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全層角膜移植を要したエルロチニブ塩酸塩（タルセバ）による角膜穿孔の1例

admin — Thu, 30 Oct 2025 15:22:03 +0000

《原　著》あたらしい眼科 42（10）：1327.1331，2025c全層角膜移植を要したエルロチニブ塩酸塩（タルセバ）による角膜穿孔の 1例村上航平＊1　山田芳博＊1　上嶋仁美＊1　小林　顕＊2　横川英明＊2＊1富山市立富山市民病院眼科　＊2金沢大学附属病院眼科学教室CA Case of Corneal Perforation Caused by Erlotinib Requiring Penetrating Keratoplasty Kohei Murakami1）, Yoshihiro Yamada1）, Hitomi Ueshima1）, Akira Kobayashi2）and Hideki Yokogawa2）1）Department of Ophthalmology, Toyama City Hospital, 2）Department of Ophthalmology & Visual Science, Kanazawa UniversityC目的：分子標的薬のC1種であるエルロチニブ（タルセバ）による角膜穿孔に対して全層角膜移植を施行したC1例を経験したため報告する．症例：77歳，男性．肺腺癌に対してC2年前からエルロチニブを内服している．1カ月前から両眼の眼脂増多があり，呼吸器内科より紹介となった．初診時，左眼に角膜穿孔，右眼に点状表層角膜症，両眼に睫毛乱生を認めた．眼科的既往歴や外傷歴はなかったが，全身性皮疹のため皮膚科で加療を受けていた．眼脂培養で有意な菌体の検出は認めなかった．エルロチニブによる左眼角膜穿孔と診断し，左眼に全層角膜移植術を施行した．術後に角膜上皮化が不良であったため，エルロチニブの内服を中止したところ，術後C2カ月には角膜上皮が安定化した．術後C3年でヘルペス性角膜炎を発症したが瘢痕治癒した．考按：エルロチニブはまれに角膜潰瘍や角膜穿孔といった重篤な副作用を引き起こすことがあるため，注意が必要である．CPurpose：ToCpresentCaCcaseCofCcornealCperforationCcausedCbyerlotinib（TarcevaCR；AstellasCPharmCGlobalDevelopment）thatCrequiredCpenetratingCkeratoplasty.CCase：ThisCstudyCinvolvedCaC77-year-oldCmaleCwhoChadCbeenCtakingCerlotinibCforClungCadenocarcinomaCforC2CyearsCandCexperiencedCincreasedCeyeCdischargeCforC1CmonthCprior to presentation. Slit-lamp examination revealed corneal perforation in his left eye, super.cial punctate kera-topathy in his right eye, and bilateral trichiasis. He had no ophthalmologic history, trauma, and no sign of infection, butCheChadCbeenCtreatedCforCaCrash,CthusCimplicatingCthatCtheCophthalmologicCabnormalitiesCwereCcausedCbyCerlo-tinib.CTheseCresolvedCgraduallyCbyCaCtreatmentCcomprisedCofCleft-eyeCpenetratingCkeratoplasty,CdiscontinuationCofCerlotinib,CandCeyeCdrops.CAtC2-monthsCpostoperative,CtheCcorneaCstabilized,CandCatC3-yearsCpostoperative,CherpeticCkeratitisCappeared,CyetCtheCscarChealed.CConclusion：WeCshouldCbeCawareCthatCerlotinibCcanCcauseCseriousCsideCe.ects such as a corneal ulcer or perforation in rare cases.〔Atarashii Ganka（Journal of the Eye）C42（10）：1327.1331,C2025〕　Key words：エルロチニブ，角膜穿孔，睫毛乱生，全層角膜移植，抗癌剤．erlotinib, corneal perforation, trichiasis, penetrating keratoplasty, anticancer drugs.Cはじめにエルロチニブ塩酸塩（タルセバ）（以下，エルロチニブと表記）は，上皮成長因子受容体（epidermalCgrowthCfactorreceptor：EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬という分子標的薬である．わが国では非小細胞肺癌および膵癌に対して2007年から承認され，切除不能な再発・進行性の症例に対して使用されている1）．癌細胞の増殖は癌細胞表面の上皮成長因子（epidermalCgrowthfactor：EGF）受容体の遺伝子異常によって引き起こされると考えられており，エルロチニブはCEGF受容体にあるチロシンキナーゼ活性を特異的に阻害することで癌の増殖を抑える．EGF受容体は癌細胞表面のみならず，正常な角膜上皮や毛根にも存在しているため，エルロチニブによって角膜上皮異常や睫毛異常を引き起こされることがある2）．今回，筆者〔別刷請求先〕　村上航平：〒939-8511 富山市今泉北部町C2-1　富山市立富山市民病院眼科Reprint requests：Kohei Murakami, Department of Ophthalmology, Toyama City Hospital 2-1 Imaizumi-Hokubumachi, Toyama 939-8511, JAPANC
図 1　初診時の前眼部所見 a：右眼．睫毛乱生を認めた．Cb：左眼．中央部に角膜穿孔を認めた．前房は浅いものの保たれていた．右眼と同様に睫毛乱生も認めた．Cc：右眼のフルオレセイン染色．びまん性の点状表層角膜症を認めた．Cd：左眼のフルオレセイン染色．中央部でCSeidel試験陽性であった．
らはエルロチニブによる角膜穿孔に対して全層角膜移植を施行した症例を経験したため報告する．C
I　症　　　例
症例：77歳，男性．主訴：両眼の眼脂増多．現病歴：末期肺腺癌にて筆者の施設の呼吸器内科に通院し，2年前からエルロチニブ（150Cmg/日）を内服している．1カ月前から両眼の眼脂が増加しているとの主訴で，呼吸器内科より当科へ紹介された．同院皮膚科にてエルロチニブの副作用による全身性の皮疹に対して治療されている．その他，眼科的既往歴や外傷歴などは認めなかった．初診時所見：視力は右眼C0.09（矯正不能），左眼C0.01（矯正不能），眼圧は右眼C10CmmHg，左眼C4CmmHgであった．細隙灯顕微鏡検査では，右眼に点状表層角膜症，左眼の角膜中央部に角膜穿孔，両眼の睫毛乱生を認めた（図 1）．初診時に採取した眼脂培養では，両眼ともメチリシン感受性黄色ブドウ球菌（methicillin-susceptibleCStaphylococcusaureus：MSSA）およびCcorynebacteriumが検出された．経過：皮疹や睫毛乱生などの経過から，エルロチニブによる両眼角膜上皮障害および左眼角膜穿孔と診断した．治療用ソフトコンタクトレンズ（soft contact lens：SCL）を装用し，レボフロキサシン点眼（両眼C4回）とC0.1％フルオロメトロン点眼（両眼C4回）を開始した．初診からC3日後に金沢大学附属病院で左全層角膜移植術を施行した．術後はレボフロキサシン，ベタメタゾン，ジクアホソルナトリウム，オフロキサシン眼軟膏で加療した．しかし，角膜上皮化不良が遷延したため，呼吸器内科主治医と相談のうえ，エルロチニブをオシメルチニブに変更したところ，角膜上皮の状態は次第に軽快した（図 2）．その後は経過良好で点眼を減量していたが，術後C3年で左眼角膜潰瘍を発症した（図 3）．このときヘルペス抗原検査は陰性であった．抗菌薬点眼（レボフロキサシン，セフメノキシム，オフロキサシン眼軟膏）による改善が乏しく，ヘルペス性角膜炎とみなしてアシクロビル眼軟膏とバラシクロビル内服を追加したところ，瘢痕治癒に至った（図 4）．以降は問題なく経過していたが，術後C4年となる頃に原疾患の腫瘍のために永眠された．C
II　考　　　按今回，肺腺癌に対するエルロチニブ内服中に左眼角膜穿孔

図 2　全層角膜移植術後 2カ月（左眼） a：透明な移植片を認めた．b：フルオレセイン染色にて上皮は安定していた．

図 3　全層角膜移植術後 3年でヘルペス性角膜炎を発症（左眼） a：耳下側の角膜潰瘍およびで縫合糸の露出を認めた．b：フルオレセイン染色にて角膜上皮欠損を認めた．

図 4　抗ヘルペス薬治療半年後（左眼） a：耳下側の角膜潰瘍は瘢痕治癒した．b：フルオレセイン染色にて角膜上皮欠損を認めなかった．をきたした症例を経験した．角膜潰瘍や角膜穿孔の原因とし群，薬剤，放射線などがある3）．原因によって治療方針が異て外傷性，感染性，非感染性があげられる．感染性疾患としなったり，全身性疾患やそれらの治療が角膜障害の原因となてはヘルペス性角膜炎，細菌性角膜炎，角膜真菌症などがあったりする可能性があるため，既往歴や内服薬を初診時に把り，非感染性としてはリウマチなどの膠原病，特発性周辺部握して鑑別をしっかり行ったうえで診療する必要がある．本角膜潰瘍（Mooren潰瘍），重症ドライアイ，皮膚粘膜眼症候症例では，眼科的既往歴や外傷歴はなく，眼脂培養でも有意な菌体は検出されず，外傷や感染による角膜穿孔は否定的と考えられた．両眼瞼に睫毛乱生を認めることに加え，エルロチニブの内服開始から約C3週間後より顔面，後頸部，体幹に多発する紅色丘疹と膿疱が出現しており，エルロチニブの副作用として矛盾しない所見であった．なお，エルロチニブによる濾胞状や丘疹膿胞状の皮疹は，約C60.70％の患者にみられるとされている4）．今回，全層角膜移植後に遷延していた角膜上皮化の接着不良や睫毛乱生がエルロチニブ内服中止後から改善傾向であり，治療的診断からもエルロチニブによる副作用と推察された．エルロチニブの眼合併症として，睫毛異常に関しては当初より多く報告されており5.7），角膜上皮障害に関してはC2009年にCJohnsonKSらによって世界で初めて報告された8）．わが国でもC2012年に堀裕一らによって初めて角膜障害の報告があり，その後しばしば角膜潰瘍や角膜穿孔に関しても報告されている2,6,9）．頻度としては，1％未満で角膜炎，角膜びらん，睫毛異常などをきたし，0.1％未満で角膜潰瘍や角膜穿孔をきたすとされている10）．角膜障害に関しては片眼性，両眼性，どちらのパターンも認められ，また，潰瘍をきたした場合でも辺縁部潰瘍様や再発性角膜びらん様など，一定の傾向はないとされている1,2,11）．本症例でも左眼は中央部に角膜穿孔をきたしていたが，右眼の所見は全体的に均一な点状表層角膜症であった．内服期間に関して，既報ではエルロチニブの内服を開始して数カ月後に角膜障害をきたす報告が多いが，本症例では内服開始から発症まで約C2年C8カ月と長期間経過しており，内服長期例においても詳細な経過観察が必要であると考えられた．エルロチニブによる角膜障害に対する治療としてはエルロチニブの内服中止がもっとも有効で，内服中止により角膜障害が改善した例が過去にも多く報告されている．内服に関しては主治医との連携が必須であり，症状にあわせて調節が必要となることも少なくない1,2,11）．内服中止だけでなく，角膜の状態に応じて点眼加療や治療用CSCLの装用もあわせて行う必要があり，重症例では本症例と同様に角膜移植術が必要となる．角膜障害をきたす代表的な抗癌剤としては，本症例で被疑薬となったエルロチニブだけでなく，テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（TS-1）（以下，TS-1と表記）が広く知られている．TS-1とは，5-フルオロウラシル（.uorouracil：FU）のプロドラッグであるテガフール，5-FUの分解酵素阻害薬であるギメラシル，消化管毒性を軽減するリン酸オテラシルカリウムを配合した経口抗癌剤である．5-FUによって細胞のCDNAやCRNA合成が阻害されるが，角膜上皮細胞や涙小管上皮細胞の細胞分裂も阻害されるため，角膜上皮障害や涙道障害が引き起こされる12.14）．現在では，エルロチニブやCTS-1以外にも多数の抗癌剤が臨床現場で使用されている．ゲフィチニブ，セツキシマブによる睫毛の長毛化や乱生化，ドセタキセル，パクリタキセル，タモキシフェンによる網膜障害，パクリタキセル，タモキシフェン，フルオロウラシルによる視神経障害，ニボルマブ，イピリムマブによるぶどう膜炎など合併症は多岐にわたる15）．抗癌剤の中止により眼障害が軽快する場合もあるが，不可逆的変化をきたすこともあり，早期診断・早期治療が必要となる．また近年では，従来の抗癌剤に加え分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬などさまざまな化学療法を受けている患者が多く存在しており，それらによる眼合併症についても注意が必要である．
おわりに
今回，エルロチニブが原因と考えられる左角膜穿孔の一例を経験した．エルロチニブはごくまれに角膜潰瘍や角膜穿孔といった重篤な副作用を引き起こすことがある．担癌患者の診療においては，抗癌剤による眼合併症を念頭においたうえで眼科診療をすることが重要であると考えられた．文　　　献1）浜野茂樹，清水聡子，溝田　淳：エルロチニブ塩酸塩（タルセバR）内服中にみられた角膜潰瘍．臨眼C69：1343-1345,C20152）後藤田哲史，鈴木　崇，糸川貴之ほか：非外傷性角膜穿孔症例の原因と治療についての検討．眼科C62：1353-1360,C20203）堀　裕一，橋本りゅう也，参賀　真ほか：肺腺癌に対するエルロチニブ塩酸塩内服中にみられた角膜障害のC1例．日眼会誌C116：510-515,C20124）ZhangCG,CBastiCS,CJampolLM：AcquiredCtrichomegalyCandCsymptomaticCexternalCocularCchangesCinCpatientsCreceivingCepidermalCgrowthCfactorCreceptorinhibitors：CcaseCreportsCandCaCreviewCofCliterature.CCorneaC26：858-860,C2007
5）Braiteh F, Kurzrock R, Johnson FM：Trichomegaly of the eyelashes after lung cancer treatment with the epidermal growthCfactorCreceptorCinhibitorCerlotinib.CJCClinCOncolC26：3460-3462,C2008
6）Desai RU, Rachakonda LP, Sa.ra NA：Trichomegaly sec-ondary to erlotinib. Can J OphthalmolC44：65,C2009
7）Johnson KS, Levin F, Chu DS：Persistent corneal epitheli-al defect associated with erlotinib treatment. CorneaC28：C706.707,C2009

8）吉村彩野，細谷友雅，岡本真奈ほか：抗悪性腫瘍剤であるエルロチニブ塩酸塩（タルセバCR）が原因と考えられた角膜穿孔のC1例．眼科C60：1523-1528,C20189）タルセバCR錠C25Cmg添付文書（2014年C11月改訂）10）Cataldo VD, Gibbons DL, Perez-Soler R et al：Treatment of non-small-cell lung cancer with erlotinib or ge.tinib. N Engl J MedC364：947-955,C201111）Morishige N, Hatabe N, Morita Y et al：Spontaneous heal-ing of corneal perforation after temporary discontinuation
ofCerlotinibCtreatment.CCaseCRepCOphthalmolC7：6-10,（S-1）．癌と化学療法 28：855-864,C2001C201414）立花敦子，稲田紀子，庄司　純ほか：抗悪性腫瘍薬CTS-112）細谷友雅，外園千恵，稲富　勉ほか：抗癌薬CTS-1の全身による角膜上皮障害の検討．眼科 51：791-797,C2009投与が原因と考えられた角膜上皮障害．臨眼 61：969-973,15）柏木広哉：抗がん剤による眼障害-眼部副作用-．癌と化学C2007療法 37：1639-1644,C201013）白坂哲彦，佃　守，犬山征夫ほか：新規経口抗癌剤CTS-1＊　　　　　＊　　　　　＊

自己結膜被覆術の術後成績

admin — Wed, 28 Feb 2024 15:20:49 +0000

《原著》あたらしい眼科41（2）：206.212，2024c自己結膜被覆術の術後成績都筑賢太郎＊1輿水純子＊1山口達夫＊2,1,3＊1聖路加国際病院眼科＊2新橋眼科＊3石田眼科CConjunctivalFlapSurgeryfortheTreatmentofCornealDiseaseKentaroTsuzuki1）,JunkoKoshimizu1）andTatsuoYamaguchi2,1,3）1）DepartmentofOphthalmology,St.Luke’sInternationalHospital,2）ShinbashiGanka,3）IshidaEyeClinicC目的：1988年C1月.2020年C12月に，角膜の菲薄化を伴う難治性の角膜疾患に対して結膜被覆術を施行し，術後成績について検討した．方法：角膜が高度に菲薄化（穿孔例C8眼を含む）したC18例C18眼に対して，自己結膜を用いて結膜被覆術を施行した．男性C7例C7眼，女性C11例C11眼で，平均年齢はC63.3歳．対象疾患は多剤抗菌薬に耐性のある重症角膜潰瘍C12眼，真菌性角膜潰瘍C1眼，ヘルペス角膜潰瘍C2眼，眼類天疱瘡C1眼，アカントアメーバ角膜炎C2眼であった．17眼に対しては，Gundersenの方法に準じて結膜弁を作製し病巣部を被覆したが，結膜と強膜に癒着の認められたC1眼に対しては，反対眼より作製した遊離結膜弁を用いて被覆した．結果：18眼中C15眼で感染による炎症は消退し，前房は維持され，創傷は治癒した．ヘルペス角膜炎のC2眼の結膜弁は融解した．結論：自己結膜による結膜被覆術は，角膜の厚みが増すことにより角膜保護効果と同時に，血流により病巣部に薬剤を浸透させるという特徴を生かし，症例によるがよい結果が得られた．とくに細菌，真菌の感染症例に有効であった．術後の混濁など欠点もあるが，症例を的確に選択すれば，菲薄角膜の治療に有用な術式であると考えられた．CPurpose：Toevaluatethee.cacyofconjunctival.apsurgeryforthetreatmentofcornealdiseaseaccompa-niedCbyCcornealCthinning.CSubjectsandMethods：ThisCstudyCinvolvedC18CeyesCofC18patients（7CmalesCandC11females）withdeepcornealulcerswhounderwentconjunctival.apsurgeryfromJanuary1988toDecember2020.OfCtheC18Ceyes,C8CexhibitedCcornealCperforation,CandCtheCcornealCulcersCwereCcategorizedCasCbacterialCulcersCresistanttoantibiotics（12eyes）,CfungalCcornealulcer（1eye）,Cherpetickeratitis（2eyes）,Cacanthamoebakeratitis（2eyes）,Candocularcicatricialpemphigoid（1eye）.Apartialpedunculatedconjunctival.apwasusedin17eyesandafreeconjunctivalC.apCwasCusedCinC1Ceye.CResults：InC15Ceyes,CconjunctivalC.apCsurgeryCsuccessfullyCstabilizedCtheCpatient’socularsurface,yetinthe2eyeswithheretickeratitis,therewaspostoperativerecurrence,astheconjunc-tival.apsmeltedandcornealperforationwasrepeated,andtheysubsequentlyunderwenttarsorrhaphyandphthi-sisbulbideveloped.Conclusion：Althoughcornealopacitywasobservedinsomecases,conjunctival.apsurgerywasfoundtobeane.ectivesurgicalprocedureforthetreatmentofcornealdiseaseaccompaniedbycornealthin-ning.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）41（2）：206.212,C2024〕Keywords：結膜被覆術，角膜，角膜潰瘍，角膜穿孔．conjunctival.aps,cornea,ulcer,perforation.Cはじめに結膜被覆術は角膜疾患に対し，有茎弁にした結膜組織を用いて病変部を被覆し治療する古典的な術式であったが1），CGundersen2,3）により当初は水疱性角膜症の痛みを軽減する術式として用いられ再び注目をされるようなった．その後，再発性角膜びらん，角膜周辺部潰瘍，糸状角膜炎，神経麻痺性角膜炎，細菌性角膜炎，真菌性角膜炎，ヘルペス角膜炎，化学腐蝕などに応用されてきた4.10）．わが国では北野ら11）により被覆した結膜弁の角膜中央部に位置する部位に，小さな穴を開けて瞳孔領を維持する術式開発された．近年，治療用ソフトコンタクトレンズの改良，シアノアクリレートの使用12,13），角膜の入手が以前より容易になったこと，羊膜移植術14）の普及などにより本術式の適応は狭くなってきてはいるが4,15），いまだに種々の疾患に用いられている16.22）．〔別刷請求先〕都筑賢太郎：〒104-8560東京都中央区明石町C9-1聖路加国際病院眼科Reprintrequests：KentaroTsuzuki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,St.Luke’sInternationalHospital,9-1Akashicho,Chuo-ku,Tokyo104-8560,JAPANC206（96）わが国では本術式の多数例での報告がないことより，筆者らはC1988年C1月.2020年C12月末に，角膜の菲薄化を伴う難治性の角膜病変に対し，聖路加国際病院（以下，当院）で施行した自己結膜を用いた結膜被覆術の術後成績を検討したので報告する．CI症例1988年C1月.2020年C12月末に，角膜が高度に菲薄化（穿孔例C8眼を含む）したC18例C18眼に対して，自己結膜を用いて結膜被覆術を施行した．男性C7例C7眼，女性C11例C11眼で，平均年齢はC63.3歳であった（表1）．手術適応症例は，①角膜の菲薄化が進行性である，②菲薄部の穿孔が小さく前房水の漏出がないか，あっても極微量である（ソフトコンタクトレンズ，羊膜や，シアノアクリレートを用いても漏出が止まらない），③菲薄部の炎症が活動的でない，④菲薄部の感染が，拡大傾向にはないが完治しない，などである．対象疾患は，細菌培養後の検査で多剤に耐性のある重症角膜潰瘍C12眼，真菌性角膜潰瘍C1眼，ヘルペス角膜潰瘍C2眼，眼類天疱瘡C1眼，アカントアメーバ角膜炎C2眼（治療的全層角膜移植後がC1眼）であった．CII術式および治療18眼に対しては，Gundersenの方法に準じて結膜弁（有茎）を作製し病巣部を被覆した2,3,21）（図1a）．結膜を被覆する部位であるが，病変の位置と大きさにより方法が異なり，1）病変が角膜中央部にあって大きい症例では上方から幅の広い結膜を用いるが（図1a，症例1，2，4，5，6，7），それだけでは足りない症例では下方の結膜を上方の方法と同様に切り出し，上下の結膜を合わせて角膜に縫合した（図1c，症例C13，18）．2）病変が角膜上方あるいは中央にあるが小さい症例には上方の球結膜を用いて角膜上部を被覆した（図1d，症例8，9，10，12，14，16，17）．3）病変が角膜下方にあり被覆する部位が小さい症例では下方の球結膜を用いる術式を選択した（図1b，症例3）．手術は局所麻酔下にて，結膜被覆する部位の角膜上に無水アルコールを含んだCMQAを接触させただちに生理食塩水で洗い流した後，ゴルフ刀で上皮層を完全に除去し，その後，角膜輪部で結膜を切開し，術後の結膜弁の収縮を考慮し計測値よりC1.2Cmm大きめの球結膜を角膜輪部と平行に切開し，水平方向に帯状の結膜弁（有茎）を作製した．結膜弁はTenon.をなるべく厚く取るように強膜から.離した．結膜弁を角膜中央部側に移動させ病巣部を被覆した後，結膜弁が輪部と接する部位は結膜弁が張った状態になるようにC9-0バージンシルク糸を用いてしっかりと縫合し，その他のC4カ所部位は結膜弁を角膜と強膜にそれぞれC10-0ナイロン糸で端々縫合した．結膜弁を切り取った後の結膜.側の結膜断端部は，8-0吸収糸で強膜に縫合した（図1）．術後の治療であるが，手術前と同じ薬剤を用い，充血が消失するまで継続した．CIII結果全症例の経過を表1に示す．全症例C18例C18眼中，症例C11，14，18を除き，15症例（症例C1.10,12,13,15.17）では感染による炎症は消退し，自己結膜被覆後の角膜創傷治癒は良好で，自己結膜は角膜上に生着した．1例に僚眼からの無茎弁移植を行ったが，術後8日目に結膜弁は生着せず脱落し，同日，羊膜移植を行った（症例C11）．症例C14とC18は，術後ヘルペス角膜炎が再燃し被覆結膜が融解を起こし，術後C1年で眼瞼縫合をし，眼球癆となり現在に至っている．細菌感染例では結膜弁が融解した症例はなくC8眼中C8眼で鎮静化を認めた．術後に眼瞼下垂等の合併症は認められなかった．代表的な症例として症例C10を示す．患者：89歳，女性．主訴：左眼の疼痛．現病歴：糖尿病で定期通院中に左眼角膜周辺部に潰瘍を発症．所見・経過2008年C4月C4日：来院時左眼の角膜の高度な菲薄化を認め（図2a），同日表層角膜移植術を施行した（図2b）．2008年C4月C15日：術後C10日目より角膜移植片が融解した．眼脂の検鏡と培養の結果にて，グラム陽性球菌，グラム陽性桿菌，グラム陰性桿菌，およびノカルジアが陽性であった（図2c）．2008年C4月C23日：前房蓄膿とCDescemet膜瘤を認め，自己結膜被覆術を施行した．2008年C4月C30日：結膜被覆術術後よりC7日目．抗菌薬の併用で前房は維持され，前房の炎症は消退し，角膜の菲薄化も進行を認めなかった（図3a）．2009年C1月C27日：結膜被覆術術後よりC9カ月目．菲薄化していた角膜は被覆した結膜に覆われており，感染は鎮静化した（図3b）．CIV考按結膜被覆術の手術効果の原理であるが，結膜で角膜を覆うことから，穿孔部あるいは菲薄部の構造的な補強，難治性角膜潰瘍部への結膜血管を介しての抗菌剤の直接浸潤，免疫担当細胞の浸潤による抗炎症作用と瘢痕化の促進，その結果，原疾患が治癒し不快感や疼痛の軽減が得られるものと考えられている．他の治療法の開発に伴い適応症例は狭まっているがいまだ用いられており，手術適応としては，1）難治性角膜潰瘍，2）遷延性角膜上皮欠損，3）角膜菲薄，Descemet表1症例性年齢病名症状術式起因菌術後期間経過上方より1CFC66眼類天疱瘡菲薄化有茎弁原因不明16年1カ月感染症治癒→LKP・羊膜移植→混濁治癒角膜潰瘍上方より2CMC78（LKP後）穿孔なし有茎弁G（＋）球菌不明感染症治癒→CPKP予定するも認知症で断念下方より3CMC65角膜潰瘍下方菲薄化有茎弁緑膿菌15年8カ月感染症治癒→CLKPC→CPKPC→CGraft透明治癒角膜潰瘍潰瘍・穿孔上方より4CFC73（PKP後）不明有茎弁CMRSA不明感染症治癒→CPKP予定するも希望せず角膜潰瘍・上方より5CMC63穿孔穿孔あり有茎弁培養せず12年11カ月感染症治癒→緑内障で光覚（C.）角膜潰瘍上方より6CFC72（LKP後）穿孔不明有茎弁G（＋）球菌不明感染症治癒→緑内障で光覚（C.）角膜潰瘍上方よりG（＋）球菌，C7CFC86（PTK後）穿孔なし有茎弁黄ブ菌2年11カ月感染症治癒→悪性腫瘍にて死亡上方よりYeast，ブドウ糖C8CFC30角膜潰瘍中心穿孔あり有茎弁非発酵菌4年2カ月感染症治癒→混濁治癒上方より9CMC45角膜潰瘍中央穿孔なし有茎弁CNegative1年5カ月感染症治癒→CPKP予定角膜潰瘍・上方よりG（＋）球菌C10CFC89Descemet瘤上方菲薄化G（.）桿菌1年10カ月感染症治癒→混濁治癒（LKP後）有茎弁ノカルジア角膜潰瘍僚眼より11CMC38（LKP後）移植片融解無茎弁CNegative2年融解→羊膜移植→感染症治癒→CPKP予定アカントア上方よりアカント12CFC27メーバ移植片融解有茎弁アメーバ7年感染症治癒→希望で他院でCPKP予定（PKP後）角膜潰瘍・下方の穿孔上方と下方13CFC75Descemet瘤ありより有茎弁CNegative4年感染症治癒→CPKP予定角膜潰瘍上方より14CMC61（LKP後）Descemet瘤有茎弁ヘルペス8年11カ月角膜穿孔→光覚（C.）→CTarsorraphyやや下方穿孔上方より真菌C15CFC78角膜潰瘍（Candida2年10カ月感染症治癒→混濁治癒あり有茎弁albicans）アカントア上方よりアカント16CFC29メーバ中央部穿孔7カ月感染治癒→他院に希望で転院（SCL）有茎弁アメーバ角膜潰瘍上方より17CMC80（兎眼）下方穿孔有茎弁G（＋）球菌2年5カ月感染治癒→混濁治癒角膜潰瘍移植片融解上方と下方18CMC84（PTK穿孔ありより有茎弁ヘルペス7カ月角膜穿孔→眼球.→CTarsorraphyLKP後）G：グラム染色，LKP：lamellarkeratoplasty，PTK：phototherapeutickeratectomy，PKP：penetratingkeratoplasty，Tarsorraphy：眼瞼縫合，MRSA：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌，Negative：陰性，SCL：softcontactlens．膜瘤，角膜穿孔，4）水疱性角膜症などが報告されている．術式は上方の球結膜は，幅と奥行きに余裕があることより筆者らはC1988年より角膜の菲薄化を伴う難治性の角膜疾Gundersenの術式に準じて原則，上方結膜を用いた．結膜患に対し，自己結膜を用いた結膜被覆術を施行してきた．と強膜に癒着の認められたC1眼に対しては，反対眼（僚眼）a切開線b切開線b結膜結膜c切開線d切開線結膜遊離結膜弁結膜潰瘍9-0バージンシルク糸10-0シルク糸8-0吸収糸9-0バージンシルク糸10-0シルク糸8-0吸収糸図1術式のシェーマa：上方からのC.ap．全周の輪部で結膜を切開後，上方の結膜を弧状に切開．Cb：下方からのC.ap．3時.9時の輪部で結膜を切開後，下方の結膜を弧状に切開．Cc：上・下方向からのC.ap．上方と下方の結膜弁を合わせて角膜に縫合（上方結膜→角膜→下方結膜）．d：遊離結膜弁による被覆術（結膜と強膜が癒着している症例で，反対眼の上方結膜より結膜弁を作製）．より作製した遊離結膜弁を用いて被覆した（症例C11，図1d）．小さな病変が角膜周辺にある場合はその近くの球結膜から結膜弁を作り角膜の被覆を行っても良いし，角膜のC3時，またはC9時の周辺に病巣がある場合には，縦の結膜弁（12時からC6時）を作り被覆する方法18）もあるが，今回の症例ではこれらの術式が適応となる症例はなかった．上方の結膜弁だけでは足りずに全角膜を被覆できない場合は，下方の結膜を上方に引き上げ，上方の結膜と縫合した（図1c）．病変が角膜下方の輪部近くにある場合は，下方の球結膜を帯状に切開し用いた（図1b）．その他の部位に病変がある場合は，原則，上方より結膜弁を帯状に作製し用いた．18例C18眼にこの術式を施行し，15例で被覆した結膜は生着したが，他眼からの無茎弁移植のC1例とヘルペス角膜炎が再燃したC2例は被覆結膜が融解し，目的を達せなかった．本術式の利点としては，1）自己結膜を用いるのでいつでも手術が可能である，2）物理的に角膜を保護し，創部を外界から遮断する，3）結膜弁は有茎弁であり血流があるため，無茎弁に比較し創傷治癒が速い，4）前房が維持される．5）創傷治癒に伴い，結膜弁から病変部に十分な抗菌薬が供給される，6）拒絶反応がない，などがあげられる（表2）．術式の選択をするときに羊膜移植術にするか結膜被覆術にするかの判断基準であるが，感染症のない角膜で小さな穿孔であれば羊膜を角膜上に被せるかあるいは穿孔部に羊膜を補.した後，羊膜を角膜上に被せる方法や，羊膜と結膜被覆術を併用する術式もある23）．穿孔部が小さければ，ソフトコンタクトレンズやシアノアクリレートの使用も有効であるが，感染症がある角膜では羊膜移植術やシアノアクリレートは適応ではないと考える．当院では抗菌薬の全身投与を行っていないことより，結膜被覆術では被覆した結膜血管から抗菌薬が直接病巣部に浸透していくものと推測される．これはソフトコンタクトレンズやシアノアクリレートや羊膜移植などより優れている点と考える．感染を伴わない角膜びらんには羊膜移植術を試みてもよいaab図2症例10の前眼部写真（初診～結膜被覆術施行前）a：初診時．糖尿病で定期通院中に左眼角膜周辺部に潰瘍を発症（.）．b：Lamellarkeratoplasty（LKP）術翌日．角膜の高度な菲薄化を認め，LKPを施行した．c：結膜被覆術前．LKP術後10日目にCgraftの一部にCmeltingが出現し，細菌培養にてCG（＋）coccus，G（＋）rod，G（.）rod，およびノカルジアが陽性．LKP術後C19日目にCdescemetoceleと前房蓄膿を認めた．が，羊膜が融解脱落後も上皮が被っていない難治性の角膜びらんでは，結膜被覆術が適応であると考える．結膜で被覆することにより角膜を保護し創部を外部から遮図3症例10の前眼部写真（結膜被覆術後）a：結膜被覆術後C7日目．LKP術後C19日目にCgraftの上に自己結膜被覆術（上方より有茎弁を作り角膜，結膜に縫合）を施行．前房の炎症は消退し，前房蓄膿は消失．前房水の漏出は認めず，前房は維持されていた．b：結膜被覆術後C9カ月目．術後経過は良好で，感染は鎮静化した．表2術式の利点と欠点.利点1）自己結膜を用いるのでいつでも手術が可能2）物理的に角膜を保護3）創傷治癒が速い（結膜からの血流を獲得）4）十分な抗生物質の供給5）拒絶反応がない.欠点1）病巣部の直接観察が困難2）角膜混濁による視力低下（視力回復のための手術が必要）3）美容面（角膜混濁）4）眼瞼下垂断することであるが，GundersenがCFuchs角膜ジストロフィによる水疱性角膜症の患者に本術式を用いて疼痛から解放したことが示すように，この術式の利点の一つであり，筆者らの症例でもC15例で術後は異物感や疼痛を感じなくなった．また種々の角膜疾患で上皮細胞の修復が遅く，ソフトコンタクトレンズなどを使用しても上皮が被らず実質層が融解した症例（症例C12）や，穿孔した症例（症例5，8，13，15.17）にも本術式は有効であった．角膜感染症で薬剤治療の効果はあるが治癒が遅く，上皮が修復せずに穿孔寸前の症例や，穿孔したが前房水の漏出が止まっている症例のC18例中C15例で本術式により感染症が治癒した．これは結膜弁が病変部を塞ぎ，創傷治癒を惹起させた後，血管から滲出した血液を介して抗菌薬が直接病変に浸透していき，感染を早く治癒させることができた結果であると考える．ただし細菌性や真菌性の角膜潰瘍で使用している薬剤の効果が得られていない症例では，結膜弁が融解する可能性があることより，そのような症例では，本術式を用いずに治療的全層角膜移植術を選択すべきと考える．既報告ではヘルペス角膜炎による角膜上皮.離に有効であるとの報告があるが8,23），ヘルペス角膜炎の再発の報告もある24,25）．今回の筆者らのヘルペス角膜炎のC2症例では炎症の活動は抑えられず結膜弁が融解してしまったことより，内服薬も含め他の薬剤を併用し効果がなければ表層角膜移植術を選択すべきと考える．1眼ではあるが細菌感染が原因と思われる角膜潰瘍に対し，僚眼からの無茎弁移植を施行した症例（症例C11）ではC8日目に結膜弁は融解脱落してしまったことより，結膜被覆術ではなく，治療的全層角膜移植術を選択すべきであったと思われる．1症例の結果ではあるが，結膜被覆術を行うときは有茎弁を選択したほうがよいと考える．本術式の欠点としては，1）角膜に結膜弁が被覆されるため，病変部の観察が困難になり，とくに角膜全体を被覆してしまうと前房の状態が把握できなくなる．また，2）結膜弁が角膜中心部を覆うと視力低下をきたす．3）被覆部が結膜により混濁しているため，美容的に問題となる（表2）．美容的な問題の解決には結膜弁の除去が必要であるが，感染症が完全に消炎したことが確認されてもC6カ月ほど経過観察し，血管の活動性が鎮静化するのを待ち患者の希望があれば，結膜弁の除去と全層角膜移植術や表層角膜移植術を考慮するのがよいと考える（症例9，12，13）．術後合併症として，まれではあるが眼瞼下垂が起こるとの報告がある4）．病変部が大きく角膜全体を被覆するには上方の結膜のみで被覆する場合，輪部からC12Cmm以上と結膜.に近いところまで結膜切開を行わなければならず，その結果，上方の結膜欠損部分で瞼球癒着が起き結膜.が浅くなり，眼瞼下垂を起こす可能性がある．今回筆者らの症例では眼瞼下垂は認められなかった．これは結膜.が本来の位置にあるように，barescleraになることを気にせずに切開された結膜断端部を強膜に縫合し，術後瞼球癒着に注意を払えば防げる合併症と思われた．結膜被覆術は古典的な術式ではあるが，的確に症例を選択し手術を行えば臨床的には有用な術式であると考える．CV結論角膜の菲薄化を伴う難治性の角膜疾患に対し，結膜被覆術を施行し良好な結果を得た．とくに，多剤抗菌薬に抵抗性を示すような重症の角膜潰瘍症例でも，術後全症例で感染は鎮静化した．抗菌薬に抵抗し，穿孔，あるいは穿孔の危険性のある重症角膜潰瘍に対し，結膜被覆術（有茎弁）は，比較的簡便であり試みてよい術式と思われた．文献1）VieiraCAC,CMannisMJ：ConjunctivalCflaps.CCORNEACIIIedition,（KrachmerCJH,CMannisCMJ,CHollandEJ）C,Cchap-ter145,p1639-1646,ElsevierMosby,Philadelphia,20112）GundersenT：Conjunctival.apsinthetreatmentofcor-nealdiseasewithreferencetoanewtechniqueofapplica-tions.ArchOphthalmolC60：880-888,C19583）GundersenT：SurgicalCtreatmentCofCbullousCkeratopathy.CArchOphthalmolC64：260-267,C19604）CockerhamCGC,CFosterCS：ConjunctivalC.aps.CcornealCsurgery,theory,thechniqueandtissue,IIIedition（Bright-billFS）C,p135-141,Mosby,StLouis,19995）早川正明，三島済一：角膜潰瘍に対する結膜瓣被覆法の効果について．臨眼C24：867-872,C197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神経麻痺性角膜穿孔に対し羊膜移植術併用表層角膜移植術が奏効した1 例

admin — Fri, 30 Jul 2021 15:19:26 +0000

《原著》あたらしい眼科38（7）：821.824，2021c神経麻痺性角膜穿孔に対し羊膜移植術併用表層角膜移植術が奏効した1例曽田里奈＊1,2福岡秀記＊1岩間亜矢子＊1吉岡麻矢＊1,3奥村峻大＊1,3外園千恵＊1＊1京都府立医科大学眼科学教室＊2大阪府済生会中津病院眼科＊3大阪医科大学眼科学教室CACaseofAmnioticMembraneandSuper.cialCornealTransplantationforCornealPerforationwithTrigeminalNervePalsyRinaSoda1,2）C,HidekiFukuoka1）,AyakoIwama1）,MayaYoshioka1）,TakahiroOkumura1,3）CandChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）CNakatsuHospital,3）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollegeCDepartmentofOphthalmology,OsakaSaiseikai目的：神経麻痺性角膜症による角膜穿孔後，急速に白内障が進行し，表層角膜移植術，羊膜移植術，水晶体再建術を同時に施行し経過良好な症例を経験したので報告する．症例：80歳，男性．既往歴は脳梗塞．左眼の角膜びらんと診断され，改善しないため京都府立医科大学病院を紹介受診した．当院初診時，遷延性角膜上皮欠損と角膜混濁を認めた．角膜知覚低下および著明な涙液減少を認めた．神経麻痺性角膜症と診断しドライアイの治療と，消炎にていったん上皮化を得たが上皮欠損と治癒を繰り返し角膜穿孔と続発白内障に至った．表層角膜移植術，羊膜移植術，水晶体再建術を同時に施行した．羊膜移植後は前房内を透見可能であり，経過観察中羊膜は自然脱落したが術後半年経過し，上皮欠損なく経過良好である．結論：神経麻痺性角膜症は難治性な疾患であるが，表層角膜移植術，羊膜移植術，水晶体再建術の同時手術が有効であった．今後のさらなる治療技術の発展が期待される．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCcornealCperforationCdueCtoCneurotrophickeratitis（NK）thatCrequiredClamellarkeratoplasty（LKP）C,Camnioticmembrane（AM）transplantation（AMT）C,CandCcataractCsurgery.CCasereport：An80-year-oldmalewhohadbeendiagnosedwithcornealerosioninhislefteyefollowingastrokewasreferredtousduetotheconditionworsening.Slit-lampexaminationrevealedpersistentcornealdefectandopacity.Moreover,cornealsensitivityandtearsecretionremarkablydecreased.WediagnosedhimwithNK.Althoughre-epithelializa-tionwasachievedwithtreatmentfordryeyeandin.ammation,hisconditionrepeatedlyworsened.Sincecornealperforationandsecondarycataractoccurred,LKP,AMT,andcataractsurgerywasperformed.TheAMnaturallydissolvedwithnorecurrenceofcornealdefectfor6-monthspostoperative.Conclusion：WereportacaseofNK-relatedCcornealCperforationCinCwhichCLKP,CAMT,CandCcataractCsurgeryCwasCe.ective,CandCanticipateCfurtherCadvancementsinthetreatmentofthisrefractorydisease.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（7）：821.824,C2021〕Keywords：神経麻痺性角膜症，遷延性角膜上皮欠損，角膜穿孔，表層角膜移植術，羊膜移植術．neurotrophicCkeratitis,persistentcornealdefect,cornealperforation,lamellarkeratoplasty,amnioticmembranetransplantation.Cはじめに涙の促進，角膜上皮細胞への栄養供給の働きがあり，これに角膜は無血管で透明な組織であり，第五脳神経に由来するより角膜上皮の細胞増殖，恒常性の維持，創傷治癒に役立っ角膜知覚神経が上皮下実質浅層に密に分布している．角膜知ている1,2）．角膜知覚神経の機能不全が生じると，角膜上皮覚神経には，瞬目や神経伝達物質，成長因子の放出による流の恒常性が損なわれ，神経麻痺性角膜症を生じる．神経麻痺〔別刷請求先〕曽田里奈：〒530-0012大阪市北区芝田C2-10-39大阪府済生会中津病院眼科Reprintrequests：RinaSoda,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaSaiseikaiNakatsuHospital,2-10-39Shibata,Kita-ku,Osakacity,Osaka530-0012,JAPANC図1前眼部写真a：初診時，角膜中央部から下方に遷延性上皮欠損と実質混濁を認めた．b：上皮欠損の再発と治癒を繰り返していたが，初診からC1年経過後に角膜穿孔と虹彩嵌頓，膨化白内障を生じた．c：表層角膜移植術，羊膜移植術，白内障手術（水晶体乳化吸引術と眼内レンズ挿入）を同時に施行し，治療用ソフトコンタクトレンズを装着して終了した．手術翌日，羊膜に覆われた部位は，前房の深さなども観察可能な程度の透見性があった．d：手術C6カ月経過，羊膜は自然脱落し上皮化が得られた．上皮欠損の再発はなくよい臨床経過を得ている．性角膜症はきわめて難治な神経変性疾患であり，三叉神経核から角膜知覚神経終末までのいずれかのレベルに損傷を与える眼局所疾患もしくは全身疾患に伴って生じる．原因疾患としては，ヘルペス性角膜炎や外傷，前眼部手術後，聴神経腫瘍術後の顔面神経・三叉神経麻痺，糖尿病，多発性硬化症，脳腫瘍などがあげられる3,4）．臨床所見として，角膜上皮の不整，点状表層角膜症，遷延性角膜上皮欠損を呈し，重症例では角膜実質融解を伴う潰瘍，角膜穿孔を生じるが5,6），根本的治療が現在ないため非常に難治である．今回筆者らは，神経麻痺性角膜症により遷延性角膜上皮欠損を生じ角膜穿孔に至ったあとに急速に白内障が進行した症例に対し，表層角膜移植術，羊膜移植術，水晶体再建術を同時に施行し経過良好な臨床経過を得たので報告する．CI症例脳梗塞の既往のあるC80歳，男性．脳神経外科からの紹介で近医眼科を受診した．左眼の角膜びらんと診断され，ヒアルロン酸ナトリウム点眼とオフロキサシン眼軟膏で治療されたが角膜上皮欠損が拡大した．悪化傾向を認めたためヘルペス性角膜炎が疑われ，0.3％ガチフロキサシン点眼左眼C3回，0.1％ベタメタゾン点眼左眼C3回，アシクロビル眼軟膏左眼4回へ処方を変更されたが改善なく，徐々に視力が低下したため，初診からC1カ月経過後に京都府立医科大学病院眼科（以下，当院）へ紹介となった．当院初診時の矯正視力は右眼C0.6，左眼C30Ccm手動弁，眼圧は両眼C17CmmHgで，角膜中央から下方に及ぶ広範囲の遷延性角膜上皮欠損と角膜混濁を認めた（図1a）．また，CCochetBonnet角膜知覚計を用いて測定した角膜知覚は右眼60mm，左眼C10mmと左眼の角膜知覚の低下を認め，Schirmer試験CI法にて右眼C3Cmm，左眼C0Cmmと著明な涙液減少を認めた．ヘルペス性角膜炎を疑う所見を認めなかったため，アシクロビル眼軟膏を中止し，ガチフロキサシン点眼左眼C4回，ベタメタゾン点眼左眼C4回を継続，オフロキサシン眼軟膏左眼C1回，人工涙液点眼左眼C3回を追加し，上下涙点に涙点プラグを挿入した．その後徐々に上皮化が得られ，感染徴候を認めなかったため，ガチフロキサシン点眼とベタメタゾン点眼を漸減し，治療開始C7カ月目にようやく上皮欠損の修復が得られた．その後，上皮欠損の再発と治癒を繰り返していたが，治療開始C12カ月目に左眼の視力低下を主訴に再診した．左眼角膜穿孔，虹彩嵌頓，前房消失を認めた．膨化白内障も進行し（図1b），表層角膜移植術，羊膜移植術，水晶体再建術を同時に施行した．図2手術手順a：単回使用組織生検用針デルマパンチにてC5Cmm径のパンチを行い，クレセントナイフとダイヤモンドメスを用いて角膜表層を切除した．Cb：凍結保存角膜を用いて表層角膜移植片を作製し，10-0ナイロン糸で単縫合を行った．c：嵌頓した虹彩を整復後，インドシアニングリーンで前.染色を行い前.切開を行った．d：透見性不良のためサージカルスリット下で水晶体乳化吸引術を行った．e：眼内レンズを挿入した．f：羊膜を移植部位（上皮欠損部位）を覆うように縫合を行い，余剰羊膜を切除し手術を終了した．手術はまず，単回使用組織生検用針デルマパンチにて5Cmm径のパンチを行い，クレセントナイフとダイヤモンドメスを用いて角膜表層から実質深層までを切除した後，凍結保存角膜を用いた表層角膜移植片を作製し，10-0ナイロン糸で単縫合を行った．嵌頓した虹彩を整復し，インドシアニングリーンで前.染色し前.切開を行ったあと，超音波乳化吸引，眼内レンズ挿入を行いアセチルコリン希釈液を注入した．最後に羊膜で角膜上皮欠損部位をカバーリングし，治療用ソフトコンタクトレンズ（softcontactlens：SCL）をのせて終了した（図2,図1c）．術後経過は良好で，ガチフロキサシン点眼左C4回，ベタメタゾン点眼左C4回を開始し，術後C2日目までベタメタゾンリン酸エステルナトリウムC1Cmg点滴を施行，術後C3日目よりベタメタゾン錠C0.5Cmg1錠内服C4日間へ切り替え，術後C8日目に退院となった．その後，治療用CSCL脱落に伴い羊膜は自然脱落したが上皮伸展は良好で，術後点眼は漸減とした．表層角膜移植後C6カ月経過後も上皮欠損の再発なく，ガチフロキサシン点眼左眼C1回，ベタメタゾン点眼左眼C1回を継続し経過観察中である（図1d）．CII考按神経麻痺性角膜症に対する従来の治療は，MackieがC1995年に提唱した神経麻痺性角膜症の重症度によるC3段階のステージ分類7）に基づいて選択されてきた．点状表層角膜症や角膜上皮の不整を生じるステージC1では，薬剤毒性を避けるため点眼薬の中止が推奨される8）．保存剤が添加されていない人工涙液点眼を使用し，上皮欠損を伴う場合は予防的な抗菌薬点眼の併用が考慮される．遷延性角膜上皮欠損を伴うステージC2の症例では，治療用コンタクトレンズの使用，眼瞼縫合，眼瞼挙筋へのボツリヌスCA毒素の注入が考慮される．羊膜移植術は被覆による摩擦の軽減に加えて，成長因子やサイトカインを放出することで角膜上皮の創傷治癒促進，眼表面の炎症抑制に効果的とされる9）．ステロイド点眼は炎症反応を抑制するが，同時に創傷治癒の遅延，ステロイド緑内障，ステロイド白内障のリスクがあり使用には注意を要する．角膜潰瘍や実質融解，角膜穿孔に至るステージC3の症例では，実質融解を防止するためコラーゲナーゼ阻害薬や眼瞼縫合が考慮される．角膜穿孔を生じた症例では表層角膜移植術や全層角膜移植術が必要である10）．近年，海外では神経成長因子点眼やCP物質/インスリン様成長因子などの神経の再生や免疫調整を直接刺激する薬剤が注目されており，いずれも神経麻痺性角膜症患者において高い治癒率が得られている11.13）．本症例では経過中に角膜穿孔が増悪し膨化白内障により前房も浅くなってきたため，緊急の角膜移植手術を実施した．透見性の維持という観点からは羊膜移植術は不利であるが，被覆による摩擦軽減のみではなく，創傷治癒促進，炎症抑制の効果が期待できる，とくに神経麻痺性角膜症においては，角膜知覚の低下，瞬目の減少，涙液分泌低下を伴っており，角膜移植術単独では上皮が伸展せず術後に遷延性上皮欠損を再発するリスクが高く14），角膜移植術と羊膜移植術の併施を行った．同時手術を行うことで，複数回手術を行うことと比較し患者負担が軽減することが期待される．今回の症例は，角膜穿孔部位の羊膜移植術による摩擦軽減，抗炎症作用などにより角膜上皮進展を得たが，術後も角膜知覚神経の機能不全の状態であることには変わりなく，一度上皮障害を発症すると再燃のリスクがあり綿密な経過観察が重要である．また，羊膜移植術は，複数術式をしても単独でしか算定できないため病院の負担となることがデメリットの一つである．また，角膜穿孔に伴って生じる合併症には，角膜実質混濁，白内障の進行，瞳孔膜形成，虹彩前癒着・後癒着，緑内障などがあり15）これらの疾患も同時に治療をする必要がある．本症例では角膜穿孔発症後に徐々に膨化白内障が進行したため角膜移植術，羊膜移植術施行時に水晶体再建術を同時に施行した．術後の前房炎症の程度の詳細な評価などが不可能になるのではないかと危惧されたが，実際は，羊膜に覆われた部位の透見性は細隙灯顕微鏡で眼内レンズ，前房の深さを観察することが可能であり問題は生じなかった．瞳孔膜や虹彩後癒着を生じた症例では白内障手術を施行する際に除去するが，瞳孔膜を残した症例では，虹彩後癒着を生じ瞳孔ブロックによる緑内障を発症した15）と報告されており，瞳孔膜の処理，虹彩癒着の解除も同時に行うことが緑内障の発症予防に重要である．角膜穿孔に至った症例では，角膜穿孔の原因，随伴する眼疾患の有無，炎症の程度，移植片のサイズ，拒絶反応の有無などさまざまな要因が影響するため，視力予後は症例により大きく異なる16）．神経麻痺性角膜症に対して現時点では根本的治療法がなく難治性な疾患であるが，今回の症例では，表層角膜移植術，羊膜移植術，水晶体再建術の同時手術が有効であった．今後のさらなる治療技術の発展が期待される．文献1）MullerCLJ,CMarfurtCCF,CKruseCFCetal：Cornealnerves：structure,CcontentsCandCfunction.CExpCEyeCResC77：253,C20032）ShaheenCBS,CBakirCM,CJainS：CornealCnervesCinChealthCanddisease.SurvOphthalmol59：263-285,C20143）HyndiukRA,KazarianEL,SchultzROetal：Neurotroph-icCcornealCulcersCinCdiabetesCmellitus.CArchCOphthalmolC95：2193-2196,C19774）KaufmanSC：AnteriorCsegmentCcomplicationsCofCherpesCzosterophthalmicus.Ophthalmology115：S24-S32,C20085）MastropasquaCL,CMassaro-GiordanoCG,CNubileCMCetal：CUnderstandingCtheCpathogenesisCofCneurotrophicCkerati-tis：theCroleCofCcornealCnerves.CJCCellCPhysiolC232：717-724,C20076）BoniniCS,CRamaCP,COlziCDCetal：NeurotrophicCkeratitis.Eye（Lond）C17：989-995,C20037）MackieIA：NeuroparalyticCkeratitis.In：CurrentCOcularTherapy,CPhiladelphia（FraunfelderCF,CRoyCFH,CMeyerSM,eds）C,WBSaunders,p452-454,19958）SacchettiCM,CLambiaseA：DiagnosisCandCmanagementCofCneurotrophickeratitis.ClinOphthalmol8：571-579,C20149）GomesCJA,CRomanoCA,CSantosCMSCetal：AmnioticCmem-braneCuseCinCophthalmology.CCurrCOpinCOphthalmolC16：C233-240,C200510）FogleCJA,CKenyonCKR,CFosterCS：TissueCadhesiveCarrestsCstromalCmeltingCinCtheChumanCcornea.CAmCJCOph-thalmol89：795-802,C198011）BoniniCS,CLambiaseCA,CRamaCPCetal：PhaseCICtrialCofCrecombinanthumannervegrowthfactorforneurotrophickeratitis.Ophthalmology125：1468-1471,C201812）BoniniCS,CLambiaseCA,CRamaCPCetal：PhaseCIICrandom-ized,Cdouble-masked,Cvehicle-controlledCtrialCofCrecombi-nantChumanCnerveCgrowthCfactorCforCneurotrophicCkerati-tis.Ophthalmology125：1332-1343,C201813）NishidaT,ChikamaT,MorishigeNetal：Persistentepi-thelialCdefectsCdueCtoCneurotrophicCkeratopathyCtreatedCwithCaCsubstanceCp-derivedCpeptideCandCinsulin-likeCgrowthfactorJpnJOphthalmolC51：442-447,C200714）SeitzB,DasS,SauerRetal：Amnioticmembranetrans-plantationCforCpersistentCcornealCepithelialCdefectsCinCeyesCafterpenetratingCkeratoplasty.CEye（Lond）23：840-848,C200915）HillJC：Useofpenetratingkeratoplastyinacutebacterialkeratitis.BrJOphthalmol70：502-506,C198616）StamateAC,T.taruCP,ZembaM：Emergencypenetrat-ingCkeratoplastyCinCcornealCperforations.CRomCJCOphthal-mol62：253-259,C2018＊＊＊

有水晶体眼の肺炎球菌性角膜炎が眼内に波及した1例

admin — Tue, 29 Sep 2020 15:24:40 +0000

《原著》あたらしい眼科37（9）：1157.1160，2020c有水晶体眼の肺炎球菌性角膜炎が眼内に波及した1例福澤憲司＊1,2吉川大和＊1福岡秀記＊1永田健児＊1外園千恵＊1＊1京都府立医科大学眼科学教室＊2町田病院CACaseofPhakicEyewithPneumococcalKeratitisinWhichEndophthalmitisDevelopedKenjiFukuzawa1,2）C,YamatoYoshikawa1）,HidekiFukuoka1）,KenjiNagata1）andChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）MachidaHospitalC目的：有水晶体眼にもかかわらず肺炎球菌性角膜炎が眼内に波及したC1例を報告する．症例：77歳の男性．左角膜ヘルペスのため近医通院中であった．2017年C12月中旬に眼痛が出現．角膜病変部の突出を生じ，京都府立医科大学病院に紹介となった．初診時，左眼角膜中央部に角膜穿孔と虹彩嵌頓，穿孔周囲に膿瘍を認めた．細菌性角膜炎を疑いモキシフロキサシンのC1時間毎点眼を開始した．初診後C2日に高度の球結膜浮腫が出現，Bモードで硝子体混濁を認め眼内炎が疑われた．同日角膜移植術と水晶体摘出術を施行し眼内を観察すると，網膜下膿瘍を認め硝子体切除術を施行した．術前に採取した眼脂，術中に採取した硝子体からCStreptococcusCpneumoniaが検出され，初診後C4日よりセフメノキシムの点眼，7日よりアンピシリンの点滴を開始した．速やかに感染は鎮静化したが，視力は光覚弁となった．結論：有水晶体眼でも肺炎球菌性角膜炎が眼内に波及し，重篤な眼内炎へ進展することがあり注意を要する．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCaCphakicCeyeCwithCsevereCpneumococcalCkeratitisCinCwhichCendophthalmitisCdeveloped.Case：A77-year-oldmalewithahistoryofherpetickeratitisinhislefteyewasreferredtoourhospi-talCinCmid-DecemberC2017CafterCexperiencingCpainCandCaCprotrudedCcornealClesion.CUponCexamination,ChisCleftCeyeCshowedcornealperforationandirisprolapse.Wesuspectedbacterialkeratitis,andimmediatelystartedhourlytopi-calCinstillationCofCmoxi.oxacin.CTwo-daysClater,CbulbarCconjunctivalCedemaCdeveloped,CandCultrasoundCindicatedCinfectiousCendophthalmitisCwithCvitreousCopacity.CKeratoplastyCcombinedCwithCcataractCextractionCandCparsCplanaCvitrectomyCwereCperformed.CCulturesCofCaCpreoperativeCeye-dischargeCsampleCandCvitreousCbodyCobtainedCduringCsurgeryCrevealedCStreptococcusCpneumoniae.COnCDayC4,CtopicalCcefmenoximeCwasCstarted,CwithCsystemicCampicillinCaddedonDay7.Endophthalmitisresolved,yetthe.nalvisual-acuityoutcomewaslightperception.Conclusion：CAttentionshouldbepaidtobacterialkeratitis,asendophthalmitiscanrapidlydevelop,eveninphakiceyes.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（9）：1157.1160,C2020〕Keywords：有水晶体眼，細菌性角膜炎，角膜穿孔，眼内炎，肺炎球菌．phakiceye,bacterialkeratitis,cornealperforation,endophthalmitis,Streptococcuspneumonia.Cはじめに感染性眼内炎を原因からみてみると術後眼内炎が多く1），角膜炎からの二次的な発症，さらには有水晶体眼における眼内への波及はまれである．今回，有水晶体眼にもかかわらず肺炎球菌性角膜炎が眼内炎に波及したC1例を経験したので報告する．CI症例患者：77歳，男性．主訴：視力低下，眼痛．現病歴：左眼壊死性角膜炎のため，2014年C2月に京都府立医科大学眼科（以下，当院）にて治療され，その後は近医にて経過観察されていた．左眼にヘルペス性角膜炎が何度か再発したがアシクロビル眼軟膏で改善した．その後はベタメタゾン点眼C2回/日，トロピカミド点眼C2回/日にて経過観察されていたが，2017年C12月CX日に左角膜潰瘍を生じ，角膜ヘルペスの再燃を疑われた．アシクロビル眼軟膏点入C5回/日を追加されるも改善せず，12月CX＋2日に眼痛が出現し〔別刷請求先〕福澤憲司：〒780-0935高知市旭町C1-104町田病院Reprintrequests：KenjiFukuzawa,MachidaHospital,1-104Asahimachi,Kouchi780-0935,JAPANC0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（117）C1157図1初診時前眼部写真図3a初診後2日：前眼部写真図4術中所見虹彩裏面に膿瘍を認める．病変部の突出を認め眼脂も増加したため，同日当院に紹介となった．初診時所見：左眼視力は指数弁であった．細隙灯顕微鏡検査にて角膜中央部の穿孔を認めた．虹彩が嵌頓し，穿孔部周囲に膿瘍を認めた（図1）．同日撮影された前眼部光断層計検査（CASIA）では穿孔部の角膜構造は破綻し，浅前房となっ図2初診時前眼部光断層計検査図3b初診後2日：超音波検査図5術後所見ていた（図2）．初診後経過：前日まで使用されていたベタメタゾン点眼を中止した．角膜擦過物の検鏡でグラム陽性球菌を認め，眼脂培養を行った．細菌性角膜炎を疑いモキシフロキサシンのC1時間ごとの点眼を開始し，ヘルペスとの混合感染も考えられることからアシクロビル眼軟膏点入C5回/日を継続した．初1158あたらしい眼科Vol.37，No.9，2020（118）点眼モキシフロキサシンレボフロキサシンセフメノキシム点滴バンコマイシンセフタジジムアンピシリンStreptococcuspneumonia（術中硝子体）図6治療経過0C1C2C3C4C5C6C7C8C9101112131415C初診後日数診後C1日に感染巣の悪化を認めなかったため，眼脂培養の結果次第で角膜移植を施行する方針とした．しかし，初診後C2日の朝に高度の眼瞼浮腫，眼球結膜浮腫が出現し（図3a），超音波検査で硝子体混濁を認め眼内炎が疑われた（図3b）．同日全層角膜移植術と水晶体摘出術，硝子体手術を施行した．手術ではまず角膜表面の病巣部を除去し，粘弾性物質で前房を形成．トレパンで角膜を打ち抜き，剪刀で切り取った．虹彩裏面が広範囲に水晶体前面と癒着し，フィブリンを含む多くの膿瘍を認めたため，これらを可能な限り吸引，除去し，水晶体を.外摘出した（図4）．移植片を縫合し，その後硝子体手術に移行した．眼内に大量の膿瘍があり，それらを硝子体とともに切除，網膜の色調は白色であった．バンコマイシン，セフタジジムを灌流しながらの硝子体手術および，バンコマイシン，セフタジジムの硝子体内注射を行った．網膜.離を起こしている部位を認めたためレーザー照射を施行．シリコーンオイルを注入し手術を終了した．術後，レボフロキサシン点眼C6回/日，ベタメタゾン点眼4回/日，アシクロビル眼軟膏C1回/日で局所治療を開始し，バンコマイシン，セフタジジムの点滴を開始した．術前に採取した眼脂培養からCStreptococcusCpneumoniaが術後C2日に検出され，セフメノキシムC6回/日の点眼を追加した．また，術後C4日に，術中に採取した硝子体の培養からもCStreptococ-cuspneumoniaが検出され点滴をアンピシリンに変更した．術後C4日の段階で網膜電図にて左眼の反応はみられなかった．移植片に感染の再燃なく経過したが，眼内にフィブリンによる混濁が残存したため，初回手術後C10日に再び硝子体手術を施行した．その後フィブリンは消失し，感染，炎症の再燃なく経過したため，初診後C19日で退院となった（図5）．2019年C7月，術後C5カ月時点で状態は安定しているが，視力は光覚弁となった．治療経過は図6のとおりである．CII考按感染性眼内炎は，原因によって外因性と内因性に分けられる．外因性眼内炎は白内障手術などの眼内手術，穿孔性眼外傷，感染性角膜炎などによって起炎菌が直達的に波及して生じる1）．内因性眼内炎は遠隔臓器から起炎菌が血行性に移行して生じる2）．内因性眼内炎のリスクファクターとしては，糖尿病，高齢者，臓器膿瘍があげられる．膿瘍では肝膿瘍，肺炎，中枢神経系感染，心内膜炎，腎尿路感染の順に頻度が多い3）．本症例は，全身の感染精査も行ったが，明らかな感染巣はなく，内因性眼内炎は否定的であった．術前に採取した眼脂培養および術中に採取した硝子体からCStreptococcuspneumoniaが検出されたことから，感染性角膜炎から二次的に眼内炎に波及した外因性眼内炎であると考えられた．本症例では，角膜ヘルペスの治療としてベタメタゾン点眼が長期に使用されていた．ベタメタゾン点眼により易感染性となり，感染が成立しやすい環境であったと考えられる．また，角膜感染症におけるステロイド投与は感染所見をマスクして感染を悪化させる可能性がある4）．原因菌はCStreptococcusCpneumoniaであった．Streptococ-cuspneumoniaは上気道などに存在するグラム陽性双球菌である．莢膜を有し，好中球による貪食に抵抗するため，StreptococcusCpneumoniaによる角膜炎は重篤になりやすく，深部まで進展して穿孔しやすいといわれている5）．感染性角膜炎から眼内炎に波及する例は少ないが，角膜穿孔すると眼内炎発生のリスクとなりうる6）．感染性角膜炎から穿孔に至った原因としては，StreptococcusCpneumoniaが重篤になりやすいという理由が主であると考える．早期発症の眼内炎では，急激な視力低下，眼痛などの自覚症状を伴う7）が，角膜（119）あたらしい眼科Vol.37，No.9，2020C1159ヘルペスによる視力低下がもともと存在したこと，角膜知覚低下も生じていたことなども診断が遅れた一因をなしていると推察された．有水晶体眼であったにもかかわらず眼内へ波及した経路としては，瞳孔を含む領域に角膜感染巣が存在していたことを考えると，角膜穿孔に至り虹彩嵌頓したため，角膜感染巣から直接虹彩上皮側を伝い硝子体側へ病原体が侵入した可能性がある．硝子体手術中に虹彩裏面に著明な膿瘍を認めたことからも，このことが推察される．また，Cloquet管を通る経路も考えられる．毛様体で産生された房水は，胎生期の一次硝子体遺残物と考えられるCClo-quet管を通り，黄斑前の硝子体ポケットに流入することが報告されており8），Cloquet管を通り黄斑前の硝子体ポケットに流入する房水の流れに乗って眼内へと波及した可能性がある．以上，筆者らは眼内炎に進展した肺炎球菌性角膜炎を経験した．有水晶体眼でも角膜穿孔から眼内炎に至る可能性があり注意を要する．文献1）DurandML：BacterialCandCfungalCendophthalmitis.CClinCMicrobiolRevC30：597-613,C20172）喜多美穂里：転移性眼内炎．あたらしい眼科C28：351-356,C20113）JacksonCTL,CEyKynCSJ,CGrahamCEMCetal：EndogenousCbacterialendophthalmitis：AC17-yearCprospectiveCseriesCandCreviewCofC267CreportedCcases.CSurvCOpthalmolC48：C403-423,C20034）外園千恵：角膜感染症の治療におけるステロイドの扱い．眼科グラフィック4：297-301,C20155）感染性角膜炎診療ガイドライン第C2版作成委員会：感染性角膜炎の診断．感染性角膜炎のガイドライン（第C2版）．日眼会誌117：472-483,C20136）HenryCR,FlynnHWJr,MillerDetal：Infectiouskerati-tisCprogressingCtoendophthalmitis：aC15-yearCstudyCofCmicrobiology,CassociatedCfactors,CandCclinicalCoutcomes.COphthalmologyC119：2443-2449,C20127）上野千佳子，五味文：硝子体注射後眼内炎．あたらしい眼科28：357-361,C20118）岸章治：黄斑と硝子体．日眼会誌C119：117-143,C2015＊＊＊1160あたらしい眼科Vol.37，No.9，2020（120）

角膜穿孔に対してシアノアクリレートが有効であった2例

admin — Mon, 30 Dec 2019 15:23:23 +0000

《原著》あたらしい眼科36（12）：1591.1595，2019c角膜穿孔に対してシアノアクリレートが有効であった2例永田有司子島良平木下雄人小野喬森洋斉宮田和典宮田眼科病院CTwoCasesUsingCyanoacrylateforTreatingCornealPerforationYujiNagata,RyoheiNejima,KatsuhitoKinoshita,TakashiOno,YosaiMoriandKazunoriMiyataCMiyataEyeHospitalC生体接着剤は組織や切断された臓器を接着・被膜する用途でさまざまな領域で使用されている．今回，生体接着剤であるシアノアクリレートを角膜穿孔の治療に使用したC2例を報告する．症例C1はC31歳，女性，右眼の流涙・眼脂を主訴に受診した．矯正視力は手動弁，角膜中央に細胞浸潤を伴う潰瘍があり前房蓄膿を認めた．培養検査ではCMoraxellasp.が同定され，細菌性角膜潰瘍と診断した．抗菌点眼薬・軟膏により膿瘍は改善したが，潰瘍部の菲薄化が徐々に進行し第C19病日に穿孔，前房が消失した．第C25病日にシアノアクリレートを用いた角膜瘻孔閉鎖術を行い，ソフトコンタクトレンズを装用したところ，術翌日には前房が形成された．術後C1年目には矯正視力（0.8）まで改善し，角膜厚はC167Cμmとなった．症例C2はC19歳，男性，角膜ヘルペスと睫毛内反の既往があり，幼少時から角膜上皮障害を繰り返していた．右眼の疼痛・視力低下を主訴に受診し，矯正視力は（0.1），右眼角膜傍中心部に穿孔を認めた．ソフトコンタクトレンズ装用下で抗菌点眼薬により加療し前房は形成されたが，穿孔創は閉鎖しなかったため，第C5病日にシアノアクリレートを用いた角膜瘻孔閉鎖術を行った．術翌日には前房が深くなり術後C1年目には矯正視力（0.5）まで改善，角膜厚はC418Cμmとなった．2例ともシアノアクリレートは自然に脱落し，穿孔部は上皮化していた．両症例とも穿孔創の大きさは約C1Cmm程度であり，経過観察中に血管侵入や結膜充血などの合併症はなかった．シアノアクリレートは小さい穿孔創に対して有効であると考えられる．CBioadhesivesareattractingattentioninvarious.eldsforbondingandcoatingtissuesandcutorgans.HerewereportCtwoCcasesCinCwhichCcyanoacrylate,CaCbioadhesive,CwasCusedCtoCtreatCcornealCperforation.CCaseC1CinvolvedCaC31-year-oldwomanwhopresentedwiththeprimarycomplaintoftearsanddischargewithvisualdisturbanceintherighteye.Uponexamination,anulcerwasfoundinthecenterofthecorneainherrighteyeandMoraxellaCsp.wasCisolatedCfromCtheClesion.CTopicalCantibioticsCtreatmentCunderCtheCdiagnosisCofCbacterialCkeratitisCwasCstarted,Cbuttheulcerbecameperforated,i.e.,1.2×0.9Cmminsize,withdisappearanceoftheanteriorchamberat19-daysafterCinitiatingCtreatment.CSixCdaysClater,CcyanoacrylateCwasCappliedConCtheCcornealC.stula,CwithCtheCpatientCbeingCinstructedtowearasoftcontactlensthereafter.Theanteriorchamberwasformedonthenextday.At12-monthspostoperative,thecorrectedvisualacuity（VA）hadimprovedto（0.8）C,withacornealthicknessof167Cμm.Case2involvedCaC19-year-oldCmaleCwithCaCpreviousChistoryCofCcornealCherpes,Cepiblepharon,CandCfrequentCcornealCulcer-ationCwhoCpresentedCwithCtheCcomplaintCofCpainCandClossCofCvisionCinCtheCrightCeyeCwithCdecreasedCcorrectedCVA（0.1）C.CUponCexamination,CaC0.5×0.5CmmCcornealCperforationCwasCobservedCinChisCrightCeye.CTheCanteriorCchamberCwasnotreformedviathewearingofasoftcontactlens,soweperformedcorneal.stulaclosurewithcyanoacrylateat5dayspostinitialpresentation.Theanteriorchamberdeepenedthenextday.At12-monthspostoperative,hisright-eyeVAimprovedto（0.5）C,withacornealthickness418Cμm.Inbothcases,thesurgicallyappliedcyanoacry-lateCdroppedCo.Cspontaneously,CandCtheCperforatedClesionsCbecameCepithelialized.CInCtheCpresentCcases,CtheCsizeCofCcornealperforationwassmallenoughtobeclosedaftercyanoacrylateapplicationandtoepithelializewithoutvas-cularinvasion.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（12）：1591.1595,C2019〕Keywords：角膜穿孔，生体接着剤，シアノアクリレート，細菌性角膜炎，前眼部OCT．cornealperforation,tis-sueadhesive,cyanoacrylate,bacterialkeratitis,anteriorsegmentopticalcoherencetomography.C〔別刷請求先〕永田有司：〒885-0051宮崎県都城市蔵原町C6-3宮田眼科病院Reprintrequests：YujiNagata,MD.,Ph.D.,MiyataEyeHospital,Kurahara6-3,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPANC0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（115）C1591はじめに角膜穿孔は失明や重篤な視力障害をきたす疾患であり，その原因として外傷や感染症，自己免疫性疾患などがあげられる1.3）．角膜穿孔に対する治療法として，ソフトコンタクトレンズの装用や房水産生阻害薬などの内服といった保存的治療や4,5），角膜縫合・角膜移植・羊膜移植などの手術が行われている6.8）．病態により穿孔創の大きさや部位，創周辺の組織の状態が異なり，保存的加療で治癒しない場合は手術が必要となる．液状の生体接着剤であるシアノアクリレートは，他科領域では皮膚の接着や消化管，血管の吻合に使用されている9.11）シアノアクリレートの主成分は，アクリル酸エステルとシアノ基からなるエチルC2-シアノアクリレートであり，シアノアクリレート単量体が空気中または被着体表面の水分と反応し重合することで硬化する．シアノアクリレートの治療成績について，眼科領域では海外において角膜穿孔に対する検討は行われているが12.14），国内での臨床使用についての報告は少ない15,16）．今回，保存的加療で角膜穿孔が治癒しなかった症例に対し，シアノアクリレートを用いて角膜瘻孔閉鎖術を行い，奏効したC2例を経験したので報告する．CI症例〔症例1〕31歳，女性．主訴：右眼の流涙，眼脂．既往歴：特記事項なし．現病歴：2018年C2月に右眼の流涙・眼脂を主訴に前医を受診した．抗菌点眼薬を処方されたが症状は改善せず，同年3月に宮田眼科病院を受診した．初診時所見：視力は右眼手動弁，左眼はC0.7（1.0×＋0.5Dcyl.1.0D×180°）であった．前眼部所見では右眼に結膜充血，角膜中央に細胞浸潤を伴う潰瘍および前房蓄膿を認め（図1a），前眼部光干渉断層撮影検査（anterioropticalcoher-encetomography：前眼部COCT）では角膜実質中層までの浸潤巣を認めた．経過：所見から感染性角膜炎を疑い，塗抹擦過標本の検鏡と培養検査を行った．塗抹標本のグラム染色ではグラム陰性桿菌を認めたため，細菌性角膜炎と診断しガチフロキサシン点眼C2時間ごと，トブラマイシン点眼C6回，1％アトロピン硫酸塩水和物・トロピカミドフェニレフリン点眼C1回による治療を開始した．培養検査ではCMoraxellasp.が分離され，点眼を継続した．その後，角膜炎は改善したが潰瘍部が徐々に菲薄化し，第19病日に穿孔し前房が消失した（図1b）．前眼部COCT検査で穿孔創の大きさはC1.2CmmC×0.9Cmmであった（図2a）．穿孔創閉鎖目的で第C22病日より多血小板血漿点眼液C8回を追加し，第C24病日よりアセタゾラミドをC2日間内服したが創は閉鎖しなかった．このため第C25病日にシアノアクリレート（アロンアルファCACR，三共，1965年に生体組織への適応が承認）を用いた角膜瘻孔閉鎖術を行った．シアノアクリレートの使用方法として，穿孔創周囲に水分があると，接着剤が硬化してしまい操作が困難になるため，まずは創周囲の水分をスポンジで十分に吸収させた．穿孔創を覆うようにシアノアクリレートを塗布し，接着剤が流れない程度に適宜水分を追加した．シアノアクリレートの硬化を確認し，術後にソフトコンタクトレンズ（アキュビューオアシスCR，ジョンソンエンドジョンソン）を装用したところ，術翌日には前房が形成された．術後C7日目の時点では穿孔部にシアノアクリレートが付着していたが（図1c），その後自然に脱落し，術後35日目には穿孔部は上皮化（図1d），穿孔部の角膜厚はC77μm（図2b），矯正視力はC0.3となった．術後C1年目には角膜厚はC167Cμmまで増加し，矯正視力はC0.8まで改善した．結膜充血や角膜への血管侵入といったシアノアクリレートによると考えられる副作用はなかった．〔症例2〕19歳，男性．主訴：右眼痛．既往歴：両眼角膜ヘルペス．10歳時に外斜視に対し，また両眼瞼内反症に対してC10歳時とC16歳時に手術を行った．現病歴：2018年C1月に右眼の痛みと視力低下を自覚し宮田眼科病院を受診した．再診時所見：視力は右眼C0.1矯正不能，左眼C0.8（0.9C×cylC.2.0D×10°）であった．右眼には角膜傍中心部に穿孔を認め（図3a），前眼部COCT検査では前房が消失しており，穿孔創の大きさはC0.5CmmC×0.5Cmmであった（図4a）．経過：塗抹擦過標本の検鏡と培養検査では細菌・真菌ともに陰性であり，眼瞼内反による遷延性角膜上皮欠損から角膜穿孔に至ったと診断した．入院したうえで，ソフトコンタクトレンズ装用下でガチフロキサシン点眼C4回，多血小板血漿点眼液C8回を開始したところ，前房は徐々に形成されたが穿孔創は閉鎖しなかった．このため，第C5病日にシアノアクリレートを用いた角膜瘻孔閉鎖術を行い，術後にソフトコンタクトレンズを装用した（図3b）．術翌日には前房は深くなり，術後C7日目の時点では穿孔部にシアノアクリレートが付着していた（図3c）．その後シアノアクリレートは自然に脱落し，術後C32日目には穿孔部は上皮化（図3d），穿孔部の角膜厚はC121Cμm（図4b），矯正視力はC0.6であった．術後C1年目には角膜厚はC418Cμmまで増加し，矯正視力はC0.5と術前より改善した．経過観察期間を通じ結膜充血や角膜への血管侵入を認めなかった．多血小板血漿点眼液の使用に関しては，宮田眼科病院での倫理委員会での承認を得たうえで，2例とも患者から文章による同意を取得した．d図1症例1の前眼部所見a：受診時の細隙灯顕微鏡所見．角膜中央に細胞浸潤を伴う潰瘍を認める．Cb：第C19病日の前眼部写真．角膜中央が穿孔している．Cc：術後C7日目の細隙灯顕微鏡所見．穿孔部にシアノアクリレートが付着している．Cd：術後C35日目の細隙灯顕微鏡所見．シアノアクリレートは自然に脱落し，穿孔創の上皮化を認める．図2症例1の前眼部OCT像a：穿孔時．前房は消失している．穿孔創の大きさはC1.2CmmC×0.9Cmmであった．Cb：術後C35日目．前房は形成され，穿孔部の角膜厚が術前より増加している．CII考按リレートを使用したC2例である．2例ともシアノアクリレートは自然に脱落し，穿孔部は上皮化した．術前より穿孔部の角膜穿孔の保存的加療として，感染症以外ではソフトコン角膜厚は増加し，矯正視力は改善した．タクトレンズの装用が行われている4）．また，前房水が穿孔角膜穿孔に対するシアノアクリレートの有効性に関して，創から持続的に漏出していると創が閉鎖しにくいため，アセSharmaらは穿孔創がC3Cmm以内のC22眼について検討してタゾラミドの内服により前房水の産生を抑制し，上皮化を促いる．穿孔創がC2Cmm以内のC19例では創部の閉鎖を認めたすことも有用と報告されている5）．しかしこれらの治療で穿が，創部の大きさがC2.3CmmのC3例のうちC2例で再手術を孔創が閉鎖せず前房の確保が困難である場合は，外科的治療要したとしている17）．また，Loya-GarciaらはC3Cmm以内のが必要となる．穿孔創に対してシアノアクリレートを使用した場合は有効で本検討は，角膜穿孔に対して生体接着剤であるシアノアクあったが，4Cmm以上の症例の一部では穿孔創が閉鎖せず，図3症例2の前眼部所見a：受診時の細隙灯顕微鏡所見．角膜傍中心部に穿孔創を認める．Cb：第C5病日の術中の前眼部写真．Cc：術後C7日目の細隙灯顕微鏡所見．穿孔部にシアノアクリレートが付着している．Cd：術後C32日目の細隙灯顕微鏡所見．シアノアクリレートは自然に脱落し，穿孔創の上皮化を認める．Cab図4症例2の前眼部OCT像a：受診時．前房は消失している．穿孔創の大きさはC0.5CmmC×0.5Cmmであった．Cb：術後C32日目．前房は形成され，穿孔部の角膜厚が術前より増加している．シアノアクリレートの再使用や全層角膜移植による追加手術糊の組織学的な検討を行った結果，シアノアクリレートではを要したと報告している18）．本検討では両症例とも穿孔創のゼラチン糊と比較したところ角膜混濁や血管侵入などの合併大きさは約C1Cmm程度であり，シアノアクリレートは小さい症が少なかったと，シアノアクリレートの有効性を指摘して穿孔創に対して有効である可能性がある．いる19）．本症例では血管侵入・結膜充血などのシアノアクリ生体接着剤を使用した際の眼組織への合併症として，角膜レートによると考えられる副作用がなく，ヒト生体に対する混濁・角膜血管侵入・結膜充血などがある19）．Sharmaらはシアノアクリレートによる角膜組織への障害性は少ない可能シアノアクリレートとフィブリン糊の角膜毒性を比較した結性がある．しかしながら，本検討はあくまで一施設における果，フィブリン糊でより角膜血管侵入・巨大乳頭結膜炎など2症例での検討であり，シアノアクリレートの角膜穿孔に対の合併症が少なかったと報告している17）．一方，大沼らは家する有効性や毒性に関して，今後さらなる症例の蓄積が望ま兎の角膜穿孔モデルにおいてシアノアクリレートとゼラチンれる．III結語今回，保存的加療で穿孔が治癒しなかった角膜穿孔に対して，シアノアクリレートを用いて角膜瘻孔閉鎖術を行ったC2例を経験した．小さな角膜穿孔創に対するシアノアクリレートを用いた瘻孔閉鎖術は角膜穿孔創の治療に有効であると考えられる．文献1）HussinCHM,CBiswasCS,CMajidCMCetal：ACnovelCtechniqueCtoCtreatCtraumaticCcornealCperforationCinCaCcaseCofCpre-sumedbrittlecorneasyndrome.BrJOphthalmolC91：399,C20072）TiCSE,CScottCJA,CJanardhananCPCetal：TherapeuticCkera-toplastyCforCadvancedCsuppurativeCkeratitis.CAmCJCOph-thalmolC143：755-762,C20073）奥村峻大，福岡秀記，高原彩加ほか：分子標的治療薬により寛解状態であった関節リウマチに生じた角膜穿孔のC1例．あたらしい眼科C36：282-285,C20194）Borucho.SA,DonshikPC：Medicalandsurgicalmanage-mentCofCcornealCthinningsCandCperforations.CIntCOphthal-molClinC15：111-123,C19755）JhanjiV,YoungAL,MehtaJSetal：Managementofcor-nealperforations.SurvOphthalmolC56：522-538,C20116）YokogawaCH,CKobayashiCA,CYamazakiCNCetal：SurgicalCtherapiesCforCcornealCperforations.C10CyearsCofCcasesCinCaCtertiaryCreferralChospital.CClinCOphthalmolC8：2165-2170,C20147）川村裕子，吉田絢子，白川理香ほか：周辺部角膜穿孔に対する治療的表層角膜移植術の術後経過．日眼会誌C123：143-149,C20198）SavinoCG,CColucciCD,CGiannicoCMICetal：AmnioticCmem-branetransplantationassociatedwithacornealpatchinapaediatricCcornealCperforation.CActaCOphthalmolC88：15-16,C20109）佐藤俊，森公一：当院における人工関節置換術創閉鎖の縫合とダーマボンドの比較と評価．中部日本整形外科災害外科学会雑誌C60：869-870,C201710）野口達矢，白井保之，木下善博ほか：胃静脈瘤内視鏡的治療後のCNBCA（n-butyl-2-cianoacrylate）排出時期の検討．日本門脈圧亢進症学会雑誌C24：57-61,C201811）杉盛夏樹，宮山士朗，山城正司ほか：著名なCAVシャントを伴った腎血管筋脂肪種に対してCNBCAおよびエタノールで塞栓術を施行したC1例．InterventionalCRadiologyC33：322,C201812）GuhanCS,CPengCSL,CJanbatianCHCetal：SurgicalCadhesivesCinophthalmology：historyCandCcurrentCtrends.CBrCJCOph-thalmolC102：1328-1335,C201813）VoteBJ,ElderMJ.：Cyanoacrylateglueforcornealperfo-rations：adescriptionofasurgicaltechniqueandareviewoftheliterature.ClinExpOphthalmolC28：437-443,C200014）LaiI,ShivanagariSB,AliMHetal：E.cacyofconjuncti-valCresectionCwithCcyanoacrylateCglueCapplicationCinCpre-ventingCrecurrencesCofCMooren’sCulcer.CBrCJCOphthalmolC100：971-975,C201615）柚木達也，早坂征次，長木康典ほか：N-butyl-cianoacry-lateと保存強膜を用いて角膜移植を行った角膜穿孔のC1例．眼臨97：319,C200316）三戸岡克哉，佐野雄太，北原健二：Terrien周辺角膜変性の穿孔部閉鎖にシアノアクリレートが有効であったC1例．眼科41：1707-1710,C200317）SharmaCA,CKaurCR,CKumarCSCetal：FibrinCglueCversusCN-butyl-2-cyanoacrylateincornealperforations.Ophthal-mologyC110：291-298,C200318）Loya-GarciaCD,CSerna-OjedaCJC,CPedro-AguilarCLCetal：CNon-traumaticCcornealperforations：aetiology,CtreatmentCandoutcomes.BrJOphthalmolC101：634-639,C201719）大沼恵理，向井公一郎，寺田理ほか：各種生体接着剤の角膜裂傷への応用．日眼会誌C116：467-475,C2012＊＊＊

分子標的治療薬により寛解状態であった関節リウマチに生じた角膜穿孔の1例

admin — Wed, 27 Feb 2019 15:27:03 +0000

分子標的治療薬により寛解状態であった関節リウマチに生じた角膜穿孔の1例奥村峻大＊1,2福岡秀記＊2高原彩加＊2吉川大和＊1,2田尻健介＊1池田恒彦＊1外園千恵＊2＊1大阪医科大学眼科学教室＊2京都府立医科大学眼科学教室CACaseofCornealPerforationinaPatientwithRheumatoidArthritisinRemissionviaMolecular-targetTherapeuticAgentTakahiroOkumura1,2）C,HidekiFukuoka2）,AyakaTakahara2）,YamatoYoshikawa1,2）C,KensukeTajiri1）,TsunehikoIkeda1）andChieSotozono2）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC緒言：分子標的治療薬により内科的に関節リウマチ（RA）が寛解していたにもかかわらず角膜穿孔をきたし，表層角膜移植術（LKP）を施行した症例を報告する．症例：63歳，女性．25歳頃にCRAを発症し，近年はトシリズマブ（抗IL-6レセプター抗体）点滴加療を受け内科的に寛解状態であった．経過中突然左眼に角膜穿孔を生じ，応急処置とステロイド内服で加療された．角膜穿孔の発症からC3週間後に京都府立医科大学附属病院眼科に紹介された．左眼矯正視力は（0.15）と低下しており，角膜穿孔と虹彩嵌頓，房水漏出を認め，保存的治療を開始した．内科ではCRAの再燃はないとの評価であった．その後も穿孔の閉鎖が得られなかったため，発症からC3カ月後に左眼CLKPを施行した．角膜穿孔は閉鎖し，矯正視力は（0.4）まで改善した．結論：分子標的治療薬により内科的に寛解状態であってもリウマチ性角膜穿孔を生じることがある．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCrheumatoidarthritis（RA）withCcornealCperforationCunderCmedicallyCinducedCremissionCviaCmolecular-targetCtherapeuticCagentCthatCrequiredClamellarkeratoplasty（LKP）C.CCaseReport：A63-year-oldfemalewasreceivingtocilizumab（anti-IL-6receptorantibody）tokeeptheRAinastateofremission.Cornealperforationoccurredinherlefteye；.rst-aidandcorticosteroidtreatmentwereadministered.At3weeksafterperforationonset,shepresentedattheDepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedi-cineCwithCdecreasedCvisualacuity（VA）inCherClefteye；conservativeCtreatmentCforCperforationCwasCinitiated.CRACwasCnotCexacerbated.CAsCtheCperforationCwasCnotCclosedCwithCconservativeCtreatment,CLKPCwasCperformedCatC3Cmonthspost-onset.AfterLKP,thecornealperforationclosed.Conclusion：Our.ndingsrevealedthatRA-associat-edCcornealCperforationCcanCoccurCevenCwhenCRACisCinCremissionCviaCmolecular-targetCtherapeuticCdrug,CsoCstrictCattentionisvital.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（2）：282.285,C2019〕Keywords：関節リウマチ，角膜潰瘍，角膜穿孔，表層角膜移植術．rheumatoidarthritis,cornealulcer,cornealperforation,lamellarkeratoplasty.Cはじめにある1）．RAはCtumorCnecrosisCfactor（TNF）C-aやCinterleu-関節リウマチ（rheumatoidarthritis：RA）は，免疫学的kin（IL）-6などの炎症性サイトカインが病態形成に関与する機序により引き起こされた滑膜炎により関節軟骨や関節近傍とされ，IL-6は細胞膜結合型受容体を介したクラシカルシの骨が破壊されることで関節機能が障害されていく関節炎でグナルリングと可溶性受容体を介したトランスシグナルとい〔別刷請求先〕奥村峻大：〒569-8686大阪府高槻市大学町C2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：TakahiroOkumura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machiTakatsuki-city,Osaka569-8686,JAPANC282（152）0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（152）C2820910-1810/18/\100/頁/JCOPYするCRAの病態に対して，抗CIL-6受容体抗体であるトシリズマブは，シグナル伝達を阻害し，治療薬として臨床的・機能的・構造的寛解をもたらす効果がある2）．リウマチ性角膜潰瘍はCRA患者に併発し，角膜周辺部.傍中心部に潰瘍を生じる．既報によると，リウマチ性角膜潰瘍はCRA患者のC1.4.2.5％に認められた3,4）．また，角膜穿孔をきたす部位としては，瞳孔辺縁部あるいは最周辺部より中間部に多いとの報告がある5）．今回筆者らは，分子標的治療薬であるトシリズマブにより内科的にCRAが寛解していたにもかかわらず角膜穿孔をきたしたため，表層角膜移植術（lamellarkeratoplasty：LKP）を施行し良好な経過を得た症例を経験したので報告する．CI症例患者：63歳，女性．眼科既往歴：ドライアイにて近医通院加療中．現病歴および経過：25歳頃にCRAを発症し，近年は膠原病内科外来にてトシリズマブ（抗Cinterleukin-6レセプター抗体）静脈内注射をC6.7週間隔でなされていた．2016年C10月に血清Cmatrixmetalloproteinase（MMP）-3がC133Cng/ml（基準値：17.3.59.7Cng/ml）に上昇し（図1），トシリズマブの静脈内注射はC4週間隔に変更となった．以降もCMMP-3は高値のまま経過したが，RA症状の再燃は認めず，臨床的にCRAは寛解状態とされていた．2017年C2月末に仕事にて海外渡航中に突然の左眼の流涙を自覚し，医療機関を受診したところ，左眼角膜穿孔と診断された．DermabondCR塗布と治療用ソフトコンタクトレンズにて応急処置が行われ，プレドニゾロン内服C50Cmg/日を処方され帰国した．帰国後眼科C2施設を受診し，2017年C3月中旬に京都府立医科大学附属病院眼科に紹介された．初診時，左眼矯正視力（0.15）と低下しており，治療用ソフトコンタクトレンズ脱落，角膜穿孔，虹彩嵌頓，前房水漏出を認めた（図2）．右眼の角膜に傍中心部潰瘍を認めたものの，穿孔は認めなかった．原疾患治療の強化のために膠原病内科へ照会したが，RA症状の再燃は認めず，RAは寛解状態と判断され治療は強化されなかった．治療用ソフトコンタクトレンズを再度装用し，0.1％フルオロメトロン点眼左眼C1日C4回，0.3％ガチフロキサシン点眼左眼C1日C4回，オフロキサシン眼軟膏左眼C1日C1回，バンコマイシン眼軟膏左眼C1日C2回，プレドニゾロンC30Cmg/日内服，ソフトサンティアCRとヒアレインミニR左眼適宜にて治療を開始した．プレドニゾロンは，その後漸減した．初診時に行った眼脂培養にてメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は否定的であり，バンコマイシン眼軟膏は投薬開始C14日後に中止とした．初診後29日の診察で右眼に角膜上皮欠損を認めたため，リウマチ性角膜潰瘍の悪化を疑い，両眼C0.1％ベタメタゾン点眼C1日3回，0.3％ガチフロキサシン点眼C1日3回に変更とした．しかし，左眼はその後も点眼，軟膏による保存的加療にて改善が得られなかったため，初診後C68日に左眼にCLKPを施行した（図3）．術後も治療用ソフトコンタクトレンズを連続装用とし，0.1％ベタメタゾン点眼左眼C1日C4回，0.3％ガチフロキサシン点眼左眼C1日C4回，ソフトサンティアCR点眼左眼C1日C4回に変更した．左眼CLKP後，前房水漏出がなくなったことによりドライアイが悪化したため，ソフトサンティアRよりジクアホソルナトリウム左眼C1日C6回へ変更した．術後穿孔部は閉鎖し，房水漏出はなく，虹彩は整復された．術C1カ月後には，左眼矯正視力は（0.4）まで改善した．プレドニゾロン内服は，術C8カ月後の最終受診時にはC9Cmg/日まで漸減しており，角膜潰瘍の再発はない．CII考按リウマチ性角膜潰瘍は，RAにおける関節外病変の一つである．潰瘍部に接する結膜からのコラゲナーゼの産生6）やCIII型アレルギーによる免疫複合体が輪部血管網において血管炎を引き起こし，辺縁角膜に沈着する免疫学的機序によるものが原因と考えられている7）．他の眼病変には，上強膜炎や強膜炎，虹彩炎や二次性CSjogren症候群による涙液分泌型ドライアイなどがある．とくに角膜潰瘍は角膜穿孔につながる可能性があるため，重篤な合併症である8）．MMP-3（ng/ml）18016014012010080604020血清0図1血清matrixmetalloproteinase（MMP）.3の推移2016年C10月に血清CMMP-3はC133.3Cng/mlと女性の基準値（59.7Cng/ml）を上回り，以降高値が継続している．（153）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C283図2症例の画像所見a：左眼前眼部．傍中心部の角膜の菲薄化と穿孔（C.）を認める．また，同部位は虹彩が嵌頓している．Cb：左眼フルオレセイン染色．前房水の漏出（C.）を認める．Cc：左眼前眼部三次元光干渉断層像．虹彩嵌頓（C.）を認め，下方の前房が一部消失している．図3Lamellarkeratoplasty（LKP）1カ月後の検査所見a：左眼前眼部．穿孔部は閉鎖されている（C.）．Cb：左眼フルオレセイン染色．LKPにより穿孔は閉鎖された（.）．前房水の漏出を認めない．Cc：左眼前眼部三次元光干渉断層像．虹彩は整復され，前房が形成された．角膜穿孔に対する外科的治療には，今回施行したCLKPのほかに，羊膜移植，全層角膜移植，結膜被覆などがある8.11）．本症例では，穿孔部位と穿孔周囲の角膜菲薄化の状態などを総合的に考慮し，円形のCLKPを選択した．RA患者における角膜潰瘍の発症および悪化の分子生物学的メカニズムについて文献的検討を行った．RAは，IL-6を介した病態機序により滑膜炎を生じ，滑膜組織の増殖によるパンヌス形成や骨びらんの形成，軟骨変性，血管新生，破骨細胞分化因子（receptorCactivatorCofCNF-kBligand：RANKL）発現，matrixmetalloproteinase（MMP）産生による関節の破壊などを起こすとされている2）．ヒトのCMMPにはC20種類以上あることが知られているが，RAの病態を反映するものとして血清CMMP-3があり，正常者と比較しCRA患者で有意に上昇することが知られている．MMP-3は軟骨や基底膜を構成する軟骨プロテオグリカン，III，IV，V，VII，IX型コラーゲン，ラミニン，フィブロネクチンおよびゼラチンを分解する12）．過去の動物実験での報告によると，MRL/Mp-1pr/1pr（MRL/1系）RAモデルマウスにおいては角膜上でおもにMMP-1のCmRNAが発現し，それと同期してCIL-1Cbが角膜上皮細胞から高いレベルで発現している13）．このCIL-1bは，さらにCMMP-1を発現させ，そのほかにCMMP-9の発現を引き起こす13,14）．MMP-9は角膜上皮基底膜に欠損を引き起こしCMMP-1が角膜実質障害に作用する．ただしMMP-1が角膜実質に作用するためには活性型に転換される必要があるが，MMP-3がその転換に必要である．MMP-3により活性化されたCMMP-1が角膜実質のコラーゲン線維に作用し，角膜潰瘍や角膜穿孔へと至ると考えられる15,16）．本症例ではC20年以上前からCRAを発症し，近年ではトシリズマブ静脈内投与でコントロールされていた．しかし，臨床的に寛解状態であったにもかかわらずC2016年C10月以降，血清CMMP-3は基準値を超え高値となり，以降高値のまま経過した（図1）．その後トシリズマブ治療の強化（投与期間の短縮化）がされたが，血清CMMP-3は高値のままであった．その経過中に，左眼角膜穿孔と右眼角膜潰瘍を認めたことから，血清CMMP-3の上昇が，血清CMMP-1の活性化などを介した角膜潰瘍のカスケードを進行させた可能性が考えられる．血清CMMP-3高値が持続した状態に対する治療強化について考察した．RAにおける生物学的製剤の薬効評価では，薬剤間で評価に差が生じない指標を用いる必要があり，血清MMP-3ではなくCClinicalCDamageCActivityIndex（CDAI）が有効であると考えられており17），治療が効いているかどうかの評価は血清CMMP-3には必ずしも依存しないと考えら（154）III結論今後さらなる検討が必要であるが，RAが寛解状態であっても，角膜潰瘍が進行する可能性があるため，内科と眼科との連携が重要となると考えられた．文献1）緒方篤：関節リウマチにおけるCIL-6阻害治療．ClinCRheumatol27：228-231,C20152）駒井俊彦，藤尾圭志，山本一彦：RAにおけるCIL-6の役割とトシリズマブの重要性．ClinCRheumatolC25：192-197,C20133）WatanabeCR,CIshiiCI,CYoshidaM：UlcerativeCkeratitisCinCpatientsCwithCrheumatoidCarthritisCinCtheCmodernCbiologicera：aCseriesCofCeightCcasesCandCliteratureCreview.CIntJRheumDisC20：225-230,C20174）BetteroCRG,CCebrianCRF,CSkareTL：PrevalanceCofCocularCmanifestationCinC198CpatientsCwithCrheumatoidarthritis：CaretrospectiveCstudy.CArqCBrasCOftalmolC71：375-369,C20085）野崎優子，福岡秀記，稲富勉ほか：リウマチ性角膜潰瘍穿孔例に対する臨床的検討．日眼会誌122：700-704,C20186）EifermanCRA,CCarothersCDJ,CYankeelovCJAJr：PeriperalCrheumatoidulcerationandevidenceforconjunctivalcolla-genaseproduction.AmJOpthalmolC87：703-709,C19797）MichelsCML,CCoboCLM,CCaldwellCDSCetal：RheumatoidarthritisCandCsterileCcornealCulceration.CAnalysisCofCtissueCimmunee.ectorcellsandocularepithelialantigensusingmonoclonalantibodies.ArthritisRheumC27：606-614,C19848）福岡秀記，外園千恵：救急疾患ごとの基本的な対処法5.角膜・結膜・強膜関節リウマチ患者の角膜が穿孔しています．どうしたらいいでしょう．あたらしい眼科C34：146-148,C20179）大路正人，切通彰，木下茂：膠原病の角膜穿孔に対する周辺部表層角膜移植．臨眼40：202-203,C198610）田村忍：辺縁に生じた角膜潰瘍の穿孔に対する手術療法．臨眼C77：1753-1756,C198311）BernauerCW,CFickerCLA,CWatsonCPGCetal：TheCmanage-mentCofCcornealCperforationsCassociatedCwithCrheumatoidCarthritis.AnnRheumDisC36：428-432,C197712）大内栄子，岩田和士，山中寿：関節リウマチにおける血清CMMP-3測定の有用性．In.ammationCandCRegenerationC24：154-160,C200413）近藤容子，岡本全泰，岡本茂樹ほか：慢性関節リウマチ患者における涙液中CIL-1Cb．眼紀C48：1363-1366,C199714）TsengHC,LeeIT,LinCCetal：IL-1CbpromotescornealepithelialCcellCmigrationCbyCincreasingCMMP-9CexpressionCthroughCNF-kB-andCAP-1-dependentCpathways.CPLoSCOne8：1-13,C210315）梁磯勇，清木元治：マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）研究の歴史と最先端．日消誌C100：144-151,C200316）崎元暢：角膜実質融解におけるCMMP．臨眼C66：342-345,C201217）鈴木康夫：関節リウマチの診断と治療.Up-to-date.．日内会誌C104：519-525,C2014＊＊＊（155）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C285

蘇生後脳症後兎眼に生じた角膜穿孔に対し保存角膜にて角膜移植を施行した1例

admin — Mon, 30 Jan 2017 15:24:51 +0000

《原著》あたらしい眼科34（1）：120.123，2017c蘇生後脳症後兎眼に生じた角膜穿孔に対し保存角膜にて角膜移植を施行した1例小山あゆみ＊1大松寛＊1井上幸次＊1川口亜佐子＊2＊1鳥取大学医学部視覚病態学教室＊2鳥取県立中央病院眼科ACaseofCornealPerforationManagedbyKeratoplastywithPreservedCorneainPostresuscitationEncephalopathyPatientwithLagophthalmosAyumiKoyama1）,YutakaOmatu1）,YoshitsuguInoue1）andAsakoKawaguthi2）1）DivisionofOphthalmologyVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,TottoriPrefecturalCentralHospital症例：3歳，女児．生後2カ月より意識なく施設入所にて呼吸器管理中であり，両眼常時兎眼の状態である．右眼角膜下方にDescemet膜瘤を生じたとの診断で鳥取大学医学部附属病院を初診．初診時角膜下方で穿孔し，虹彩が嵌頓していた．徐々に穿孔部拡大を認め外科的介入が必要と考えられた．患児は今後も眼科医不在の施設で経過観察する必要があることから，管理が容易な眼球摘出も選択肢として示すも，家族の眼球温存の希望が強く，VEPで右眼に反応がむしろあり左眼にないことが判明したため，保存角膜による角膜移植に踏み切った．移植後9日で角膜上皮の完全被覆を認め転院となった．考按：今回の移植にあたっては小児でしかも周辺部の移植となり，かつ兎眼であることから透明治癒は困難と考え，保存角膜を用いた．これによりステロイド点眼使用の期間を短縮し，感染や眼圧上昇などの合併症を減らし，術後管理を容易にできると考えられた．今後はより厳重な兎眼管理が必要である．Introduction：Acaseofcornealperforationwithirisincarcerationinapostresuscitationencephalopathypatientwithlagophthalmosisreported.Thiscasewasmanagedbykeratoplasty（KP）withpreservedcornea.Case：A3-year-oldgirlwithpostresuscitationencephalopathy,unconscioussince2monthsofage,hadbeenman-agedbyanaspiratorinaneighboringhospital.Shehadsu.eredfrombilateralcompletelagophthalmos.Shewasreferredtouswithsuspecteddescemetoceleinherrightcornea.Microscopicexaminationrevealedperforationwithirisincarcerationinthelowerpartofherrightcornea.Sincetheperforationsitehadgraduallyexpandedwiththebulgeofirisincarceration,surgicalinterventionwasnecessary.Shewascompletelyunconscious,andpresum-ablytobefollowedinaneighboringhospitalnotsta.edbyophthalmologists,soweinitiallyrecommendedenucle-ation,whichwouldrendermanagementbyophthalmologistsunnecessary.Herfamilymembers,however,hopingtokeepherrighteye,.ashvisualevokedpotential（VEP）responsehavingbeenobservedonlyinherrighteye,wethereforeselectedKPusingpreservedcornea,insteadofenucleation.NinedaysafterKP,herrightcorneahadbeencompletelyepithelialized.Discussion：Inthiscase,consideringmultiplefactorswithpoorprognosisofKP,includingitsbeingachildcase,peripheralpenetratingKPandlagophthalmos,preservedcorneawasusedasdonor,givingupclearcornealhealing.Inthisway,durationofsteroideyedropusecanbeshortened,resultingindecreasedcomplications,suchasinfectionandintraocularpressureelevation；postoperativemanagementisalsorelativelyeasierthanwithfreshdonorcornea.Nonetheless,stricterlagophthalmosmanagementwillbeneeded.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（1）：120.123,2017〕Keywords：角膜穿孔，蘇生後脳症，兎眼，保存角膜，角膜移植．cornealperforation,postresuscitationencepha-lopathy,lagophthalmos,preservedcornea,keratoplasty.〔別刷請求先〕小山あゆみ：〒683-8504鳥取県米子市西町36-1鳥取大学医学部視覚病態学教室Reprintrequests：AyumiKoyama,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,36-1Nishimachi,Yonago-shi,Tottori-ken683-8504,JAPAN120（120）はじめに意識不明で呼吸器管理中の患者においては，兎眼状態であることが少なくなく，その管理はむずかしい．兎眼の原因は顔面神経麻痺，外傷，手術後の瘢痕に伴うものなどがあげられるが1），兎眼状態の患者では角膜保護のため頻回点眼，種々の眼軟膏，眼帯使用，医療用ソフトコンタクトレンズの使用，フィブロネクチン点眼薬による上皮修復促進，そしてテープ固定などで対応することが多い1,2）．しかしこういった方法は一時的なものであり，数カ月から数年といった比較的長期間持続する兎眼症例に対しては，一般的に瞼板縫合，眼瞼縫合，側頭筋移行術，血管柄付き遊離組織移植術，goldweightimplantによるlidloading法などの外科的な方法も選択される3）．こういった兎眼管理に関する種々の報告はあるが，兎眼により重篤な合併症を起こしたときにどのような対応をすべきかについては，一定の見解はなくその報告も少ない．とくに角膜穿孔を起こした場合の対応はむずかしく，止むをえず眼球摘出をせざるをえない場合もあると考えられる．今回，蘇生後脳症後兎眼患児に角膜穿孔，虹彩嵌頓を生じ，家族の強い希望もあって保存角膜による角膜移植を施行したまれな1例を報告する．I症例症例は3歳，女児．生後2カ月時に心肺停止となり蘇生後脳症後遺症で意識なく，施設入所にて呼吸器管理中であった．両眼とも常時兎眼の状態であり，兎眼性角膜炎に対して，ヒアルロン酸点眼，エリスロマイシン眼軟膏，時に抗菌点眼薬を使用，夜間はサランラップ保護で対応されていた．平成25年8月に父親が患児の右眼に何かついていていると指摘．翌日鳥取県立中央病院眼科に搬送され，右眼角膜下方にDescemet膜瘤を生じたとの診断で同日鳥取大学医学部附属病院眼科（以下，当院）に紹介された．当院初診時，視力・眼圧は測定不能，常時開瞼した状態であり，右眼結膜は乾燥して充血，粘液性眼脂を認めた．角膜は下方で2mm×2mmの大きさで穿孔し虹彩が嵌頓しており下方から血管と結膜侵入を認めた．Seidel試験は陰性であり，前房は上方のみ浅いながら認めた．前房炎症の状態は判定不能であった．また虹彩後癒着も認められた．左眼結膜は乾燥，充血し，粘液性眼脂を認め，角膜は下方で一部点状びらんを認めた．穿孔の原因は不明ながら感染の関与を否定できないため，右眼結膜ぬぐい液を採取し培養検査に提出後，入院治療を開始した．なお，本患児は人工呼吸器管理中で，全身管理については当院脳神経小児科に併診を依頼した．レボフロキサシン0.5％点眼3回，オフロキサシン眼軟膏2回，セファゾリン全身投与を開始し，メパッチクリアRで強制閉瞼とした．しかしながら徐々に角膜穿孔部の拡大を認め，保存的治療での穿孔閉鎖は困難と考えられた．眼球摘出もしくは眼球内容除去術を行うことについて家族に説明するも，眼球をとることについて家族の精神的な抵抗が強く，角膜移植を第2の選択肢として提示した．本患児は蘇生後脳症後で意識不明の状態であり，視機能評価の一つの判断材料として.ashvisualevokedpotentials（以下，VEP）を施行した．両眼における検査結果はN75は129.0msec，P100は220.3msec，右眼での検査結果は，N75は135.6msec，P100は221.4msecと再現性のある波形を検出できたが，左眼では再現性を認める波を検出できなかった．3歳児の平均値はawakeの状態でN75は75±4.7msec，sleepの状態でN75は96±7.5msecであり，これと比較すると遅延は認めるものの，本患児は右眼の視覚神経機能が左眼よりもむしろ機能している可能性を示唆する所見を得た．なお，当院初診時に採取した右眼結膜ぬぐい液培養結果ではMethicillin-sensitiveStaphylococcusaureusを検出した．VEPの結果もふまえ，家族より眼球温存の強い希望があったことから，入院12日目に全身麻酔下で保存角膜による角膜移植術（ホスト角膜切除径6.5mm，ドナー角膜径7mm，端々縫合16針）を施行した．術直前の虹彩嵌頓部径は4mm×5mmまで拡大していた．術後点眼はレボフロキサシン0.5％点眼4回，ベタメタゾン点眼4回を施行した．座位困難であり眼圧測定は困難であったが術後前房形成は良好であった．術後9日目で下方Descemet膜皺襞を認めるものの，移植角膜部の上皮完全被覆化を認め，感染徴候を認めなかったため，自宅近くの入所施設へ戻り，鳥取県立中央病に通院する体制になった．この際ベタメタゾン点眼をフルオロメトロン点眼へ変更した．鳥取県立中央病院転院後，徐々に角膜混濁，Descemet膜皺襞は上方より軽快し，下方角膜で混濁と血管侵入は認めるものの，上方角膜は透明化した．なお，点眼薬は平成25年12月で漸減終了し，以後はオフロキサシン眼軟膏のみ使用している．また診察時に角膜縫合糸の緩みを認めた際は，本患児では角膜乱視の考慮が必要な状態ではなく，むしろ感染予防が重要であるため，その都度抜糸し，すべての抜糸を終了している．兎眼管理はパーミロールRでの強制閉瞼をしており，家族の面会時のみ開瞼している．術後およそ3年が経過した平成28年6月現在まで，感染徴候や拒絶反応はなく経過している．II考按今回の症例の治療方針として角膜移植，眼球摘出の2つをあげたが，それぞれのメリット・デメリットを比較する．角膜移植のメリットとしては眼球温存可能である点だが，デメリットとして，感染徴候の有無確認，緩んだ縫合糸の管理，拒絶反応の診断，眼圧管理といった術後管理を要し，入所施図1手術当日の前眼部写真4mm×5mmの角膜穿孔部に虹彩嵌頓を認める．設のみでの管理ができないため，眼科医のいる施設への通院が必要になる点があげられた．眼球摘出のメリットは管理が容易であり，眼科医不在の入所施設に戻りそこで管理ができる点であるが，デメリットとして視機能が完全に失われること，整容面での問題が考えられた．本患児は蘇生後脳症後遺症で人工呼吸器管理が必要であり，今後も眼科医不在の施設で経過観察する必要があることから，管理が不要な眼球摘出も選択肢として家族に提示した．脳神経小児科医師の見解では，将来この患児の意識が戻り，実際にものを見られるようになる可能性はきわめて低いというものの，その可能性にかける家族の思いは大変強く，そのときのために眼球を残してほしいと強く希望され，VEPで右眼のみに反応があったことから角膜移植に踏み切った．小児における角膜移植の手術適応と判断の参考になる論文として，角膜移植に至った原疾患によるgraftsurvival期間の比較や，graftsurvivalに負の影響を与えた因子についての報告がいくつかある．Al-Ghamdiらは角膜移植に至った原疾患を，先天性疾患（78.8％），外傷によるもの（10.9％），非外傷によるもの（10.3％）に分け，graftsurvivalを比較しており，先天性疾患のなかのCHED（congenitalhereditaryendothelialdystro-phy）に注目すると，他に比べ明らかにgraftsurvivalは長く，視力予後が良好であったと報告している4）．Hovlykkeらも割合に差はあるが原疾患を同様に分け，graftsurvivalを比較しているが，こちらは先天性疾患（とくに病気は特定していない）でもっともgraftsurvivalが不良であり，非外傷でもっとも良好であったとしている．またgraftsurvivalへ負の影響を与える因子として角膜移植後の図2術後9日目の前眼部写真移植角膜のDescemet膜皺襞を認め，下方に比べ上方では透明化してきている．図3術後2年10カ月経過時の前眼部写真移植角膜の上方の透明化は変わらず，縫合糸の抜糸も終了している．追加の外科治療，若い年齢をあげている5）．Huangらは1年後のgraftsurvivalは原疾患間で差がないとしているが，術前術後に緑内障を発症した群では，1年後のgraftsurvivalに有意差を生じたとしている6）．こういった報告から小児の角膜移植の適応を考える際には，移植に至った原疾患，術前の緑内障併発の有無も判断の一つになると考えられる．また，術後合併症には，縫合糸トラブル，緑内障，白内障，網膜.離，虹彩癒着などの報告が多く，この点を踏まえて経過をみていく必要がある4.7）．ただ，今回の症例はきわめて特殊な事例であり，これらの論文の見解をそのままあてはめにくい．今回の角膜移植では新鮮角膜ではなく保存角膜を用いた．保存角膜は視力面では新鮮角膜に比較し劣るが，拒絶反応が起こらない点が利点である8）．本患児では穿孔部分の位置により周辺部の角膜移植となり，通常の中心部の角膜移植に比べ透明治癒が最優先ではないことから，保存角膜を用いることとした．これにより角膜確保が比較的容易であり，呼吸器管理中で全身管理のいる本患児に緊急手術による負担をかけず，予定手術とすることが可能であった．小児は生体反応が強く，5.6歳以下では拒絶反応がほぼ必発であるが9），保存角膜による移植では拒絶反応を生じにくく，ステロイド使用量を減らすことが可能であった．これにより感染を起こしにくくし今後の管理を比較的容易にする点，小児に生じやすい高眼圧を防ぎ，緑内障リスクを減らすことで先に述べたgraftsurvival延長にも有利であったと思われる．保存角膜には角膜内皮細胞がない点が新鮮角膜に比べ不利であるが，小児の場合は角膜内皮細胞数が多いので，残ったホスト側の角膜内皮細胞がグラフト側に移動して，内皮細胞密度は全体として減りながらもグラフト部分が透明化する可能性もあるのではないかと考えられる．実際，本患児では現在，下方角膜は混濁，血管侵入を認めるものの，上方角膜は透明な状態で推移している．本患児の角膜穿孔の原因と治療について考察する．一般的に角膜穿孔は外傷や，感染，非感染性の角膜潰瘍，神経栄養障害，兎眼症に続発するなどさまざまな原因で生じる．治療法としては治療用コンタクトレンズの装用＋眼圧降下薬の併用，シアノアクリレートやフィブリン糊による穿孔部補.，結膜被覆，羊膜移植，全層ないし表層角膜移植術などがあげられ10），穿孔発生から1週間程度経過し，保存的治療に反応しない場合は外科的治療を検討する．本患児は当院初診時すでに抗菌点眼薬が使用されていたこともあり，明らかな感染による穿孔であると指摘する検査所見は検出できなかったが，兎眼による乾燥性角膜炎に感染が併発し穿孔した可能性がもっとも高いと考えられた．本患児は角膜移植が奏効しない悪条件が重なっていた．具体的には，①5歳以下の小児例，②周辺部全層移植，③兎眼という3条件である．①については，小児は生体反応が強く拒絶反応を生じやすい，高眼圧を生じやすい，感染予防など術後管理が困難である，また強膜がelasticであり，硝子体圧が高くオープンスカイになったときに虹彩・水晶体が押し上げられやすく，成人の角膜移植に比較し手技が困難であるといったさまざまな問題があり，移植の成績はきわめて不良である9）．②については周辺部角膜では角膜中央より血管侵入が起こりやすく，生体反応が起こりやすい点で，角膜移植を奏効しにくくする．悪条件①②については，困難回避の工夫として保存角膜を使用することで，リスクを軽減することができた．また，この患児で一つ他の患児に比べて有利であった点は，もともと意識がないため，縫合糸の緩みに対応して逐次抜糸が可能な点で，実際鳥取県立中央病院にて複数回にわたって抜糸を行った．通常の小児ではその都度全身麻酔が必要となり対応がどうしても遅れてしまう．もう一つの条件③兎眼管理については，家族の希望もあり，面会時以外はパーミロールRによる強制閉瞼で現在まで角膜障害は生じていない．本患児のように意識のない兎眼患児に発症した角膜穿孔例に角膜移植した報告はなく，貴重な症例であると考えられた．文献1）若下万喜，小島孚充，石井清ほか：上顎形成術と角膜移植により治癒した兎眼性角膜潰瘍．眼科手術13：267-270,20002）松井淑江：疾患別：薬の使い方眼瞼・結膜・角膜.変性への対応（眼科診療プラクティス編集委員会編），神経麻痺性角膜症（兎眼性角膜症）．眼科薬物治療ガイドp72-73，文光堂，20043）太根伸浩：麻痺性兎眼症の静的再建における長期間の検討．眼臨101：990-996,20074）Al-GhamdiA,Al-RajhiA,WagonerMD：Primarypediat-rickeratoplasty：indications,graftsurvival,andvisualoutcome.JAAPOS11：41-47,20075）HovlykkeM,HjortdalJ,EhlersN：Clinicalresultsof40yearsofpediatrickeratoplastyinasingleuniversityeyeclinic.ActaOphthalmol92：370-377,20146）HuangC,O’HaraM,MannisMJ：Primarypediatrickera-toplasty：indicationsandoutcomes.Cornea28：1003-1008,20097）LowJR,AnshuA,TanACetal：Theoutcomesofprima-rypediatrickeratoplastyinSingapore.AmJOphthalmol158：496-502,20148）外山琢：治療的角膜移植．臨眼66：181-186,20129）外園千恵：小児の角膜移植．PracticalOphthalmology20：141-142,200810）内藤紘策，鈴木宏光，豊島馨ほか：角膜穿孔例への治療とその効果についての検討．あたらしい眼科25：213-217,2008＊＊＊

長期間留置された涙管チューブから涙囊炎を発症し角膜穿孔をきたした1例

admin — Sat, 30 Jan 2016 15:25:09 +0000

《原著》あたらしい眼科33（1）：129.131，2016c長期間留置された涙管チューブから涙.炎を発症し角膜穿孔をきたした1例服部貴明柴田元子嶺崎輝海片平晴己本橋良祐熊倉重人後藤浩東京医科大学医学臨床系眼科学分野ACaseofCornealPerforationCausedbyDacryocystitisinPatientwithLong-termIndwellingofLacrimalIntubationTakaakiHattori,MotokoShibata,TerumiMinezaki,HarukiKatahira,RyousukeMotohashi,ShigetoKumakuraandHiroshiGotoDepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity長期間留置された涙管チューブによる涙.炎が誘因となった角膜穿孔の症例を報告する．症例：81歳，女性．抗菌薬治療に抵抗を示す角膜潰瘍が穿孔したとのことで紹介受診．初診時，左眼に多量の眼脂があり，角膜の下鼻側周辺部が穿孔していた．上下涙点には涙管チューブが留置されており，涙点から眼脂が出ていた．涙管チューブを抜去し通水試験を施行したところ，涙道は閉塞しており，多量の膿性眼脂が逆流してきた．角膜穿孔に対して遊離自己結膜弁移植を行い，涙.洗浄を連日施行した．涙道からの膿性眼脂の培養検査からは，緑膿菌，a溶血性連鎖球菌，Pasteurellamultocidaが検出された．術後は，抗菌薬の頻回点眼および点滴静注を行ったところ，移植した遊離結膜弁は生着し，穿孔は閉鎖された．角膜周辺部に潰瘍を生じた場合，涙小管炎や涙.炎による角膜潰瘍の可能性も考慮するとともに，涙道病変に対する治療も同時に行う必要がある．Weherereportacaseofcornealperforationcausedbydacryocystitisinan86-year-oldfemalewithlong-termindwellingoflacrimalintubation.Shewasreferredtoourhospitalwithcornealperforationthatwasresistanttoantibiotictreatment.Theperforationwasfoundatthelowernasalsideoftheperipheralcorneainherlefteye,withmassivedischarge.Therewaslacrimalintubationintheupperandlowernasolacrimalduct.Atthetimeoftuberemoval,massivedischargewasobserveduponlacrimalirrigation.BacterialcultureofthelacrimaldischargeshowedPseudomonasaeruginosa,alpha-streptococcusandPasteurellamultocida.Weperformedconjunctivalauto-graftingontheperforatedcornea.Theautograftwasacceptedandcornealperforationwasclosedwithdailylacrimaldrainageandfocalantibiotictreatment.Whenperipheralcornealulcerandperforationareresistanttoantibiotictherapy,canaliculitisanddacryocystitisshouldbesuspectedandsimultaneouslymanaged.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（1）：129.131,2016〕Keywords：角膜穿孔，角膜潰瘍，涙.炎，涙小管炎．cornealperforation,cornealulcer,canaliculitis,dacryocystitis.はじめに角膜潰瘍の原因は感染性と非感染性に分類される．一般的に感染性の角膜潰瘍は角膜中央部に生じ，非感染性の角膜潰瘍は角膜周辺部に生じやすい傾向にある．非感染性角膜潰瘍の代表的な疾患として，Mooren角膜潰瘍，膠原病に伴う周辺部角膜潰瘍，カタル性角膜潰瘍などがあげられる．Mooren角膜潰瘍や膠原病に伴う周辺部角膜潰瘍は治療に抵抗し，角膜穿孔をきたすこともある．一方，報告例は少ないが，慢性涙.炎により非感染性の周辺部角膜潰瘍を生じることが知られている1.3）．今回筆者らは，長期に涙管チューブが留置されたことにより涙.炎を発症し，角膜周辺部に穿孔をきたした症例を経験〔別刷請求先〕服部貴明：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学医学臨床系眼科学分野Reprintrequests：TakaakiHattoriM.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,Nishishinjuku6-7-1,Shinjukuku,Tokyo160-0023,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（129）129したので報告する．I症例患者：81歳，女性．主訴：左眼の視力低下，疼痛，眼脂．既往歴：約10年前，左眼の鼻涙管閉塞に対し涙管チューブ挿入術が施行されていた．関節リウマチ，その他の膠原病の既往はない．現病歴：2013年5月，左眼の疼痛，眼脂が出現したため近医を受診したところ，レボフロキサシン点眼，ベタメタゾン点眼を処方された．症状の改善が得られなかったため他の医院を受診したところ，レボフロキサシン点眼，ベタメタゾン点眼は中止され，トスフロキサシン点眼，オフロキサシン眼軟膏，セフカペン内服が処方された．しかし，これらの治療も奏効せず，角膜穿孔をきたしたため，東京医科大学病院眼科を紹介され受診となった．初診時所見：視力は右眼0.4（0.7×＋1.00D（cyl.0.50DAx120°），左眼0.02（0.03×＋1.00D）．左眼には多量の眼脂があり，下鼻側の角膜周辺部が穿孔していたが，穿孔部およびその周囲の角膜には明らかな細胞浸潤はなかった（図1a）．穿孔部には虹彩が嵌頓しており，前房は消失して前房水の漏出がみられた．また，上下の涙点には涙管チューブが挿入されており，涙点から眼脂が漏出していた（図1b）．なお，上下の涙点周囲には発赤や腫脹，隆起などの所見はなかった．経過：当院の初診当日，左眼の涙管チューブを抜去して通水試験を施行したところ，涙道は閉塞しており多量の膿性眼脂の逆流を認めた．この膿性眼脂を培養した結果，後に緑膿菌（1＋），a溶血性連鎖球菌（1＋），Pasteurellamultocida（ごく少量）が検出された．また同日，角膜穿孔部に対して患眼から作製した遊離自己結膜弁を移植し，治療用コンタクトレンズを装用させた．同時に，涙小管内を掻爬したが，菌石や菌塊は認めなかった．その後は0.5％レボフロキサシン点眼（1時間毎），0.5％セフメノキシム点眼（1時間毎），ピペラシリンナトリウム点滴静注，および0.05％グルコン酸クロルヘキシジンによる涙.洗浄を連日行った．これらの治療により涙道の通過障害は徐々に改善し，涙点からの膿性眼脂の逆流も消失した．また，角膜穿孔部の遊離結膜弁は生着し，穿孔創を閉鎖することができた（図2）．II考按本症例が角膜穿孔をきたした原因としていくつかの理由が考えられる．一つは角膜に直接病原体が感染し，角膜潰瘍をきたして穿孔した可能性である．通常，感染性角膜潰瘍では角膜実質に強い浸潤，混濁を伴い，穿孔をきたすほどの症例130あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016ab図1初診時の左眼前眼部a：左眼の結膜は充血し，多量の眼脂があった．7時の周辺角膜が穿孔し，虹彩が嵌頓している．b：涙管チューブが留置されており，上下涙点から多量の眼脂が漏出している（.）．図2初診から21日目の左前眼部角膜穿孔部は遊離自己結膜弁により被覆され，閉鎖している．では前房蓄膿を含む激しい前房炎症を伴っていることが多い．しかし，本症例では潰瘍辺縁の角膜実質の浸潤はほとんどなく前房炎症も軽微であった．これらのことから本症例の場合，角膜に直接病原体が感染し，角膜穿孔の原因となった可能性は低いと考えられる．他の原因としては免疫原性の角膜潰瘍が考えられるが，膠原病などの既往もなく，この可能性も低いと思われる．さらに穿孔が下鼻側であったことか（130）ら，涙管チューブによる慢性の機械的な刺激により角膜穿孔をきたした可能性も考えられる．しかし，チューブは正しく挿入されており，角膜に接触していた可能性は低く，チューブによる機械的刺激による角膜穿孔も考えにくい．その他の原因として，涙小管炎や涙.炎による角膜潰瘍や角膜穿孔の可能性が推定される1.3）．本症例も涙管チューブ抜去後の涙.洗浄の際に多量の膿性眼脂が逆流し，培養では複数の細菌が検出された．涙小管炎に特徴的な涙点の隆起や，涙小管内からの菌石，菌塊の検出はなかったが，通水試験では鼻涙管の通過障害が確認された．以上より，涙管チューブが長期に留置されていたことにより，涙道内に細菌感染が引き起こされ，慢性涙.炎の状態になっていた可能性が考えられ，これが角膜穿孔の誘因であると推測した．先に述べたように，本症例と同様に涙小管炎や涙.炎では角膜潰瘍や角膜穿孔をきたすことが報告されているが，その発症メカニズムは不明である．Cohnらは慢性涙.炎に合併した周辺部角膜潰瘍で涙.内から連鎖球菌が培養されたが，角膜潰瘍部からは菌が検出されなかったと報告している3）．また，本症例と同様に，他の報告でも角膜潰瘍は抗菌薬に対してほとんど反応していない1,2）．以上のことから，涙小管炎や涙.炎に角膜潰瘍が合併するメカニズムは，菌の感染による直接的な侵襲ではなく，涙小管炎や涙.炎により涙道内で産生された菌の毒素，マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）やライソゾームなどが眼表面に逆流し，角膜潰瘍を発症させている可能性が考られる．一方，涙小管炎や涙.炎によって角膜穿孔を生じることはまれである．これは先に述べたような角膜潰瘍を生じさせる何らかの物質を産生するようになる症例がまれであるか，もしくは角膜潰瘍の発生にはさらに宿主側の因子が関与しており，これらの要因がすべて揃うことで潰瘍を形成するのではないかと考えている．涙管チューブを長期的に留置することについてはさまざまな意見がある．涙管チューブ抜去後の再閉塞が高率に起こる疾患も存在し，長期的に涙管チューブを留置せざるをえない症例があることも事実である．しかし，涙管チューブ留置は感染や，肉芽腫形成などの合併症が報告されている4.7）．涙管チューブを留置する場合には，これらの合併症への対処が必要と考える．本症例では，涙.炎が角膜を融解させた原因として推察されたため，涙.炎のコントロールが結膜弁の生着にとって重要と考え，頻回の涙.洗浄を行った．その結果，涙.炎は鎭静化し結膜弁を生着させることができた．すなわち，涙.炎，涙小管炎に合併した角膜潰瘍では，角膜潰瘍への治療のみならず涙小管の掻爬や涙.洗浄などによる涙道病変のコントロールが重要であると考えられた．文献1）芝野宏子，日比野剛，福田昌彦ほか：慢性涙.炎が原因と考えられた周辺部角膜潰瘍の3例．眼臨101：755-758,20072）日野智之，外園千恵，東原尚代ほか：慢性涙.炎が契機と考えられた角膜潰瘍の3症例．あたらしい眼科31：567570,20143）CohnH,MondinoBJ,BrownSIetal：Marginalcornealulcerswithacutebetastreptococcalconjunctivitisandchronicdacryocystitis.AmJOphthalmol87：541-543,19794）坂井譲，渡部真樹子：抗癌薬TS-1による涙道障害に対して行った涙管チューブ留置中に細菌性角膜炎を発症した1例．あたらしい眼科30：1302-1304,20135）岩崎雄，陳華：停留チューブに形成された涙石を伴う涙.炎の1例．眼科手術27：607-613,20146）三村真士，植木麻理，布谷健太郎ほか：涙管チューブ挿入後に発生した涙道肉芽組織に対する治療．眼臨紀6：145,20137）三村真士，植木麻理，今川幸宏ほか：涙管チューブに対するアレルギーが原因と思われた術後炎症性肉芽腫の2例．眼臨紀5：475-476,2012＊＊＊（131）あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016131

Paecilomyces lilacinus による角膜真菌症の1例

admin — Sun, 31 Aug 2008 03:06:16 +0000

———————————————————————-Page1（93）11390910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（8）：11391142，2008cはじめに角膜真菌症は難治性眼感染症の一つで，その原因菌としてはCandida，Aspergillus，Acremonium（Cephalosporium）およびFusariumなどが多く報告されている．今回，土壌中や空中などに存在する糸状菌の一つで，起炎菌としてまれなPaecilomyceslilacinusによる角膜真菌症を経験したので報告する．I症例患者：80歳，女性．主訴：右眼痛．既往歴：1985年頃に右眼鈍的外傷あり．平成1999年6月18日，外傷性白内障に対し近医にて白内障手術および眼内レンズ挿入術を施行される．全身的には高血圧症以外に特に異常はなく，糖尿病も指摘されていない．家族歴：特記事項なし．現病歴：2001年3月23日，右眼痛および充血を自覚し中濃厚生病院眼科を受診した．右眼視力は光覚弁なし，右眼眼圧は45mmHgであった．周辺部虹彩前癒着による右眼続発閉塞隅角緑内障と診断し，抗緑内障薬の点眼および内服を処方した．同年8月になり水疱性角膜症をきたしたため抗菌薬および低濃度ステロイド薬の点眼を追加した．その後，流涙を訴えていたが眼痛はなく定期的に通院を続けていた．同年12月12日，右眼痛を自覚し再診され，前房蓄膿を伴う角膜潰瘍が認められた．角膜擦過物から菌糸様成分が検出され，角膜真菌症と診断し即日入院となった．入院時所見：視力は右眼光覚弁なし，左眼0.15（0.7×＋2.00D（cyl0.50DAx70°）で，眼圧は右眼21mmHg，左眼〔別刷請求先〕望月清文：〒501-1194岐阜市柳戸1-1岐阜大学医学部眼科学教室Reprintrequests：KiyofumiMochizuki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicine,1-1Yanagido,Gifu-shi501-1194,JAPANPaecilomyceslilacinusによる角膜真菌症の1例堀由起子＊1望月清文＊1末松寛之＊2西村和子＊3＊1岐阜大学医学部眼科学教室＊2JA岐阜厚生連中濃厚生病院検査室＊3千葉大学真菌医学研究センターACaseofKeratomycosisduetoPaecilomyceslilacinusYukikoHori1），KiyofumiMochizuki1），HiroyukiSuematsu2）andKazukoNishimura3）1）DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicine,2）DepartmentofClinicalLaboratory,JAGifuKoserenChunoGeneralHospital,3）ResearchCenterforPathogenicFungiandMicrobialToxicoses,ChibaUniversity外傷後に生じた水疱性角膜症に対して低濃度ステロイド薬点眼中の80歳，女性に，右眼角膜潰瘍が生じた．角膜擦過物から菌糸様成分が検出され，角膜真菌症と診断した．抗真菌薬による治療を行うも治療開始6日目で角膜穿孔を生じ，最終的に眼球摘出術が行われた．角膜擦過物の培養から角膜真菌症の起炎菌としてはまれなPaecilomyceslilaci-nusが分離同定された．An80-year-oldwomandevelopedkeratomycosiscausedbyPaecilomyceslilacinusinherrighteye.Shehadundergoneanuncomplicatedcataractsurgerywithimplantationofaposteriorchamberintraocularlensbecauseoftraumaticcataract.Bullouskeratopathywithsecondaryglaucomawaspresentduringthepastyearsandshehadbeentreatedwithbothtopicalocularhypotensivedrugsandlow-dosecorticosteroid.Althoughtreatmentwasiniti-atedwithantifungalagentsincludingpimaricin,uconazole,miconazole,anditraconazole,thecorneawasperforat-edatday6aftertreatment.Asmearpreparationfromcornealscrapingsrevealedfungallaments；thefungusculturedfromthescrapingswasidentiedasPaecilomyceslilacinus,onthebasisofgrossandmicroscopicexami-nations.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（8）：11391142,2008〕Keywords：角膜真菌症，Paecilomyceslilacinus，角膜穿孔．keratomycosis,Paecilomyceslilacinus,cornealperforation.———————————————————————-Page21140あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（94）12mmHgであった．右眼球結膜は充血し，角膜中央部から下方にかけて灰白色の辺縁不正な潰瘍があり，角膜実質深層部に羽毛状の淡い浸潤を伴っていた．角膜周辺部は盛り上がり，前房蓄膿を伴っていた（図1）．なお，左眼には特に異常はなかった．全身所見：血液検査では，血沈1時間値が25mmと上昇していた以外には特に異常を認めなかった．またb-D-グルカン値は4.8pg/mlで正常範囲内であった．経過：入院後0.2％フルコナゾール点眼および5％ピマリシン点眼1時間毎に，0.2％フルコナゾール0.3ml結膜下注射，フルコナゾール200mg点滴およびイトラコナゾール50mg内服を開始した．なお，抗菌薬にはレボフロキサシン点眼4回および硫酸セフピロム2g点滴を併用した．しかし角膜潰瘍に縮小傾向は認められず前房蓄膿も増加したため，12月16日（入院4日目）に0.2％フルコナゾール点眼および結膜下注射を中止し，0.1％ミコナゾール（MCZ）点眼6回および1％ピマリシン（PMR）軟膏1回を開始した．12月18日（入院6日目）になり潰瘍中央部に角膜穿孔を生じ前房がほぼ消失し，角膜後面に眼内レンズが接していた．右眼視力はもともと光覚弁なしであったので患者および家族の同意を得た後，12月20日に眼球摘出術を施行した．病理学的所見：術中に採取した眼内液からは菌糸様成分は検出されなかった．摘出された眼球から標本を作製した．HE（ヘマトキシリン・エオジン）染色では角膜潰瘍穿孔部を中心に好中球を主体とした炎症細胞が多数遊出していた．PAS（過ヨウ素酸フクシン）染色では，角膜実質中に菌糸様の構造物が多数確認された（図2）．分離菌株の微生物学的性状：本症例から分離された菌は，ポテトデキストロース寒天における25℃培養で，はじめは白色，中心から次第に15日後には全体にライラック色のコロニーを形成した．スライド培養では，分子柄先端あるいは途中からは枝，ついでメトラが生じてその先端からフィアライドが35個生じ，それらの先端はなだらかに細くなって伸びていった．フィアライド先端からレモン形，平滑な分生子が連鎖状に形成されていた（図3）．以上の所見からP.lilacinusと同定された．最小発育阻止濃度（minimuminhibitoryconcentration：MIC）：本症例から分離されたP.lilacinusに対する各種薬剤のMICを阪大微生物病研究会臨床検査部にて測定した．アンホテリシンB（AMPH）では0.5μg/ml，フルコナゾールでは1μg/ml，MCZおよびPMRでは2μg/ml，イトラコナゾールでは4μg/mlであった．II考按P.lilacinusは広い分布をもつ土壌生息菌として知られ，空中浮遊菌としても存在し通常は病原性をもたない糸状菌の一つである．同菌による感染症の報告は1996年のHaldeら1）図3スライド培養分子柄は長く分生子は連鎖状に形成されている．図1右眼前眼部写真（2001年12月12日）角膜中央部から下方にかけて前房蓄膿を伴う灰白色の辺縁不正な潰瘍を認める．図2病理組織写真（PAS染色，×400）角膜実質中に菌糸様の構造物が多数みられる．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081141（95）による緑内障術後の眼内炎の報告以来各科領域で近年増加傾向にあり，皮膚科領域2）では皮膚深在性真菌症，内科領域3）では膿胸，耳鼻科領域4）では上顎洞炎をきたした報告がある．Paecilomyces属による眼感染症のわが国における報告は，筆者らが調べた限りでは，眼内炎3例57）および角膜真菌症5例811）であった．わが国における角膜真菌症の報告例5例に本症例を加えた6例についてみると（表1），全例が70歳以上の高齢者であり，高齢者の角膜真菌症に遭遇した際には本菌を念頭におく必要があろう．性別では男性4例，女性2例で，患側は両眼1例，右眼4例および左眼1例であった．角膜ヘルペスや兎眼性角膜症など何らかの角膜疾患あるいは障害が先行していた症例が5例で，糖尿病を有する例が3例あり，6例中3例で副腎皮質ステロイド薬による治療が行われていた．3例で緑内障を有していた．いわゆる「突き目」の症例は1例であった．使用された薬剤のなかで比較的有効と思われたものはチメロサール，MCZ，PMR，およびボリコナゾール（ブイフェンドR，VRCZ）であったが，全例で視力予後は不良であり，4例では角膜移植や結膜被覆術など外科的処置を要していた．外傷が先行して感染が起こる，いわゆる「農村型」12）の角膜真菌症は起炎菌としてAspergillusやFusariumなどの糸状菌が多く，強い前房所見や角膜実質深層に達する病巣を特徴とし，抗真菌薬への耐性から予後不良な経過となる場合が多い．P.lilacinusも糸状菌の一つであり，その角膜炎は重症でかつ難治性であることが多い10）という．本症例では，外傷性白内障の手術後に生じた水疱性角膜症が基礎にあり，しかも治療としてステロイド薬点眼を用いていたので，局所的な免疫不全状態が生じ感染しやすい状態にあったと考えられる．受診時に角膜擦過物から菌糸様成分が検出され角膜真菌症と診断し即日治療を開始したが，治療開始6日目で穿孔に至った．摘出眼球の病理学的検査において角膜実質中に菌糸様の構造物が多数確認されたことから，受診時すでに真菌による角膜実質の融解がかなり進行していたものと推定され，これが治療に抵抗した一因と考えられた．本症例において各種抗真菌薬の薬剤感受性を検討したところ，一般的に用いられる抗真菌薬はほとんど無効であった．椋本ら11）は，角膜穿孔をきたしたもののその後に結膜被覆術を施行し，VRCZの内服および点眼により角膜膿瘍の消失をみたP.lilacinus症例を報告している．VRCZはアゾール系の新しい抗真菌薬で，抗真菌スペクトラムが広く眼内移行性も良好13）でかつ既存の抗真菌薬では無効なFusarium属に対しても抗真菌作用がある14）という．よって，難治性であるPaecilomyces属による角膜真菌症の治療に使用してみる価値はあり，今後の報告が待たれるところである．今回，起炎菌としてまれなP.lilacinusによる角膜真菌症に対して抗真菌薬による治療を診断後ただちに行ったところ予後は不良であった．本菌種は土壌や空中などの環境に広く生息するので，今後は特に角膜上皮障害を有する高齢者において本菌種による眼感染症も念頭に少しでも早期の治療開始に心がけることが重要と思われた．文献1）HaldeC,OkumotoM：Ocularmycosis：Astudyof82cases.In：BonnEW（Ed）：Proceedingsofthe20thInter-nationalCongressofOphthalmology,p705-712,ExcerptaMedicaFoundation,Munich,1966表1わが国におけるPaecilomyceslilacinusによる角膜真菌症の報告報告者（報告年）年齢（歳）性別患眼既往ステロイド薬の使用矯正視力使用薬剤備考初診時最終高槻ら（1984）70男右角膜ヘルペス糖尿病有0.02？AMPH，PMR，チメロサール，５-FC─横山ら（1990）90女両SCL連続装用糖尿病無0.70.01LSLSPMR，FLCZ，MCZ，ITCZ─陳ら＊（2005）84男左白内障および翼状片術後緑内障有CF0.02PMR，MCZ，ITCZ全層角膜移植80男右農作業中ゴミが飛入緑内障無LS（）LS（）PMR，MCZ，ITCZ全層角膜移植椋本ら（2007）78男右兎眼性角膜症脳梗塞糖尿病無HM0.01PMR，FLCZ，VRCZ結膜被覆術本症例（2007）80女右水疱性角膜症外傷白内障術後，続発緑内障有LS（）LS（）PMR，FLCZ，MCZ，ITCZ眼球摘出＊：種は同定されていない．PMR：ピマリシン，AMPH：アンホテリシンB，5-FC：フルシトシン，FLCZ：フルコナゾール，MCZ：ミコナゾール，ITCZ：イトラコナゾール，VRCZ：ボリコナゾール，SCL：ソフトコンタクトレンズ．———————————————————————-Page41142あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（96）2）渡邊昌平：その他のまれな皮膚真菌症および類似近縁疾患．今村貞夫，小川秀興（編）；皮膚科MOOK11，真菌症，p265-275，金原出版，19883）FenechFF，MalliaCP：PleuraleusioncausedbyPeni-cilliumlilacinum.BrJDisChest66：284-290,19804）RockhillRC，KleinMD：Paecilomyceslilacinusasthecauseofchronicmaxillarysinusitis.JClinMicrobiol11：737-739,19805）安藤展代，山本倬司，中嶋英子ほか：Paecilomyceslilaci-nusによる眼炎の1例．臨眼33：217-223,19796）大久保真司，鳥崎真人，東出朋巳ほか：白内障手術後に生じたPaecilomyceslilacinusによる眼内炎の1例．日眼会誌98：103-110,19947）渡辺圭子，山名敏子，猪俣孟ほか：虹彩面上白色塊を呈した真菌性眼内炎．臨眼39：1141-1144,19858）高槻玲子，内堀環，富吉幸徳ほか：Paecilomyceslilaci-nusによる角膜真菌症の1例．臨眼33：561-564,19849）横山利幸，小澤佳良子，佐久間敦之ほか：ソフトコンタクトレンズ連続装用中にPaecilomyceslilacinusによる重篤な角膜真菌症を生じた1症例．日コレ誌32：231-237,199010）陳光明，鈴木崇，宇野敏彦ほか：Paecilomyces属による角膜真菌症の2例．あたらしい眼科22：1397-1400,200511）椋本茂裕，井出尚史，嘉山尚幸ほか：角膜穿孔を生じたPaecilomyces属による角膜真菌症の1例．臨眼61：1049-1052,200712）石橋康久，徳田和央，宮永嘉隆：角膜真菌症の2病型．臨眼51：1447-1452,199713）HariprasadSM,MielerWF,HolzERetal：Determinationofvitreous,aqueous,andplasmaconcentrationoforallyadministeredvoriconazoleinhumans.ArchOphthalmol122：42-47,200414）小松直樹，堅野比呂子，宮大ほか：ボリコナゾール点眼が奏効したFusariumsolaniによる非定型的な角膜真菌症の1例．あたらしい眼科24：499-501,2007＊＊＊