あたらしい眼科オンラインジャーナル » 角膜潰瘍

自己結膜被覆術の術後成績

admin — Wed, 28 Feb 2024 15:20:49 +0000

《原著》あたらしい眼科41（2）：206.212，2024c自己結膜被覆術の術後成績都筑賢太郎＊1輿水純子＊1山口達夫＊2,1,3＊1聖路加国際病院眼科＊2新橋眼科＊3石田眼科CConjunctivalFlapSurgeryfortheTreatmentofCornealDiseaseKentaroTsuzuki1）,JunkoKoshimizu1）andTatsuoYamaguchi2,1,3）1）DepartmentofOphthalmology,St.Luke’sInternationalHospital,2）ShinbashiGanka,3）IshidaEyeClinicC目的：1988年C1月.2020年C12月に，角膜の菲薄化を伴う難治性の角膜疾患に対して結膜被覆術を施行し，術後成績について検討した．方法：角膜が高度に菲薄化（穿孔例C8眼を含む）したC18例C18眼に対して，自己結膜を用いて結膜被覆術を施行した．男性C7例C7眼，女性C11例C11眼で，平均年齢はC63.3歳．対象疾患は多剤抗菌薬に耐性のある重症角膜潰瘍C12眼，真菌性角膜潰瘍C1眼，ヘルペス角膜潰瘍C2眼，眼類天疱瘡C1眼，アカントアメーバ角膜炎C2眼であった．17眼に対しては，Gundersenの方法に準じて結膜弁を作製し病巣部を被覆したが，結膜と強膜に癒着の認められたC1眼に対しては，反対眼より作製した遊離結膜弁を用いて被覆した．結果：18眼中C15眼で感染による炎症は消退し，前房は維持され，創傷は治癒した．ヘルペス角膜炎のC2眼の結膜弁は融解した．結論：自己結膜による結膜被覆術は，角膜の厚みが増すことにより角膜保護効果と同時に，血流により病巣部に薬剤を浸透させるという特徴を生かし，症例によるがよい結果が得られた．とくに細菌，真菌の感染症例に有効であった．術後の混濁など欠点もあるが，症例を的確に選択すれば，菲薄角膜の治療に有用な術式であると考えられた．CPurpose：Toevaluatethee.cacyofconjunctival.apsurgeryforthetreatmentofcornealdiseaseaccompa-niedCbyCcornealCthinning.CSubjectsandMethods：ThisCstudyCinvolvedC18CeyesCofC18patients（7CmalesCandC11females）withdeepcornealulcerswhounderwentconjunctival.apsurgeryfromJanuary1988toDecember2020.OfCtheC18Ceyes,C8CexhibitedCcornealCperforation,CandCtheCcornealCulcersCwereCcategorizedCasCbacterialCulcersCresistanttoantibiotics（12eyes）,CfungalCcornealulcer（1eye）,Cherpetickeratitis（2eyes）,Cacanthamoebakeratitis（2eyes）,Candocularcicatricialpemphigoid（1eye）.Apartialpedunculatedconjunctival.apwasusedin17eyesandafreeconjunctivalC.apCwasCusedCinC1Ceye.CResults：InC15Ceyes,CconjunctivalC.apCsurgeryCsuccessfullyCstabilizedCtheCpatient’socularsurface,yetinthe2eyeswithheretickeratitis,therewaspostoperativerecurrence,astheconjunc-tival.apsmeltedandcornealperforationwasrepeated,andtheysubsequentlyunderwenttarsorrhaphyandphthi-sisbulbideveloped.Conclusion：Althoughcornealopacitywasobservedinsomecases,conjunctival.apsurgerywasfoundtobeane.ectivesurgicalprocedureforthetreatmentofcornealdiseaseaccompaniedbycornealthin-ning.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）41（2）：206.212,C2024〕Keywords：結膜被覆術，角膜，角膜潰瘍，角膜穿孔．conjunctival.aps,cornea,ulcer,perforation.Cはじめに結膜被覆術は角膜疾患に対し，有茎弁にした結膜組織を用いて病変部を被覆し治療する古典的な術式であったが1），CGundersen2,3）により当初は水疱性角膜症の痛みを軽減する術式として用いられ再び注目をされるようなった．その後，再発性角膜びらん，角膜周辺部潰瘍，糸状角膜炎，神経麻痺性角膜炎，細菌性角膜炎，真菌性角膜炎，ヘルペス角膜炎，化学腐蝕などに応用されてきた4.10）．わが国では北野ら11）により被覆した結膜弁の角膜中央部に位置する部位に，小さな穴を開けて瞳孔領を維持する術式開発された．近年，治療用ソフトコンタクトレンズの改良，シアノアクリレートの使用12,13），角膜の入手が以前より容易になったこと，羊膜移植術14）の普及などにより本術式の適応は狭くなってきてはいるが4,15），いまだに種々の疾患に用いられている16.22）．〔別刷請求先〕都筑賢太郎：〒104-8560東京都中央区明石町C9-1聖路加国際病院眼科Reprintrequests：KentaroTsuzuki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,St.Luke’sInternationalHospital,9-1Akashicho,Chuo-ku,Tokyo104-8560,JAPANC206（96）わが国では本術式の多数例での報告がないことより，筆者らはC1988年C1月.2020年C12月末に，角膜の菲薄化を伴う難治性の角膜病変に対し，聖路加国際病院（以下，当院）で施行した自己結膜を用いた結膜被覆術の術後成績を検討したので報告する．CI症例1988年C1月.2020年C12月末に，角膜が高度に菲薄化（穿孔例C8眼を含む）したC18例C18眼に対して，自己結膜を用いて結膜被覆術を施行した．男性C7例C7眼，女性C11例C11眼で，平均年齢はC63.3歳であった（表1）．手術適応症例は，①角膜の菲薄化が進行性である，②菲薄部の穿孔が小さく前房水の漏出がないか，あっても極微量である（ソフトコンタクトレンズ，羊膜や，シアノアクリレートを用いても漏出が止まらない），③菲薄部の炎症が活動的でない，④菲薄部の感染が，拡大傾向にはないが完治しない，などである．対象疾患は，細菌培養後の検査で多剤に耐性のある重症角膜潰瘍C12眼，真菌性角膜潰瘍C1眼，ヘルペス角膜潰瘍C2眼，眼類天疱瘡C1眼，アカントアメーバ角膜炎C2眼（治療的全層角膜移植後がC1眼）であった．CII術式および治療18眼に対しては，Gundersenの方法に準じて結膜弁（有茎）を作製し病巣部を被覆した2,3,21）（図1a）．結膜を被覆する部位であるが，病変の位置と大きさにより方法が異なり，1）病変が角膜中央部にあって大きい症例では上方から幅の広い結膜を用いるが（図1a，症例1，2，4，5，6，7），それだけでは足りない症例では下方の結膜を上方の方法と同様に切り出し，上下の結膜を合わせて角膜に縫合した（図1c，症例C13，18）．2）病変が角膜上方あるいは中央にあるが小さい症例には上方の球結膜を用いて角膜上部を被覆した（図1d，症例8，9，10，12，14，16，17）．3）病変が角膜下方にあり被覆する部位が小さい症例では下方の球結膜を用いる術式を選択した（図1b，症例3）．手術は局所麻酔下にて，結膜被覆する部位の角膜上に無水アルコールを含んだCMQAを接触させただちに生理食塩水で洗い流した後，ゴルフ刀で上皮層を完全に除去し，その後，角膜輪部で結膜を切開し，術後の結膜弁の収縮を考慮し計測値よりC1.2Cmm大きめの球結膜を角膜輪部と平行に切開し，水平方向に帯状の結膜弁（有茎）を作製した．結膜弁はTenon.をなるべく厚く取るように強膜から.離した．結膜弁を角膜中央部側に移動させ病巣部を被覆した後，結膜弁が輪部と接する部位は結膜弁が張った状態になるようにC9-0バージンシルク糸を用いてしっかりと縫合し，その他のC4カ所部位は結膜弁を角膜と強膜にそれぞれC10-0ナイロン糸で端々縫合した．結膜弁を切り取った後の結膜.側の結膜断端部は，8-0吸収糸で強膜に縫合した（図1）．術後の治療であるが，手術前と同じ薬剤を用い，充血が消失するまで継続した．CIII結果全症例の経過を表1に示す．全症例C18例C18眼中，症例C11，14，18を除き，15症例（症例C1.10,12,13,15.17）では感染による炎症は消退し，自己結膜被覆後の角膜創傷治癒は良好で，自己結膜は角膜上に生着した．1例に僚眼からの無茎弁移植を行ったが，術後8日目に結膜弁は生着せず脱落し，同日，羊膜移植を行った（症例C11）．症例C14とC18は，術後ヘルペス角膜炎が再燃し被覆結膜が融解を起こし，術後C1年で眼瞼縫合をし，眼球癆となり現在に至っている．細菌感染例では結膜弁が融解した症例はなくC8眼中C8眼で鎮静化を認めた．術後に眼瞼下垂等の合併症は認められなかった．代表的な症例として症例C10を示す．患者：89歳，女性．主訴：左眼の疼痛．現病歴：糖尿病で定期通院中に左眼角膜周辺部に潰瘍を発症．所見・経過2008年C4月C4日：来院時左眼の角膜の高度な菲薄化を認め（図2a），同日表層角膜移植術を施行した（図2b）．2008年C4月C15日：術後C10日目より角膜移植片が融解した．眼脂の検鏡と培養の結果にて，グラム陽性球菌，グラム陽性桿菌，グラム陰性桿菌，およびノカルジアが陽性であった（図2c）．2008年C4月C23日：前房蓄膿とCDescemet膜瘤を認め，自己結膜被覆術を施行した．2008年C4月C30日：結膜被覆術術後よりC7日目．抗菌薬の併用で前房は維持され，前房の炎症は消退し，角膜の菲薄化も進行を認めなかった（図3a）．2009年C1月C27日：結膜被覆術術後よりC9カ月目．菲薄化していた角膜は被覆した結膜に覆われており，感染は鎮静化した（図3b）．CIV考按結膜被覆術の手術効果の原理であるが，結膜で角膜を覆うことから，穿孔部あるいは菲薄部の構造的な補強，難治性角膜潰瘍部への結膜血管を介しての抗菌剤の直接浸潤，免疫担当細胞の浸潤による抗炎症作用と瘢痕化の促進，その結果，原疾患が治癒し不快感や疼痛の軽減が得られるものと考えられている．他の治療法の開発に伴い適応症例は狭まっているがいまだ用いられており，手術適応としては，1）難治性角膜潰瘍，2）遷延性角膜上皮欠損，3）角膜菲薄，Descemet表1症例性年齢病名症状術式起因菌術後期間経過上方より1CFC66眼類天疱瘡菲薄化有茎弁原因不明16年1カ月感染症治癒→LKP・羊膜移植→混濁治癒角膜潰瘍上方より2CMC78（LKP後）穿孔なし有茎弁G（＋）球菌不明感染症治癒→CPKP予定するも認知症で断念下方より3CMC65角膜潰瘍下方菲薄化有茎弁緑膿菌15年8カ月感染症治癒→CLKPC→CPKPC→CGraft透明治癒角膜潰瘍潰瘍・穿孔上方より4CFC73（PKP後）不明有茎弁CMRSA不明感染症治癒→CPKP予定するも希望せず角膜潰瘍・上方より5CMC63穿孔穿孔あり有茎弁培養せず12年11カ月感染症治癒→緑内障で光覚（C.）角膜潰瘍上方より6CFC72（LKP後）穿孔不明有茎弁G（＋）球菌不明感染症治癒→緑内障で光覚（C.）角膜潰瘍上方よりG（＋）球菌，C7CFC86（PTK後）穿孔なし有茎弁黄ブ菌2年11カ月感染症治癒→悪性腫瘍にて死亡上方よりYeast，ブドウ糖C8CFC30角膜潰瘍中心穿孔あり有茎弁非発酵菌4年2カ月感染症治癒→混濁治癒上方より9CMC45角膜潰瘍中央穿孔なし有茎弁CNegative1年5カ月感染症治癒→CPKP予定角膜潰瘍・上方よりG（＋）球菌C10CFC89Descemet瘤上方菲薄化G（.）桿菌1年10カ月感染症治癒→混濁治癒（LKP後）有茎弁ノカルジア角膜潰瘍僚眼より11CMC38（LKP後）移植片融解無茎弁CNegative2年融解→羊膜移植→感染症治癒→CPKP予定アカントア上方よりアカント12CFC27メーバ移植片融解有茎弁アメーバ7年感染症治癒→希望で他院でCPKP予定（PKP後）角膜潰瘍・下方の穿孔上方と下方13CFC75Descemet瘤ありより有茎弁CNegative4年感染症治癒→CPKP予定角膜潰瘍上方より14CMC61（LKP後）Descemet瘤有茎弁ヘルペス8年11カ月角膜穿孔→光覚（C.）→CTarsorraphyやや下方穿孔上方より真菌C15CFC78角膜潰瘍（Candida2年10カ月感染症治癒→混濁治癒あり有茎弁albicans）アカントア上方よりアカント16CFC29メーバ中央部穿孔7カ月感染治癒→他院に希望で転院（SCL）有茎弁アメーバ角膜潰瘍上方より17CMC80（兎眼）下方穿孔有茎弁G（＋）球菌2年5カ月感染治癒→混濁治癒角膜潰瘍移植片融解上方と下方18CMC84（PTK穿孔ありより有茎弁ヘルペス7カ月角膜穿孔→眼球.→CTarsorraphyLKP後）G：グラム染色，LKP：lamellarkeratoplasty，PTK：phototherapeutickeratectomy，PKP：penetratingkeratoplasty，Tarsorraphy：眼瞼縫合，MRSA：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌，Negative：陰性，SCL：softcontactlens．膜瘤，角膜穿孔，4）水疱性角膜症などが報告されている．術式は上方の球結膜は，幅と奥行きに余裕があることより筆者らはC1988年より角膜の菲薄化を伴う難治性の角膜疾Gundersenの術式に準じて原則，上方結膜を用いた．結膜患に対し，自己結膜を用いた結膜被覆術を施行してきた．と強膜に癒着の認められたC1眼に対しては，反対眼（僚眼）a切開線b切開線b結膜結膜c切開線d切開線結膜遊離結膜弁結膜潰瘍9-0バージンシルク糸10-0シルク糸8-0吸収糸9-0バージンシルク糸10-0シルク糸8-0吸収糸図1術式のシェーマa：上方からのC.ap．全周の輪部で結膜を切開後，上方の結膜を弧状に切開．Cb：下方からのC.ap．3時.9時の輪部で結膜を切開後，下方の結膜を弧状に切開．Cc：上・下方向からのC.ap．上方と下方の結膜弁を合わせて角膜に縫合（上方結膜→角膜→下方結膜）．d：遊離結膜弁による被覆術（結膜と強膜が癒着している症例で，反対眼の上方結膜より結膜弁を作製）．より作製した遊離結膜弁を用いて被覆した（症例C11，図1d）．小さな病変が角膜周辺にある場合はその近くの球結膜から結膜弁を作り角膜の被覆を行っても良いし，角膜のC3時，またはC9時の周辺に病巣がある場合には，縦の結膜弁（12時からC6時）を作り被覆する方法18）もあるが，今回の症例ではこれらの術式が適応となる症例はなかった．上方の結膜弁だけでは足りずに全角膜を被覆できない場合は，下方の結膜を上方に引き上げ，上方の結膜と縫合した（図1c）．病変が角膜下方の輪部近くにある場合は，下方の球結膜を帯状に切開し用いた（図1b）．その他の部位に病変がある場合は，原則，上方より結膜弁を帯状に作製し用いた．18例C18眼にこの術式を施行し，15例で被覆した結膜は生着したが，他眼からの無茎弁移植のC1例とヘルペス角膜炎が再燃したC2例は被覆結膜が融解し，目的を達せなかった．本術式の利点としては，1）自己結膜を用いるのでいつでも手術が可能である，2）物理的に角膜を保護し，創部を外界から遮断する，3）結膜弁は有茎弁であり血流があるため，無茎弁に比較し創傷治癒が速い，4）前房が維持される．5）創傷治癒に伴い，結膜弁から病変部に十分な抗菌薬が供給される，6）拒絶反応がない，などがあげられる（表2）．術式の選択をするときに羊膜移植術にするか結膜被覆術にするかの判断基準であるが，感染症のない角膜で小さな穿孔であれば羊膜を角膜上に被せるかあるいは穿孔部に羊膜を補.した後，羊膜を角膜上に被せる方法や，羊膜と結膜被覆術を併用する術式もある23）．穿孔部が小さければ，ソフトコンタクトレンズやシアノアクリレートの使用も有効であるが，感染症がある角膜では羊膜移植術やシアノアクリレートは適応ではないと考える．当院では抗菌薬の全身投与を行っていないことより，結膜被覆術では被覆した結膜血管から抗菌薬が直接病巣部に浸透していくものと推測される．これはソフトコンタクトレンズやシアノアクリレートや羊膜移植などより優れている点と考える．感染を伴わない角膜びらんには羊膜移植術を試みてもよいaab図2症例10の前眼部写真（初診～結膜被覆術施行前）a：初診時．糖尿病で定期通院中に左眼角膜周辺部に潰瘍を発症（.）．b：Lamellarkeratoplasty（LKP）術翌日．角膜の高度な菲薄化を認め，LKPを施行した．c：結膜被覆術前．LKP術後10日目にCgraftの一部にCmeltingが出現し，細菌培養にてCG（＋）coccus，G（＋）rod，G（.）rod，およびノカルジアが陽性．LKP術後C19日目にCdescemetoceleと前房蓄膿を認めた．が，羊膜が融解脱落後も上皮が被っていない難治性の角膜びらんでは，結膜被覆術が適応であると考える．結膜で被覆することにより角膜を保護し創部を外部から遮図3症例10の前眼部写真（結膜被覆術後）a：結膜被覆術後C7日目．LKP術後C19日目にCgraftの上に自己結膜被覆術（上方より有茎弁を作り角膜，結膜に縫合）を施行．前房の炎症は消退し，前房蓄膿は消失．前房水の漏出は認めず，前房は維持されていた．b：結膜被覆術後C9カ月目．術後経過は良好で，感染は鎮静化した．表2術式の利点と欠点.利点1）自己結膜を用いるのでいつでも手術が可能2）物理的に角膜を保護3）創傷治癒が速い（結膜からの血流を獲得）4）十分な抗生物質の供給5）拒絶反応がない.欠点1）病巣部の直接観察が困難2）角膜混濁による視力低下（視力回復のための手術が必要）3）美容面（角膜混濁）4）眼瞼下垂断することであるが，GundersenがCFuchs角膜ジストロフィによる水疱性角膜症の患者に本術式を用いて疼痛から解放したことが示すように，この術式の利点の一つであり，筆者らの症例でもC15例で術後は異物感や疼痛を感じなくなった．また種々の角膜疾患で上皮細胞の修復が遅く，ソフトコンタクトレンズなどを使用しても上皮が被らず実質層が融解した症例（症例C12）や，穿孔した症例（症例5，8，13，15.17）にも本術式は有効であった．角膜感染症で薬剤治療の効果はあるが治癒が遅く，上皮が修復せずに穿孔寸前の症例や，穿孔したが前房水の漏出が止まっている症例のC18例中C15例で本術式により感染症が治癒した．これは結膜弁が病変部を塞ぎ，創傷治癒を惹起させた後，血管から滲出した血液を介して抗菌薬が直接病変に浸透していき，感染を早く治癒させることができた結果であると考える．ただし細菌性や真菌性の角膜潰瘍で使用している薬剤の効果が得られていない症例では，結膜弁が融解する可能性があることより，そのような症例では，本術式を用いずに治療的全層角膜移植術を選択すべきと考える．既報告ではヘルペス角膜炎による角膜上皮.離に有効であるとの報告があるが8,23），ヘルペス角膜炎の再発の報告もある24,25）．今回の筆者らのヘルペス角膜炎のC2症例では炎症の活動は抑えられず結膜弁が融解してしまったことより，内服薬も含め他の薬剤を併用し効果がなければ表層角膜移植術を選択すべきと考える．1眼ではあるが細菌感染が原因と思われる角膜潰瘍に対し，僚眼からの無茎弁移植を施行した症例（症例C11）ではC8日目に結膜弁は融解脱落してしまったことより，結膜被覆術ではなく，治療的全層角膜移植術を選択すべきであったと思われる．1症例の結果ではあるが，結膜被覆術を行うときは有茎弁を選択したほうがよいと考える．本術式の欠点としては，1）角膜に結膜弁が被覆されるため，病変部の観察が困難になり，とくに角膜全体を被覆してしまうと前房の状態が把握できなくなる．また，2）結膜弁が角膜中心部を覆うと視力低下をきたす．3）被覆部が結膜により混濁しているため，美容的に問題となる（表2）．美容的な問題の解決には結膜弁の除去が必要であるが，感染症が完全に消炎したことが確認されてもC6カ月ほど経過観察し，血管の活動性が鎮静化するのを待ち患者の希望があれば，結膜弁の除去と全層角膜移植術や表層角膜移植術を考慮するのがよいと考える（症例9，12，13）．術後合併症として，まれではあるが眼瞼下垂が起こるとの報告がある4）．病変部が大きく角膜全体を被覆するには上方の結膜のみで被覆する場合，輪部からC12Cmm以上と結膜.に近いところまで結膜切開を行わなければならず，その結果，上方の結膜欠損部分で瞼球癒着が起き結膜.が浅くなり，眼瞼下垂を起こす可能性がある．今回筆者らの症例では眼瞼下垂は認められなかった．これは結膜.が本来の位置にあるように，barescleraになることを気にせずに切開された結膜断端部を強膜に縫合し，術後瞼球癒着に注意を払えば防げる合併症と思われた．結膜被覆術は古典的な術式ではあるが，的確に症例を選択し手術を行えば臨床的には有用な術式であると考える．CV結論角膜の菲薄化を伴う難治性の角膜疾患に対し，結膜被覆術を施行し良好な結果を得た．とくに，多剤抗菌薬に抵抗性を示すような重症の角膜潰瘍症例でも，術後全症例で感染は鎮静化した．抗菌薬に抵抗し，穿孔，あるいは穿孔の危険性のある重症角膜潰瘍に対し，結膜被覆術（有茎弁）は，比較的簡便であり試みてよい術式と思われた．文献1）VieiraCAC,CMannisMJ：ConjunctivalCflaps.CCORNEACIIIedition,（KrachmerCJH,CMannisCMJ,CHollandEJ）C,Cchap-ter145,p1639-1646,ElsevierMosby,Philadelphia,20112）GundersenT：Conjunctival.apsinthetreatmentofcor-nealdiseasewithreferencetoanewtechniqueofapplica-tions.ArchOphthalmolC60：880-888,C19583）GundersenT：SurgicalCtreatmentCofCbullousCkeratopathy.CArchOphthalmolC64：260-267,C19604）CockerhamCGC,CFosterCS：ConjunctivalC.aps.CcornealCsurgery,theory,thechniqueandtissue,IIIedition（Bright-billFS）C,p135-141,Mosby,StLouis,19995）早川正明，三島済一：角膜潰瘍に対する結膜瓣被覆法の効果について．臨眼C24：867-872,C197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自閉症スペクトラム障害の小児に認めた眼球乾燥症の1 例

admin — Fri, 30 Dec 2022 15:23:48 +0000

《原著》あたらしい眼科39（12）：1681.1684，2022c自閉症スペクトラム障害の小児に認めた眼球乾燥症の1例輪島羽慈＊1横川英明＊1小林顕＊1黒田文人＊2杉山和久＊1＊1金沢大学附属病院眼科＊2金沢大学附属病院小児科CACaseofXerophthalmiainaChildwithAutismSpectrumDisorderHagukuWajima1）,HideakiYokogawa1）,AkiraKobayashi1）,MondoKuroda2）andKazuhisaSugiyama1）1）DepartmentofOphthalmology,KanazawaUniversityHospital,2）DepartmentofPediatrics,KanazawaUniversityHospitalC緒言：自閉症スペクトラム障害の小児における偏食によるビタミンCA欠乏性眼球乾燥症のC1例を報告する．症例：12歳，男児．両眼の先天白内障に対する手術（1歳時とC7歳時）および心因性弱視の既往があった．右眼痛を自覚し，近医にて右眼角膜潰瘍の診断で抗菌薬点眼が開始されたが，難治のため金沢大学附属病院眼科に紹介となった．初診時，細隙灯顕微鏡にて，右眼の角膜潰瘍，両眼の点状表層角膜症と結膜の角化を認めた．自閉症スペクトラム障害があり，詳細な問診にて極端な偏食が判明した．ビタミンCA欠乏症（血清ビタミンCA5CIU/dl）と診断してビタミンCA筋肉内注射を行ったところ，角膜に重篤な後遺症を遺さず，眼球乾燥症が改善した．結論：日本を含む先進国において，ビタミンCA欠乏性眼球乾燥症はまれではあるが，重度の偏食にて発生することが明らかとなった．眼科医による正しい診断が，小児科医や内科医による全身的な治療の方針決定に役立つ疾患であると考えられた．CPurpose：Toreportacaseofxerophthalmiainachildwithautismspectrumdisorder（ASD）C.CaseReport：CA12-year-oldboywithahistoryofASD,psychogenicamblyopia,andcongenitalcataractwasreferredtoourhos-pitalfortreatmentofapainfulcornealulcerinhisrighteye.Healsohadsuper.cialpunctatekeratopathyandcon-junctivalkeratosisinbotheyes.ThepatientwasdiagnosedasxerophthalmiaduetovitaminAde.ciencycausedbyCanCunbalancedCdiet.CIntramuscularCvitaminCACe.ectivelyCandCrapidlyCcuredCbothCtheCcornealCulcerCandCocularCdrynessCwithoutCanyCseriousCocularCsequelae.CConclusions：AlthoughCvitaminCACde.ciencyCisCnowCquiteCrareCinCadvancedcountries,includingJapan,ophthalmologistsshouldbeawarethatitdoeshappenincaseswithasevereunbalancedCdiet.CDiagnosisCofCthisCdiseaseCbyCanCophthalmologistCcanChelpCpediatriciansCand/orCphysiciansCwhenCselectingapropertherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（12）：1681.1684,C2022〕Keywords：ビタミンCA欠乏，偏食，眼球乾燥症，角膜潰瘍．vitaminAde.ciency,unbalanceddiet,xerophthal-mia,cornealulcer.CはじめにビタミンCA欠乏症は不十分な食事摂取による栄養失調をきたしやすいアフリカや南アジアなど発展途上国で生じやすい疾患で，ビタミンCAやCb-カロテンを含有する食品を日常的に摂取していないことが原因とされる1.4）．これらの国ではC1.4億人以上の未就学児がビタミンCA欠乏状態であり，毎年C25万以上が失明に至る幼少期の視覚障害の原因の一つとして知られる1,5）．一方，わが国を含む先進国での真性ビタミンCA欠乏症はまれであるが，摂取した食物の消化，吸収，代謝障害がある場合や，精神科疾患を背景とした続発性ビタミンCA欠乏症の報告は散見される1,4,6.10）．精神的疾患に由来した極端な偏食や摂食障害は近年増加傾向にあり，ときに重篤な栄養障害に陥り眼合併症をきたす．今回筆者らは自閉症スペクトラム障害に伴う偏食が原因と考えられるビタミンCA欠乏性眼球乾燥症のC1例を経験したので報告する．CI症例患者：12歳，男児．主訴：右眼痛．現病歴：X年某日に右眼が急に痛くなり近医眼科を受診した．右眼の角膜全面に点状表層角膜炎，角膜中央に潰瘍，混濁を認め，前房にフィブリンの析出を認めたため，ガチフロ〔別刷請求先〕輪島羽慈：〒920-8641金沢市宝町C13-1金沢大学附属病院眼科Reprintrequests：HagukuWajima,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KanazawaUniversityHospital,13-1Takara-machi,Kanazawacity,Ishikawa920-8641,JAPANC図1初診時の前眼部所見a：右眼．角結膜は乾燥しており光沢を失い角化している．結膜充血，角膜中央に円形の潰瘍を認め，前房内がフィブリン析出により混濁している．Cb：右眼のフルオレセイン染色．角膜潰瘍部分が染色され，びまん性の角化，点状表層角膜症，結膜には皺襞を認める．Cc：左眼．角結膜上皮は角化により光沢を失い，表面は粗造である．Cd：左眼のフルオレセイン染色．右眼同様に角結膜の乾燥所見がみられ，角膜全体に点状表層角膜症がみられる．キサシンC0.3％C1日C8回，オフロキサシン眼軟膏C1回が処方された．近医再診時，右眼角膜全体の混濁が増悪し，前房透見不能となり，前眼部所見の明らかな増悪を認めたため，同日金沢大学附属病院眼科（以下，当科）を受診した．初診時所見：視力，眼圧ともに，上転位のまま動かず患児の拒否が強いため測定不可能だった．細隙灯顕微鏡検査でも正位での診察は非常に困難だった．両眼ともに結膜は充血し，結膜上皮は乾燥し粗造な印象で角化を認めた．両眼とも角膜は全体にすりガラス状であり点状角結膜障害を認め，右眼には瞳孔領にかかるように径C2.3Cmm程度の潰瘍を認めた．前房は深く前房内炎症については不詳，両眼とも眼内レンズ挿入眼であった．眼底は角膜混濁と診察拒否により観察困難であった．フルオレセイン染色では右眼の角膜中央に斑状の染色域を認め，結膜は点状に染色された（図1）．既往歴：両眼の先天白内障のためC1歳時およびC7歳時に白内障手術施行歴あり．5歳時に斜視手術を受けている．もともと心因性視力障害で紹介医を定期通院していた．当科を受診するC2年半前は，矯正視力で右眼C1.0，左眼C0.1であった．自閉症スペクトラム障害で当院小児科に定期通院している．反復性陰部膿瘍のため複数回の入院歴あり．家族歴：特記すべき事項なし．生活歴：過度な偏食のため白飯，塩鮭，ヒレカツ，フライドポテト，特定銘柄の市販のお茶を摂取するという生活をC5年以上続けていた．母親の話では目が見えなくなった当科受診C2年半前頃から閉瞼した状態で生活しており，手づかみで食事をしている．受診時も母親が手をひき歩行している．初診時血液検査所見：血液検査で軽度の貧血（HbC11.8Cd/dl［正常値C12.2.15.7］），白血球の上昇（14.39C×103/μl［同4.0.10.7］），CRPの上昇，クレアチニンキナーゼの低下（16IU/l［同C51.270］），低アルブミン血症（3.8Cg/dl［同C3.8.4.7］）を認めた．眼脂培養の提出は患児の拒否が強く施行できなかった．図2治療開始後3週間の前眼部所見a：右眼．結膜充血は消失し，角結膜は光沢を有する．点状表層角膜症は消失し，潰瘍は瘢痕を残さず治癒した．Cb：左眼．右眼同様，前眼部所見の改善を認めた．II治療および経過角膜潰瘍に対する初期治療としてガチフロキサシンC0.3％点眼液C8回，セフメノキシム塩酸塩点眼液C8回，トブラマイシン点眼液C8回，アトロピン点眼液C2回を開始した．過度の偏食歴があることから，ビタミンCA欠乏症を疑い，全身的な評価が必要と考え同日に当院小児科に紹介した．血清ビタミンCA値C5CIU/dl［正常値C97.316］，血清亜鉛値C57Cμg/dl［同C80.130］，血清葉酸値C1.5Cng/ml［同C2.4.9.7Cng/ml］，25OHビタミンCD16.6Cng/ml［同C20Cng以上/ml］と著しい低値を認め，ビタミンCA欠乏症による両眼の眼球乾燥症と右眼角膜潰瘍と診断した．診断後より，ビタミンCA10万単位/日C7日間（累計C70万単位）の筋肉内注射による投与を開始した．ポラプレジンク錠，葉酸，アルファカルシドールの内服も開始し，薬物治療と並行して栄養サポートチームの介入による栄養指導を開始した．食生活の改善は患児の強いこだわり行動で難航し，まずは白飯にビタミン剤を混入することから始めた．ビタミンCA筋肉内注射開始後C7日目には血清ビタミンCAは正常域内となり，内服での補充に移行した．ビタミンCA補充後C21日目には前眼部所見は改善し，角膜，結膜ともに清明となった（図2）．しかし所見，疼痛の自覚症状改善後も両眼の閉瞼状態は変わらず，視力は治療前と同様測定不可能だった．点眼薬を終了後も角結膜障害の再発は認めず，当科初診からC3カ月後当科通院終了とした．CIII考按ビタミンCAは，レチノール，レチナール，レチノイン酸などの脂溶性ビタミンの総称である．Cbカロテンからレチナールが生成され，亜鉛を補酵素として血液中で蛋白質との複合体を形成し，小腸上皮で吸収され肝臓に貯蔵される．ビタミンCAは幅広い生理機能に関与しており，上皮組織の保持による感染予防，遺伝子の発現調節，細胞増殖や分化制御などの役割を担っている．レチナールはロドプシンの成分として杆体細胞や錐体細胞に含まれることで，正常な視覚機能が維持される11）．ビタミンCA欠乏症に伴う眼合併症では眼痛，眼球掻痒感，羞明，開瞼障害，夜盲，視野狭窄が先行し，晩期症状として眼球乾燥症，角膜潰瘍，角膜軟化症，角膜穿孔を生じる1,3,4,6.8）．これらは杯細胞が減少し，ムチン産生が低下することで結膜上皮の角化をきたすことによるもので，角結膜の光沢を失い，BitotC’s斑をみるようになる．またビタミンCAは尿路上皮の免疫系に働きかけることで尿路上皮を安定化させ，小児の再発性尿路感染症の予防効果があるとされている12）．ビタミンCA欠乏症の原因として，ビタミンCA摂取不足，消化管疾患やその手術後の吸収障害や胆道系障害，肝硬変などの蛋白合成低下，血液透析など腎障害由来のものなどがある8,13）．発展途上国では公衆衛生が深く関与し，ビタミンCAやCbカロテン含有食物が入手困難であることや貧困のため日常的に摂取していないことが多いため，真性ビタミンCA欠乏症に至る．また近年先進国においても本症例のように過度な偏食や摂食障害，神経性食欲不振症などの精神科領域の疾患に併発し発症する例が過去にも報告されている9,10,14）．自閉症スペクトラム障害（autismCspectrumdisorder）は神経発達障害の総称であり，社会性コミュニケーションや相互作用の障害，限定的な興味や行動を特徴とし，易刺激性や感覚過敏，ときに知的障害を有する．遺伝や環境因子が関与し，男性に多く，有病率はC2.75％以上とされるが近年世界的に増加傾向である15）．自閉症スペクトラム障害の患児は食に強いこだわりをもつがゆえに，健常児と比較して偏食の割合が高く，全身的な合併症を有することもあり，診察や検査，治療への協力が得にくいため発見や治療が遅れることがあると考えられる．本症例では，長年の偏食により摂取されるべきビタミンA量が極端に低下し，ビタミンCA欠乏症に至ったと考えられる．本症例の角膜潰瘍の原因が感染性か非感染性であったかについては明確に判別することはむずかしい．しかしかろうじて観察できた細隙灯顕微鏡所見からは，円形の角膜上皮欠損が認められ，軽度の感染症を併発しているものと推測された．患児はC5年以上の偏食歴から長期のビタミンCA欠乏状態であったことが予想され，当科受診C2年半前の左眼視力低下時には，すでに両眼にビタミンCA欠乏性眼球乾燥症をきたしていた可能性があり，今回の右眼角膜潰瘍による眼痛が，眼球乾燥症発見の契機となったのではないかと推察される．またわが国での自閉症スペクトラム障害に伴うビタミンCA欠乏眼球乾燥症の既報では，4.7歳での症例報告が多い．こうした年齢の児では診察，検査の協力を得られないことが少なくないが，本症例のように青年期以降であっても病歴，症状の聴取がむずかしい患児の特性を理解することが大切であると感じた．本症例は他科や他職種との連携を行うことで治療開始後，速やかに症状と所見は改善し，角膜混濁など後遺症も認めなかった．また治療前にみられた反復性尿路感染についても栄養状態が改善されたことで現在まで再発はない．眼痛発症から比較的早期の治療介入が有効であり，全身状態の改善も得られたと考える．今回，自閉症スペクトラム障害による偏食が原因とされるビタミンCA欠乏性眼球乾燥症を経験した．全身的，精神的疾患を背景とする栄養障害の重篤化が眼科領域での合併症を契機に発見されうることを念頭に診療に臨むことが望ましい．文献1）MatternRM,DingJ：KeratitiswithKocuriapalustrisandRothiaCmucilaginosaCinCvitaminCACde.ciency.CCaseCRepCOphthalmolC27：72-77,C20142）LongoCDL,CFauciCAS,CKasperCDLCetal：VitaminCACde.ciency.In：HarrisonC’sCprinciplesCofCinternalCmedecine（18thedition）C.p601,McGraw-Hill,NewYork,20113）PhillipsSM,JensenC：Micronutrientde.cienciesassociat-edwithmalnutritioninchildren.In：Uptodate（https://Cwww.uptodate.com/contents/micronutrient-de.ciencies-associated-with-malnutrition-in-children,CAccessedCon2022May11）4）HsuCHY,CTsaiCIL,CKuoCLLCetal：HerpeticCkeratouveitisCmixedCwithCbilateralCpseudomonasCcornealCulcersCinCvita-minCACde.ciency.CJCFormosCMedCAssocC114：184-187,C20155）母子保健改善のための微量栄養素欠乏に関する援助研究：ビタミンCA欠乏症．JICA,2003（https://www.jica.go.jp/Cjica-ri/IFIC_and_JBICI-Studies/jica-ri/publication/archives/jica/.eld/pdf/2003_05a.pdf）6）SteinemannCTL,CChristiansenSP：VitaminCACde.ciencyCandCxerophthalmiaCinCanCautismCchild.CArchCOphthalmolC116：392-393,C19987）LaiCKL,CNgCJY,CSrinivasanS：XerophthalmiaCandCkerato-malaciasecondarytodiet-inducedvitaminAde.ciencyinScottishadults.CanJOphthalmolC49：109-112,C20148）佐々木優美，山腰友珠，佐藤英津子：強皮症によるビタミンCA欠乏症により夜盲を呈した一症例．眼臨紀C1：1205-1209,C20089）山本総一郎，中尾功，平田憲ほか：ビタミンCA欠乏症に伴い，両眼眼球乾燥症をきたしたC1例．眼科C55：1543-1547,C201310）井之川宗右，中島史絵，重安千花ほか：自閉症スペクトラム障害の偏食によるビタミンCA欠乏により眼球乾燥症をきたしたC1例．眼臨紀8：905-909,C201511）林孝彰：代謝異常ビタミンCA欠乏症．臨眼61：65-69,C200712）YilmazCA,CBahatCE,CYilmazCGGCetal：AdjuvantCe.ectCofCvitaminCAConCrecurrentClowerCurinaryCtractCinfections.CPediatrIntC49：310-313,C200713）安藤友梨，杉本光生，水口忠ほか：透析患者にみられたvitaminA欠乏症のC2例．眼臨紀C4：1103,C201114）平野耕治：摂食障害が原因と考えられるビタミンCA欠乏性眼球乾燥症のC1例．眼科C61：7：763-769,C201915）SasayamaD,KugeR,ToibanaYetal：TrendsinautismspectrumCdisorderCdiagnosesCinCJapan,C2009CtoC2019.CJAMANetwOpenC4：e219234,C2021＊＊＊

分子標的治療薬により寛解状態であった関節リウマチに生じた角膜穿孔の1例

admin — Wed, 27 Feb 2019 15:27:03 +0000

分子標的治療薬により寛解状態であった関節リウマチに生じた角膜穿孔の1例奥村峻大＊1,2福岡秀記＊2高原彩加＊2吉川大和＊1,2田尻健介＊1池田恒彦＊1外園千恵＊2＊1大阪医科大学眼科学教室＊2京都府立医科大学眼科学教室CACaseofCornealPerforationinaPatientwithRheumatoidArthritisinRemissionviaMolecular-targetTherapeuticAgentTakahiroOkumura1,2）C,HidekiFukuoka2）,AyakaTakahara2）,YamatoYoshikawa1,2）C,KensukeTajiri1）,TsunehikoIkeda1）andChieSotozono2）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC緒言：分子標的治療薬により内科的に関節リウマチ（RA）が寛解していたにもかかわらず角膜穿孔をきたし，表層角膜移植術（LKP）を施行した症例を報告する．症例：63歳，女性．25歳頃にCRAを発症し，近年はトシリズマブ（抗IL-6レセプター抗体）点滴加療を受け内科的に寛解状態であった．経過中突然左眼に角膜穿孔を生じ，応急処置とステロイド内服で加療された．角膜穿孔の発症からC3週間後に京都府立医科大学附属病院眼科に紹介された．左眼矯正視力は（0.15）と低下しており，角膜穿孔と虹彩嵌頓，房水漏出を認め，保存的治療を開始した．内科ではCRAの再燃はないとの評価であった．その後も穿孔の閉鎖が得られなかったため，発症からC3カ月後に左眼CLKPを施行した．角膜穿孔は閉鎖し，矯正視力は（0.4）まで改善した．結論：分子標的治療薬により内科的に寛解状態であってもリウマチ性角膜穿孔を生じることがある．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCrheumatoidarthritis（RA）withCcornealCperforationCunderCmedicallyCinducedCremissionCviaCmolecular-targetCtherapeuticCagentCthatCrequiredClamellarkeratoplasty（LKP）C.CCaseReport：A63-year-oldfemalewasreceivingtocilizumab（anti-IL-6receptorantibody）tokeeptheRAinastateofremission.Cornealperforationoccurredinherlefteye；.rst-aidandcorticosteroidtreatmentwereadministered.At3weeksafterperforationonset,shepresentedattheDepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedi-cineCwithCdecreasedCvisualacuity（VA）inCherClefteye；conservativeCtreatmentCforCperforationCwasCinitiated.CRACwasCnotCexacerbated.CAsCtheCperforationCwasCnotCclosedCwithCconservativeCtreatment,CLKPCwasCperformedCatC3Cmonthspost-onset.AfterLKP,thecornealperforationclosed.Conclusion：Our.ndingsrevealedthatRA-associat-edCcornealCperforationCcanCoccurCevenCwhenCRACisCinCremissionCviaCmolecular-targetCtherapeuticCdrug,CsoCstrictCattentionisvital.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（2）：282.285,C2019〕Keywords：関節リウマチ，角膜潰瘍，角膜穿孔，表層角膜移植術．rheumatoidarthritis,cornealulcer,cornealperforation,lamellarkeratoplasty.Cはじめにある1）．RAはCtumorCnecrosisCfactor（TNF）C-aやCinterleu-関節リウマチ（rheumatoidarthritis：RA）は，免疫学的kin（IL）-6などの炎症性サイトカインが病態形成に関与する機序により引き起こされた滑膜炎により関節軟骨や関節近傍とされ，IL-6は細胞膜結合型受容体を介したクラシカルシの骨が破壊されることで関節機能が障害されていく関節炎でグナルリングと可溶性受容体を介したトランスシグナルとい〔別刷請求先〕奥村峻大：〒569-8686大阪府高槻市大学町C2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：TakahiroOkumura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machiTakatsuki-city,Osaka569-8686,JAPANC282（152）0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（152）C2820910-1810/18/\100/頁/JCOPYするCRAの病態に対して，抗CIL-6受容体抗体であるトシリズマブは，シグナル伝達を阻害し，治療薬として臨床的・機能的・構造的寛解をもたらす効果がある2）．リウマチ性角膜潰瘍はCRA患者に併発し，角膜周辺部.傍中心部に潰瘍を生じる．既報によると，リウマチ性角膜潰瘍はCRA患者のC1.4.2.5％に認められた3,4）．また，角膜穿孔をきたす部位としては，瞳孔辺縁部あるいは最周辺部より中間部に多いとの報告がある5）．今回筆者らは，分子標的治療薬であるトシリズマブにより内科的にCRAが寛解していたにもかかわらず角膜穿孔をきたしたため，表層角膜移植術（lamellarkeratoplasty：LKP）を施行し良好な経過を得た症例を経験したので報告する．CI症例患者：63歳，女性．眼科既往歴：ドライアイにて近医通院加療中．現病歴および経過：25歳頃にCRAを発症し，近年は膠原病内科外来にてトシリズマブ（抗Cinterleukin-6レセプター抗体）静脈内注射をC6.7週間隔でなされていた．2016年C10月に血清Cmatrixmetalloproteinase（MMP）-3がC133Cng/ml（基準値：17.3.59.7Cng/ml）に上昇し（図1），トシリズマブの静脈内注射はC4週間隔に変更となった．以降もCMMP-3は高値のまま経過したが，RA症状の再燃は認めず，臨床的にCRAは寛解状態とされていた．2017年C2月末に仕事にて海外渡航中に突然の左眼の流涙を自覚し，医療機関を受診したところ，左眼角膜穿孔と診断された．DermabondCR塗布と治療用ソフトコンタクトレンズにて応急処置が行われ，プレドニゾロン内服C50Cmg/日を処方され帰国した．帰国後眼科C2施設を受診し，2017年C3月中旬に京都府立医科大学附属病院眼科に紹介された．初診時，左眼矯正視力（0.15）と低下しており，治療用ソフトコンタクトレンズ脱落，角膜穿孔，虹彩嵌頓，前房水漏出を認めた（図2）．右眼の角膜に傍中心部潰瘍を認めたものの，穿孔は認めなかった．原疾患治療の強化のために膠原病内科へ照会したが，RA症状の再燃は認めず，RAは寛解状態と判断され治療は強化されなかった．治療用ソフトコンタクトレンズを再度装用し，0.1％フルオロメトロン点眼左眼C1日C4回，0.3％ガチフロキサシン点眼左眼C1日C4回，オフロキサシン眼軟膏左眼C1日C1回，バンコマイシン眼軟膏左眼C1日C2回，プレドニゾロンC30Cmg/日内服，ソフトサンティアCRとヒアレインミニR左眼適宜にて治療を開始した．プレドニゾロンは，その後漸減した．初診時に行った眼脂培養にてメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は否定的であり，バンコマイシン眼軟膏は投薬開始C14日後に中止とした．初診後29日の診察で右眼に角膜上皮欠損を認めたため，リウマチ性角膜潰瘍の悪化を疑い，両眼C0.1％ベタメタゾン点眼C1日3回，0.3％ガチフロキサシン点眼C1日3回に変更とした．しかし，左眼はその後も点眼，軟膏による保存的加療にて改善が得られなかったため，初診後C68日に左眼にCLKPを施行した（図3）．術後も治療用ソフトコンタクトレンズを連続装用とし，0.1％ベタメタゾン点眼左眼C1日C4回，0.3％ガチフロキサシン点眼左眼C1日C4回，ソフトサンティアCR点眼左眼C1日C4回に変更した．左眼CLKP後，前房水漏出がなくなったことによりドライアイが悪化したため，ソフトサンティアRよりジクアホソルナトリウム左眼C1日C6回へ変更した．術後穿孔部は閉鎖し，房水漏出はなく，虹彩は整復された．術C1カ月後には，左眼矯正視力は（0.4）まで改善した．プレドニゾロン内服は，術C8カ月後の最終受診時にはC9Cmg/日まで漸減しており，角膜潰瘍の再発はない．CII考按リウマチ性角膜潰瘍は，RAにおける関節外病変の一つである．潰瘍部に接する結膜からのコラゲナーゼの産生6）やCIII型アレルギーによる免疫複合体が輪部血管網において血管炎を引き起こし，辺縁角膜に沈着する免疫学的機序によるものが原因と考えられている7）．他の眼病変には，上強膜炎や強膜炎，虹彩炎や二次性CSjogren症候群による涙液分泌型ドライアイなどがある．とくに角膜潰瘍は角膜穿孔につながる可能性があるため，重篤な合併症である8）．MMP-3（ng/ml）18016014012010080604020血清0図1血清matrixmetalloproteinase（MMP）.3の推移2016年C10月に血清CMMP-3はC133.3Cng/mlと女性の基準値（59.7Cng/ml）を上回り，以降高値が継続している．（153）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C283図2症例の画像所見a：左眼前眼部．傍中心部の角膜の菲薄化と穿孔（C.）を認める．また，同部位は虹彩が嵌頓している．Cb：左眼フルオレセイン染色．前房水の漏出（C.）を認める．Cc：左眼前眼部三次元光干渉断層像．虹彩嵌頓（C.）を認め，下方の前房が一部消失している．図3Lamellarkeratoplasty（LKP）1カ月後の検査所見a：左眼前眼部．穿孔部は閉鎖されている（C.）．Cb：左眼フルオレセイン染色．LKPにより穿孔は閉鎖された（.）．前房水の漏出を認めない．Cc：左眼前眼部三次元光干渉断層像．虹彩は整復され，前房が形成された．角膜穿孔に対する外科的治療には，今回施行したCLKPのほかに，羊膜移植，全層角膜移植，結膜被覆などがある8.11）．本症例では，穿孔部位と穿孔周囲の角膜菲薄化の状態などを総合的に考慮し，円形のCLKPを選択した．RA患者における角膜潰瘍の発症および悪化の分子生物学的メカニズムについて文献的検討を行った．RAは，IL-6を介した病態機序により滑膜炎を生じ，滑膜組織の増殖によるパンヌス形成や骨びらんの形成，軟骨変性，血管新生，破骨細胞分化因子（receptorCactivatorCofCNF-kBligand：RANKL）発現，matrixmetalloproteinase（MMP）産生による関節の破壊などを起こすとされている2）．ヒトのCMMPにはC20種類以上あることが知られているが，RAの病態を反映するものとして血清CMMP-3があり，正常者と比較しCRA患者で有意に上昇することが知られている．MMP-3は軟骨や基底膜を構成する軟骨プロテオグリカン，III，IV，V，VII，IX型コラーゲン，ラミニン，フィブロネクチンおよびゼラチンを分解する12）．過去の動物実験での報告によると，MRL/Mp-1pr/1pr（MRL/1系）RAモデルマウスにおいては角膜上でおもにMMP-1のCmRNAが発現し，それと同期してCIL-1Cbが角膜上皮細胞から高いレベルで発現している13）．このCIL-1bは，さらにCMMP-1を発現させ，そのほかにCMMP-9の発現を引き起こす13,14）．MMP-9は角膜上皮基底膜に欠損を引き起こしCMMP-1が角膜実質障害に作用する．ただしMMP-1が角膜実質に作用するためには活性型に転換される必要があるが，MMP-3がその転換に必要である．MMP-3により活性化されたCMMP-1が角膜実質のコラーゲン線維に作用し，角膜潰瘍や角膜穿孔へと至ると考えられる15,16）．本症例ではC20年以上前からCRAを発症し，近年ではトシリズマブ静脈内投与でコントロールされていた．しかし，臨床的に寛解状態であったにもかかわらずC2016年C10月以降，血清CMMP-3は基準値を超え高値となり，以降高値のまま経過した（図1）．その後トシリズマブ治療の強化（投与期間の短縮化）がされたが，血清CMMP-3は高値のままであった．その経過中に，左眼角膜穿孔と右眼角膜潰瘍を認めたことから，血清CMMP-3の上昇が，血清CMMP-1の活性化などを介した角膜潰瘍のカスケードを進行させた可能性が考えられる．血清CMMP-3高値が持続した状態に対する治療強化について考察した．RAにおける生物学的製剤の薬効評価では，薬剤間で評価に差が生じない指標を用いる必要があり，血清MMP-3ではなくCClinicalCDamageCActivityIndex（CDAI）が有効であると考えられており17），治療が効いているかどうかの評価は血清CMMP-3には必ずしも依存しないと考えら（154）III結論今後さらなる検討が必要であるが，RAが寛解状態であっても，角膜潰瘍が進行する可能性があるため，内科と眼科との連携が重要となると考えられた．文献1）緒方篤：関節リウマチにおけるCIL-6阻害治療．ClinCRheumatol27：228-231,C20152）駒井俊彦，藤尾圭志，山本一彦：RAにおけるCIL-6の役割とトシリズマブの重要性．ClinCRheumatolC25：192-197,C20133）WatanabeCR,CIshiiCI,CYoshidaM：UlcerativeCkeratitisCinCpatientsCwithCrheumatoidCarthritisCinCtheCmodernCbiologicera：aCseriesCofCeightCcasesCandCliteratureCreview.CIntJRheumDisC20：225-230,C20174）BetteroCRG,CCebrianCRF,CSkareTL：PrevalanceCofCocularCmanifestationCinC198CpatientsCwithCrheumatoidarthritis：CaretrospectiveCstudy.CArqCBrasCOftalmolC71：375-369,C20085）野崎優子，福岡秀記，稲富勉ほか：リウマチ性角膜潰瘍穿孔例に対する臨床的検討．日眼会誌122：700-704,C20186）EifermanCRA,CCarothersCDJ,CYankeelovCJAJr：PeriperalCrheumatoidulcerationandevidenceforconjunctivalcolla-genaseproduction.AmJOpthalmolC87：703-709,C19797）MichelsCML,CCoboCLM,CCaldwellCDSCetal：RheumatoidarthritisCandCsterileCcornealCulceration.CAnalysisCofCtissueCimmunee.ectorcellsandocularepithelialantigensusingmonoclonalantibodies.ArthritisRheumC27：606-614,C19848）福岡秀記，外園千恵：救急疾患ごとの基本的な対処法5.角膜・結膜・強膜関節リウマチ患者の角膜が穿孔しています．どうしたらいいでしょう．あたらしい眼科C34：146-148,C20179）大路正人，切通彰，木下茂：膠原病の角膜穿孔に対する周辺部表層角膜移植．臨眼40：202-203,C198610）田村忍：辺縁に生じた角膜潰瘍の穿孔に対する手術療法．臨眼C77：1753-1756,C198311）BernauerCW,CFickerCLA,CWatsonCPGCetal：TheCmanage-mentCofCcornealCperforationsCassociatedCwithCrheumatoidCarthritis.AnnRheumDisC36：428-432,C197712）大内栄子，岩田和士，山中寿：関節リウマチにおける血清CMMP-3測定の有用性．In.ammationCandCRegenerationC24：154-160,C200413）近藤容子，岡本全泰，岡本茂樹ほか：慢性関節リウマチ患者における涙液中CIL-1Cb．眼紀C48：1363-1366,C199714）TsengHC,LeeIT,LinCCetal：IL-1CbpromotescornealepithelialCcellCmigrationCbyCincreasingCMMP-9CexpressionCthroughCNF-kB-andCAP-1-dependentCpathways.CPLoSCOne8：1-13,C210315）梁磯勇，清木元治：マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）研究の歴史と最先端．日消誌C100：144-151,C200316）崎元暢：角膜実質融解におけるCMMP．臨眼C66：342-345,C201217）鈴木康夫：関節リウマチの診断と治療.Up-to-date.．日内会誌C104：519-525,C2014＊＊＊（155）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C285

アカントアメーバ角膜炎の治療における低濃度ステロイド点眼の併用経験

admin — Wed, 27 Feb 2019 15:23:05 +0000

《第55回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科36（2）：253.261，2019cアカントアメーバ角膜炎の治療における低濃度ステロイド点眼の併用経験佐々木香る＊1嶋千絵子＊2大中恵里＊1髙橋寛二＊2冨田信一＊3＊1JCHO星ヶ丘医療センター眼科＊2関西医科大学眼科＊3玉川大学農学部CLow-dosageApplicationofSteroidEyeDropsintheTreatmentofAcanthamoebaKeratitisKaoruAraki-Sasaki1）,ChiekoShima2）,EriOhnaka1）,KanjiTakahashi2）andShinichiTomita3）1）DepartmentofOphthalmology,JCHOHoshigaokaMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity,3）FacultyofAgriculture,TamagawaUniversityC緒言：アカントアメーバは自己の生存に不利な環境となった場合，栄養体がシスト化し治療に抵抗する．さらに，栄養体とシストのC2形態間の変化や掻爬による侵襲は，炎症所見を修飾し治療効果判定を困難とする．一方，ステロイドは炎症抑制作用のほかに，シスト化抑制作用をもつ．これらを根拠として今回，低濃度ステロイドを併用したアカントアメーバ角膜炎（AK）の治療経過を報告する．症例：症例C1はC17歳，男性．発症後C1カ月の完成期CAK．症例2は30歳，男性．発症後C3週間の移行期CAK．症例C3はC45歳，男性．発症後C1カ月の移行期CAK．いずれも，抗アメーバ療法として，ピマリシン眼軟膏，クロルヘキシジン点眼，抗菌薬点眼，角膜掻爬を施行し，治療開始とともに，0.1％フルオロメトロン点眼をC1日C4回使用した．AKの確定診断は臨床所見と培養，塗抹検査で行い，角膜掻爬の回数はそれぞれ，4回，4回，2回であった．0.1％フルオロメトロン点眼の平均投与期間はC40日間であった．3症例とも掻爬後の一過性炎症悪化や，治療途中の炎症再燃を認めず，疼痛も軽度に抑えられ，経時的に順調に治癒した．また，0.1％フルオロメトロン点眼中止後もCAKの再燃を認めなかった．考按：適切な比較検討は困難であるが，ステロイド非使用で治療した経験に比して，0.1％フルオロメトロン点眼併用は，炎症の再燃なく，治療経過の推移が順調であり，途中悪化を認めなかった．結論：診断が確定しているCAKにおいて，抗アメーバ療法に加え，低濃度ステロイドを一貫した濃度，回数で併用することは，シスト化や掻爬による一過性悪化を抑制することで，良好な経過を得た．さらなる症例の蓄積が必要である．CPurpose：Basedontheanti-in.ammatorye.ectsandanti-encystmente.ectsofsteroid,wehaveappliedtopi-calCsteroidCinClowCdosageCforCtheCtreatmentCofCacanthamoebakeratitis（AK）C.Cases：AC17-year-oldCmale,CaC30-year-oldmaleanda45-year-oldmale.Allhadde.nitivediagnosisofAKinmiddlestage.Thetopicalsteroid（0.1％C.uorometholoneCfourCtimesCaday）hadCbeenCappliedCatCtheCsameCtimeCasCtheCanti-amoebicCtreatmentCwithCtopicalnatamycin,chlorhexidineandantibiotics.Thecorneawasscrapedseveraltimesforremovalofamoeba.ThedurationCofCsteroidCapplicationCwasC40daysConCaverage.CNoneCofCtheseCcasesCsu.eredCtemporaryCworseningCafterCscraping,CorCreboundCofCthein.ammation；allCrecoveredCsmoothlyCwithoutCpain.CConclusion：Low-dosageCapplica-tionCofCtopicalCsteroidCwithCanti-amoebicCtherapyCresultedCinCsmootherCrecoveryCbecauseCofCitsCanti-in.ammatoryCandanti-encystmente.ects.Moreexperiencesandcarefulobservationsareneeded.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（2）：253.261,C2019〕Keywords：シスト，栄養体，感染性角膜炎，角膜潰瘍，角膜混濁．cyst,trophozoite,infectiouskeratitis,cornealulcer,cornealopacity.C〔別刷請求先〕佐々木香る：〒573-8511大阪府枚方市星丘C4-8-1JCHO星ヶ丘医療センター眼科Reprintrequests：KaoruAraki-Sasaki,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,JapanCommunityHealthCareOrganizationHoshigaokaMedicalCenter,4-8-1Hoshigaoka,Hirakata,Osaka573-8511,JAPANCはじめにアカントアメーバは自己の生存に不利な環境となった場合，栄養体からシストへと形態を変化させ，治療に抵抗性となる．シストは栄養体に比して，種々の薬剤に対する感受性が低いことが報告されており1,2），これが難治の一因である．一般的にアカントアメーバの治療には角膜掻爬，つまり外科的除去という手技が必要となり，侵襲を加えつつ治療を行うことになる．もともとアカントアメーバそのものは，神経炎や強い毛様充血といった強い炎症所見を惹起することが知られており，これらが複雑に影響して，治療の経過途中，寛解，増悪を繰り返すため，治療効果の判定に悩むことが多い．一方，炎症を制御する手段として，ステロイドの投与が一般的であるが，アカントアメーバ治療に対するステロイドの併用については，そのCrisk-bene.tに関して種々の見解がある．免疫系統を抑制することで，病原体の活動を活発化させることも懸念され，ステロイド投与による予後不良が報告されていたが3.5），アカントアメーバに対する治療薬の変遷もあり，再検討が必要とされるところである．2016年になり，196例という多数例のアカントアメーバ角膜炎の治療に関する多施設Cstudyが報告され，抗アメーバ療法（ピグアナイド系＋withCorwithoutブロレン）を施行したのち，ステロイド点眼を投与することは，予後に影響なく，むしろ患者の自覚症状や痛みを改善し，治療に有効であるという報告がなされた6）．そこで，今回，アカントアメーバ治療において，抗アメーバ療法にステロイド点眼を併用したC3例の臨床経過の推移を，ステロイド非併用のC1例と比較して報告する．CI方法角膜所見のグレーディングは，既報を参考に7,8），角膜浸潤の長径，濃さ，毛様充血の項目について表1のように分類した．＋1と＋2の間，また＋2と＋3の間と判定した所見はそれぞれ＋1.5，＋2.5と判定した．角膜所見の判定は角膜専門医C2人によって写真とカルテ記載を参考に別々に判定し，照らし合わせた．なお，抗アメーバ療法として，北川らと同じく9），ピマリシン眼軟膏C1日C2.4回，0.05％クロルヘキシジン点眼（自家調整剤）C×1時間ごと，キノロン点眼C1日C4回を基本とした．CII症例ステロイド非併用症例：34歳，男性．2週間頻回交換型ソフトコンタクトレンズ（以下，2W-FRSCL）使用．1カ月前にC2W-FRSCL装用中，子供の手が右眼にあたり，充血と違和感が継続していた．2週間前に近医を受診し，角膜ヘルペスの診断の元にアシクロビル眼軟膏，抗菌薬を処方されるも改善なく，当科を紹介された．初診時所見（図1）では，放射状神経炎を認め，塗抹鏡検にて好中球よりやや大きい球形のファンギフローラCY染色陽性所見を認めたため，アカントアメーバ角膜炎と判断した．初診時，角膜所見のグレーディングとして，浸潤の大きさ＋2，浸潤の濃さ＋2，毛様充血＋2，合計＋6と判断した．角膜掻爬は合計C4回施行した．1回目の掻爬後，つまり治療開始C12日目には浸潤も毛様充血も悪化し，合計＋9と判定した．治療開始C15日目には改善したものの，治療開始C22日目には再び炎症が増強した．また，掻爬のたびに炎症の増強のため，強い疼痛を訴えた．その後，角膜所見のグレーディングは横ばいとなり，改善の傾向は認めにくく，治療開始C49日目には再び混濁が増強した．経過とともに，次第に消炎傾向となり，最終的には治療開始C120日目に治癒と判断し，すべての薬剤を中止した．その後，再燃は認めていない（表2）．ステロイド併用症例1：17歳，男性．2W-FRSCLを使用していた．1カ月前から右眼の充血が表1角膜所見のグレーディングGrade角膜浸潤・長径角膜浸潤・濃さ毛様充血（血管拡張）C0所見なし所見なし所見なし＋12Cmm未満わずかな混濁数本＋22.4Cmm1と3の間多数＋34Cmm以上瞳孔透見困難多数びまん性表2ステロイド非併用症例の角膜所見のグレーディング推移抗アメーバ療法開始後日数0日（初診）12日15日22日37日49日92日120日掻爬〇〇〇〇充血＋2＋3＋3＋3＋2＋2.5＋10浸潤大きさ＋2＋3＋1.5＋2＋2＋2＋2＋1浸潤濃さ＋2＋3＋2＋2.5＋3＋3＋2＋1合計＋6＋9＋6.5＋7.5＋7＋7.5＋5＋2C図1ステロイド非使用症例の細隙灯顕微鏡写真a：初診日（抗アメーバ療法開始C0日目），Cb：治療開始6日目，Cc：治療開始C15日目，Cd：治療開始C22日目，Ce：治療開始C37日目，Cf：治療開始C49日目，Cg：治療開始C120日目．出現し，抗菌薬およびステロイド点眼を処方されていた．3日前から痛みと霞視が増強し，近医にてアシクロビル眼軟膏を追加された．初診時所見（図2）では，上皮障害はなく，大きな円形の免疫輪を認めた．初診時の角膜所見のグレーディングとして，浸潤の大きさ＋3，浸潤の濃さ＋3，毛様充血＋3，合計＋9と判断した．学業の都合があり，掻爬をC1カ月後に延期を希望されたため，抗ヘルペス加療を継続した．角膜混濁は改善するも，毛様充血は継続し，途中放射状神経炎を認めたため，アカントアメーバ角膜炎を強く疑った．初診C1カ月後に，本人の同意を得て角膜掻爬を施行し，ファンギフローラCY染色を用いた塗抹鏡検において，蛍光顕微鏡下で球形の陽性染色を認めたため，アカントアメーバ角膜炎と診断した．この時点での角膜所見は＋5であった．抗アメーバ療法を開始し，掻爬翌日からC0.1％フルオロメトロン点眼をC1日C2回で併用した．角膜掻爬は合計C4回施行し，抗アメーバ療法開始後の角膜所見グレーディングは，12日後に＋4，38日後に＋3，75日後に＋2と経時的に改善し，その後，軽度角膜混濁を残して治癒した．なお，掻爬後には，とくに疼痛が増強することはなかった．治療終了後も再燃は認めない（表3）．ステロイド併用症例2：30歳，男性．2W-FRSCLを使用していた．3週間前から右眼の充血，視力低下が出現し，近医で抗菌薬，ステロイド点眼，アシクロビル眼軟膏を処方されていたが治癒しないため，当科を紹介された．初診時所見（図3）では，毛様充血を伴う円板状の角膜浮腫，混濁を認め，フルオレセイン染色では偽樹枝状病変を疑う不整な線状陽性所見を認めた．角膜所見のグレーディングとして，浸潤の大きさ＋3，浸潤の濃さ＋3，毛様充血＋2，合計＋8と判断した．同日，角膜掻爬し，後日培養にてアカントアメーバ陽性の結果を得た．抗アメーバ療法を開始し，掻爬翌日からC0.1％フルオロメトロン点眼をC1日C2回で併用した．角膜掻爬は合計C4回施行し，抗アメーバ療法開始後の角膜所見グレーディングは，2日後に＋9，6日後に＋7，10日後に＋5，14日後に＋3，16日後は＋2，24日後は＋1.5，そしてC43日後には＋1と軽度混濁を残して経時的に改善し，途中，疼痛の悪化は認めなかった．その後，治療終了後も再燃は認めない（表4）．ステロイド併用症例3：45歳，男性．2W-FRSCLを使用していた．1カ月前から左眼の充血，視力低下が出現し，近医で抗菌薬，ステロイド点眼を処方されていたが症状が悪化したため，当科を紹介された．初診時所見（図4）では，毛様充血を伴う免疫輪を呈した角膜浮腫，混濁を認め，フルオレセイン染色では，偽樹枝状病変は認めないものの上皮浮腫を認めた．角膜所見のグレーディングとして，浸潤の大きさ＋3，浸潤の濃さ＋3，毛様充血＋2，合計＋8と判断した．同日，角膜掻爬し，後日培養にてアカントアメーバ陽性の結果を得た．抗アメーバ療法を開始し，掻爬翌日からC0.1％フルオロメトロン点眼をC1日C2回で併用した．角膜掻爬は合計C2回施行し，抗アメーバ療法開始後の角膜所見グレーディングは，2日後に＋7.5，11日後に＋6，10日後に＋5，14日後に＋3.5，24日後は＋1.5，46日後は＋1.5，そしてC81日後には＋1と経時的に改善し，軽度混濁を残して治癒をした．掻爬後の疼痛は自制内であり，強い痛みは訴えなかった（表5）．ステロイド非併用C1例および併用C3例の抗アメーバ療法開始後の角膜所見グレーディングの推移を図5に示す．非併用例では，寛解，増悪を繰り返しながら長期に炎症所見が継続する傾向にあるのに対して，併用例では速やかな消炎傾向を示した．CIII考按今回，アカントアメーバ治療初期から抗アメーバ療法にステロイド点眼を併用したところ，臨床経過の途中増悪なくスムーズで，最終的にも再燃を認めず，疼痛の悪化もなく，速やかな治癒過程を示した．今回は少数例の経験であり，CReal-timePCRや塗抹鏡検で経時的なアメーバ数の推移を確認したわけではなく，また実際に使用したステロイドの力価によって脱シストが生じるかどうかが不明であることなどから，このC3例の臨床経過をもってステロイド使用の是非を結論づけるには不十分であると考える．しかしながら，少なくとも今回の経験において，ステロイド併用による再燃や悪化，副作用など不利な点は認めなかった．むしろ，角膜所見推移の印象として，臨床経過のグラフに示されるように再燃なく経時的に順調な改善を示し，従来のステロイド非使用の治療例と比較すると，治療経過において臨床所見の変化が把握しやすく，患者自身も疼痛が制御され，安定して治療を受けることができた．あくまでも推測の域を出ないが，ステロイドの効果として，鎮痛・消炎以外に，その脱シスト作用を通じて，アカントアメーバを均一な栄養体に保ったまま治療できた可能性もありうると考える．2001年に，McClellanら10）は，ステロイドのアカントアメーバに対する作用として，脱シスト作用，栄養体増殖作用があることを報告している．従来，ステロイドはアカントアメーバ角膜炎を重症化させる可能性があるとして，Sternら4）は，アカントアメーバ角膜炎の治療にはステロイドは禁忌と述べている．しかし，当時に比してアカントアメーバシストに対する薬剤の感受性の報告が明らかとなり，ピマリシンあるいはクロルヘキシジンなどシストにも有効な薬剤が判明してきた11）．さらに，2016年にはC196例のアカントアメーバ多施設Cstudyにおいて，抗アメーバ療法を開始したのちのステロイド併用は，決して予後を悪化させないことが報告されている6）．実際には，現在の米国で図2ステロイド併用症例1の細隙灯顕微鏡写真a：初診日，Cb：初診後C26日目（抗アメーバ療法開始0日目），Cc：治療開始C12日目，Cd：治療開始C38日目，Ce：治療開始C75日目．表3ステロイド併用症例1の角膜所見のグレーディング推移抗アメーバ療法開始後日数（初診）0日12日38日75日82日掻爬〇〇〇〇0.1％CFLM点眼C×4Cこの間抗ヘルペス療法×2C→C→C→中止充血＋3（アシクロビル眼軟膏＋2＋1＋1C0C0浸潤大きさ＋3＋ステロイド点眼）＋2＋2＋1＋1＋1浸潤濃さ＋3＋1＋1＋1＋1＋1合計＋9＋5＋4＋3＋2＋2C図3ステロイド併用症例2の細隙灯顕微鏡写真a：初診日（抗アメーバ療法開始C0日目），Cb：治療開始C6日目，Cc：治療開始C10日目，Cd：治療開始C16日目，Ce：治療開始C24日目，Cf：治療開始C43日目．表4ステロイド併用症例2の角膜所見のグレーディング推移抗アメーバ療法開始後日数0日（初診）2日6日10日14日16日24日43日掻爬〇〇〇〇0.1％CFLM点眼C×2C→C→C→C→C→C×1→中止充血＋3＋3＋2＋2＋1＋0.5C0＋0浸潤大きさ＋3＋3＋2.5＋1.5＋1＋1＋1＋0.5浸潤濃さ＋2＋3＋2.5＋1.5＋1＋1＋0.5＋0.5合計＋8＋9＋7＋5＋3＋2.5＋1.5＋1C図4ステロイド併用症例3の細隙灯顕微鏡写真a：初診日（抗アメーバ療法開始C0日目），Cb：治療開始C11日目，Cc：治療開始C14日目，Cd：治療開始24日目，Ce：治療開始C43日目．表5ステロイド併用症例3の角膜所見のグレーディング推移抗アメーバ療法開始後日数0日（初診）2日11日14日24日43日81日掻爬〇〇0.1％CFLM点眼C×2C→C→C→C→中止充血＋3＋2.5＋1.5＋1＋0.5＋0.5C0浸潤大きさ＋3＋2＋2＋1＋0.5＋0.5＋0.5浸潤濃さ＋2＋3＋2.5＋1.5＋0.5＋0.5＋0.5合計＋8＋7.5＋6＋3.5＋1.5＋1.5＋1CAステロイド非併用109症例87Bステロイド併用6症例154Cステロイド併用3症例221D0ステロイド併用0日目20日目40日目60日目80日目100日目症例3抗アメーバ療法開始後日数図5角膜所見グレーディングの変化縦軸はグレーディングの合計点，横軸は抗アメーバ療法開始日数を示す．症例C1は，初診C1カ月後から抗アメーバ療法を開始した．その他の症例は，初診日が抗アメーバ療法開始である．アカントアメーバ角膜炎の治療にステロイドを使用することは全体のC37.8％にとどまっているが，適切に使用することは，決して予後不良ではないことが同論文で強調されている6）．抗アメーバ療法の開始とともに，通常アメーバはシスト化する10,12,13）が，ステロイドを投与することによってシスト化が抑制される，つまりシストと栄養体という不均一な集団の微生物を，できるだけ薬剤に対する反応性のよい栄養体という均一な集団として治療することは有効な手段と考える．ただし，McClellanら10）はデキサメサゾンを用いて実証しているが，今回使用したフルオロメトロンで，どの程度が脱シスト化したかは不明であり，単なる消炎効果であった可能性も否定できないため，今回の結果がステロイドの脱シスト作用によるものとは結論づけることはできない．ステロイドの力価による脱シスト作用，実際の臨床経過におけるアメーバの量と形態の推移，アメーバ角膜炎の病期による反応性の差など，さらなるCinvivoおよびCinvitroの研究が必要とされる．ステロイドの併用については，いくつかの注意点もある．まずは，栄養体に有効な抗微生物薬を十分量，投与することが前提である．今までの報告に基づいて，抗アメーバ療法として，クロルヘキシジン点眼およびピマリシン軟膏を使用した9,11）．また，共生する細菌がアジュバントの役割をしてアメーバの活動を活発化するという報告14.17）に基づいて，抗菌薬の併用も行った．フルオロメトロンといえども，ステロイドの抗炎症所見は大きなものである．不必要に見かけ上の臨床所見を改善することがないように，低濃度のステロイドを用い，終始一定した回数を心がけた．また，アメーバがシスト化し，上皮からBowman膜へ侵入すると遷延化をきたすとされ18），アメーバ確定前にステロイドを使用してしまうと，臨床所見をマスクして確定診断の妨げとなるため，必ず臨床所見，塗抹鏡検，PCR，あるいは迅速性には欠けるが，培養などでアカントアメーバ角膜炎であることが確定し，さらに抗アメーバ療法が開始されたのち，ステロイド点眼を使用すべきと思われる．今回，3例とも移行期から完成期の症例であったが，速やかな臨床経過で改善を得ることができた．症例数が少ないこと，前向きの検討ではないため，観察間隔が症例ごとに不均一であること，また写真の撮影方法が一定でないことなど不確実な点が多いが，診療録記載と写真を照らし合わせ，複数の眼科医により角膜グレーディングを判断した．今後は，種々の施設でのさらなる症例の蓄積と，実際のアメーバDNAコピー数の推移，ステロイドの適正な濃度と回数などを検討する必要があると考える．従来，アカントアメーバ角膜炎の治療において禁忌とされているステロイドについて，適正な使用法を再検討する余地はあると思われる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）LloydD：EncystmentCinCAcanthamoebacastellanii：aCreview.ExpParasitolC145（Suppl）：S20-S27,20142）KilvingtonS,LamA：Developmentofstandardizedmeth-odsCforCassessingCbiocidalCe.cacyCofCcontactClensCcareCsolutionsCagainstCAcanthamoebaCtrophozoitesCandCcysts.CInvestOphthalmolVisSciC54：4527-4537,C20133）森谷充雄，子島良平，森洋斉ほか：アカントアメーバ角膜炎に対する副腎皮質ステロイド薬投与の影響．臨眼C65：C1827-1831,C20114）SternGA,ButtrossM：Useofcorticosteroidsincombina-tionCwithCantimicrobialCdrugsCinCtheCtreatmentCofCinfec-tiouscornealdisease.OphthalmologyC98：847-853,C19915）RabinovitchT,WeissmanSS,OstlerHBetal：Acantham-oebakeratitis：clinicalsignsandanalysisofoutcome.RevInfectDis13（Suppl5）：S427,19916）CarntN,RobaeiD,WatsonSLetal：Theimpactoftopi-calCcorticosteroidsCusedCinCconjunctionCwithCantiamoebicCtherapyConCtheCoutcomeCofCAcanthamoebaCkeratitis.COph-thalmologyC123：984-990,C20167）大橋裕一，秦野寛：細菌性結膜炎に対するガチフロキサシン点眼液の臨床第CIII相試験（多施設無作為化二重盲検比較試験）．あたらしい眼科22：123-131,C20058）大橋裕一，秦野寛：0.3％ガチフロキサシン点眼液の多施設一般臨床試験．あたらしい眼科22：1155-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全層角膜移植後に発症したAbiotrophia defectiva感染による角膜潰瘍の1例

admin — Fri, 30 Dec 2016 15:22:55 +0000

《原著》あたらしい眼科33（12）：1769?1773，2016c全層角膜移植後に発症したAbiotrophiadefectiva感染による角膜潰瘍の1例林寺健森洋斉子島良平野口ゆかり加藤美千代岩崎琢也宮田和典宮田眼科病院ACaseofCornealUlcerwithAbiotrophiadefectivaInfectionafterPenetratingKeratoplastyTakeshiHayashidera,YosaiMori,RyoheiNejima,YukariNoguchi,MichiyoKato,TakuyaIwasakiandKazunoriMiyataMiyataEyeHospital口腔内常在菌の一つで，感染性心内膜炎の主要起因菌Abiotrophiadefectiva（以下，A.defectiva）が分離された移植角膜潰瘍の1例を報告する．13年前に右眼の全層角膜移植を受けた84歳の女性が右眼の疼痛を主訴として来院し，移植角膜の上皮欠損と羽毛状浸潤，前房内炎症と結膜充血を認めた．病巣擦過標本では多数のグラム陽性球菌を検出し，培養検査ではレボフロキサシン耐性，セフメノキシム，クロラムフェニコール感受性を示すA.defectivaが分離された．感受性を示した抗菌薬投与により，角膜病変は徐々に縮小し，3カ月後に石灰化とともに治癒した．本例は日本で最初のA.defectivaによる角膜潰瘍の報告例である．本菌の分離は通常培養ではかなり困難であり，角膜潰瘍の細菌分離陰性例では起因菌の一つとして考慮する必要性がある．本症例の特徴として，ステロイド点眼中の移植角膜片の発症，真菌性角膜炎に類似，緩徐な病原体増殖があげられる．普段みられないような細隙灯顕微鏡所見を示す角膜炎例では，通常の細菌培養では見落とされやすい細菌感染の可能性を考慮した細菌学的検査を実施し，適切な抗菌薬を選択することが大切である．Abiotrophiadefectiva（A.defectiva）isknowntobeoneoftheimportantpathogenscausingendocarditis.WereporthereacaseofcornealulcercausedbyA.defectivaafterpenetratingkeratoplasty（PKP）.An84-year-oldfemalecomplainedofapainfultransplantedeye13yearsafterPKP.Slit-lampexaminationrevealedcornealulcerswithconsolidatedplaquewithfuzzymargin,cellinfiltrationintheanteriorchamberandconjunctivalinjection.NumerousGram-positivecocciweredetectedinthesmearscrapedfromthecorneallesion.Levofloxacin-resistantA.defectivawasisolatedfromthelesion.Withtopicalinstillationofcefmenoximeandchloramphenicol,thecornealulcerhealedcompletelywithin3months.ThisisthefirstcaseofcornealulcerbyA.defectivainJapan.BacteriologicalexaminationisimportantinobtainingagoodprognosisinAbiotrophiakeratitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（12）：1769?1773,2016〕Keywords：Abiotrophiadefectiva，角膜潰瘍，全層角膜移植，薬剤感受性．Abiotrophiadefectiva,cornealulcer,penetratingkeratoplasty,antibiogram.はじめにAbiotrophiadefectivaは普遍的な口腔内常在菌で，その形状は連鎖球菌に類似し，栄養素としてピリドキソールあるいはL-システインを要求するグラム陽性球菌である．1961年に，心内膜炎検体の細菌分離を試みていた培地上に，細菌集落の周囲に衛星状に発育する菌として発見され1），栄養要求性連鎖球菌（nutritionallyvariantStreptococcus：NVS）とよばれた2）．NVSの多様性が1990年前後に明らかにされ，StreptococcusdefectivusとStreptococcusadiacensに区別され3），1995年には16SribosomalRNAの遺伝子解析に基づき，Streptococcusとは属が異なり，栄養素欠損を意味するAbiotrophia属に分類され，A.defectivaとA.adiacensに改名された4）．その後，A.adiacensはA.balaenopteraeとA.elegansとともにGranulicatella属に区別され，Abiotrophiaに属する細菌はA.defectivaのみとなっている．このように，本菌の発見が1990年代以降で，かつ名称・分類上の位置の変遷もあったため，日常臨床では認知度が低く，かつ菌種の分離・同定がむずかしい細菌である．しかし，ヒトの感染性心内膜炎の起炎菌として非常に重要な位置を占め，心内膜炎以外の病原性も解明されつつある．眼科領域におけるNVS/A.defectiva感染は結膜炎5）や角膜炎6,7），白内障術後眼内炎8）などが数例報告されている．しかし，わが国ではこれまで報告がない．今回，全層角膜移植術（penetratingkeratoplasty：PKP）から13年後に移植角膜に潰瘍が生じ，同部よりA.defectivaを分離した1例を経験したので報告する．I症例患者：84歳，女性．主訴：右眼疼痛．現病歴：幼少時より両眼は視力不良であった．50歳時に当院初診となり，両眼に原因不明の角膜白斑と白内障を認め，同年，両眼の白内障手術を行っている．角膜白斑に対しては，72歳のとき，右眼にPKPを行い，翌年に左眼のPKPを施行した．術後は0.1％フルオロメトロン点眼1日4回を継続使用し，経過観察していた．術前の矯正視力は両眼ともに0.1であったが，術後の矯正視力は両眼ともに（0.2?0.4）程度で推移し，経過は良好であった．しかし，PKP術後13年目に，3日前からの右眼の疼痛を訴えて，当院を受診した．眼科所見：視力は右眼0.02（矯正不能），左眼0.15（0.4×sph＋4.0D），眼圧は右眼測定不能，左眼13mmHg，中心角膜厚は右眼583μm，左眼481μm，角膜内皮細胞密度は右眼測定不能，左眼818cells/mm2であった．細隙灯顕微鏡では右眼の結膜充血，角膜移植片に限局した羽毛状角膜浸潤，浸潤部位からホスト角膜にかけての角膜上皮欠損，帯状角膜変性（図1a～c），角膜実質浮腫，Descemet膜皺襞，前房内炎症を認めた．前眼部三次元光干渉断層計では，角膜実質浅層から中層にかけての高輝度領域（図2）を検出した．左眼には急性変化は認められなかった．両眼ともに無水晶体で，右眼の眼底は透見不良で，左眼には網脈絡膜萎縮を認めた．経過：角膜擦過物の塗抹検鏡で，真菌は検出されず，グラム陽性球菌（図1d）を多数検出したことより，グラム陽性球菌による角膜潰瘍と診断し，0.1％フルオロメトロン点眼を中止し，モキシフロキサシン（MFLX），セフメノキシム（CMX）点眼1時間毎，オフロキサシン眼軟膏1回/日，ホスホマイシン，アスポキシシリン静注2g/日を開始した．浸潤巣は少しずつ縮小し，治療後11日目に抗菌薬の静注を中止した．治療開始後15日目に，表1の条件での細菌培養でA.defectivaが分離された．感受性検査では表2のようにレボフロキサシンを含めた広域の耐性を認め，注射用セファロスポリン系，クリンダマイシン，クロラムフェニコール（CP），バンコマイシン，メロペネムなどに感受性を示した．抗生物質の点眼を，MFLXを中止し，CPとCMXに変更したところ，浸潤巣はさらに縮小した．その後，抗菌薬の点眼を漸減し（治療後29日目CMX，CP点眼2時間毎，56日目6回/日，65日目4回/日），治療後79日目に浸潤巣は消失し，石灰化とともに治癒に至った（図1e）．II考按本症例はPKP後のステロイド点眼中に角膜に羽毛状浸潤を生じたことより，当初真菌性角膜炎を疑ったが，角膜擦過検体に多数の連鎖球菌様のグラム陽性球菌を認めたため，細菌性角膜炎と診断し，抗菌薬の点眼・点滴治療を開始した．細菌培養でA.defectivaを分離し，invitroでこの菌に感受性を示した抗菌薬の点眼治療に変更し，角膜潰瘍は治癒に至っている．口腔内常在菌であるA.defectivaによる角膜潰瘍例として，infectiouscrystallinekeratopathy（ICK）7,9）や孤立性円形浸潤6）などが報告されている．ICKは角膜実質の樹枝状・結晶様混濁を特徴とし，周囲の炎症反応が少ない病態として，1983年に角膜移植後の1例が報告されている10）．一方，孤立性円形浸潤は，コンタクトレンズ装用者の角膜に生じる明らかな潰瘍形成を伴わない細胞浸潤を主体とする円形病巣として報告されている6）．どちらの病巣も壊死性変化はなく，A.defectivaの病原性が強くないことを示唆している．また，この細菌は分離培地上における増殖も緩徐で，コロニーも非常に小さいことより2），角膜感染においても通常の細菌性角膜炎によりも進行がゆっくりで，炎症反応も弱く，真菌性角膜炎に類似した像を示す可能性がある．A.defectivaによる角膜感染の報告数が少なく，今後，多数例を集積することにより，臨床像が確立することが期待される．臨床所見からこの感染を推測することは困難であり，細菌学的検査が必須である．不適切な抗菌薬の使用を避けるため，薬剤感受性を確認し，適切な抗菌薬を選択することは重要である．これまで報告されているA.defectivaの分離株の抗菌薬感受性検査では，ペニシリン系抗菌薬に対する耐性が報告されている11）．今回分離されたA.defectivaも多くの抗菌薬に耐性を認めた．興味深いことに一般臨床で経口薬として使用されている抗菌薬に耐性で，静注薬として使用される抗菌薬に対しては感受性を示す傾向がみられた．A.defectivaの分離培養はむずかしく，菌の培養が必要な抗菌薬感受性検査も不安定で，抗菌薬感受性（アンチバイオグラム）も一定な傾向〔別刷請求先〕林寺健：〒885-0051宮崎県都城市蔵原町6-3宮田眼科病院Reprintrequests：TakeshiHayashidera,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（91）17691770あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（92）

長期間留置された涙管チューブから涙囊炎を発症し角膜穿孔をきたした1例

admin — Sat, 30 Jan 2016 15:25:09 +0000

《原著》あたらしい眼科33（1）：129.131，2016c長期間留置された涙管チューブから涙.炎を発症し角膜穿孔をきたした1例服部貴明柴田元子嶺崎輝海片平晴己本橋良祐熊倉重人後藤浩東京医科大学医学臨床系眼科学分野ACaseofCornealPerforationCausedbyDacryocystitisinPatientwithLong-termIndwellingofLacrimalIntubationTakaakiHattori,MotokoShibata,TerumiMinezaki,HarukiKatahira,RyousukeMotohashi,ShigetoKumakuraandHiroshiGotoDepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity長期間留置された涙管チューブによる涙.炎が誘因となった角膜穿孔の症例を報告する．症例：81歳，女性．抗菌薬治療に抵抗を示す角膜潰瘍が穿孔したとのことで紹介受診．初診時，左眼に多量の眼脂があり，角膜の下鼻側周辺部が穿孔していた．上下涙点には涙管チューブが留置されており，涙点から眼脂が出ていた．涙管チューブを抜去し通水試験を施行したところ，涙道は閉塞しており，多量の膿性眼脂が逆流してきた．角膜穿孔に対して遊離自己結膜弁移植を行い，涙.洗浄を連日施行した．涙道からの膿性眼脂の培養検査からは，緑膿菌，a溶血性連鎖球菌，Pasteurellamultocidaが検出された．術後は，抗菌薬の頻回点眼および点滴静注を行ったところ，移植した遊離結膜弁は生着し，穿孔は閉鎖された．角膜周辺部に潰瘍を生じた場合，涙小管炎や涙.炎による角膜潰瘍の可能性も考慮するとともに，涙道病変に対する治療も同時に行う必要がある．Weherereportacaseofcornealperforationcausedbydacryocystitisinan86-year-oldfemalewithlong-termindwellingoflacrimalintubation.Shewasreferredtoourhospitalwithcornealperforationthatwasresistanttoantibiotictreatment.Theperforationwasfoundatthelowernasalsideoftheperipheralcorneainherlefteye,withmassivedischarge.Therewaslacrimalintubationintheupperandlowernasolacrimalduct.Atthetimeoftuberemoval,massivedischargewasobserveduponlacrimalirrigation.BacterialcultureofthelacrimaldischargeshowedPseudomonasaeruginosa,alpha-streptococcusandPasteurellamultocida.Weperformedconjunctivalauto-graftingontheperforatedcornea.Theautograftwasacceptedandcornealperforationwasclosedwithdailylacrimaldrainageandfocalantibiotictreatment.Whenperipheralcornealulcerandperforationareresistanttoantibiotictherapy,canaliculitisanddacryocystitisshouldbesuspectedandsimultaneouslymanaged.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（1）：129.131,2016〕Keywords：角膜穿孔，角膜潰瘍，涙.炎，涙小管炎．cornealperforation,cornealulcer,canaliculitis,dacryocystitis.はじめに角膜潰瘍の原因は感染性と非感染性に分類される．一般的に感染性の角膜潰瘍は角膜中央部に生じ，非感染性の角膜潰瘍は角膜周辺部に生じやすい傾向にある．非感染性角膜潰瘍の代表的な疾患として，Mooren角膜潰瘍，膠原病に伴う周辺部角膜潰瘍，カタル性角膜潰瘍などがあげられる．Mooren角膜潰瘍や膠原病に伴う周辺部角膜潰瘍は治療に抵抗し，角膜穿孔をきたすこともある．一方，報告例は少ないが，慢性涙.炎により非感染性の周辺部角膜潰瘍を生じることが知られている1.3）．今回筆者らは，長期に涙管チューブが留置されたことにより涙.炎を発症し，角膜周辺部に穿孔をきたした症例を経験〔別刷請求先〕服部貴明：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学医学臨床系眼科学分野Reprintrequests：TakaakiHattoriM.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,Nishishinjuku6-7-1,Shinjukuku,Tokyo160-0023,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（129）129したので報告する．I症例患者：81歳，女性．主訴：左眼の視力低下，疼痛，眼脂．既往歴：約10年前，左眼の鼻涙管閉塞に対し涙管チューブ挿入術が施行されていた．関節リウマチ，その他の膠原病の既往はない．現病歴：2013年5月，左眼の疼痛，眼脂が出現したため近医を受診したところ，レボフロキサシン点眼，ベタメタゾン点眼を処方された．症状の改善が得られなかったため他の医院を受診したところ，レボフロキサシン点眼，ベタメタゾン点眼は中止され，トスフロキサシン点眼，オフロキサシン眼軟膏，セフカペン内服が処方された．しかし，これらの治療も奏効せず，角膜穿孔をきたしたため，東京医科大学病院眼科を紹介され受診となった．初診時所見：視力は右眼0.4（0.7×＋1.00D（cyl.0.50DAx120°），左眼0.02（0.03×＋1.00D）．左眼には多量の眼脂があり，下鼻側の角膜周辺部が穿孔していたが，穿孔部およびその周囲の角膜には明らかな細胞浸潤はなかった（図1a）．穿孔部には虹彩が嵌頓しており，前房は消失して前房水の漏出がみられた．また，上下の涙点には涙管チューブが挿入されており，涙点から眼脂が漏出していた（図1b）．なお，上下の涙点周囲には発赤や腫脹，隆起などの所見はなかった．経過：当院の初診当日，左眼の涙管チューブを抜去して通水試験を施行したところ，涙道は閉塞しており多量の膿性眼脂の逆流を認めた．この膿性眼脂を培養した結果，後に緑膿菌（1＋），a溶血性連鎖球菌（1＋），Pasteurellamultocida（ごく少量）が検出された．また同日，角膜穿孔部に対して患眼から作製した遊離自己結膜弁を移植し，治療用コンタクトレンズを装用させた．同時に，涙小管内を掻爬したが，菌石や菌塊は認めなかった．その後は0.5％レボフロキサシン点眼（1時間毎），0.5％セフメノキシム点眼（1時間毎），ピペラシリンナトリウム点滴静注，および0.05％グルコン酸クロルヘキシジンによる涙.洗浄を連日行った．これらの治療により涙道の通過障害は徐々に改善し，涙点からの膿性眼脂の逆流も消失した．また，角膜穿孔部の遊離結膜弁は生着し，穿孔創を閉鎖することができた（図2）．II考按本症例が角膜穿孔をきたした原因としていくつかの理由が考えられる．一つは角膜に直接病原体が感染し，角膜潰瘍をきたして穿孔した可能性である．通常，感染性角膜潰瘍では角膜実質に強い浸潤，混濁を伴い，穿孔をきたすほどの症例130あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016ab図1初診時の左眼前眼部a：左眼の結膜は充血し，多量の眼脂があった．7時の周辺角膜が穿孔し，虹彩が嵌頓している．b：涙管チューブが留置されており，上下涙点から多量の眼脂が漏出している（.）．図2初診から21日目の左前眼部角膜穿孔部は遊離自己結膜弁により被覆され，閉鎖している．では前房蓄膿を含む激しい前房炎症を伴っていることが多い．しかし，本症例では潰瘍辺縁の角膜実質の浸潤はほとんどなく前房炎症も軽微であった．これらのことから本症例の場合，角膜に直接病原体が感染し，角膜穿孔の原因となった可能性は低いと考えられる．他の原因としては免疫原性の角膜潰瘍が考えられるが，膠原病などの既往もなく，この可能性も低いと思われる．さらに穿孔が下鼻側であったことか（130）ら，涙管チューブによる慢性の機械的な刺激により角膜穿孔をきたした可能性も考えられる．しかし，チューブは正しく挿入されており，角膜に接触していた可能性は低く，チューブによる機械的刺激による角膜穿孔も考えにくい．その他の原因として，涙小管炎や涙.炎による角膜潰瘍や角膜穿孔の可能性が推定される1.3）．本症例も涙管チューブ抜去後の涙.洗浄の際に多量の膿性眼脂が逆流し，培養では複数の細菌が検出された．涙小管炎に特徴的な涙点の隆起や，涙小管内からの菌石，菌塊の検出はなかったが，通水試験では鼻涙管の通過障害が確認された．以上より，涙管チューブが長期に留置されていたことにより，涙道内に細菌感染が引き起こされ，慢性涙.炎の状態になっていた可能性が考えられ，これが角膜穿孔の誘因であると推測した．先に述べたように，本症例と同様に涙小管炎や涙.炎では角膜潰瘍や角膜穿孔をきたすことが報告されているが，その発症メカニズムは不明である．Cohnらは慢性涙.炎に合併した周辺部角膜潰瘍で涙.内から連鎖球菌が培養されたが，角膜潰瘍部からは菌が検出されなかったと報告している3）．また，本症例と同様に，他の報告でも角膜潰瘍は抗菌薬に対してほとんど反応していない1,2）．以上のことから，涙小管炎や涙.炎に角膜潰瘍が合併するメカニズムは，菌の感染による直接的な侵襲ではなく，涙小管炎や涙.炎により涙道内で産生された菌の毒素，マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）やライソゾームなどが眼表面に逆流し，角膜潰瘍を発症させている可能性が考られる．一方，涙小管炎や涙.炎によって角膜穿孔を生じることはまれである．これは先に述べたような角膜潰瘍を生じさせる何らかの物質を産生するようになる症例がまれであるか，もしくは角膜潰瘍の発生にはさらに宿主側の因子が関与しており，これらの要因がすべて揃うことで潰瘍を形成するのではないかと考えている．涙管チューブを長期的に留置することについてはさまざまな意見がある．涙管チューブ抜去後の再閉塞が高率に起こる疾患も存在し，長期的に涙管チューブを留置せざるをえない症例があることも事実である．しかし，涙管チューブ留置は感染や，肉芽腫形成などの合併症が報告されている4.7）．涙管チューブを留置する場合には，これらの合併症への対処が必要と考える．本症例では，涙.炎が角膜を融解させた原因として推察されたため，涙.炎のコントロールが結膜弁の生着にとって重要と考え，頻回の涙.洗浄を行った．その結果，涙.炎は鎭静化し結膜弁を生着させることができた．すなわち，涙.炎，涙小管炎に合併した角膜潰瘍では，角膜潰瘍への治療のみならず涙小管の掻爬や涙.洗浄などによる涙道病変のコントロールが重要であると考えられた．文献1）芝野宏子，日比野剛，福田昌彦ほか：慢性涙.炎が原因と考えられた周辺部角膜潰瘍の3例．眼臨101：755-758,20072）日野智之，外園千恵，東原尚代ほか：慢性涙.炎が契機と考えられた角膜潰瘍の3症例．あたらしい眼科31：567570,20143）CohnH,MondinoBJ,BrownSIetal：Marginalcornealulcerswithacutebetastreptococcalconjunctivitisandchronicdacryocystitis.AmJOphthalmol87：541-543,19794）坂井譲，渡部真樹子：抗癌薬TS-1による涙道障害に対して行った涙管チューブ留置中に細菌性角膜炎を発症した1例．あたらしい眼科30：1302-1304,20135）岩崎雄，陳華：停留チューブに形成された涙石を伴う涙.炎の1例．眼科手術27：607-613,20146）三村真士，植木麻理，布谷健太郎ほか：涙管チューブ挿入後に発生した涙道肉芽組織に対する治療．眼臨紀6：145,20137）三村真士，植木麻理，今川幸宏ほか：涙管チューブに対するアレルギーが原因と思われた術後炎症性肉芽腫の2例．眼臨紀5：475-476,2012＊＊＊（131）あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016131

慢性涙嚢炎が契機と考えられた角膜潰瘍の３症例

admin — Tue, 29 Apr 2014 15:26:35 +0000

《第50回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科31（4）：567.570，2014c慢性涙.炎が契機と考えられた角膜潰瘍の3症例日野智之＊1,2外園千恵＊1東原尚代＊1,3山田潤＊4上田幸典＊1渡辺彰英＊1木下茂＊1＊1京都府立医科大学眼科学教室＊2大阪府済生会吹田病院＊3ひがしはら内科眼科クリニック＊4明治国際医療大学ThreeCasesofCornealUlcerCausedbyChronicDacryocystitisTomoyukiHino1,2），ChieSotozono1），HisayoHigashihara1,3），JunYamada4），KousukeUeda1），AkihideWatanabe1）andShigeruKinoshita1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）SaiseikaiSuitaHospital,3）4）MeijiUniversityofIntegrativeMedicineHigashiharaclinic,感染巣を伴わない角膜潰瘍により紹介，慢性涙.炎を診断し治癒した3症例を報告する．症例1：88歳，女性，抗菌薬抵抗性の角膜潰瘍にて紹介受診．初診時に多量の膿性眼脂，右眼鼻下側に細胞浸潤に乏しい角膜潰瘍を認め，涙.炎を診断した．LVFX（レボフラキサシン）および0.1％ベタメタゾン点眼，セフカペン内服により数日で治癒した．症例2：84歳，男性，初診時に多量の膿性眼脂，右眼鼻下側に細胞浸潤に乏しい角膜潰瘍を認め，涙道洗浄，LVFX点眼により治癒した．症例3：100歳，女性，眼脂と眼瞼腫脹があり，眼内炎の診断で紹介受診．初診時に多量の膿性眼脂と広範囲の角膜上皮欠損，前房蓄膿を認めた．涙.炎を診断，GFLX（ガチフロキサシン）およびセフメノキシム点眼，セフカペン内服により約1週間で治癒した．いずれも前医で涙道閉塞を指摘されておらず，初診時に涙道洗浄で多量の膿が逆流，膿の検鏡で多数の好中球，培養でMSSA（メチシリン感受性黄色ブドウ球菌）などを検出した．抗菌薬抵抗性で多量の眼脂を伴う角膜潰瘍では，涙道閉塞に留意する必要がある．Thisstudyinvolved3casesofcornealulcerwithoutcellinfiltration.Case1,an88-year-oldfemale,presentedacornealulcerwithoutcellinfiltrationatthelowernasalsideofherrighteyethatwasresistanttotreatmentwithlevofloxacin.Case2,an84-year-oldmale,presentedacornealulcerwithoutcellinfiltrationatthelowernasalsideofhisrighteye.Case3,a100-year-oldfemale,presentedeyelidswelling,alargecornealepithelialdefectandhypopyoninherrighteye.Atfirstpresentation,all3casesexhibitedpurulentdischargeandwerediagnosedaschronicdacryocystitis.Mucopurulentdischargesamplesshowedmanyneutrophils；methicillin-sensitiveStaphylococcusaureusorotherbacteriawerecultured.Thesefindingsshowthatstrictattentionshouldbepaidtolacrimalductobstructionwhentreatingcornealulcerswithoutcellinfiltrationthatareaccompaniedbyalargeamountofdischargeandareresistanttoantibacterialtreatment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（4）：567.570,2014〕Keywords：角膜潰瘍，膿性眼脂，慢性涙.炎，好中球．cornealulcer,purulentdischarge,chronicdacryocystitis,neutrophil.はじめに感染性角膜炎は角膜中央に生ずることが多く，急性に疼痛，眼脂および視力低下を伴って発症し，重症では角膜実質内の膿瘍，前房蓄膿を呈する．感染性角膜炎のなかでも肺炎球菌による角膜炎は，高齢者の慢性涙.炎がリスク因子の一つであることが古くから指摘されている．一方，角膜周辺部に潰瘍を生ずる疾患として，Mooren潰瘍，膠原病に伴う周辺部角膜潰瘍（リウマチ性角膜潰瘍），カタル性角膜潰瘍がある．これらは非感染性に潰瘍をきたし，通常は眼脂を伴わない．今回筆者らは，多量の眼脂を伴うが，実質に感染所見を伴わない角膜潰瘍により紹介され，慢性涙.炎を診断した3症例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕外園千恵：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学眼科学教室Reprintrequests：ChieSotozono,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,Hirokouji-agaru,Kawaramachi-dori,Kamigyo-ku,Kyoto602-0841,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（89）567I症例〔症例1〕患者：88歳，女性．主訴：眼脂．既往歴：甲状腺腫瘍手術．現病歴：2013年1月7日，近医を初診した．右眼に多量の眼脂，睫毛乱生，角膜潰瘍を認め，1.5％レボフロキサシン点眼4/日，0.1％フルオロメトロン点眼4/日で治療されるも改善なく，1月16日京都府立医科大学眼科（以下，当科）紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼0.06（n.c.），左眼0.06（0.3×sph-2.0D（cyl-1.25DAx120°），眼圧は右眼12mmHg，左眼10mmHgであった．右眼に多量の膿性眼脂，角膜の鼻下側周辺に潰瘍を認めたが，潰瘍部に明らかな細胞浸潤を伴わず，前房内炎症も認めなかった（図1）．通水試験を施行したところ，膿の逆流を認め，右眼の眼脂培養にてMSSA（メチシリン感受性黄色ブドウ球菌）を検出した．図1症例1：初診時の右眼前眼部上：鼻下側に角膜潰瘍，多量の眼脂を伴うが潰瘍部の細胞浸潤，前房内炎症はない．下：フルオレセイン染色．経過：1.5％レボフロキサシン点眼4/日，0.1％ベタメタゾン点眼2/日，セフカペン（100）3錠分3に処方変更したところ，数日で潰瘍の治癒を得た．鼻涙管閉塞に対して涙管チューブを挿入し，内反症については手術を希望されなかった．当院初診時の採血にてリウマチ因子が陽性（RF84.1IU/ml）であり，内科にて精査したが，リウマチの診断に必要な他の所見を伴わないために経過観察となった．〔症例2〕患者：84歳，男性．主訴：左眼疼痛．既往歴：認知症，糖尿病（コントロール不良）．現病歴：2013年1月14日，2日前からの左眼疼痛を主訴にA病院を受診した．A病院にて左眼角膜穿孔を認めたが，眼窩部CT（コンピュータ断層撮影）にて鉄片異物を認めず，1.5％レボフロキサシン処方のうえで経過観察となった．1月17日再診時，両眼に角膜潰瘍があり，診断および加療目的で当科紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼0.2（n.c.），左眼0.04（n.c.），眼圧は右眼16mmHg，左眼11mmHgであった．両眼ともに，抗菌点眼の使用にもかかわらず，多量の膿性眼脂を認めた．右眼は下眼瞼に高度の内反を伴い，角膜鼻下側周辺の上皮欠損と菲薄化を認めた（図2）．左眼は穿孔閉鎖しておりフルオレセインに染まらず，また角膜に感染所見を認めなかった．通水試験にて両眼ともに多量の膿の逆流を認め，膿の培養検査でMSSAを検出した．眼脂の塗抹鏡検では，右眼からは好中球，グラム陽性球菌，左眼からは多量の好中球を検出した（図3）．経過：1.5％レボフロキサシン点眼，0.1％フルオロメトロン点眼の継続，涙道洗浄により，涙.炎，角膜上皮欠損ともに次第に改善し，初診から3週後には角膜上皮欠損はほぼ消失した．〔症例3〕患者：100歳，女性．主訴：右眼の眼脂，眼瞼浮腫．既往歴：詳細不明．現病歴：以前より眼脂に対してB病院より抗菌点眼を処方されていた．2011年11月14日，介護施設に入所のために親戚が訪れた際に，右眼に高度の眼瞼浮腫，多量の眼脂を認めたため，近医C眼科を受診した．C眼科にて，膿性眼脂，角膜潰瘍，前房蓄膿を認め，眼内炎疑いで同日，当科紹介となった．初診時所見：右眼に高度の眼瞼浮腫，多量の膿性眼脂，広範囲の上皮欠損，前房内フィブリン，前房蓄膿を認めた（図4）．角膜に明らかな細胞浸潤，膿瘍を認めず，通水試験にて多量の膿の排出を認めた．排出した膿の培養検査からPeptostreptococcusanaerobius,Actinomycesmeyeri,Prevotellaintermediaを検出した．眼脂の塗抹鏡検ではグラム陽性球菌，グラム陰性桿菌，多568あたらしい眼科Vol.31，No.4，2014（90）図2症例2：初診時の右眼前眼部鼻下側に角膜潰瘍を認める．図4症例3：初診時の右眼前眼部上：眼瞼浮腫，多量の眼脂，前房蓄膿を認める．下：前眼部フルオレセイン染色にて広範囲の上皮欠損（線内）を認める．図3症例2：初診時の右眼膿塗抹鏡検像好中球に貪食されるグラム陽性球菌を認める．量の白血球を認め（図5），培養検査によりEikenellacorrodensを検出した．経過：涙.炎に伴う角膜潰瘍の診断にてガチフロキサシン点眼6/日，セフメノキシム点眼6/日，セフカペン（100）3錠分3，涙.マッサージにて加療を開始した．B病院内科に入院し，C眼科から往診した．前房蓄膿は速やかに消失し，涙.炎は徐々に軽快，角膜上皮欠損も徐々に縮小，消失した．図5症例3の右眼脂塗抹鏡検にて好中球に貪食されるグラム陽性球菌を認める．（91）あたらしい眼科Vol.31，No.4，2014569II考按今回経験した3症例では，88歳，84歳，100歳と高齢であること，多量の眼脂を伴うが，細胞浸潤に乏しく，感染巣を伴わない角膜潰瘍を認めたことが共通していた．症例1，症例2では前医より処方された抗菌点眼薬を使用していたにもかかわらず，多量の眼脂を認めた．3症例とも，通水試験により膿の逆流を認め，慢性涙.炎と診断した．これらの症例は角膜感染症あるいは眼内炎が疑われて紹介されたが，角膜内に膿瘍や明らかな細胞浸潤を認めず，涙.炎により二次的に生じた非感染性の病態が主体であったと考える．慢性涙.炎は，鼻涙管閉塞のために涙液が涙.内に貯留し，病原微生物の増殖を生じるものである．涙.内に貯留した膿は，ときに結膜.に逆流する1）が，眼痛などの症状を伴わず，流涙，眼脂など自覚症状に乏しいことも少なくない．成人の涙.炎からの検出菌は，Staphylococcusepidermidis,MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）を含めたStaphylococcusaureusが多数を占めることが報告されており2,3），今回の結果も過去の報告に合致するものであった．慢性涙.炎では，抗菌薬の点眼や内服を続けても一時的な改善がみられるだけであり，根治するには涙道再建術が必要である1）．いずれの症例も，前医では涙.炎を診断されておらず，膿の塗抹鏡検で多量の好中球が観察された．多量の眼脂に含まれる菌の毒素，好中球のライソゾーム酵素が角膜潰瘍の成立と進行に寄与した4）と推測された．症例1は睫毛乱生，症例2と3では内反症を認めたことより，睫毛接触による微細な角膜上皮障害が発症の契機となった可能性が考えられた．周辺部角膜潰瘍の代表的疾患は，Mooren潰瘍，リウマチ性角膜潰瘍，カタル性角膜潰瘍があげられる．カタル性角膜潰瘍は透明帯を伴い，細胞浸潤が主体である．Mooren潰瘍，リウマチ性角膜潰瘍では深く掘れ込むような急峻な潰瘍所見が特徴である5）が，3症例ともに，潰瘍部に明らかな細胞浸潤を認めず，輪部に沿った深く掘れ込むような潰瘍所見も認めなかった．今回の3症例のような多量の膿性眼脂を伴う角膜潰瘍で，細胞浸潤に乏しい場合には通水試験を行い，慢性涙.炎の有無を確認する必要がある．慢性涙.炎による角膜潰瘍が疑われた場合は，眼脂あるいは涙.から排出される膿の塗抹鏡検と培養検査を行い，感受性のある抗菌薬の点眼と内服を処方し，涙道再建術を行うことが望ましい．慢性涙.炎が診断されないままであると，角膜潰瘍の遷延化や再発をきたしたり，感染性角膜潰瘍に進展する可能性がある．また，逆に慢性涙.炎は角膜潰瘍の原因になるため，慢性涙.炎を診断した場合は，角膜の診察も必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）児玉俊夫：涙.炎と涙小管炎．あたらしい眼科28：323329,20112）児玉俊夫，宇野敏彦，山西茂喜ほか：乳幼児および成人に発症した涙.炎の検出菌の比較．臨眼64：1269-1275,20103）HartikainenJ,LehtonenOP,SaariKM：Bacteriologyoflacrimalductobstructioninadults.BrJOphthalmol81：37-40,19974）芝野宏子，日比野剛，福田昌彦ほか：慢性涙.炎が原因と考えられた周辺部角膜潰瘍の3例．眼臨101：755-758,20075）外園千恵，木下茂，横井則彦ほか：周辺部角膜と強膜の捉え方．角膜疾患外来でこう診てこう治せ．メジカルビュー社，p108-109，2005＊＊＊570あたらしい眼科Vol.31，No.4，2014（92）

細菌性眼内炎治療後ソフトコンタクトレンズ装用者に発症した角膜潰瘍の1 例

admin — Mon, 30 Jan 2012 15:28:28 +0000

0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（123）123《原著》あたらしい眼科29（1）：123?125，2012cはじめに角膜潰瘍に眼内炎が併発したとする報告は散見されるが，大半は角膜潰瘍が先行し，その炎症が眼内に波及したものである．今回，術後眼内炎治療後に一旦改善しソフトコンタクトレンズ（ブレス・オーR；無水晶体眼用，TORAY社）を装用していた同一眼に角膜潰瘍が発症した症例を経験したの〔別刷請求先〕中矢絵里：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：EriNakaya,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,TakatsukiCity,Osaka569-8686,JAPAN細菌性眼内炎治療後ソフトコンタクトレンズ装用者に発症した角膜潰瘍の1例中矢絵里清水一弘服部昌子向井規子佐藤孝樹勝村浩三舟橋順子馬渕享子池田恒彦大阪医科大学眼科学教室CornealUlcerafterRecoveryfromPostoperativeBacterialEndophthalmitisinaSoftContactLensUserEriNakaya,KazuhiroShimizu,MasakoHattori,NorikoMukai,TakakiSato,KozoKatsumura,JunkoFunahashi,TakakoMabuchiandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege術後眼内炎治療後，改善していた同一眼に角膜潰瘍が発症した症例を経験した．症例は79歳，女性．2009年3月12日他院にて左眼PEA（水晶体乳化吸引術）＋IOL（眼内レンズ）を施行．3月14日左眼飛蚊症・視力低下を自覚し，翌日眼内炎の診断で当科紹介となった．ただちに緊急硝子体手術を施行し，10日後退院となった．眼房水からはStaphylococcuscapitis,Corynebacterium,Streptococcusが検出された．退院後は他院にて経過観察され，無水晶体眼にブレス・オーRを装着し，1カ月ごとの交換を行っていた．2009年11月8日左眼眼痛を自覚し，角膜潰瘍の診断で再び当科紹介となった．角膜上皮からはcoagulase-negativestaphylococci，Corynebacteriumが検出された．本症例は，眼内炎と角膜潰瘍の起炎菌が同種であったことより，易感染性が背景にあり，それにコンタクトレンズの連続装用が誘因となり同一眼に2種類の感染が発症したものと考えられた．Wereportthecaseofa79-year-oldfemalewhopresentedwithcornealulcerafterrecoveringfrompostoperativebacterialendophthalmitis.ThepatienthadpreviouslyundergonecataractsurgeryonherlefteyeonMarch12,2009atanotherhospital.Twodaysaftersurgery,sheexperienceddecreasedvisualacuity.ShewasdiagnosedwithpostoperativebacterialendophthalmitisandreferredtoourhospitalonMarch14,2009.Uponpresentation,weimmediatelyperformedavitrectomy；thepatientwasdischargedfromourhospital10daysaftersurgery.Staphylococcuscapitis,Corynebacterium,andStreptococcuswereisolatedfromthepatient’saqueoushumor.Postoperatively,thepatientusedanextendedwearsoftcontactlens（Breath-OR；TorayIndustries,Inc.,Tokyo,Japan）,replacingthelenswithanewoneeverymonth.ShesubsequentlypresentedattheotherhospitalwithpaininherlefteyeonNovember8,2009.Shewasdiagnosedwithcornealulcerandwasonceagainreferredtoourhospital.coagulase-negativestaphylococciandCorynebacteriumwereisolatedfromcornealscrapings.Duetothefactthatthecausativebacteriainthiscasewerethesameintwolesions,wetheorizethattheextendedwearsoftcontactlenswasineffectiveandbecameaconduitfortwokindsofinfection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（1）：123?125,2012〕Keywords：術後眼内炎，角膜潰瘍，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌，コリネバクテリウム，コンタクトレンズ．postoperativeendophthalmitis,cornealulcer,coagulase-negativestaphylococci,Corynebacterium,contactlens.124あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（124）で，眼内炎と角膜潰瘍の因果関係につき考察を加えて報告する．また，当院における人工的無水晶体眼に対するコンタクトレンズによる矯正手段の現状と感染症の発生頻度について調べたので併せて報告する．I症例患者：79歳，女性．既往歴：高血圧，高脂血症，陳旧性心筋梗塞．主訴：左眼視力低下．現病歴：2009年3月12日，他院にて左眼白内障手術〔PEA（水晶体乳化吸引術）＋IOL（眼内レンズ）〕を施行．術中合併症はなく，翌日退院となった．3月14日，左眼飛蚊症が出現し視力低下を自覚した．翌日，同病院を受診し眼内炎の診断で同日当科紹介受診となった．初診時の左眼の視力は20cm/手動弁．眼圧は右眼14mmHg，左眼12mmHg．強い結膜充血，毛様充血，角膜上皮浮腫，Descemet膜皺襞，前房蓄膿，前房内を覆うようなフィブリンを認めた．中間透光体，眼底は透見不能であった．Bモードエコーでは硝子体内に混濁を認めた．同日，緊急硝子体手術を施行し，硝子体を切除し硝子体内の白色塊を切除した後，バンコマイシン・セフタジジムの硝子体注射を行った．術中に採取した眼房水よりStaphylococcuscapitis,Corynebacterium,Streptococcusが検出された．術翌日よりレボフロキサシン，セフメノキシム，トロピカミド，フェニレフリン，0.1％フルオロメトロンの点眼，イミペネムの点滴を開始した．徐々に炎症所見は改善し，眼底も透見可能となり，3月25日退院となった．その後は他院にて外来followされており，人工的無水晶体眼に対してブレス・オーRを装着し，1カ月ごとの交換を行っていた．最終交換は10月14日であり，左眼矯正視力は1.0であった．順調に経過していたが11月8日，左眼眼痛を自覚し，翌日他院を受診し，左眼角膜潰瘍を認めたため，同日当科紹介受診となった．結膜充血，毛様充血，強い角膜浮腫と一部角膜浸潤，前房蓄膿を認め（図1），前房細胞は角膜の混濁のため確認できなかった．角膜上皮を掻爬し，ガチフロキサシン，セフメノキシムの頻回点眼，塩酸セフォゾプランの点滴を開始した．角膜擦過培養からはcoagulasenegativestaphylococci（CNS），Corynebacteriumが検出された．その後徐々に改善し，入院8日目には潰瘍は消失し，淡い浮腫とDescemet膜皺襞を残すのみとなり退院となった（図2）．一方，ソフトコンタクトレンズ（SCL）装用者の角膜感染症のリスクがどの程度であるかを検討するため，当院通院中の人工的無水晶体眼のコンタクトレンズ装用者14例16眼の経過を調べてみたところ，ハードコンタクトレンズ（HCL）5例7眼，ブレス・オーR7例7眼，メニコンSCL1例1眼，ワンデーアキュビューR1例1眼であり，そのうち経過中にトラブルを起こした症例は，結膜炎や点状表層角膜症（SPK）を起こした症例が1例1眼のみであり，重篤な感染を起こした症例は認めなかった．II考按白内障手術後に術後眼内炎を発症する確率は0.04?0.2％と報告されており1?3），術後早期（1?5日目）に発症する急性眼内炎はブドウ球菌，とりわけメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA），腸球菌を中心としたグラム陽性菌が起炎菌となりやすく重症化しやすいといわれている．また，グラム陽性菌の感染経路としては睫毛や涙器が考えられている．今回眼房水よりStaphylococcuscapitis,Corynebacterium,Streptococcusが検出された．術後早期眼内炎からのStaphylococcuscapitisを含んだCNSの検出率は秦野らの報告では17％であり4），術後早期眼内炎の最多起炎菌である．図1角膜潰瘍発症時の前眼部写真結膜充血，毛様充血，強い角膜浮腫と一部角膜浸潤，前房蓄膿を認めた．図2角膜潰瘍が軽快した退院時の前眼部写真潰瘍は消失し，淡い浮腫とDescemet膜皺襞を残すのみとなった．（125）あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012125Streptococcusもまた術後早期眼内炎の代表的な起炎菌である．Corynebacteriumは結膜?常在細菌であり，一般的には起炎菌と考えられにくいが，眼内炎の起炎菌となった報告もある5）．DNA解析を行っていないため同一かどうかは不明だが，今回角膜潰瘍・眼内炎両方からCNSとCorynebacteriumという同種の菌が検出された．角膜潰瘍の起炎菌としては肺炎球菌やブドウ球菌などのグラム陽性球菌と緑膿菌，モラクセラやセラチアなどのグラム陰性桿菌がよく知られているが，Corynebacteriumによる角膜潰瘍も少ないながら報告されている6）．角膜炎と眼内炎が同時に発症した報告は散見される7?12）が，大半は角膜潰瘍が先行し，その炎症が眼内に波及したものである．本呈示例は，術後眼内炎を発症し，炎症が鎮静化して後に角膜潰瘍を生じた．眼内炎と角膜潰瘍がたまたま合併したとも考えられるが，起炎菌が同一であったことからなんらかの因果関係がある可能性が考えられる．須田らの報告によると内眼手術予定患者を対象にガチフロキサシンを点眼し，結膜?細菌培養を行ったところ，点眼前にはCNS，Corynebacteriumが多く検出され，Corynebacteriumは点眼後も多く検出される傾向があった13）．本症例にもCNS，Corynebacteriumが常在しており，手術やSCLによる免疫低下などが誘因となって感染に至ったと考えられる．今回当院通院中の人工的無水晶体眼のコンタクトレンズ装用者13例15眼でも調査してみた．症例は10?90歳で，コンタクトレンズの使用期間は3?31年である．そのうち，トラブルを起こした症例は結膜炎やSPKを起こした症例が4例4眼のみであり，重篤な感染を起こした症例は認めなかった．4例の装用期間は5年間が1例，6年間が2例，31年間が1例であった．過去の報告でも，連続装用のSCL使用者に軽度の角膜障害などは認めても重篤な合併症は認めなかったとするものがあるものの14?16），やはり連続装用のSCL使用中に重篤な感染を認めたとする報告も多い17?19）．今回は本症例に易感染性もあったのではないかと推察される．連続装用による低酸素状態や上皮障害，角膜知覚の低下，涙液の減少などが基盤にあり，感染に対し抵抗力が低下し，また高齢も感染症重症化の一因であったと考えられる．術後細菌性眼内炎の既往のある患者に，SCLを装用する場合には，結膜?常在細菌の存在と易感染性の可能性も考慮に入れ，コンタクトレンズのケアをいっそう注意して行っていく必要があると考えられた．本稿の要旨は第47回日本眼感染症学会にて発表した．文献1）AabergTMJr,FlynnHWJr,SchiffmanJetal：Nosocomialacute-onsetpostoperativeendophahtalmitissurvey.A10-yearreviewofincidenceandoutcomes.Ophthalmology105：1004-1010,19982）佐藤正樹，大鹿哲郎，木下茂：2004年日本眼内レンズ屈折手術学会会員アンケート．IOL&RS19：338-360,20053）WestES,BehrensA,McDonnellPJetal：TheincidenceofendophthalmitisaftercataractsurgeryamongtheU.S.Medicarepopulationincreasedbetween1994and2001.Ophthalmology112：1388-1394,20054）秦野寛，井上克洋，的場博子ほか：日本の眼内炎の現状─発症動機と起炎菌．日眼会誌95：369-376,19915）FoxGM,JoondephBC,FlynnHWetal：Delayed-onsetpseudophakicendophthalmitis.AmJOphthalmol111：163-173,19916）佐藤克俊，松田彰，岸本里栄子ほか：オフロキサシン耐性Corynebacteriumによる周辺部角膜潰瘍の1例．臨眼58：841-843,20047）稲毛道憲，鈴木久晴，國重智之ほか：白内障手術後のPaecilomyceslilacinus角膜炎・眼内炎の1例．あたらしい眼科26：1108-1112,20098）峰村健司，永原幸，蕪城俊克ほか：ミュンヒハウゼン症候群が疑われた内因性真菌性眼内炎を繰り返した1例．日眼会誌110：188-192,20069）一色佳彦，木村亘，木村徹ほか：放射状角膜切開術後7年で細菌性角膜潰瘍・創離開・眼内炎を発症した1例．あたらしい眼科20：1289-1292,200310）ValentonM：Woundinfectionaftercataractsurgery.JpnJOphthalmol40：447-455,199611）宮嶋聖也，松本光希，宮川真一ほか：熊本大学における過去20年間の細菌性眼内炎の検討．眼臨89：603-606,199512）橋添元胤，森秀夫，山下千恵ほか：眼内感染症に対する硝子体手術の自験例．眼紀45：319-322,199413）須田智栄子，戸田和重，松田英樹ほか：周術期抗菌点眼薬の使用期間が結膜?細菌叢へ及ぼす影響．あたらしい眼科27：982-986,201014）高柳芳記，岡本寧一，井上紀久子ほか：無水晶体眼に対するブレスオー連続装用者の5年間の経過について．日コレ誌30：44-49,198815）伊東正秀，大原孝和：松坂中央病院における長期連続装用SCLの使用成績について．眼臨81：735-738,198716）北川和子，武田秀利，渡辺のり子：コンタクトレンズ装用者にみられた細菌性角膜炎の検討．あたらしい眼科6：139-143,198917）横山利幸，小澤佳良子，佐久間敦之ほか：ソフトコンタクトレンズ装用中にPaecilomyceslilacinusによる重篤な角膜真菌症を生じた1症例．日コレ誌32：231-237,199018）岩崎博之，青木佳子，黄亭然ほか：ソフトコンタクトレンズ連続装用中に生じた難治性角膜潰瘍の1症例．日コレ誌35：107-110,199319）森康子，本倉眞代，坂本信一ほか：ソフトコンタクトレンズ連続装用者に発生した角膜潰瘍の1例．大警病医誌16：199-202,1992＊＊＊

緑膿菌性角膜潰瘍におけるドリペネム水和物の使用経験

admin — Sun, 27 Feb 2011 15:23:02 +0000

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（113）267《原著》あたらしい眼科28（2）：267.271，2011cはじめにコンタクトレンズ（CL）に関連した角膜感染症の原因微生物のなかで細菌性のものとしては緑膿菌による感染が最も多い1～3）．緑膿菌性角膜潰瘍の治療ではニューキノロンおよびアミノグリコシドの局所投与が主体となるが，重症の角膜潰瘍では点眼を補う目的で点滴投与などの全身投与が行われている．しかし緑膿菌に対して優れた抗菌活性を有する抗菌薬はさほど多くはみられず，また抗菌力が強いとされるイミペネム/シラスタチン（IPM/CS）は副作用の点で第一選択薬とはなりがたい．そのような現状において2005年に発売され〔別刷請求先〕清水一弘：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：KazuhiroShimizu,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,Takatsukicity,Osaka569-8686,JAPAN緑膿菌性角膜潰瘍におけるドリペネム水和物の使用経験清水一弘勝村浩三服部昌子山上高生向井規子池田恒彦大阪医科大学感覚器機能形態医学講座眼科学教室ClinicalExperiencewithDoripenemHydrateinPseudomonasaeruginosa-relatedCornealUlcerKazuhiroShimizu,KouzouKatsumura,MasakoHattori,TakaoYamagami,NorikoMukaiandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollegeコンタクトレンズ（CL）関連角膜感染症の原因菌として緑膿菌が多いが，緑膿菌に対して活性を有する抗菌薬は少ない．緑膿菌性角膜潰瘍治療ではニューキノロンおよびアミノグリコシドの局所投与が主体となるが，点眼を補う目的で薬物動態-薬力学（PK-PD）理論に基づきドリペネム水和物（DRPM）1日3回投与を試みたので報告する．2008年5月から6カ月間に角膜潰瘍で治療を受けた34眼中，病巣より緑膿菌が検出され入院を要した5例5眼（25～43歳）に抗菌点眼液に加えDRPM250mgの1日3回投与を行った．全例で有害症状は認められなかった．DRPMは角膜潰瘍に適応症を有し，眼組織移行性も良好で緑膿菌に対する抗菌活性はカルバペネム系抗菌薬で最も強い．また，デヒドロペプチダーゼ-Iに安定なことからカルバペネム系抗菌薬でみられる腎障害が他薬剤に比べても少ない．緑膿菌感染に対し抗菌力が強く安全性も高いDRPMは眼科領域においても安全である．AlthoughPseudomonasaeruginosaisthemaincauseofcontactlens（CL）-relatedcornealinfection,fewdrugshaveantibacterialactivityagainstP.aeruginosa.AlthoughanewquinoloneoraminoglycosideantibioticislocallyappliedtotheeyesinthecurrentstandardtreatmentofPseudomonascornealulcer,wehaveattemptedathreetimes-daily（TID）regimenofdoripenemhydrate（DRPM）,basedonpharmacokinetic-pharmacodynamic（PK-PD）theory,tosupplementtheeffectofanantibioticophthalmicsolution.Weherebyreportourstudyresults.Wetreated34eyeswithcornealulcerduring6monthsbeginningMay2008,anddetectedP.aeruginosainthelesionsin5eyesof5patients（age：25to43years）,whorequiredhospitalization.WeadministeredDRPM250mgTIDtothe5patients,inadditiontoanantibioticophthalmicsolution.Theclinicalefficacyratewas100％,andnoneofthesepatientshadadversereactions.DRPMisindicatedforthetreatmentofcornealulcer,andamongthecarbapenemantibioticshasthemostpotentantibacterialactivityagainstP.aeruginosa,withgoodpenetrationfromthebloodstreamintooculartissues.Sinceitisstableagainstdehydropeptidase-I,itlessfrequentlyinducesrenalimpairment,whichisoftencausedbyothercarbapenemantibiotics.DRPM,withitspotentantibacterialactivityagainstP.aeruginosainfectionanditsgoodsafetyprofile,canbesafelyusedinthefieldofophthalmology.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（2）：267.271,2011〕Keywords：緑膿菌，角膜潰瘍，カルバペネム系抗菌薬，コンタクトレンズ，ドリペネム水和物．Pseudomonasaeruginosa,corneaulcer,carbapenemantibiotics,contactlens,doripenemhydrate.268あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（114）たドリペネム水和物（DRPM）は他科感染症領域において緑膿菌に対して抗菌力のある薬剤と認知されている4）が，比較的新しい薬剤であるため眼科領域における報告は少ない．今回，緑膿菌性角膜潰瘍治療において，薬物動態-薬力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics：PK/PD）理論に基づくDRPM水和物1日3回投与を行った5例を経験したので報告する．I対象および方法1.対象2008年5月から6カ月間に大阪医科大学眼科（以下，当院）で角膜潰瘍の治療を行った34眼中，病巣より緑膿菌が検出され，なおかつ入院を要した重症の5症例．対象症例の内訳は女性3名，男性2名，年齢は24～43歳，全員が2週間頻回交換型CL装用者であった（表1）．CLケアに問題がある症例が多くみられた．〔症例1〕24歳，女性．両眼の違和感と右眼の視力低下で近医受診，その日のうちに当院紹介受診．右眼の角膜膿瘍と周囲のすりガラス状混濁，眼脂の付着など緑膿菌感染に特徴的な所見がみられた（図1）．左眼にも充血がみられた．塗抹・培養・CL保存液のすべての検体から緑膿菌が検出された．CLのケース交換はしていなかったとのこと．右眼初診時視力5cm手動弁．一般血液検査で白血球11,670/μl，生化学検査でCRP（C反応性蛋白）1.83mg/dlと上昇．基礎疾患なし．〔症例2〕31歳，女性．右眼眼痛で近医受診，翌日に当院紹介受診．右眼の輪状膿瘍と前房蓄膿，粘性眼脂の付着がみられた．病巣およびCL保存液から緑膿菌検出．右眼視力（0.2）．基礎疾患なし．一般血液検査および生化学検査異常なし．〔症例3〕43歳，女性．右眼眼痛で近医受診，2日目に当院紹介受診．右眼に輪状膿瘍とその周囲のすりガラス状混濁，前房蓄膿がみられた．病巣およびCL保存液から緑膿菌検出．CLは毎日洗浄するも丁寧に擦り洗いはしていなかったとのこと．右眼視力（0.03）．一般血液検査で白血球11,420/μl，生化学検査でCRP0.75mg/dlと上昇．〔症例4〕33歳，男性．右眼眼痛，充血にて来院．CLの昼夜連続装用が多く，近医で角膜上皮障害を指摘されていた．右眼の角膜膿瘍と周囲のすりガラス状混濁がみられた．病巣およびCL保存液から緑膿菌検出．右眼視力（0.01）．基礎疾患なし．一般血液検査および生化学検査異常なし．〔症例5〕27歳，男性．右眼眼痛で近医受診，翌日に紹介受診．右眼の輪状膿瘍とその周囲のすりガラス状混濁がみられた．視力は30cm手動弁．基礎疾患なし．一般血液検査および生化学検査異常なし．図1症例1の右眼前眼部写真角膜膿瘍と周囲のすりガラス状混濁がみられる．視力は5cm手動弁．10日間の点滴の追加治療にて白血球・CRPとも正常化し，視力は（0.2）で瘢痕治癒した．表1対象症例の内訳症例鏡検培養CLケースから検出治療前視力治療後視力所見治療期間1G（.）菌緑膿菌緑膿菌5cm手動弁（0.2）角膜膿瘍とすりガラス状混濁，白血球・CRP上昇27日間2G（.）菌G（＋）菌緑膿菌Corynebacterium緑膿菌（0.2）（0.9）輪状膿瘍，前房蓄膿28日間3G（.）菌緑膿菌緑膿菌（0.03）（0.3）輪状膿瘍，前房蓄膿，白血球・CRP上昇，すりガラス状混濁40日間4G（.）菌G（＋）菌緑膿菌Coryneformbacteria緑膿菌（0.01）（0.3）角膜膿瘍とすりガラス状混濁43日間5G（.）菌緑膿菌緑膿菌30cm手動弁（0.7）輪状膿瘍，すりガラス状混濁28日間G（＋）：Grampositive，G（.）：Gramnegative.（115）あたらしい眼科Vol.28，No.2，20112692.方法初診日当日に細隙灯顕微鏡検査で角膜の輪状膿瘍とその周囲のすりガラス状混濁および粘性の眼脂など臨床的特徴から緑膿菌感染にほぼ間違いないと診断できた対象患者5症例に対し，塗抹・培養検査を施行後に入院のうえ，治療としてガチフロキサシン（GFLX）およびトブラマイシン（TOB）抗菌点眼液を1時間ごとに夜間就寝時を除いて頻回点眼した．さらに抗菌点眼液に加え初診日当日（入院日）よりDRPM250mgの1日3回点滴投与を行い安全性の検討を行った．DRPMの全身投与は症例1～5まで各々10日間，6日間，11日間，8日間，6日間，平均8.2日間行った．全例で初診時に病巣から採取した検体の塗抹・培養検査および薬剤感受性試験を行った．薬剤感受性試験は広域スペクトル型ペニシリンのアンピシリン（ABPC）とピペラシリン（PIPC），第1世代セフェム系のセファゾリン（CEZ），第3世代セフェム系のセフォタキシム（CTX），セフタジジム（CAZ），カルバペネム系のIPM，メロペネム（MEPM），DRPM，アミノグリコシド系のゲンタマイシン（GM），アミカシン（AMK），TOB，フルオロキノロン系のレボフロキサシン（LFLX），GFLX，テトラサイクリン系のミノサイクリン（MINO）の14薬剤について行った．点滴開始前に一般血液検査および生化学検査を施行し，必要に応じて追跡調査した．II結果症例1～5は各々入院期間19日間，8日間，25日間，10日間，7日間，平均13.8日間．瘢痕治癒まで各々27日間，28日間，40日間，43日間，28日間，平均33.2日間を要した．5症例のなかで最も治療期間が長かった症例3においてはDRPM投与前の一般血液検査で白血球11,420/μl，生化学検査でCRP0.75mg/dlと上昇していたが，DRPM投与5日後には白血球8,300/μl，生化学検査でCRP0.45mg/dlと改善傾向がみられ，14日後には白血球7,530/μl，生化学検査でCRP0.11mg/dlと白血球数およびCRP値とも正常化した．DRPM投与中には全例でアレルギー反応など全身的副作用は生じなかった．視力に関して各症例の初診時と治療後の瘢痕治癒時の矯正視力の経過をみたところ，各々，症例1は5cm手動弁→（0.2），症例2は（0.3）→（0.9），症例3は（0.03）→（0.3），症例4は0.01（矯正不能）→（0.3），症例5は30cm手動弁→（0.7）と全例改善傾向を示した．薬剤感受性試験の結果，全例ともカルバペネム系のDRPM，IPM/CS，MEPM，アミノグリコシド系のGM，TOB，ニューキノロン系のLFLX，GFLXなどの感受性が高かった．点眼液との併用で全例で瘢痕治癒に持ち込めた．III考按CL関連角膜感染症の多くはCLケアに問題があるといわれている5）が，なかでも緑膿菌性角膜感染症は点眼液のみで透明治癒する軽症例から角膜に瘢痕が残存したり，なかには角膜穿孔に至る重症例まで存在する．緑膿菌性角膜潰瘍にはアミノグリコシドの局所投与が有効であるが，角膜混濁などによる著しい視力低下などの後遺症の発現が予想される重症例においては入院による点滴治療が望ましいと考えられる．現状でも多くの施設で重症の角膜潰瘍に対しては抗菌薬の点滴治療を施行されているが，点滴をせずに視力障害が残った場合，十分な治療を行わなかったと判断される可能性もある6）．頻回点眼のほうが角膜内濃度の上昇に有効であるが，夜間は点眼は困難となるため，それを補うため点滴を行うことは妥当であったと考えられる．このような現状において多種存在する抗菌薬のなかから全身投与を行うとすれば何が適当か検討する必要があると考えた．今回はDRPMの眼科領域での使用に問題が生じないかの判定を主眼としたため症例を限定し，①角膜潰瘍の病巣部より緑膿菌が検出された，②基礎疾患など全身的には問題のない症例，③ニューキノロン（GFLX）およびアミノグリコシド系（TOB）抗菌点眼液を各1剤投与されている以外に点眼液を使用されていない症例を対象とした．緑膿菌性角膜潰瘍におけるニューキノロンおよびアミノグリコシドの抗菌点眼液の頻回点眼は，治療としてゴールデンスタンダードとなっている7）ため，すでに投与されている場合は継続投与とした．視力に関しては全例で角膜潰瘍は消失するも角膜上皮下および実質層に角膜混濁が残存し，瘢痕治癒に至ったため矯正視力（1.0）以上を獲得することはできなかったが，5症例とも初診時より改善した．5cm手動弁～（0.2）であった5症例の治療前視力が治療後は（0.2）～（0.9）となり，5症例すべてで改善した．治療前視力のよかったほうが治療後の視力がよい傾向にあった．教科書などにも緑膿菌性角膜潰瘍の治療に関して推奨される薬剤の処方例が掲載されているが，点滴に関しては特に統一性はなく医師の経験に基づいて投与されていることが多いようである．このような現状において抗菌薬の全身投与を行うなら適応症と適応菌種を考慮して投与することが望ましいと思われた．角膜潰瘍を適応症として取得しているおもだった注射用抗菌薬にはカルバペネム系のIPM/CS，DRPM，セフェム系の塩酸セフォゾプラン（CZOP），セフトリアキソンナトリウム（CTRX），モノバクタム系のアズトレオナム（AZT）などがあり，よく使用されているセフェム系のCAZは緑膿菌を適応菌種として認められているが，角膜潰瘍の適応症は認められていない．そのなかで緑膿菌にも適応菌種を持ち合わせて270あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（116）いるのはIPM/CS，DRPM，CZOPだけである（表2）．近年抗菌薬の臨床効果と相関を示すPK/PD理論に基づく投与法が推奨されており，カルバペネム系抗菌薬の臨床効果は原因菌の最小発育阻止濃度（minimalinhibitoryconcentration：MIC）を血中濃度が上回る時間すなわちtimeaboveMIC（％）を40％以上獲得することで最大殺菌作用が得られるといわれている8）（図2）．キノロンなどは濃度依存性に効果を発揮するが，カルバペネム系は時間依存的に殺菌効果がある（表3）．特に抗菌力が強いとされているIPM/CS，DRPMが入るカルバペネム系は時間依存的に殺菌作用があることから2回投与よりも3回投与にして投与間隔を短くすることでより高い臨床効果が期待できるとされている9）．DRPMのデヒドロペプチダーゼ-I（DHP-I）に対する代謝安定性に関しては，IPM/CSは腎臓に多く存在するDHP-Ⅰという酵素により速やかに分解されてしまうが，DRPMは90分後で20％しか分解されず安定性が高くなっている10）（図3）．DHP-Iによって生じた分解産物により腎毒性が生じるといわれている11）ためで，DHP-Iに安定なDRPMはカルバペネム系抗菌薬のなかでも腎障害が少ないのも特長である．大阪医科大学眼科の緑膿菌31株に対するおもだった薬剤のMICを比較した結果において，全例で瘢痕治癒に持ち込めたことより点眼も含めた抗菌薬の臨床効果における有効率は高いと考えられる．今回の症例の薬剤感受性試験の結果もアミノグリコシド系のGM，TOB，ニューキノロン系のLFLX，GFLXは良好で，緑膿菌に対する薬剤感受性は従来いわれているのと同様の結果を得た．さらに注射薬ではIPM/CS，MEPM，DRPMの感受性が良好で，カルバペネム系の緑膿菌に対する抗菌力の強さが改めて示された．症例1と3においては点滴施行前に角膜潰瘍に伴った炎症によると思われる白血球数上昇とCRP高値がみられたが，点滴施行によっても悪化することはなく，消炎とともに数値の改善がみられたことより肝臓，腎臓機能を含めた全身への影響は少ないと考えられた．また，DRPM投与中にアレルギー反応など全例で全身的な副作用は生じなかった．対象症例が角膜潰瘍を患っているものの基礎疾患がなく高齢者のいない群であることも考慮する必要があるが，CL関連角膜潰瘍罹患者層の背景はおおむね同じ年代の健康者と考えられるため，この一群の疾患に使用するなら安全と考えてよいと思われる．DRPMは緑膿菌に最も優れた抗菌力を示し，眼科領域にも適応症が取れており，組織移行が良く12），腎毒性が少ない時間血中濃度Cmax（最高血中濃度）MICTimeaboveMICTAM）Cmax/MICAUCAUC/MIC（血中濃度時間曲線下面積）（MIC以上の持続時間）（CmaxとMICの比）（AUCとMICの比）図2PK.PDパラメータ1008060402000306090反応時間（min）：DRPM：MEPM：IPM残存率（％）図3ヒト腎由来DHP.Iに対する代謝安定性（invitro）加水分解活性：0.500U/ml（GDPA基質）．表3抗菌薬の効果と相関するPK.PDパラメータ抗菌薬臨床効果と関連が強いPK/PDパラメータ抗菌活性の特徴キノロン系薬ケトライド系薬アミノグリコシド系薬AUC/MICCmax/MIC濃度依存性の殺菌作用ペニシリン系薬セフェム系薬カルバペネム系薬TimeaboveMIC（TAM）時間依存性の殺菌作用表2注射用抗生物質製剤の適応症と適応菌種薬剤名角膜潰瘍緑膿菌PIPC.＋CPR.＋CZOP＋＋CFPM.＋SBT/CPZ.＋IPM＋＋MEPM.＋PAPM.＋BIPM.＋DRPM＋＋＋：適応症＋：適応菌（117）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011271ことが特長と思われる．今回はニューキノロンおよびアミノグリコシドの局所投与や他の点滴薬剤との比較検討を行ったわけではないので明らかな有効性は論じられないが，健康人に投与する限り重大な合併症をひき起こす可能性は少ないものと思われる．対象症例が10～40歳代のCLユーザー層であったため，より高齢者にDRPMが安全かどうかはさらなる検討が必要と思われる．以上のことより緑膿菌感染に対して抗菌力が強く，比較的安全性も高いため緑膿菌性角膜潰瘍の重症例に点滴を行うとすればDRPMも選択肢の一つと考えられた．本論文の要旨は第46回日本眼感染症学会にて発表した．文献1）秦野寛：コンタクトレンズと細菌感染．日コレ誌38：122-124,19962）中村行宏，松本光希，池間宏介ほか：NTT西日本九州病院における感染性角膜炎．あたらしい眼科26：395-398,20093）福田昌彦：コンタクトレンズ関連角膜感染症の実態と疫学．日本の眼科80：693-698,20094）吉田勇，藤村享滋，伊藤喜久ほか：各種抗菌薬に対する2004年臨床分離好気性グラム陰性菌の感受性サーベイランス．日化療会誌56：562-579,20085）宇野俊彦：コンタクトレンズケア．日本の眼科80：699-702,20096）深谷翼：判例にみる眼科医療過誤（その2）細菌性（緑膿菌性）角膜潰瘍と医師の治療上の過失．眼臨80：2430-2433,19867）井上幸次，日本眼感染症学会感染性角膜炎診療ガイドライン作成委員会：感染性角膜炎診療ガイドライン．日眼会誌111：769-809,20078）DrusanoGL：Preventionofresistance：agoalfordoseselectionforantimicrobialagents.ClinInfectDis36：42-50,20039）CraigWA：Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters：rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis26：1-10,199810）山野佳則，川井悠唯，湯通堂隆ほか：Doripenemのヒトdehydropeptidase-Iに対する安定性．日化学療会誌53：92-95,200511）灘井雅行，長谷川高明：腎における薬物の排泄機構．医学のあゆみ215：495-500,200512）大石正夫，宮永嘉隆，大野重昭ほか：Doripenemの眼組織移行性と眼科領域感染症に対する臨床効果．日化療会誌53：313-322,2005＊＊＊