ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした探索的試験

admin — Sat, 29 Sep 2012 15:31:28 +0000

《原著》あたらしい眼科29（9）：1303.1311，2012cブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした探索的試験新家眞＊1山崎芳夫＊2杉山和久＊3桑山泰明＊4谷原秀信＊5＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2日本大学医学部視覚科学系眼科学分野＊3金沢大学医薬保健研究域視覚科学（眼科学）＊4福島アイクリニック＊5熊本大学大学院生命科学研究部視機能病態学分野AnExploratoryStudyofBrimonidineOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpenAngleGlaucomaorOcularHypertensionMakotoAraie1）,YoshioYamazaki2）,KazuhisaSugiyama3）,YasuakiKuwayama4）andHidenobuTanihara5）1）KantoCentralHospital,TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmology,DepartmentofVisualSciences,NihonUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScience,4）FukushimaEyeClinic,5）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KumamotoUniversityGraduateSchoolofMedicalSciencesブリモニジン酒石酸塩点眼液（以下，ブリモニジン）の探索的臨床試験として，原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象に0.1％または0.15％製剤の1日2回，4週間点眼による眼圧下降効果および安全性を，プラセボを対照として比較検討した．主要評価項目に設定した投与4週間後の0時間値および2時間値の眼圧変化値において，0.1％群および0.15％群はいずれもプラセボに比べ有意な眼圧下降を示した．また，0.1％群と0.15％群の眼圧下降効果および副作用発現頻度に差はなく，副次評価項目の眼圧変化率，目標眼圧達成率やノンレスポンダー率においても主要評価を支持する結果を得た．眼科学的検査，血圧・脈拍数や臨床検査においても臨床的に問題となる変動はなく，本剤の忍容性が確認できた．以上の結果より，ブリモニジンはプラセボよりも有意な眼圧下降作用を有し，わが国における臨床至適濃度は0.1％濃度が妥当と判断した．This4-weekexploratoryclinicalstudysoughttodeterminetheintraocularpressure（IOP）-loweringefficacyandsafetyoftopical0.1％and0.15％brimonidinetartrateappliedtwicedailyinpatientswithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension.Comparedtothevehiclealone,0.1％and0.15％brimonidinesignificantlydecreasedthemeanIOPchangefrombaselineat0and2hatweek4.NodifferencewasseenbetweentheIOP-loweringeffectsandincidenceofadversesideeffectsof0.1％and0.15％brimonidine.Percentchangesfrombaseline,achievementoftargetpressureandnonresponderrateatthesecondaryendpointsupporttheresultsobtainedattheprimaryendpoint.Theabsenceofclinicallysignificantchangesonophthalmologicalandlaboratoryexaminations,andinbloodpressureandpulserate,confirmedthetolerabilityofbrimonidine.Topical0.1％and0.15％brimonidinearesignificantlymoreefficaciousinloweringIOPthanisthevehiclealone.Withcomparableefficacyandtolerability,0.1％brimonidineisclinicallysuperiorto0.15％.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（9）：1303.1311,2012〕Keywords：ブリモニジン，緑内障，高眼圧症，探索的臨床試験，選択的アドレナリンa2作動薬．brimonidine,glaucoma,ocularhypertension,exploratoryclinicalstudy,selectivea2-adrenergicagonist.はじめにまざまな緑内障治療薬が上市されており，なかでも原発開放わが国ではプロスタグランジン（PG）関連薬や交感神経b隅角緑内障においてはPG関連薬やb遮断薬が優れた眼圧下受容体遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬，交感神経a1受容体遮降効果により第一選択薬として使用されている．しかし，b断薬，非選択性交感神経刺激薬，副交感神経刺激薬などのさ遮断薬の心肺機能に及ぼす影響やPG関連薬に特異的な副作〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospital,TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（127）1303用が危惧される症例では，機序の異なる治療薬の選択が必要となってくる．また，高眼圧症または初期の緑内障患者であっても，単剤治療では十分な効果が得られない症例が多々存在することも事実である．緑内障治療における薬剤耐性の状況として，OcularHypertensionTreatmentStudy（OHTS）1）では目標眼圧を達成するために5年目で約40％が2剤以上を必要とし，CollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudy（CIGTS）2）では2年で2剤以上を必要とした症例が75％以上と報告されている．緑内障に対する薬物療法の選択肢を広げざるをえない背景には，このような単剤治療のみでは目標眼圧の維持が困難な症例の存在や継続投与によって生じる薬剤耐性の問題があげられる．非選択性交感神経刺激薬のエピネフリン製剤やa1遮断薬，b遮断薬などのアドレナリン受容体をターゲットとした緑内障治療薬は，わが国においても比較的古くから臨床の場に供されてきた．一方，交感神経受容体サブタイプの一つであるa2受容体をターゲットとした緑内障治療薬の開発も過去に試みられており，海外では選択的アドレナリンa2作動薬として1960年代初めに合成されたクロニジンに期待が寄せられた．しかし，クロニジンは眼圧下降作用を有するものの点眼においても中枢性の血圧下降作用を示し，ボランティアの50％で拡張期血圧を30mmHgまで低下させる3）などの副作用により臨床応用には至っていない．ついで，1970年代に合成されたアプラクロニジンは，p-アミノ基の導入により親水性が増加したため中枢性の全身的な副作用は減少したもののヒドロキノン様構造が酸化を受けやすく，生体成分のチオール基と共有結合しハプテン化され4），長期使用では約半数が眼局所のアレルギーにより点眼中止を余儀なくされた5）．また，眼圧下降効果を示さなかった症例の割合が投与3.6週間後に24％，投与7.8週間後には57％と高率に認められている6）．そのため長期投与が必須となる緑内障や高眼圧症に対する開発は断念され，レーザー手術後の一過性の眼圧上昇の防止を目的とした限定的な使用に留まっている．一方，ブリモニジンはヒドロキノン様構造をもたず，アプラクロニジンにアレルギー反応を示す症例にも交差反応は示さず，全身性の副作用が少ないアドレナリンa2作動薬として唯一，ブリモニジン酒石酸塩点眼液として開放隅角緑内障または高眼圧症に対する適応を取得した緑内障治療薬である．本剤はアプラクロニジンに比べa1受容体よりもa2受容体に高い親和性を示し，既存の緑内障治療薬とは異なる房水産生抑制作用とぶどう膜強膜流出路からの流出促進作用の2つの眼圧下降機序を有する7）．また，眼圧コントロール不良例や前治療薬に副作用を生じた症例8）あるいは他剤との併用による高い有効性と忍容性が報告されており9,10），単剤あるいは併用治療のみならずチモロールとの配合剤としても豊富な使用実績を有している．海外では米国アラガン社が1996年に保存剤として塩化ベンザルコニウム（BAK）を含有した0.2％製剤の米国承認を取得し，その後，保存剤を亜塩素酸ナトリウム（PURITER：以下，Purite）に変更するなどの処方改良が加えられ，現在では0.2％ブリモニジンBAK製剤と同等の眼圧下降作用を有する0.15％ブリモニジンPurite製剤が汎用されている．しかし，これまでに日本人におけるブリモニジンの使用経験はないことから，国内においても用量反応性の検討が必要と考え今回，原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象に0.1％ブリモニジンPuriteまたは0.15％ブリモニジンPurite製剤の1日2回，4週間点眼による眼圧下降効果と安全性を，プラセボを対照として探索的に検討したので報告する．I方法本臨床試験は，開始に先立ちすべての実施医療機関の治験表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師かつしま眼科勝島晴美中の島たけだ眼科竹田明さいたま赤十字病院眼科小島孚允春日部市立病院眼科水木健二大宮はまだ眼科濱田直紀真仁会小関眼科医院小関信之日本大学医学部附属板橋病院眼科山崎芳夫東京医療生活協同組合中野総合病院眼科鈴村弘隆レニア会武谷ピニロピ記念きよせの森総合病院眼科武井歩済安堂お茶の水・井上眼科クリニック井上賢治オリンピア会オリンピア眼科病院井上立州善春会若葉眼科病院吉野啓吉川眼科クリニック吉川啓司蒔田眼科クリニック杉田美由紀湘南谷野会谷野医院谷野富彦富山県立中央病院眼科岩瀬剛金沢大学附属病院眼科杉山和久恩賜財団福井県済生会病院眼科齋藤友護，棚橋俊郎千照会千原眼科医院千原悦夫厚生年金事業振興団大阪厚生年金病院眼科狩野廉創正会イワサキ眼科医院岩崎直樹湖崎会湖崎眼科湖崎淳尾上眼科医院尾上晋吾杉浦眼科杉浦寅男研英会林眼科病院林研熊本大学医学部附属病院眼科稲谷大NTT西日本九州病院眼科布田龍佑熊本市立熊本市民病院眼科有村和枝陽幸会うのき眼科鵜木一彦上野眼科医院木村泰朗広田眼科広田篤永山眼科クリニック永山幹夫1304あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（128）審査委員会で審議を受け，承認を得たうえで医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令などの関連規制法規を遵守し，2006年4月から10月の間に表1に示す32施設で実施した．対象患者は，有効性評価対象眼が原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断された満20歳以上の男女で，試験参加に先立ち文書による同意が得られ，表2の採用基準に該当する症例とした．表2対象被験者のおもな採用・除外基準おもな採用基準1）両眼とも矯正視力が0.7以上の者2）両眼とも眼圧値が31mmHg以下3）原発開放隅角緑内障は，有効性評価対象眼の眼圧値が18.0mmHg以上4）高眼圧症は，有効性評価対象眼の眼圧値が22.0mmHg以上おもな除外基準1）緑内障，高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する者3）角膜屈折矯正手術，濾過手術，線維柱帯切開術および内眼手術（緑内障に対するレーザー療法を含む）の既往を有する者4）コンタクトレンズの装用が必要な者5）a2作動薬にアレルギーまたは重大な副作用の既往のある者6）a作動薬，a遮断薬，b作動薬，b遮断薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，アドレナリン増強作用を有する抗うつ薬，中枢神経抑制薬の使用が必要な者7）肝障害，腎障害，うつ病，Laynaud病，閉塞性血栓血管炎，起立性低血圧，脳血管不全，冠血管不全，重篤な心血管系疾患などの循環不全を有する者8）高度の視野障害がある者9）圧平眼圧計による正確な眼圧の測定に支障をきたすと思われる角膜異常のある者10）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験に適切でないと判断した者被験薬は1mL中にブリモニジン酒石酸塩1.0mgまたは1.5mgを含有し，Puriteを保存剤として有し，対照薬のプラセボは被験薬の基剤を用いた．試験薬剤は1日2回，朝（8：30.10：30）と夜（20：00.22：00）に両眼に1滴ずつ4週間点眼した．本試験は二重盲検法により実施し，3群の試験薬剤は北里大学薬学部臨床薬学研究センター・臨床薬学部門の小宮山貴子がプラセボとの外観上の識別不能性を確認したうえで無作為割付けを行った．試験参加前に緑内障の薬物治療を受けていた患者に対しては，交感神経遮断薬またはPG製剤は4週間以上，副交感神経作動薬，炭酸脱水酵素阻害薬または交感神経作動薬は2週間以上の休薬期間を設けた．その他，ステロイド薬についても1週間以上の休薬期間を設けたが，眼瞼周囲を除く皮膚局所投与については休薬不要とした．検査および観察項目と治験スケジュールを表3に示す．眼圧はGoldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値として8：30.10：30の間に，点眼後は2時間値の測定を行った．視力検査は遠見視力表を用い，角膜・結膜・眼瞼所見は無散瞳下で細隙灯顕微鏡を用いて観察した．角膜所見の判定基準はAD（Area-Density）分類11）を用い，結膜・眼瞼所見（結膜充血，結膜浮腫，眼瞼紅斑，眼瞼浮腫，結膜濾胞）は4または5段階に程度分類し，結膜充血および結膜濾胞は標準写真を用いて判断した．眼底所見は検眼鏡などを用いて緑内障性異常の有無および垂直陥凹/乳頭径比（vC/D比）を記録した．視野検査は自動静的視野計を用いた．血圧（収縮期，拡張期）・脈拍数は5分間安静後，座位の状態で測定した．臨床検査は血液学的検査および血液生化学的検査をファルコバイオシステムズで実施した．当該治験薬との因果関係の有無にかかわらず，治験薬を点眼した被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない疾病あるいはその徴候を有害事象として扱い，治験薬との因果関係が否定できない有害事象表3治験スケジュール時期＊スクリーニング項目背景因子調査●視力検査●角膜・結膜・眼瞼所見眼圧検査●眼底検査・写真●視野検査●血圧・脈拍数臨床検査有害事象休薬投与開始日投与2週間後投与4週間後0時間2時間0時間2時間0時間2時間●●●●●●●＊：下段，測定ポイント（時間）．（129）あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121305を副作用とした．治験期間中は表2の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止し，その他の眼圧に影響を及ぼす可能性のある薬剤の新たな処方や治験期間中の用法用量の変更は行わないものとした．有効性の評価は，PerProtocolSet（PPS：治験実施計画書に適合した解析対象集団）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，投与4週間後の眼圧変化値（0時間値，2時間値）とし，Dunnett型の多重比較法によりプラセボとの比較を行った．副次評価項目は，投与2週間後の眼圧変化値と2および4週間後の眼圧変化率とし，Dunnett型の多重比較法によりプラセボとの比較を行った．また，2および4週間後に眼圧値が19mmHg以下に達した症例の割合（眼圧値の目標眼圧達成率），眼圧変化率が.20％以上に達した症例の割合（眼圧変化率の目標眼圧達成率）および.10％に達しなかった症例の割合（ノンレスポンダー率）を求め，c2検定またはFisherExact検定による薬剤群間比較を行った．さらに，0時間値と2時間値の平均値を算出し，主要評価項目および副次評価項目の集計ならびに解析を行った．安全性の評価として実施した血圧および脈拍数は，薬剤ごとに投与開始日と投与後の各観察時点の変化を1標本t検定で比較した．いずれも有意水準両側5％とし，解析ソフトはSASforWindowsRelease8.2（SASInstituteJapan）を用いた．また，視力・角膜・結膜・眼瞼所見・眼底・視野・臨床検査は各項目について薬剤ごとに投与前後の比較を行った．目標症例数については，少なくとも0.15％ブリモニジン群がプラセボ群に対して投与4週間後の眼圧変化値で統計学的に有意に優れていること示すため，有意水準両側5％，検出力80％の条件で必要症例を算出し，さらに試験実施中の中止，脱落を考慮して1群40例と設定した．II結果試験薬剤を投与した症例は0.1％ブリモニジン群44例，0.15％ブリモニジン群45例およびプラセボ群44例で，これらの症例はすべて安全性解析対象とした．PPS採用症例は0.1％ブリモニジン群43例，0.15％ブリモニジン群43例およびプラセボ群42例で，その背景因子を表4に示す．眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移をそれぞれ図1，表5および表6に示す．主要評価項目である4週間後の眼圧変化値（0時間値，2時間値）は，いずれの観察時点においても0.1％ブリモニジン群，0.15％ブリモニジン群ともに表4被験者背景（PPS）項目0.1％ブリモニジン0.15％ブリモニジンプラセボ性別男性221915女性212427年齢（歳）.6426282965.171513平均57.659.055.3緑内障診断名（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障（広義）212320高眼圧症222022眼圧値（mmHg）2724：0.1％ブリモニジン21：0.15％ブリモニジン：プラセボ1815投与2週4週投与2週4週投与2週4週開始日開始日開始日0時間値2時間値0,2時間平均値図1眼圧値の推移平均値±標準偏差．0,2時間平均値は0時間値と2時間値の平均値を示す．1306あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（130）表5眼圧変化値の推移および薬剤群間の比較平均値±標準偏差（例数）プラセボvs0.1％プラセボvs0.15％観察時点0.1％0.15％差の差のブリモニジンブリモニジンプラセボ平均値p値＊平均値p値＊0時間値投与開始日22.1±2.1（43）22.4±2.7（43）22.2±2.3（42）────2週間後.3.1±1.8（43）.3.3±2.3（43）.1.5±1.9（41）.1.6p＝0.0006.1.8p＝0.00014週間後.3.7±2.0（43）.3.4±2.2（43）.2.3±2.2（42）.1.4p＝0.0055.1.2p＝0.02302時間値投与開始日21.7±2.5（43）21.8±3.0（43）21.6±2.4（42）────2週間後.4.7±2.5（43）.4.8±2.3（43）.2.2±2.3（41）.2.5p＜0.0001.2.6p＜0.00014週間後.5.1±2.5（43）.4.9±2.0（43）.2.3±2.4（42）.2.9p＜0.0001.2.7p＜0.00010時間値と2時間値の平均投与開始日21.9±2.2（43）22.1±2.8（43）21.9±2.3（42）────2週間後.3.9±1.9（43）.4.1±2.0（43）.1.9±1.8（41）.2.1p＜0.0001.2.2p＜0.00014週間後.4.4±1.9（43）.4.2±1.8（43）.2.3±2.2（42）.2.1p＜0.0001.1.9p＜0.0001単位：mmHg，差の平均値：［ブリモニジン.プラセボ］，＊：Dunnettの多重比較．表6眼圧変化率の推移および薬剤群間の比較平均値±標準偏差（例数）プラセボvs0.1％プラセボvs0.15％観察時点0.1％0.15％差の差のブリモニジンブリモニジンプラセボ平均値p値＊平均値p値＊0時間値投与開始日22.1±2.1（43）22.4±2.7（43）22.2±2.3（42）────2週間後.14.1±8.0（43）.14.8±9.8（43）.6.5±8.2（41）.7.6p＝0.0002.8.3p＜0.00014週間後.16.4±8.9（43）.15.1±9.6（43）.10.1±9.9（42）.6.3p＝0.0049.5.0p＝0.03062時間値投与開始日21.7±2.5（43）21.8±3.0（43）21.6±2.4（42）────2週間後.21.8±11.2（43）.21.8±9.4（43）.9.9±10.4（41）.11.9p＜0.0001.11.9p＜0.00014週間後.23.2±10.7（43）.22.4±8.0（43）.10.3±10.8（42）.12.9p＜0.0001.12.1p＜0.00010時間値と2時間値の平均投与開始日21.9±2.2（43）22.1±2.8（43）21.9±2.3（42）────2週間後.18.0±8.7（43）.18.3±8.7（43）.8.3±7.8（41）.9.7p＜0.0001.10.0p＜0.00014週間後.19.9±8.2（43）.18.7±7.6（43）.10.3±9.8（42）.9.7p＜0.0001.8.4p＜0.0001単位：％，差の平均値：［ブリモニジン.プラセボ］，＊：Dunnettの多重比較．プラセボ群に比べ統計学的に有意な眼圧下降を示した．0.1％ブリモニジン群と0.15％ブリモニジン群の眼圧変化値に大きな違いはなかった．副次評価として，各観察時点における眼圧変化値および眼圧変化率を薬剤群間で比較した結果，すべての観察時点において主要評価の結果と同様に0.1％および0.15％ブリモニジン群はプラセボ群に比べ有意な眼圧下降効果を示し，両濃度間の眼圧下降効果に大きな違いはなかった．投与2週間後および4週間後の眼圧値が19mmHg以下になった眼圧値の目標眼圧達成率，眼圧変化率が.20％以上になった眼圧変化率の目標眼圧達成率および眼圧変化率が.10％に達しなかったノンレスポンダー率をそれぞれ表7，表8および表9に示す．眼圧値の目標眼圧達成率は，0.1％ブリモニジン群はすべての観察時点において，0.15％ブリモニジン群は4週間後の0時間値を除き，プラセボ群に比べ有意に高かった．眼圧変化率の目標眼圧達成率は，0.1％ブリモニジン群は2週間後の0時間値を除き，0.15％ブリモニジン群は4週間後の0時間値を除きプラセボ群に比べ有意に高かった．ノンレスポンダー率については，0.1％および0.15％ブリモニジン群はすべての観察時点においてプラセボ群に比べ有意に低かった．なお，0.1％と0.15％製剤の眼圧値の目標眼圧達成率，眼圧変化率の目標眼圧達成率およびノンレスポンダー率には有意な差はなかった．その他の解析として，各観察時点における眼圧の0時間値と2時間値の平均値を用いて同様の解析を行った結果，0.1％および0.15％ブリモニジン群はすべての観察時点においてプラセボ群に比べ有（131）あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121307表7眼圧値の目標眼圧達成率（19mmHg以下）の薬剤群間比較目標眼圧達成率（％）薬剤群間比較観察時点0.1％ブリモニジン0.15％ブリモニジンプラセボプラセボvs0.1％プラセボvs0.15％0.1％vs0.15％0時間2週間後55.855.831.7p＝0.0261†p＝0.0261†p＝1.0000†4週間後67.458.140.5p＝0.0126†p＝0.1034†p＝0.3722†2時間値2週間後76.781.451.2p＝0.0147†p＝0.0034†p＝0.5960†4週間後88.486.057.1p＝0.0015‡p＝0.0031†p＝1.0000‡0時間値と2時間値の平均2週間後69.872.136.6p＝0.0023†p＝0.0011†p＝0.8123†4週間後79.174.450.0p＝0.0050†p＝0.0202†p＝0.6097†目標眼圧達成率：眼圧値が19mmHg以下に達した症例の割合．†：c2検定，‡：FischerExact検定．表8眼圧変化率の目標眼圧達成率（.20％以上）の薬剤群間比較目標眼圧達成率（％）薬剤群間比較観察時点0.1％ブリモニジン0.15％ブリモニジンプラセボプラセボvs0.1％プラセボvs0.15％0.1％vs0.15％0時間2週間後23.332.69.8p＝0.1433‡p＝0.0158‡p＝0.3362†4週間後39.537.219.0p＝0.0382†p＝0.0629†p＝0.8245†2時間値2週間後53.553.57.1p＝0.0005†p＝0.0005†p＝1.0000†4週間後60.567.416.7p＜0.0001†p＜0.0001†p＝0.5005†0時間値と2時間値の平均2週間後39.548.89.8p＝0.0022‡p＝0.0001‡p＝0.3851†4週間後53.548.819.0p＝0.0010†p＝0.0038†p＝0.6661†目標眼圧達成率：眼圧変化率が.20％以上に達した症例の割合．†：c2検定，‡：FischerExact検定．表9ノンレスポンダー率の薬剤群間比較ノンレスポンダー率（％）観察時点0.1％ブリモニジン0.15％ブリモニジンプラセボプラセボvs0.1％0時間2週間後37.223.368.3p＝0.0044†4週間後18.625.652.4p＝0.0011†2時間値2週間後14.011.653.7p＝0.0001†4週間後7.09.350.0p＜0.0001‡0時間値と2時間値の平均2週間後27.920.963.4p＝0.0011†4週間後18.67.052.4p＝0.0011†ノンレスポンダー率：眼圧変化率が.10％に達しなかった症例の割合．†：c2検定，‡：FischerExact検定．薬剤群間比較プラセボvs0.15％p＜0.0001†p＝0.0113†p＜0.0001‡p＜0.0001‡p＜0.0001†p＜0.0001‡0.1％vs0.15％p＝0.1589†p＝0.4355†p＝1.0000‡p＝1.0000‡p＝0.4514†p＝0.1951‡1308あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（132）表10副作用一覧薬剤0.1％ブリモニジン0.15％ブリモニジンプラセボ安全性解析対象例数444544【MedDRA（Ver.10.0）PT】例数（％）件数例数（％）件数例数（％）件数全体6（13.6）76（13.3）92（4.5）2点状角膜炎4（9.1）46（13.3）71（2.3）1結膜浮腫001（2.2）100結膜充血1（2.3）11（2.2）100眼の異常感1（2.3）10000眼刺激1（2.3）10000眼瞼.痒症00001（2.3）1意な眼圧下降効果を示す一方で，0.1％と0.15％ブリモニジン群の眼圧下降効果に差はなかった．発現した有害事象は，0.1％ブリモニジン群11例（25.0％）13件，0.15％ブリモニジン群14例（31.1％）21件，プラセボ群10例（22.7％）11件であった．このうち副作用は0.1％ブリモニジン群6例（13.6％）7件，0.15％ブリモニジン群6例（13.3％）9件，プラセボ群2例（4.5％）2件で，表10に示すようにすべて眼局所の障害で，発現した副作用のなかでは点状角膜炎の頻度が高かった．重症度としては0.1％ブリモニジン群の点状角膜炎1例1件が中等度と判定された以外はいずれも軽度で，0.1％ブリモニジン群と0.15％ブリモニジン群の副作用の発現頻度に差はなかった．死亡例，重篤な副作用および薬剤の投与中止を必要とするような重要な副作用はなかった．角膜・結膜・眼瞼所見，視力検査，視野検査および眼底検査に臨床上問題となる変動はなかった．バイタルサインの血圧および脈拍数で，試験薬剤投与後に統計学的に有意な低下が散見されたものの変動幅は小さく，臨床上問題となる変動はなかった．また，臨床検査についても治療の対象となるような異常変動はなかった．III考察今回のプラセボを対照とした0.1％および0.15％ブリモニジンPurite製剤の1日2回，4週間投与による用量反応試験において，主要評価とした投与4週間後のトラフに相当する0時間の眼圧変化値は，プラセボ群の.2.3±2.2mmHgに対し0.1％ブリモニジン群は.3.7±2.0mmHg，0.15％ブリモニジン群は.3.4±2.2mmHgと両群とも有意な低下を示した．また，ピークに相当する2時間後においてもプラセボ群の.2.3±2.4mmHgに対し，それぞれ.5.1±2.5mmHg，.4.9±2.0mmHgとブリモニジン群はいずれも統計学的に有意な眼圧下降作用を示した．本剤は日本人においても有意な眼圧下降作用を有し，0.1％ブリモニジンPurite製剤が海外で承認されている0.15％ブリモニジンPurite製剤と同等の眼圧下降作用を有することが確認できた．この眼圧下降作用は炭酸脱水酵素阻害薬の0.5％塩酸ドルゾラミド点眼液を（133）1日3回または1％ブリンゾラミド点眼液を1日2回点眼したときと同等あるいはそれ以上の効果を示唆する結果であった12,13）．また，副次評価項目には臨床に即した評価として，日本緑内障診療ガイドライン14）で推奨されている緑内障初期症例に対する目標眼圧19mmHg以下の症例，無治療時眼圧からの眼圧下降率20％以上の症例の割合を含め，眼圧下降率が10％未満のノンレスポンダー率を設定したが，これらの副次評価においても本剤の主要評価を支持する結果を得た．米国でブリモニジンの開発初期に実施された0.08％，0.2％および0.5％ブリモニジンBAK製剤による用量反応試験では，0.2％群と0.5％群の継続投与による眼圧下降作用に明らかな違いはなく，いずれも0.08％群に対して有意な眼圧下降作用を示し，安全性の面では0.2％群が優れることからブリモニジンの至適濃度として0.2％が選択されている15）．その後，この0.2％ブリモニジンBAK製剤の保存剤をPuriteに変更するとともに，pHを中性領域に変更することで眼内移行性が約1.4倍向上し16），臨床的にも0.15％ブリモニジンPuriteが0.2％ブリモニジンBAK製剤と同等の眼圧下降作用を有することが確認されている17）．さらに，0.2％ブリモニジンBAK製剤と0.15％ブリモニジンPuriteあるいは0.2％ブリモニジンPurite製剤の3用量による長期投与試験の結果，0.15％ブリモニジンPurite製剤は，0.2％ブリモニジンBAK製剤および0.2％ブリモニジンPurite製剤と同等の眼圧下降作用を示す一方で，アレルギー性結膜炎や口内乾燥などの発現率が有意に少ないことが確認され18），2001年にFDA（FoodandDrugAdministration）の承認を取得している．国内の臨床試験に用いた0.15％ブリモニジンPurite製剤は，米国で0.2％ブリモニジンBAK製剤と同等の眼圧下降作用が確認された製剤である．その主薬濃度のみを変更した0.1％ブリモニジンPurite製剤が，わが国においては0.15％ブリモニジンPurite製剤と同様の眼圧下降作用とプロファイルを示したことから，間接的な比較にはなるものの日本人に対する0.1％ブリモニジンPurite製剤は，これまで海外で汎用されてきた0.2％ブリモニジンBAK製剤あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121309とも同等の眼圧下降作用を有すると考えられる．現在，緑内障治療薬の薬効評価は眼圧下降作用を指標として検討されているが，緑内障に対する最終的な治療目的は視神経障害の進行阻止である．目標眼圧の維持は緑内障の進行を抑制するうえで有効な手段ではあるものの，眼圧は代替評価項目（サロゲートエンドポイント）であることから近年，改めて視神経乳頭の血流改善や網膜神経節細胞に対する直接的な神経保護治療が注目されつつある．ブリモニジンは角膜透過性が高く，薬理作用が期待できる濃度が点眼で網膜や硝子体に到達しており19.21），虚血再灌流モデルやグルタミン酸硝子体内注入あるいは眼圧上昇動物モデルに対する点眼投与で網膜神経節細胞のアポトーシスを抑制することが報告されている22,23）．また，臨床研究においても0.2％ブリモニジンBAK製剤の点眼により正常眼圧緑内障の視野障害の進行がチモロール点眼液よりも少なかったという結果24）や開放隅角緑内障のコントラスト感度が改善したなど25），神経保護作用を示唆する結果が報告されている．これらの神経保護作用を支持する根拠の一つとして，前述の点眼投与による網膜への移行性があげられる．ブリモニジンのa2受容体に対する親和性を示す平衡定数値は約2nMに対し26），有水晶体眼の網膜硝子体手術患者へ0.15％ブリモニジンPurite製剤を点眼したときの硝子体内濃度は12.5nMとの報告があり21），また，サルに14C-ブリモニジン点眼液を投与した移行性試験では，硝子体よりも網脈絡膜に高い放射能濃度が認められている19）．従来，点眼による後極部網脈絡膜への移行は非常に少ないと考えられていたが，眼球壁に沿った結合織中の拡散によっても点眼投与した薬物が短時間で網脈絡膜に高濃度で到達することが報告されている27,28）．0.1％ブリモニジンPurite製剤の組織移行性については今後さらなる検討が必要となるものの従来の報告結果は，0.1％ブリモニジンPurite製剤においても点眼後に，神経保護作用が期待できる濃度が網脈絡膜へ到達する可能性を否定するものではないと考える．安全性に関しては，海外の臨床試験17,18,29）で比較的，発現頻度の高いアレルギー性結膜炎，結膜濾胞および口内乾燥の報告はなく，結膜充血も0.1％群および0.15％群に1例のみであった．一方，これまでは報告の少なかった点状角膜炎が0.1％群に4例，0.15％群に6例と比較的高い発現頻度を示した．本試験では角膜所見をAreaとDensityによる9段階で評価するAD分類を用いたことで，初期の微細な角膜上皮の変化の検出が可能になったことが一因と考えられる．なお，発現した点状角膜炎はすべて無治療での継続治療の間に消失しており，本剤の臨床使用における忍容性に支障を及ぼすものではなかった．また，両群に発現した副作用はすべて眼局所の症状・所見で，0.1％群と0.15％群の発現頻度や重症度に大きな違いはなく，臨床検査やバイタルサインの血圧1310あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012および脈拍数に対する影響も少ないことが確認できた．以上のプラセボを対照とした0.1％および0.15％ブリモニジンPurite製剤の1日2回，4週間点眼による眼圧下降作用と安全性に関する検討結果から，わが国における原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対するブリモニジンPurite製剤の至適濃度は0.1％が妥当と判断した．謝辞：本臨床研究にご参加いただきました諸施設諸先生方に深謝いたします．文献1）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal；TheOcularHypertensionTreatmentStudy：Arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：701-713,20022）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal：CIGTSStudyGroup：InterimclinicaloutcomesintheCollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthalmology108：1943-1953,20013）RobinAL：Theroleofapraclonidinehydrochlorideinlasertherapyforglaucoma.TransAmOphthalmolSoc87：729-761,19894）ThompsonCD,MacdonaldTL,GarstMEetal：Mechanismsofadrenergicagonistinducedallergybioactivationandantigenformation.ExpEyeRes64：767-773,19975）ButlerP,MannschreckM,LinSetal：Clinicalexperiencewiththelong-termuseof1％apraclonidine.Incidenceofallergicreactions.ArchOphthalmol113：293-296,19956）AraujoSV,BondJB,WilsonRPetal：Longtermeffectofapraclonidine.BrJOphthalmol79：1098-1101,19957）TorisCB,CamrasCB,YablonskiME：Acuteversuschroniceffectsofbrimonidineonaqueoushumordynamicsinocularhypertensivepatients.AmJOphthalmol128：8-14,19998）LeeDA：Efficacyofbrimonidineasreplacementtherapyinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinTher22：53-65,20009）LeeDA,GornbeinJA：Effectivenessandsafetyofbrimonidineasadjunctivetherapyforpatientswithelevatedintraocularpressureinalarge,open-labelcommunitytrial.JGlaucoma10：220-226,200110）SchumanJS,BrimonidineStudyGroups1and2：Effectsofsystemicbeta-blockertherapyontheefficacyandsafetyoftopicalbrimonidineandtimolol.Ophthalmology107：1171-1177,200011）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,199412）北澤克明：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対するMK-5070.5％点眼液の第III相比較試験─0.25％マレイン酸チモロール点眼液との多施設共同群間比較試験．眼紀45：1023-1033,199413）北澤克明，三嶋弘，阿部春樹ほか：原発開放隅角緑内障（134）および高眼圧症に対するALO4862（エイゾプトR）点眼液の第II相用量反応試験．眼紀54：65-73,200314）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第3版．日眼会誌116：3-46,201215）DerickRJ,RobinAL,WaltersTRetal：Brimonidinetartrate：aone-monthdoseresponsestudy.Ophthalmology104：131-136,199716）DongJQ,BabusisDM,WeltyDFetal：Effectsofthepreservativepuriteonthebioavailabilityofbrimonidineintheaqueoushumorofrabbits.JOculPharmacolTher20：285-292,200417）MundorfT,WilliamsR,WhitcupSetal：A3-monthcomparisonofefficacyandsafetyofbrimonidine-purite0.15％andbrimonidine0.2％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher19：37-44,200318）KatzLJ：Twelve-monthevaluationofbrimonidine-puriteversusbrimonidineinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma11：119-126,200219）AcheampongAA,ShackletonM,JohnBetal：Distributionofbrimonidineintoanteriorandposteriortissuesofmonkey,rabbit,andrateyes.DrugMetabDispos30：421429,200220）KentAR,NussdorfJD,DavidRetal：Vitreousconcentrationoftopicallyappliedbrimonidinetartrate0.2％.Ophthalmology108：784-787,200121）KentAR,KingL,BartholomewLR：Vitreousconcentrationoftopicallyappliedbrimonidine-purite0.15％.JOculPharmacolTher22：242-246,200622）BaptisteDC,HartwickAT,JollimoreCAetal：Comparisonoftheneuroprotectiveeffectsofadrenoceptordrugsinretinalcellcultureandintactretina.InvestOphthalmolVisSci43：2666-2676,200223）KimHS,ChangYI,KimJHetal：Alterationofretinalintrinsicsurvivalsignalandeffectofalpha2-adrenergicreceptoragonistintheretinaofthechronicocularhypertensionrat.VisNeurosci24：127-139,200724）KrupinT,LiebmannJM,GreenfieldDSetal；Low-PressureGlaucomaStudyGroup：Arandomizedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisualfunction：resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentStudy.AmJOphthalmol151：671-681,201125）EvansDW,HoskingSL,GherghelDetal：Contrastsensitivityimprovesafterbrimonidinetherapyinprimaryopenangleglaucoma：acaseforneuroprotection.BrJOphthalmol87：1463-1465,200326）BurkeJ,SchwartzM：Preclinicalevaluationofbrimonidine.SurvOphthalmol41：S9-S18,199627）IshiiK,MatsuoH,FukayaYetal：Iganidipine,anewwater-solubleCa2＋antagonist：ocularandperiocularpenetrationafterinstillation.InvestOphthalmolVisSci44：1169-1177,200328）新家眞：点眼薬の後眼部および後極部への移行．眼薬理20：7-11,200629）CantorLB,SafyanE,LiuCCetal：Brimonidine-purite0.1％versusbrimonidine-purite0.15％twicedailyinglaucomaorocularhypertension：a12-monthrandomizedtrial.CurrMedResOpin24：2035-2043,2008＊＊＊（135）あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121311

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ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした探索的試験