造血幹細胞移植後の新規ドライアイ発症例に近視化を伴った3症例

admin — Thu, 30 May 2019 15:24:59 +0000

《原著》あたらしい眼科36（5）：684.688，2019c造血幹細胞移植後の新規ドライアイ発症例に近視化を伴った3症例伊藤賀一小川葉子清水映輔鈴木孝典西條裕美子内野美樹栗原俊英坪田一男慶應義塾大学医学部眼科学教室CThreeCasesofDevelopingMyopiainNewlyDevelopedDryEyeDiseaseafterHematopoieticStemCellTransplantationYoshikazuIto,YokoOgawa,EisukeShimizu,TakanoriSuzuki,YumikoSaijo,MikiUchino,ToshihideKuriharaandKazuoTsubotaCDepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicineC移植片対宿主病（GVHD）によるドライアイ（DE）発症に伴い近視化を伴うC3症例を経験したので報告する．症例1はC32歳，男性．Fanconi貧血（先天性再生不良性貧血）に対し非血縁者骨髄移植を行った．移植前の自覚的視力検査による等価球面度数（SE）は右眼.2.75Dと左眼.3.00Dであった．移植後C4カ月時CGVHDによるCDEを発症し，同時期のCSEは右眼.2.75Dと左眼.4.50Dで左眼の近視化を認めた．移植後C7カ月時のCSEは右眼.3.00Dと左眼C.4.625Dで時期の差があるが両眼の近視化を認めた．症例C2はC34歳，女性．急性リンパ性白血病に対し非血縁骨髄移植を行った．移植前の自覚的視力検査によるCSEは右眼＋3.375Dと左眼＋0.50D．移植後C13カ月時にCGVHDによるDEを発症し，同時期のCSEは右眼＋2.50Dと左眼C0.00Dと両眼の近視化を認めた．症例C3はC40歳，女性．急性骨髄性白血病に対し血縁末梢血幹細胞移植を行った．移植前の自覚的視力検査のCSEは右眼.1.50Dと左眼C0.00D．移植後9カ月時にCDEを発症し，同時期のCSEは右眼.1.50Dと左眼.0.625Dで左眼の近視化を認めた．他覚的検査では移植前後のSEの差が右眼1.125D，左眼C1.75Dと両眼の近視化を認めた．3症例ともに白内障は認めず，眼底に異常は認められなかった．炎症性疾患であるCGVHDによるCDE発症時期に，近視化するC3症例を認めた．GVHDと近視化との関連に関する因子について今後さらなる検討が必要である．CIn.ammatoryCdisease,CincludingCautoimmuneCdiseaseCandCallergicCconjunctivitis,CisConeCofCtheCriskCfactorsCforCdevelopingmyopia.Wereport3casesofdevelopingmyopiaalongwithnewonsetofdryeyeafterhematopoieticstemCcellCtransplantation.CCaseC1.CAC32-year-oldCmaleCunderwentCunrelatedCboneCmarrowtransplantation（BMT）CforFanconianemia.Sphericalequivalent（SE）wasC.2.75DrighteyeandC.3.00DlefteyebeforeBMT.Hedevel-opeddryeyerelatedtochronicgraft-versus-hostdisease（GVHD）,withmouthinvolvement,4monthsafterBMT.SECchangedCtoC.2.75DCrightCeyeCandC.4.50DCleftCeyeCatConsetCofCGVHD-relatedCdryCeye.CThreeCmonthsCafterConset,CSEChadCincreasedCtoCmyopiaCofC.3.00DCrightCeyeCandC.4.625DCleftCeye.CCaseC2.CAC34-year-oldCfemaleCunderwentunrelatedBMTforacutelymphocyticleukemia.SEwas＋3.375Drighteyeand＋0.50DlefteyebeforeBMT.CSheCdevelopedCdryCeyeCrelatedCtoCchronicGVHD（cGVHD）13monthsCafterCBMT.CSECchangedCto＋2.50DCrightCeyeCandC0.00DCleftCeyeCatConset.CCaseC3.CAC40-year-oldCfemaleCunderwentCunrelatedCperipheralCbloodCstemCcelltransplantation（PBSCT）.SEwasC.1.50Drighteyeand0.00Dlefteyebeforetransplantation.ShedevelopedcGVHD-relateddryeye9monthsafterPBSCT.SEofherlefteyechangedC.0.625Datonset.Objectivemeasure-mentofrefractionandmyopicchangeinbotheyeswereobserved9monthsafterPBSCT.The3casesexhibitednoCcataractCorCfundusCabnormalCchangesCatCtheConsetCofCdryCeye.CTheseCcasesCsuggestCthatCcGVHD-relatedCin.ammationorcornealmorphologicalchangesduetodryeyein.uencerefractivechangesindevelopingmyopia.〔別刷請求先〕伊藤賀一：〒210-0013神奈川県川崎市川崎区新川通C12-1川崎市立川崎病院〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：YoshikazuIto,M.D.,DepartmentofOphthalmologyKeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPANC684（114）（114）C684AdditionalCexaminationCwithCgreaterCnumbersCofCpatientsCwillCbeCrequiredCtoCcon.rmCtheCrelationshipCbetweenCGVHDandmyopia.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（5）：684.688,2019〕Keywords：造血幹細胞移植，慢性移植片対宿主病，ドライアイ，近視，炎症．hematopoieticstemcelltransplan-tation,chronicgraft-versus-hostdisease,drydyedisease,myopia,in.ammation,Cはじめに近年，近視は世界的に増加傾向にあり，その対策は社会的な重要課題となっている1）．近視に至る原因は現在のところ正確には解明されておらず，遺伝的な要因に，環境的な要因が加わって近視化が進んでいくものと考えられている．近年，近視化の要因の一つとして，systemicClupusCery-thematosus，リウマチを含む自己免疫疾患2,3）やアレルギー性結膜炎などのアレルギー性疾患の炎症性疾患が報告されている4,5）．片眼性の近視化に伴う片眼性の毛様体炎の報告もある6）．しかし，近視化と炎症との関連についての報告は少なく，その詳細な病態機序に関しても情報が限られている．移植片対宿主病（graft-versus-hostdisease：GVHD）は造血幹細胞移植後に生じる免疫反応異常によって生じる急性および慢性炎症による合併症である7）．GVHDによる眼合併症のなかでもっとも多い疾患がドライアイであり，レシピエントの約半数が発症することが知られている8）．造血幹細胞移植後，平均半年後にCGVHDに伴うドライアイが発症するとされる．また，そのなかの約半数は急速に重症化することが多い8）．GVHDにおける病態はドナーの免疫担当細胞と，レシピエントの組織との高度な慢性炎症による免疫応答異常が病態の中心となる9）．筆者らの施設では，造血幹細胞移植前から経時的に眼所見の経過を診察し移植後の合併症であるCGVHDによるドライアイの発症に遭遇する機会が多い．今回，筆者らは造血幹細胞移植後の新規ドライアイ発症時期に近視化を伴ったC3症例を経験したので報告する．CI症例〔症例1〕32歳，男性．2014年C5月，Fanconi貧血に対し非血縁者骨髄移植を行った．造血幹細胞移植前所見：矯正視力は，右眼＝（1.2C×sph.2.25D（cyl.1.00DAx5°），左眼＝（1.2C×sph.2.50D（cyl.1.00DAx25°）．等価球面度数は，右眼.2.75Dと左眼.3.00Dであった．移植後4カ月時にGVHDによるドライアイを発症し，等価球面度数は，右眼C.2.75Dと左眼C.4.50Dと左眼の近視化を認めた．ドライアイの所見は自覚症状として眼異物感と霧視が出現し，涙液層破壊時間（tearC.lmCbreakuptime：BUT）はC5/5秒，フルオレセイン染色スコアはC0/0点，リサミングリーン染色スコアC1/1点であった．さらにドライアイ発症からC3カ月後の，移植後C7カ月時の等価球面度数は，右眼がC.3.00Dと左眼C.4.625Dと両眼の近視化を認めた．全身的には皮膚，口腔のCGVHDを併発していた．〔症例2〕34歳，女性．2015年C2月，急性リンパ性白血病に対し非血縁骨髄移植を行った．移植前の矯正視力は右眼＝（1.0C×sph＋4.00D（cyl.1.25DAx180°），左眼＝（1.2C×S＋0.50D°）．等価球面度数は，右眼＋3.375Dと左眼＋0.50D．移植後C13カ月時にドライアイを発症した．ドライアイの所見は，自覚症状として，眼掻痒感および眼乾燥感があり，Schirmer値はC6/6mm，BUT右眼＝5/3秒，フルオレセイン染色スコアC1/3点であった．同時期の等価球面度数は，右眼＋2.50Dと左眼＋0.00Dと両眼の近視化を認めた．全身的には皮膚のGVHDを併発していた．〔症例3〕40歳，女性．2015年C7月，急性骨髄性白血病に対し血縁者末梢血幹細胞移植を行った．移植前の矯正視力は，右眼＝（1.2C×sph.1.00D（cyl.1.00DAx100°），左眼＝1.2（n.c.）．等価球面度数は，右眼C.1.50Dと左眼C0.00D．移植後9カ月時にドライアイを発症した（図1）．ドライアイの所見は自覚症状として，ドライアイの発症前に眼脂が先行し，その後，眼乾燥感と眼羞明感が認められた．Schirmer値はC1/2Cmm，BUTは2/2秒，フルオレセイン染色スコアはC5/7点であった．ドライアイ発症時の等価球面度数は右眼.1.50D，左眼C.0.625Dと左眼の近視化を認めた．全身的には肺のCGVHDを併発していた．他覚的検査では造血幹細胞移植前後の等価球面度数の差が右眼C1.125D左眼C1.75Dと両眼の近視化を認めた．3症例の臨床的背景を表1に示す．経過中に眼圧，前眼部，中間透光体に異常はなかった．3症例については他覚的視力検査，自覚的視力検査の両方で，またはどちらか一方で近視化を認めた（図2）．CII考按これまでに，造血幹細胞移植前後の屈折度の変化に関する報告は認められない．今回，筆者らは，造血幹細胞移植後の免疫性ドライアイの発症とほぼ同時期に，または遅れて近視化を認めたC3症例を経験した．自覚的，他覚的屈折度の変化両者を考慮するとC3例ともに両眼に近視化を認めた．表13症例の臨床的背景と経過症例症例C1症例C2症例C3年齢32歳34歳40歳性別男性女性女性原疾患Fanconi貧血急性リンパ性白血病急性骨髄性白血病移植方法非血縁骨髄移植非血縁骨髄移植血縁者末梢血幹細胞移植移植前CSE（自覚）C.2.75D/.3.00D＋3.375/＋0.50DC.1.50D/0.00D発症時CSE（自覚）C.3.00D/.4.625D＋2.50D/0.00DC.1.50D/.0.625D移植前CSE（他覚）C.5.00D/.6.125D＋3.625D/＋0.25DC.1.75D/.0.75D発症時CSE（他覚）C.4.875D/.6.75D＋2.50D/0.00DC.2.875D/.2.50Dドライアイ発症時期4カ月13カ月9カ月近視進行時期（自覚）左眼4カ月（DEと同時期）右眼7カ月両眼1C3カ月（DEと同時期）左眼9カ月（DEと同時期）近視進行度（自覚）右眼C0.25，左眼C1.625右眼C0.875，左眼C0.50左眼C0.625近視進行度（他覚）左眼C0.625右眼C1.125，左眼C0.25右眼C1.125，左眼C1.75水晶体透明透明透明眼底異常なし異常なし異常なし全身CGVHD皮膚，口腔皮膚肺SE：等価球面度数，DE：ドライアイ，GVHD：移植片対宿主病．図1症例3におけるGVHDによるドライアイ発症時の所見a：フルオレセイン染色角膜所見．涙液層が早期に破綻し，角膜中央から下方にびまん性の高度な上皮障害を認める．b：ドライアイ発症早期から瞼結膜上皮に線維化所見を認める．造血幹細胞移植後の合併症の一つにCGVHDがあり，移植片のドナーリンパ球や抗原提示細胞とレシピエントにおける組織および免疫担当細胞との間の反応により制御不能で高度な免疫応答が惹起される10）．眼，口腔，肺，消化管，肝臓，皮膚が標的臓器となる．造血幹細胞移植後に生じるCGVHDによる合併症のなかで，眼科領域でもっとも頻度が高いのがドライアイであるが，その他にマイボーム腺機能不全，虹彩炎，白内障，網膜出血が認められる8）．移植後のドライアイの発症時期には標的臓器の免疫状態が急速に変化すると考えられる．これまでにヒト，マウスの涙腺，結膜への多数の免疫担当細胞の浸潤が報告されている11,12）．病的線維化と異常な修復過程により病的に変化した細胞外器質が涙腺および結膜に沈着することが報告されている11,12）．近年，近視マウスモデルでの近視の病態メカニズムの解明が進められている．近視マウスモデルでは近視に伴う，炎症関連分子CnuclearCfactorCkB（NF-kB），interleukin（IL）C-6,CtumorCnecrosisfactor（TNF）C-aの上昇が報告されている2）．これらの分子はCGVHDにおける涙液，マウス涙腺，全身CGVHD標的臓器での発現の上昇が報告されている9,13,14）．GVHDによる高度な急性および慢性炎症は近視化（D）症例1（D）症例2（D）症例3－－2.52移植前7カ月3.54移植前13カ月0.51移植前9カ月－－－3.5342.53－0.502－4.51.5－1－－5.550.51－－1.52－6－6.50－2.5－7－0.5－3右眼（自覚）左眼（自覚）右眼（自覚）左眼（自覚）右眼（自覚）左眼（自覚）右眼（他覚）左眼（他覚）右眼（他覚）左眼（他覚）右眼（他覚）左眼（他覚）図23症例の移植前後における自覚的，他覚的屈性度の変化自覚的視力検査での等価球面度数の変化（青），他覚的視力検査での等価球面度数の変化（赤）．3症例ともに他覚的検査，自覚的検査両方で，またはどちらか一方で，近視化を認める．直線（右眼），点線（左眼）．に影響を与える可能性があると考えられる．GVHDの異常な免疫応答による炎症のおもな部位としての涙腺，結膜の隣接組織である強膜への炎症の波及がある可能性が考えられる．とくに症例C1は両眼性でドライアイの発症時期に一致して2D以上の屈折変化をきたしたことは興味深い．症例C2，症例C3は片眼性であるが，ドライアイの発症時期とほぼ同じ時期に近視化を認めた症例がC1例，約C1年後の近視化を検出したC1例を経験したことは意義深い（図3）．発症後に継続している慢性炎症の結果として近視化に影響を与えることも報告されており，GVHDによる慢性炎症が近視化に与える可能性は否定できない．近年，造血幹細胞移植件数は世界的に年間C60,000例，わが国でもC5,000例以上が行われ15），新規ドライアイ症例は2,500例を超える．晩期合併症の対策が向上し，長期生存者が増加しているなか15），ドライアイの発症に伴う屈折度の変化の詳細を検討することは喫緊の課題と考えられ，また近視と慢性炎症のメカニズムの一つを検討するうえでも意義深いと考えられる．今回の症例の近視化の要因として，慢性炎症に伴う眼軸の延長，ドライアイによる角膜形状の変化，水晶体の前方移動，水晶体の核硬化があげられる．今回の症例は全例C40歳以下であり，水晶体核硬化は認められなかった．中間透光体，眼底にも全例病的変化は認められなかった．GVHDによるドライアイは慢性炎症が病態の中心的役割を担うため，ドライアイの発症に伴い，または遅れて近視化に影響を与えた可能性は否定できない．当科では造血幹細胞移植前から移植症例を診察し，移植前後とドライアイの発症前後の屈折度の変化との関連性を調べることが可能であった．今後，ドラ骨髄移植ドライアイ発症症例14M7M左眼近視化右眼近視化（自他覚）骨髄移植ドライアイ発症症例213M両眼近視化（自他覚）末梢血管細胞移植ドライアイ発症症例39M左眼近視化（自覚）両眼近視化（他覚）図33症例のドライアイ発症と近視化の時期の関係ドライアイの発症とほぼ同時期に近視化が進む症例（症例C2，3）と発症後に時期をずらして近視化が進む症例（症例C1）が認められた．また，両眼同時に近視化が進む症例（症例C2）と時期をずらして片眼ずつ近視化が進む症例（症例C1）が認められた．C.：造血幹細胞移植時，.：ドライアイ発症時，.：自覚的視力検査で近視化が進んだ時期．イアイの発症と屈折度の変化の関連性を多数例で調べることは意義深いと考えられる．一方で，ドライアイの発症と同時か発症から近視化した期間が比較的短いことから眼炎症とは別の要因が関与したことも考えられる．とくにドライアイの発症に伴う角膜形状の変化が要因となった可能性も否定できない．今後，多数例での検討が必須と考えられ，現在症例数を増やして研究を進めている．移植前とドライアイ発症後の眼軸長の変化，角膜形状解析，波面収差の変化，涙液中の炎症メディエーターの解析，さらに基礎研究における分子レベルでの病態解明などが今後の検討課題と思われる．謝辞：稿を終えるにあたり，医療法人湖崎会湖崎眼科前田直之先生によるご助言とご示唆に深謝いたします．利益相反：坪田一男：ジェイアエヌ【F】，参天製薬【F】，興和【F】，大塚製薬【F】，ロート【F】，富士ゼロックス【F】，アールテック・ウエノ【F】，坪田ラボ【F】，オフテスクス【F】，わかさ生活【F】，ファイザー【F】，日本アルコン【F】，QDレーザ【F】，坪田ラボ【R】，花王【R】，Thea,Thea社【R】，【P】小川葉子：参天製薬【F】，キッセイ薬品【F】，【P】内野美樹：参天製薬【F】，ノバルティス【F】，千寿【F】，アルコン【F】栗原俊英：富士ゼロックス【F】，興和【F】，坪田ラボ【F】，参天製薬【F】，ロート製薬【F】，レストアビジョン【I】，坪田ラボ【I】，【P】文献1）ToriiCH,CKuriharaCT,CSekoCYCetal：VioletClightCexposureCcanbeapreventivestrategyagainstmyopiaprogression.EBioMedicineC15：210-219,C20172）LinCHJ,CWeiCCC,CChangCCYCetal：RoleCofCchronicCin.am-mationinmyopiaprogression：Clinicalevidenceandexperi-mentalCvalidation.EBioMedicineC10：269-281,C20163）FledeliusCH,CZakCM,CPedersenFK：RefractionCinCjuvenileCchronicarthritis：along-termfollow-upstudy,withempha-sisConmyopia.ActaOphthalmolScandC79：237-239,C20014）HerbortCCP,CPapadiaCM,CNeriP：MyopiaCandCin.amma-tion.JOphthalmicVisResC6：270-283,C20115）WeiCC,KungYJ,ChenCSetal：Allergicconjunctivitis-inducedCretinalCin.ammationCpromotesCmyopiaCprogres-sion.EBioMedicineC28：274-286,C20186）IjazU,HabibA,RathoreHS：Ararepresentationofcycli-tisCinducedCmyopia.CJCCollCPhysiciansCSurgCPakC28：S56-S57,C20187）ShikariCH,CAntinCJH,CDanaR：OcularCgraft-versus-hostdisease：areview.SurvOphthalmolC58：233-251,C20138）OgawaY：OkamotoS,WakuiMetal：Dryeyeafterhae-matopoieticCstemCcellCtransplantation.CBrCJCOphthalmolC83：1125-1130,C19999）FerraraCJL,CLevineCJE,CReddyCPCetal：Graft-versus-hostCdisease.LancetC373：1550-1561,C200910）OgawaCY,CMorikawaCS,COkanoCHCetal：MHC-compatibleCboneCmarrowCstromal/stemCcellsCtriggerC.brosisCbyCacti-vatingChostCTCcellsCinCaCsclerodermaCmouseCmodel.CElifeC5：e09394,C201611）HerretesS,RossDB,Du.ortSetal：RecruitmentofdonorTCcellsCtoCtheCeyesCduringCocularCGVHDCinCrecipientsCofCMHC-matchedCallogeneicChematopoieticCstemCcellCtrans-plants.InvestOphthalmolVisSciC56：2348-2357,C201512）OgawaY,ShimmuraS,KawakitaTetal：Epithelialmes-enchymalCtransitionCinChumanCocularCchronicCgraft-ver-sus-hostdisease.AmJPatholC175：2372-2381,C200913）OgawaY,HeH,MukaiSetal：Heavychain-hyaluronan/CpentraxinC3fromCamnioticCmembraneCsuppressesCi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