1％であり，Benzらの報告と比べて硝子体注射をした薬剤の体積が少ないという違いはあるものの，硝子体脱出率は近似した結果となった．このことは，抗VEGF抗体とトリアムシノロンという使用薬剤の相違以外に硝子体脱出のリスク因子が存在し，さらに，筆者らの結果が注射手技の熟練度などの技術的な問題のみで生じた結果ではないことを示唆している．そこで，硝子体脱出率と患者背景との関連を検討したところ，性別，年齢，眼圧，屈折値では有意な相違があるとはいえなかった．しかしながら，水晶体の状態に関しては，有水晶体眼と偽水晶体眼の硝子体脱出率はそれぞれ34.5％，8.7％となり，有水晶体眼で有意に高い結果となった．偽水晶体眼で硝子体脱出率が低下した原因として，白内障手術を契機に眼内の環境が変化したことが推察される．一つの仮説として，水晶体の占めていた容積が眼内レンズとなったことで硝子体腔の体積が相対的に増加し，硝子体注射による圧変動が減少する可能性が考えられるが，詳細は不明である．硝子体注射に伴う硝子体脱出の頻度について，わが国では今回の筆者らの報告以外に調査した報告はなく，発生すること自体に認識が十分でない可能性がある．今後は硝子体注射を行う際，注射直後に吸引スポンジなどを用いて硝子体脱出の有無を注意深く確認することが重要と考えられた．硝子体注射の際に硝子体脱出を生じにくくするための試みは過去に報告がある．Rodriguesらは，強膜に対して30°の角度で針の先端を1.5mm程度強膜半層まで進めて，その後硝子体腔の中心に向かって針を垂直に立てて穿刺するというtunneledscleralincisionによって，硝子体脱出の量が減少したと報告している7）．小切開硝子体手術の際に結膜をずらしてカニューラの設置を行うことがある8）が，硝子体注射においても同様の手技で行うことにより，結膜からの硝子体の露出を防ぐことができるかもしれない．今後は，硝子体脱出が起こりにくくするための標準的な硝子体注射手技について検証していく必要がある．筆者らの検討における問題点として，まず，硝子体注射後の眼圧が硝子体脱出率に与える影響を調査していないことがあげられる．硝子体注射の直後に眼圧が上昇することがあり，Benzらの報告ではトリアムシノロン0.1mlの硝子体注射直後の平均眼圧が，硝子体脱出がなかった群では45.9mmHg，硝子体脱出があった群では12.6mmHgであったとしている．抗VEGF抗体の投与量は0.05mlであり，Benzらの報告よりも少量ではあるが，今後は硝子体注射後の眼圧上昇の頻度や硝子体脱出との関連を検討する必要がある．つぎに，今回の検討項目で屈折率では有意な関連がなかったものの，眼軸長を患者背景因子に加えた検討が望ましいと考えられる．また，硝子体脱出の確認方法について，吸収スポンジにて硝子体の検出を行っているが，その手技によるバイアスも考えられ今後の検討を要する．以上，まとめとして，検討では硝子体脱出率は23.1％と比較的高く，有水晶体眼では偽水晶体眼より硝子体脱出率が高かった．硝子体注射を行った直後には，吸引スポンジなどを用いて硝子体脱出の有無を注意深く確認することが重要であり，硝子体脱出を認めた場合は脱出硝子体を適切に処理すべきであると考えられた．文献1）JonasJB,SpandauUH,RenschFetal：Infectiousandnoninfectiousendophthalmitisafterintravitrealbevacizmab.JOculPharmacolTher23：240-242,20072）MasonJO3rd,WhiteMF,FeistRMetal：Incidenceofacuteonsetendophthalmitisfollowingintravitrealbevacizumab（Avastin）injection.Retina28：564-567,20083）PilliS,KotsolisA,SpaideRFetal：Endophthalmitisassociatedwithintravitrealanti-vascularendothelialgrowthfactortherapyinjectionsinanofficesetting.AmJOphthalmol145：879-882,20084）FintakDR,ShahGK,BlinderKJetal：Incidenceofendophthalmitisrelatedtointravitrealinjectionofbevacizumabandranibizumab.Retina28：1395-1399,20085）ChenSD,MohammedQ,BowlingBetal：Vitreouswicksyndrome─apotentialcauseofendophthalmitisafterintravitrealinjectionoftriamcinolonethroughtheparsplana.AmJOphthalmol137：1159-1160,20046）BenzMS,AlbiniTA,HolzERetal：Short-termcourseofintraocularpressureafterintravitrealinjectionoftriamcinoloneacetonide.Ophthalmology113：1174-1178,20067）RodriguesEB,MeyerCH,GrumannAetal：Tunneledscleralincisiontopreventvitrealrefluxafterintravitrealinjection.AmJOphthalmol143：1035-1037,20078）野田徹，寺内直毅：硝子体手術の道具立て．眼科プラクティス17巻，みんなの硝子体手術（田野保雄編），p53-61，文光堂，2007＊＊＊

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抗VEGF 抗体の硝子体注射における硝子体脱出の頻度

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