血管新生緑内障に対する一眼Bevacizumab硝子体内投与の両眼への効果

admin — Mon, 30 Aug 2010 15:34:14 +0000

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（141）1153《原著》あたらしい眼科27（8）：1153.1156，2010cはじめに抗VEGF（血管内皮増殖因子）抗体bevacizumab（AvastinR）は米国において結腸および直腸への転移性腫瘍に対する癌治療薬としてFDA（食品医薬品局）により認可された薬剤である1）．眼科領域で2005年にRosenfeldらがbevacizumab硝子体注入によって，加齢黄斑変性や網膜中心静脈閉塞症による黄斑浮腫の治療に有効であることを報告して以来2,3），同様の報告が相ついでおり4,5），近年わが国でも眼内新生血管や網膜浮腫の治療に使用されている4）．Bevacizumabの局所投与による重篤な副作用の報告は少ない6）が，女〔別刷請求先〕菅原道孝：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3医療法人社団済安堂井上眼科病院Reprintrequests：MichitakaSugahara,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN血管新生緑内障に対する一眼Bevacizumab硝子体内投与の両眼への効果菅原道孝大野尚登森山涼井上賢治若倉雅登井上眼科病院UnexpectedEffectsintheUntreatedFellowEyeFollowingIntravitrealInjectionofBevacizumabasTreatmentforFundusNeovascularizationMichitakaSugahara,HisatoOhno,RyoMoriyama,KenjiInoueandMasatoWakakuraInouyeEyeHospital緒言：血管新生緑内障の患者に抗VEGF（血管内皮増殖因子）抗体bevacizumab（AvastinR）硝子体内投与を施行し，注入眼のみならず，他眼に対しても効果のあった症例を経験した．症例：患者は59歳の男性．2年前近医で増殖糖尿病網膜症にて両眼汎網膜光凝固術を施行された．その後両眼視力低下し当院初診．初診時視力は右眼（0.2），左眼（0.2），眼圧は右眼30mmHg，左眼26mmHg．両眼ともに隅角に新生血管，漿液性網膜.離，視神経乳頭上に増殖膜を認めた．右眼は視神経乳頭上に新生血管を認めた．両眼に網膜光凝固の追加を行うとともに，右眼に対しbevacizumab1.0mg/40μlを右眼に硝子体内投与した．1週後には光干渉断層計で右眼のみならず左眼の漿液性網膜.離も軽快し，蛍光眼底造影でも両眼とも蛍光の漏出が減少した．結論：Bevacizumabは注入眼から，血流を介して血液房水関門破綻を有すると考えられる他眼へも移行し，効果が波及した可能性がある．Background：Toreporttreatmenteffectintheuntreatedfelloweyeafterintravitrealinjectionofbevacizumab（AvastinR）inapatientwithneovascularglaucoma.Case：A59-year-oldmalewhocomplainedofbilateralblurredvisionhadatwoyears-agohistoryoftreatmentforproliferativediabeticretinopathy,withlaserpanretinalphotocoagulationinbotheyes.Hisbest-correctedvisualacuitywas20/100bilaterally.Intraocularpressurevalueswere30mmHgrighteyeand26mmHglefteye.Gonioscopydisclosedneovascularizationattheanteriorchamberangleinbotheyes.Fundusexaminationshowedsignificantserousretinaldetachmentandproliferationofthediscinbotheyesandneovascularizationofthediscinrighteye.Additionallasertreatmentwasgivenandbevacizumab（1.0mg/40μl）wasintravitreallyinjectedintotherighteye.Oneweekafterinjection,opticalcoherencetomographyclearlyshowedimprovementoftheserousretinaldetachmentinboththeinjectedeyeandtheuntreatedfelloweye.Theleakageoffluorescentdyefromtheareaofneovascularizationinthefundusalsodecreasedsubstantiallyinbotheyes.Conclusions：Wespeculatethatthebevacizumabmigratedtotheuntreatedfelloweyeviathesystemiccirculation,followingbreakdownoftheblood-aqueousbarrier.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（8）：1153.1156,2010〕Keywords：bevacizumab，僚眼，増殖糖尿病網膜症，網膜血管新生，血管新生緑内障．bevacizumab,felloweye,proliferativediabeticretinopathy,retinalneovascularization,neovascularglaucoma.1154あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（142）性患者における月経異常の報告7）もあり，局所投与ながら全身に対しても少なからず影響を及ぼす可能性がある．今回筆者らは両眼の血管新生緑内障の患者にbevacizumab硝子体内投与を施行し，投与眼のみならず，非投与眼に対してもbevacizumabの作用が認められた症例を経験したので報告する．I症例患者は59歳，男性で，両眼視力低下を主訴に平成19年4月井上眼科病院（以下，当院）を受診した．30年前より糖尿病，高血圧があり，糖尿病網膜症が進行したため，平成17年10月近医にて両眼汎網膜光凝固術を施行した．その後自己判断で通院中断していた．視力が徐々に低下したため精査目的で当院を受診した．家族歴は特記すべきことはなかった．当院初診時所見：視力は右眼0.06（0.2×sph.1.0D（cyl.2.0DAx80°），左眼0.05（0.2×cyl.3.0DAx80°），眼圧は右眼30mmHg，左眼26mmHgであった．虹彩上には新生血管は認めなかったが，両眼隅角に新生血管を認めた．眼底は右眼視神経乳頭上に新生血管・増殖膜を認めた．左眼も図2蛍光眼底造影所見Bevacizumab投与前は右眼（A），左眼（B）ともに後期相で著明な蛍光漏出がみられた．投与後1週間で右眼（C），左眼（D）とも蛍光漏出は後期相でも減少した．投与前投与後1週521μm263μm282μm263μm右眼（投与眼）左眼（非投与眼）投与前投与後1週中心窩網膜厚図1OCT所見投与前は両眼とも漿液性網膜.離を認めたが，投与1週間後両眼とも漿液性網膜.離は改善し，中心窩網膜厚も減少した．（143）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101155視神経乳頭上に増殖膜を認めた．両眼ともに汎網膜光凝固後であったが，全体的に光凝固が不十分であった．光干渉断層計（OCT）で右眼は黄斑下方に漿液性網膜.離を，左眼は黄斑浮腫と漿液性網膜.離を認めた（図1）．中心窩網膜厚は右眼521μm，左眼282μmであった．蛍光眼底造影（FA）で，右眼は視神経乳頭からの蛍光漏出を（図2A），左眼は増殖組織，周辺新生血管からの旺盛な蛍光漏出を認めた（図2B）．以上の所見から両眼増殖糖尿病網膜症・血管新生緑内障と診断した．経過：両眼に網膜光凝固の追加をし，カルテオロール，ブリンゾラミド，ラタノプロスト点眼を開始し，1週間後の眼圧は両眼16mmHgに下降した．新生血管の範囲が左眼に比べ右眼が広いため，bevacizumab1.0mg/40μlを右眼に硝子体内投与した．投与翌日右眼眼圧は28mmHgと上昇したが，2日目以降は12mmHgと下降し，以後眼圧上昇は認めていない．投与翌日眼底所見に変化はなかったが，投与1週間後には隅角の新生血管が消退し，漿液性網膜.離も軽減しており（図1），中心窩網膜厚は263μmと減少し，FAでも蛍光漏出が改善していることが確認できた（図2C）．さらにbevacizumabを投与していない左眼でも隅角新生血管が消退し，漿液性網膜.離が軽減し，中心窩網膜厚は263μmと減少し，蛍光漏出の改善が認められた（図1，2D）．経過観察中両眼視力は（0.2）のままで不変である．II考按血管新生緑内障は，眼内虚血を基盤とし，虹彩表面および前房隅角に新生血管が発生する難治性の緑内障である．本症は眼内虚血が生じると血管内皮増殖因子（VEGF）に代表される血管新生因子が産生され，新生血管が惹起される．虹彩，隅角，線維柱帯に生じた新生血管が房水流出路を閉塞するために眼圧上昇をきたし，治療に難渋することが多い．糖尿病網膜症はVEGFなどの作用により血液眼関門の破綻をきたし，破綻の程度は糖尿病の病期に相関があるため，増殖糖尿病網膜症では血液眼関門の破綻が有意に顕著であるとされる8）．Bevacizumabは眼科領域では眼内新生血管と黄斑浮腫の治療に使用されている．Bevacizumabを硝子体内に投与する量は癌治療の数百分の一とごく微量であるが，Fungらの合併症の報告によると，局所投与における全身合併症には血圧上昇，深部静脈塞栓，脳梗塞などの合併症もあり，死亡例も報告されている6）．Averyらの文献によれば，糖尿病網膜症で網膜もしくは虹彩に新生血管を伴う32例45眼に対しbevacizumab（6.2μg.1.25mg）を硝子体注射したところ，bevacizumab1.25mgを投与した2例で非投与眼の網膜新生血管や虹彩新生血管が減少していた．そのうち1例は2週間で新生血管が再発したが，もう1例では11週間経ても再発を認めていない9）．Bakriらはbevacizumab1.25mgを20匹の健常家兎に硝子体注射し，投与眼で硝子体中の半減期が4.32日，30日後に10μg/ml以上認め，非投与眼でも硝子体中で4週間後に11.17μg/ml，前房中では1週間後29.4μg/ml，4週間後には4.56μg/ml認めたと報告している．非投与眼での濃度は前房水のほうが硝子体より高く，bevacizumabが脈絡膜循環より前房へ入ると考えている10）．以上から，今回の症例では増殖糖尿病網膜症により，VEGFなどの作用で血管の透過性が亢進し，さらに血管新生緑内障も合併していたことから，血液眼関門が高度に破綻していたと思われる．そのため体循環を介して，僚眼へ到達したbevacizumabが透過性亢進により僚眼の眼内に移行しやすくなり，隅角新生血管ならびに網膜からの蛍光漏出を軽減させたと考えた．網膜光凝固も追加しており，その影響も考えられるが，一般に網膜光凝固による効果の発現には一定期間を要すること，bevacizumabはAveryらの報告9）では投与後1週間以内で全例FAでの蛍光漏出が消失もしくは減少したことから，bevacizumabのほうが効果発現に即効性があると考え，投与後の浮腫の改善の経過からbevacizumabの影響が強いと判断した．今後bevacizumab硝子体内投与後は両眼の注意深い経過観察が必要と考えた．文献1）YangJC,HaworthL,SherryRMetal：Arandomizedtrialofbevacizumab,ananti-vascularendothelialgrowthfactorantibodyformetastaticrenalcancer.NEnglJMed349：427-434,20032）RosenfeldPJ,MoshfeghiAA,PuliafitoCAetal：Opticalcoherencetomographyfindingsafteranintravitrealinjectionofbevacizumab（AvastinR）forneovascularage-relatedmaculardegeneration.OphthalmicSurgLasersImaging36：331-335,20053）RosenfeldPJ,FungAE,PuliafitoCAetal：Opticalcoherencetomographyfindingsafteranintravitrealinjectionofbevacizumab（AvastinR）formacularedemafromcentralretinalveinocclusion.OphthalmicSurgLasersImaging36：336-339,20054）OshimaY,SakaguchiH,GomiFetal：Regressionofirisneovascularizationinjectionofbevacizumabinpatientswithproliferativediabeticretinopathy.AmJOphthalmol142：155-158,20065）IlievME,DomigD,Worf-SchnurrburschUetal：Intravitrealbevacizumab（AvastinR）inthetreatmentofneovascularglaucoma.AmJOphthalmol142：1054-1056,20066）FungAE,RosenfeldPJ,ReichelE：TheInternationalIntravitrealBevacizumabSafetySurvey：usingtheinternettoassessdrugsafetyworldwide.BrJOphthalmol90：1344-1349,20067）ShimaC,SakaguchiH,GomiFetal：Complicationsin1156あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（144）patientsafterintravitrealinjectionofbevacizumab.ActaOphthalmol86：372-376,20088）WaltmanSR：Quantitativevitreousfluorophotometry.Asensitivetechniqueformeasuringearlybreakdownoftheblood-retinalbarrierinyoungdiabeticpatient.Diabetes27：85-87,19789）AveryRL,PearlmanJ,PieramiciMDetal：Intravitrealbevacizumab（AvastinR）inthetreatmentofproliferativediabeticretinopathy.Ophthalmology113：1695-1705,200610）BakriSJ,SnyderMR,ReidJMetal：Pharmacokineticsofintravitrealbevacizumab（AvastinR）.Ophthalmology114：855-859,2007＊＊＊

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