https://www.atagan.jp Just another WordPress weblog Mon, 30 Mar 2026 15:21:49 +0000 ja hourly 1 http://wordpress.org/?v=3.1.3 https://www.atagan.jp/article/20230222.htm https://www.atagan.jp/article/20230222.htm#comments Mon, 27 Feb 2023 15:22:45 +0000 admin http://www.atagan.jp/?p=17106 当科における10年間の感染性角膜潰瘍の起炎菌と薬剤感受性柴田学張佑子曽田里奈塚本倫子中路進之介南泰明鈴木智地方独立行政法人京都市立病院機構京都市立病院眼科CAlterationofCausativeBacteriaandDrugSusceptibilityinCasesofInfectiousCornealUlcerGakuShibata,YukoCho,RinaSoda,MichikoTsukamoto,ShinnosukeNakaji,YasuakiMinamiandTomoSuzukiCDepartmentofOphthalmology,KyotoCityHospitalC目的：感染性角膜潰瘍（ICU）の起炎菌と薬剤感受性についての検討．対象および方法：2010年C4月.10年間にICUと診断したC97例C101眼を対象に，患者背景，起炎菌とその薬剤感受性，臨床的特徴を診療録によりレトロスペクティブに検討した．結果：50歳未満（46例）は，コンタクトレンズ装用者がC91.3％を占め，起炎菌はメチシリン感受性表皮ブドウ球菌（MSSE）が最多であった．50歳以上（51例）では，起炎菌は角膜上下方の感染ではCMSSE（27.6％），中央部ではメチシリン耐性黄色ブドウ球菌が最多であった（17.4％）．耐性菌は検出菌のC4割以上を占め，緑内障点眼使用者でその割合が有意に高かった（p＜0.05）．緑内障とマイボーム腺機能不全（MGD）の双方を合併したC6例中，4例で耐性菌が検出された．結論：ICUでは，常在細菌叢の加齢性変化に加え，緑内障やCMGDなどの患者背景，耐性菌を念頭において診療にあたることが重要である．CPurpose：ToCinvestigateCtheCcausativeCbacteriaCandCdrugCsusceptibilityCinCcasesCofCinfectiousCcornealCulcer（ICU）C.Methods：InC101CeyesCofC97CpatientsCdiagnosedCwithCICUCfromCAprilC2010CtoCMarchC2020,CpatientCback-ground,CcausativeCbacteriaCandCtheirCdrugCsusceptibility,CandCocularC.ndingsCwereCretrospectivelyCinvestigated.CResults：InCpatientsCunderC50Cyearsold（n＝46cases）C,91.3％CwereCcontactClensCwearers,CandCtheCmostCcommonCcausativebacteriumwasMethicillin-susceptibleStaphylococcusepidermidis（MSSE）C.Inpatientsover50yearsold（n＝51cases）C,themostcommoncausativebacteriuminupperandlowerregioncornealinfectionswasMSSE（27.6％）C,CwhileCinCcentralCcornealCregionCtheCinfectionCwasCMethicillin-resistantCStaphylococcusaureus（17.4％）C.Morethan40％CofCtheCcausativeCbacteriaCwereCresistantCtoCantibiotics,CandCtheCproportionCofCdrug-resistantCorganismsCwasCsigni.cantlyChigherCinCglaucomaCeyeCdropusers（p＜0.05）C.CInC4CofC6CpatientsCwithCglaucomaCandCmeibomianCglanddysfunction,drug-resistantbacteriaweredetected.Conclusion：InICUcases,itisimportanttounderstandtheage-relatedalterationofcommensalbacteriaandthepatientbackground.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（2）：243.247,C2023〕Keywords：感染性角膜潰瘍，起炎菌，薬剤感受性，緑内障，マイボーム腺機能不全．infectiouscornealulcer,causativebacteria,drugsusceptibility,glaucoma,meibomianglanddysfunction（MGD）C.Cはじめに角膜感染症は，早期に診断し効果的な治療ができなければ永続的な視力低下を生じうる疾患である．若年者ではコンタクトレンズ（contactlens：CL）の不適切な使用に伴う角膜上皮障害をきっかけとするケースが多い一方，高齢者では，ドライアイ，マイボーム腺機能不全（meibomianglanddys-function：MGD），眼瞼内反症，緑内障点眼の長期使用など，さまざまな患者背景に起因する角膜上皮障害をきっかけに感染を生じることが多いと考えられている1）．近年，周術期を含めた抗菌薬の過度な使用は，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus：MRSA）やキノロン耐性コリネバクテリウム属をはじめとする薬剤耐性菌を生じ，これらの細菌に起因した重症の角膜感染症へとつながることが報告されている2,3）．一方，健常者のマイボーム腺，結膜.，眼瞼皮膚の常在細菌叢は加齢とともに変化し4），とくにCMGD患者では結膜.の常在細菌叢が変化する〔別刷請求先〕柴田学：〒604-8845京都市中京区壬生東高田町C1-2京都市立病院眼科Reprintrequests：GakuShibata,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoCityHospital,1-2MibuHigashitakadacho,Nakagyo-ku,Kyoto-shi,Kyoto604-8845,JAPANC50歳未満50歳以上症例数，眼数46例49眼51例52眼年齢C30.4±9.4歳C70.2±11.5歳性別（男性/女性）C21/25C23/28マイボーム腺機能不全合併9例（1C9.6％）23例（C45.1％）（p＝0.008）コンタクトレンズ装用42例（C91.3％）10例（C19.6％）（p＜0C.001）緑内障点眼使用0例（0％）12例（C23.5％）（p＜0C.001）（例）25201510500～910～1920～2930～3940～4950～5960～6970～79■症例数■MGD合併症例数■緑内障点眼使用症例数図1年代別感染性角膜潰瘍症例数80～8990～99（歳）各年代におけるマイボーム腺機能不全（MGD）合併症例数，緑内障点眼使用症例数を合わせて表示した．と報告されている5）．また，緑内障点眼を使用している患者のC82％はCMGDを合併し6），長期間の緑内障点眼治療により眼表面常在細菌叢が変化することも報告されている7）．そこで，今回筆者らは，当院で過去C10年間に経験した感染性角膜潰瘍の患者について，起炎菌とその薬剤感受性，患者背景（とくにCMGDの合併や緑内障点眼使用の有無）についてレトロスペクティブに検討したので報告する．CI対象および方法対象は，2010年4月1日.2020年3月31日の10年間に当院で感染性角膜潰瘍と診断されたC97例である．感染性角膜潰瘍の診断は細隙灯顕微鏡による角結膜所見（角膜細胞浸潤・潰瘍の部位，形状，深さ，前房蓄膿の有無，結膜充血など）から行った．ウイルス性角膜炎，慢性移植片対宿主病（graft-versus-hostdisease：GVHD）による重症ドライアイを合併した症例は除外した．結膜.培養および角膜擦過培養検査，検出菌の薬剤感受性，前眼部所見（角膜感染巣の部位，MGDの有無），CL装用歴，緑内障点眼使用の有無，診断日から治癒までの期間を診療録によりレトロスペクティブに検討した．感染巣の部位は，瞳孔径によらず角膜を上方・中央・下方と三つの部位に均等に分け，上方・下方をまとめて上下方とした．MGDは，2010年に日本で制定された分泌減少型CMGDの診断基準8）に基づいて，マイボーム腺開口部周囲異常所見（血管拡張，粘膜皮膚移行部の前方または後方移動，眼瞼縁不整），マイボーム腺開口部の閉塞所見，マイボーム腺分泌物の圧出低下から診断した．CL使用歴は発症時に装用していた症例を対象とし，緑内障点眼使用については，発症時より遡ってC1年間以上緑内障点眼を継続していた症例を対象とした．各数値は平均値C±標準偏差（standarddeviation：SD）で表記し，統計学的検討にはCt検定を行い，p＜0.05を有意水準とした．CII結果対象の詳細を表1に示す．97例C101眼の平均年齢はC51.0C±22.6歳であった．50歳未満（46例C49眼）とC50歳以上（51例C52眼）の各群の平均年齢はそれぞれC30.4C±9.4歳とC70.2C±11.5歳であり，両群とも性差を認めなかった．MGDの合併は全体のC33.0％（32例）で認め，50歳未満のC19.6％（9例），50歳以上のC45.1％（23例）であった．CL装用歴は全体の53.6％（52例）で認め，50歳未満のC91.3％（42例），50歳以上のC19.6％（10例）であった．緑内障点眼の使用症例は全例がC50歳以上であり，23.5％（12例）を占めていた．診断か陰性51.2％MSSE30.2％陰性32.6％MSSE32.6％MSSA4.7％その他8.7％CCorynebacteriumその他S.lugdunensis4.7％CMSSACMRSA8.7％7.0％Corynebacterium2.3％6.5％8.7％MRSE2.2％図2結膜.培養検出菌MSSE：メチシリン感受性表皮ブドウ球菌，MSSA：メチシリン感受性黄色ブドウ球菌，MRSE；メチシリン耐性表皮ブドウ球菌，MRSA：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌．Ca上下方（n＝27）中央（n＝23）CMSSE18.5％CMSSE不明不明26.1％51.9％CMSSA34.8％7.4％CPseudomonasaeruginosaCSerratia7.4％8.7％CSteptococcusspecies7.4％アカントアメーバCMRSECMRSA8.7％Corynebacterium3.7％4.3％4.3％CSteptococcusspeciesS.lugdunensis3.7％4.3％Moraxellacatarrhalis4.3％Enterococcusfaecalis4.3％Cb上下方（n＝29）中央（n＝23）CMRSA不明CMSSE不明17.4％27.6％27.6％26.1％CMSSECStaphylococcushaemolyticus13.0％CStenotrophomonasmaltophilia3.4％CMSSA4.3％CMRSEC.acnes3.4％13.8％肺炎球菌4.3％8.7％Serratia3.4％CMRSECMRSACMoraxellacatarrhalis真菌10.3％10.3％4.3％CMSSA8.7％CCorynebacterium4.3％8.7％図3角膜の感染部位別起炎菌a：50歳未満，Cb：50歳以上．MSSE：メチシリン感受性表皮ブドウ球菌，MSSA：メチシリン感受性黄色ブドウ球菌，MRSE；メチシリン耐性表皮ブドウ球菌，MRSA：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌．ら治癒までの平均日数はC47.6C±57.7日で，50歳未満では症例数および各年齢層におけるCMGD合併症例数と緑内障点C27.9±26.7日，50歳以上ではC65.5C±70.0日であり，50歳以眼使用症例数を図1に示した．年代別症例数では，20歳代上の群でC2倍以上長い結果となった．10歳ごとの年代別のとC70歳代に二峰性のピークを認めた．また，MGD合併症例数はC60.70歳代で，緑内障点眼使用症例数はC70歳代でピークを示した．50歳未満50歳以上上下方中央上下方中央診断から治癒までの日数Cマイボーム腺機能不全合併コンタクトレンズ装用緑内障点眼使用19.2±17.1日C38.3±33.0日C（p＝0.05）3例（1C2.5％）6例（2C7.3％）21例（C87.5％）20例（C90.9％）0例（0C.0％）0例（0C.0％）34.9±47.3日C91.7±74.8日（p＝0.04）15例（C53.6％）9例（3C9.1％）5例（1C7.9％）5例（2C1.7％）4例（1C4.3％）8例（3C4.8％）結膜.培養検査による検出菌の割合を図2に示す．細菌は50歳未満の群のC48.8％，50歳以上の群のC67.4％から検出され，検出菌は，両群ともメチシリン感受性表皮ブドウ球菌（methicillin-susceptibleCStaphylococcusCepidermidis：MSSE）が最多となり，50歳以上の群ではコリネバクテリウム属，MRSA，メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（methicil-lin-susceptibleCStaphylococcusaureus：MSSA），メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（methicillin-resistantCStaphylococcusepidermidis：MRSE）と続き，ブドウ球菌属がC52.2％を占めた．一方で，角膜擦過培養検査では，50歳未満ではC16人中2人，50歳以上ではC24人中C10人が陰性であった．50歳以上からの検出菌のうちC60％がブドウ球菌属，20％がコリネバクテリウム属であった．50歳未満，50歳以上の症例において，各種培養結果や臨床経過から推察された起炎菌を感染部位別にまとめたものをそれぞれ図3に，部位別の臨床像の比較を表2に示す．起炎菌は，各症例の角膜潰瘍擦過塗抹鏡検および培養検査結果（角膜潰瘍部，結膜.，CL，CLケースなど）や，細隙灯顕微鏡による角膜所見（角膜潰瘍の部位，程度，前房蓄膿の有無）および結膜，眼瞼縁の所見，当科受診までの抗菌薬治療歴，当科での抗菌薬治療効果から総合的に推測した．50歳未満では（図3a），上下方，中心とも起炎菌はCMSSEがもっとも多く，中央部の感染でC2例アカントアメーバ角膜炎を認めた．50歳以上では（図3b），上下方の感染の起炎菌はCMSSEがもっとも多く，その他のブドウ球菌属を含めると全体のC60％以上を占めた．中央部の感染の起炎菌はMRSAがもっとも多く，ブドウ球菌属のほか，コリネバクテリウム属や真菌によるものも認めた．50歳以上の症例における診断から治癒までの日数の平均は，上下方の感染ではC34.9±47.3日，中央部の感染ではC91.7C±74.8日であり，中央部の感染で有意に長い結果となった（p＝0.004）．これら起炎菌のうち薬剤感受性が明らかとなった細菌はC31例から検出され，そのうちレボフロキサシン，ガチフロキサシン，セフメノキシムのいずれかに耐性を有する細菌はC14例で検出された．感染部位の違いやCMGDの有無では耐性菌の割合に明らかな差異を認めなかった．しかし，緑内障点眼の使用群では未使用群と比較して耐性菌の割合が有意に高い結果となった（p＝0.049）．また，緑内障とCMGDの双方を合併したC6例中，4例で耐性菌（うち，3例でCMRSA）が検出された．CIII考按正常角膜では角膜表面を重層扁平上皮細胞が覆い，上皮細胞間は多数のデスモゾームで連なり，とくに最表層上皮細胞はCZO-1やCclaudineなどのCtightCjunction関連蛋白の発現さらには膜結合型ムチンにより強固なバリア機能を保持している9,10）．さらに角膜上皮細胞はCdefensinなどの抗菌物質の発現により細菌微生物の侵入を阻止しているが，何らかの原因で上皮細胞が障害を受けると，微生物の侵入，付着が起こりやすくなり感染症発症の誘引となる11）．今回，年代別の検討では，既報と同様にC20歳代とC70歳代に二峰性のピークを認めた12,13）．50歳以下の群のC91.3％にCCL装用歴を認め，検出菌はCMSSEが最多であったことから，若年者ではCCL装用による上皮障害をきっかけとした常在細菌による感染症がおもなものであることが再確認された．CL装用者に生じる重傷の感染性角膜潰瘍ではC35％程度でアカントアメーバが原因とされるが14），本検討では，放射状角膜神経炎など典型所見を認め，アカントアメーバ角膜炎の治療が奏効した症例はC2例のみであり，その他の症例では放射状角膜神経炎は認めず，抗菌治療が奏効したことからアカントアメーバの関与はないと考えた．一方，70歳代では，MGD合併例や緑内障点眼使用例の割合が高く（37.5％），コリネバクテリウムやMRSAの検出も増加していた．加齢に伴いマイボーム腺機能は低下しCMGD有病率が増加すること15），緑内障点眼使用によりCMGDの有病率が増加することも報告されている6）．加齢や緑内障点眼に合併するCMGDによって常在細菌叢が変化し，角膜感染症の発症に影響している可能性が推測された．今回，結膜.培養検査で細菌が検出された症例では，50歳未満の症例のC90.5％，50歳以上の症例のC80.6％がグラム陽性球菌であり，既報（51.7％）と比べても割合が高く12），この結果も眼表面の常在細菌による角膜感染の割合が増加している可能性を示していると考えられた．一方，角膜擦過培養の検出率はC30.0％であり，既報（36.1％）と比べてやや低い結果であった12）．当院では，感染性角膜潰瘍の患者の多くが紹介患者であり，すでに前医で抗菌点眼薬の処方が開始されており細菌の検出率が低くなった可能性が考えられた．角膜の感染部位別では，中央部の感染でキノロン系，セフェム系抗菌薬への耐性菌の割合が高く，上下方の感染と比べ治癒までの日数が有意に長い結果となった．これは，既報と同様に16），角膜中央部は，無血管なため生体反応が生じにくく，感染が成立，拡大しやすいためと考えられた．一方，角膜上方および下方は眼瞼縁との距離が近く，前部眼瞼縁の睫毛や皮膚，後部眼瞼縁のマイボーム腺や眼瞼結膜などの常在細菌叢の変化の影響を受けやすいと想像された．また，ドライアイやCMGDで生じうる角膜下方の慢性的な点状表層角膜症には17），細菌が感染しうると考えられる．緑内障患者では，緑内障点眼による角膜上皮バリア機能障害1）が感染のきっかけになる可能性，緑内障点眼によるCMGDの影響でマイボーム腺内常在細菌叢の変化が生じている可能性などが考えられる．ただし，緑内障点眼薬の長期使用による眼表面常在細菌叢の変化6）については，緑内障点眼の多くに防腐剤として添加されている塩化ベンザルコニウムの影響である可能性が指摘されている2）．一般的に緑内障に対する点眼治療は両眼に点眼されている場合が多く，片眼の細菌性角膜潰瘍として治療を開始する際，僚眼のCMGDの有無や角膜上皮障害の有無などの所見が患眼の治療の手がかりとなる．今回の検討により，とくに高齢者の角膜感染症では，加齢に伴う常在細菌叢の変化に加え，緑内障点眼やCMGDなどの患者背景を考慮し，常に耐性菌の可能性を念頭において診療にあたることが重要であると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）InoueCK,COkugawaCK,CKatoCSCetal：OcularCfactorsCrele-vanttoanti-glaucomatouseyedrop-relatedkeratoepitheli-opathy.JGlaucomaC12：480-485,C20032）DeguchiH,KitagawaK,KayukawaKetal：ThetrendofresistanceCtoCantibioticsCforCocularCinfectionCofCStaphylo-coccusCaureus,Ccoagulase-negativeCstaphylococci,CandCCorynebacteriumCcomparedCwithC10-yearsprevious：ACretrospectiveCobservationalCstudy.CPLoSCOneC13：Ce0203705,C20183）AokiCT,CKitazawaCK,CDeguchiCHCetal：CurrentCevidenceCforCCorynebacteriumConCtheCocularCsurface.CMicroorgan-isms9：254,C20214）SuzukiCT,CSutaniCT,CNakaiCHCetal：TheCmicrobiomeCofCthemeibumandocularsurfaceinhealthysubjects.InvestOphthalmolVisSciC61：18,C20205）DongX,WangY,WangWetal：Compositionanddiver-sityCofCbacterialCcommunityConCtheCocularCsurfaceCofCpatientsCwithCmeibomianCglandCdysfunction.CInvestCOph-thalmolVisSci60：4774-4783,C20196）KimJH,ShinYU,SeongMetal：EyelidchangesrelatedtoCmeibomianCglandCdysfunctionCinCearlyCmiddle-agedCpatientsCusingCtopicalCglaucomaCmedications.CCorneaC37：C421-425,C20187）OhtaniS,ShimizuK,NejimaRetal：Conjunctivalbacte-riaC.oraCofCglaucomaCpatientsCduringClong-termCadminis-trationCofCprostaglandinCanalogCdrops.CInvestCOphthalmolCVisSciC58：3991-3996,C20178）天野史郎：マイボーム腺機能不全の定義と診断基準．あたらしい眼科C27：627-631,C20109）木下茂：OcularSurfaceの神秘を探る．臨眼58：2086-2994,C200410）BanCY,CDotaCA,CCooperCLJCetal：TightCjunction-relatedCproteinexpressionanddistributioninhumancornealepi-thelium.ExpEyeResC76：663-669,C200311）FleiszigCSMJ,CKrokenCAR,CNietoCVCetal：ContactClens-relatedcornealinfection：Intrinsicresistanceanditscom-promise.ProgRetinEyeResC76：100804,C202012）阿久根穂高，佛坂扶美，門田遊ほか：2012年からC2年間の久留米大学眼科における感染性角膜炎の報告．あたらしい眼科37：220-222,C202013）感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ：感染性角膜炎全国サーベイランス─分離菌・患者背景・治療の現状─．日眼会誌110：961-971,C200614）宇野敏彦，福田昌彦，大橋裕一ほか：重症コンタクトレンズ関連角膜感染症全国調査．日眼会誌115：107-115,C201115）DenCS,CShimizuCK,CIkedaCTCetal：AssociationCbetweenCmeibomianglandchangesandaging,sex,ortearfunction.CorneaC25：651-655,C200616）稲富勉：角膜感染所見を見落とさない所見の見方と考え方．あたらしい眼科19：971-977,C200217）鈴木智：マイボーム腺機能不全に関連した角膜症．COCULISTAC59：42-47,C2018＊＊＊

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《原著》あたらしい眼科34（12）：1776.1780，2017c白内障術後眼内炎由来コアグラーゼ陰性ブドウ球菌C12株の細菌学的特徴鳥飼智彦＊1鈴木崇＊1,2宮本仁志＊3白石敦＊1＊1愛媛大学医学部眼科学教室＊2いしづち眼科＊3愛媛大学病院検査部CBacteriologicalPro.leofCoagulase-negativeStaphylococciIsolatedfromEndophthalmitisTomohikoTorikai1）,TakashiSuzuki1,2）,HitoshiMiyamoto3）andAtsushiShiraishi1）1）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversity,GraduateSchoolofMedicine,2）IshizuchiEyeClinic,3）ClinicalLaboratory,EhimeUniversityHospital2003.2014年まで愛媛大学病院で治療を行った白内障術後眼内炎症例の眼内液から分離されたコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CNS）のC12株の細菌学的特徴について調査した．MALDICTOF-MSを用いた菌種同定，DiversiLabsystem（DL）による遺伝子相同性，ディスク拡散法，微量液体希釈法を用いた薬剤感受性，バイオフィルム形成能をプレート法により確認した．分離CCNS株はCS.Cepidermidis（9株），S.Chominis（2株），S.Cwarneri（1株）と同定された．DLによる解析では，2組（1組C2株）においてC95％以上の遺伝子相同性を認めた．すべての分離株はメチシリンとセフタジジムに耐性であり，レボフロキサシンにはC3株が中間耐性，6株が耐性であった．分離株はすべてバンコマイシン，リネゾリド，ミノサイクリンに感受性があった．バイオフィルム形成能をC12株中C7株で認めた．WeCinvestigatedCtheCmicrobiologicalCpro.lesCofC12Ccoagulase-negativeCstaphylococci（CNS）isolatesCtakenCfromCaqueousorvitreoushumorinpatientswithpostoperativeendophthalmitisbetween2003and2014.Toidentifytheisolates,Cmatrix-assistedClaserCdesorptionCionizationCtime-of-.ightCmassCspectrometry（MALDI-TOFCMS）wasCper-formed.CIsolatesCwereCtypedCusingCtheCDiversiLabCtypingCsystem（DL）；CdrugCsusceptibilityCtestCwasCcheckedCbyCagardiscandmicrodilutionmethods.Bio.lmformationwascheckedusingmicrotiterplateassay.Theisolateswereidenti.edasS.epidermidis（9strains）,S.hominis（2strains）andS.warneri（1strain）.DLdemonstratedthattwopairCofCS.CepidermidisCisolatesChadCgeneticCsimilarityCofCmoreCthanC95％.CAllCisolatesCwereCresistantCtoCmethicillinandCceftazidime,CandCwereCsusceptibleCtoCvancomycin,ClinezolidCandCminocycline；3CandC6CisolatesCwereCintermedi-atelyresistantandresistanttolevo.oxacin,respectively.Ofthe12isolates,11hadbio.lm-formingability.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（12）：1776.1780,C2017〕Keywords：白内障術後眼内炎，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌，遺伝子相同性，薬剤感受性，バイオフィルム形成能．postoperativeendophthalmitis,coagulase-negativestaphylococci,geneticallysimilarity,drugsusceptibility,Cbio.lmformation.Cはじめに白内障術後眼内炎は発症頻度こそ低いものの発症すると，高度の視力低下や失明の可能性もあるため，もっとも重篤な術後合併症であると考えられている．そのため，迅速に診断し，早期に治療を開始することが望ましい．白内障術後眼内炎は，発症時期によって，術後数日.1週間以内に発症する急性（亜急性）眼内炎と術後C1カ月以上後に発症する遅発性眼内炎に分けられる．急性（亜急性）眼内炎は，著明な前房内フィブリン形成，前房蓄膿，硝子体混濁など急性の炎症反応を生じるのに対して，遅発性眼内炎では軽微な前房炎症細胞，角膜後面沈着物，水晶体.混濁を生じることなど比較的軽微な炎症所見を呈することが多い．急性（亜急性）眼内炎の原因菌としてはコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negativeCstaphylococci：CNS），黄色ブドウ球菌，腸球菌，〔別刷請求先〕鳥飼智彦：〒791-0204愛媛県東温市志津川愛媛大学医学部眼科学教室Reprintrequests：TomohikoTorikai,M.D.,DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversity,GraduateSchoolofMedicine,Shitsukawa,Toon,Ehime791-0204,JAPAN1776（138）連鎖球菌などのグラム陽性球菌が，遅発性眼内炎の起因菌としてはCPropiobacteriumCacnesが多いとされ，原因菌によって臨床所見ならび術後から発症までの日数，視力予後は異なることが考えられている．そのため，眼内炎の治療においては正確な原因菌の同定が重要であり，原因菌に対してもっとも抗菌効果が高い抗菌薬を使用して治療することが望ましい．CNSはC31種あるが，ヒトから分離されるCCNSはC14種あり，なかでも検出される頻度が高いのがCS.epidermidisである．CNSの種の同定は，生化学性状を用いて行われるが，一般的には時間やコストもかかるため，種の同定まで行わないことも多い．一方，質量分析によって細菌の蛋白質重量を測定して，細菌を同定する手法が開発され，臨床検査室にも導入されつつある．今回，菌種同定に使用したCMALDI-TOFCMSは，質量測定の対象物にレーザー照射し，この衝撃に対しても対象物を壊すことなく真空管の中を飛行させ，その飛行時間の違いをもって対象物の質量を測定可能とする方法である．培地上のコロニーから数分で菌腫を同定することが可能であり，16SrRNAシークエンスを用いた同定法に限りなく近い精度も得られる．Mellmannらはブドウ糖非発酵菌対して，MALDI-TOFCMSによる菌種同定法と16SrRNAシークエンスを用いた菌種同定法を行い比較検討した結果，78株中C67株（85.9％）で属もしくは種レベルまで同定可能であったと報告した1）．CNS臨床株のなかにはバイオフィルムを産生する株が存在する．バイオフィルムを産生すると眼内レンズなどのマテリアルに強固に接着し，抗菌薬や免疫細胞の攻撃から回避することが可能となる．とくにブドウ球菌においては，PIA（polysaccharideCintercellularadhesion）とよばれるCE-1,6-N-アセチルグルコサミン多糖を産生することによって生体内ポリマーに付着してバイオフィルムを形成することが知られている2）．そのため，眼内炎において，原因であるCCNSがバイオフィルム形成能を有するかは治療反応にも影響する可能性がある．現在，術後眼内炎の治療としては，抗菌薬投与とともに，前房洗浄，硝子体切除，レンズ抜去などの外科的加療を迅速に行うことが望まれる．使用される抗菌薬としては，グラム陽性球菌からグラム陰性桿菌まで抗菌スペクトラルをカバーする目的にバンコマイシン，セフタジジムの眼内投与が使用されることが多く，CNSによる術後眼内炎の治療反応性はよいとされる3）．しかしながら，CNSのメチシリン耐性を指摘する報告もあり，抗菌薬の選択には検出された眼内炎分離株の薬剤感受性や細菌学特徴を考慮する必要がある3,4）．さらに，耐性菌の場合，遺伝子学的に類似した株が拡散することも多く，遺伝子学的類似性を確認することも重要と考えられる．今回筆者らは，白内障術後眼内炎症例から分離されたCNSの細菌学的特徴（菌種同定，遺伝子相同性，薬剤感受性，バイオフィルムの形成能）について調査した．CI対象および方法1.臨床分離株2003.2014年までに愛媛大学病院で治療した白内障術後眼内炎症例の眼内液から分離されたCCNSのC12株を使用した．C2.菌.種.同.定CNSの菌種の同定をCMALDI-TOFCMS（matrixCassistedClaserCdesorption/ionization-timeCofC.ightCmassCspectrome-try）（Bruker社）を用いて質量分析を用いて行った．C3.遺伝子相同性菌株間のゲノム配列の相同性を確認するためCDiversiLabCmicrobialCgenotypingCsystem（以下，DiversiLab,CBioMereiux社）を用いた．菌のCDNAを抽出後，キットを使用しCrepeti-tive-sequenced-basedCpolymeraseCchainCreaction（rep-PCR）増幅を行い，Ajilent2100バイオアナライザーを用いてCDNALabChipによる増幅断片の分離と検出を行った．検出された電気泳動結果はCDiversiLabソフトウェア（version3.4）を用い，Pearson相関係数による系統樹を作成してクラスター分類を行った．C4.薬剤感受性CNSに対するメチシリン耐性の判定にはCPCR法にてmecA遺伝子を検出し，mecA遺伝子保有CCNSをCmethicillinresistantCCNS（MR-CNS），mecA非保有株CCNSをCmethi-cillin-susceptibleCCNS（MS-CNS）と定義した．薬剤感受性の判定には，ディスク拡散法，微量液体希釈法を用いた．オキサシリン（MPIPC），セフォキシチン（CFX）のC2薬剤においてはディスク拡散法を用い，セフタジジム（CAZ），イミペネム（IPM），アルベカシン（ABK），バンコマイシン（VCM），テイコプラニン（TEIC），リネゾリド（LZD），ミノサイクリン（MINO），レボフロキサシン（LVFX），リファンピシン（RFP），サルファメトキサゾール，トリメトプリム合剤（ST）のC10薬剤においては微量液体希釈法を用い，ClinicalCandCLaboratoryCStandardsCInstitute（CLSI）のブレークポイントに準じて，耐性（R），中間耐性（I），感性（S）の三つに分類した．C5.バイオフィルム産生能バイオフィルム産生能の定性をコンゴレッド寒天培地法にて行った．Brainheartinfusionbroth（37Cg/l），スクロース（36Cg/l），Agar（15Cg/l），コンゴレッド色素（0.8Cg/l）の構成でコンゴレッド寒天培地を作製し，作製した培地上に菌株を塗布し，37℃でC24時間培養したのちに，室温で一晩培養した．バイオフィルム陽性の株は，培地上で黒色のコロニーを形成し，バイオフィルム陰性の株は赤色のコロニーを形成することにより，バイオフィルム産生能を定性的に判定した5）．バイオフィルム産生能の定量は，マイクロプレート法で行った．まず，細菌株をC0.25％グルコース添加CTripcaseSoyCBroth（TSB）10Cmlに植菌し，37℃にて一晩，揺動培養を行った．この培養液にグルコースを添加したCTSBでC100倍に希釈し，96ウエルマイクロタイタープレートに分注した後に，好気的環境下C37℃で一晩静置培養した．ウエルを蒸留水でC3回洗浄し，0.2％サフラニンで染色したのちに吸光度（570Cnm）の測定を行い，バイオフィルム形成量を定量化した6）．Christensenらの報告に従い，カットオフ値をC0.5として，それ以上を陽性と定義した7）．CII結果1.菌.種.同.定MALDI-TOF/MSによる質量分析にて菌種同定を行ったところ，12株中C9株（75％）がCS.Cepidermidisであり，ついでCS.hominisが2株，S.warneriがC1株検出された（表1）．C2.遺伝子相同性S.Cepidermidisと同定されたC9株を対象にCrep-PCRによる遺伝子相同性解析を実施した結果を図1に示す．遺伝学的系統樹は塩基配列を二つずつ総当たりで比較，スコアリングしたうえで，もっとも近縁な配列から逐次的に配列される．パーセンテージが高ければ高いほど比較した二つの菌株の塩基配列は遺伝子相同性が高いといえる．眼内炎発症時期が異なるにもかかわらず，1組C2株のC2組でC95％以上の遺伝子相同性を示した．また，90％以上の遺伝子相同性を示したものもC1組C5株，1組3株のC2組あった．C3.薬剤感受性菌種ごとの薬剤感受性を表2に示す．9株（75％）がCmecA遺伝子を保有しており，全体のC75％がCMR-CNSであった．Cbラクタム系薬剤では，ペニシリン系のCMPIPCがC9株（75％），セフェム系のCCFXがC7株（58％），CAZはすべての株において耐性を認め，とくに術後眼内炎で広く用いられているCCAZで高い耐性を認めた．また，カルバペネム系であるIPMはすべての株で感性であった．Cbラクタム系薬剤以外の薬剤では，術後眼内炎治療で用いられるCVCMのほか，アミノグリコシド系のCABK,オキサゾリゾノン系のCLZD,テトラサイクリン系のCMINO,RNAポリメラーゼ阻害薬のCRFP,サルファ剤の合剤であるCSTはすべての株において感性であった．グリコペプチド系のCTEICはC5株（42％）で耐性であ表1菌種同定菌種株数割合（％）CS.epidemidis9株75％CS.hominis2株17％CS.warneri1株8％合計割合（％）図1白内障術後眼内炎より分離されたS.epidermidis9株の遺伝子相同性95％以上の相同性を認めた場合，遺伝子の類似性が高いと考えられる．表2菌種ごとの薬剤感受性菌名CMecACMPIPCCCFXCCAZCIPMCABKCVCMCTEICCLZDCMINOCLVFXCRFPCSTCS.epidermidis＋RCRCRCSCSCSCSCSCSCRCSCSCS.epidermidis＋RCSCRCSCSCSCSCSCSCICSCSCS.epidermidisC.SCSCRCSCSCSCRCSCSCSCSCSCS.epidermidis＋RCSCRCSCSCSCSCSCSCRCSCSCS.epidermidis＋RCRCRCSCSCSCSCSCSCRCSCSCS.epidermidis＋RCRCRCSCSCSCRCSCSCRCSCSCS.hominis＋RCRCRCSCSCSCSCSCSCRCSCSCS.epidermidis＋RCRCRCSCSCSCRCSCSCRCSCSCS.hominisC.SCSCRCSCSCSCSCSCSCSCSCSCS.epidermidis＋RCRCRCSCSCSCRCSCSCICSCSCS.epidermidis＋RCRCRCSCSCSCRCSCSCICSCSCS.warneriC.SCSCRCSCSCSCSCSCSCSCSCS※CLSIのブレークポイントに準じて，R：耐性，I：中間，S：感性．MecA：mecA遺伝子，MPIPC：oxacillin,CCFX：cefoxitin,CCAZ：ceftazidime,CIPM：imipenem,CABK：arbekacin,CVCM：vancomycin,TEIC：teicoplanin,LZD：linezolid,MINO：minocycline,LVFX：levo.oxacin,ST：sulfamethoxazole-trimethoprim.バイオフィルム形成量（OD570nm）1.210.80.60.40.201362784926136567189029891,1031,1041,1411,167CNS12株図2CNS分離株のバイオフィルム産生能分離されたCCNS株のバイオフィルム産生の定量を示す．カットオフ値をC0.5と定義した．0.5以上はC7株認められた．Cったが，術前，術後抗菌点眼で広く用いられているCLVFXはC9株（75％）において耐性もしくは中間耐性であり高い耐性率を認めた．C4.バイオフィルム産生能コンゴレッド寒天培地法による定性的検討では，12株中11株が黒色コロニーを認め，バイオフィルム産生能を認めた．さらに，マイクロプレート法を用いた定量的検討では，吸光度C570Cnmの平均値はC0.5989C±0.0547であった．バイオフィルム産生量C0.5をカットオフ値として産生能を検討すると，0.5以上を示したものがC12株中C7株であり，吸光度の平均値はC0.7096C±0.0727であった（図2）．CIII考按わが国における白内障術後細菌性眼内炎の原因菌としてCNSがもっとも多く，日本眼科手術学会眼内炎スタディグループの報告によると約半数近くを占めるとされる4）．当院においてもC2004.2013年のC10年間で眼内炎症例からC15株細菌が分離されたうちC12株（80％）がCCNSであった．術後眼内炎から同定されたCCNSの内訳に関して，既報でCS.Cepi-dermidisが約C8割を占めている3）．今回，筆者らが行った検討でもCS.CepidermidisがC9株（75％）と同様に多く検出されたが，数は少ないながらも，S.Cepidermidis以外の株（S.hominis2株，S.warneri1株）が検出された．術後眼内炎の原因菌の由来に関しては，①患者の結膜.常在細菌叢，②手術器具や術者の手指，③手術室の浮遊細菌などおもに三つの可能性が考えられる．Speakerらは術後眼内炎原因菌と僚眼や鼻腔から分離した常在菌の遺伝子を比較検討し，17例中C14例（82％）で遺伝子相同性があったとし，結膜.常在細菌叢が術後眼内炎のプロフィールをよく反映していることを報告しており8），患者の結膜.常在細菌が術中もしくは術後に眼内に感染したと推測される．丸山らは，白内障術前患者における結膜.常在菌叢を調査し，CNSが1,012検体中C398検体（39.3％）とCCorynebacteriumについで高い検出率を示した9）．さらに，白内障術前の結膜.分離株に関する星らの検討では，CNS366株のうちCMR-CNSは136株（37％）であり，抗菌薬点眼として使用頻度が高いLVFX耐性はC366株中C92株（25％）であった．また，MR-CNSではCMS-CNSと比較してフルオロキノロン耐性化率が有意に高かった10）．すなわち，白内障術前患者の結膜.においてCCNSの保菌率は高く，メチシリン耐性やCLVFX耐性をもった薬剤耐性株も半数近くに認められると考えられる．今回の検討では前述のように白内障術後眼内炎の原因菌としてCS.Cepidermidisを中心としたCCNSが多く検出され，MR-CNSはC9株（75％），LVFX耐性はC9株（75％）と既報の白内障術前結膜.から分離した株に関する検討と比較しても，薬剤耐性株の割合を多く認めた．さらに，発症時期が菌株によって大きく異なるにもかかわらず，遺伝子相同性の高い株を多く認めた．遺伝子相同性が高くなる原因の一つに，薬剤耐性獲得が考えられる．ブドウ球菌はCgryA，parCとよばれるキノロン耐性決定領（quinolone-resistance-determin-ing-region：QRDR）を段階的に変異させることによってキノロン耐性を獲得することや，ブドウ球菌カセット染色体（StaphylococcalCcassetteCchromosomeCmec：SCCmec）とよばれる外来性のCDNA断片を挿入することでメチシリン耐性を獲得することが知られている．そのため，抗菌薬点眼使用によって多様な遺伝型をもった結膜.常在菌叢における耐性菌選択圧が増大し，薬剤耐性遺伝子を高確率に含む分子疫学的に近縁な株が術後眼内炎起炎菌株から多く認められた理由の一つであると考える．すなわち，抗菌点眼薬から回避した耐性CCNSが眼内炎を生じた可能性が高い．Suzukiらは健常者の顔面皮膚と結膜.よりCS.epidermidisのみを分離培養し，それぞれについてバイオフィルム形成能をCicaA遺伝子の検出率およびコンゴレッド寒天培地法，マイクロプレート法にて比較したところ，結膜.より分離培養された株のバイオフィルム産生能が有意に高かったと報告した11）．その理由として，涙液中にはライソゾームやラクトフェリンなどの抗微生物ペプチドが豊富に存在しており，結膜.常在菌がバイオフィルム産生を行うことでその防御システムから逃れているのではないかと推測している11）．今回の検討でもバイオフィルム産生株が多く認められた．バイオフィルム産生能を有する結膜常在CCNSが，バイオフィルム形成することで抗菌薬や消毒薬から回避し，術後眼内炎を発症したと考えられる．現在，白内障術後急性眼内炎が疑われた場合の早期治療として抗菌薬の硝子体注射があり，薬剤耐性菌を含むグラム陽性球菌に効果のあるバンコマイシンとグラム陰性菌にスペクトラムをもつセフタジジムとを組み合わせて投与することが多い．今回，術後眼内炎の原因菌として頻度の高いCCNSに対してバンコマイシンはすべて感受性があり，セフタジジムはすべての株で耐性があった．CNS原因の眼内炎症例に対して，バンコマイシンは治療効果をもつも，セフタジジムの治療効果はそれほど高くない可能性があると考えられた．一方，カルバペネム系のイミペネムはすべての株に感受性があった．術後眼内炎から分離培養されたCCNSに関する検討で，イミペネムは半数程度の株に効果があったとする報告12）もあり，さらなる検討は必要ではあるが，イミペネムはCCNSに対してある一定の効果はあると考えられる．イミペネムはセフタジジム同様グラム陰性菌にもスペクトラムをもつことが知られており，感染性眼内炎治療において有用である可能性が高いと考えられた．しかしながら，眼内投与における網膜毒性においては検討を重ねる必要がある．今回の検討で白内障術後眼内炎から分離されたCCNSにおいては薬剤耐性化が進んでおり，またバイオフィルム産生能も高いことがわかった．細菌学的特徴をさらに検討し，有効な予防法，治療法を構築する必要があると考えられた．文献1）MellmannA,CloudJ,MaierTetal：Evaluationofmatrix-assistedClaserCdesorptionCionization-time-of-.ightCmassCspectrometryCinCcomparisonCtoC16SCrRNACgeneCsequenc-ingCforCspeciesCidenti.cationCofCnonfermentingCbacteria.CJClinMicrobiolC46：1946-1954,C20082）RohdeH,FrankenbergerS,ZahringerUetal：Structure,functionCandCcontributionCofCpolysaccharideCintercellularadhesin（PIA）toCStaphylococcusCepidermidisCbio.lmCfor-mationCandCpathogenesisCofCbiomaterial-associatedCinfec-tions.EurJCellBiolC89：103-111,C20103）EndopthalmitisCVitrectomyCStudyCGroup：ResultsCofCtheCEndophthalmitisViterctomyStudy.ArandomizedtrialofimmedeateCvitrectomyCandCofCintravitreousCantibioticsCforCthetreatmentofpostoperativebacterialendophthalmitis.ArchOphthalmolC113：1479-1496,C19954）日本眼科手術学会眼内炎スタディグループ：白内障に関連する術後眼内炎全国症例調査．眼科手術19：73-79,C20065）ArciolaCR,CampocciaD,GamberiniSetal：DetectionofslimeCproductionCbyCmeansCofCanCoptimizedCCongoCredCagarplatetestbasedonacolourimetricscaleinStaphylo-coccusepidelmidisclinicalisolatesgenotypedforicalocus.BiomaterialsC23：4233-4239,C20026）PedersenCK：MethodCforCstudyingCmicrobialCbio.lmsCinC.owing-watersystems.ApplEnvironMicrobialC43：6-13,C19827）ChristensenCGD,CSimpsonCWA,CYoungerCJJCetCal：Adher-enceCofCcoagulase-negativeCstaphylococciCtoCplasticCtissuecultureplates：aquantitativemodelfortheadherenceofstaphylococciCtoCmedicalCdevices.CJCClinCMiclobiolC22：C996-1006,C19858）SpeakerCMG,CMilchCFA,CShahCMKCetCal：RoleCofCexternalCbacterialC.oraCinCtheCpathogenesisCofCacuteCpostoperativeCendophthalmitis.OphthalmologyC98：639-649,C19919）丸山勝彦，藤田聡，熊倉重人ほか：手術前の外来患者における結膜.内常在菌．あたらしい眼科C18：646-650,C200110）星最智：正常結膜.から分離されたメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌におけるフルオロキノロン耐性の多様性．あたらしい眼科C27：512-517,C201011）SuzukiT,UnoT,OhashiYetal：PrevalenceofStaphyloC-coccusCepidermidisCstrainsCwithCbio.lm-formingCabilityCinCisolatesCfromCconjunctivaCandCfacialCskin.CAmCJCOphthal-molC140：844-850,C200512）ChiquetC,MaurinM,AltayracJetal：CorrelationbetweenclinicalCdataCandCantibioticCresistanceCinCcoagulase-nega-tiveStaphylococcusspeciesisolatedfrom68patientswithacuteCpost-cataractCendophthalmitis.CClinCMicrobiolCInfectC21：592.Ce1-8,C2015

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《原著》あたらしい眼科31（12）：1857.1866，2014c小児細菌性外眼部感染症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床的評価および原因菌の薬剤感受性大野重昭＊1田中知暁＊2久志本理＊3＊1医療法人社団愛心館愛心メモリアル病院眼科＊2富山化学工業株式会社綜合研究所製品企画部＊3富山化学工業株式会社開発管理部ClinicalEvaluationofTosufloxacinTosilateOphthalmicSolution0.3％fortheTreatmentofExternalBacterialOcularInfectioninChildrenandSusceptibilityofthePathogenicBacteriatoTosufloxacinShigeakiOhno1）,TomoakiTanaka2）andSatoruKushimoto3）1）DepartmentofOphthalmology,AishinMemorialHospital,2）ProductPlanningDepartment,ToyamaChemicalCo.,Ltd.,3）DataScienceandAdministrationDepartment,ToyamaChemicalCo.,Ltd.トスフロキサシン（tosufloxacin：TFLX）トシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より15歳未満の小児の症例を抜粋し，小児の細菌性外眼部感染症に対するTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の有効性と安全性を検証した．また，小児由来の原因菌の薬剤感受性を測定した．TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％は，小児の外眼部感染症を認めた症例に対する有効率は96.4％（449/466例），細菌学的効果は86.7％（202/233例）であった．原因菌477株全株に対するTFLXのMIC50は≦0.06，MIC90は0.25μg/mLであった．主要な原因菌であるHaemophilusinfluenzae，StreptococcuspneumoniaeおよびStaphylococcusaureusに対してTFLXのMIC50はそれぞれ≦0.06，0.12および≦0.06μg/mLであり，moxifloxacin（MFLX）と同程度，levofloxacin（LVFX）より1.4倍，gatifloxacin（GFLX）より1.2倍，cefmenoxime（CMX）より1.32倍以上，gentamicin（GM）より8.32倍，erythromycin（EM）より32.2,048倍以上強い抗菌活性を示した．また，TFLXのMIC90はそれぞれ≦0.06，0.12および32μg/mLであり，LVFXより1.8倍，GFLXの1/4.2倍，MFLXの1/4.1倍，CMXより1.8倍以上，GMより4.64倍，EMより4.1024倍以上強い抗菌活性を示した．副作用発現率は0.2％（1/470）であった．Theefficacyandsafetyoftosufloxacin（TFLX）tosilateophthalmicsolution0.3％forthetreatmentofexternalbacterialocularinfectioninpediatricpatientswereevaluatedinaspecifiedpost-marketingsurveillance.Antibacterialactivitiesagainstpathogenicbacteriaisolatedfrompediatricpatientswerealsomeasured.Theclinicalefficacy（efficacyrate）andbacteriologicalefficacy（bacteriologicaleradicationrate）ofTFLXtosilateophthalmicsolution0.3％were96.4％（449/466patients）and86.7％（202/233patients）,respectively.TheMIC50andMIC90valuesofTFLX,anactiveformofTFLXtosilateophthalmicsolution,againstthetotalpathogenicbacteriawere≦0.06μg/mLand0.25μg/mL,respectively.TheMIC50valueofTFLXwas≦0.06,0.12,and≦0.06μg/mLagainstHaemophilusinfluenzae,Streptococcuspneumoniae,andStaphylococcusaureus,respectively,thepredominantpathogensinthissurveillance.TFLXexhibitedantibacterialactivityidenticaltomoxifloxacin（MFLX）,and1-4,1-2,1-32,8-32,and32-2,048foldmorepotentantibacterialactivitythanlevofloxacin（LVFX）,gatifloxacin（GFLX）,cefmenoxime（CMX）,gentamicin（GM）,anderythromycin（EM）,respectively.TheMIC90valueofTFLXwas≦0.06,0.12,and32μg/mLagainstH.influenzae,S.pneumoniaeandS.aureus,respectively,andTFLXexhibited1-8,1/4-2,1/4-1,1-8,4-64,and4-1024foldmorepotentantibacterialactivitythanLVFX,GFLX,MFLX,CMX,GM,andEM,respectively.Anadversedrugreactionwasobservedin1of470patients（0.2％）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（12）：1857.1866,2014〕〔別刷請求先〕大野重昭：〒065-0027札幌市東区北27条東1丁目1-15医療法人社団愛心館愛心メモリアル病院眼科Reprintrequests：ShigeakiOhno,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,AishinMemorialHospital,1-15North27East1,Higashi-ku,Sapporo065-0027,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（119）1857Keywords：トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液，トスフロキサシン，小児，製造販売後調査，薬剤感受性，有効性，安全性．tosufloxacintosilateophthalmicsolution,tosufloxacin,pediatricpatient,post-marketingsurveillance,antibacterialactivities,clinicalefficacy,safety.はじめにトスフロキサシン（tosufloxacin：TFLX）トシル酸塩水和物点眼液0.3％（販売名：オゼックスR点眼液0.3％，トスフロR点眼液0.3％）は，2006年に上市されたニューキノロン系抗菌点眼薬であり，新生児を含む小児を対象とした臨床試験を行い，国内で初めて小児に対する用法・用量が認められた抗菌点眼薬である．今回，TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より15歳未満の小児の症例を抜粋し，小児における細菌性外眼部感染症に対するTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の有効性と安全性，ならびに小児における外眼部感染症由来菌の各種抗菌薬に対する薬剤感受性を評価した．I材料および方法1.使用症例「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査─低頻度臨床分離株の集積とオゼックス/トスフロ点眼液の有効性と安全性の確認─」1）1,269例および「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査─新生児の細菌性外眼部感染症に対するオゼックス/トスフロ点眼液の有効性と安全性の検討─」2）57例のうち，15歳未満の小児の症例485例を抜粋した．なお，0歳児において，生後4週未満を新生児，生後4週.1歳未満を乳児に区分した．2.症例の組み入れ，有効性，安全性の基準a.症例の組み入れ基準眼瞼炎，涙.炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎（角膜潰瘍を含む）と診断された以下の患者を対象とした．①細菌性外眼部感染症の症状が明らかに認められ，本剤投薬前に細菌学的検査の実施を予定している患者．②本剤投薬開始時に，他の抗菌薬の併用が必要ないと判断された患者．③再来院でき，経過観察が可能な患者．ただし，以下の患者は安全性解析の対象から除外した．①本剤の成分およびキノロン系抗菌薬に対し過敏症の既往歴のある患者．②本調査に一度組み入れられたことのある患者．③用法・用量を逸脱した患者．④その他，担当医師が対象として不適当と認めた患者．また，以下の患者は有効性解析の対象から除外し，これらの患者から検出された菌株は感受性測定の対象から除外した．1858あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014①本剤投薬前に，他の抗菌薬が使用された患者．②投薬開始直前および投薬7日後までに所定の観察が実施されていない患者．③投薬開始直前および投薬7日後までに所定の検査が実施されていない患者．④投薬開始直前の細菌学的検査において細菌が陰性であった患者．また，対象眼重症度は担当医師判定で行った．b.有効性判定基準担当医師が，投薬開始直前，投薬期間中ならびに投薬終了時に下記の自覚症状，他覚的所見について観察を行い，症状および所見の程度を，3＋：強度または多量，2＋：中等度または中等量，1＋：軽度または少量，±：ごく軽度またはごく少量，.：なし，の5段階で評価した．ただし，1歳未満の乳児は自覚症状の訴えを確認できないため，他覚的所見のみで判定した．自覚症状：流涙，異物感，眼痛，羞明，霧視，そう痒感他覚的所見：眼脂，結膜充血，結膜浮腫，眼瞼発赤，眼瞼腫脹，流涙，角膜浮腫，角膜浸潤，涙.膿汁逆流担当医師が，投薬前後の症状の推移から総合的に判断し，臨床効果を1：有効，2：無効，で判定した．有効率の算出は，有効例数/（有効例数＋無効例数）×100（％）とし，判定不能の症例は有効率の母数から除いた．c.安全性判定基準本剤の投与中に生じたあらゆる好ましくない，あるいは意図しない徴候，症状，または病気のうち，本剤との因果関係が明確に否定できないものを副作用とした．3.使用菌株「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査」1,2）において2006.2009年に分離された菌株のうち，小児からの分離菌株を用いた．試験菌株は試験実施までスキムミルクを用い.70℃以下に凍結保存したものを用いた．4.使用薬剤被験薬剤として，TFLX，levofloxacin（LVFX），gatifloxacin（GFLX），moxifloxacin（MFLX），cefmenoxime（CMX）gentamicin（GM），erythromycin（EM）の7薬剤を用いた．(，)また，Staphylococcusspp.にはoxacillin（MPIPC），Streptococcuspneumoniaeにはbenzylpenicillin（PCG），Haemophilusinfluenzaeにはampicillin（ABPC）を追加した．5.薬剤感受性測定本研究では生育が認められた菌について，病原性などを考（120）慮しグループ分類した採用基準（表1）から上位のグループに属する菌を原因菌とし，本剤の最小発育阻止濃度（MIC）を測定した．MICの測定は，ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute（CLSI）標準法に準じた微量液体希釈法3.6）で行った．測定にはフローズンプレート（栄研化学）を用いた．プレートは.70℃以下に保存した．測定濃度範囲は128.0.06μg/mLの2倍希釈系列，12段階とした．ただし，TFLXは16.0.06μg/mLの9段階とした．感性および耐性株の分類は，CLSIの規定4）を参考とし，StaphylococcusaureusはMPIPCのMIC値が2μg/mL以下のものを感性株（methicillin-susceptibleS.aureus：MSSA），4μg/mL以上のものを耐性株（methicillin-resistantS.aureus：MRSA）とした．S.pneumoniaeはPCGのMIC値が0.06μg/mL以下のものを感性株（penicillin-susceptibleS.pneumoniae：PSSP），0.12.1μg/mLのものを中程度耐性株（penicillin-intermediate-resistantS.pneumoniae：PISP），2μg/mL以上のものを耐性株（penicillin-resistant表1原因菌のGroup分類GroupIStaphylococcusaureusStreptococcuspyogenes（GroupA）StreptococcuspneumoniaeEnterococcussp.Citrobactersp.Enterobactersp.Escherichiasp.Proteussp.Morganellasp.SerratiamarcescensOtherEnterobacteriaceaeNeisseriagonorrhoeaeOtherNeisseriaOtherMoraxellaAcinetobactersp.Achromobactersp.Haemophilussp.PseudomonasaeruginosaOtherPseudomonassp.GroupIIStreptococcusagalactiae（GroupB）Streptococcus（GroupC）OtherStreptococcus（GroupD,G；nongrouped；viridans）Branhamella（Moraxella）catarrhalisGroupIIIStaphylococcusepidermidisOthercoagulasenegativeStaphylococcusMicrococcussp.Bacillussp.Corynebacteriumsp.（diphtheroids）PropionibacteriumacnesS.pneumoniae：PRSP）とした．H.influenzaeはCLSIに基準がないため，b-lactamase産生性が陰性で，ABPCのMIC値が1μg/mL以下のものを感性株（b-lactamase-nonproducingABPC-susceptibleH.influenzae：BLNAS），2μg/mL以上のものを耐性株（b-lactamase-negativeABPC-resistantH.influenzae：BLNAR）とした．b-lactamase定性試験はニトロセフィンスポットプレート法にて実施した．II結果1.症例構成症例構成を図1に示す．各試験から抜粋された小児の総症例数485例のうち470例を安全性解析対象症例および有効性解析対象症例とした．そこから投薬開始時に菌が陰性であったなどの理由で除外された75例を除いた395例を原因菌別臨床効果解析対象症例とした．さらに，これらから投与後の菌検査が実施されていないなどの理由で除外された162例を除いた233例を細菌図1症例構成原因菌別臨床効果集計対象症例395例安全性解析対象症例470例有効性解析対象症例470例調査完了症例485例細菌学的効果解析対象症例233例安全性解析集計対象除外症例目的外使用で1日1回のみ投薬された症例8例1日7回以上投薬された症例3例その他4例計15例有効性解析集計対象除外症例0例原因菌別臨床効果集計対象除外症例投薬開始時に菌陰性化30例臨床効果が判定不能23例その他22例計75例細菌学的効果解析対象除外症例後検査なし160例臨床効果が判定不能2例計162例（121）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141859学的効果解析対象症例とした．2.患者背景安全性解析対象症例および有効性解析対象症例470例における人口統計学的およびその他の基準値の特性を表2に示す．年齢別の患者数は0歳（乳児）が最も多く，全体の29.6％（139/470例）を占めた．ついで3.5歳が24.0％（113/470例），1.2歳が23.4％（110/470例），0歳（新生児）が15.5％（73/470例），6.14歳が7.4％（35/470例）の順であった．対象疾患別では結膜炎が83.8％（394/470例）と最も多く，ついで涙.炎が8.9％（42/470例），麦粒腫が4.7％（22/470例），眼瞼炎が2.3％（11/470例），角膜潰瘍が0.2％（1/470例）の順であった．対象眼重症度は重症が4.0％（19/470例），中等症が57.0％（268/470例），軽症が38.9％（183/470例）であった．3.分離材料原因菌別の分離頻度を図2Aに示す．小児眼感染症患者の有効性解析対象症例470例の原因菌477株のうち，H.influenzaeが196株（41.1％）で最も多く，ついでS.pneumoniaeが79株（16.6％），S.aureusが55株（11.5％），a-hemolyticStreptococcusが34株（7.1％），Corynebacteriumspp.が28株（5.9％），Staphylococcusepidermidisが26株（5.5％），Moraxellacatarrhalisが23株（4.8％）であった．年齢別の原因菌は，0歳（新生児）ではS.aureusが一番多かったが，その他の年齢ではいずれもH.influenzaeが一番多かった．また，原因菌をグラム陽性菌とグラム陰性菌に分けると，0歳（新生児），0歳（乳児）および6.14歳ではグラム陽性菌がそれぞれ89.6％，51.4％および70.0％と過半数を占めており，1.2歳および3.5歳ではグラム陰性菌がそれぞれ75.2％および62.2％と過半数を占めていた（図2B）．4.原因菌の薬剤感受性原因菌477株全株に対する各抗菌薬の抗菌活性（MICrange，MIC50およびMIC90）を表3に示す．TFLXのMIC50は≦0.06，MIC90は0.25μg/mLであった．その他の抗菌薬のMIC90をTFLXと比較すると，TFLXはMFLXと同程度，LVFXの4倍，GFLXの2倍，CMXの16倍，GMの64倍，EMの512倍以上の強い抗菌活性を示した．おもな菌種のMIC50およびMIC90を図3に示す．a.H.infl196株：うちBLNAS104株，BLNAR75株）BLNASに対するMIC50はTFLX，LVFX，GFLX，MFLXおよびCMXが≦0.06μg/mL，ついでGMが1μg/mL，EMが4μg/mLであった．MIC90はTFLX，LVFX，GFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでCMXが0.25μg/mL，表2人口統計学的およびその他の基準値の特性背景因子結膜炎n＝394（83.8）涙.炎n＝42（8.9）麦粒腫n＝22（4.7）眼瞼炎n＝11（2.3）角膜潰瘍n＝1（0.2）合計n＝4700歳（新生児）0歳（乳児）64（16.2）102（25.9）9（21.4）29（69.0）0（0）1（4.5）0（0）7（63.6）0（0）0（0）73（15.5）139（29.6）年齢（歳）1.2歳3.5歳100（25.4）102（25.9）3（7.1）1（2.4）4（18.2）9（40.9）3（27.3）1（9.1）0（0）0（0）110（23.4）113（24.0）6.14歳26（6.6）0（0）8（36.4）0（0）1（100）35（7.4）性別男女224（56.9）170（43.1）20（47.6）22（52.4）7（31.8）15（68.2）5（45.5）6（54.5）0（0）1（100）256（54.5）214（45.5）軽症159（40.4）7（16.7）8（36.4）9（81.8）0（0）183（38.9）対象眼重症度中等症223（56.6）31（73.8）12（54.5）2（18.2）0（0）268（57.0）重症12（3.0）4（9.5）2（9.1）0（0）1（100）19（4.0）眼の基礎疾患・なし368（93.4）30（71.4）21（95.5）10（90.9）1（100）430（91.5）合併症あり26（6.6）12（28.6）1（4.5）1（9.1）0（0）40（8.5）本剤投薬前6日以内の抗菌薬治療なしあり不明379（96.2）10（2.5）5（1.3）24（57.1）15（35.7）3（7.1）22（100）0（0）0（0）10（90.9）0（0）1（9.1）1（100）0（0）0（0）436（92.8）25（5.3）9（1.9）眼科領域のなし328（83.2）35（83.3）19（86.4）10（90.9）1（100）393（83.6）併用薬あり66（16.8）7（16.7）3（13.6）1（9.1）0（0）77（16.4）眼科領域以外の併用薬なしあり不明381（96.7）12（3.0）1（0.3）40（95.2）2（4.8）0（0）16（72.7）6（27.3）0（0）9（81.8）2（18.2）0（0）1（100）0（0）0（0）447（95.1）22（4.7）1（0.2）症例数（％）1860あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（122）AAcinetobacterspp.TheothersB小児原因菌n＝477H.influenzae196,41.1％S.pneumoniae79,16.6％S.aureus55,11.5％a-hemolyticStreptococcus34,7.1％Corynebacteriumspp.28,5.9％M.catarrhalis23,4.8％S.epidermidis26,5.5％25,5.2％11,2.3％0％20％40％60％80％100％6～14歳3～5歳1～2歳0歳（乳児）0歳（新生児）■Streptococcuspneumoniae■Staphylococcusaureus■a-hemolyticStreptococcus■Corynebacteriumspp.■Staphylococcusepidermidis■陽性菌その他■Haemophilusinfluenzae■Moraxellacatarrhalis■陰性菌その他図2原因菌別分離頻度および年齢別のグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率表3原因菌に対する各抗菌薬の抗菌活性抗菌薬TFLXLVFXGFLXMFLXCMXGMEMMIC（μg/mL）RangeMIC50≦0.06.＞16≦0.06≦0.06.＞1280.12≦0.06.128≦0.06≦0.06.64≦0.06≦0.06.＞1280.25≦0.06.＞1281≦0.06.＞1284MIC900.2510.50.25416＞1280.010.1MIC501101001,0000.010.1MIC90110（μg/mL）1001,000S.pneumoniae（79）PSSP（47）PISP/PRSP（32）S.aureus（55）MSSA（44）MRSA（11）a-hemolyticStreptococcus（34）Corynebacteriumspp.（28）S.epidermidis（17）H.influenzae（196）BLNAS（104）BLNAR（75）M.catarrhalis（23）TFLXLVFXGFLXMFLXCMXGMEM図3各菌種のMIC50およびMIC90GMが2μg/mL，EMが8μg/mLであった．BLNARに対およびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでCMXが0.5μg/するMIC50はTFLX，LVFX，GFLXおよびMFLXが≦0.06mL，GMが2μg/mL，EMが8μg/mLであった．μg/mL，ついでCMXが0.25μg/mL，GMが1μg/mL，EMが4μg/mLであった．MIC90はTFLX，LVFX，GFLX（123）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141861表4疾患別および重症度別の臨床効果（有効率）臨床効果有効率（％）95％信頼区間（％）有効無効判定不能合計対象疾患結膜炎38110339497.495.3.98.8涙.炎35614285.470.8.94.4麦粒腫22002210084.6.100眼瞼炎11001110071.5.100角膜潰瘍010100.97.5重症度別軽症1802118398.996.1.99.9中等症25312326895.592.2.97.6重症16301984.260.4.96.6合計44917447096.494.2.97.9有効率，95％信頼区間の算出に関しては，分母から判定不能を除く．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．b.S.pneumoniae（79株：うちPSSP47株，PISP/PRSP32株）PSSPに対するMIC50はTFLXが≦0.06μg/mL，ついでMFLXおよびCMXが0.12μg/mL，GFLXが0.25μg/mL，LVFXが0.5μg/mL，EMが2μg/mL，GMが4μg/mLであった．MIC90はTFLXおよびMFLXが0.12μg/mL，ついでGFLXおよびCMXが0.25μg/mL，LVFXが1μg/mL，GMが8μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．PISP/PRSPに対するMIC50はTFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでGFLXが0.12μg/mL，LVFXおよびCMXが0.5μg/mL，GMおよびEMが8μg/mLであった．MIC90はTFLXおよびMFLXが0.12μg/mL，ついでGFLXが0.25μg/mL，LVFXおよびCMXが1μg/mL，GMが16μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．c.S.aureus（55株：うちMSSA44株，MRSA11株）MSSAに対するMIC50はTFLX，GFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでLVFXが0.12μg/mL，GMおよびEMが0.5μg/mL，CMXが2μg/mLであった．MIC90はGFLXおよびMFLXが1μg/mL，ついでTFLX，LVFXおよびCMXが2μg/mL，GMが128μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．MRSAに対するMIC50はGFLXおよびMFLXが8μg/mL，TFLXが＞16μg/mL，LVFXおよびCMXが32μg/mL，GMが64μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．MIC90はMFLXが8μg/mL，ついでGFLXが16μg/mL，TFLXが＞16μg/mL，LVFXが64μg/mL，CMX，GMおよびEMが＞128μg/mLであった．5.臨床効果a.臨床効果有効性解析対象症例470例における疾患別および重症度別の臨床効果（有効率）とその95％信頼区間を表4に示す．有効性解析対象症例において全体の臨床効果は96.4％（449/466例）であった．各対象疾患に対する有効率は，結膜炎が97.4％（381/391例），涙.炎が85.4％（35/41例），麦粒腫が100％（22/22例），眼瞼炎が100％（11/11例）であり，角膜潰瘍（0/1例）を除き，85％を超えていた．また，重症度別の有効率は，軽症で98.9％（180/182例），中等症で95.5％（253/265例），重症で84.2％（16/19例）であった．b.原因菌別臨床効果原因菌別臨床効果解析対象症例395例における原因菌別の臨床効果（有効率）とその95％信頼区間を表5に示す．本試験において検出された原因菌に対する単独菌感染症例は335例（グラム陽性菌：145例，グラム陰性菌：190例）2菌種の複数菌感染症例は56例，3菌種の複数菌感染症例(，)は4例であった．単独菌感染症例でのトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％による臨床効果は，H.influenzaeで100％（160/160例）｛BLNASが100％（88/88例），BLNARが100％（58/58例）｝，S.pneumoniaeで95.9％（47/49例）｛PSSPが100％（31/31例），PISP/PRSPが88.9％（16/18例）｝，a-hemolyticStreptococcusで100％（29/29例），S.aureusで89.7％（26/29例）｛MSSAが90.0％（18/20例），MRSAが88.9％（8/9例）｝，M.catarrhalisで100％（20/20例）であった．また，複数菌に感染した症例の臨床効果は，2菌種では98.1％（53/54例），3菌種では100％（4/4例）であった．6.細菌学的効果細菌学的効果解析対象症例233例（グラム陽性菌：92例，グラム陰性菌：103例，複数菌感染：38例）における細菌学的効果（消失率）およびその95％信頼区間を表6に示す．全対象症例における細菌学的効果は86.7％（202/233例）1862あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（124）表5原因菌別臨床効果（有効率）原因菌臨床効果合計（例）有効率（％）95％信頼区間（％）有効無効判定不能単独菌感染グラム陽性菌S.pneumoniae47215095.986.0.99.5PSSP31013210088.8.100PISP/PRSP16201888.965.3.98.6a-hemolyticStreptococcus29013010088.1.100S.aureus26302989.772.6.97.8MSSA18202090.068.3.98.8MRSA810988.951.8.99.7S.epidermidis14101593.368.1.99.8S.capitis10011002.5.100CoagulasenegativeStaphylococcus110250.01.3.98.7Corynebacteriumspp.17101894.472.7.99.9小計1358214594.489.3.97.6グラム陰性菌H.influenzae1600016010097.7.100BLNAS88008810095.9.100BLNAR58005810093.8.100M.catarrhalis20002010083.2.100Acinetobacterspp.410580.028.4.99.5P.aeruginosa300310029.2.100K.pneumoniae10011002.5.100Moraxellaspp.010100.97.5小計1882019098.996.2.99.9複数菌感染2菌種53125698.190.1.1003菌種400410039.8.100合計38011439597.295.0.98.6有効率，95％信頼区間の算出に関しては，分母から判定不能を除く．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．であった．また，グラム陽性菌に対しては84.8％（78/92例），グラム陰性菌に対しては89.3％（92/103例）であった．7.安全性および副作用発現症例安全性解析対象症例470例における副作用について表7に示す．全対象症例における副作用発現率は0.2％（1/470例）であり，眼瞼炎を発現した1件で投与日数1日，1日量1滴の結膜炎の6カ月女児であった．III考察今回，筆者らは，TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より，小児の結果を抜粋し，新生児を含む小児に対する有効性および安全性を検証した．同時に，小児より分離された原因菌を用いて各種抗菌薬の薬剤感受性を測定した．本調査におけるTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床効果（有効率）は全体で96.4％（449/466例）であり良好な成績であった．対象疾患別では，最も頻度の高かった結膜（125）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141863表6原因菌別細菌学的効果原因菌細菌学的効果合計（例）消失率（％）95％信頼区間（％）消失推定消失一部消失消失せず単独菌感染グラム陽性菌S.pneumoniae210072875.055.1.89.3PSSP110041573.344.9.92.2PISP/PRSP100031376.946.2.95.0a-hemolyticStreptococcus163012095.075.1.99.9S.aureus122051973.748.8.90.9MSSA91001010069.2.100MRSA3105944.413.7.78.8S.epidermidis111011392.364.0.99.8S.capitis100011002.5.100CoagulasenegativeStaphylococcus010011002.5.100Corynebacteriumspp.100001010069.2.100小計7170149284.875.8.91.4グラム陰性菌H.influenzae6910108087.578.2.93.8BLNAS430064987.875.2.95.4BLNAR181032286.465.1.97.1M.catarrhalis130001310075.3.100Acinetobacterspp.5000510047.8.100P.aeruginosa2001366.79.4.99.2K.pneumoniae100011002.5.100Moraxellaspp.100011002.5.100小計91101110389.381.7.94.5複数菌感染2菌種264513683.367.2.93.63菌種2000210015.8.100合計1901252623386.781.6.90.8消失率の算出に関しては，消失および推定消失を合わせて消失とした．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．表7副作用発現率と内訳副作用発現件数/解析対象例数1/470発現率（％）0.295％信頼区間（％）0.0.1.2内訳眼瞼炎1件信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．炎は97.4％（381/391例）であった．本調査の臨床効果は，申請時の12歳以上の患者を対象としたオープン試験の成績7）（有効率：全体で93.7％，結膜炎に対して93.8％）よりもやや高かった．原因菌別の臨床効果では，単独菌感染症例に対して，97.0％（323/333例）の有効率であった．菌別では，BLNAR，PISP/PRSP，MRSAにそれぞれ100％，88.9％，88.9％と，耐性株を含む主要な菌種に対して高い臨床効果を示した．細菌学的効果（消失率）は全体で86.7％（202/233例）であった．これも申請時の結果〔消失率：79.2％（114/1441864あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（126）例）〕7）と比較してやや高かった．原因菌別の分離頻度では，H.influenzaeが最も高く40％程度を占めていた．ついでS.pneumoniae，S.aureus，a-hemolyticStreptococcusの順に分離頻度が高かった．秋葉らは4歳未満の乳幼児107例の細菌性結膜炎から検出された検出菌82株において，H.influenzaeが52.4％と最も多く，ついでS.pneumoniaeの20.7％，S.aureusの7.3％であったと報告しており8），今回の結果は既報と同じ傾向を示していた．さらに，月齢別でのグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率において，生後1.6カ月ではS.pneumoniaeやS.aureusなどのグラム陽性菌が過半数を占めていたが，それ以降グラム陰性菌の比率が増え，生後25.48カ月ではグラム陰性菌が100％になったことを報告している8）．今回も同様の傾向がみられ，新生児ではグラム陽性菌が89.6％と過半数を占めていたが，徐々にその比率が下がり，1.2歳ではグラム陽性菌が24.8％を占めていた．また，3.5歳，6.14歳と年齢が上がるにつれて再びグラム陽性菌の比率が増え，6.14歳ではグラム陽性菌が70.0％を占めていた．松本らは，全症例中73.3％が40歳以上を占める集団の解析において，グラム陽性菌が全体の67.4％を占めていたことを報告しており9），年齢の上昇に伴い再びグラム陽性菌が主要な原因菌となることが示唆された．今回分離された原因菌において，S.pneumoniaeでは，79株のうち40.5％がPISPまたはPRSPであった．PISPまたはPRSPに対するLVFXのMIC90は1μg/mLであったが，その他のキノロン系抗菌薬のMIC90は0.12または0.25μg/mLであり，強い抗菌活性を示した．一方で，EMはMIC90が＞128μg/mLであり，耐性化が認められた．S.aureusでは，20.0％がMRSAであった．2004年から2007年に細菌性結膜炎患者から分離された検出菌において，S.aureus97株中19.6％（19株）がMRSAであったことを松本らが報告している9）が，今回のMRSAの分離頻度と類似していた．MRSAは今回感受性測定を実施したいずれの抗菌薬に対しても感受性の低下が認められた．H.influenzaeでは，196株のうち38.3％の75株がBLNARであった．堀らは市中病院における外眼部感染症から分離されたH.influenzae412株のうち，BLNARは46.6％の192株であったと報告しているが10），今回の結果でも40％近くの分離頻度であった．BLNARに対して，キノロン系抗菌薬のMIC90はいずれも≦0.06μg/mLであり，強い抗菌活性を示した．H.influenzaeは小児の細菌性結膜炎の主要な起炎菌であるが，今回の結果からはキノロン系抗菌薬はBLNARに対して強い抗菌活性を示した．副作用は，安全性解析対象症例470例中，6カ月の結膜炎女児に発現した眼瞼炎1件であった．本結果からは安全であると考えられるが，今後も情報収集に努める必要がある．（127）近年，成人領域ではキノロン耐性のH.influenzaeも分離され11），S.pneumoniaeもキノロン耐性化率の上昇が懸念される．小児では，生後6カ月から5歳くらいまでは自己の免疫能が未熟なため，S.pneumoniaeやH.influenzaeの鼻咽頭の健常保菌率が50.60％程度と非常に高い12,13）．このように普段から病原菌を保菌している小児に対し，広くキノロン系抗菌点眼薬を使用すれば，キノロン耐性H.influenzaeやS.pneumoniaeが生じやすくなることは容易に想像できる．眼科医の小児に対するキノロン系抗菌薬の処方については今後さらに十分検討していくことが重要である．しかしながら，病状の経過を自分で表現できない子供の場合，小児眼感染症が重症化する前に短期間でしっかりと病原菌をたたき，治療を行うことは重要であると考える．また，TFLXトシル酸塩水和物点眼液の「用法用量に関連する使用上の注意」には，「小児においては，成人に比べて短期間で治療効果が認められる場合があることから，経過を十分観察し，漫然と使用しないよう注意すること」と注意喚起もされ，短期治療を念頭に処方されていることから，TFLXトシル酸塩水和物点眼液により耐性菌を生じやすくする恐れは必ずしも高くないと考える．一方，CMXなどのb-ラクタム系薬も治療の選択肢として有効ではあるが，TFLXに比し主要な眼感染症起因菌に対し抗菌活性が劣る．また，近年，眼感染症起因菌においても，バイオフィルム形成が臨床的に問題となっており，バイオフィルム形成菌に対してはb-ラクタム系薬よりもキノロン系薬を，また，キノロン系薬のなかでも目標とする菌に対して，より強い抗菌活性を示す薬剤を選択すべきである14）といわれている．小児の眼感染症は早期に十分治療しなければ，将来のある幼小児の視機能を損ないかねないこともある．キノロン系薬は耐性菌の出現にも十分注意を払う必要があることも念頭におきながら，キノロン系薬での治療が有効であると思われる症例では，短期間で集中的に治療を行うことも重要である．以上，本調査で分離された原因菌の分離頻度ならびに耐性化率は，これまでの報告と同様の傾向が認められた．また，臨床効果ならびに細菌学的効果ともに申請時の試験と比べて低下は認められなかった．耐性菌の動向に注意を払う必要はあるが，小児の細菌性外眼部感染症においてTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％は高い有効性と安全性を有する薬剤であると考えられた．文献1）西田輝夫，宮永嘉隆，大野重昭：トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液の有効性・安全性および低頻度分離株に対する有効性の確認．臨眼68：1509-1519,20142）宮永嘉隆，東範行，大野重昭：新生児の外眼部細菌感染あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141865症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液の有効性と安全性の検討．臨眼65：1043-1049,20113）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically；Approvedstandard-seventhedition.M7-A7.CLSI,Wayne,PA,20064）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting；seventeenthinformationalsupplement.M100-S17.CLSI,Wayne,PA,20075）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsforantimicrobialdilutionanddisksusceptibilitytestingofinfrequentlyisolatedorfastidiousbacteria；Approvedguideline.M45-A.CLSI,Wayne,PA,20066）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsforantimicrobialsusceptibilitytestingofanaerobicbacteria；Approvedstandard-seventhedition.M11-A7.CLSI,Wayne,PA,20077）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の細菌性外眼部感染症を対象とするオープン試験．あたらしい眼科23：68-80,20068）秋葉真理子，秋葉純：乳幼児細菌性結膜炎の検出菌と薬剤感受性の検討．あたらしい眼科18：929-931,20019）松本治恵，井上幸次，大橋裕一ほか：多施設共同による細菌性結膜炎における検出菌動向調査．あたらしい眼科24：647-654,200710）堀武志，秦野寛：急性細菌性結膜炎の疫学．あたらしい眼科6：81-84,198911）YokotaS,OhkoshiY,SatoKetal：Emergenceoffluoroquinolone-resistantHaemophilusinfluenzaestrainsamongelderlypatientsbutnotamongchildren.JClinMicrobiol46：361-365,200812）HashidaK,ShiomoriT,HohchiNetal：NasopharyngealHaemophilusinfluenzaecarriageinJapanesechildrenattendingday-carecenters.JClinMicrobiol46：876-881,200813）HashidaK,ShiomoriT,HohchiNetal：NasopharyngealStreptococcuspneumoniaecarriageinJapanesechildrenattendingday-carecenters.IntJPediatrOtorhinolaryngol75：664-669,201114）井上幸次，池田欣史，藤原弘光ほか：眼感染症由来Staphylococcusepidermidisが形成したInVitroバイオフィルムに対するトスフロキサシン点眼液の殺菌効果．あたらしい眼科29：91-98,2012＊＊＊1866あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（128）

]]> https://www.atagan.jp/article/20141224.htm/feed 0 https://www.atagan.jp/article/20140428.htm https://www.atagan.jp/article/20140428.htm#comments Tue, 29 Apr 2014 15:28:54 +0000 admin http://www.atagan.jp/?p=8754 《第50回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科31（4）：581.586，2014c白内障術前患者における結膜.内常在菌の薬剤感受性の比較港一美＊1飯田悠人＊1須田謙治＊2石原健二＊2遠藤みう＊1矢坂幸枝＊1倉員敏明＊1＊1公立豊岡病院組合日高医療センター眼科＊2京都大学眼科学教室AntimicrobialSusceptibilityofNormalConjunctivalFloraofCataractSurgeryKazumiMinato1）,YutoIida1）,KenjiSuda2）,KenjiIshihara2）,MiuEndo1）,YukieYasaka1）andToshiakiKurakazu1）1）DepartmentofOphthalmology,ToyookaHospitalHidakaMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：白内障術前患者の結膜.内常在菌の薬剤感受性を最小発育阻止濃度（minimuminhibitoryconcentration：MIC）にて比較した．対象および方法：2010年8月.2011年12月の間で外眼部感染症を有しない，白内障手術予定患者150例150眼の結膜.内常在菌およびそれらの薬剤感受性をレボフロキサシン（LVFX），ガチフロキサシン（GFLX），セフメノキシム（CMX），トブラマイシン（TOB），バンコマイシン（VCM）のMICにて比較検討した．結果：150眼中126眼（84％）に細菌が検出され，検出菌182株の内訳はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negativestaphylococci：CNS）37.9％，コリネバクテリウム36.3％，アクネ菌6.3％の順であった．CNSに対するMIC90はGFLX・VCM＜LVFX＜CMX・TOBであり，コリネバクテリウムに対するMIC90はTOB＜CMX＜VCM＜＜GFLX＜LVFXであった．コリネバクテリウムは第三・第四世代ニューキノロンに耐性を獲得しており，CNSに対するニューキノロンのMIC分布が二峰性を呈したことから耐性化が進行していると考えられた．Purpose：Toevaluatetheantimicrobialsusceptibilityofbacteriaisolatedfromconjunctivalsacsofpatientsundergoingcataractsurgery.Methods：Preoperatively,bacterialisolateswerecollectedfromtheconjunctivalsacsof150eyesatHidakaMedicalCenterfromAugust,2010toDecember,2011.Minimuminhibitoryconcentrations（MIC）oflevofloxacin（LVFX）,gatifloxacin（GFLX）,cefmenoxime（CMX）,tobramycin（TOB）andvancomycin（VCM）weremeasuredtodeterminesusceptibility.Results：Atotalof182strainswereisolatedfrom126eyes.Themostfrequentlyisolatedbacterialspecieswerecoagulase-negativeStaphylococci（CNS）,37.9％,followedbyCorynebacteriumspp.,36.3％andPropionibacteriumacnes,6.3％.VCMandGFLXhadthelowestMIC（90）sforCNS,followedbyLVFX,CMXandTOB.ForCorynebacteriumspp.,TOBhadthelowestMIC（90）,followedbyCMX,VCM,GFLXandLVFX.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（4）：581.586,2014〕Keywords：白内障手術，結膜.内常在菌，薬剤感受性，抗菌点眼薬，最小発育阻止濃度（MIC）．cataractsurgery,bacterialflorainconjunctivalsacs,drugsensitivity,antibioticophthalmicsolution,minimuminhibitoryconcentration（MIC）.はじめに眼科で使用頻度の高いフルオロキノロン系抗菌薬は強力な殺菌作用と広い抗菌スペクトルを持ち，周術期の感染予防目的に日常的に使用されている．術後眼内炎の起因菌は，術眼の結膜.常在菌によるものが多いといわれており1.4），近年，メチシリン耐性やフルオロキノロン耐性菌による眼内炎の報告もある5.11）．公立豊岡病院組合日高医療センター（以下，当院）でも，白内障術後のレボフロキサシン耐性表皮ブドウ球菌による眼内炎を経験し，周術期の抗菌薬点眼を再検討する目的で白内障術前患者における結膜.内常在菌の薬剤感受〔別刷請求先〕港一美：〒669-5302兵庫県豊岡市日高町岩中81公立豊岡病院組合日高医療センター眼科Reprintrequests：KazumiMinato,DepartmentofOphthalmology,ToyookaHospitalHidakaMedicalCenter,81Iwanaka,Hidaka,Toyooka-city,Hyogo669-5302,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（103）581性を最小発育阻止濃度（minimuminhibitoryconcentration：MIC）にて比較検討した．I対象2010年8月.2011年12月の間，当院眼科を受診した20歳以上の白内障手術を予定し同意を得られた150例150眼で男性66例，女性84例，平均年齢は74.7±9.0歳であった．ただし，術前に明らかな外眼部感染症を認める者，検体採取日の1週間以内に抗菌剤の投与を受けている者，対象眼にコンタクトレンズを装用していた者については除外した．II方法手術の1カ月前以内に術眼の結膜.から検体を採取した．0.4％塩酸オキシブプロカインで表面麻酔した後，下眼瞼結膜.を滅菌綿棒で擦過し，カルチャースワブにて三菱化学メディエンス社に搬送した．羊血液寒天培地M58・クロムアガーオリエンテーション寒天培地・チョコレートⅡ寒天培地・アテネコロンビアウサギ血液寒天培地にて直接分離培養を，GAM半流動高層培地にて増菌培養を行い，検出されたすべての分離菌に対するレボフロキサシン（LVFX），ガチフロキサシン（GFLX），塩酸セフメノキシム（CMX），トブラマイシン（TOB），バンコマイシン（VCM）のMICを微量液体希釈法で測定した．MICの結果は累積発育阻止曲線としてまとめ，薬剤間の差異を検討した．III結果150眼中126眼（検出率84％）に182株の菌が検出された．その内訳は表皮ブドウ球菌（Staphylococcusepidermidis：S.epidermidis）を含むコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negativestaphylococci：CNS）69株（37.9％），Corynebacteriumspp.66株（36.3％），Propionibacteriumacnes（P.acnes）11株（6.0％），腸球菌（Enterococcusfaecalis：E.faecalis）7株（3.8％），黄色ブドウ球菌（Staphylococcusaureus：S.aureus）4株（2.2％）であった（図1）．検出された全182株中MICが測定できた181株についてMIC別の菌株割合および累積発育阻止曲線を図2，3に示す．全菌株に対する薬剤感受性をMIC90で比較するとVCM（2μg/ml），CMX（8μg/ml），GFLX（16μg/ml），TOB（32μg/ml），LVFX（64μg/ml）の順で感受性が高かった．次に，グラム陽性菌153株に対するMIC別の菌株割合および累積発育阻止曲線を図4，5に示す．グラム陽性菌に対する薬剤感受性はMIC90でVCM（2μg/ml），CMX（8μg/ml），GFLX・TOB（16μg/ml），LVFX（128μg/ml）の順であった．一方，グラム陰性菌17株に対する薬剤感受性はMIC90でGFLX（0.5μg/ml），LVFX（1μg/ml），TOB（4μg/ml），CMX（16μg/ml），VCM（128μg/ml）の順であった（図6，7）．主要な菌種別についてみると，CNSに対する薬剤感受性504540350：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM≦0.060.120.250.51248163264128＞128割合（％）割合（％）その他グラムS.aureus,2.2％30陰性菌，9.3％図1検出菌182株の内訳25グラム陽性菌，CNS2015103.8％（S.epidermidisを含む）37.9％P.acnes,6.0％5S.pneumoniae,Corynebacterium0.5％spp.,36.3％MIC（mg/ml）図2検出菌182株のMIC別菌株割合E.faecalis,3.8％：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM≦0.060.120.250.51248163264128＞12850450：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM100900≦0.060.120.250.51248163264128＞12840累積（％）3530252015105MIC（mg/ml）MIC（mg/ml）図3検出菌182株のMIC累積分布図4グラム陽性菌153株のMIC別菌株割合582あたらしい眼科Vol.31，No.4，2014（104）6050：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM≦0.060.120.250.51248163264128＞12880700：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM100900≦0.060.120.250.51248163264128＞128割合（％）割合（％）累積（％）累積（％）累積（％）40504030302010MIC（mg/ml）MIC（mg/ml）図5グラム陽性菌153株のMIC累積分布図6グラム陰性菌17株のMIC別菌株割合：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM100900≦0.060.120.250.51248163264128＞128：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM≦0.060.120.250.51248163264128＞128800708060705060504040303020201010MIC（mg/ml）MIC（mg/ml）図7グラム陰性菌17株のMIC累積分布図8CNS（S.epidermidisを含む）68株のMIC別菌株割合：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM100900≦0.060.120.250.51248163264128＞128：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM100900≦0.060.120.250.51248163264128＞1288080割合（％）7070606050504040303020201010MIC（mg/ml）図9CNS（S.epidermidisを含む）68株のMIC累積分布MIC（mg/ml）図10Corynebacteriumspp.66株のMIC別菌株割合：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM100900≦0.060.120.250.51248163264128＞128：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM100900≦0.060.120.250.51248163264128＞1288080累積（％）累積（％）70706060505040302010MIC（mg/ml）MIC（mg/ml）図11Corynebacteriumspp.66株のMIC累積分布図12P.acnes11株のMIC累積分布（105）あたらしい眼科Vol.31，No.4，2014583：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM累積（％）1009080706050403020100≦0.060.120.250.51248163264128＞128：GFLX：LVFX：CMX：TOB：VCM累積（％）1009080706050403020100≦0.060.120.250.51248163264128＞128MIC（mg/ml）図13E.faecalis7株のMIC累積分布LVFXとGFLXのMIC差■：0管■：1管■：2管■：3管302520151050（菌株）≦0.06≦0.060.1250.250.51248164160.251GFLXはMIC90では，GFLX・VCM（2μg/ml），LVFX（4μg/ml），CMX・TOB（8μg/ml）の順であったが，MIC値の分布をみるとGFLX・LVFXは二峰性の分布を呈しており，CNSのなかでのフルオロキノロン低感受性株の増加がうかがわれた（図8，9）．Corynebacteriumspp.についてはMIC90で，図14CNS68株のGFLX・LVFXのMIC値の比較討する目的で今回の調査を行うこととした．術前の結膜.からの検出菌は薄井ら9）の報告と同様，CNS，Corynebacteriumspp.，P.acnesの順であった．CNSTOB（≦0.06μg/ml），CMX（0.25μg/ml），VCM（0ml），GFLX（16μg/ml），LVFX（128μg/ml）の順となり，フルオロキノロンに対する高度な薬剤耐性を獲得しているとμg/5.の薬剤感受性はMIC90ではGFLX＜VCM＜LVFX＜CMX＜TOBであったがMICの分布をみると，星23）や片岡ら24）と同様，GFLX，LVFX共に二峰性の分布を示していた．思われた（図10，11）．遅発性眼内炎の起因菌とされているP.acnesについては，MIC90はCMX（＜0.25μg/ml），GFLX（0.25μg/ml），VCM（0.5μg/ml），LVFX（0.75μg/ml），TOB（128μg/ml）であり，TOB以外は感受性が高い結果であった（図12）．E.faecalisについてはMIC90で，VCM（0.75μg/ml），GFLX（8μg/ml），LVFX（32μg/ml），TOB・CMX（＞128μg/ml）の順であった（図13）．IV考按白内障手術の主流が小切開手術となった現在，わが国の白内障手術後眼内炎の発症率は0.05％程度と考えられている9）．一度起こってしまうと最悪失明に至るこの合併症を限りなくゼロに近づけるべく，ハイリスク患者の確認，術前結膜.細菌叢の把握，減菌化を目的とした抗菌薬の点眼，術直前の洗眼，ドレーピング法など，さまざまな検討がなされてきた11）．術後眼内炎に限らず感染症の起因菌は微生物＝準種性（quosispesisnature）を持つ集まりである以上，耐性の出現を止めることはできない12）．これまでにも臨床状態が良好な患者にも耐性菌の保菌者がいること13.16），眼科領域で汎用されているキノロンの耐性率が年々増加傾向にあることといった報告がなされてきた17.22）．術野の減菌化目的で抗菌薬の点眼を使用する以上，すべての手術対象者に対し術前に結膜.培養検査と分離菌の薬剤感受性検査を行い適切な薬剤を術前処置に使用することが大切といえる．当院でも，2007.2009年の間近隣からの紹介例も含め白内障術後眼内炎が増加し，LVFX耐性表皮ブドウ球菌が起因菌である症例を経験した．これをきっかけに周術期の抗菌薬点眼を再検584あたらしい眼科Vol.31，No.4，2014Fukudaら25），Barnardら26），Hooper27）らによると，S.aureus同様，S.epidermidisはトポイソメラーゼIV（parC）→DNAジャイレース（gyrA）→parC→gyrAと変異を積み重ねるたびにより高度なフルオロキノロン耐性を獲得していく．このうちDNAジャイレースの変異を得るとGFLXへの耐性を獲得するとされ26），LVFXに対する低感受性群には第4世代フルオロキノロン耐性の予備軍が存在していることになり，このことは星23）の報告でも指摘されている．そこで個々のCNSについてGFLXとLVFXのMIC値の相関をみたところ図14のようになり，GFLX・LVFXともにMIC値の高い株のなかには少なくとも1回以上の遺伝子変異を起こしている株が存在すると考えられ，CNSのフルオロキノロンに対する段階的な耐性獲得を予想させる結果となった．一方Corynebacteriumspp.にはparCに相当するホモログが存在せず，DNAジャイレースの変異のみでキノロン高度耐性化を獲得することができるとされ28），筆者らの調査でも感受性の低い株が多かった．Corynebacteriumspp.による眼内炎は海外で散見され29.31），わが国では角膜炎が増加傾向にある．Eguchiら32）によるとフルオロキノロン耐性を持つのはCorynebacteriummaginleyであり，その耐性率はキノロンを乱用した日本に多いとされ，今後術後眼内炎についても注意が必要と思われる．P.acnesは遅発性眼内炎の起因菌とされ11,33），皮膚深部やマイボーム腺・結膜円蓋部の皺襞に埋もれて存在し，手術前の消毒・洗眼後にその検出率が増加し，他の術前常在菌が消失した例に多いとの報告もある34）．わが国では現在のとこ（106）ろ，アミノ配糖体系の薬剤以外は有効とされ当院の調査でも同様の結果を得た．片岡ら24）や宮永ら35）も術前点眼によるP.acnesの耐性化はほとんどみられなかったとしているが，Horiら36）はCNS，S.aureus，Corynebacteriumspp.，P.acnesについては，LVFXに耐性を持つ株はMICが低くともGFLX，moxifloacinに対して耐性化していくと述べており，今後の動向を見張っていく必要があると思われる．E.faecalisによる眼内炎は1990年頃から増加しはじめ7），2002年度白内障術後眼内炎全国症例調査9）ではCNS，MRSAに次ぎ全体の12％を占め，MRSAとともに視力予後不良と報告されている．今回検出されたE.faecalis7株のMIC90はVCM以外は大きく，有効な抗菌薬の選択肢の少なさが，E.faecalisによる眼内炎の重症化の一因とも考えられた．術後眼内炎予防のために周術期減菌化目的で抗菌点眼薬を使用する場合，術眼の結膜.常在菌を把握し，そのMICに応じて術前抗菌点眼薬を選択すること，点眼薬の薬物動態37.39）を理解しておくことが大切である．そのためには，藤ら40）が報告した眼科用薬剤感受性測定オーダープレートのような眼科に特化した判定方法の開発が待たれるところである．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）EggerSF,Huber-SpitzyV,ScholdaCetal：BacterialcontaminationduringECCE.Prospectivestudyon200concesutivepatients.Ophtalmologia208：77-81,19942）AriyasuRG,NakamuraT,TrousdaleMDetal：Intaraoperativebacterialcontaminationoftheaqueoushumor.OphthalmicSurg24：367-374,19933）SpeakerMG,MilchFA,ShahMKetal：Roleofexternalbacterialflorainthepathogenesisofacutepostoperativeendophthalmitis.Ophthalmology98：639-650,19914）BannermanTL,RhodenDL,McAllisterSKetal：Thesourceofcoagulase-negativestaphylococciintheEndophthalmitisVitrectomyStudy.ArchOphthalmol115：367-361,19975）BarryP,SealDV,GettinbyGetal：ESCRSstudyofprophylaxisofpostoperativeendophthalmitisaftercataractsurgery：preliminaryreportofprincipalresultsfromaEuropeanmulticenterstudy.theESCRSEndophthalmitisStudyGroup.JCataractRefractScug32：407-410,20066）JensenMK,FiscellaRG,CrandallASetal：Aretrospectivestudyofendophthalmitisratescomparingquinoloneantibiotics.AmJOphthalmol139：141-148,20057）原二郎：起炎菌の変遷と術前消毒の効果．眼科手術11：159-164,19988）秦野寛：白内障術後眼内炎：起炎菌と臨床病型．あたら（107）しい眼科22：875-879,20059）薄井紀夫，宇野敏彦，大木孝太郎ほか：白内障に関する術後眼内炎全国症例調査．眼科手術19：73-79,200610）DeramoVA,LaiJC,FasteningDMetal：Acuteendophthalmitisineyestreatedprophylacticallywithgatifloxacinandmoxiflxacin.AmJOphthalmol142：721-725,200611）子島良平，宮田和典：術後眼内炎を予防する白内障手術．IOL&RS22：137-141,200812）宮永嘉隆，山田尚，塩田洋：眼科．耐性菌感染症とその緊急具体策3.対策編化学療法の領域16：278-287,200013）大鹿哲郎：白内障術後眼内炎：発症因子と危険因子．あたらしい眼科22：315-338,200514）屋宜友子，須藤史子，森永将弘ほか：糖尿病患者における白内障手術前の結膜.細菌叢の検討．あたらしい眼科26：243-246,200915）荒川妙，太刀川貴子，大橋正明ほか：高齢者におけるマイボーム腺および結膜.内の常在菌についての検討．あたらしい眼科21：1241-1244,200416）岩崎雄二，小山忍：白内障術前患者における結膜.内細菌叢と薬剤感受性．あたらしい眼科23：541-545,200617）MillerD,FlynnPM,ScottIUetal：Invitrofluoroquinoloneresistanceinstaphylococcalendophthalmitisisolates.ArchOphthalmol124：479-483,200618）IiharaH,SuzukiT,KawamuraYetal：Emergingmultiplemutationsandhigh-levelfluoloquinoloneresistanceinMRSAisoratedfromocularinfections.DiagnMicrobiolInfectDis56：297-303,200619）JhanjiV,SharmaN,SatpathyGetal：Forth-gene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0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（77）679《第47回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科28（5）：679.687，2011c細菌性結膜炎における検出菌・薬剤感受性に関する5年間の動向調査（多施設共同研究）小早川信一郎＊1井上幸次＊2大橋裕一＊3下村嘉一＊4臼井正彦＊5COI細菌性結膜炎検出菌スタディグループ＊1東邦大学医療センター大森病院眼科＊2鳥取大学医学部視覚病態学＊3愛媛大学大学院医学系研究科視機能外科学＊4近畿大学医学部眼科学教室＊5東京医科大学Five-YearTrendSurveyinJapan（MulticenterStudy）ofBacterialConjunctivitisIsolatesandTheirDrugSensitivityShinichiroKobayakawa1）,YoshitsuguInoue2）,YuichiOhashi3）,YoshikazuShimomura4）,MasahikoUsui5）andCore-NetworkofOcularInfectionStudyGroupofIsolatefromBacterialConjunctivitisinJapan1）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,3）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversitySchoolofMedicine,4）DepartmentofOphthalmology,KinkiUniversityFacultyofMeidicine,5）TokyoMedicalUniversityわが国における細菌性結膜炎の検出菌と薬剤感受性の現状を把握するため，2004年11月から2009年12月までの5年間，全国27施設を受診し，その臨床所見から細菌性結膜炎と診断された症例615例を対象に，結膜から検体を採取後，阪大微生物病研究会に送付して培養を行い，症例背景（年齢，地域，受診施設など），検出菌種，薬剤感受性についてその経年変化を検討した．症例背景では，調査年による大きな差はみられず，年齢においては高齢者が多数を占めた（65歳以上45.9％）．全被験者615例より検体採取が可能であり，1,156株の細菌が検出された．検出菌の内訳は，Staphylococcusepidermidis19.3％，Propionibacteriumacnes14.4％，Streptococcusspp.13.0％，Staphylococcusaureus10.8％などで，調査期間を通じてグラム陽性菌が約60％，グラム陰性菌が約20.25％，嫌気性菌が約15.20％検出され，地域にかかわらず同様の傾向を示した．薬剤感受性は累積発育阻止率曲線で比較した場合，全菌種を合わせるとレボフロキサシン（LVFX）と塩酸セフメノキシム（CMX）の感受性が高かった．菌種別のLVFXに対する薬剤感受性では，S.aureus（MSSA〔メチシリン感受性黄色ブドウ球菌〕）とP.acnesは高い感受性を示したが，Corynebacteriumspp.に対する感受性は低かった．薬剤感受性は5年間を通じて大きな変化を認めなかった．ToinvestigatethecurrenttendencyinJapanregardingbacterialconjunctivitiscasesandthedrugsensitivityoftheisolatedbacteria,conjunctivalswabsweretakenfrompatientswithsuspectedbacterialconjunctivitisat27institutionsnationwidebetweenNovember2004andDecember2009.TheswabbedsamplesweresenttotheResearchInstituteofMicrobialDiseasesatOsakaUniversity,whereweinvestigatedpatientbackground（e.g.,age,area,institution）,isolatedbacterialstrainsanddrugsensitivityduringthatperiod.Therewerenosignificantchangesinbackgroundthroughoutthesurveyperiod.Agedpatientsaccountedforalargeportionofthecases（45.9％ofthepatientswereover65yearsold）.Swabswerecollectedfrom615patients,and1,156bacterialstrainswerecollected.Ofthosestrains,19.3％wereStaphylococcusepidermidis,14.4％werePropionibacteriumacnes,13.0％wereStreptococcusspp.and10.8％wereStaphylococcusaureus.Ofthestrainsfoundduringthesurveyperiod,approximately60％weregram-positive,20-25％weregram-negativeand15-20％wereanaerobic,regardlessofarea.Whendrugsensitivitywascomparedusingcumulativegrowthinhibitioncurves,thosestrainsshowedhighsensitivitytolevofloxacin（LVFX）andcefmenoxime（CMX）,overall.S.aureus（MSSA〔methicillinsensitiveStaphylococcusaureus〕）andP.acnesshowedhighsensitivitytoLVFX；however,Corynebacteriumspp.showedlowsensitivity.Therewerenosignificantchangesindrugsensitivitythroughoutthe5-yearperiod.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（5）：679.687,2011〕〔別刷請求先〕小早川信一郎：〒143-8541東京都大田区大森西7-5-23東邦大学医療センター大森病院眼科Reprintrequests：ShinichiroKobayakawa,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriMedicalCenter,7-5-23Omori-Nishi,Ota-ku,Tokyo143-8541,JAPAN680あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（78）はじめに細菌性結膜炎に対する抗菌薬の選択・投与方法は，起炎菌を検出したうえでその細菌に最も感受性のある薬剤を選択することである．しかし日常臨床では，患者の苦痛の早期軽減や社会生活への影響を考慮して，起炎菌の検出を待たずに治療を行う場合がほとんどであり，起炎菌の同定を行う前に汎用されている抗菌点眼薬を処方するのが現状である．一方，細菌の抗菌薬感受性には経年変化が認められること，近年メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）などの耐性菌による感染症の拡大に伴い，耐性菌対策が必須であることから，日常臨床における抗菌薬選択の重要性は高く，細菌性結膜炎の起炎菌の動向を把握しておくことは意義あることと思われる．そこで，筆者らCore-NetworkofOcularInfection（COI）のメンバーは，多施設における細菌性結膜炎の検出菌の動向と薬剤感受性の現状を把握し，今後の抗菌薬投与の指標となる有益な情報を得るために，新たな共同研究組織であるCOI細菌性結膜炎検出菌スタディグループを組織した．そして，2004年11月より2009年までの5年間，全国27施設を受診し，その臨床所見から細菌性結膜炎と診断された症例615例を対象に，結膜から検体を採取して同一施設で培養を実施し，症例背景（年齢，地域，受診施設），検出菌種，薬剤感受性について検討を行った．初年度の結果についてはすでに報告した1）が，今回，5年間の予定調査期間を終了したので，その結果を報告する．I対象および方法対象は，全国の約27施設（大橋眼科［北海道］，くろさき眼科［新潟県］，栃尾郷病院［新潟県］，阿部眼科［秋田県］，東京医科大学［東京都］，東京医科大学八王子医療センター［東京都］，東邦大学［東京都］，とだ眼科［埼玉県］，鹿嶋眼科クリニック［茨城県］，いずみ記念病院［東京都］，上沼田クリニック［東京都］，ルミネはたの眼科［神奈川県］，稲田登戸病院［神奈川県］，いこま眼科医院［石川県］，バプテスト眼科クリニック［京都府］，大橋眼科［大阪府］，岡本眼科クリニック［愛媛県］，愛媛大学［愛媛県］，鷹の子病院［愛媛県］，町田病院［高知県］，魚谷眼科医院［鳥取県］，大分県立病院［大分県］，新別府病院［大分県］，NTT西日本九州病院［熊本県］，熊本赤十字病院［熊本県］，熊本大学［熊本県］，中頭病院［沖縄県］．ただし，研究参加年数が4年以下の施設も含む．）を，初年度（第1回：2004年11月，第2回：2005年2月，第3回：2005年5月，第4回：2005年8月），2年度（第5回：2006年2月，第6回：2006年11月），3年度（第7回：2007年11月），4年度（第8回：2008年11月，第9回：2009年2月），5年度（第10回：2009年11月.12月）の各調査期間に受診し，その臨床所見から細菌性結膜炎と診断された患者である．症例総数は615例（男性266例，女性344例，不明5例）で，年齢は生後0～99歳（平均年齢52.2歳）で，年齢不明を除き50.2％（309名）が60歳以上であった（図1）．また，7.2％（44例）がコンタクトレンズ（CL）を装用していた．患者から同意を得た後，症状の重いほうの片眼の結膜を擦過して採取した検体を，輸送用培地「AMIESCARBON」を用いて阪大微生物病研究会（阪大微研）に送付し，好気・嫌気培養を行い，細菌の分離・同定を行った．そして，検出菌，地域別の検出菌，施設別の検出菌，年齢別の検出菌，季節別の検出菌，CL装用の有無による検出菌のそれぞれの内訳を検討した．また，検出菌に対して日本化学療法学会の標準法により，レボフロキサシン（LVFX），ミクロノマイシン（MCR），エリスロマイシン（EM），クロラムフェニコール（CP），スルベニシリンナトリウム（SBPC），塩酸セフメノキシム（CMX）の6剤の最小発育阻止濃度（MIC）を測定し，その結果を累積発育阻止率曲線で表した．なお，調査期間中，MCRの製造中止に伴い，4年度からはトブラマイシン（TOB）に変更した．さらに，今回の研究では，結膜炎以外の外眼部疾患を有する症例および参加施設の受診以前に抗菌薬が投与されていた症例は除外した．II結果1.細菌分離率全症例615例のなかで細菌が分離されたのは587例（細菌陽性率95.4％）であり，男性263例，女性319例で，年齢は生後0～99歳（平均年齢52.2歳）であった．〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（5）：000.000,2011〕Keywords：多施設共同研究，細菌性結膜炎，検出菌，薬剤感受性．multicenterstudy,bacterialconjunctivitis,bacterialisolates,drugsensitivity.20～29歳40～49歳10～19歳1390～99歳17不明141歳未満274230～39歳533360～69歳911～9歳80～89歳618070～79歳12150～59歳63図1症例の年齢分布（期間合計）（79）あたらしい眼科Vol.28，No.5，20116812.検出菌の種類と頻度細菌が分離された587例から1,156株の細菌が検出された（1症例当たり1～8株）．初年度から5年度までのすべての検出菌のうち最も多かったのは，Staphylococcusepidermidis（S.epidermidis）223株（19.3％），ついでPropionibacteriumacnes（P.acnes）166株（14.4％），Streptococcusspp.150株（13.0％），Staphylococcusaureus（S.aureus）125株（10.8％），Corynebacteriumspp.122株（10.6％），Haemophilusinfluenzae53株（4.6％），Moraxellaspp.40株（3.5％）であった（図2）．S.aureus125株中，メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）が99株，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）が26株であった．嫌気性菌は178株で，そのうちの169株がPropionibacteriumspp.であった．グラム陽性菌が全体の63.6％を占めていた．経年変化では，初年度は，検体総数が429株でS.epidermidisが102株（23.7％）と最も高頻度に検出され，ついでS.aureus66株（15.4％），Streptococcusspp.59株（13.8％），P.acnes40株（9.3％）の順であった．2年度から5年度まではP.acnesが最も多く，次いでS.epidermidisの順であったが，5年間を通して大きな傾向の変化は認められなかった（図3）．グラム染色別の検出菌の内訳・経年変化については，初年度，グラム陽性球菌が59.2％（254株）と最多であったが，2年度50.2％（87株），3年度47.9％（82株），4年度45.1％（84株），5年度42.6％（84株）と，初年度から5年度まで検出菌の約50％はグラム陽性球菌で占められていた（図4）．グラム陽性球菌は5年間を通して最も多く検出されていたものの，経年的には検出比率が減少した．3.地域別の検出菌内訳・経年変化（グラム染色別）地域別（北海道・東北，関東，中部，関西，中国・四国，九州・沖縄）検出菌の内訳・経年変化は，グラム陽性球菌が地域・年度を問わず高頻度であった．初年度は，関西地域でグラム陰性菌が少なく，関西・関東で嫌気性菌の比率がやや高かった．しかし，2年度以降は地域間で参加施設の偏り（施設数，施設のタイプ）が生じたために，地域によってはばらつきがみられたものの，全体的な検出菌の頻度については，経年的，地域的に大きな差は認められなかった（図5）．4.施設別の検出菌内訳・経年変化（グラム染色別）全症例615例の施設別内訳は，大学病院57例，総合病院127例，眼科クリニック431例であった．施設別の検出菌内訳・経年変化は，5年間を通じ，眼科クリニック，総合病院ではグラム陽性球菌の割合が突出していた．大学病院では，検体数が少ないため，各検出菌の頻度に大きなばらつきがみられ，一定の傾向を得ることはできなかった（図6）．5.年齢別の検出菌内訳・経年変化（グラム染色別）全症例615例中の年齢別内訳をみると，65歳以上は282例（45.9％）であり，細菌性結膜炎の半数を高齢者が占めた．各年代（14歳以下，15～64歳，65歳以上）における検出菌の内訳・経年変化をみると，各年代を通じてグラム陽性球菌が最も高頻度であり，5年間を通してその傾向は変わらなかったものの，15歳以上の年代ではグラム陽性球菌の割合が経年的に減少しており，特に3年度以降ではその検出比率は半数を切っていた（図7）．0％20％40％60％80％100％5年度4年度3年度2年度初年度3729271021110121650341216941113142822202134201820301091413186105102278441733182517662839302940052122859■：Staphylococcusepidermidis■：MSSA■：MRSA■：その他のStaphylococcusspp.■：Streptococcusspp.■：Corynebacteriumspp.■：その他の好気性グラム陽性菌■：Haemophilusinfluenzae■：Moraxellaspp.■：その他の好気性グラム陰性菌■：Propionibacteriumacnes■：その他の嫌気性菌図3検出菌の経年変化（主要菌種別）MSSA9％その他の好気性グラム陰性菌14％その他の嫌気性菌1％MRSA2％その他の好気性グラム陽性菌6％Staphylococcusepidermidis19％その他のStaphylococcusspp.4％Streptococcusspp.13％Propionibacteriumacnes14％Moraxellaspp.3％Haemophilusinfluenzae5％Corynebacteriumspp.10％図2検出菌の種類（期間合計）0％20％40％60％80％100％5年度4年度3年度2年度初年度84848287254392223253546363431962844323044■：好気性グラム陽性球菌■：好気性グラム陽性桿菌■：好気性グラム陰性菌■：嫌気性菌図4検出菌の内訳・経年変化（グラム染色別）682あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（80）6.季節別の検出菌内訳・経年変化初年度に季節を4回に分けて行った調査では，2月にグラム陽性桿菌が少なく，嫌気性菌が多かった．冬期に多いとされるHaemophilusinfluenzaeであるが，11月に6株，2月に6株，5月に6株，8月に4株検出されており，季節による大きな変化はみられなかった．なお，こうした初年度の結果1）を受け，2年度以降では季節別の比較は行わなかった（図8）．7.CL装用の有無との関連性CLは88.5％が装用しておらず，装用者は7.2％にとどまった．CL装用の有無でグラム陽性菌と陰性菌の比率に大きな差はなかったが，CL装用者にグラム陽性桿菌が少なく，嫌気性菌が多い傾向を認めた（図9）．8.薬剤感受性結膜炎由来臨床分類株である全検出菌1,156株（全菌種：初年度429株，2年度173株，3年度171株，4年度186株，5年度197株）に対するLVFX，MCR，TOB，EM，CP，SBPC，CMXの抗菌力を，累積発育阻止率曲線で示した（図10）．全体としてのMIC80，MIC90はLVFX，CMXがその他の薬剤と比べて低い値となっており，結膜炎の主要な起炎菌に対する高い感受性が認められた．全検出菌に対する各薬剤の抗菌力の経年変化を，累積発育0％20％40％60％80％100％■：好気性グラム陽性球菌■：好気性グラム陽性桿菌■：好気性グラム陰性菌■：嫌気性菌5年度4年度3年度2年度初年度5年度4年度3年度2年度初年度5年度4年度3年度2年度初年度5年度4年度3年度2年度初年度5年度4年度3年度2年度初年度5年度4年度3年度2年度初年度九州・沖縄中国・四国関西中部関東北海道・東北51311631148112860117819542091024347231414627242892914315924881032510833106237139740362111472111030755789349145104017121494134341435795372513834622842148181176図5地域別検出菌の内訳・経年変化（グラム染色別）0％20％40％60％80％100％5年度4年度3年度2年度初年度5年度4年度3年度2年度初年度5年度4年度3年度2年度初年度65歳以上15～64歳14歳以下26411513216262025932832194729402110125247761810541932016198521276827131391517121213012132316628392244■：好気性グラム陽性球菌■：好気性グラム陽性桿菌■：好気性グラム陰性菌■：嫌気性菌図7年齢別の内訳・経年変化（グラム染色別）0％20％40％60％80％100％■：好気性グラム陽性球菌■：好気性グラム陽性桿菌■：好気性グラム陰性菌■：嫌気性菌5年度4年度3年度2年度初年度5年度4年度3年度2年度初年度5年度4年度3年度2年度初年度眼科クリニック総合病院大学病院78645867144612161986148124371816182114561100213383432284952234020072337232324435510044210図6施設別（眼科クリニック，総合病院，大学病院）検出菌の内訳・経年変化0％20％40％60％80％100％2004年11月2005年2月2005年5月2005年11月6942529115811130151239562211■：好気性グラム陽性球菌■：好気性グラム陽性桿菌■：好気性グラム陰性菌■：嫌気性菌図8季節別の検出菌内訳・経年変化（グラム染色別）（81）あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011683阻止率曲線で示した（図11～17）．LVFXは5年間の調査期間で大きな変化はなく，累積発育阻止率曲線はほぼ同じパターンを描いた（図11）．MIC80，MIC90は低値を示しており，全検出菌に対する高い感受性が認められた．MCR（初年度～4年度）およびTOB（4～5年度）は5年間の調査期間で大きな変化はなく，累積発育阻止率曲線はほぼ同じパターンを描いた（図12～13）．EM，CP，SBPCについても5年間の調査期間で大きな変化はなく，累積発育阻止率曲線はほぼ同じパターンであった（図14.16）．CMXは5年間の調査期間で大きな変化はなく，累積発育阻止率曲線はほぼ同じパターンを描いた（図17）．MIC80，MIC90は低値を示しており，全検出菌に対する高い感受性が認められた．つぎに，細菌性結膜炎に対して最も広く使用されているLVFXの主要検出菌に対する抗菌力について，累積発育阻止率曲線で示した（図18～22）．S.epidermidis221株（初年度100株，2年度27株，3年度29株，4年度37株，5年度28株）では，年度間にて多少の変動は認められるものの，LVFXはS.epidermidisに対する高い感受性を5年間を通して維持していた（図18）．P.acnes166株（初年度40株，2年度29株，3年度30株，4年度39株，5年度28株）およびS.aureus（MSSA）101株（初年度50株，2年度16株，3年度12株，4年度10株，0％20％40％60％80％100％なしあり■：好気性グラム陽性球菌■：好気性グラム陽性桿菌■：好気性グラム陰性菌■：嫌気性菌5年度4年度3年度2年度5年度4年度3年度2年度初年度初年度79807383227235416372217253300400443429298611027274127303613406図9CL装用の有無による検出菌内訳・経年変化（グラム染色別）100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）：LVFX：EM：SBPC：TOB：MCR：CP：CMX累積発育阻止率RangeMIC80MIC90LVFX≦0.06～128＜28MCR≦0.06～128＜32128TOB≦0.06～128＜64128EM≦0.06～128＜128128＜CP≦0.06～128816SBPC≦0.06～128＜1632CMX≦0.06～128＜28図10全検出菌1,156株に対する全薬剤の累積発育阻止率曲線100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度LVFX：2年度LVFX：3年度LVFX：4年度LVFX：5年度LVFXRangeMIC80MIC90初年度≦0.06～128＜482年度≦0.06～128＜283年度≦0.06～128＜124年度≦0.06～128＜285年度≦0.06～128＜416図11全検出菌1,156株に対するLVFXの累積発育阻止率曲線（全菌種：初年度429株，2年度173株，3年度171株，4年度186株，5年度197株）100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度MCR：2年度MCR：3年度MCR：4年度MCRRangeMIC80MIC90初年度≦0.06～128＜321282年度≦0.06～128＜32643年度≦0.06～128＜16644年度≦0.06～128＜32128＜図12全検出菌959株に対するMCRの累積発育阻止率曲線（全菌種：初年度429株，2年度173株，3年度171株，4年度186株）684あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（82）5年度11株）では，5年間を通して左に強くシフトした同様の曲線を描いており，P.acnesおよびMSSAに対するLVFXのきわめて高い感受性が示された（図19，20）．Streptococcusspp.150株（初年度59株，2年度21株，3年度20株，4年度22株，5年度28株）は，曲線が左にシフトしており，Streptococcusspp.に対するLVFXの高い感受性が示された（図21）．Corynebacteriumspp.118株（初年度30株，2年度20株，3年度18株，4年度20株，5年度30株）では，LVFXの感受性は低かったものの5年間の変化はほとんど認められず，LVFXに対する耐性化は進行していないと考えられた（図22）．III考按細菌性結膜炎は，眼感染症のなかで最も高頻度に発症する疾患であるが，日常診療で結膜炎症例の起炎菌を確定することは困難である．今回のスタディは5年間にわたる全国多施設による細菌性結膜炎の細菌の検出状況と薬剤感受性の検討であり，2007年の本スタディグループの報告1）に引き続き，細菌性結膜炎の現状把握と今後の適切な治療薬選択につながる臨床上有用な情報と考えられる．眼感染症における多施設100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：4年度TOB：5年度TOBRangeMIC80MIC904年度≦0.06～128＜128128＜5年度≦0.06～128＜3264図13全検出菌383株に対するTOBの累積発育阻止率曲線（全菌種：4年度186株，5年度197株）100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度EM：2年度EM：3年度EM：4年度EM：5年度EMRangeMIC80MIC90初年度≦0.06～128＜128＜128＜2年度≦0.06～128＜1281283年度≦0.06～128＜641284年度≦0.06～128＜128＜128＜5年度≦0.06～128＜64128図14全検出菌1,156株に対するEMの累積発育阻止率曲線（全菌種：初年度429株，2年度173株，3年度171株，4年度186株，5年度197株）100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度CP：2年度CP：3年度CP：4年度CP：5年度CPRangeMIC80MIC90初年度0.25～64882年度0.25～128883年度≦0.06～1288164年度≦0.06～1288325年度≦0.06～128832図15全検出菌1,156株に対するCPの累積発育阻止率曲線（全菌種：初年度429株，2年度173株，3年度171株，4年度186株，5年度197株）100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度SBPC：2年度SBPC：3年度SBPC：4年度SBPC：5年度SBPCRangeMIC80MIC90初年度≦0.06～128＜16642年度≦0.06～128＜8163年度≦0.06～128＜161284年度≦0.06～128＜16325年度≦0.06～128＜1632図16全検出菌1,156株に対するSBPCの累積発育阻止率曲線（全菌種：初年度429株，2年度173株，3年度171株，4年度186株，5年度197株）（83）あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011685スタディとしては，眼感染症学会による感染性角膜炎サーベイランス2,3）があり，感染性角膜炎診療ガイドライン4）の礎となった．本スタディは同一の全国多施設において5年間細菌性結膜炎の動向を観察した結果であり，意義深いものと考えられる．まず5年間にわたる細菌性結膜炎の細菌の検出状況についてであるが，起炎菌の累積頻度は，S.epidermidis（19.3％），P.acnes（14.5％），Streptococcusspp（.13.0％），S.aureus（10.8％），Corynebacteriumspp（.10.5％），Haemophilusinfluenzae（4.6％），Moraxellaspp.（2.7％）であり，S.aureusではMSSAが79％，MRSAが21％であった．西澤らは検出菌データの多いものから順に，S.epidermidis，S.aureus，Streptococcusspp.，Propionibacteriumspp.，Corynebacteriumspp.，Haemophilusinfluenzaeとレビューしている1,5～10）が，本スタディとほぼ同様の結果を示しており，わが国における細菌性結膜炎の検出菌はこれら7菌種が4分の3を占めているものと推測される．また，細菌性結膜炎は世代により検出菌と臨床経過が異なり，小児ではHaemophilus100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度CMX：2年度CMX：3年度CMX：4年度CMX：5年度CMXRangeMIC80MIC90初年度≦0.06～128＜2162年度≦0.06～128＜483年度≦0.06～128＜2164年度≦0.06～128＜145年度≦0.06～128＜216図17全検出菌1,156株に対するCMXの累積発育阻止率曲線（全菌種：初年度429株，2年度173株，3年度171株，4年度186株，5年度197株）100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度：2年度：3年度：4年度：5年度RangeMIC80MIC90初年度0.13～40.50.52年度0.25～80.50.53年度≦0.06～20.50.54年度≦0.06～20.50.55年度≦0.06～10.50.5図19P.acnes166株に対するLVFXの累積発育阻止率曲線（初年度40株，2年度29株，3年度30株，4年度39株，5年度28株）100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度：2年度：3年度：4年度：5年度RangeMIC80MIC90初年度0.13～128＜482年度0.13～8883年度0.13～128＜444年度0.13～128485年度0.13～128＜832図18S.epidermidis221株に対するLVFXの累積発育阻止率曲線（初年度100株，2年度27株，3年度29株，4年度37株，5年度28株）100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度：2年度：3年度：4年度：5年度RangeMIC80MIC90初年度≦0.06～128＜0.5162年度0.13～160.583年度≦0.06～0.250.250.254年度0.13～0.50.50.55年度0.13～128＜0.52図20S.aureus（MSSA）99株に対するLVFXの累積発育阻止率曲線（初年度50株，2年度16株，3年度12株，4年度10株，5年度11株）686あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（84）influenzaeや，S.pneumoniaeが多く，高齢者ではS.aureusやCorynebacteriumspp.が多いとされる5）．本スタディでも，14歳以下では初年度にグラム陰性菌が32％を占め，その約半数がHaemophilusinfluenzaeであったが，その後経年的にグラム陰性菌の割合は減少した．また，各年代を通じてグラム陽性球菌が最も高頻度であり，5年間を通してその傾向はかわらなかったものの，15歳以上の年代ではグラム陽性球菌の割合が経年的に減少していた．つぎに検出菌における地域差については，経年変化や地域別に一定の傾向はみられなかった．施設別では，眼科クリニック，総合病院ではグラム陽性球菌の割合が多く，大学病院では嫌気性菌が多いものの，各検出菌の頻度に大きなばらつきがみられ，一定の傾向はなかった．CL装用の有無については，88.5％が装用しておらず，装用者は7.2％にとどまり，CL装用の有無でグラム陽性菌と陰性菌の比率に大きな差はなかった．以上より，2007年の報告と同様，今日の細菌性結膜炎の主要検出菌は，S.epidermidis，S.aureus，Streptococcusspp.，Corynebacteriumspp.，Haemophilusspp.と推察された．全検出菌に対する薬剤感受性（MIC80，MIC90）は，LVFX，CMXがその他の薬剤と比べて低い値となっており，結膜炎の主要な起炎菌に対する高い感受性が認められた．また，この5年間の調査期間中に，細菌性結膜炎の主要検出菌に対する薬剤感受性に大きな変化がみられなかったことから，急速な菌の変化，耐性化の進行は生じていないと考えられた．本来，細菌性結膜炎に対する抗菌薬の選択，投与方法は，起炎菌を検出したうえで検出された細菌に対する最も抗菌力の強い薬剤を選択し使用することに尽きるが，日常臨床では，患者苦痛の軽減，qualityoflife（QOL）低下の防止，感染拡大の阻止，病態の遷延化・難治化の阻止を治療の要点とし，起炎菌の検出を待たずに早期治療開始の必要性が迫られる．これらの事情を考慮すると，広域の抗菌スペクトルを示し，他の抗菌点眼薬と比較して高い感受性から，細菌性結膜炎の日常診療においてLVFX，CMXを第一選択としてよいと思われる．以上のように，今回の5年間にわたる調査により，細菌性結膜炎の検出菌の急速な変化や耐性化は進行していないことが明らかとなったが，初年度の報告の考按で示したごとく，多剤耐性菌の出現や菌交代現象の要因としてあげられている抗菌薬の過剰投与や広域スペクトルを有する薬剤の濫用の弊害を常に念頭に置き，上記のような広域抗菌点眼薬の投与は必要最低限にとどめるべきであると考える．COI細菌性結膜炎検出菌スタディグループ（50音順）注記：所属が眼科の場合は部門を省略，所属は調査参加当時のもの青木功喜（大橋眼科/札幌），浅利誠志（大阪大学医学部附属病院感染制御部），阿部達也（くろさき眼科），阿部徹（阿部眼科），有賀俊英（札幌社会保険総合病院），生駒尚秀（いこま眼科医院），稲森由美子（横浜市立大学），井上幸次（鳥取大学），魚谷純（魚谷眼科医院），薄井紀夫（総合新川橋病院），臼井正彦（東京医科大学），内尾英一（福岡大学），宇野敏彦（愛媛大学），卜部公章（町田病院），大橋勉（大橋眼科/札幌），大.秀行（大橋眼科/大阪），大橋裕一（愛媛大学），岡本茂樹（岡本眼科クリニック），奥村直毅（京都府立医科大学），亀井里実（バプテスト眼科クリニック），亀井裕子（東京女子医科大学東医療センター），川崎尚美（岡本眼科100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度：2年度：3年度：4年度：5年度RangeMIC80MIC90初年度≦0.06～128442年度0.5～64223年度0.5～2114年度0.5～2225年度0.5～6412図21Streptococcusspp.150株に対するLVFXの累積発育阻止率曲線（初年度59株，2年度21株，3年度20株，4年度22株，5年度28株）100％90％80％70％60％50％40％30％20％10％0％≦0.060.130.250.51248163264128128＜MIC（μg/ml）累積発育阻止率：初年度：3年度：5年度：2年度：4年度RangeMIC80MIC90初年度0.13～128＜641282年度≦0.06～128＜32643年度≦0.06～128＜32644年度≦0.06～128＜641285年度≦0.06～128＜64128図22Corynebacteriumspp.118株に対するLVFXの累積発育阻止率曲線（初年度30株，2年度20株，3年度18株，4年度20株，5年度30株）（85）あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011687クリニック），岸本里栄子（大橋眼科/札幌），北川和子（金沢医科大学），木村格（岡本眼科クリニック），久志雅和（中頭病院），小鹿聡美（東京医科大学），小嶋健太郎（京都府立医科大学），古城美奈（バプテスト眼科クリニック），小早川信一郎（東邦大学医療センター大森病院），坂本雅子（阪大微生物病研究会），渋谷翠（東京医科大学），島袋あゆみ（琉球大学），下村嘉一（近畿大学），白石敦（愛媛大学），鈴木崇（愛媛大学），外園千恵（京都府立医科大学），瀧田忠介（大分県立病院），田中康一郎（鹿嶋眼科クリニック），田中裕子（愛媛大学），中井義典（バプテスト眼科クリニック），中川尚（徳島診療所），中村行宏（NTT西日本九州病院），西崎暁子（バプテスト眼科クリニック），橋田正継（町田病院），橋本直子（岡本眼科クリニック），秦野寛（ルミネはたの眼科），原祐子（愛媛大学），檜垣史郎（近畿大学），東原尚代（京都府立医科大学），平野澄江（岡本眼科クリニック），福田正道（金沢医科大学），松本光希（NTT西日本九州病院），松本治恵（松本眼科），箕田宏（とだ眼科），宮嶋聖也（熊本赤十字病院），宮本仁志（愛媛大学医学部附属病院診療支援部），山口昌彦（愛媛大学），山崎哲哉（町田病院），横井克俊（東京医科大学）文献1）松本治恵，井上幸次，大橋裕一ほか：多施設共同による細菌性結膜炎における検出菌動向調査．あたらしい眼科24：647-654,20072）感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ：感染性角膜炎全国サーベイランス．日眼会誌110：961-972,20063）砂田淳子，上田安希子，井上幸次ほか：感染性角膜炎全国サーベイランス分離菌における薬剤感受性と市販点眼薬のpostantibioticeffectの比較．日眼会誌110：973-983,20064）井上幸次，大橋裕一，浅利誠志ほか：感染性角膜炎診療ガイドライン作成委員会：感染性角膜炎診療ガイドライン．日眼会誌111：769-809,20075）西澤きよみ，秦野寛：わが国の細菌性結膜炎の起炎菌は？あたらしい眼科26（臨増）：65-68,20096）宮尾益也，本山まり子，坂上富士男ほか：新潟大学眼感染症クリニックでの10年間の検出菌．臨眼45：969-973,19917）松井法子，松井孝治，尾上聡ほか：細菌性結膜炎の検出菌についての検討．臨眼59：559-563,20058）堀武志，秦野寛：急性細菌性結膜炎の疫学．あたらしい眼科6：81-84,19899）西原勝，井上慎三，松村香代子：細菌性結膜炎における検出菌の年齢分布．あたらしい眼科7：1039-1042,199010）秋葉真理子，秋葉純：乳幼児細菌性結膜炎の検出菌と薬剤感受性の検討．あたらしい眼科18：929-931,2001＊＊＊

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982（12あ2）たらしい眼科Vol.27，No.7，20100910-1810/10/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科27（7）：982.986，2010cはじめに眼瞼皮膚や結膜.内には常在細菌が存在し，内眼手術時には術後感染症の原因となることがわかっている1）．そのため，内眼手術周術期には，常在細菌まで減菌する必要があると提唱されている．白内障術後における眼内炎の発生率は0.01.0.1％とされ2），内眼手術後眼内炎の発生予防のため，周術期に広範な抗菌スペクトルをもつ抗菌点眼薬が使用されているが，その効果におけるエビデンスについては明確ではない3）．周術期抗菌点眼薬の使用方法について明確な指針はなく，施設により異なる方法で行われていることが多い．今〔別刷請求先〕須田智栄子：〒143-0013東京都大田区大森南4-13-21独立行政法人労働者福祉機構東京労災病院薬剤部Reprintrequests：ChiekoSuda,DepartmentofPharmacy,TokyoRosaiHospital,4-13-21Omoriminami,Ota-ku,Tokyo143-0013,JAPAN周術期抗菌点眼薬の使用期間が結膜.細菌叢へ及ぼす影響須田智栄子＊1戸田和重＊2,3松田英樹＊2,3成相美奈＊1松田俊之＊1岡野喜一朗＊2,3松田弘道＊2,3金澤淑江＊1＊1独立行政法人労働者福祉機構東京労災病院薬剤部＊2同眼科＊3東京慈恵会医科大学眼科学教室EffectofAntibioticOphthalmicSolutionPerioperativeUseDurationonBacterialFlorainConjunctivalSacChiekoSuda1）,KazushigeToda2,3）,HidekiMatsuda2,3）,MinaNariai1）,ToshiyukiMatsuda1）,KiichiroOkano2,3）,HiromichiMatsuda2,3）andYoshieKanazawa1）1）DepartmentofPharmacy,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoRosaiHospital,3）DepartmentofOphthalmology,JikeiUniversitySchoolofMedicine内眼手術予定患者235名236眼を対象に，ガチフロキサシン（GFLX）点眼液の術前使用期間と用法をA群2日間1日5回，B群1週間1日4回，C群2週間1日4回の3群に分け，結膜.細菌培養，薬剤感受性試験を行い，コンプライアンス，菌検出率，分離菌種および薬剤耐性につき検討した．3群間で，年齢，点眼方法別のコンプライアンスに有意差はみられなかった．3群とも，点眼後に菌検出率の減少がみられた．点眼前には，Corynebacterium，CNS（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）が多く検出された．Corynebacteriumは点眼後も多く検出される傾向があった．Propionibacteriumacnesは点眼前には検出が少なかったが，点眼後より比較的多く検出されるようになった．点眼前の耐性菌検出率は全体で33.8％であった．点眼開始前から手術1カ月後にかけての耐性獲得率について，3群間で有意差はみられなかった．In236eyesof235patientsundergoingsurgery,weinvestigatedgatifloxacin（GFLX）ophthalmicsolutionregardingtheeffectofitsperioperativeusedurationonbacterialfloraintheconjunctivalsac.Thepatientsweredividedinto3groupsaccordingtodurationofGFLXuse：GroupA：2days,5timesperday；GroupB：7days,4timesperday,andGroupC：14days,4timesperday.Bacterialdetectionrate,isolatedbacterialstrainsanddrugresistancewereexamined.Therewerenosignificantdifferencesincompliancebyageordurationofpreoperativeuse.TheapplicationofGFLXophthalmicsolutionresultedinbacterialdetectionratedecrease.ThemostfrequentlyidentifiedbacterialspecieswasCorynebacteriumsp.,followedbyCNS（coagulase-negativeStaphylococci）.Corynebacteriumsp.wasidentifiedregardlessofGFLXophthalmicsolutionuse.PropionibacteriumacneswasrarelyidentifiedbeforetheuseofGFLXophthalmicsolution,butitsdetectionratewasslightlyincreasedpost-administration.Thequinolone-resistanceratewas33.8％.Therewerenosignificantdifferencesinresistance-acquisitionrateamongthe3groups.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（7）：982.986,2010〕Keywords：周術期，結膜.内常在菌，薬剤感受性，薬剤耐性，眼内炎．perioperative,bacterialflorainconjunctivalsacs,drugsensitivity,antibioticsresistance,endophthalmitis.（123）あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010983回，筆者らは，術前抗菌点眼薬の使用回数と期間を3群に分け，年齢・点眼方法による点眼コンプライアンスの比較，点眼開始前と手術時の菌検出率，点眼開始前から手術1カ月後の結膜.細菌叢の変化，キノロン系抗菌薬に対する耐性菌の検出率と耐性獲得率を調査し，適正な使用方法につき検討を行った．I対象および方法1.対象a.点眼コンプライアンス2007年2月から2007年10月までに東京労災病院眼科における全内眼手術予定患者のうち同意の得られた20.97歳の235名（男性109名，女性126名，平均年齢73.4歳±10.6歳）を対象とした．ガチフロキサシン点眼液（以下，GFLX点眼液と略す）の術前使用期間と用法を（A）2日間1日5回点眼，（B）1週間1日4回点眼，（C）2週間1日4回点眼の3群に分け，対象者を各群に無作為に割り付けた．今回対象とした全患者の背景は，A群79名（男性41名，女性38名，平均年齢71.4±11.1歳），B群82名（男性35名，女性47名，平均年齢74.4±10.5歳），C群74名（男性33名，女性41名，平均年齢74.6±9.71歳）であった．b.点眼開始前の菌検出率と結膜.細菌叢細菌検査が可能であった202名（男性94名，女性108名，平均年齢73.4±10.7歳）を対象とした．各群の患者背景は，A群77名（男性40名，女性37名，平均年齢71.4±11.2歳），B群73名（男性32名，女性41名，平均年齢74.3±10.8歳），C群52名（男性22名，女性30名，平均年齢74.9±8.97歳）であった．c.手術時の菌検出率と結膜.細菌叢点眼コンプライアンスの評価方法については，2.方法に記載する．点眼コンプライアンス良好で細菌検査が可能であった160名（男性70名，女性90名，平均年齢73.4±10.7歳）を対象とした．各群の患者背景は，A群51名（男性27名，女性24名，平均年齢71.1±11.7歳），B群55名（男性21名，女性34名，平均年齢74.6±10.0歳），C群54名（男性22名，女性32名，平均年齢74.4±9.87歳）であった．d.手術1カ月後の結膜.細菌叢点眼コンプライアンス良好で細菌検査が可能であった113名（男性49名，女性64名，平均年齢74.0±9.19歳）を対象とした．各群の患者背景は，A群36名（男性19名，女性17名，平均年齢72.1±9.71歳），B群39名（男性13名，女性26名，平均年齢75.6±7.98歳），C群38名（男性17名，女性21名，平均年齢74.0±9.50歳）であった．e.点眼後の耐性獲得点眼開始前から手術時の耐性獲得率については，点眼コンプライアンス良好で細菌検査が可能であった118名（男性53名，女性65名，平均年齢72.9±10.6歳）を対象とした．各群の患者背景は，A群44名（男性25名，女性19名，平均年齢70.1±11.9歳），B群41名（男性16名，女性25名，平均年齢74.3±10.2歳），C群33名（男性12名，女性21名，平均年齢74.9±8.14歳）であった．点眼開始前から手術1カ月後の耐性獲得率については，点眼コンプライアンス良好で細菌検査が可能であった82名（男性37名，女性45名，平均年齢73.8±8.52歳）を対象とした．各群の患者背景は，A群31名（男性18名，女性13名，平均年齢71.4±9.56歳），B群29名（男性10名，女性19名，平均年齢75.5±7.88歳），C群22名（男性9名，女性13名，平均年齢75.0±6.83歳）であった．2.方法コンプライアンスは患者インタビューより評価し，用法どおりできたものを良好，用法以下を不良，用法以上を過剰，コンプライアンスの聴取ができず不明であったものをその他とした．手術後はすべての群でGFLX点眼液1日3回を約1カ月間，抗炎症薬として0.1％リン酸デキサメタゾンナトリウム点眼液1日3回，0.1％ブロムフェナクナトリウム水和物点眼液1日1回を約2週間，さらに0.1％フルオロメトロン点眼液に変更後約2週間使用した．各群について点眼開始前，手術時消毒直前，手術1カ月後に，滅菌綿棒にて下眼瞼結膜を擦過し，血液寒天培地を用いて分離培養を行い，細菌を同定した．また，GAM半流動培地を用いた増菌培養も行った．ついで，分離された細菌に対し薬剤感受性試験を行った．薬剤感受性試験の判定はK-Bディスク法で行った．すべての解析には統計解析ソフトであるJMPR6〈日本語版〉Windowsを用いてc2検定を行い，両側検定で危険率5％未満（p＜0.05）を有意差ありとした．II結果1.コンプライアンスの比較年齢によるコンプライアンスの比較を行ったところ，コンプライアンス良好であったものは50代13/16（81.3％），60代40/54（74.1％），70代74/96（77.1％），80代45/57（78.9％），90代5/8（62.5％）となり，50代から90代の間で年齢によるコンプライアンスに有意差はみられなかった（図1a）．点眼の方法は自己点眼の場合と家族による点眼の場合があった．点眼方法別のコンプライアンス良好率はA群60/79（75.9％），B群62/82（75.6％），C群57/74（77.0％）であり，3群間に有意差はみられなかった（図1b）．984あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010（124）2.点眼開始前と手術時の菌検出率点眼開始前の菌検出率は，A群45/77（58.4％），B群47/73（64.4％），C群37/52（71.2％）であった（表1a）．コンプライアンス良好群における手術時の菌検出率は，A群14/51（27.5％），B群14/55（25.5％），C群14/54（25.9％）となり，GFLX点眼後，菌検出率の減少がみられた（表1b）．点眼開始前および手術時の菌検出率において，3群間で有意差はみられなかった．3.点眼前の結膜.細菌叢点眼前の結膜より検出された細菌は，CNS（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）30.5％，Corynebacterium46.1％が多くみられた（表2）．4.結膜.細菌叢の変化点眼開始前から手術時と手術1カ月後における結膜.細菌叢の変化は3群とも同様の傾向を示した．CorynebacteriumはGFLX点眼後も多く検出される傾向があった．Propionibacteriumacnes（P.acnes）は，点眼前には検出が少なかったが，点眼後には比較的多く検出されるようになった．Bacillusは点眼開始前には検出されなかったが，手術時，手術1カ月後に検出された．Candidaは手術1カ月後に2眼で検出された（表3）．5.キノロン系抗菌薬に対する耐性菌の検出率と耐性獲得率点眼前の検出菌について薬剤感受性試験を行った結果，キノロン系抗菌薬に対する耐性菌が検出された．点眼前のキノロン系抗菌薬に対する耐性菌は，全体の菌検出株数154に対し，耐性菌株数52となり，耐性菌検出率は33.8％であった（図2a）．さらに，点眼後の耐性獲得について検討した．点眼前には耐性菌の出現がなく，点眼後に耐性菌の出現がみられたものを耐性獲得率として示した．その結果，点眼開始前から手術時にかけての耐性獲得率はA群5/44（11.4％），B群2/41（4.9％），C群1/33（3.0％）となり，A群で高い傾向があったものの，3群間に有意差はみられなかった（図2b）．さらに，点眼開始前から手術1カ月後にかけての耐性獲得率はA群2/31（6.5％），B群2/29（6.9％），C群1/22（4.5％）であり，3群間で有意差はみられなかった（図2c）．III考察結膜.内の細菌の検出率は約50.70％と報告されており4,5），今回の検出率58.3％はこれらとほぼ一致していた．点眼前の結膜.細菌叢については，過去の報告と同様に，Corynebacteriumが最も多く，CNSがつぎに多く検出された5,6）．100％80％60％40％20％0％50代60代70代80代90代A群2日間1日5回B群1週間1日4回C群2週間1日4回コンプライアンス100％80％60％40％20％0％コンプライアンスa：年齢別b：用法別■：その他■：過剰■：不良□：良好図1点眼コンプライアンス表2点眼前の結膜.細菌叢分類検出菌株数（％）グラム59（38.3）陽性球菌CNSStaphylococcussp.MRSAStreptococcusStreptococcusalphahemoGroupGStreptococcusEnterococcusfaecalisStreptococcuspneumoniaeMicrococcussp.47（30.5）3（1.9）1（0.6）4（2.6）2（1.3）2（1.3）2（1.3）1（0.6）1（0.6）グラム92（59.7）陽性桿菌Corynebacteriumsp.Propionibacteriumacnesその他のグラム陽性桿菌71（46.1）2（1.3）19（12.3）グラム3（1.9）陰性桿菌CitrobacterkoseriSerratiamarcescensKlebsiellapneumoniae1（0.6）1（0.6）1（0.6）総計154CNS：coagulase-negativeStapylococci.MRSA：methicillin-resistantStaphylococcusaureus.表1菌検出率a：点眼開始前A群B群C群菌あり454737菌なし322615p値0.4550.4270.141b：手術時A群B群C群菌あり141414菌なし374140p値0.8160.9550.860（125）あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010985今回検討した3つの用法では，コンプライアンス，点眼開始前および手術時の菌検出率に有意差はなく，減菌化という点からは2日間，1週間，2週間の術前使用方法については，どれも選択可能な方法と思われた．点眼開始前から手術時にかけての耐性獲得率は，有意差はなかったものの，1週間，2週間の術前使用方法に比べて，2日間の術前使用方法でやや高い傾向を示した．最近の研究では，GFLXなどのフルオロキノロン耐性菌は起炎菌のMIC（最小発育阻止濃度）からMPC（mutantpreventionconcentration：変異株増殖抑制濃度）間の薬剤濃度で発現すると考えられている7）．また，白内障手術患者にGFLXを点眼した後の房水内濃度はMPCに達していない可能性も示唆されている8）．今回，上記の耐性獲得率が，1週間，2週間に比べて，2日間の術前投与がやや高い傾向を示した原因は不明であるが，2週間投与群の耐性菌検査数が少なかったことがその一因とも考えられる．海外では手術1時間前に10分ごとに4回点眼する方法も用いられており，十分量の抗菌薬を短期間に投与する方法も検討する必要がある．一方，点眼開始前から手術1カ月後にかけ検出菌株数耐性菌株数耐性菌検出率（％）1545233.8A5/44C1/33A2/31B2/29B2/41C1/22①点眼開始前20151050a：キノロン系抗菌薬に対する耐性菌の検出率b：耐性獲得率耐性獲得率（％）20151050耐性獲得率（％）c：耐性獲得率①点眼開始前→②手術時①点眼開始前→③手術１カ月後11.4％6.5％0.9450.7246.9％4.9％4.5％0.2770.670p値0.166p値0.7673.0％A群2日間1日5回B群1週間1日4回C群2週間1日4回A群2日間1日5回B群1週間1日4回C群2週間1日4回図2キノロン系抗菌薬に対する耐性菌の検出率と耐性獲得率表3細菌叢の変化分類検出菌ABC①②③①②③①②③グラム陽性球菌CNSStaphylococcussp.MRSAStaphylococcusaureusStreptococcusStreptococcusalphahemoGroupGStreptococcusEnterococcusfaecalisStreptococcuspneumoniaeMicrococcussp.191113111111911132291112113グラム陽性桿菌Corynebacteriumsp.Propionibacteriumacnesその他のグラム陽性桿菌Bacillussp.嫌気性グラム陽性桿菌23183613231294381751917742332グラム陰性桿菌MorganellamorganiiCitrobacterkoseriSerratiamarcescensKlebsiellapneumoniae1111真菌Candidasp.11総計551512551517441512CNS：coagulase-negativeStapylococci，MRSA：methicillin-resistantStaphylococcusaureus．①点眼開始前，②手術時，③手術1カ月後．986あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010（126）ての耐性獲得率は，3群間で有意差はみられなかったため，手術1カ月後における耐性獲得と減菌化という点からは，3つの術前使用方法に差はないとも考えられ，患者の負担および利便性を合わせて考慮すると，今回検討した3群のなかでは，使用回数の最も少ない方法が適切ではないかと思われる．P.acnesは遅発性の眼内炎の原因菌として知られている1）．Haraらは白内障術前患者488眼の結膜.および眼瞼縁からの菌の検出を試み，結膜.においては63眼（12.9％）にP.acnesを検出している9）．今回の結果は，過去の報告と比較して，点眼前のP.acnesの検出率が少なかった．岩﨑らはP.acnesの検出率の低さについて，嫌気性培養を行わなかったためと考察している10）．しかし，筆者らは，嫌気性培養を行っており，検出率の低さについては不明である．一方，点眼後にはP.acnesの検出率増加がみられ，過去の報告同様，GFLXによりグラム陽性球菌やグラム陽性桿菌が減少する代わりに増加している6）．P.acnesの増加は，①菌交代現象，②点眼操作によるもの，③培養の際の圧出などが原因として考えられると報告されている6）．さらに，少量ではあるがキノロン耐性をもつP.acnesも検出された．キノロン耐性P.acnesをもつ症例においては，検出菌の同定と抗菌薬の感受性を確認し，耐性菌が確認された際には，適正な抗菌薬の選択を行う必要があると思われる．一方，Bacillusは外傷による外因性眼内炎，真菌は内因性眼内炎および白内障術後眼内炎の起因菌としての報告がある11）．今回の結果でBacillus，Candidaの検出が増加したことから，抗菌点眼薬使用による菌交代現象により，結膜.細菌叢が変化した可能性が考えられた．その頻度は少ないが，Bacillus，Candidaについても眼内炎の起因菌となりうるという点から，同様に注意する必要があると思われた．本論文の要旨は第27回日本眼薬理学会（2007年，岐阜）にて発表した．文献1）原二郎：発症時期からみた白内障術後眼内炎の起因菌─Propionibacteriumacnesを主として─．あたらしい眼科20：657-660,20032）三宅謙作：眼科危機管理とインフォームドコンセント：白内障/IOL手術後眼内炎．日本の眼科75：1209-1213,20043）佐々木香る：眼科におけるSurgicalSiteInfectionサーベイランスに向けて．感染制御1：337-342,20054）大.秀行，福田昌彦，大鳥利文：高齢者1,000眼の結膜.内常在菌．あたらしい眼科15：105-108,19985）丸山勝彦，藤田聡，熊倉重人ほか：手術前の外来患者における結膜.内常在菌．あたらしい眼科18：646-650,20016）矢口智恵美，佐々木香る，子島良平ほか：ガチフロキサシンおよびレボフロキサシンの点眼による白内障周術期の減菌効果．あたらしい眼科23：499-503,20067）BlondeauJM：Newconceptsinantimicrobialsusceptibilitytesting：themutantpreventionconcentrationandmutantselectionwindowapproach.VetDermatol20（5-6）：383-396,20098）KimDH,StarkWJ,O’BrienTP：Ocularpenetrationofmoxifloxacin0.5％andgatifloxacin0.3％ophthalmicsolutionsintotheaqueoushumorfollowingtopicaladministrationpriortoroutinecataractsurgery.CurrMedResOpin21：93-94,20059）HaraJ,YasudaF,HigashitsutsumiM：Preoperativedisinfectionoftheconjunctivalsacincataractsurgery.Ophthalmologica211（Suppl1）：62-67,199710）岩﨑雄二，小山忍：白内障術前患者における結膜.内細菌叢と薬剤感受性．あたらしい眼科23：541-545,200611）秦野寛，井上克洋，的場博子ほか：日本の眼内炎の現状─発症動機と起因菌─．日眼会誌95：369-376,1991＊＊＊

]]> https://www.atagan.jp/article/20100729.htm/feed 0 https://www.atagan.jp/article/20100424.htm https://www.atagan.jp/article/20100424.htm#comments Fri, 30 Apr 2010 10:32:36 +0000 admin http://www.atagan.jp/?p=3495 ———————————————————————-Page1（107）5230910-1810/10/\100/頁/JCOPY46回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科27（4）：523526，2010cはじめに1987年にオフロキサシン（OFLX）点眼液（タリビッドR点眼液）が上市されて以来，フルオロキノロン系点眼薬はその強力な殺菌作用と広い抗菌スペクトルから，感染症治療のみならず，周術期の感染予防目的でも日常的に使用されている．他方，臨床の場でキノロン耐性菌の出現も問題になりつつあり，2000年に発売された，いわゆる第3世代キノロン製剤であるレボフロキサシン（LVFX）点眼液にも耐性菌がみられるようになってきた1）．2004年に発売されたガチフロキサシン（GFLX）点眼液はdualinhibitionを特徴とする第4世代キノロンで，耐性菌が出現しにくいとされている．今回筆者らは，周術期の感染予防目的で使用した場合，LVFXとGFLXの有効性に差があるかについて，一般の中核市中病院に通院する患者を対象に一般病院で通常施行されている結膜細菌培養と薬剤感受性試験を行い，検討したので報告する．〔別刷請求先〕末吉理恵：〒673-8501明石市鷹匠町1-33明石市立市民病院眼科Reprintrequests：MasaeSueyoshi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,AkashiMunicipalHospital,1-33Takashomachi,AkashiCity,Hyogo673-8501,JAPAN術前抗生物質投与におけるレボフロキサシン点眼液とガチフロキサシン点眼液の比較検討末吉理恵辻村まり明石市立市民病院眼科ComparisonofLevoloxacinandGatiloxacinasPreoperativeTopicalAntibioticAgentsMasaeSueyoshiandMariTsujimuraDepartmentofOphthalmology,AkashiMunicipalHospital2005年4月から2007年3月までに内眼手術予定の1,217眼を対象とし，一般病院で通常施行されている結膜細菌培養と薬剤感受性試験を行った．分離培養された菌に対してレボフロキサシン（LVFX）とガチフロキサシン（GFLX）の最小発育阻止濃度（minimuminhibitoryconcentration：MIC）を測定し，薬剤感受性を比較検討した．1,217眼中39眼（3.2％）から42株の菌が検出された．グラム陽性菌が21株であり，その15株がStaphylococcusaureus（うちメチシリン耐性黄色ブドウ球菌：MRSAが5株）であった．グラム陰性菌が21株で，その7株がHaemophilusinuenzaeであった．MICからはLVFXとGFLXの感受性に明らかな差はなく，耐性菌は両剤ともに低感受性を示した．グラム陽性菌Staphylococcusaureus（そのうち特にMRSA）およびStaphylococcusepidermidisについては両剤ともに耐性菌が認められており，注意が必要と考えられた．FromApril2005toMarch2007,wepreoperativelyinvestigatedthebacterialoraintheconjunctivalsacsof1,217eyesofpatientswhoweretoundergosurgery.Wecomparedlevooxacin（LVFX）withgatioxacin（GFLX）onthebasisofminimuminhibitoryconcentration（MIC）.Atotalof42strainswereisolatedfrom39eyes（3.2％）bydirectisolation.Ofthe42strains,21weregram-negativecocci；ofthose,15strainswereStaphylococcusaureus,including5strainsofmethicillin-resistantStaphylococcusaureus（MRSA）.Theother21strainsweregram-nega-tiverods；ofthose,7strainswereHaemophilusinuenzae.RegardingMICdistribution,nosignicantdierencewasnotedbetweenLVFXandGFLX.Theuoroquinolone-resistantstrainswerefoundinthegram-positivebacte-ria.WemustpayattentiontoMRSAandStaphylococcusepidermidis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（4）：523526,2010〕Keywords：結膜内細菌叢，薬剤感受性，レボフロキサシン，ガチフロキサシン，最小発育阻止濃度．bacterialoraintheconjunctivalsacs,drugsensitivity,levooxacin,gatioxacin,minimuminhibitoryconcentration（MIC）.———————————————————————-Page2524あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（108）I対象および方法術前に明らかな急性結膜炎の所見を認めず，2005年4月1日から2007年3月31日の期間に当科で内眼手術を施行した27101歳の症例1,217眼（男性447眼；平均年齢72.04歳，女性770眼；平均年齢74.89歳，合計1,217眼；平均年齢73.84歳）を対象とした．手術の約1カ月前に外来で，術前検査の一環として，結膜擦過物の細菌学的検査を行った．具体的には，カルチャースワブプラスR（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を用い，眼科医師が結膜を擦過して検体採取し検体保存輸送用培地に入れ，当院（市立病院）の細菌検査室に提出した．5％ヒツジ血液寒天培地とチョコレート寒天培地で35℃48時間の好気条件，直接分離培養を行った．検出された菌は，院内でも薬剤感受性検査を行うとともに，（株）三菱化学メディエンスに提出し，すべての菌株に対してLVFXとGFLXの最小発育阻止濃度（minimuminhibitoryconcentration：MIC）を微量液体希釈法にて測定し，比較検討した．結果について，下記の項目を検討した．（1）直接分離培養で検出された細菌検出株数，検出頻度，性別および年齢（2）MICの観点からみた検出された菌に対するLVFXとGFLXの抗菌力MIC値が4μg/ml以上のものを耐性菌とみなした（院内での薬剤感受性検査で耐性と判定された株のMIC値を採用した）．検出された株数が少なかったため，統計学的解析は行っていない．II結果1,217眼中39眼（3.2％）から菌が検出された．男性19眼：平均年齢74.58歳，女性20眼：平均年齢75.10歳，合計39眼：平均年齢74.85歳であった．39眼中37眼において検出された菌は1種類であったが，2種類の菌を検出したものが1眼（76歳，男性），3種類の菌を検出したものが1眼（76歳，女性）あった．菌が検出された症例については術前に適切な抗生物質点眼を行い，減菌した後に手術を施行した．術後眼内炎を発症した症例は認めなかった．菌が検出された症例の性別および各年代別の検出率は，図1に示すとおりで，高齢者に多いというような一定の傾向は認めなかった．検出された菌は，グラム陽性菌が21株であり，その15株がStaphylococcusaureus（うちメチシリン耐性黄色ブドウ球菌：MRSAが5株）であった．グラム陰性菌が21株で，Haemophilusinuenzaeが最も多く7株，ついでCitrobacterkoseriが4株認められた．検出されたグラム陽性菌の内訳と各MICは表1に，グラム陰性菌の内訳と各MICは表2に示すとおりで，耐性菌はLVFXとGFLXの両剤ともに低感受性であった．全分離株に対する両剤の累積発育阻止率曲線は図2に示すとおりである．Staphylococcusaureusに対する両剤の累積発育阻止率曲線を図3に示した．なお，LVFXとGFLXの両剤ともに低感受性であった菌はすべて，院内の薬剤感受性検査でアルベカシン（ABK）およびバンコマイシン（VCM）に感受性があり，これらを用いて手術前に減菌した．III考察結膜内常在菌の菌検出率は，これまでに53.185％との報告がある28）．当院の検査室において通常施行している病原菌を対象とした培養検査の検出率は3.2％であった．専門的施設で結膜症例数05010015020025030035040020代男性20代女性30代男性30代女性40代男性40代女性50代男性50代女性60代男性60代女性70代男性70代女性80代男性80代女性90代男性90代女性100代男性100代女性：検出：検出5％7.9％2.8％0.7％4％3％5.9％2.1％8.3％100％図1菌が検出された症例の性別および各年代別の検出率———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010525（109）表2グラム陰性菌の内訳と各MIC（μg/ml）およびAQCmaxMIC菌株平均年齢（歳）MICAQCmax/MICLVFXGFLXLVFXGFLXPseudomonasaeruginosa（1例）690.50.56.784.6Serratiamarcescens（1例）580.120.2528.259.2Haemophilusinuenzae（7例）76.71≦0.06≦0.06≧56.5≧38.3Proteusmirabilis（2例中1例）84≦0.06≦0.06≧56.5≧38.3Proteusmirabilis（2例中1例）70≦0.060.25≧56.59.2Citrobacterkoseri（4例）78.75≦0.06≦0.06≧56.5≧38.3Citrobacterfreundii（1例）700.120.2528.259.2Enterobactercloacae（1例）82≦0.06≦0.06≧56.5≧38.3Escherichiacoli（1例）86≦0.06≦0.06≧56.5≧38.3Morganellamorganii（2例）73.5≦0.06≦0.06≧56.5≧38.3Moraxellacatarrhalis（1例）82≦0.06≦0.06≧56.5≧38.3表1グラム陽性菌の内訳と各MIC（μg/ml）およびAQCmaxMIC菌株平均年齢（歳）MICAQCmax/MICLVFXGFLXLVFXGFLXStaphylococcusaureus（15例中8例）74.250.12≦0.0628.25≧38.3Staphylococcusaureus（15例中1例）700.250.1213.5619.17Staphylococcusaureus（15例中1例）70211.6952.3Staphylococcusaureus（15例中2例）MRSA71.5420.84751.15Staphylococcusaureus（15例中1例）MRSA57＞12832＜0.0030.071875Staphylococcusaureus（15例中2例）MRSA78＞12864＜0.0030.036Staphylococcusepidermidis（2例中1例）760.12≦0.0628.25≧38.3Staphylococcusepidermidis（2例中1例）69820.423751.15Streptococcuspneumoniae（2例中1例）7610.253.399.2Streptococcuspneumoniae（2例中1例）8010.53.394.6GroupGStreptococcus（1例）800.250.1213.5619.17Enterococcusfaecalis（1例）760.50.256.789.2MIC（μg/ml）0累積発育阻止率（％）102030405060708090100：LVFX：GFLX≦0.060.120.250.51248163264＞128図2全分離株に対する累積発育阻止率曲線累積発育阻止率図3S.aureusに対する累積発育阻止率曲線———————————————————————-Page4526あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（110）内常在菌を調査するのではなく，一般病院で通常施行されている培養検査の検出率については，これまでにあまり多数の報告がないが，臨床の場で通常行われている方法であると思われ，今回これについて報告する．遅発性眼内炎の起炎菌として同定されているPropionibac-teriumacnesなどは今回の検討例では検出されていないが，検出された菌は術後早期の眼内炎の起炎菌として報告されている菌種9,10）と類似しており，今回はこれに対して検討した．GFLXは，キノロン骨格1位のシクロプロピル基に加えて，キノロン骨格8位にメトキシ基をもつことで，細菌の標的酵素であるDNAジャイレースとトポイソメレースⅣの両酵素を強力に同程度阻害（dualinhibition）する特徴がある．そこで，LVFXに低感受性であっても，GFLXに感受性の高い菌が多数ある可能性があると考えた．今回の検討で，すべてのグラム陽性菌においてGFLXのMICがLVFXより低かったが，LVFXに耐性をもつ菌株ではGFLXの感受性も低くこれらの菌に対してGFLXによる減菌効果は少ないと考えられた．グラム陰性菌においてはLVFXとGFLXのMICは同じであるものが多く，GFLXのMICがLVFXより高い菌株も認められた．また，術後眼内炎を予防するためには，前眼部へ効率よく移行する点眼薬が求められる．薬動力学的パラメータとして，房水内最高濃度（AQCmax）とMICを組み合わせたAQCmax/MICが臨床での有効性を反映するとの概念が提唱されており，この値が大きいほど有効性が高いと考えられている11）．0.5％LVFX点眼液および0.3％GFLX点眼液のAQCmaxは，それぞれ3.39μg/mlおよび2.30μg/mlと報告されている12）．検出された菌のAQCmax/MICは，表1（グラム陽性菌），表2（グラム陰性菌）に示すとおりである．グラム陽性菌に対しては，すべての菌株においてGFLXが勝っている．グラム陰性菌に対しては，すべての菌株においてLVFXが勝っている．両剤の有用性について差は少ないと考えられた．近年，細菌の薬剤耐性化が進んでおり，特にニューキノロン薬に対する耐性化が報告されている13）．GFLXは新たに開発され，まだあまり使用されていないが，すでに交差耐性となっている菌株も認められている．今回の全分離株のうち，MIC値が4μg/ml以上の株を耐性菌とみなすと，LVFXで6株（約14.3％），GFLXで3株（約7.1％）のみが耐性と判断され，両剤は今のところ周術期の感染予防に有効であると思われた．しかしながら，これまでの報告とも一致するが，術後眼内炎の主要な起炎菌であるグラム陽性菌Staphylococcusaureus（そのうち特にMRSA）およびStaphylococcusepidermidisについては，両剤ともに低感受性を示す株があり，特に注意が必要であると考えられた．文献1）櫻井美晴，林康司，尾羽澤実ほか：内眼手術術前患者の結膜細菌叢のレボフロキサシン耐性率．あたらしい眼科22：97-100,20052）白井美惠子，西垣士朗，荻野誠周ほか：術後感染予防対策としての術前結膜内常在菌培養検査．臨眼61：1189-1194,20073）片岡康志，佐々木香る，矢口智恵美ほか：白内障手術予定患者の結膜内常在菌に対するガチフロキサシンおよびレボフロキサシンの抗菌力．あたらしい眼科23：1062-1066,20064）岩﨑雄二，小山忍：白内障術前患者における結膜内細菌叢と薬剤感受性．あたらしい眼科23：541-545,20065）志熊徹也，臼井正彦：白内障術前患者の結膜内常在菌と3種抗菌点眼薬の効果．臨眼60：1433-1438,20066）丸山勝彦，藤田聡，熊倉重人ほか：手術前の外来患者における結膜内常在菌．あたらしい眼科18：646-650,20017）秋葉真理子，坂上晃一，秋葉純：高齢者の結膜内常在菌と薬剤耐性．臨眼53：773-776,19998）大秀行，福田昌彦，大鳥利文：高齢者1,000眼の結膜内常在菌．あたらしい眼科15：105-108,19989）秦野寛：白内障術後眼内炎：起炎菌と臨床病型．あたらしい眼科22：875-879,200510）原二郎：眼科手術と術後眼内炎─起炎菌の変遷と術前消毒の効果．眼科手術11：159-164,199811）佐々木一之，三井幸彦，福田正道ほか：点眼用抗菌薬の眼内薬動力学的パラメーターとしてのAQCmaxの測定．あたらしい眼科12：787-790,199512）福田正道，高橋信夫：ガチフロキサシン点眼薬の家兎眼内移行動態─房水内最高濃度値（AQCmax）の測定─．あたらしい眼科21：1109-1112,200413）松尾洋子，柿丸晶子，宮崎大ほか：鳥取大学眼科における分離菌の薬剤感受性・患者背景に関する検討．臨眼59：886-890,2005＊＊＊

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